CN102746306B - 别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如式Ⅰ所示别嘌醇衍生物及其制备方法和用途。本发明别嘌醇衍生物能够有效抑制肿瘤生长，其活性与正在进行3期临床试验的17-AAG相当，具有良好的抗肿瘤作用；它还能够有效抑制黄嘌呤氧化酶活性，可用于痛风的治疗，为临床治疗癌症和痛风提供了一种新的用药选择；同时，本发明化合物的制备方法简单，成本较低，收率高，具有良好的工业应用前景。

Description

别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及别嘌醇衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤，是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病之一。化疗、放疗、手术疗法是目前治疗肿瘤的主要手段。而目前用于肿瘤治疗的药物数量有限，其售价较高，为肿瘤患者带来了较大的经济负担。因此，开发出更多的可有效抗肿瘤的药物显得尤为必要。
别嘌呤醇（Allopurinol），化学名：4-羟基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，其结构式如下：
它是天然次黄嘌呤的同分异构体，能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止黄嘌呤和次黄嘌呤氧化产生尿酸，从而降低血清尿酸的浓度，主要用于治疗高尿酸血症及痛风。自1963年别嘌呤成为治疗痛风的首选药物以来，一直是临床上用于治疗痛风的一线药物。
目前，还未见将别嘌醇作为先导化合物，对其进行结构修饰和改造后，用于抗肿瘤的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种别嘌醇衍生物及其制备方法和用途。本发明还提供了一种抗肿瘤、治疗痛风的药物组合物。
具体地，本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其结构式如下：
其中，R1为H、C1-4的直链烷基或C1-4的酯基；R2为-NH2、C6~10的芳香烃基或取代芳香烃基。
进一步地，所述C1-4的酯基为-COOCH2CH3、-CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH3；
所述C6~10的取代芳香烃基为
更进一步地，
所述C6~10的取代芳香烃基为
其中，R1为甲基或-COOCH2CH3；
R2为-NH2或
进一步优选地，所述化合物为1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，或(N-(4-氯乙酰氨基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯。
本发明还提供了上述1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶的制备方法，它包括如下操作步骤：
A、取4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和溴乙烷，通过亲电取代反应生成4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶；
B、取4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼，通过亲核取代反应生成1-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶。
其中，步骤A中，4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与溴乙烷的摩尔比为1∶1-2；步骤B中，4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼的摩尔比为1∶1-2。
进一步地，步骤A中，4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与溴乙烷的摩尔比为1∶1.0-1.5；步骤B中，4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼的摩尔比为1∶1.0-1.5。
本发明还提供了上述(N-(4-氯乙酰氨基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯的制备方法，它包括如下操作步骤：
A、取4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，与溴乙酸乙酯通过亲电取代反应生成(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯；
B、取(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯，与对苯二胺通过亲电取代反应生成(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯；
C、取(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯，与苯甲酰氯通过亲核取代反应生成目标化合物。
其中，步骤A中，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与溴乙酸乙酯的摩尔用量比为1：1~2；步骤B中，(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与对苯二胺的摩尔用量比为1：1~2；步骤C中，(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与甲酰氯的摩尔用量比为1：1~2。
进一步地，步骤A中，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与溴乙酸乙酯的摩尔用量比为1：1.0-1.5；步骤B中，(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与对苯二胺的摩尔用量比为1：1.0-1.5；步骤C中，(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与甲酰氯的摩尔用量比为1：1.0-1.5。
本发明还提供了上述化合物在制备抗肿瘤或治疗痛风的药物中的用途。
进一步地，所述药物是抗肝癌细胞药物或黄嘌呤氧化酶抑制剂。
本发明还提供了一种抗肿瘤、治疗痛风的药物组合物，它是由上述的化合物为活性成分，加上药学上可用的辅料制备而成的制剂。
本发明别嘌醇衍生物能够有效抑制肿瘤生长，其活性与正在进行3期临床试验的17-AAG相当，具有良好的抗肿瘤作用；它还能够有效抑制黄嘌呤氧化酶活性，可用于痛风的治疗，为临床治疗癌症和痛风提供了一种新的用药选择；同时，本发明化合物的制备方法简单，成本较低，收率高，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1 1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（简称化合物4）的合成
（1）4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（简称化合物3）的合成
将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.1g，0.65mmol)溶解在5mL干燥的DMF中，反应液在室温搅拌10min，用滴液漏斗慢慢滴加量好的三乙胺(0.20g，1.95mmol)，混合物继续在室温搅拌30min。再将已溶解在3mL干燥DMF的溴乙烷(0.084g，0.78mmol)慢慢滴加到混合物中，继续搅拌1h后加入催化量的KI。反应液用TLC检测至完全反应，混合液倒入到15mL水中，用稀盐酸调节pH至酸性后，加入乙酸乙酯萃取(4×20mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到白色晶体3。
化合物3:白色晶体，76～77℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(s,1H,CH),8.49(s,1H,CH),4.51(dd,J=7.24Hz,J=14.52Hz,2H,CH2),1.45(t,J=7.26Hz,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)156.65,150.77,150.35,134.40,106.12,42.43,15.12;IR(KBr,ν,cm-1):3466,3094,2924,2854,1690,1575,1538,1460,1389,1283,1209,1131,1007,956,782,680,594,533,406.HRMS(ESI)calcd for C7H7ClN4[M＋H]+182.0359found183.0535.
（2）1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（简称化合物4）的合成
将化合物3(0.1g，0.56mmol)溶解在5mL乙腈中，再将水合肼(0.034g，0.68mmol)慢慢加入到混合液中，反应物室温搅拌3h，用TLC检测至完全反应。反应液经浓缩得固体粗产物，粗产物经水洗、乙酸乙酯重化后得白色晶体4。
化合物4:白色固体，198～200℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(s,1H,CH),8.05(s,1H,CH),4.85(s,2H,NH2),4.65(s,1H,NH),4.30(dd,J=7.18Hz,J=14.38Hz,2H,CH2),1.36(t,J=7.22Hz,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)161.03,155.41,153.66,135.16,99.12,41.50,15.20;IR(KBr,ν,cm-1):1717,1659,1599,1538,1497,1441,1375,1346,1295,1251,1182,1091,962,913,860,785,694,620,541.HRMS(ESI)calcdfor C7H10N6[M＋H]+178.0967found179.1044.
实施例2(N-((4-氯乙酰胺基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯（简称化合物8e）的制备
（1）(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯（简称化合物6）的合成
将TEA(1.78g，17.62mmol)慢慢加入到已溶解在20mL干燥DMF的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.81g，5.26mmol)中，室温搅拌30min，再将已溶解在5mL干燥DMF的溴乙酸乙酯(1.06g，6.39mmol)慢慢滴加到混合物中并继续搅拌2h。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到30mL水中，用稀盐酸调节pH值至酸性后，加入乙酸乙酯萃取(3×25mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得絮状物。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到白色针状晶体6。
化合物6:白色晶体，83～84℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91(s,1H,CH),8.58(s,1H,CH),5.45(s,2H,CH2),4.17(dd,J=7.10Hz,J=14.22Hz,2H,CH2),1.20(t,J=7.10Hz,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)167.90,156.53,151.47,151.09,135.32,106.29,61.80,48.86,14.36;IR(KBr,ν,cm-1):3458,3116,2992,2938,1734,1591,1556,1486,1404,1357,1250,1218,1188,1134,1019,950,861,786,713,568;HRMS(ESI)calcd for C9H9ClN4O2[M＋H]+240.0414found241.0492.
（2）(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯（简称化合物7）的合成
将化合物6(1.73g，7.21mmol)溶解在25mL乙腈中，再将对苯二胺(0.78g，7.21mmol)慢慢加入到混合液中，反应物升温至80℃搅拌3h，用TLC检测至完全反应。反应液经浓缩得固体粗产物，粗产物经硅胶柱层析，用石油醚∶丙酮(2∶1)再加几滴三乙胺洗脱，得到棕色片状状晶体7。
化合物7:灰色固体，179.8～181.9℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(br,1H,NH),8.27(s,2H,CH),7.37(s,2H,ArH),6.62(s,2H,ArH),5.02～5.18(m,4H),4.14(dd,J＝7.04Hz,J＝14.16Hz,2H,CH2),1.19(t,J＝7.08Hz,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)167.80,155.73,154.30,153.61,132.52,127.41,123.34,113.94,100.76,61.18,47.80,13.94;IR(KBr,ν,cm-1):3476,3381,3200,2940,1735,1591,1514,1440,1329,1291,1254,1212,1019,915,795,740,706,603,516;HRMS(ESI)calcd for C15H16N6O2[M＋H]+312.1335found313.1439.
（3）(N-((4-氯乙酰胺基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯（简称化合物8e）的合成
方法一：将化合物7(0.50g，1.60mmol)和TEA(0.50g，4.95mmol)在冰浴条件下依次加入到13mL二氯甲烷中，搅拌一段时间，再将已溶解在2mL二氯甲烷中的苯甲酰氯(0.25g，1.79mmol)慢慢滴加到混合物中，滴加完毕后移入室温加热到50℃继续搅拌1h。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到20mL水中，用稀盐酸调节pH值至酸性后，加入二氯甲烷萃取(3×15mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得固体。粗产物经硅胶柱层析，用石油醚∶丙酮∶二氯甲烷∶氯仿(1∶1∶3∶1)洗脱，得8e。
化合物8e:粉红色固体，189.7～191.5℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.34(br,1H,NH),10.14(br,1H,NH),8.40(s,1H,CH),8.26(s,1H,CH),7.78(d,J＝8.52Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝8.96Hz,2H,ArH),5.23(s,2H,CH2),4.26(s,2H,CH2),4.15(dd,J＝7.10Hz,J＝14.22Hz,2H,CH2),1.20(t,J＝7.10Hz,3H,CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)168.23,164.89,156.00,154.78,154.05,135.26,134.86,132.97,122.40,120.27,101.29,61.72,48.40,44.04,14.43;IR(KBr,ν,cm-1):3627,3265,3197,3110,2992,1742,1667,1572,1513,1434,1294,1209,1095,1019,966,919,844,785,705,656,520;HRMS(ESI)calcd forC17H17ClN6O3[M＋H]+388.1051found389.1121.
也可以采用方法二：
将化合物7(0.50g，1.60mmol)和TEA(0.50g，4.95mmol)在冰浴条件下依次加入到13mL THF中，搅拌一段时间，再将已溶解在2mL THF中的苯甲酰氯(0.25g，1.79mmol)慢慢滴加到混合物中，冰浴条件下继续搅拌。反应液用TLC检测至反应完全后倒入到20mL水中，加入乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机层用饱和氯化钠洗涤，浓缩得固体。粗产物用无水甲醇重结晶得8e。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。下述试验例中所用的化合物3、4、6、7、8e，分别是由实施例1、2制备得到。
试验例1本发明化合物抗肿瘤效果
利用MTT法对化合物3、4、6、7、8e和阳性对照物17-AAG（17-allyamino-17-demethoxygeldanamycin简称17-AAG是第一代格尔德霉素衍生物）进行Hsp90抑制实验。
将生长良好的人肝癌细胞7402和7221接种于96孔板，7×103/孔。24h后将浓度梯度(终浓度)为2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml和64μg/ml的试药分别加入板中，培养72h之后，加入MTT溶液10μl(5mg/ml)，37℃作用4h，弃上清，加入DMSO150μl/孔，室温振摇30min，测定OD570nm值。根据细胞增殖抑制率公式计算：抑制率(%)=(对照组OD值—实验组OD值)/对照组OD值×100%。IC50值利用统计软件进行计算。实验结果见表1。
表1目标化合物抗肿瘤活性测定结果
“-”:无活性值；IC50值>64，表示所述化合物的IC50超过了64μg·mL-1，具体浓度未明确，但仍表明所述化合物对上述肿瘤有抑制作用，仅活性弱于阳性对照；IC50值>100，同上。
由上述试验可知，别嘌醇对Bel-7402、SMMC-7221无抗肿瘤活性，而本发明化合物4-8e，对上述肿瘤抑制活性良好，表明本发明式Ⅰ化合物具有良好的抗肿瘤活性。其中，尤以化合物4、8e的活性为佳，不仅明显优于其他别嘌醇衍生物，其活性还与17-AAG相当。
试验例2本发明化合物对黄嘌呤氧化酶（XOD）抑制试验
XOD活力测定：在黄嘌呤氧化酶的催化下，底物黄嘌呤被氧化成尿酸，即发生下列反应：
XOD活力由检测产物尿酸的特征吸收峰（λ=290nm）附近的光度值确定。
实验方法，在290nm处用分光光度法测定。在石英比色皿中,加入缓冲溶液、底物溶液和酶溶液,25℃预温2min，在290nm处测定吸光度变化值,每隔5sec记录一次,共测1min,在这段时间内反应，吸光度随时间呈线性增加，斜率为反应速率(dA/min)，斜率越大，说明酶的活力越强。
样品测定：按同样的方法，在酶促反应体系中分别加入样品溶液(5μL,10μL,15μL,20μL)，25℃预温2min，每隔5sec在290nm处纪录吸光度增长的数值，共计1min。每个样品平行操作3次，分别记录反应速率，取平均值计算样品的抑制率。
表2目标化合物对黄嘌呤氧化酶抑制活性测定结果
由上述实验可知，本发明式Ⅰ化合物能够有效抑制黄嘌呤氧化酶，具有良好的抗痛风活性。
综上所述，本发明别嘌醇衍生物能够有效抑制肿瘤生长，其活性与正在进行3期临床试验的17-AAG相当，具有良好的抗肿瘤作用；它还能够有效抑制黄嘌呤氧化酶活性，可用于痛风的治疗，为临床治疗癌症和痛风提供了一种新的用药选择；同时，本发明化合物的制备方法简单，成本较低，收率高，具有良好的工业应用前景。

Claims (6)

1.如下所述的化合物之一：所述化合物为1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶，或(N-(4-氯乙酰氨基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯。
2.权利要求1所述1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
A、取4-氯-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶和溴乙烷，通过亲电取代反应生成4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶； 
B、取4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶和水合肼，通过亲核取代反应生成1-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，4-氯-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶与溴乙烷的摩尔比为1∶1-2；步骤B中，4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶和水合肼的摩尔比为1∶1-2。
4.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是抗肝癌细胞药物。
6.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1所述的化合物为活性成分，加上药学上可用的辅料制备而成的制剂。
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