CN103797013A

CN103797013A - 吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物、它们的制备及作为西格玛配体的用途

Info

Publication number: CN103797013A
Application number: CN201280039364.XA
Authority: CN
Inventors: 玛莉亚·罗萨·库韦莱斯·阿尔蒂森特; 科比拉阿卓纳·约迪; 约瑟·路易斯·迪亚兹费尔南德斯; 阿尔曼萨罗萨莱斯·卡门
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2014-05-14
Also published as: US20150315190A2; US20140163010A1; WO2013010950A1; EP2548878A1; EP2734524B1; EP2734524A1; ES2621353T3; US9567338B2; MX2014000828A; CA2842505A1; JP2014520872A; HK1198441A1; JP6074775B2

Abstract

本发明涉及新的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物以及涉及用于制备它们的方法、涉及包含它们的组合物和涉及它们作为药物的用途，所述化合物对西格玛受体极具亲和力，特别是对西格玛-1受体。

Description

吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物、它们的制备及作为西格玛配体的用途

技术领域

本发明涉及对西格玛受体(特别是西格玛-1受体)具有很大的亲和力的新吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，以及涉及它们的制备方法、涉及包含它们的组合物和涉及它们作为药物的用途。

背景技术

近年来，通过更好地了解蛋白质及与目标疾病相关的其他生物分子的结构，极大的辅助了寻找新的治疗药物。这些蛋白质的一种重要类型是西格玛(σ)受体，其为中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片类药物的烦躁不安、致幻以及强心剂作用相关。基于西格玛受体的生物学和功能的研究，有证据已经表明，西格玛受体配体可以有用于治疗精神病和运动障碍(如肌张力障碍和迟发性运动障碍、和与杭廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症相关联的运动障碍)和帕金森病(Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已经报道，已知的西格玛受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病方面的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。西格玛结合位点对某些阿片剂苯并吗啡烷的右旋异构体(如(+)-SKF-10047、(+)-环佐辛和(+)-喷他佐辛)以及对一些发作性睡眠症药物(narcoleptics)(如氟哌啶醇)具有优先的亲和力。

本申请中使用的“西格玛受体”是众所周知的并且使用以下引文来定义：这种结合位点代表了一种典型的蛋白质，该蛋白质不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能的和其它已知的神经递质或激素受体族(G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。

西格玛受体具有至少两个亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体进行识别。SKF-10047对西格玛1(σ-1)位点具有具有纳摩尔的亲和力，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有类似的亲和力。

西格玛-1受体是一种在许多成年哺乳动物的组织(中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道等)中以及在从最初阶段的胚胎发育中表达的non-opiaceous型受体，并且其显然参与了大量的生理功能。已经描述了其对各种药物具有高亲和力，例如对SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑，其中包括已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗健忘(antiamnesic)、抗精神病和神经保护活性的配体。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁症、精神分裂症、应激、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理作用，西格玛-1受体在药理学上引起了极大的兴趣[Kaiser et al(1991)Neurotransmissions7(1):1-5]、[Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355] 和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae74:211-218]。

西格玛-2受体也表达于许多成年哺乳动物组织(神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾等)中。西格玛-2受体可以是新的细胞凋亡途径中的组分，该途径可能在调节细胞增殖或细胞发育中发挥重要作用。该途径似乎由位于储存钙的细胞器(如内质网和线粒体)中、接合至细胞内膜的西格玛-2受体组成，其也有能力从这些细胞器中释放出钙。所述钙信号可以用于正常细胞的信号途径中和/或在细胞凋亡的诱导中。

西格玛-2受体的激动剂诱导细胞形态的变化、多种类型的细胞系中细胞凋亡和调节p-糖蛋白mRNA的表达，因此它们潜在地有用于作为抗肿瘤剂以治疗癌症。事实上，已经观察到西格玛-2受体激动剂在对损坏DNA的常见抗肿瘤剂具有抗性的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。此外，在其中西格玛-2受体的激动剂不具有细胞毒性的浓度下，所述激动剂提高这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，西格玛-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下可以用作抗肿瘤剂与其它抗肿瘤剂组合使用，以使对药物的抗性回复原状，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂并且大大降低副作用。

西格玛-2受体的拮抗剂可以防止因典型抗精神病药导致的不可逆转电机的副作用。事实上，已经发现，西格玛-2受体的拮抗剂可以有用的作为用于改善在患者中出现的迟发性运动障碍的减弱效果的药剂，这种迟发性运动障碍是由用典型抗精神病药物(如氟哌啶醇)进行慢性治疗精神病所致的。西格玛-2受体似乎也在某些退行性疾病中的发挥作用，其中阻断这些受体可能是有用的。

内源性西格玛配体是未知的，虽然黄体酮已经被认为是它们中之一。可能的西格玛-位点-介导的药效包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质的反应、神经保护、行为、和认识力(Quirion,R.et al.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大多数研究都暗示，西格玛结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元素(plasmalemmal element)。已经对被报道为选择性的西格玛配体的药物作为抗精神病药进行了评价(Hanner,M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。西格玛受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在已经暗示了其可以充当这三个系统之间的链路的可能性。

鉴于西格玛受体的激动剂和拮抗剂的潜在治疗应用，针对寻找选择性配体已经做出了很大的努力。因此，现有技术公开了不同的西格玛受体配体。

例如，国际专利申请WO2007/098961描述了4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物，其针对西格玛受体具有药理活性。

螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物(也公开于EP1847542)以及吡唑衍生物(EP1634873)对西格玛受体具有药理活性。

WO2008049105公开了一些吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，但它们是热休克蛋白90(HSP90)的抑制剂并且有用于治疗由HSP90介导的疾病。

仍然需要寻找对西格玛受体具有药理活性的化合物，其是有效的且具有选择性、并且具有良好的“成药性(drugability)”性质，即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药学特性。

发明内容

本发明公开了一种新型化合物，其对西格玛受体极具亲和力，其可以用于治疗与西格玛相关的病症或疾病。

具体地，本发明的一个目的是通式(I)的新型吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物：

其中R₁、R₂、R₃和R₄如下所述。

本发明的又一目的是制备它们的不同方法，包括用于制备式(I)的对映纯化合物的方法。

本发明的另一目的涉及此类通式I的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症，特别是西格玛-1介导的疾病或病症。在本发明的化合物有效的西格玛受体介导的疾病或病症组中，可以引用腹泻、脂蛋白异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习缺陷、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、药物和化学物质成瘾(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、应激、癌症、精神病症(特别是抑郁、焦虑或精神分裂症)；炎症或自身免疫性疾病。本发明的化合物是非常好的抗焦虑药和免疫抑制剂，并且特别有用于治疗和预防疼痛，特别是神经性疼痛、炎症性疼痛或其它涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

本发明的又一个目的是药物组合物，其包含一种或多种通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何给药途径给药，其可以为口服或胃肠外给药(例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉内)。因此，根据本发明的配方可以适于局部或全身应用，特别是适于真皮内、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、透皮、阴道，口服或肠胃外应用。

具体实施方式

本发明首先涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物：

其中

R₁和R₂独立地表示氢原子；

有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；

取代或未取代的环烷基C_3-9；有支链或无支链的环烷基-烷基C_1-10基团，其中烷基和/或环烷基的任一个为任选地至少被单取代；取代或未取代的环烷基C_3-9或环烷基烷基C_1-10基团，其中所述环烷基与另一个取代或未取代的单环或多环环体系稠合；

取代或未取代的芳基；取代或未取代的、有支链或无支链的芳基烷基C_1-10或任选地单取代的二苯甲基基团；

取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的、有支链或无支链的杂芳基烷基C_1-10；取代或未取代的非芳族杂环基C_3-9；取代或未取代的、有支链或无支链的杂环基烷基C_3-9；

取代或未取代的杂环基C_3-9或杂环基-烷基C_1-10基团，其中所述杂环基与另一个取代或未取代的单环或多环环体系稠合；

或R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9；

R₃和R₄独立地表示氢原子；–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；-C(O)OR₅；-OR₅；-NR₅R₆；NR₅C(O)R₆；–NCR₅R₆；

取代或未取代的环烷基C_3-9；有支链或无支链的环烷基-烷基C_1-10基团，其中烷基和/或环烷基的任一个为任选地至少被单取代；取代或未取代的环烷基C_3-9或环烷基-烷基C_1-10基团，其中所述环烷基与另一个取代或未取代的单环或多环环体系稠合；

或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9；

R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；

取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的、有支链或无支链的杂芳基烷基C_1-10；取代或未取代的非芳族杂环基C_3-9；取代的或未取代的、有支链或无支链的杂环基-烷基C_1-10；

n选自1、2、3或4。

本发明中所述的脂肪族基团C_1-10是任选地单取代或多取代的且可以是有支链或无支链的、饱和的或不饱和的。本发明中所定义的不饱和脂肪族基团包括烷基、烯基和炔基。根据本发明的优选的脂肪族基团包括但不限制于甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。根据本发明，脂肪族基团的优选的取代基是C_1-4烷基、直链或支链的C_1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF₃、CH₂F、CHF₂、CN、OH、SH、NH₂、oxo、(C=O)R’、SR’、SOR’、SO₂R’、NHR’、NR’R’’，此处，各取代基的R’和任选的R’’独立地表示直链或支链的C_1-6-烷基。

本发明中所述的烷基是饱和的脂肪族基团。它们可以是直链或支链的且任选地被取代。

本发明中所述的环烷基C_3-9应被理解为是指饱和的与不饱和的(但不是芳族的)环状烃，其可以任选地是未取代的、单取代或多取代的。在这些基团中，例如C_3-4-环烷基表示C₃-或C₄-环烷基，C_3-5-环烷基表示C₃-、C₄-或C₅-环烷基等。对于环烷基，该术语还包括饱和的环烷基，其中任选地至少一个碳原子可以被杂原子替换，优选S、N、P或O。但是，在环中没有杂原子的单不饱和或多不饱和(优选单不饱和)环烷基，只要其不是芳香族体系，就特别地属于术语环烷基。

环烷基的例子优选包括但不限制于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、叔丁基、金刚烷基、降金刚烷基、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢呋喃、二恶烷、二氧戊环、氧硫杂环戊烷、恶唑烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或氮杂环庚烷。

本发明中所定义的环烷基C_3-9任选地被独立地选自于C_1-4-烷基、直链或支链的C_1-6-烷氧基、苯基、F、Cl、I、Br、CF₃、CH₂F、CHF₂、CN、OH、SH、NH₂、氧(=O)、(C=O)R’、SR’、SOR’、SO₂R’、NHR’、NR’R’’中的取代基单取代或多取代，此处，各取代基的R’和任选地R’’独立地表示直链或支链的C_1-6-烷基。

本发明中所述的芳基应被理解为是指具有至少一个芳香环的环体系，但没有杂原子，即使只在一个环中。这些芳基可以任选地被独立地选自于C_1-4烷基、直链或支链的C_1-6烷氧基、任选地至少单取代的苯基、F、Cl、I、Br、CF₃、CH₂F、CHF₂、CN、OH、SH、NH₂、氧、(C=O)R’、SR’、SOR’、SO₂R’、N(C=O)OR’、NHR’、NR’R’’中的取代基单取代或多取代，此处，各取代基的R’和任选的R’’独立地表示直链或支链的C_1-6-烷基。芳基的优选例子包括但不限制于苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢化萘基或茚满基或蒽基，如果没有其它规定，它们可以任选地被单取代或多取代。

本发明中所定义的芳基烷基C_1-10包含直链或支链的任选地至少被单取代的烷基链(如上所定义)，该烷基链键合于芳基上。优选的芳基-烷基基团是苄基，其中该烷基链任选地是支链的或被取代的。根据本发明，芳基-烷基的优选取代基是F、Cl、Br、I、NH₂、SH、OH、SO₂、CF₃、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO₂NH₂、C_1-6烷基和/或C₁₆-烷氧基。

杂芳基C_3-9应理解为是指杂环体系，其具有至少一个芳香环，并且可以任选地含有从由氮、氧和/或硫所组成的组中选出的一个或多个杂原子，并且可以任选地被独立地选自于C_1-4-烷基、直链或支链的C_1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF₃、CH₂F、CHF₂、CN、OH、SH、NH₂、oxo、(C=O)R’、SR’、SOR’、SO₂R’、NHR’、NR’R’’中的取代基所单取代或多取代，此处，各取代基的R’和任选的R’’独立地表示直链或支链的C_1-6-烷基。杂芳基的优选例子包括但不限制于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、咪唑、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二恶烷、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。

根据本发明的术语“稠合的(condensed)”是指一个环或环体系与另一个环或环体系连接，此处本领域技术人员也使用术语“稠合的(annulated)”或“稠合的(annelated)”来指定这种连接。

根据本发明的术语“环体系”指代包含饱和的、不饱和的或芳香族碳环环体系的环体系，其任选地含有至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少被单取代。所述环体系可以与其它碳环环体系(例如芳基，萘基，杂芳基、环烷基等)稠合。

本发明中所定义的环基基团/基团(group/radical)C_3-9包含任何饱和的，不饱和的或芳族碳环环体系，其任选地含有至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少被单取代。环基基团优选包含芳基、杂芳基、环基、杂环基和/或螺环体系。

本发明中所定义的杂环基基团/基团C_3-9包含任何饱和的、不饱和的或芳族碳环环体系，其任选地至少被单取代且其包含至少一个杂原子作为环成员。这些杂环基的优选的杂原子为N、S或O。根据本发明，杂环基的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH₂、SH、OH、SO₂、CF₃、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO₂NH₂、C_1-6烷基和/或C₁₆-烷氧基。

术语“盐”必须理解为根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物为离子形式或带电荷或被偶联到反离子(阳离子或阴离子)或在溶液中。这个定义还包括活性分子与其它分子和离子的季铵盐和络合物，特别是通过离子相互作用的络合物。该定义尤其包括生理上可接受的盐；该术语必须理解为与“药理学上可接受的盐”等同。

在本发明的上下文中的术语“药学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗时(特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时)在生理学上可耐受的任何盐(通常，这意味着它是无毒的，特别是作为抗衡离子的结果是无毒的)。这些生理上可接受的盐可以是与阳离子或碱形成的，并且在本发明的上下文中，它们应该被理解为由按照本发明所用的至少一种化合物–通常为酸(去质子化的)–如阴离子和至少一种生理学上耐受的阳离子(优选无机阳离子)形成的盐，特别是在人类和/或哺乳动物中使用时尤是如此。特别优选与碱金属和碱土金属形成的盐、以及与铵阳离子(NH₄ ⁺)形成的那些盐。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的那些盐。这些生理上可接受的盐也可以是与阴离子或酸形成的，并且在本发明的上下文中，它们应该被理解为由按照本发明所用的至少一种化合物–通常质子化的(例如在氮上)–如阳离子和至少一种生理上可耐受的阴离子形成的盐,特别是在人类和/或哺乳动物中使用时尤是如此。在本发明的上下文中，这种定义具体地包括由生理上可耐受的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理上可耐受的有机或无机酸形成的盐–特别是在人类和/或哺乳动物中使用时尤是如此。这种类型的盐的例子是与盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的那些盐。

根据本发明的术语“溶剂化物”应该理解为是指任何形式的根据本发明的活性化合物，其中所述化合物通过非共价键与另一分子(通常为极性溶剂)相结合，尤其是包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。

在本发明的一个特定且优选的实施方式中，R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9。

在本发明的另一个优选的实施方式中，R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基 C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9；

在本发明的另一个优选的实施方式中，R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；

取代或未取代的芳基；取代或未取代的、有支链或无支链的芳基烷基C_1-10或至少单取代的二苯甲基基团；

取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的、有支链或无支链的杂芳基烷基C_1-10；取代或未取代的非芳香族杂环基C_3-9；取代的或未取代的、有支链或无支链的杂环基-烷基C_1-10；

取代或未取代的杂环基C_3-9或杂环基-烷基C_1-10基团，其中所述杂环基与另一个取代或未取代的单环或多环环体系稠合。

在本发明的一个更特定的且优选的实施方式中，R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或其中，R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成从下列中选出的任选地至少单取代的基团：

其中R_a独立地表示氢、有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基。

在本发明的另一个更特定且优选的实施方式中，R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成选自下列的基团：

其中R_b独立地表示氢、卤素原子、苯基、有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；R’_b为有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10且m表示1、2、3或4。

说明了本发明的另一个更特定且优选的实施方式，此时R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或选自下列的任选地至少单取代的基团：

其中R_c独立地表示氢、卤原子、–OH或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10。

本发明的更加优选的实施方式是R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或其中R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成选自下列的任选地至少单取代的基团：

R_a独立地表示氢，有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或a(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；

R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆或-SO₂R₇；或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成选自下列的基团：

其中R_b独立地表示氢，卤素原子，苯基有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或-NHR’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；R’_b为有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10且m表示1、2、3或4。

R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或选自下列的任选地至少单取代的基团：

R_c独立地表示氢，卤原子，–OH或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；

且n选自1、2、3或4。

由上述式(I)表示的本发明化合物可以包括取决于存在的手性中心的对映体或取决于存在的双键的异构体(例如Z,E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体和它们的混合物落入本发明的范围之内。

如果需要，根据本发明得到的化合物可以通过常规方法进行纯化，如结晶和色谱法。当本发明的化合物的制备方法得到立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术来分离，如制备色谱。如果存在手性中心，该化合物可以以外消旋形式制备或通过对映体定向的合成或通过拆分制备单个对映体。

一种优选的药学上可接受的形式是晶体形式，包括在药物组合物中的此种形式。在盐或溶剂化物的情况下，附加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可以存在不同的多晶型，意图是本发明涵盖了所有这些形式。

在通式(I)包括的所有化合物中，下列化合物是特别优选的：

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐(pivalamide maleate)

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-萘甲酰胺

·2-氟-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺

·N-(1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐(adamantyl carboxamide maleate)

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐

·2,4-二氯-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

·1,5-二甲基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐

·3,5-二叔丁基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

·2-羟基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)(1-降金刚烷基甲酰胺)马来酸盐

·N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-[2-(吗啉代乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-金刚烷基甲酰胺盐酸盐

·N-(1-[2-(吗啉代乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

·2,4-二氯-N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,4-二氯苯甲酰胺盐酸盐

·2,4-二氯-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

·4-氟-N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺柠檬酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰胺柠檬酸盐

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环丁烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐

·N-(1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·N-(1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·N-(1-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·1-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-叔丁基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-环己基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-金刚烷基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环戊基脲盐酸盐

·1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环己基脲盐酸盐

·1-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基脲盐酸盐

·1-环戊基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-环戊基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-乙基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-金刚烷基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-环己基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-环己基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-叔丁基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-叔丁基脲盐酸盐

·1-金刚烷基-3-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲马来酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2,4-二氯苯基)脲柠檬酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2,4,4-三甲基戊-2-基)脲马来酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲马来酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环丙基脲盐酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-异丙基脲盐酸盐

·1-异丙基-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-丙基-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

·1-(1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲马来酸盐

·1-(1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(2-(4-叔丁基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基硫脲马来酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基硫脲马来酸盐

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基硫脲

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基硫脲

·1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环丙基硫脲盐酸盐

·2,4-二氯-N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷磺酰胺盐酸盐

·N-(1-(2-(4-叔丁基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·N-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·N-(1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·N-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

·N-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·N-(1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

·1-(1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

·2,4-二氯-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)甲磺酰胺

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)丙烷-2-磺酰胺

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷磺酰胺

·N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙烷磺酰胺

·N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺

·1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮

·4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

·N-甲基-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺

·4-(哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

本发明的一个具体实施方式是其中所述本发明的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物由以下通式(Ia)来定义：

其中R₁、R₂、R₄、R₅和n具有与式(I)中相同的含义。

另一具体实施方式是其中本发明的吡唑并[3,4-D]嘧啶化合物由通式(Ib)来定义

其中R₁、R₂、R₄、R₆和n具有与式(I)中相同的含义且Z表示S或O。

提供了本发明的一个附加的、具体的实施方式，其中本发明的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物由通式(Ic)表示：

其中R₁、R₂、R₄、R₇和n具有与式(I)中相同的含义。

再一个具体的实施方式是其中本发明的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物由通式(Id)来定义：

其中R₁、R₂和n具有与式(I)中相同的含义且Het表示以N取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9。

在一个还更特定的实施方式中，通式(Id’)的化合物是通式(Id)的那些化合物，其中Het特别地表示选自以下的基团：

类似地，在一个更特定的实施方式中，当Het特别地由以下基团表示时，通式(Id)的化合物被指定为式(Id’’)的化合物：

其中R’_b是有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10。

再一个具体的实施方式是其中本发明的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物由通式(Ie)表示：

其中R₁、R₂和n具有与式(I)中相同的含义且m表示1、2、3或4。

在本发明的另一方面，涉及用于获得通式(I)的化合物的方法。已经开发了用于获得本发明的所有化合物的若干种方法。以方法A至F说明这些不同的方法。

方法A

描述了为制备通式(Ia)的化合物的方法：

包含通式(IX)的化合物与通式(X)化合物之间有反应：

其中R₁、R₂、R₄、R₅和n具有与通式(I)中相同的含义且X为卤素。

式(IX)和(X)的化合物的所述反应优选是在90-125℃的温度范围内、在非质子溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中、在有机碱(如吡啶或DMAP)的存在下来进行的。备选地，该反应可以在微波反应器中进行。

方法B

用于合成式(Ib)的化合物的方法：

包含通式(IX)的化合物与通式(XI)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₆和n具有与通式(I)中相同的含义且Z表示O或S。

式(IX)和(XI)的化合物的所述反应优选地是在非质子溶剂(如甲苯或乙腈)中、在50-120℃的温度范围下进行的。备选地，所述反应可在微波反应器中进行。

方法C

用于合成通式(Ic)的化合物的方法：

包含的通式(IX)的化合物与通式(XII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₇和n具有与通式(I)中相同的含义且X表示卤素。

式(IX)和(XII)的化合物的反应优选地是在50-125℃的温度范围、在非质子溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中、在有机碱(如吡啶或DMAP)的存在下来进行的。备选地，所述反应可在微波反应器中进行.

方法D

用于合成式(Id)的化合物的方法：

包含通式(XIV)的化合物与式(XVI)的杂环化合物之间的反应：

其中R₁、R₂和n具有与通式(I)中相同的含义且X为卤素。

式(XIV)和杂环(XVI)的化合物的反应优选地是在在0℃与非质子溶剂(如THF、DMF或吡啶)的沸点之间的温度范围、在碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下来进行的。这些条件都特别适合用于制备如上定义的通式(Id’)的化合物，即用于其中Het表示咪唑类化合物的化合物。

式(Id’’)的化合物：

可以通过式(VII)的化合物与式(XIX)的1,4-二酮的反应来制备：

其中R₁、R₂和n具有与式(I)中相同的含义且R’_b是有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10。

式(VII)的化合物和1,4-二酮(XIX)的反应优选是在没有溶剂或在酸(如乙酸)的存在下在、在140-160℃的温度下进行的。备选地，所述反应可在微波反应器中进行。

方法E

用于合成式(I)的化合物的方法：

包含通式(XIV)的化合物与式R₃R₄NH(XVIII)的胺之间的反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和n具有与通式(I)中相同的含义且X为卤素。

式(XIV)的化合物和胺(XVIII)的反应优选是在0℃和溶剂(如甲醇、乙醇、THF、DMF)的沸点的温度范围内进行的。

方法F

用于合成式(Ie)的化合物的方法：

包含通式(XIV)的化合物与通式(XVII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂,和n具有与通式(I)中相同的含义且m选自1、2、3或4且X为卤素。

式(XIV)和(XVII)的化合物的反应优选地是在催化条件下以催化作用(如，在配体(如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos))存在下的二醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿的络合物)、在碱(如碳酸铯或磷酸钾)的存在下且在溶剂(如甲苯或1,4-二氧六环)中、在50℃与溶剂的沸点的范围内的温度下或在微波反应器中进行的。

在以下流程图1中显示了描述方法A～C的一般合成路线：

流程图1

化合物(VII)对应于通式(I)的具体实施方式，其中R₃和R₄为H。

如在流程图1中所观察到的，所有三种方法A～C都是通过相同的起始原料即化合物(IX)的反应来进行的。化合物(IX)可以通过式(VII)的化合物与醛(VIII)的还原胺化来获得。所用的醛的种类将依赖于最终的取代基R₄的含义。例如，如果R₄意在表示甲基，则应使用甲醛，如果在位置R₄上需要乙基，则应使用乙醛等等。

式(VII)的化合物可以通过两种不同的方法来制备。在第一种方法中，它们通过式(II)的化合物与式(III)的化合物之间的反应来制备，其中Y为合适的离去基团，如卤素或羟基基团。当Y为卤素时，该反应优选是在在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中在无机碱(如NaH)的存在下来进行的。当Y为羟基时，该反应是在Mitsunobu条件下进行的。

式(VII)的化合物的第二种制备方法包含式(V)的化合物与式(VI)的胺之间的反应，其中Y为合适的离去基团，如卤素。式(V)的化合物和(VI)的化合物之间的反应优选地是在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中在无机碱(优选K₂CO₃)在存在下进行的。可以使用活化剂，如NaI。

所有的化合物(II)、(III)和(VI)都是市售的。或者，式(II)的化合物可以通过参考书目[WO2007126841；R.K.Robins,J.Am.Chem.Soc.784-790(1956)；S.Grupta et al.,Eur.J.Med.Chem.,771-780(2008)]中描述的方法来制备，且式(III)和(VI)的化合物可以通过常规方法获得。反过来，通式(V)的化合物可以通过化合物II与式(IV)的化合物的反应来制备，其中X和Y是适合的不同的离去基团。式(II)和(IV)的化合物的反应优选地是在非质子溶剂(但不限于如二甲基甲酰胺(DMF))中在无机碱(如NaH)的存在下进行的。

或者，方法A、B和C的起始材料即化合物(IX)可以通过通式(XIV)的化合物与式(XV)的化合物的反应来获得。此反应优选地是在非质子溶剂(如DMF)或在质子溶剂(如乙醇)中在0℃至溶剂沸点的温度范围内进行的。式(XIV)的化合物可以通过式(XIII)的化合物与式(III)的化合物之间的反应来制备，其中Y为合适的离去基团，如卤素。该反应优选地是在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中在无机碱(如NaH)的存在下进行的。式(XIII)的化合物是市售的。

通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物(其中R₄为氢)[在以下流程图中称为(Ia’)、(Ib’)和(Ic’)]可以分别通过中间体(VII)与化合物(X)、(XI)和(XII)的直接反应来制备。用于制备化合物(Ia’)、(Ib’)和(Ic’)的合成路线如以下流程图2所示，其中R₄为氢：

流程图2

式(VII)和(X)的化合物的反应优选地是在90-125℃的温度范围下、在非质子溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中、在有机碱(如吡啶或DMAP)的存在下进行的。备选地，该反应可以在微波反应器中进行。

式(Ib’)的化合物可以通过式(VII)的化合物与式(XI)的化合物的反应来制备，其中R₆如上文所定义。式(XI)的化合物是市售的。

式(VII)和(XI)的化合物的反应优选地是在非质子溶剂(如甲苯或乙腈)中、在50-120℃的温度范围下进行的。备选地，所述反应可在微波反应器中进行。

式(Ic’)的化合物可以通过式(VII)的化合物与式(XII)的化合物的反应来制备，其中R₇如上文所定义。式(XII)的化合物是市售的。

式(VII)和(XII)的化合物的反应优选地是在50-125℃的温度范围下、在非质子溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中、在有机碱(如吡啶或DMAP)的存在下进行的。备选地，所述反应可在微波反应器中进行。

根据方法D、E和F，用于制备化合物(Id’)、(I)和(Ie)的合成路线描述于以下流程图3中：

流程图3

如在流程图3中所观察到的，所有三种方法D～F都是通过起始材料即化合物(XIV)的反应来进行的。化合物(XIV)可以通过式(XIII)的化合物与式(III)的化合物之间的反应来制备，其中Y为合适的离去基团，如卤素。该反应优选地是在非质子溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中在无机碱(如NaH)的存在下进行的。式(XIII)的化合物是市售的。

最后，根据方法F，用于制备化合物(Id’’)(即，式(I)的化合物)的合成路线描述于以下流程图4中，其中R₃与R₄一起形成吡咯类部分：

流程图4

如先前所述的，R’b独立地表示有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10。

本发明的另一个方面涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物对西格玛受体表现出很强的亲和力并且可以发挥激动剂、拮抗剂、反向激动剂、其部分拮抗剂或其部分激动剂的作用。为此，它们适合用于治疗或预防由西格玛受体(特别是西格玛-1受体)介导的紊乱和疾病。在这个意义上，式(I)的化合物都是非常良好的抗焦虑药(anxiolitic)和免疫抑制剂，并且非常有用于治疗和预防腹泻、脂蛋白异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习缺陷、记忆缺陷和注意力缺陷、认知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、药物和化学物质成瘾(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、应激、癌症、精神病(特别是抑郁症、焦虑症或精神分裂症)；炎症或自身免疫性疾病。式(I)的化合物尤其适合于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎症性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它其它疼痛病症。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关联的或以此类损伤的术语描述的不愉快的感觉和情感体验”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，IASP出版社(2002),210)。尽管疼痛总是主观的，但是其起因或综合症状是可分类的。

本发明的另一个方面是一种药物组合物，其包含：通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、异构体或溶剂化物；和至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。

辅助材料或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填料、溶剂、稀释剂、着色剂、风味调节剂(如糖)、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或用于胃肠外应用的载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择以及所用的量将取决于药物组合物的应用的形式。

本发明所述的药物组合物可以适应于以任何形式给药，可以是口服或胃肠外给药，例如经肺、经鼻、经直肠和/或静脉注射。因此，根据本发明的配方可适于局部或全身应用，特别地适于真皮内、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下含服、经鼻、经皮、阴道、口服或胃肠外应用。

适合于口服应用的制剂是丸剂、咀嚼胶、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆。

适合于胃肠外应的制剂是溶液、悬浮液、可复水的干制剂或喷雾剂。

本发明的化合物作为溶解形式或补片形式的沉降物以用于经皮应用。皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂或乳剂。

直肠应用的优选形式是借助于栓剂。

必须给药给患者的活性成分的量依赖于患者的体重、应用的类型、疾病的病情和严重程度。通常，每天以一个或几个剂量将1～500mg的活性化合物给药到人体内。

以下描述的是一些实施例，它们仅用于说明本发明且无论如何也不限制本发明。

制备式(VII)的中间体的实施例

a)1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成

将NaH(60%在矿物油中,0.547g,16.3mmol)加入到4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(II)(2.0g,15.0mmol)的无水DMF(40ml)溶液中。在室温(rt)将混合物搅拌1h，然后滴加1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷的(2.39g,15.0mmol)的无水DMF(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌18h，冷却至室温并倒入到NaHCO₃水溶液中。加入二乙醚并且分离有机相。用二乙醚萃取水相，并且用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤和浓缩至干。将残余物倒入己烷中并且过滤得到1.13g的1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.6(bs,2H),4.3(t,J=6.7Hz,2H),2.9(t,J=6.7Hz,2H),2.55(m,4H),1.4(m,8H).

b)1-(2-(4-叔丁基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成

将4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(II)(1.5g,0.011mol)分批加入到NaH(60%在矿物油中,0.41g,0.012mol)的20ml无水DMF悬浮液中。在室温下搅拌2h后，逐滴加入1-溴-2-氯丁烷(1.06ml,0.013mol)的4ml无水DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h，在0℃下冷却并且用水淬灭。真空浓缩该混合物，用EtOAc处理并过滤；将溶液浓缩，并通过快速色谱法(从100%EtOAc至EtOAc/MeOH9:1的递度)纯化粗产物得到1.02g的1-(2-氯乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。

在95℃下，在10ml的无水DMF溶液中将1-(2-氯乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.250g,0.001mol)、4-叔丁基哌啶盐酸盐(0.405g,0.002mol)、K₂CO₃(0.524g,0.004mol)和催化量的NaI搅拌16h。减压下浓缩混合物，用EtOAc处理并过滤。将溶液蒸发至干，并且用石油醚处理残余物，倾析得到0.225g白色固体。

制备通式(I)的化合物的实施例

实施例1：N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐的合成

在CEM微波反应器中，在130℃下将1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.300g,1.152mmol)、特戊酰氯(0.278g,2.30mmol)在3mL的无水吡啶中与催化剂DMAP一起加热15分钟。在减压下浓缩混合物，并且在EtOAc和10%NaOH水溶液中进行分配。用水洗涤有机层、干燥并蒸发至干。向在冰浴冷却下搅拌的2.5mL MeOH甲醇溶液中逐滴加入在1ml MeOH中的0.145g(1.25mmol)马来酸。在室温下搅拌15分钟后，在真空下除去溶剂并且用二乙醚洗涤残余物，获得450mg的N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐。 ¹H NMR(CD₃OD)δppm：8.67(s,1H),8.63(s,1H),6.25(s,2H),4.89(t,J=5.8Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H),3.65–3.38(m,4H),2.04–1.86(m,4H),1.81–1.65(m,4H),1.38(s,9H).

实施例(2-43)是按照与实施例1中相同的方法来制备的：

实施例44：1-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲的合成

在CEM微波反应器中，在140℃下将1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.039g,0.149mmol)、异氰酸丙酯(0.032g,0.376mmol)在3mL甲苯中加热20分钟。在减压下浓缩混合物，用乙腈处理并且过滤得到6mg的1-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲。¹H NMR(CD₃OD)δppm：8.54(s,1H),8.34(s,1H),4.55(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=5.6Hz,2H),3.62–3.52(m,2H),3.42–3.26(m,2H),3.08(t,J=6.3Hz,2H),2.79–2.63(m,4H),1.84–1.71(m,2H),1.72–1.57(m,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H).

实施例(45-74)是按照与实施例44相同的方法来制备的：

实施例75：1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基硫脲马来酸盐的合成

在CEM微波反应器中，在150℃下将1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.100g,0.384mmol)、硫代异氰酸丙酯(0.133g,1.154mmol)在4mL甲苯中加热60分钟。在减压下浓缩混合物，通过快速色谱法(EtOAc)纯化，用乙腈处理并过滤得到23mg白色固体。向在冰浴冷却下搅拌的1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基硫脲的0.5mL的MeOH溶液中逐滴加入在0.5mL MeOH中的7.5mg马来酸。在室温下搅拌15分钟后，将固体过滤，并且用二乙醚洗涤残余物，得到26mg的1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基硫脲马来酸盐。¹H NMR(CD₃OD)δppm：8.63(s,1H),8.53(s,1H),6.24(s,2H),4.89(t,J=5.9Hz,2H),3.79(t,J=5.9Hz,2H),3.75(t,J=7.1Hz,2H),3.57–3.39(m,4H),2.01–1.85(m,4H),1.85–1.65(m,6H),1.49(dq,J=14.3,7.3Hz,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H).

实施例(76-79)是按照与实施例75相同的方法来制备的：

实施例80：2,4-二氯-N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的合成

在0℃下，向NaH(9.15mg,0.381mmol)的3ml无水DMF溶液中,逐滴加入1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.381mmol)的2mL无水DMF溶液。在50℃下将混合物搅拌1h。然后，加入磺酰氯(98mg,0.400mmol)的1ml无水DMF溶液，并且在60℃将混合物加热26h。将反应混合物冷却至室温并且搅拌额外的两天，加入1ml水，并将溶剂蒸发至干。在EtOAc和水之间分配粗产物。将有机层干燥并在真空下蒸发，并且通过快速色谱法(EtOAc/MeOH=10:1)纯化。在0℃下，将1ml的4M二氧六环·HCl的溶液加入到1于1.5ml的无水DCM溶液中。15分钟后，将产物蒸发至干，用二乙醚处理，并且过滤得到15mg白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δppm：8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),4.81(t,J=7.2Hz,2H),3.90(hept,J=6.6Hz,2H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),1.44(d,J=6.6Hz,12H).

实施例(81)是按照与实施例80相同的方法来制备的：

实施例(82-88)是按照与实施例1中相同的方法来制备的：

实施例(89-95)是按照与实施例44中相同的来制备的：

实施例(96-100)是按照与实施例80中相同的方法来制备的：

实施例101：N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺的合成

步骤1.-1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶.

在0℃下，将1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.65mmol)的无水DMF(2mL)溶液加入到NaH(91mg,60%的矿物油悬浮液)的无水DMF(3mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌45min。然后，在-15℃将1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(192mg,0.97mmol)分批次并且在该温度下保持3h。将溶剂蒸发至干并将残余物稀释在二乙醚中，过滤并且减压去除溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物得到油状的1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40mg,0.14mmol,22%)。

步骤2.-1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺.

在室温下搅拌1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40mg,0.14mmol)的含33%甲胺的乙醇溶液，通过TLC监测反应。减压除去溶剂得到油状的1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(39mg,0.14mmol,定量的)。

步骤3.-N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺.

在130℃下，在微波辐射(150W)下将1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(20mg,0.07mmol)和乙酸酐(74mg,0.72mmol)于吡啶(2mL)中的混合物搅拌15min。加入冰并且将溶剂浓缩至干。将残余物稀释在EtOAc中，用水洗涤，分离并减压去除溶剂得到油状物，将其通过快速色谱法纯化得到N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(6mg,0.02mmol,27%)。¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.75(s,1H),8.07(s,1H),4.60(t,J=6.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.12(t,J=7.0Hz,2H),2.89–2.66(m,4H),2.44(s,3H),1.68–1.56(m,4H),1.56–1.45(m,4H).

实施例102：1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮的合成

通过氩氢将处于微波小瓶中的4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg,0.19mmol),吡咯烷-2-酮(0.07mL)、二醋酸钯(4.22mg,1.7mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(16mg,2.7mmol)和碳酸铯(67mg,0.20mmol)在甲苯(3mL)中的混合物脱气30分钟。在120℃下，在微波辐射(150W)下将混合物搅拌20min。通过TLC监测该反应。在硅藻土(decalite)过滤该混合物并在减压下去除溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物得到1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮(12mg,0.038mmol,20%收率)。¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.68(s,1H),8.63(s,1H),4.63(t,J=7.1Hz,2H),4.25–4.15(m,2H),2.93(t,J=7.1Hz,2H),2.75(t,J=8.1Hz,2H),2.61–2.41(m,4H),2.24(p,J=7.7Hz,2H),1.65–1.47(m,4H),1.48–1.36(m,2H).

实施例103：4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成

在室温下，叔丁醇钾(51mg,0.45mmol)加入到1H-咪唑(31mg,0.45mmol)的乙腈(5mL)溶液中，并且将混合物搅拌15min。然后，加入4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.37mmol)，并且将混合物搅拌过夜。加入水(0.5mL)，并在减压下去除溶剂。用二氯甲烷萃取得到的固体，并用盐水洗涤有机相，在减压下除去溶剂得到4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(110mg,0.37mmol,定量的)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.83(s,1H),8.66(t,J=1.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(t,J=1.4Hz,1H),7.42–7.29(m,1H),4.86–4.63(m,2H),3.13–2.87(m,2H),2.70–2.40(m,4H),1.71–1.51(m,4H),1.51–1.31(m,2H).

实施例104是按照与实施例103中相同的方法来制备的：

实施例105：4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成

在180℃下，在微波辐射(150W)下1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.20mmol)于己烷-2,5-二酮(1.5mL)中的混合物搅拌20min。用稀HCl1N酸化该混合物并且用DCM萃取。用NaOH20%将水相碱化并且DCM萃取。在减压下去除有机相并且通过快速色谱法纯化残余物得到4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(21mg,0.06mmol,32%)，为棕色固体。¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.85(s,1H),8.25(s,1H),8.12–7.93(m,1H),6.58–6.35(m,1H),4.84–4.58(m,2H),3.21–2.90(m,2H),2.69(s,3H),2.66–2.49(m,4H),2.32(s,3H),1.81–1.59(m,4H),1.54–1.39(m,2H).

实施例106：4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成

步骤1.-的合成4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶.

向搅拌的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.2g,1.29mmol)的无水THF(10mL)溶液中依次加入2-(哌啶-1-基)乙醇(0.258mL,1.94mmol)和三苯膦(0.51g,1.94mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且逐滴滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.38mL,1.94mmol)并且在0℃下将混合物搅拌30min，并且在4℃下保持过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物溶解于DCM中，使用稀HCl1N洗涤。分离水相，碱化并使用DCM萃取。分离有机相，干燥并在减压除去溶剂，得到残余物，将其通过快速色谱法使用(EtOAc/石油醚,8:2)洗脱纯化，得到4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(146mg,55mmol,42%)，为油状物，“放置后(on standing)”凝固。

步骤2.-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成

将4,4-二氟哌啶盐酸盐(44mg,0.28mmol)和碳酸钾(78mg,0.56mmol)的乙腈(3mL)悬浮液搅拌15min。然后，将4-氯-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg,0.19mmol)的乙腈(2mL)溶液加入到该混合物中并且在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且减压除去溶剂，得到4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(65mg,0.18mmol,定量的)，为油状物。 ¹H NMR(CDCl₃)δppm：8.39(s,1H),7.95(s,1H),4.62(t,J=7.1Hz,2H),4.11(t,J=5.9Hz,4H), 3.12–2.88(m,2H),2.73–2.46(m,4H),2.23–2.01(m,4H),1.77–1.52(m,4H),1.52–1.37(m,2H).

实施例(107-110)是按照与实施例106中的方法来制备的

药理数据

按照(DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner,and F.Y.Ford-Rice,1992,Characterization of the binding of[³H]-(+)-pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain,Eur.J.Pharmacol.227,371-378)所描述的使用一些修改来进行脑膜制备和对σ1-受体的结合分析。使用Kinematica Polytron PT3000在15000r.p.m.下，将豚鼠大脑在10体积(w/v)的Tris-HCl50mM0.32M蔗糖(pH7.4)中均质30s。在4℃下将该匀浆物在1000g下离心10min，并且收集上清液并在4℃下将其在48000g下再次离心15min。将团粒(pellet)重新悬浮于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM,pH7.4)中，在37℃下温育30min，并且在4℃下在48000g下离心20min。在此之后，将团粒重新悬浮于新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM,pH7.4)中，并且在冰上储存直至使用。

使用的放射性配体是5.0nM的[³H]-(+)-喷他佐辛，并且最终体积为200μl。以约5mg组织净重/mL的最终组织浓度添加100μl的膜来启动所述温育，并且在37℃的温育时间时为150分钟。温育后，将膜收集在用聚乙烯亚胺0.1%预处理过的玻璃纤维过滤板(MultiScreen-FC,Millipore)上。用200μl的洗涤缓冲液(50mM Tris Cl,pH=7.4)将过滤板洗涤两次，然后加入25μl的Ecoscint H液体闪烁体。将微孔板放置数小时，然后通过液体闪烁分光光度法(1450Microbeta,Wallac)定量。用1μM氟哌啶醇来确定非特异性结合。

实施例	%置换(10^-6M)	K_i(nM)
			1	97.2	9.2
4	96.4	12.7
			5	90.3	50.6
6	78.6	73.1
			7	54.7	291.5
9	49.50	699.7
			11	94.10	24.4
13	61.4	399.2
			15	96.4	13.1
16	68.2	244.4
			17	65.0	774.3
18	90.2	56.7
			19	98.3	9.4
21	90.8	55.0
			22	97.2	15.0
24	91.7	58.0
			26	71.6	513.7
28	54.0	631.0
			29	96.5	16.4
31	76.8	573.0
			32	63.3	683.2
34	71.7	155.9
			35	97.5	11.1
36	n.a.	54.6
			38	n.a.	74.4
39	n.a.	115.7
			41	n.a.	61.9
42	n.a.	32.7
			44	n.a.	251.9
48	85.0	78.7
			49	94.1	21.2
51	81.6	118.6
			54	74.6	192.1
55	54.2	370.6
			56	64.5	181.5
60	76.0	141.5
			61	25.9	805.0
62	93.4	41.4
			64	91.4	108.4
65	96.8	27.9
			66	96.6	24.0

67	n.a.	29.0
			68	n.a.	100.1
69	n.a.	23.4
			73	n.a.	102.4
74	n.a.	212.2
			75	97.7	12.8
76	96.8	14.9
			77	n.a.	6.7
78	n.a.	9.2
			79	n.a.	21.8
82	n.a.	12.2
			83	n.a.	184.5
84	n.a.	813.5
			85	n.a.	45.1
86	n.a.	328.9
			88	n.a.	946.1
93	n.a.	279.7
			95	n.a.	85.2
101	n.a.	221.1
			105	n.a.	740.1

Claims

1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物：

其中

R₁和R₂独立地表示氢原子；

R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；-C(O)OR₅；-OR₅；-NR₅R₆；-NR₅C(O)R₆或-NCR₅R₆；

R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；

n选自1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的环烷基C_3-9；取代或未取代的杂环基C_3-9或取代或未取代的杂芳基C_3-9。

4.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；

5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或其中R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成选自下列的任选地至少单取代的基团：

其中R_a独立地表示氢,有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基。

6.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₃和R₄独立地表示氢原子；或–COR₅；-C(O)NR₅R₆；-C(S)NR₅R₆；-SO₂R₇；或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或R₃和R₄与桥接的氮原子一起形成选自下列的基团：

其中R_b独立地表示氢，卤素原子，苯基，有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或NHR’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；R’_b为有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10且m表示1、2、3或4。

7.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或选自下列的任选地至少单取代的基团：

其中R_c独立地表示氢，卤素原子，–OH或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，其中R₁和R₂独立地表示氢原子；有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或其中R₁和R₂与桥接的氮原子一起形成选自下列的任选地至少单取代的基团：

其中R_a独立地表示氢，有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；

其中R_b独立地表示氢，卤素原子，苯基，有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10或(C=O)R’基团，其中R’表示直链或支链的C_1-6-烷基；R’_b为有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10且m表示1、2、3或4；

R₅、R₆和R₇独立地表示氢原子；

有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；或选自下列的任选地至少单取代的基团：

其中R_c独立地表示氢，卤素原子，–OH或有支链或无支链的、饱和的或不饱和的、可选地至少单取代的、脂肪族基团C_1-10；

n选自1、2、3或4。

9.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其选自：

[1]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

[2]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-萘甲酰胺

[3]2-氟-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺

[4]N-(1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐

[5]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

[6]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐

[7]2,4-二氯-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

[8]1,5-二甲基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐

[9]3,5-二叔丁基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

[10]2-羟基-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

[11]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)(1-降金刚甲酰胺)马来酸盐

[12]N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺盐酸盐

[13]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺盐酸盐

[14]N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺盐酸盐

[15]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

[16]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

[17]N-(1-[2-(吗啉代乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺盐酸盐

[18]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐

[19]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-金刚烷基甲酰胺盐酸盐

[20]N-(1-[2-(吗啉代乙基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

[21]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

[22]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-降金刚烷基甲酰胺盐酸盐

[23]2,4-二氯-N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

[24]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,4-二氯苯甲酰胺盐酸盐

[25]2,4-二氯-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

[26]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

[27]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

[28]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

[29]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

[30]N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

[31]N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)1-金刚烷基甲酰胺马来酸盐

[32]N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

[33]4-氟-N-(1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺马来酸盐

[34]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺柠檬酸盐

[35]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰胺柠檬酸盐

[36]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺马来酸盐

[37]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环丁烷甲酰胺马来酸盐

[38]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷甲酰胺马来酸盐

[39]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环戊烷甲酰胺马来酸盐

[40]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐

[41]N-(1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

[42]N-(1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺马来酸盐

[43]N-(1-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[44]1-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[45]1-叔丁基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[46]1-环己基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[47]1-金刚烷基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[48]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基脲盐酸盐

[49]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环戊基脲盐酸盐

[50]1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[51]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环己基脲盐酸盐

[52]1-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基脲盐酸盐

[53]1-环戊基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[54]1-环戊基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[55]1-乙基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[56]1-金刚烷基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[57]1-环己基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[58]1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[59]1-环己基-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[60]1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[61]1-叔丁基-3-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[62]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-叔丁基脲盐酸盐

[63]1-金刚烷基-3-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲马来酸盐

[64]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2,4-二氯苯基)脲柠檬酸盐

[65]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2,4,4-三甲基戊-2-基)脲马来酸盐

[66]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲马来酸盐

[67]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基脲盐酸盐

[68]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环丙基脲盐酸盐

[69]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-异丙基脲盐酸盐

[70]1-异丙基-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[71]1-丙基-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲盐酸盐

[72]1-(1-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲马来酸盐

[73]1-(1-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[74]1-(1-(2-(4-叔丁基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[75]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丁基硫脲马来酸盐

[76]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基硫脲马来酸盐

[77]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基硫脲

[78]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基硫脲

[79]1-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-环丙基硫脲盐酸盐

[80]2,4-二氯-N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐

[81]N-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷磺酰胺盐酸盐

[82]N-(1-(2-(4-叔丁基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[83]N-(1-(2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[84]N-(1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[85]N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[86]N-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[87]N-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[88]N-(1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)新戊酰胺

[89]1-(1-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[90]1-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[91]1-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[92]1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[93]1-(1-(4-(4-叔丁基哌啶-1-基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[94]1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[95]1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-丙基脲

[96]2,4-二氯-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯磺酰胺

[97]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)甲磺酰胺

[98]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)丙烷-2-磺酰胺

[99]]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)环己烷磺酰胺

[100]N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙烷磺酰胺

[101]N-(1-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-甲基乙酰胺

[102]1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮

[103]4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[104]4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[105]4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[106]4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[107]4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[108]4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

[109]N-甲基-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺

[110]4-(哌啶-1-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其作为药物而应用。

11.根据权利要求9所述的化合物，其用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或病症或作为抗焦虑药或免疫抑制剂而应用。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述疾病是疼痛，特别是神经性疼痛、炎症性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛病症。

13.根据权利要求10所述的化合物，其用于治疗或预防腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，药物和化学物质成瘾，所述化学物质包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病症，特别是抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或自身免疫性疾病。

14.一种用于制备通式(Ia)的化合物的方法：