CN101917849A - Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法 - Google Patents

Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了新型杂芳基化合物，其通过胺连接物与芳基连接。该化合物用于治疗癌症。

Description

BCR-ABL的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
相关申请
本申请要求于2008年11月28日提交的美国临时申请61/004,462的优先权。以上申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。
背景技术
蛋白激酶代表蛋白质的大家族，其在调节众多细胞过程和维持对于细胞功能的调控中起重要作用。这些激酶包括受体酪氨酸激酶(例如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R))、干细胞因子受体激酶、c-Kit和非受体酪氨酸激酶(如融合激酶Bcr-abl)。
已被广泛研究的人类癌症-慢性粒细胞白血病(CML)是由相互易位引起的，该相互易位融合了染色体9上的Abl原癌基因和染色体22上称为Bcr的基因。产生的融合蛋白质Bcr-abl能够通过增加有丝分裂促进活性、降低对细胞凋亡的敏感性以及改变CML祖细胞的粘附和复位来转化B细胞。STI-571(Gleevec)为致癌Bcr-abl酪氨酸激酶的抑制剂，并用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。但是，处于CML急性发作期(blast crisis stage)的一些患者由于Bcr-abl激酶中的突变对STI-571耐药。
本发明的新型化合物抑制一种或多种激酶，特别是野生型Bcr-abl和一个或多个突变体形式的Bcr-abl。因此，本发明的新型化合物可用于治疗激酶相关疾病，特别是Bcr-abl激酶相关疾病。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100021
其中
X1、X2或X3各自独立地为NR1、CR1、C(O)、O或S；
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、卤素(hal)、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-6烷基；
Y为H、OH、NH2或CH3；
m为1或2；和
各个n独立地为0、1或2。
在一个实施方式中，本发明提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100031
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
在另一个实施方式中，本发明提供了式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100032
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
在某些实施方式中，本发明提供了式IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100041
其中
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx、-S(O)2Rx或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
在另一实施方式中，本发明提供了式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100051
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R1’选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Ry、(CH2)nC(O)ORy、(CH2)nC(O)NRyRy、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(NR)Ry、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Ry或-S(O)2Ry；
每次出现的Ry独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；
各个n独立地为0、1或2；和
R2为H或C1-4烷基。
在进一步的实施方式中，R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；和
R2为H或C1-4烷基。
在另一进一步的实施方式中，R1’选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Ry、(CH2)nC(O)ORy、(CH2)nC(O)NRyRy、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(NR)Ry、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Ry或-S(O)2Ry；
每次出现的Ry独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基。
在其他实施方式中，本发明提供了式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100061
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-4烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
在再另一实施方式中，本发明提供了式VII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100071
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-4烷基；
m为1或2；和
各个n独立地为0、1或2。
在另一实施方式中，本发明提供了式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100081
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
另一方面，本发明提供了式IX的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100082
其中
R3为H或C1-4烷基；
L为NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、C(NR)、C(NRx)NRx、C(O)NRx、C(O)NRxNRx、C(O)ONRx、C(O)NRxO、C(O)O、OC(O)、OC(O)O或键；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C3-12杂环烷基。
在一个实施方式中，A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或任选取代的C3-12杂环烷基。
在进一步的实施方式中，A为任选取代的苯环、任选取代的萘环、任选取代的哌啶环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡唑环、任选取代的1H-吡唑环、任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环、任选取代的嘧啶环、任选取代的吡嗪环、任选取代的吡啶环、任选取代的吲哚环、任选取代的1H-吲哚环、任选取代的呋喃环、任选取代的苯并[b]噻吩环、任选取代的二苯并呋喃环、任选取代的1H-吡啶-2-酮环、任选取代的噻唑环或乙基。
在另一进一步的实施方式中，A任选地被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12杂环烷基、C3-14芳烷基、C3-14杂芳烷基、C3-12芳基、(CH2)pC3-12芳基、C3-12杂芳基、(CH2)pC3-12杂芳基、卤素、卤烷基、氰基、(CH2)pCN、硝基、C1-6烷氧基、C3-12芳氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-6卤烷基、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基、CHO、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、OR15、SR15、NR17R17C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、NR17S(O)2R15、NR17(CH2)nR17、C(O)R17、C(O)NR17R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17或S(O)2NR17R17取代；
各个R15独立地为氢、C3-14芳烷基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12芳基、C3-12杂环烷基或C3-12杂芳基；
各个R16独立地为氢、C3-14芳烷基或C1-6烷基；
各个R17独立地为H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-12芳基、C3-12杂芳基、C3-12杂环烷基、羟基，或各个R17可以与另一R17形成杂环烷基环；
其中，各个A、R15、R16和R17还可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-12杂环烷基、氨基、卤素、C1-6卤烷基、SO2烷基或NHC(O)芳基取代；和
各个p独立地为0-6。
另一方面，本发明提供了式X的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100101
其中
各个X2或X3独立地为NR1、CR1、C(O)、O或S；
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C2-6芳烷基、任选取代的C2-12杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、卤素、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-6烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
在一个实施方式中，本发明提供了式XI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure BPA00001172237100111
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基或任选取代的C3-12杂芳基。
在某些方面，本发明涉及治疗受试者的疾病的方法，其中抑制激酶活性特别是抑制Bcr-abl活性，可以防止、抑制或改善某些病症和/或疾病的病理学和/或症候学，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
一方面，本发明提供了治疗受试者的激酶活性相关病症的方法，包括向所述需要其的受试者施用有效量的本文公开的化合物中任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方式中，所述化合物为激酶抑制剂。在进一步的实施方式中，化合物与Bcr-abl相互作用。在另一进一步的实施方式中，化合物靶向Bcr-abl的结合位点。
在另一实施方式中，所述受试者经确定为需要激酶抑制，且向所述确定的受试者施用本发明的化合物。
在再另一实施方式中，本发明提供了一种方法，包括确定需要治疗所述激酶活性相关病症的受试者和向所述确定的受试者施用所述化合物的步骤。
在其他实施方式中，本发明提供了一种方法，其中所述受试者患有细胞增殖性病症或疾病。在进一步的实施方式中，所述病症为癌症、肿瘤、瘤、新血管形成、血管形成、心血管疾病、转移、感染、血凝、动脉粥样硬化、黑素瘤、皮肤病症、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿或黄斑变性、炎性和关节炎疾病或骨肉瘤。在进一步的实施方式中，所述受试者患有实体肿瘤或播散性癌症。在另一进一步的实施方式中，所述癌症为白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。在某些实施方式中，所述白血病为慢性髓细胞性白血病。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物中的任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方式中，本发明提供了上述方法，进一步包括施用另外的治疗剂。在进一步的实施方式中，所述另外的治疗剂为ATP位点抑制剂。在另一进一步的实施方式中，所述ATP位点抑制剂选自以下：伊马替尼(STI571)、尼罗替尼(AMN107)、达沙替尼(BMS-354825)、AP234464(Ariad Pharmaceuticals)、AZD0530(Astrazeneca)和SKI-606(Wyeth)。
在另一实施方式中，所述受试者为哺乳动物。在进一步的实施方式中，所述受试者为灵长类或人类。
在一个实施方式中，本发明提供了一种方法，其中施用所述化合物的步骤包括口服、局部、非肠道、静脉内或肌肉内施用所述化合物。在进一步的实施方式中，所述方法包括施用有效量的包含所述化合物和药学上合适的赋形剂的组合物的步骤。
在某些实施方式中，所述施用所述化合物的步骤包括施用大约0.01μg/kg/天-100mg/kg/天的剂量的所述化合物。
另一方面，本发明提供了抑制受试者的激酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文公开的化合物中任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
在其他方面，本发明提供了本文描述的化合物在制备用于治疗受试者的疾病的药物中的用途，其中激酶活性特别是Bcr-abl活性有助于疾病的病理学和/或症候学。
在其他方面，本发明提供了包含本文公开的化合物中任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物。在一个实施方式中，本发明提供了进一步包含另外的治疗剂的组合物。在另一实施方式中，所述另外的治疗剂为ATP位点抑制剂。在另一进一步的实施方式中，所述ATP位点抑制剂选自以下：伊马替尼(STI571)、尼罗替尼(AMN107)、达沙替尼(BMS-354825)、AP234464(Ariad Pharmaceuticals)、AZD0530(Astrazeneca)和SKI-606(Wyeth)。
在某些方面，本发明提供了有效量的单位剂型的本文公开的化合物中任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及向患有或易感细胞增殖性病症的受试者施用所述化合物的说明书的试剂盒。
在某些方面，本发明提供了用于抑制Bcr-abl活性的方法，所述方法包括将Bcr-abl与本发明的结合Bcr-abl的肉豆蔻酰结合袋的化合物接触。
一方面，本发明提供了用于确定调节Bcr-abl的激酶活性的化合物的方法，所述方法包括：
a)在适合调节Bcr-abl的激酶活性的条件下将Bcr-abl与所述化合物接触；和
b)检测所述化合物对Bcr-abl的激酶活性的调节；
其中所述化合物能够与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点(myristate binding site)相互作用。
在一个实施方式中，所述化合物与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的相互作用为结合相互作用。在另一实施方式中，所述结合相互作用为离子、共价或非直接相互作用。在再另一实施方式中，所述化合物具有与Ala452、Tyr454、Glu481、Pro484、Val487、Phe516、Ile521或Val525(该编号基于具有蛋白质数据库代码：1OPL的晶体结构，参考Nagar，B.，Hantschel，O.，Young，M.A.，Scheffzek，K.，Veach，D.，Bornmann，W.，Clarkson，B.，Superti-Furga，G.，Kuriyan，J.Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase Cell(Cambridge，Mass.)第112卷第859-871页，2003)的结合相互作用。
在其他实施方式中，所述激酶的调节活性通过所述化合物与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的直接结合来检测。
在另一实施方式中，所述化合物是从头设计的。
在其他实施方式中，所述化合物是基于Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的已知配体设计的。
具体实施方式
本发明的化合物
本发明的示例性化合物包括以下化合物，表1-9提供了它们的结构。
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇(1)；
(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(2)；
(1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(3)；
(1-乙磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(4)；
(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(5)；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙醇(6)；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙酰胺(7)；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙酰胺(8)；
[1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(9)；
3-二甲基氨基-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙腈(10)；
(1-丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(11)；
(1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(12)；
[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(13)；
(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(14)；
(1-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(15)；
[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(16)；
[1-(3-溴苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(17)；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]-苯酚(18)；
(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(19)；
(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(20)；
(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(21)；
2-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(22)；
[1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(23)；
(4-三氟甲氧基苯基)-[1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺(24)；
[1-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(25)；
[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(26)；
[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(27)；
[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(28)；
(1-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(29)；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(30)；
表1.式II的化合物。
Figure BPA00001172237100171
Figure BPA00001172237100181
Figure BPA00001172237100191
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙醇(31)；
(2-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(32)；
(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(33)；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]-乙醇(34)；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺(35)；
[2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(36)；
(2-丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(37)；
[2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(38)；
(2-苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(39)；
(2-苯乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(40)；
[2-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(41)；
[2-(3-溴苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(42)；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基甲基]-苯酚(43)；
(2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(44)；
(4-三氟甲氧基苯基)-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺(45)；
[2-(2，3-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(46)；
[2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(47)；
[2-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(48)；
[2-(2-乙基苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(49)；
(2-吡啶-2-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(50)；
表2.式III的化合物。
Figure BPA00001172237100211
Figure BPA00001172237100221
(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(51)；
(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(52)；
2-羟甲基-5-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇(53)；
[9-(2-吗啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(54)；
表3.式IV的化合物。
Figure BPA00001172237100231
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺(55)；
2-羟甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-四氢呋喃-3，4-二醇(56)；
(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(57)；
(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(58)；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙醇(59)；
[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(60)；
[7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(61)；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺(62)；
N-乙基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺(63)；
N-(3-甲氧基丙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺(64)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺(65)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(66)；
(4-溴-哌啶-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(67)；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺(68)；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺(69)；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(70)；
(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(71)；
8-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(72)；
[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲醇(73)；
(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(74)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺(75)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙基酰胺(76)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基)-酰胺(77)；
N-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-胍(78)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-二乙基氨基-1-甲基丁基)-酰胺(79)；
4-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(80)；
表4.式V的化合物。
Figure BPA00001172237100261
Figure BPA00001172237100271
N-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(81)；
噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(82)；
(6-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(83)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(84)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(85)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(86)；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲醇(87)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙基酰胺(88)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺(89)；
[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(90)；
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(91)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基-吡咯烷-3-基)-酰胺(92)；
(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(93)；
哌嗪-1-基-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(94)；
(4-吡咯烷-1-基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(95)；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(96)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(97)；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(98)；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(99)；
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮(100)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-苯基]-酰胺(101)；
表5.式VI的化合物。
Figure BPA00001172237100291
Figure BPA00001172237100292
4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)喹唑啉-7-甲酰胺(102)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲酯(103)；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲醇(104)；
(7-二乙基氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(105)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸二乙基酰胺(106)；
[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(107)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺(108)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(3-甲氧基丙基)-酰胺(109)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸N′-乙基-酰肼(110)；
(2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-5-基)-乙酸乙酯(111)；
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(112)；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(113)；
(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(114)；
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(115)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(116)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(117)；
4-甲基-N-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-苯磺酰胺(118)；
2-甲基-丙-2-磺酸[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-酰胺(119)；
(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚(diazepan)-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(120)；
(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(121)；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(122)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲基-(2-甲基氨基乙基)-酰胺(123)；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺(124)；
1-苯基-8-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(125)；
(4-溴-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(126)；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺(127)；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺(128)；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(129)；
(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮(130)；
表6.式VII的化合物。
Figure BPA00001172237100321
Figure BPA00001172237100331
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(131)；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(132)；
表7.式VIII的化合物。
4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(133)；
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺(134)；
N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(135)；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(136)；
4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(137)；
N-甲基-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(138)；
N-乙基-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(139)；
N-(2-羟基乙基)-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(140)；
[6-(4-甲磺酰基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(141)；
[6-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(142)；
{6-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(143)；
{5-甲基-6-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(144)；
N，N-二乙基-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(145)；
N，N-二乙基-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(146)；
{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(147)；
4-甲基-N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯磺酰胺(148)；
4-甲基-N-{4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯磺酰胺(149)；
{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(150)；
N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺(151)；
乙磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺(152)；
丁-1-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺(153)；
丙-2-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺(154)；
戊-2-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺(155)；
N-(2-羟基乙基)-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(156)；
4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(157)；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(158)；
N-{3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺(159)；
3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(160)；
3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸(161)；
(6-联苯-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(162)；
(6-联苯-4-基-5-甲基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(163)；
[6-(5-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(164)；
[6-(5-甲氧基-萘-2-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(165)；
{3-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙腈(166)；
[6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(167)；
4-甲氧基-N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺(168)；
[6-(4-氨基甲基苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(169)；
5-溴-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-(4-三氟甲氧基苯基)-嘧啶-4，6-二胺(170)；
1-[5-溴-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-羧酸酰胺(171)；
{6-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(172)；
(4-三氟甲氧基苯基)-{6-[2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺(173)；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N′-(4-三氟甲氧基苯基)-嘧啶-4，6-二胺(174)；
[6-(3-氨基-5-环丙基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(175)；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-嘧啶-4，6-二胺(176)；
(6-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(177)；
[6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(178)；
[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(179)；
[6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(180)；
[6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(181)；
(4-三氟甲氧基苯基)-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺(182)；
{6-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(183)；
[6-(1-乙磺酰基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(184)；
[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(185)；
N6-(2-吗啉-4-基-乙基)-N6′-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺(186)；
[5-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(187)；
[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(188)；
[5-甲基-6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(189)；
[6-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(190)；
[6-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(191)；
[6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(192)；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-呋喃-2-甲醛(193)；
(6-苯并[b]噻吩-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(194)；
[6-(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(195)；
(6-二苯并呋喃-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(196)；
[6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(197)；
[6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(198)；
N6，N6′-双-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺(199)；
N6-(2-吗啉-4-基-乙基)-N6’-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺(200)；
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺(201)；
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺(202)；
[6-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(203)；
[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(204)；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮(205)；
[6-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(206)；
2-氟-5-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲醛(207)；
{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺(208)；
表8.式IX的化合物。
Figure BPA00001172237100391
Figure BPA00001172237100401
Figure BPA00001172237100421
Figure BPA00001172237100431
Figure BPA00001172237100441
2-(3-硝基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺(209)；
2-羟基-3-[7-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基]-苯甲酰胺(210)；
表9.式X的化合物。
Figure BPA00001172237100451
本发明化合物的合成
通过两步反应形成式II和式III的化合物。首先，氯化杂芳基化合物与卤代烷氧基取代的苯胺衍生物在碱性条件下偶合。然后用肼衍生物处理产生的化合物，从而产生式II和III的化合物的混合物，通过色谱法分离该混合物(路线1)。或者，加入肼后在碱性条件下添加亲电子试剂，从而产生式II和III的化合物。
路线1
Figure BPA00001172237100452
通过在碱性条件下将卤代稠合的双环杂芳基化合物与任选取代的氯代烷基反应制备式IV和V的化合物。生成的取代的胺在杂芳基的氯位置上与苯胺衍生物偶合，从而生成式IV或V的化合物(路线2)。路线2还修饰了取代的胺的侧链上的官能团，从而生成了本发明的具有不同取代的化合物。
路线2
Figure BPA00001172237100461
路线3提供了式V和VI的化合物的合成路线。具有相邻氯和醛取代基的杂芳基化合物与取代的硫醇衍生物或仲胺衍生物反应，从而生成式V和VI的化合物的稠合的双环框架。对本发明的化合物进行另外的官能团修饰。
路线3
Figure BPA00001172237100462
通过偶合卤代稠合的双环杂芳基化合物与取代的苯胺衍生物来制备式VII的化合物。对式VII的化合物的侧链进行另外的官能团修饰(路线4)。
路线4
Figure BPA00001172237100471
式IX的化合物是如下合成的：首先偶合二卤代杂芳基化合物与苯胺衍生物，然后再在Mitsunobu条件下进行另一偶合，从而生成式IX的化合物。或者，在第二步中，杂芳基环上的第二个卤素基团在碱性条件下被亲核试剂取代，从而生成式IX的化合物(路线5)。
路线5
Figure BPA00001172237100472
除了路线5以外，式IX的化合物还可以通过路线6所述的反应制备，其中，最初偶合的产物在Mitsunobu条件下再与杂芳基偶合，然后再进行官能团修饰。
路线6
根据路线7合成式X的芳基取代的稠合的双环化合物。卤素和氨基取代的杂芳基化合物与α卤素羰基化合物反应，从而生成了双环杂芳基化合物。随后与苯胺衍生物偶合，生成式X的化合物。
路线7
Figure BPA00001172237100482
本文的方法中使用的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂为任意酸性化学制品，其性质上可以是无机的(如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。可以使用催化量的或化学计量量的酸来有利于化学反应。碱可以是任意碱性化学制品，其性质上可以是无机的(如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(如三乙胺、吡啶)。可以使用催化量的或化学计量量的碱来有利于化学反应。
本发明的化合物在本文中是通过它们的化学结构和/或化学名称定义的。当通过化学结构和化学名称命名化合物，且化学结构和化学名称矛盾时，化学结构决定化合物的识别。
本发明涉及的取代基和变量的组合仅是那些形成稳定化合物的组合。如本文所用的，术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性的且在用于本文所述的目的的足够长的时间(例如制成治疗产品、用于生成治疗化合物的中间产物、可分离的或可储存的中间体化合物、治疗或预防本文公开的病症)中保持化合物的完整性的化合物。可以向组合物中加入通过本文的方法产生的化合物，所述组合物包括向受试者(例如人、动物)施用的溶液、胶囊、乳剂或软膏。该组合物(例如药品)用于向受试者提供想要的与该化合物相关的保健或其他生理学益处。
亲核试剂是本领域已知的，且在本文参考的化学教科书和论文中描述。用于上述方法的化学制品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂、保护基和脱保护基试剂等。上述的方法还可以在本文具体描述的步骤之前或之后另外地包括步骤，以添加或除去合适的保护基，从而最终合成本文描述的结构式的化合物。本文描述的方法预期，将一个结构式的化合物转化成另一结构式的化合物。转化过程是指一种或多种化学转化，其可以在原位进行，或通过分离中间化合物进行。转化可以包括使用本领域已知的技术和方案(包括本文引用的参考文献中的那些技术和方案)用另外的试剂与起始化合物或中间化合物反应。中间产物可以进行或不进行纯化(例如过滤、蒸馏、结晶、色谱法)使用。其他实施方式涉及本文描述的中间化合物，以及它们在本文描述的方法(例如处理、合成)中的用途。
治疗方法
以游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物显示有价值的药理学性质，例如在下文的“测定”中描述的体外测试中所指的那些性质，因此表明用于治疗与Bcr-abl活性相关的疾病和病症。对于Bcr-abl，本发明的化合物优选显示1×10-10-1×10-5M的IC50，对于野生型Bcr-abl和至少两种其他Bcr-abl突变体(选自G250E、E255V、T315I、F317L和M351T的突变体)优选具有小于1μM的IC50。
本发明还提供了预防和治疗疾病或状况的方法，该疾病或状况包括受试者中异常的细胞生长，该受试者包括人，该方法包括向受试者施用有效抑制PDGF-R、c-Kit和/或Bcr-abl活性的量的本发明的化合物。
PDGF(血小板衍生的生长因子)是非常常见地存在的生长因子，其对正常生长和病理细胞增殖(例如血管平滑肌细胞的致癌作用和疾病，例如动脉粥样硬化和血栓症)起重要作用。
本发明的化合物可以抑制PDGF-R，因此还适于治疗肿瘤疾病，参见下文的描述。
本发明的化合物还抑制涉及干细胞因子(SCF，还称为c-kit配体或青灰因子(steel factor))的细胞过程，例如SCF受体(kit)自磷酸化和SCF刺激的MAPK激酶(促有丝分裂活化的蛋白激酶)的活化。因此，本发明的化合物还抑制SCF受体(和c-kit，原癌基因)的自磷酸化。M07e细胞是依赖于SCF增殖的人类前巨核细胞白血病细胞系。本发明的化合物在微摩尔的范围中抑制SCF-R的自磷酸化。
本发明的化合物还抑制abl激酶，特别是v-abl激酶。类似地，本发明的化合物还抑制Bcr-abl激酶，因此适于治疗Bcr-abl阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(特别是慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞性白血病，其中特别发现了作用的凋亡机理)，且还显示对白血病干细胞的亚群起作用和在去除所述细胞(例如去除骨髓细胞)和一旦已经清除癌细胞后植入细胞(例如移植纯化的骨髓细胞)以后，体外纯化这些细胞的效力。
此外，本发明提供了抑制Bcr-abl活性的方法，该方法包括将Bcr-abl与结合Bcr-abl的肉豆蔻酰结合袋的本发明的化合物接触。
此外，本发明的化合物可以与其他抗肿瘤试剂组合使用。
疾病的治疗
术语“肿瘤”用于描述在引发新生长停止的刺激以后，当细胞增殖比正常组织快并且持续生长时出现的组织中的异常生长。肿瘤通常显示部分或完全缺少具有正常组织的结构组织和功能性协调，且通常形成组织的明显的聚积，其可以是良性的(良性肿瘤)或恶性的(癌)。肿瘤倾向于高度血管化。
术语“癌症”在本文中用作用于描述恶性肿瘤或癌的通称。这些恶性肿瘤可以侵袭附近的组织，可以转移到几处位点，并且如果治疗不当的话，可能在试图去除后复发和导致患者死亡。如本文所使用，术语肿瘤包含术语癌和癌症。
通过本发明治疗、改良或预防的疾病或病症包括以下：肉瘤、瘤形成、内部恶性肿瘤(如眼癌或眼睛癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌)、良性和恶性肿瘤，包括各种癌症，例如肛门和口腔癌、胃、直肠、肝、胰脏、肺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、肾脏、口/咽、食管、喉、肾、脑/肠神经系统(cns)(例如神经胶质瘤)、头和颈、咽喉、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性硬化(这些状况中的每种均产生皮肤的良性肿瘤)、血管瘤、淋巴管生成、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼、脓性肉芽肿、血源性肿瘤(如白血病、通常伴有贫血、血凝障碍和淋巴结、肝和脾肿大的其中血液白细胞出现无限制性增殖的各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任一种)、牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、神经纤维瘤、斯-韦氏综合症、皮肤静脉溃疡、结节性硬化、慢性炎症疾病、关节炎、狼疮、硬皮病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生、流行性角结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜磨损、遗传性过敏性角膜炎、上边缘性角膜炎、翼状胬肉、干性角膜炎、舍格伦综合征(sjogren′s)、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien′s边缘变性、边缘角质层分离、外伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、Wegener氏肉状瘤病、巩膜炎、史蒂文斯约翰逊病(Stevens-Johnson disease)、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植排斥反应、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、黄斑变性、镰状细胞贫血症、类肉瘤病、弹性假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆病、系统性红斑狼疮、视网膜静脉周围炎、贝切特氏病、造成视网膜或脉络膜炎的感染、假定的眼组织胞浆菌病、Best病、近视、视盘先天性小凹(Optic pits)、斯塔加特氏病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形虫病、创伤、激光术后并发症、(虹膜)发红(踝的新血管形成(neovascularization of the ankle))、纤维血管或纤维组织异常增生造成的疾病(包括所有形式的增生性视网膜病变、无论是否与糖尿病相关)、新生血管性疾病、血管翳、糖尿病黄斑水肿、血管视网膜病、视网膜变性、视网膜的炎性疾病、增生性玻璃体视网膜病变、与(虹膜)发红(踝的新血管形成)相关的疾病、由纤维血管或纤维组织的异常增生造成的疾病(包括所有形式的增殖性玻璃体视网膜病变)、克罗恩病和溃疡性结肠炎、类肉瘤病、骨关节炎、炎性肠道疾病、皮肤病损、Osier-Weber-Rendu病、或遗传性出血性毛细血管扩张、骨关节炎、类肉瘤病、皮肤病损、获得性免疫缺陷综合症和小肠梗阻。
在具体的实施方式中，Bcr-abl激酶活性的抑制是本发明的重要方面。更具体而言，本发明涉及治疗癌症(包括慢性髓细胞性白血病)的方法，包括将癌症接触抑制或治疗有效量或浓度的至少一种本发明公开的化合物。该方法可以在对比测试中用于治疗，例如用于确定相关类似物的活性和用于确定患者癌症对本发明的一种或多种化合物的易感性的测定。
本发明的激酶抑制化合物可用于治疗、改善或预防例如良性和恶性肿瘤，包括各种癌症，如慢性髓细胞性白血病、子宫颈、肛门和口腔癌、胃、结肠、膀胱、直肠、肝脏、胰脏、肺、乳腺、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睾丸、肾、脑/肠神经系统(cns)(如神经胶质瘤)、头和颈、眼或眼睛、咽喉、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口/咽、食管、喉、肾和淋巴瘤等。此外，可以使用本发明的化合物有效地治疗状况，如神经纤维瘤、结节性硬化(各状况产生皮肤的良性肿瘤)、血管瘤和淋巴管生成等。
本发明的化合物可用于治疗非恶性增殖性病症，如动脉粥样硬化、血栓症、银屑病、硬皮病和纤维化，以及用于保护干细胞，如与化疗药剂(如5-氟尿嘧啶)的血毒素效果对抗，以及用于哮喘。其尤其可用于治疗对抑制PDGF-R激酶响应的疾病。
本发明还考虑用于治疗、改善或预防皮肤疾病(例如银屑病、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、血管瘤、淋巴管生成、神经纤维瘤、斯-韦氏综合症、皮肤静脉溃疡、结节性硬化、慢性炎症疾病和关节炎)和炎症(例如慢性炎症疾病，包括关节炎、狼疮和硬皮病)的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者施用治疗有效量的一种或多种公开的化合物。
与新血管形成相关的疾病包括视神经盘新血管形成、虹膜新血管形成、视网膜新血管形成、脉络膜新血管形成、角膜新血管形成和玻璃体新血管形成。
根据本发明，可以治疗、改善或预防的与角膜新血管形成和视网膜/脉络膜新血管形成相关的疾病包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织增生、流行性角结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜磨损、遗传性过敏性角膜炎、上边缘性角膜炎、翼状胬肉、干性角膜炎、舍格伦综合征、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原生动物感染、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien′s边缘变性、边缘角质层分离、外伤、类风湿性关节炎、系统性狼疮、多动脉炎、Wegener氏肉状瘤病、巩膜炎、史蒂文斯约翰逊病、类天疱疮、放射状角膜切开术、黄斑水肿、黄斑变性、镰状细胞贫血症、类肉瘤病、梅毒、弹性假黄瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、结核杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、视网膜静脉周围炎、贝切特氏病、造成视网膜或脉络膜炎的感染、假定的眼组织胞浆菌病、Best病、近视、视盘先天性小凹、斯塔加特氏病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形虫病、创伤和激光术后并发症。其他疾病包括但不限于与(虹膜)发红(踝的新血管形成)相关的疾病、纤维血管或纤维组织异常增生造成的疾病(包括所有形式的增生性视网膜病变、无论是否与糖尿病和角膜移植排斥反应相关)。
可以通过本发明的组合物和方法来治疗、改善或预防与慢性炎症和关节炎相关的疾病。具有慢性炎症症状的疾病包括炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、类肉瘤病、类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮和硬皮病。
此外，本发明的化合物显示治疗因移植引起的病症的有用效果，该移植例如同种异体移植，特别是组织排斥，如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)即同种异体肺移植的慢性排斥。与不患有OB的患者相反，那些患有OB的患者经常显示支气管肺泡灌洗液中上升的PDGF浓度。与其他免疫调节或抗炎物质的协同效应是可能的，例如当与环孢素、雷帕霉素、或子囊霉素，或其免疫抑制剂类似物(例如环孢素A(CsA)、环孢素G、FK-506、雷帕霉素或可比的化合物)、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体(特别是白细胞受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体)或其他免疫调节化合物(如CTLA41g)组合使用时。
本发明的化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖(其中PDGF和PDGF-R也经常起作用)相关的疾病有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。
药物组合物
本发明的药物组合物和剂型包含本文公开的一种或多种活性成分。本发明的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
如本文中使用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于与人或其他哺乳动物的组织接触的成分，该成分不会产生不适当的毒性、刺激性、变应性应答等，且该成分具有相称的合理益处/风险比。“药学上可接受的盐”是指向接受者施用后能够直接或间接提供本发明的化合物或化合物前药的任何无毒的盐。“药学上可接受的反离子”是向接受者施用后从盐释放的无毒的盐的离子部分。
本发明还提供了包含有效量的组合物的组合物，该组合物包含本发明的化合物和可接受的载体。优选地，本发明的组合物被配制用于药物用途(“药物组合物”)，其中载体是药学上可接受的载体。考虑到与制剂中的其他成分相容，载体必须是“可接受的”，且在药学上可接受的载体的情况下，在药物通常使用的量中对其接受者不具有毒性。
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、辅剂和载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类)、胶态硅石、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
通常的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药领域技术人员公知的，且本文提供了合适的赋形剂的非限定性的例子。特定的赋形剂是否适于加入药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于将要向患者施用该剂型的方式。赋形剂可以采取多种形式，这取决于想要施用的剂型。例如，适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶体纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
该制备方法包括将待施用的分子与成分结合的步骤，该成分例如构成一种或多种辅助成分的载体。一般而言，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或这两者结合，且如果需要的话使产品成形来制备组合物。
本发明的药物组合物为适于经肠(如口服或直肠)、经皮、局部和肠道外施用给哺乳动物(包括人类)以抑制Bcr-abl活性且适于治疗Bcr-abl依赖性病症的那些组合物，其包括有效量的本发明的药理活性化合物，单独使用或与一种或多种药学上可接受的载体组合使用。更具体而言，该药物组合物包含有效抑制Bcr-abl的量的本发明的化合物。本发明的单个单位剂型适于经口腔、粘膜(如鼻腔、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠道外(如皮下、静脉内、快速浓注、肌肉内、动脉内、皮内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或注入技术)、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、面颊、阴道、通过植入的储库或经皮向患者施用。
剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；片剂；锭剂；分散剂；栓剂；软膏；糊剂(泥敷剂)；膏剂；粉末；敷料剂；乳剂；膏药；溶液；贴剂；气溶胶(如鼻喷剂或吸入器)；凝胶；适用于向患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括悬浮液(如水或非水液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适用于向患者肠道外施用的液体剂型；和可以再生以提供适用于向患者肠道外施用的无菌固体(如结晶或无定形固体)。
本发明的剂型的组合物、形状和类型通常随它们的用途而不同。例如，用于治疗急性病症的剂型可以包含比用于治疗相同疾病的慢性病的剂型较多量的一种或多种活性成分。同样地，肠道外剂型可以包含比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型较少量的一种或多种活性成分。本领域普通技术人员将会容易地知道本发明包括的特定剂型的这些或其他方式。参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton Pa.(1990)。
用于口服施用的组合物可以为任意的口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。在口服使用片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水悬浮液或乳剂口服施用时，活性成分可以悬浮或溶解在结合乳化剂或悬浮剂的油相中。如果想要的话，可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。可以根据药物制剂领域公知的技术制备鼻气雾剂或吸入组合物，并可以制成盐水溶液，利用苄基醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(以提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其他本领域已知的溶解剂或分散剂。还可以以栓剂的形式直肠施用本发明的杂环化合物。
如果想要的话，可以通过标准的水或非水技术涂覆片剂。可以使用任何制药方法来制备这样的剂型。一般而言，通过均匀地和紧密地混合活性成分和液体载体、细分固体载体或这两者，如果需要的话然后再将产品成形为想要的形式来制备药物组合物和剂型。
优选的片剂和明胶胶囊包含活性成分和a)稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。还可以根据本领域已知的方法对片剂进行膜涂层或肠衣涂层。
例如，可以通过压缩和模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分、可选地与赋形剂混合来制备压缩的片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备模制片。
可注射的组合物优选为水等渗溶液或悬浮液，且栓剂优选从脂肪乳液或悬浮液来制备。组合物可以是灭菌的和/或包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压和/或缓冲液的盐。此外，它们还可以包含其他药学上有价值的物质。所述组合物是分别根据常规的混合、粒化或涂层方法进行制备的，并且包含大约0.1％-75％、优选大约1％-50％的活性成分。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，Tween 80)和悬浮剂来配制无菌可注射的组合物(例如无菌可注射的水或油质悬浮液)。无菌可注射的制剂还可以为在肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括甘露醇、水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常规可以用作溶剂或悬浮介质(例如合成的甘油单酯或甘油二酯)。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于可注射的制剂中，正如天然的药物可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们的聚氧乙基化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂。还可以在制剂中使用其他通常使用的表面活性剂，如Tween或Span或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，这些表面活性剂通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
合适的经皮应用的制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。优选的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助其通过宿主的皮肤。例如，经皮装置是以绷带的形式，其包括衬背部件、包含化合物和可选的载体的储库、以控制的和预先确定的速度在一段持续期内将化合物递送到宿主的皮肤上的可选的速度控制屏障、和将装置固定在皮肤上的工具。还可以使用基质经皮制剂。
用于局部应用(例如皮肤和眼部)的合适的制剂优选为本领域公知的水溶液、软膏、乳剂或凝胶。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
药物制剂包含有效抑制Bcr-abl量的如上面限定的本发明的化合物，单独或与另一治疗剂组合使用。当与另一活性成分一起使用时，本发明的化合物可以在施用其他活性成分的同时、之前或之后施用，或者单独地通过相同或不同的施用途经，或者在同一药物制剂中施用。
药物组合物中的载体在与制剂的活性成分相容(且优选能够稳定其)的意义上讲必须是“可接受的”，且对待治疗的受试者无毒。例如，与本发明的化合物形成特定的、更稳定的可溶复合物的增溶剂(如环糊精)或一种或多种增溶剂可用作赋形剂来递送本发明的化合物。其他载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和&C Yellow#10。
如本文所使用，术语“动物”、“受试者”和“患者”包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人(优选人)。
本发明的药理学活性化合物可用于制备包含有效量的活性化合物和结合适于肠内、肠道外、口服、粘膜或局部应用的赋形剂或载体的混合物的药物组合物。
用于动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米的身体表面)在Freireich等人，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中描述。根据患者的身高和体重可以大致确定身体表面面积。参见如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。本发明的有效量的化合物的范围为大约0.001mg/kg-大约1000mg/kg，更优选为0.01mg/kg-大约100mg/kg，更优选为0.1mg/kg-大约10mg/kg；或者其中范围的最低值为0.001mg/kg-900mg/kg中的任意量，和范围的最高值为0.1mg/kg-1000mg/kg中的任意量的任意范围(例如0.005mg/kg和200mg/kg，0.5mg/kg和20mg/kg)。取决于待治疗的疾病、施用途经、赋形剂的使用和与其他治疗方法(例如使用其他药剂)共同使用的可能性，本领域普通技术人员将能够确定不同的有效剂量。
所施用的活性化合物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况，以及施用的形式。向哺乳动物口服施用的大约50-70kg的单位剂量可以包含大约5-500mg的活性成分。
本发明的化合物可以例如以体重的大约0.5-大约100mg/kg施用，替代的剂量为1mg-1000mg/剂量，每4-120小时，或根据特定药物的要求。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物，以实现想要的或声称的效果。通常，本发明的药物组合物每日施用大约1-大约6次，或者可替代地作为连续输注施用。该施用可以用作慢性或急性治疗。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量随待治疗的宿主和施用的特定模式而不同。通常的制剂包含大约5％-大约95％活性化合物(重量/重量)。或者，该制剂包含大约20％-大约80％活性化合物。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。用于特定患者的特定剂量和治疗方案取决于各种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用次数、排泄速度、药物组合、疾病的严重性和进程、状况或症状、患者对疾病的处理、状况或症状和治疗医师的判断。
定义
如本文所使用，术语“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任选被一个或多个取代基取代。
术语“链烯基”是指包含2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链不饱和烃链。链烯基可任选被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指包含2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链不饱和烃链。炔基可任选被一个或多个取代基取代。
链烯基和炔基的sp2或sp碳分别任选地在链烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
“酰氨基”为-C(O)NH2，“N-烷基取代的酰氨基”为式C(O)NHR；当提到二价“酰胺”基时，该基团为-C(O)N-或-NC(O)-。
如本文所使用，术语“卤素”、“卤代”或“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所使用，术语“卤烷基”是指其中一个或多个(包括所有)氢基被卤素基取代的烷基，其中各个卤素基团独立地选自-F、-Cl、-Br和-I。术语“卤素甲基”是指其中1-3个氢基被卤素基团取代的甲基。代表性的卤烷基包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环的3-8元单环或7-14元双环系统的烃，或者具有至少一个非芳香环的3-8元单环或7-14元双环系统的烃，其中该非芳香环具有一定的不饱和度。环烷基可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，环烷基的各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环己烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二氢萘基，苯并环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。
术语“芳基”是指单环、双环或三环芳香环系统的烃。芳基可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，芳基各环的0、1、2、3、4、5或6个原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
如本文所使用，术语“芳烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基连接到另一基团上的芳基。芳烷基可任选在芳烷基的芳基部分或在芳烷基的亚烷基部分被一个或多个取代基取代。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等。
如本文所使用，术语“亚烷基是指具有两个连接点的烷基。术语“(C1-C6)亚烷基”是指具有1-6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限定性的例子包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
术语“芳基烷氧基”是指具有芳基取代的烷氧基。
术语“杂芳基”是指5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的系统，且如果是单环，具有1-4个环杂原子，如果是双环，具有1-6个杂原子，或如果是三环，具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子为碳(除非另外说明，包含适当的氢原子)，其中环系统中的至少一个环为芳香的。杂芳基可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂芳基的各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并[1，4]二氧芑基(dioxinyl)、噻吩基，吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、中氮茚基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、3H-噻唑并[2，3-c][1，2，4]噻二唑基、咪唑并[1，2-d]-1，2，4-噻二唑基、咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑基、1H，2H-呋喃并[3，4-d]-1，2，3-噻二唑基、1H-吡唑并[5，1-c]-1，2，4-三唑基、吡咯并[3，4-d]-1，2，3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3，4-c]异噁唑基、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑基、吡咯并[2，1b]噁唑基等。
如本文所使用，术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指通过(C1-C6)亚烷基连接另一基团的杂芳基。杂芳烷基可任选在杂芳烷基的杂芳基部分或杂芳烷基的亚烷基部分上被一个或多个取代基取代。代表性的杂芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等。
术语“杂环烷基”是指非芳香的3-8元单环、7-12元双环或10-14元三环的系统，如果是单环，包含1-3个杂原子，如果是双环，包含1-6个杂原子，或如果是三环，包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S、B、P和Si，优选O、N和S，其中非芳香的环系统是完全饱和的。术语“杂环烷基”还指非芳香的5-8元单环、7-12元双环或10-14元三环的系统，如果是单环，包含1-3个杂原子，如果是双环，包含1-6个杂原子，或如果是三环，包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S、B、P和Si，其中非芳香的环系统具有一定的不饱和度。双环和三环系统可以是稠环系统或螺环系统。杂环烷基可任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂环烷基的各环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环(thiirene)、硫杂丙烯环基(thiirenyl)、thiadiazirinyl、二噁唑基、1，3-氧硫杂环戊烯基(1，3-oxathiolyl)、1，3-二氧杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烯基(1，3-dithiolyl)、噁噻嗪基(oxathiazinyl)、二噁嗪基(dioxazinyl)、二噻嗪基(dithiazinyl)、噁二嗪基(oxadiazinyl)、噻二嗪基(thiadiazinyl)、噁嗪基(oxazinyl)、噻嗪基(thiazinyl)、1，4-氧硫杂环己二烯(1，4-oxathiin)、1，4-二氧芑(dioxin)、1，4-二噻英(1，4-dithiin)、1H-吡喃基、噁噻庚英基(oxathiepinyl)、5H-1，4-dioxepinyl、5H-1，4-dithiepinyl、6H-异噁唑并[2，3-d]1，2，4-噁二唑基、7aH-噁唑并[3，2-d]1，2，4-噁二唑基等。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。
在全文说明书中使用的术语“有效量”用于描述本发明的化合物的浓度或量，其可用于产生治疗的疾病或状况的有利改变，无论该种改变是减轻、癌症、肿瘤或其他生长的生长或体积的减少，有利的生理学结果(包括皮肤或组织的清理)等，这取决于治疗的疾病或状况。
如本文所使用，术语“预防(prevent)”、“防止(preventing)”、“预防(prevention)”等是指降低受试者中发展病症或状况的可能性，该受试者不具有、但是存在发展病症或状况的危险或是易感的。
在全文说明书中使用的术语“受试者”用于描述向其提供本发明的化合物的治疗(包括预防性治疗)的动物、优选人。对于那些对特定的动物(如人类患者)特异性的感染、状况或疾病状态的治疗，术语患者是指特定的动物。在大多数情况下，术语患者是指人类患者。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指降低或减轻与此相关的病症和/或症状。可以理解，尽管没有排除此，但是治疗疾病或状况并不需要与此相关的病症、状况或症状完全消除。
术语“IC50”是导致肽、蛋白质、酶或生物过程的活性50％抑制的化合物的浓度。
“肉豆蔻酰结合袋”为当BCR-Abl蛋白质处于结合肉豆蔻酰的合适的构型时，可以结合肉豆蔻酰部分的Bcr-abl区。肉豆蔻酰结合袋在例如Hantschel等人，″A Myristoyl/Phosphotyrosine Switch Regulates c-Abl″Cell(2003)，第112卷，845-857及Bhushan等人，″Structural Basis for the Autoinlaibition of c-Abl Tyrosine Kinase″Cell(2003)，第112卷，859-871中有描述。
融合蛋白Bcr-Abl是相互易位的结果，该相互易位融合了Abl原癌基因和Bcr基因。然后Bcr-abl能够通过增加有丝分裂促进活性来转化B细胞。该增加造成对细胞凋亡的敏感性的降低，并且改变了CML组细胞的粘附和复位。本发明提供了用于治疗激酶相关疾病(特别是PDGF-R、c-Kit和Bcr-abl激酶相关疾病)的化合物、组合物和方法。
如本文所使用，术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团(例如，如烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基)上的氢基被取代或任选被任何想要的基团取代，该基团并不会显著负面影响化合物的稳定性。在一个实施方式中，想要的取代基是那些不会负面影响化合物活性的取代基。术语“取代的”是指一个或多个取代基(其可以是相同或不同的)，各个取代氢原子。取代基的例子包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、氰基、硝基、巯基、硫代、亚氨基、甲酰基、脲基、氨甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基(sulfoamido)、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基、链烯基、烷氧基、巯基烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中烷基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基为任选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、亚氨基(＝NR)、C(＝N-NRk)Rk或C(＝N-ORk)Rk取代。
在其他实施方式中，任何基团(例如，如烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基)上的取代基可在该基团的任何原子上，其中可以被取代的任何基团(例如，如烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可任选被一个或多个取代基(其可以是相同或不同的)取代，各个取代氢原子。合适的取代基的例子包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、或烷氧基羰基氨基；烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、或巯基烷氧基。
烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基的另外合适的取代基包括但不限于卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2R15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、(＝O)、(＝S)、(＝NR15)、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)H、C(O)R17、NR15C(O)R17、Si(R15)3、OSi(R15)3、Si(OH)2R15、B(OH)2、P(O)(OR15)2、S(O)R17或S(O)2R17。各个R15独立地为氢、任选被环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基取代的C1-C6烷基。各个R16独立地为氢、C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基取代的C1-C4烷基。各个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基取代的C1-C4烷基。各个R15、R16和R17中的各个C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和C1-C4烷基可任选被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、NH2、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基取代。
在某些实施方式中，本发明的化合物可任选被(i)烷基、卤烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、羟基烷基、氨基、单烷基胺、二烷基胺、氰基、CONH2、CO2烷基、SO2NH2或(ii)杂环或杂芳基取代，该杂环或杂芳基选自以下：吗啉、
在某些实施方式中，任选取代的芳基或杂芳基可以选自以下：任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的蒽基、任选取代的芴基、任选取代的茚基、任选取代的薁基、任选取代的吡啶基、任选取代的1-氧代-吡啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并[1，4]二氧芑基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡咯基、任选取代的噁唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的喹啉基、任选取代的吡唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的三唑基、任选取代的噻二唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的中氮茚基、任选取代的咪唑并吡啶基、任选取代的四唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的苯并噁二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的四氢吲哚基、任选取代的氮杂吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并吡啶基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡咯并[2，3]嘧啶基、任选取代的吡唑并[3，4]嘧啶基或任选取代的苯并(b)噻吩基。
在某些实施方式中，任选取代的杂环烷基可以选自以下：任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的2-氧代哌嗪基、任选取代的2-氧代哌啶基、任选取代的2-氧代吡咯烷基、任选取代的4-哌啶酮基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的噁唑烷基、任选取代的2-氧代-噁唑烷基、任选取代的四氢硫代吡喃基、任选取代的四氢硫代吡喃基砜、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的硫代吗啉基亚砜、任选取代的硫代吗啉基砜、任选取代的1，3-二氧戊环、四氢呋喃基或任选取代的四氢噻吩基。
本文变量的任何定义中的化学基团的罗列描述包括任何单个基团或所列基团组合形式的变量的定义。
本发明的化合物包括化合物它们自身，以及如果可使用的话，还包括它们的盐、溶剂化物、包合物(clathrate)、水合物、多晶型物或前药。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”为从例如本文公开的任何一个结构式的化合物的酸性和碱性基团形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐，丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐(besylate)、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”还指从本文公开的任一结构式的具有酸性官能团(如羧酸官能团)的化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属(如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝或锌)的氢氧化物；氨或有机胺，如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)(例如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲基胺、N，N，-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺(例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺)；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还指从本文公开的任一结构式的具有碱性官能团(例如氨基官能团)的化合物和药学上可接受的无机或有机酸制备的盐，。合适的酸包括硫酸氢(hydrogen sulfate)、柠檬酸、醋酸、草酸、氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硝酸、二硫化氢(hydrogen bisulfide)、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、酒石酸氢盐(bitartratic acid)、抗坏血酸、琥珀酸，马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
如本文所使用，术语“多晶型物”是指本发明的化合物或其复合物的固体晶体形式。相同化合物的不同的多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光)、可压缩性和密度(对于配制制剂和产品生产是重要的)和溶解速率(其可以影响生物利用度)。稳定性的不同会造成化学反应性(例如差异氧化，使得当由一种多晶型物构成时比由另一多晶型物构成时剂型更快地褪色)或机械性能(例如，储存时作为动力学有利的多晶型物的片剂碎末转化成热力学更加稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高潮湿度时更加容易破碎)中的变化。多晶型物的不同的物理性质可以影响它们的加工。例如，一种多晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物或可能比另一种更加难以过滤或洗去杂质，这是由于例如其颗粒的形状或大小分布。
如本文所使用，术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
如本文所使用，术语“包合物”是指晶格形式的本发明的化合物或其盐，该晶格包含空间(例如通路)，其内可能包含捕获在其内的客体分子(例如，溶剂或水)。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。本发明中想到的前药的例子包括但不限于本文公开的任一结构式的化合物的类似物或衍生物，该类似物或衍生物包含生物可水解的部分，如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。前药的其他例子包括本文公开的任一结构式的化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。通常可以使用公知的方法制备前药，例如1Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版)中描述的那些方法。
此外，本发明的一些化合物具有一个或多个双键，或一个或多个不对称中心。该化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、单独的非对应异构体、非对应异构体混合物和顺式(cis-)或反式(trans-)或E-或Z-双键同分异构体形式出现。这些化合物的所有这些异构体形式均明确地包含在本发明中。本发明的化合物还可以以多个互变异构体形式表示，在这种情况下，本发明明确地包含本文描述的化合物的所有互变异构体形式(例如环系统的烷基化可以造成多个位点的烷基化，本发明明确地包含所有的这些反应的产物)。这些化合物的所有的这些异构体形式均明确地包含在本发明中。本文描述的化合物的所有晶体形式明确地包含在本发明中。
实施例
通过以下的实施例进一步阐明本发明，这些实施例不应该被解释为进一步限制本发明。本发明的化合物是根据本文提供的实施例和下文提供的反应路线进行合成的。
实施例1：2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇和2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶2-基)乙醇的制备
Figure BPA00001172237100721
步骤1：4-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-5-甲醛：
Figure BPA00001172237100722
在0℃下向溶于THF(15mL)的4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(3.06g，17.5mmol)溶液加入4-三氟甲氧基苯胺(3.09g，17.45mmol)。搅拌混合物2小时，并加入乙酸乙酯(100mL)。从盐水中分离有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩产生黄色固体的标题化合物粗品。然后使用硅胶柱色谱法纯化该化合物，产生黄色晶体的标题化合物(2.9g，55％)。MS m/z 318.2(M+1)。
步骤2：2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇和2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙醇：
向溶于仲丁醇的4-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-5-甲醛(50g，0.15mmol)溶液中加入Na2CO3(30mg，0.26mmol)和肼(20mg，0.18mmol)。在60℃温度下搅拌反应8小时。在100ml水和100ml乙酸乙酯中分配反应混合物，用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用盐水洗涤、经Na2SO4干燥。使用硅胶快速色谱法、使用己烷：乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，产生黄色固体的4∶1比例的2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇和2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙醇。
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇(20mg)：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.45{s，1H(6-Ar-H)}，8.32{s，1H(3-Ar-H)，7.98(d，2H，J＝9.6Hz)，7.41(d，2H，J＝9.6Hz)，4.40(t，2H，J＝3.0Hz)，3.83(t，2H，J＝3.0Hz)；MSm/z340.2(M+1)。
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙醇(5mg)：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.68{s，1H(3-Ar-H)}，8.57{s，1H(6-Ar-H)，7.97(d，2H，J＝9.6Hz)，7.45(d，2H，J＝9.6Hz)，4.41(t，2H，J＝3.0Hz)，3.85(t，2H，J＝3.0Hz)；MSm/z340.2(M+1)。
实施例2：N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺
Figure BPA00001172237100741
步骤1：3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-丙酸乙酯
Figure BPA00001172237100742
向在0℃冷却的溶于DMF(30mL)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，6.53mmol)溶液缓慢加入NaH(1.8g，9.14mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入4-(2-氯乙基)-吗啉(1.28g，7.18mmol)。在40℃下搅拌反应混合物16小时。然后将混合物调至室温，使用饱和的NH4Cl溶液结束反应，并用150ml的乙酸乙酯萃取。用盐水洗有机提取物，用Na2SO4干燥并浓缩。使用柱色谱法(硅胶，用己烷洗脱)纯化残留物，得到标题化合物(1.2g，72％)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，6.26(d，1H，J＝3.0Hz)，5.91(d，1H，J＝3.0Hz)，4.24{t，2H，J＝5.4Hz)，4.12{t，2H，J＝5.0Hz)，2.73(d，2H，J＝5Hz)，1.21(d，3H，J＝4Hz)；MSm/z254.2(M+1)。
步骤2：3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酸乙酯：
向溶于仲丁醇(3mL)的3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-丙酸乙酯(100mg，0.37mmol)溶液中加入4-三氟甲氧基苯胺(73mg，0.41mmol)。在120℃下加热混合物并搅拌2小时。浓缩反应混合物，并用制备型HPLC纯化，得到作为TFA盐的褐色固体的标题化合物(114mg，60％)。MS m/z 408.1(M+1)。
步骤3：3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酸：
Figure BPA00001172237100751
向溶于5mL THF∶H2O(3∶1)的3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酸乙酯(100mg，0.24mmol)溶液中加入CsCO3(78mg，0.40mmol)。在80℃下加热并搅拌混合物2小时。浓缩并用乙酸中和反应混合物。过滤并干燥固体，产生褐色固体的标题化合物(67mg，77％)。MS m/z 367.1(M+1)。
步骤4：N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺：
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酸(25mg，0.068mmol)与溶于2ml DMF的DIEA(0.030ml，0.172mmol)和HATU(28.5mg，0.071mmol)在室温下进行混合。0.5小时后，向反应混合物中加入2-吗啉-4-基-乙基胺(9.7μL，0.074mmol)。在室温搅拌2小时后，浓缩反应混合物，并用制备型HPLC纯化，得到作为TFA盐的标题化合物。MS m/z 479.2(M+1)。
实施例3：N-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BPA00001172237100761
步骤1：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯：
Figure BPA00001172237100762
在室温下向溶于DMF(1mL)的K2CO3(620mg，4.5mmol)悬浮液中加入于DMF(2mL)中的4-氯-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-5-甲醛(500g，1.5mmol)。搅拌30分钟后，向反应混合物中缓慢加入巯基乙酸甲酯(methyl thioglucolate)(210mg，1.9mmol)。然后在90℃下加热反应混合物1小时。然后在室温下冷却反应混合物，并倒入冰水中。出现的残留物经过滤、洗涤和干燥，生成白色固体的标题化合物(400g，72％产率)。MS m/z370.2(M+1)。
步骤2：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸：
Figure BPA00001172237100763
将4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(152mg，0.43mmol)、LiOH(25.5mg，1.07mmol)的混合物溶于THF(4ml)和H2O(1mL)中。在60℃下搅拌混合物3小时。用乙酸进行酸化，得到经过滤收集的褐色固体。然后真空干燥，不进行任何进一步的纯化直接用于下一步(115mg，75％产率)。MSm/z356.1(M+1)。
步骤3：N-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺：
4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(30mg，0.08mmol)在室温下与于2ml DMF中的DIEA(30μL，0.172mmol)和HATU(39mg，0.1mmol)进行混合。0.5小时后向反应混合物中加入2-氨基乙醇(6.1mg，0.1mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩并用制备型HPLC纯化反应混合物，得到作为TFA盐的标题化合物(25mg，61％产率)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.26(s，1H)，8.82(s，1H)，8.21(d，2H，J＝8.8Hz)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(s，1H)，3.02(t，2H，J＝6.4Hz)，2.65(t，2H，J＝6.4Hz).MSm/z399.12(M+1)。
实施例4：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)喹唑啉-7-甲酰胺
步骤1：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-7-羧酸甲酯：
Figure BPA00001172237100772
在室温下向溶于仲丁醇(5mL)的4-氯喹唑啉-7-羧酸甲酯(610mg，2.75mmol)溶液中加入4-三氟甲氧基苯胺(535.5mg，3.02mmol)。在100℃下加热并搅拌混合物2小时。蒸发溶剂，从CHCl3和Et2O的混合物(3∶1)中结晶化合物。通过过滤收集白色晶体，并用Et2O洗涤。(890mg，91％产率)。MSm/z364.10(M+1)。
步骤2：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-7-羧酸：
Figure BPA00001172237100781
将4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-7-羧酸甲酯(156mg，0.43mmol)、LiOH(25.5mg，1.07mmol)的混合物溶于THF(4ml)和H2O(1mL)中。0在60℃下搅拌混合物3小时。用乙酸进行酸化，得到经过滤收集的褐色固体。然后真空干燥，不进行任何进一步的纯化直接用于下一步(120mg，80％产率)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，10.12(s，1H)，8.68(s，1H)，8.65(d，1H，J＝1.6Hz)，8.20-8.11(m，2H)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz).MSm/z350.1(M+1)。
步骤3：4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)喹唑啉-7-甲酰胺：
4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-7-羧酸(30mg，0.09mmol)在室温下与于2ml DMF中的DIEA(30μL，0.172mmol)和HATU(39mg，0.1mmol)混合。0.5小时后向反应混合物中加入2-氨基乙醇(6.1mg，0.1mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩并用制备型HPLC纯化反应混合物，得到作为TFA盐的标题化合物(29mg，82％产率)。MSm/z393.04(M+1)。
实施例5：4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001172237100791
步骤1：6-氯-5-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺：
Figure BPA00001172237100792
4，6-二氯-5-甲基嘧啶(534.6mg，3.3mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(661mg，3.6mmol)溶于EtOH，并加入DIEA(625μL，3.6mmol)，回流混合物4小时。然后冷却，浓缩并用乙酸乙酯后处理混合物。分离有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。800mg(84％产率)，MS m/z 304.14(M+1)。
步骤2：4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸：
将氯嘧啶中间产物(521mg，1.72mmol)、4-羧基苯硼酸(287mg，1.72mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.85mmol)和碳酸钠(730mg，6.9mmol)溶于乙腈∶水(v/v 1∶1，10ml)中。在95℃下搅拌烧瓶5小时。通过过滤热反应溶液除去不溶残留物。加入HC 1水溶液(6N)直到大约pH＜5。通过过滤收集固体，并用水冲洗，不进行进一步的纯化直接使用(500mg，74％产率)。MSm/z390.20(M+1)。
步骤3：4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺：
21mg(0.55mmol)的2，2-氨基乙醇(4.3mg，0.066mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)溶于DMF(1.5ml)中，并搅拌5分钟。加入26.5mg(0.07mmol)，室温下再持续搅拌反应混合物6。通过质谱引发的HPLC(mass triggered HPLC)纯化想要的产物，得到作为TFA盐的22mg(75％产率)。MS m/z 502.23(M+1)。
实施例6：6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BPA00001172237100801
步骤1：6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺：
Figure BPA00001172237100802
将4，6-二氯嘧啶(250mg，3.3mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(330.5mg，1.8mmol)溶于EtOH，并加入DIEA(312.5μL，1.8mmol)，混合物回流4小时。然后冷却，浓缩和用乙酸乙酯后处理混合物。分离有机层并干燥(Na2SO4)。浓缩和用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)。400mg(84％产率)。MS m/z 290.04(M+1)。
步骤2：6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺：
向溶于仲丁醇(5mL)的7-吖吲哚(18mg，0.15mmol)化合物的溶液加入DIEA(0.20mL)，在室温下搅拌反应混合物15分钟。然后加入6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺(29mg，0.1mmol)，温度升至90℃，并持续搅拌另外的16小时。去除溶剂，通过制备型HPLC纯化标题化合物(15mg，40％产率)。MS m/z372.10(M+1)。
实施例7：N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BPA00001172237100811
将6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺中间产物(5.2mg，0.17mmol)、1，3，5-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.17mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.085mmol)和碳酸钠(73mg，0.69mmol)溶于乙腈∶水(v/v 1∶1，10ml)中。在95℃搅拌烧瓶5小时。去除溶剂，直接进行制备型HPLC，得到65mg作为TFA盐的标题化合物(80％产率)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(s，2H)，7.84(d，2H，J＝9.2Hz)，7.45(d，2H，J＝9.2Hz)，3.84(s，3H)，2.89(s，3H)，2.24(s，3H).MS m/z 364.11(M+1)。
实施例8：2-(3-硝基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺的制备
Figure BPA00001172237100821
步骤1：7-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶
Figure BPA00001172237100822
将6-氯嘧啶-4-胺(50mg，0.39mmol)和2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(94mg，0.39mmol)溶于2mL DMSO，在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物倒入5mL水，并用乙酸乙酯萃取。干燥滤液(Na2SO4))并蒸发。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂纯化化合物(60mg，56％产率)。MSm/z275.00(M+1)。
步骤2：2-(3-硝基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺
在120℃加热7-氯-2-(3-硝基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(30mg，0.11mmol)和(58mg，0.32mmol)1小时。将残留物溶于DMSO，并直接进行制备型HPLC，得到8mg作为TFA盐的标题化合物(13％产率)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.88(s，1H)，8.67(s，1H)，8.01-7.99(m，3H)，7.92(d，2H，J＝9.2Hz)，7.53(d，2H，J＝9.2Hz)，7.45(s，1H)，7.22(s，1H).MS m/z416.12(M+1)。
实施例9：生物学数据
细胞培养
在RPMI-1640培养基中维持白介素-3(IL-3)依赖的鼠原B细胞系Ba/F3和鼠骨髓前体细胞系32D，该培养基补充有L-谷氨酰胺、10％FBS和10U/ml重组鼠IL-3(Roche)。在RPMI-1640培养基中培养Mo7e人成巨核细胞系，该培养基补充有L-谷氨酰胺、20％FBS和5ng/ml重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)(R&D Systems)或200ng/ml干细胞因子(SCF)(Biosource)。
野生型Bcr-abl表达32D(32D.p210)和Ba/F3(Ba/F3.p210)细胞和突变Bcr-abl表达细胞系Ba/F3.p210G250E、Ba/F3.p210E255V、Ba/F3.p210T3151、Ba/F3.p210F317L和Ba/F3.p210M351T以及用Flt-3-ITD激酶转化的Ba/F3。另外的测定包括表达融合蛋白激酶TEL-PDGFRβ、TEL-JAK1、NPM-ALK、TEL-cKit、Tel-Bmx、Tel-FGR3、Tel-Lck和Ba/F3.TPR-met细胞的Ba/F3细胞。所有的以上细胞系均维持在包含L-谷氨酰胺，10％FBS和1mg/ml遗传霉素(geneticin)(Gibco)的RPMI-1640培养基中。
人白细胞系K562(表达慢性髓细胞性白血病的p210Bcr-abl)、HL-60(急性前髓细胞性白血病)、SUP/B15(表达急性淋巴细胞性白血病的p190 Bcr-abl)和Jurkat(急性T细胞白血病)是从美国模式培养物集存库(ATCC)购买的，并根据ATCC的建议进行培养。
增殖测定
在包含增加的药物浓度(0.005-10uM)的96孔板中一式两份或一式三份涂覆细胞(0.3-0.6×106/ml)。在37℃下5％CO2中培养48小时后，通过MTT(Promega)比色染料还原法确定化合物对细胞生存力的影响。细胞增殖的抑制根据DMSO处理的细胞的生长百分比计算，并用Microsoft Excel XLfit3确定IC50值。
用伊马替尼和GNF-2同时处理Ba/F3.p210细胞，来评估药物组合对细胞增殖的的协同或累加作用。将用增加浓度的各化合物单独或组合处理的细胞在37℃下5％CO2中培养48小时，并通过MTT测定确定细胞生存力。通过使用CalcuSyn Software计算来自两个独立试验的组合指数(CI)来确定体外累加、协同或拮抗作用。
细胞周期分析
细胞在包含不同浓度的化合物的介质中生长24或48小时，离心收集(10分钟，4℃)，用PBS洗两次，并在-20℃的70％乙醇中固定。固定以后，离心去除乙醇(10分钟，4℃)，细胞重新悬浮在包含1mM EDTA和100ug/ml RNAse A(Sigma)的PBS中，在37℃下培养30分钟。用碘化丙锭(10μg/ml)染色细胞，通过流式细胞仪(FACScan，Becton Dickinson)确定DNA含量。
磷酸酪氨酸分析
通过使用捕获ELISA首先确定Bcr-abl的总细胞酪氨酸磷酸化水平。在溶解缓冲液(50mM Tris.HCl pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA，1％NP-40，2mM Na3VO4和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中均一化用不同浓度的测试化合物处理90分钟的Bcr-abl表达细胞，将溶解产物涂覆在包含吸收的抗Abl SH3域多克隆抗体(Upstate Biotechnology)的96孔板上。该板在4℃下培养4小时，然后用PBS/0.05％Tween 20缓冲液洗涤。为了检测磷酸酪氨酸残基，向各孔中加入碱性磷酸酶结合的抗磷酸酪氨酸的单克隆抗体(PY20，Zymed Laboratories)，在4℃下过夜培养该板。然后用PBS/0.05％Tween 20缓冲液洗孔，加入100μL/孔的具有Emerald-IITM增强子底物(Applied Biosystems)的CDP-底物。45分钟后，用GeminiXS微量培养板读数器(Molecular Devices)量化光发射。Bcr-abl磷酸酪氨酸的含量计算为未处理的细胞的磷酸酪氨酸的百分比，并用Microsoft ExcelXLfit3确定IC50值。
通过使用磷酸特异性抗体的蛋白质印迹来确定药物治疗以后的细胞Bcr-abl和其底物Stat5的酪氨酸磷酸化的状态。在不同浓度GNF-2的存在下培养Ba/F3.p210和Ba/F3.p210E255V细胞，培养1.5小时后，在溶解缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)，150mM NaCl，1mM Na2EDTA，1mM EGTA，1％Triton，2.5mM焦磷酸钠，1mM β-甘油磷酸，1mM Na3VO4，1μg/ml亮抑蛋白酶肽，1mM PMSF)中进行溶解。对等量的溶解产物(50μg)进行SDS-PAGE，然后再用磷酸特异性的抗体进行免疫印迹，识别Bcr-abl的磷酸化位点：抗-磷酸-c-Abl(Tyr 245)和抗-磷酸-Stat5(Tyr 694)(细胞信号传导)抗体或针对Bcr-abl(Ab-3，Oncogene Science)和Stat5(C-17，Santa Cruz Biotechnology)的抗体。根据生产商的指导，通过增强的化学发光(ECL-plus，Amersham)来检测蛋白质。
蛋白质表达和纯化
在Sf9昆虫细胞中，如上所述，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)，将重组c-abl(残基46-531)表达为His6标记融合蛋白。简而言之，感染细胞培养48小时，离心收获细胞，悬浮在溶解缓冲液(50mM Tris pH 8.0，300mM NaCl，5％甘油，10mM 2-巯基乙醇和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中，并超声溶解。离心之后，将细胞提取物加载到Ni-NTA亲和性柱上，并用250mM咪唑洗脱Abl。集中包含abl的级分，通过透析将咪唑的浓度降低到20mM。用CiP碱性磷酸酶(Invitrogen)处理蛋白质，并再次用Ni亲和性色谱法纯化。用TEV蛋白酶(Invitrogen)处理以除去His6标记，从Ni-NTA柱回收蛋白质，通过SDS-PAGE和考马斯蓝染色确定蛋白质纯度为～90％。
激酶测定
通过使用包含SH3、SH2和激酶域(残基46-531)的重组鼠c-abl和全长免疫沉淀的Bcr-abl进行体外激酶测定。在Sf9昆虫细胞中表达重组abl，并如上进行纯化。如上所述，从Ba/F3.p210溶解产物中用Ab-3抗-abl单克隆抗体(Oncogene Science)获得Bcr-abl免疫复合物。
在30℃下，用在激酶缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，10mMMgCl2，100mM EDTA，1mM DTT，0.015％Brij 35)中的不同浓度的测试化合物(0.1、1和10μM)、100μM的ATP和1μCi[γ-32P]-ATP培养1μg重组abl或免疫沉淀的Bcr-abl(来自3×106个细胞)30分钟(Calbiochem缓冲液和方案)。通过加入Laemmli缓冲液来终止反应，并在4-20％凝胶的SDS-PAGE中解析蛋白质。通过放射自显影法显影磷酸蛋白质，并使用磷光影像分析仪(phosphoimager)(STORM，Molecular Devices)量化自磷酸化。结果提供在以下表中。
表10
Figure BPA00001172237100861
Figure BPA00001172237100871
Figure BPA00001172237100881
Figure BPA00001172237100891
Figure BPA00001172237100901
Figure BPA00001172237100911
Figure BPA00001172237100921
Figure BPA00001172237100941
Figure BPA00001172237100951
Figure BPA00001172237100961
表11
Figure BPA00001172237100962
表12
Figure BPA00001172237100972
Figure BPA00001172237100991
Figure BPA00001172237101001
Figure BPA00001172237101021
表13
Figure BPA00001172237101022
Figure BPA00001172237101031
Figure BPA00001172237101041
Figure BPA00001172237101061
表14
Figure BPA00001172237101062
Figure BPA00001172237101081
Figure BPA00001172237101091
Figure BPA00001172237101101
Figure BPA00001172237101111
表15
Figure BPA00001172237101112
表16
Figure BPA00001172237101113
Figure BPA00001172237101131
Figure BPA00001172237101141
Figure BPA00001172237101151
Figure BPA00001172237101161
Figure BPA00001172237101171
Figure BPA00001172237101181
Figure BPA00001172237101191
Figure BPA00001172237101201
Figure BPA00001172237101221
Figure BPA00001172237101231
Figure BPA00001172237101241
Figure BPA00001172237101251
Figure BPA00001172237101261
表17
Figure BPA00001172237101271
参考引用
本文引用的所有参考文献，无论是以印刷、电子、计算机可读存储介质或其他形式存在，均明确地通过引用方式结合在本文中，该参考文献包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网、数据库、专利、专利申请和专利出版物。
等同方式
本领域普通技术人员可以理解或能够确定，在仅仅使用常规实验的情况下，可以做出本文描述的发明的具体实施方式的许多等同方式。该等同方式打算包含在以下的权利要求中。

Claims (57)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure FPA00001172237000011
其中
X1、X2或X3各自独立地为NR1、CR1、C(O)、O或S；
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、卤素、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-6烷基；
Y为H、OH、NH2或CH3；
m为1或2；和
各个n独立地为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式II：
Figure FPA00001172237000021
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物，选自以下：
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙醇；
(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-乙磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙醇；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙酰胺；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙酰胺；
[1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
3-二甲基氨基-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙腈；
(1-丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(3-溴苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基甲基]-苯酚
(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-{2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮；
[1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(4-三氟甲氧基苯基)-[1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
[1-(2，3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(1-吡啶-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物，具有式III：
Figure FPA00001172237000041
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
5.如权利要求4所述的化合物，选自以下：
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙醇；
(2-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]-乙醇；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺；
[2-(四氢呋喃-3-基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(2-丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(2-苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(2-苯乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(3-溴苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-2-基甲基]-苯酚；
(2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(4-三氟甲氧基苯基)-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；
[2-(2，3-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[2-(2-乙基苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(2-吡啶-2-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺。
6.如权利要求1所述的化合物，具有式IV：
Figure FPA00001172237000061
其中
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx、-S(O)2Rx或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
7.如权利要求6所述的化合物，选自以下：
(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-羟甲基-5-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
[9-(2-吗啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺。
8.如权利要求1所述的化合物，具有式V：
Figure FPA00001172237000071
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R1’选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Ry、(CH2)nC(O)ORy、(CH2)nC(O)NRyRy、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(NR)Ry、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Ry或-S(O)2Ry；
每次出现的Ry独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；
各个n独立地为0、1或2；和
R2为H或C1-4烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；和
R2为H或C1-4烷基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中，R1’选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Ry、(CH2)nC(O)ORy、(CH2)nC(O)NRyRy、-C(O)Ry、-C(S)Ry、-C(NR)Ry、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Ry或-S(O)2Ry；
每次出现的Ry独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基。
11.如权利要求8所述的化合物，选自以下：
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
2-羟甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-乙醇；
[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
N-乙基-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-丙酰胺；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯；
(4-溴-哌啶-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯；
(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
8-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲醇；
(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙基酰胺；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基)-酰胺；
N-[7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-胍；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-二乙基氨基-1-甲基丁基)-酰胺；
4-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基氨基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛。
12.如权利要求10所述的化合物，具有式VI：
Figure FPA00001172237000111
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-4烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
13.如权利要求12所述的化合物，选择以下：
N-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(6-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲醇；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙基酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺；
[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
哌嗪-1-基-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
(4-吡咯烷-1-基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-苯基]-酰胺。
14.如权利要求1所述的化合物，具有式VII：
Figure FPA00001172237000131
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、-C(O)Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx或-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-4烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
15.如权利要求14所述的化合物，选自以下：
4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)喹唑啉-7-甲酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲酯；
[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲醇；
(7-二乙基氨基甲基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸二乙基酰胺；
[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(3-甲氧基丙基)-酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸N′-乙基-酰肼；
(2-{[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-氨基}-噻唑-5-基)-乙酸乙酯；
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-甲基-N-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-苯磺酰胺；
2-甲基-丙-2-磺酸[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-酰胺；
(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸甲基-(2-甲基氨基乙基)-酰胺；
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺；
1-苯基-8-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
(4-溴-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯；
(3-羟甲基-哌啶-1-基)-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲酮。
16.如权利要求1所述的化合物，具有式VIII：
Figure FPA00001172237000151
其中
R1选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C1-6芳烷基、任选取代的C1-6杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、卤素、C1-6卤烷基、-S(O)Rx或-S(O)2Rx；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或C1-6卤烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
17.如权利要求16所述的化合物，选择以下：
4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮；
7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
18.式IX的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure FPA00001172237000161
其中
R3为H或C1-4烷基；
L为NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、C(NR)、C(NRx)NRx、C(O)NRx、C(O)NRxNRx、C(O)ONRx、C(O)NRxO、C(O)O、OC(O)、OC(O)O或键；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C3-12杂环烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基或任选取代的C3-12杂环烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中A为任选取代的苯环、任选取代的萘环、任选取代的哌啶环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡唑环、任选取代的1H-吡唑环、任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环、任选取代的嘧啶环、任选取代的吡嗪环、任选取代的吡啶环、任选取代的吲哚环、任选取代的1H-吲哚环、任选取代的呋喃环、任选取代的苯并[b]噻吩环、任选取代的二苯并呋喃环、任选取代的1H-吡啶-2-酮环、任选取代的噻唑环或乙基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中A任选地被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12杂环烷基、C3-14芳烷基、C3-14杂芳烷基、C3-12芳基、(CH2)pC3-12芳基、C3-12杂芳基、(CH2)pC3-12杂芳基、卤素、卤烷基、氰基、(CH2)PCN、硝基、C1-6烷氧基、C3-12芳氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基、CHO、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、OR15、SR15、NR17R17C(O)OR15、C(O)NRI5R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、NR17S(O)2R15、NR17(CH2)nR17、C(O)R17、C(O)NR17R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17或S(O)2NR17R17取代；
各个R15独立地为氢、C3-14芳烷基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12芳基、C3-12杂环烷基或C3-12杂芳基；
各个R16独立地为氢、C3-14芳烷基或C1-6烷基；
各个R17独立地为H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-12芳基、C3-12杂芳基、C3-12杂环烷基、羟基，或各个R17可以与另一R17形成杂环烷基环；
其中，各个A、R15、R16和R17还可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-12杂环烷基、氨基、卤素、C1-6卤烷基、SO2烷基或NHC(O)芳基取代；和
各个p独立地为0-6。
22.如权利要求18所述的组合物，选自以下：
4-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-胺；
N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
N-甲基-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
N-乙基-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
[6-(4-甲磺酰基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
{6-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
{5-甲基-6-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
N，N-二乙基-4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
N，N-二乙基-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；
{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-甲基-N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯磺酰胺；
4-甲基-N-{4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯磺酰胺；
{6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺；
丁-1-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺；
丙-2-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺；
戊-2-磺酸{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-4-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-{3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
3-[5-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸；
(6-联苯-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(6-联苯-4-基-5-甲基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(5-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(5-甲氧基-萘-2-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
{3-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙腈；
[6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-甲氧基-N-{4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺；
[6-(4-氨基甲基苯基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
5-溴-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-(4-三氟甲氧基苯基)-嘧啶-4，6-二胺；
1-[5-溴-6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
{6-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(4-三氟甲氧基苯基)-{6-[2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-咪唑-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N′-(4-三氟甲氧基苯基)-嘧啶-4，6-二胺；
[6-(3-氨基-5-环丙基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N′-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-嘧啶-4，6-二胺；
(6-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(4-三氟甲氧基苯基)-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-胺；
{6-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-乙磺酰基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
N6-(2-吗啉-4-基-乙基)-N6′-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺；
[5-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[5-甲基-6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-呋喃-2-甲醛；
(6-苯并[b]噻吩-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
(6-二苯并呋喃-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
N6，N6′-双-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺；
N6-(2-吗啉-4-基-乙基)-N6′-(4-三氟甲氧基苯基)-[4，4′]联嘧啶-6，6′-二胺；
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-2-基氨基}-苯基)-4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺；
[6-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
4-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
[6-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；
2-氟-5-[6-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲醛；
{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲氧基苯基)-胺。
23.式X的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure FPA00001172237000221
其中
各个X2或X3独立地为NR1、CR1、C(O)、O或S；
各个R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、任选取代的C2-6芳烷基、任选取代的C2-12杂芳烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的(CH2)nC3-12芳基、任选取代的(CH2)nC3-12杂芳基、任选取代的(CH2)nC3-12环烷基、任选取代的(CH2)nC3-12杂环烷基、C1-6卤烷基、C1-6氨基烷基、卤素、(CH2)nC(O)Rx、(CH2)nC(O)ORx、(CH2)nC(O)NRxRx、-(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在；
每次出现的各个Rx独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C3-12杂环烷基、任选取代的C3-12芳基、任选取代的C3-12杂芳基、C1-6卤烷基、NHNHR2或C(NH)NH2；
R2为H或C1-6烷基；和
各个n独立地为0、1或2。
24.如权利要求23所述的化合物，具有式XI：
Figure FPA00001172237000231
其中
R1独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12芳基或任选取代的C3-12杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，选自以下：
2-(3-硝基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-胺；
2-羟基-3-[7-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基]-苯甲酰胺。
26.治疗受试者的激酶活性相关病症的方法，包括向所述需要其的受试者施用有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物为激酶抑制剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述化合物与Bcr-abl相互作用。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物靶向Bcr-abl的结合位点。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述受试者经确定为需要激酶抑制，且向所述确定的受试者施用所述化合物。
31.如权利要求26所述的方法，还包括确定需要治疗所述激酶活性相关病症的受试者和向所述确定的受试者施用所述化合物的步骤。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者患有细胞增殖性病症或疾病。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述病症为癌症、肿瘤、瘤、新血管形成、血管形成、心血管疾病、转移、感染、血凝、动脉粥样硬化、黑素瘤、皮肤病症、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿或黄斑变性、炎性和关节炎疾病或骨肉瘤。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述受试者患有实体肿瘤或播散性癌症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症为白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述白血病为慢性髓细胞性白血病。
37.治疗受试者癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
38.如权利要求26或权利要求37所述的方法，还包括施用另外的治疗剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述另外的治疗剂为ATP位点抑制剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述ATP位点抑制剂选自以下：伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、AP234464、AZD0530和SKI-606。
41.如权利要求26或权利要求37所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述受试者为灵长类或人类。
43.如权利要求26或权利要求37所述的方法，其中所述施用所述化合物的步骤包括口服、局部、非肠道、静脉内或肌肉内施用所述化合物。
44.如权利要求43所述的方法，包括施用有效量的包含所述化合物和药学上合适的赋形剂的组合物的步骤。
45.如权利要求26或权利要求37所述的方法，其中所述施用所述化合物的步骤包括施用大约0.01μg/kg/天-100mg/kg/天的剂量的所述化合物。
46.在受试者中抑制激酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。
47.包含权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物。
48.如权利要求47所述的组合物，还包含另外的治疗剂。
49.如权利要求48所述的组合物，其中所述另外的治疗剂为ATP位点抑制剂。
50.包括有效量的单位剂型的权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及向患有或易感细胞增殖性病症的受试者施用所述化合物的说明书的试剂盒。
51.用于确定调节Bcr-abl的激酶活性的化合物的方法，所述方法包括：
a)在适合调节Bcr-abl的激酶活性的条件下将Bcr-abl与所述化合物接触；和
b)检测所述化合物对Bcr-abl的激酶活性的调节；
其中所述化合物能够与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点相互作用。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述化合物与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的相互作用为结合相互作用。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述结合相互作用为离子、共价或非直接相互作用。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述化合物具有与Ala452、Tyr454、Glu481、Pro484、Val487、Phe516、Ile521或Val525的结合相互作用。
55.如权利要求51所述的方法，其中所述激酶活性的调节通过所述化合物与Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的直接结合来检测。
56.如权利要求51所述的方法，其中所述化合物是从头设计的。
57.如权利要求51所述的方法，其中所述化合物是基于Bcr-abl的豆蔻酸酯结合位点的已知配体设计的。
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