CN104245704A - 取代的吡喃并和呋喃并喹啉,其制备和药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对σ受体尤其是σ-1受体具有强大亲和力的新取代的吡喃并和呋喃并喹啉，以及制备它们的方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。

Description

取代的吡喃并和呋喃并喹啉,其制备和药物用途
发明领域
本发明涉及对σ受体尤其是σ-1受体具有强大亲和力的新取代的吡喃并和呋喃并喹啉，以及制备它们的方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
发明背景
近年来，对与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的了解的加深有助于寻找到新的治疗药剂。这些蛋白质中一种重要的类别为sigma(σ)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样物质的致烦躁、致幻觉以及心脏兴奋作用相关。从对σ受体的生物学及功能的研究可知，已经有证据表明σ受体配体可以用于治疗精神病以及运动障碍例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特氏综合症相关的运动障碍以及用于帕金森氏病(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已经有报道称已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。所述σ结合位点对于某些阿片制剂苯并吗吩烷类的右旋异构体，例如(+)SKF 10047，(+)环佐辛，以及(+)喷他佐辛以及对于一些(治疗)发作性睡眠的例如氟哌啶醇具有优先亲和性。
在本申请中所使用的“σ受体”是大家所熟知的并且援用以下引文加以定义：该结合位点表示一种不同于阿片样物质，NMDA，多巴胺能的，以及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等Pure Appl.Chem.73，1499-1509(2001))。
所述σ受体最少具有两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区别。SKF 10047对于sigma 1(σ-1)位点具有纳摩尔级亲和力，对于sigma 2(σ-2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。
σ-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统，卵巢，睾丸，胎盘，肾上腺，脾脏，肝脏，肾脏，胃肠道)中以及在胚胎发育中自其最早期表达的非阿片型受体，而且显然参与了大量的生理机能。其对于多种药物的高亲和力已经有过描述，例如，对于SKF-10047，(+)-喷他佐辛，氟哌啶醇及林卡唑，尤其是，对于具有镇痛，抗焦虑，抗抑郁，抗失忆，抗精神病以及神经保护活性的已知配体。鉴于其在与痛觉丧失，焦虑，成瘾，健忘，抑郁，精神分裂，应激，神经保护以及精神病相关的过程中可能的生理学作用，在药物学中σ-1受体具有巨大的重要性[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等Pharmacological Reviews，1990，42，355]以及[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74：211-218]。
σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如，神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝脏，肾脏)中表达。σ-2受体可以是可在调节细胞增殖或在细胞发育中起重要作用的新凋亡途径中的组件。该途径似乎由位于存储钙的细胞器如内质网和线粒体中，连接到细胞内膜的σ-2受体组成，其还具有从这些细胞器释放钙的能力。所述钙信号可用于正常细胞的信号传递途径中和/或用于诱导凋亡。
σ-2受体激动剂在数种类型细胞系中引起细胞形态改变，凋亡以及调节p-糖蛋白mRNA的表达，使得它们潜在地可用作用于癌症治疗的抗肿瘤剂。事实上，已经观察到σ-2受体激动剂在对损害DNA的普通抗肿瘤剂耐受的乳腺肿瘤细胞系中引起凋亡。此外，在所述激动剂没有细胞毒性的浓度下，σ-2受体激动剂增强了这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ-2受体激动剂可以用作抗肿瘤剂与其他抗肿瘤剂相组合，以引起凋亡的剂量或亚毒性剂量来逆转对所述药物的耐受，由此允许使用更低剂量的所述抗肿瘤剂并显著降低其副作用。
σ-2受体拮抗剂可以防止由典型抗精神病药剂所引起的不可逆的运动机能副作用(motor side effects)。实际上，已经发现，σ-2受体拮抗剂可以用作改善由于用典型抗精神病药物例如氟哌啶醇对精神病的长期治疗而在病人中出现的迟发运动障碍的削弱作用的药剂。σ-2受体似乎还在某些退化性病症中起作用，对于这些病症，阻断这些受体可以是有用的。
内源性σ配体尚非已知，不过已经认为黄体酮是其中一员。可能的σ-位点-介导的药物作用包括谷氨酸受体功能，神经递质响应，神经保护，行为及认知的调节(Quirion，R.等，Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。报道为选择性σ配体的药物已经被评价为抗精神病药(Hanner，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS，免疫及内分泌系统中的存在已经提示了其可以用作所述三系统之间连接的可能性。
鉴于所述σ受体激动剂或拮抗剂可能的治疗性应用，已经付出巨大的努力去发现选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
例如，国际专利申请WO2007/098961描述了对所述σ受体具有药理学活性的4，5，6，7四氢苯并[b]噻吩衍生物。
对σ受体具有药理学活性的，在EP1847542中还公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。
WO2009071657也报道了对σ受体具有良好活性的三环三唑。
尽管现有技术已经公开了一些吡喃并和呋喃并喹啉，例如Schiemann K.等[WO200506735；Bioorganic&Medicinal Chemistry letters(2010)，20(5):1491-1495]、Zhou Z.等[European Journal of Organic Chemistry(2007)，(31):5265-5269]，More S.V.等[Synlett(2006)，(9):1399-1403]或Katritzky A.R.等[Journal ofOrganic Chemistry(1997)，62(23):8210-8214]。这些参考文献均没有公开本发明的吡喃并和呋喃并喹啉。此外这些参考文献也没有暗示吡喃并和呋喃并喹啉对σ受体具有活性。
尽管如此，仍然需要去寻找对所述σ受体具有药理学活性，不仅有效而且具选择性，以及具有良好的“可成药性(drugability)”性质，亦即良好的与给药，分布，代谢和排泌相关的药学特性的化合物。
发明概述
本发明公开对σ受体具有强大亲和力的新化合物，其可以用于σ相关病症或疾病的治疗。
具体地，本发明的一个目的是通式(I)的新吡喃并和呋喃并喹啉化合物：
本发明的又一目的是式(I)化合物的不同制备方法。
本发明的另一目的涉及这种通式(I)化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病况，尤其是σ-1介导的疾病或病况的药物的用途。本发明化合物对其有效的由σ受体介导的疾病或病况，可以列举的有腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激(stress)，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物对疼痛的治疗和预防是非常好的和特别有效的，尤其是神经性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病况包括异常性疼痛和/或痛觉。
本发明的又一目的是包含一或多种通式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。可将根据本发明的药物组合物调整来通过任何途径，口服或非肠道给药，例如，肺部给药，鼻腔给药，直肠给药和/或静脉给药。因此，可将根据本发明的制剂调整来适合于局部或全身性施用，特别是适于皮肤，皮下，肌内，关节内，腹膜内，肺部，口腔，舌下，鼻腔，透皮，阴道，口服或胃肠外施用。
发明详述
本发明首先涉及通式(I)的化合物：
其中
R1是饱和或不饱和的C3-9环烷基任选是至少单取代的，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与任选至少一个单取代的单环或多环系统稠合；
R2选自以下的组：氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；-CH2R5；
R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；饱和或不饱和的C3-9环烷基，任选是至少单取代的，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；取代或未取代的芳基；-NHC(O)NHR7；-NHC(S)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-NR10C(O)R11；-SR12；-C(O)NR13R14；-SO2NR15R16或卤素；
R5至R12各自独立地选自氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；或取代或未取代的杂芳基，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；
R13至R16各自独立地选自氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；取代或未取代的杂芳基，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；
或R13至R16与相邻的氮原子一起形成C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员；
n是0或1；
其前提是R3或R4至少之一一直不是氢，且其前提是当R1是环己烷基，未取代的四氢呋喃基或取代的吡咯烷基，如果当n＝0，R3或R4在位置8或n＝1在位置9，它们不是叔丁基，或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
用于本发明的“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
本发明所述的脂族基团C1-10，为任选单或多取代的，以及可以是有支链或无支链的，饱和或不饱和的。本发明所定义的不饱和的脂族基团，包括烷基，烯基和炔基。根据本发明的脂族基团优选包括但不限于甲基，乙基，乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙基，正丙基，异丙基，烯丙基(2-丙烯基),1-丙炔基，甲基乙基，丁基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基丁烯基，丁炔,1-甲基丙基,2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，正戊基，异戊基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基,1-甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。根据本发明优选的脂族基团取代基为，C1-6烷基基团，环烷基C3-9基团，直链或支链C1-6烷氧基团，-F，-Cl，-I，-Br，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CN，-OH，-SH，-NH2，氧代，-(C＝O)R’，-SR’，-SOR’，-SO2R’，-NHR’，-NR’R”，其中每个取代基的R’和R”任选各自独立代表直链或支链C1-6-烷基基团。
本发明所述的烷基基团，是饱和脂族基团。它们可以是直链或支链的并任选地被取代。本发明中的C1-6烷基是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基。C3-9环烷基，如本发明中所提及的，被理解为是指饱和及不饱和的(但不是芳香族的)，环烃类，其可任选地是未取代的，单-或多取代的。在这些基团中，例如，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-，C4-或C5-环烷基，等等。关于环烷基，所述术语还包括其中任选至少一个碳原子可被杂原子，优选S，N，P或O替代的饱和环烷基。然而，单-或多不饱和的，优选单不饱和的，在环上无杂原子的环烷基还特别地属于术语环烷基，只要所述环烷基不是芳香体系。环烷基基团的实例优选地包括，但不限于，环丙基，2-甲基环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环庚基，环辛基，乙酰基，叔丁基，金刚烷基，降金刚烷基,吡咯啉，吡咯烷，吡咯烷酮，吡唑啉，吡唑啉酮，氧代吡唑啉酮，氮丙啶，氮杂环丁烷，四氢吡咯，氧杂环丙烷，氧杂环丁烷，二氧杂环丁烷，四氢吡喃，四氢呋喃，硫化环戊烷，二氧杂环己烷，二氧戊环，氧硫杂环戊烷，噁唑烷，硫杂丙环，硫杂环丁烷，四氢噻吩，四氢噻喃，四氢噻唑，哌啶，哌嗪，吗啉或阿片样。C3-9环烷基基团，如本发明中所定义的，任选地被独立地选自C1-6烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基团，-F，-Cl，-I，-Br，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CN，-OH，-SH，-NH2，氧代，-(C＝O)R’，-SR’，-SOR’，-SO2R’，-NHR’，-NR’R”的取代基单-或多取代，其中R′和任选地R″对于每个取代基独立地表示直链或支链的C1-6-烷基基团。
芳基，如本发明中所提及的，被理解为是指具有至少一个芳香环但在任一环中不含杂原子的环系。这些芳基可任选地被独立地选自C1-6烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基团，任选至少单取代的苯基基团，-F，-Cl，-I，-Br，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CN，-OH，-SH，-NH2，氧代，-(C＝O)R’，-SR’，-SOR’，-SO2R’，-N(C＝O)OR’,-NHR’，-NR’R”的取代基单-或多取代，其中R’和任选地R”对于每个取代基独立地表示直链或支链的C1-6-烷基基团。优选的芳基实例包括，但不限于，苯基，萘基，荧蒽基(fluoranthenyl)，芴基，萘满基(tetralinyl)或茚满基或蒽基基团，其可任选被单-或多取代，如果不另外定义。
杂芳基，被理解为是指具有至少一个芳香环以及可任选地含有一个或多个选自氮，氧和/或硫的杂原子以及可任选地被独立地选自C1-6烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基团，F，Cl，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，OH，SH，NH2，氧代，(C＝O)R’，SR’，SOR’，SO2R’，NHR’，NR’R”的取代基单-或多取代的杂环系，其中R’以及任选地R”对于每个取代基独立地表示直链或支链C1-6烷基基团。杂芳基优选的实例包括，但不限于，呋喃，苯并呋喃，噻吩，苯并噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，喹啉，异喹啉，酞嗪，苯并-1，2，5-噻二唑，苯并噻唑，吲哚，苯并三唑，苯并二噁茂(benzodioxolane)，苯并二噁烷，苯并咪唑，咔唑以及喹唑啉。
根据本发明的术语“稠合(condensed)”是指环或环系被连接至另一环或环系，其中术语“有环的(annulated)”或“环并(annelated)”也被本领域技术人员用于表示这种连接。
根据本发明的术语“环系”是指环系包括饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选含有至少一个杂原子作为环成员以及其任选是至少单取代的。所述环系可以稠合至其它碳环系例如芳基基团，萘基基团，杂芳基基团，环烷基基团，等等。
环基/基团，如本发明中所定义的，包括任何饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选含有至少一个杂原子作为环成员以及其任选是至少单取代的。环基或环体系优选包括芳基，杂芳基，环基，杂环基和/或螺环系。杂环基/基团，如本发明中所定义的，包括任何饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选是至少单取代的以及其含有至少一个杂原子作为环成员。对于这些杂环基优选的杂原子是N，S或O。优选根据本发明的杂环基的取代基是F，Cl，Br，I，NH2，SH，OH，SO2，CF3，羧基，酰氨基，氰基，氨基甲酰，硝基，苯基，苄基，-SO2NH2，C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
术语“盐”被理解为任何形式的根据本发明所使用的活性化合物，其中所述化合物是以离子形式的或是带电荷的以及偶合至反-离子(阳离子或阴离子)或是在溶液中。该定义还被理解为所述活性分子与其它分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用形成的复合物。
在本发明的上下文中术语“药学上可接受的盐”特别是指如上定义的盐与任一生理学上耐受的酸所形成，也就是说具体的活性化合物的盐与生理上耐受的无机或有机酸，特别是如果用于人类和/或哺乳动物时或，与至少一种生理上耐受的阳离子，优选无机，-尤其是如果用于人类和/或哺乳动物时。这类特定的酸的生理上可耐受的盐的实例有与盐酸，氢溴酸，硫酸，氢溴化物，单氢溴化物，一氢氯化物或氢氯化物，甲碘化物，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，苦杏仁酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，马尿酸苦味酸和/或天冬氨酸形成的那些。特定碱的生理上可耐受的盐的实例是碱金属和碱土金属以及与NH4形成的盐。
根据本发明的术语“溶剂合物”应被理解为是指其中所述化合物通过非共价键结合至另一个分子(通常是极性溶剂)的根据本发明的活性化合物的任何形式，尤其包括水合物和醇合物，例如，甲醇合物。
术语“前药”以其最广泛意义进行使用，涵盖在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。对于本领域技术人员来说，这样的衍生物是易于想到的，根据分子中存在的官能团包括但不限于，本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定的起作用化合物(actingcompound)的前药的公知方法的实例对于本领域技术人员而言是已知的，能够在例如文献Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(2002年4月)中找到。
作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都包括在本发明的范围内。特别有利的前药是那些增加本发明的化合物的生物利用度，当这种化合物施用于患者(例如，通过使口服给药的化合物更容易地吸收到血液中)或其相对于母体物质可增强母体化合物至生物隔室(例如，脑或淋巴系统)。
在本发明的一个具体且优选的实施方案中，R1是环丙基，金刚烷基或具有下式的基团：
其中X表示-CH2-，-O-，-NR17-或-S-且m＝0或1，R17是C1-6烷基，苄基或氢。
在本发明的另一优选实施方案中R2是氢或C1-6烷基。
在本发明的另一优选实施方案中R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；卤素；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；-NHC(O)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-SR12；-SO2NR15R16或选自以下的基团：
其中R独立地表示氢；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基，-OH或卤素且其中m＝0或1以及p＝3或4。
本发明的优选实施方案包含式(I)的化合物，其中R1是环丙基；金刚烷基；或以下的基团：
其中X表示-CH2-，-O-，-NH-,-NR17-或-S-且m＝0或1，R17是C1-6烷基或氢；
R2是氢或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；卤素；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；-NHC(O)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-SR12；-SO2NR15R16或选自以下的基团：
其中R独立地表示氢；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；–OH或卤素且其中m＝0或1以及p＝3或4。
本发明的化合物优选在中性形式，碱或酸的形式，盐的形式，优选生理上可接受的盐，溶剂化物形式或多晶型物形式和/或它的外消旋物的形式，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或立体异构体的混合物，尤其是非对映体或对映异构体特别的形式，和/或以上以任何混合比例的形式。
式(I)的化合物可以是顺式异构体或反式异构体形式，相应于：
一种优选的实施方式是由通式(I)中的顺式异构体形式的化合物来表示。
在本发明的优选变体中，式(I)中的σ配体选自：
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)脲盐酸盐；
·N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)戊酰胺盐酸盐；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-N-环丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-氨甲酰盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-胺；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-8-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-醇；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-10-硝基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(三氟甲硫基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-氟-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-异丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5,9-二环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-丙氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(异戊氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-丙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(3aSR*,4SR*,9bSR*)-丙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-苯基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)乙酰胺盐酸盐；
·N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-丙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-6-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(2-吗啉乙氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-7-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-8-氟-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-硝基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-碘-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)苯甲酰胺盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-苯氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-苯氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(4-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-对-甲苯基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)苯酚盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(哌啶-1-基磺酰基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-戊基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-吗啉-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-金刚烷基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(2-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(2-吗啉乙氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-丙基5-金刚烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环己烷基-7-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-7-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-苯氧基-5-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环戊基-7-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-酯盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-7-酯盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐；
·1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)-3-环丙基硫脲盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-腈盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(哌啶-1-基磺酰基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环戊基-8-(哌啶-1-基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-N,N-二甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-N,N-二乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-醇盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-戊基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(苄氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-N-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(4-氟苄氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(4-氟苄氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(3,4-二氯苯氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(3,4-二氯苯氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-戊基-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(2-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-N-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-胺盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-乙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基)苯甲酰胺盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-6-(异戊氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉；
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-吗啉-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·3-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基氧)丙烷-1-胺盐酸盐；
·1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)-3-(2,3-二氯苯基)脲盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-甲氧基-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-乙基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基氧代)丁烷-1-胺盐酸盐；
·3-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基氧代)丙烷-1-胺盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(甲硫基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aS,5R,10bS)-9-(异戊氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-6-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉；
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-6-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉。
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物或其前药。
本发明涉及的任何化合物意在表示这样的具体化合物以及某些变体或形式。特别地，本发明涉及的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体或非对映体形式存在。因此，本发明涉及的任何给定的化合物，意在表示任一所述的外消旋体，一种或更多的对映体形式，一种或更多的非对映异构形式，以及它们的混合物。同样地，立体异构或双键的几何异构也是可能的，因此在某些情况下，该分子可能存在的(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)。如果分子中含有多个双键，每个双键将具有自己的立体异构现象，这可能与分子的其它双键的立体异构现象是相同，或不同的。此外，本文涉及的化合物可以存在阻转异构体。所有立体异构体包括本发明所涉及的化合物的对映体，非对映异构，几何异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，都认为在本发明的范围之内。
另外，本发明所涉及的任何化合物可能存在互变异构体。具体而言，术语互变异构体是指化合物之一的两个或更多结构异构体存在平衡，并且易于从一种异构形式转化为另一种。常见的互变异构对是胺-亚胺，酰胺-酰亚胺酸，酮-烯醇，内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物也意指包括同位素标记的形式，即仅在一个或多个同位素富集原子上存在不同的化合物。例如，化合物的结构具有除至少一个氢原子的由氘或氚取代，或至少一个碳的13C-或14C-富集碳的取代，或至少一个氮的15N-富集氮的取代，都在本发明的范围之内..
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受形式是指其中包括，具有药学上可接受的水平的纯度不包括正常的药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括认为是毒性在正常剂量水平的原料。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选70％以上，最优选90％以上。在一个优选的实施方案中，其是95％以上的式(I)的化合物，或其盐，溶剂化物或前药。
本发明的一个具体的实施方案是，其中本发明的吡喃或呋喃并喹啉化合物由通式(Ia)或(Ib)的化合物表示：
其中不同的取代基有与之前表达的相同含义。
本发明的另一个具体实施方案是提供其中本发明的吡喃或呋喃并喹啉化合物由通式(Id)的化合物表示：
再次取代基如上所示。
另一个具体实施方案是本发明的化合物由通式(Ie)的化合物表示：
取代基具有与通式(I)的化合物的相同含义。
在另一个方面，本发明涉及获得通式(I)的化合物的方法。已研发一些步骤用于获得本发明的所有化合物的衍生物，此步骤将在下面的方法A到D中解释。
方法A
描述了一种得到作为外消旋混合物的式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其为当R2为H的通式I的化合物：
其中R1，R3，R4和n具有与通式(I)化合物相同的含义，该方法包括在有机溶剂中的多组分反应，以及质子或路易斯酸的存在下，该通式(II)，(III)和(IV)化合物之间的反应：
通式(Ia)和/或(Ib)的化合物可以以一种醛(Ⅱ)苯胺(III)和式(Ⅳ)的二氢呋喃或二氢吡喃的多组分反应(MCR)制备，以质子或路易斯酸催化，例如Mg(ClO4)2，但不限于在有机溶剂如乙腈中，其为文献中报道的方法(例如Kamble，V.T.等.Synlett，2007，1379-1382；Xia，M.等.Synlett，2005，2357-2361)。
式II、III和IV化合物，是市售的或可通过常规方法来制备。在上述的过程中，当必要时，反应性基团可以通过使用本领域技术人员公知的保护和脱保护方法被保护(例如Greene，T.W.，Wutz P.M.“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”Wiley，1999)。
当R3或R4为脲，硫脲或-NR10C(O)R11，化合物可通过直接MCR获得，或自式(Ia)和/或(Ib)化合物起始获得，其中R3或R4是氨基基团。在这种情况下，该反应通常在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下进行。任选地，当R3或R4为-NR10C(O)R11，偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)可以被使用。
当R3或R4为-C(O)NR13R14，式(Ia)和/或(Ib)的化合物可通过直接MCR或由从羧酸的酰胺化反应获得。酰胺化反应是在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如DIPEA或三乙胺存在下，与如EDC的偶联剂进行。
当R1是N-取代的哌啶，化合物可以通过与相应的醛还原胺化获得。还原胺化反应典型地是在还原剂如NaBH(OAc)3或NaBH3CN存在下，在如甲醇或二氯乙烷为溶剂，回流加热的温度下或微波条件下进行。
方法B
当通式I的化合物的R2不为H时，有三种方法用于制备式(Ic)，(Id)和(Ie)化合物。这些分别是方法B，方法C和方法D。
方法B表示，当R2是-COR5基团，制备通式(I)的中间体，即通式(Ic)化合物的替代方法：
其中R1，R3，R4，R5和n具有如式(I)的化合物相同的含义。制备式(Ic)化合物的方法包括：在非质子传递溶剂中，在有机碱的存在下，式(Ia)或(Ib)化合物与化合物(VI)之间的反应：
可选地，反应可以在纯乙酸酐进行。
式(Ia)和/或(Ib)的化合物的酰化反应优选在非质子溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如DIPEA的存在下，与酰基氯反应。或者，该反应可以在纯乙酸酐进行。
方法C
方法C接续方法B，表示，当R2是–CH2R5基团，制备通式(I)的中间体的替代方法。通式(Id)的化合物的制备方法：
其中R1，R3，R4，R5和n具有如式(I)相同的含义，包括通式(Ic)化合物的还原。
式(Ic)的化合物的还原的典型地是用如氢化铝锂的还原剂，在非质子溶剂如四氢呋喃中优选在回流温度下进行。
方法D
方法D是制备通式(I)化合物的替代方法，其中R2是C1-6烷基。通式(Ie)的化合物的制备方法：
其中R1，R3，R4和n具有如式(I)相同的含义，且R2’是取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基，包括在质子性溶剂中，在还原剂的存在下，通式(Ia)或(Ib)的化合物与具有相应碳原子数以及所需R2’取代基的醛化合物进行反应。
式(Ia)和/或(Ib)的化合物与醛(V)的反应优选在质子溶剂如甲醇中，与还原剂如NaBH(OAc)3或NaBH3CN，在回流温度或在微波加热条件下进行。
方法A至D描述的一般合成路线示于以下流程图1和2：
流程图1
质子或路易斯酸
流程图2还原
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)化合物对σ受体显示强大的亲合力，而且表现为它们的激动剂，拮抗剂，反向激动剂，局部拮抗剂或局部激动剂。因此，通式(I)的化合物可用作药物。它们适于治疗和预防由σ受体，尤其是σ-1受体介导的病症和疾病。在这种意义上讲，式(I)化合物是很好的抗焦虑药和免疫抑制剂，以及对于治疗和预防腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病非常有用。
式(I)化合物尤其适于治疗疼痛，尤其是神经病变性疼痛，炎性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛状况。按国际疼痛研究学会(IASP)对疼痛的定义为“与现实的或潜在的组织损伤有关的或者根据这种损伤所描述的不愉快的感觉和情绪体验”(IASP，Classification of chronic pain，2nd Edition，IASP Press(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或症候群是可以加以分类。
在本发明的一个优选实施方案中的化合物可用于异常性疼痛，更具体的机械或热异常性疼痛的治疗和预防。
在本发明的另一个优选实施方案的化合物可用于痛觉过敏的治疗和预防。
在本发明的另一优选实施方案的化合物可用于神经性疼痛的治疗和预防，更具体为痛觉过敏的治疗和预防。
本发明的一个相关方面是指用式(I)的化合物制备药物的用途，该药物用于治疗由σ受体介导的病症和疾病，如前面所解释的。
本发明的另一个方面为药物组合物，其包含至少一个通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，前药，异构体或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，添加剂，助剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可以配制成包含至少一种结合于σ受体的化合物和任选的至少一种另外的活性物质和/或任选至少一种辅料的不同的药物形式的药物。
所述辅料或添加剂可以选自载体，赋形剂，支承材料，润滑剂，填充剂，溶剂，稀释剂，着色剂，调味剂例如糖，抗氧化剂和/或粘结剂。在栓剂的情况下，其可以包含供非肠道施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂，
乳化剂和/或载体。这些辅料和/或添加剂的选择以及用量将取决于所述药物组合物的施用形式。
可将根据本发明的药物组合物调整来通过任何途径，口服或非肠道给药，例如，肺部给药，鼻腔给药，直肠给药和/或静脉给药。
优选地，所述组合物是适合于口服或非肠道给药，更优选适于静脉给药、腹膜给药、肌肉给药、皮下给药、鞘内给药、直肠给药、穿过表皮给药、经粘膜给药或鼻腔给药。
本发明的组合物可以配制成用于口服给药的任何形式，优选地选自片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，口香糖，散剂，滴剂，凝胶剂，果汁，糖浆，溶液和悬浮液组成的组。
用于口服给药的本发明的组合物也可以是多颗粒的形式，优选微粒，微片，小球或颗粒，任选压缩成片剂，填充到胶囊中或悬浮于合适的液体中。合适的液体是已知的本领域技术人员熟知的。
用于非肠道应用的合适的制剂是溶液，悬浮液，可复原的干制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可配制成沉积溶解形式或贴剂，经皮应用。
皮肤的应用包括软膏，凝胶，霜剂，洗剂，混悬剂或乳剂。
直肠应用的优选形式是通过栓剂的途径。
各药物可以根据给药途径还含有一种或多种本领域技术人员知晓的辅料。根据本发明的药物可以根据已知的本领域技术人员的标准方法来制备。
人类和动物的每日剂量可能取决于基于各自的种族的因素或其它因素，如年龄，性别，重量或疾病的程度等因素而变化。人类每日剂量优选的范围为以单个或数个剂量每日给予1至2000，优选为1至1500，更优选为1至1000毫克活性物质。
以下所描述的若干实施例是以说明本发明的方式，而并非是限制本发明。起始材料是市场上可买到的以及容易从市场上可买到的物质通过已知的过程获得。
制备通式(Ia)和/或(Ib)化合物
实施例1和2:合成(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐和(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐
在氩气氛下，向4-(3-氯苯氧基)苯胺(220毫克，1毫摩尔，1当量)于无水MeCN(3mL)中依次加入环己烷甲醛(121μL，1毫摩尔，1当量)和3,4-二氢-2H-吡喃(90μL，1毫摩尔，1当量)，随后加入Mg(ClO4)2(12.3毫克，0.05毫摩尔，0.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残留物用CH2Cl2吸收并通过Decalite。在减压下除去滤液中的溶剂，并将粗品从乙酸乙酯中结晶，得到纯的顺式非对映体(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(138毫克，34％)，为白色固体。母液中的溶剂蒸发，用CombiFlash色谱法纯化剩余的残留物(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯至10％)，得到另外144毫克的顺式非对映体(总产率顺式71％)和78毫克反式非对映体(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c](18％)的黄色油状物。顺式和反式非对映体的相应的盐酸盐的制备如下。向冰冷却的(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(50毫克，0.126毫摩尔)在丙酮(500μL)的溶液中滴加2M的HCl溶液(在乙醚中，69μL，1.38毫摩尔，1.1当量)。30分钟后，在室温下搅拌，固体已经沉淀。将固体滤出并在真空中干燥，得到(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐(42毫克，76％)，为白色固体(实施例1)。
1H NMR(CDCl3)δppm:8.12–7.93(m，1H)，7.26–7.22(m，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，4.89(d，J＝4.4Hz，1H)，3.62(d，J＝10.9Hz，1H)，3.36–3.18(m，2H)，2.69–2.46(m，2H)，2.30–2.11(m，1H)，1.95–1.75(m，4H)，1.75–1.45(m，3H)，1.42–1.12(m，4H)，1.12–0.95(m，1H)。
向冰冷却的(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(60毫克，0.151毫摩尔)在丙酮(500μL)的溶液中滴加2M的HCl溶液(在乙醚中，83μL，0.166毫摩尔，1.1当量)。30分钟后，在室温下搅拌，固体已经沉淀。将固体滤出并在真空中干燥，得到(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐(52毫克，79％)，为白色固体。(实施例2)。
1H NMR(CDCl3)δppm:8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，4.57(d，J＝2.5Hz，1H)，3.84(dt，J＝10.3，3.9Hz，1H)，3.72–3.58(m，2H)，2.55–2.45(m，1H)，2.05–1.94(m，2H)，1.93–1.74(m，6H)，1.74–1.60(m，2H)，1.59–1.43(m，2H)，1.39–1.16(m，3H)。
实施例3:1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)脲盐酸盐
步骤1.在氩气氛下，向冰冷却的叔丁基(4aSR*，5SR*，10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a，5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基氨基甲酸酯(按照在实施例1中描述的方法制备)(227毫克，0.587毫摩尔)的CH2Cl2(5mL)溶液中逐滴加入TFA(1.5mL)溶液。将反应溶液达到室温并搅拌过夜。将混合物冷却下来，加入0.5N的NaOH溶液直到达到碱性pH。产物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在过滤后减压下除去溶剂得到(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-胺(145毫克，86％)，为橙色粘稠固体。该产物无需进一步纯化。
步骤2.在氩气氛下，向(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-胺(74毫克，0.26毫摩尔，1当量)的无水二氯甲烷(5毫升)溶液中加入1-氯-3-异氰酸根合-2-甲基苯(45μL，0.34毫摩尔，1.32当量)，随后加入NEt3(54μL，0.38毫摩尔，1.5当量)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷稀释和用水淬灭。分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤后减压除去溶剂，残余物通过combiflash色谱法纯化(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)，得到1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)脲(72毫克，63％)，为白色固体。按照实施例1描述的方法将该化合物制备成其盐酸盐。1H NMR(CD3OD)δppm:7.68–7.46(m，3H)，7.38–7.08(m，3H)，4.66–4.47(m，1H)，4.01(d，J＝10.7Hz，1H)，3.74(td，J＝11.3，2.0Hz，1H)，3.88–3.58(m，1H)，2.35(s，3H)，2.27–1.62(m，10H)，1.62–1.14(m，6H)。
实施例4:合成N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)戊酰胺盐酸盐
在氩气氛下，向(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-胺(其制备如实施例3中所述)(60毫克，0.21毫摩尔，1当量)的无水CH2Cl2搅拌溶液中加入戊酸(23μL，0.21毫摩尔，1当量)，随后加入DIPEA(72μL，0.43毫摩尔，2当量)和EDC(40毫克，0.21毫摩尔，1当量)。在室温下搅拌1天后，将反应溶液用CH2Cl2稀释，然后加入饱和的NaHCO3溶液。分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂。残余物通过combiflash色谱法纯化(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)，得到纯化N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)戊酰胺(25毫克，38％)，为黄色固体。按照实施例1描述的方法将该化合物制备成其盐酸盐。
1H NMR(DMSO)δppm:9.46(s，1H)，7.33(s，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39(d，J＝3.3Hz，1H)，3.75–3.40(m，2H)，3.14–3.01(m，1H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，1.91–1.80(m，1H)，1.80–1.38(m，12H)，1.38–0.96(m，7H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例5:合成(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-N-环丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-氨甲酰盐酸盐
步骤1.至(4aSR*,5SR*,10bSR*)-乙基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯(基于实施例10中，按照实施例1的方法得到)(145毫克，0.422毫摩尔)加入0.5的NaOH溶液(6mL，在MeOH/H2O1:1)，将反应混合物在65℃下加热24小时。冷却回室温后，将反应混合物用10％的HCl溶液中和。将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机部分经硫酸钠干燥并在过滤后减压除去溶剂，得到(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-羧酸(92毫克，69％)。
步骤2.在氩气氛下，0℃下向(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-羧酸(50毫克，0.16毫摩尔，1当量)的无水CH2Cl2(1.6毫升)搅拌溶液中加入环丙胺(12.1μL，0.17毫摩尔，1.1当量)，接着加入DIPEA(41μL，0.24毫摩尔，1.5当量)和EDC(33.5毫克，0.17毫摩尔，1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并通过CombiFlash色谱法直接纯化残余物(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)，得到(4aS,5S,10bS)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-羧酸(10毫克，17％)。按照实施例1描述的方法将该化合物制备成其盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δppm:7.69–7.49(m，2H)，6.73–6.53(m，1H)，6.24–6.01(m，1H)，4.64–4.47(m，1H)，3.92–3.76(m，1H)，3.76–3.58(m，1H)，3.38–3.22(m，1H)，2.99–2.80(m，1H)，2.12–1.42(m，7H)，1.41–1.00(m，8H)，0.96–0.74(m，3H)，0.68–0.43(m，2H)。
实施例6:合成(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐
步骤1.
在0℃下，向搅拌的叔丁基4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5-基)哌啶-1-酯在氩气氛下(根据在实施例1中描述的方法制备)(400毫克，0.87毫摩尔)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(1mL)中。将反应溶液达到室温并搅拌过夜。然后将反应物用NaOH溶液中和并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥并过滤后减压浓缩得到(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(基于实施例100)(270毫克，86％)，为粘稠的黄色固体。
步骤2.在氩气氛下，微波小瓶中装入(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(80毫克，0.22毫摩尔，1当量)，苯甲醛(24毫克，22μL，0.22毫摩尔，1当量)，加入NaBH(OAc)3(95毫克，0.44毫摩尔，2当量)，随后加入DCE(2.5毫升)。此反应混合物在微波加热下加热至90℃维持10分钟。冷却回室温后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭，并用二氯甲烷稀释。分离各相，将有机相再用CH2Cl2萃取两次。合并的有机相用MgSO4干燥并在过滤后减压除去溶剂。将残余物通过combiflash色谱(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(38mg，38％)。按照实施例1描述的方法将该化合物制备成其盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δppm:7.72–7.57(m，2H)，0.94–0.84(m，1H)，7.48–7.35(m，4H)，7.02(s，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.93(d，J＝4.0Hz，1H)，4.54–4.19(m，2H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90–3.75(m，1H)，3.62(d，J＝9.1Hz，1H)，3.49–3.06(m，2H)，3.21–3.06(m，1H)，3.02–2.57(m，2H)，2.45–2.26(m，2H)，2.11–1.37(m，10H)，0.95(d，J＝6.5Hz，6H)。
实施例7:(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-胺
(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-10-硝基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(实施例12，按照实施例1的方法得到)(90.0毫克，0.284毫摩尔)和活性炭负载钯(10重量％，34.5毫克，0.031毫摩尔)在EtOH(10毫升)中用氮气置换，再进行排气(3个循环)，然后用氢加压至50psi下1天，同时搅拌。释放压力后，将反应混合物用氮气吹洗。将悬浮液经硅藻土过滤并减压除去溶剂。将剩余的残余物通过combiflash色谱(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(4aSR*，5RS*，10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-胺(21.4毫克，26％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm:6.83(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，5.98(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，5.15(d，J＝6.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.3，3.3Hz，1H)，3.42(td，J＝9.7，3.1Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，2.27–2.10(m，1H)，1.97–1.36(m，7H)，1.36–1.07(m，4H)，1.03–0.63(m，4H)。
实施例8-113按照实施例1-7描述的方法制备：
实施例114:制备(4aS,5R,10bS)-9-(异戊氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉
以实施例101为起始，进行手性HPLC分离(tr80min，98/2庚烷/EtOH v/v10ml/min，Chiralpak AD-H2*25cm，5μm，Daicel)得到实施例114。
1H NMR(CD3OD)δppm:6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，4.97(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05–3.95(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，3.60–3.52(m，1H)，3.50–3.36(m，3H)，2.91(dd，J＝9.5，1.9Hz，1H)，2.20–2.09(m，1H)，1.99–1.91(m，1H)，1.82(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.75–1.65(m，3H)，1.65–1.57(m，3H)，1.56–1.46(m，1H)，1.43(dd，J＝12.7，3.7Hz，1H)，1.39–1.23(m，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)。
制备通式(Ie)化合物
实施例115:合成(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-6-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉
向微波小瓶中依次加入(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(基于实施例27)(200毫克，0.56毫摩尔，1当量)，甲醇(2.5毫升)和NaBH(OAc)3(237毫克，1.12毫摩尔，2当量)。微波小瓶用隔板封口和将甲醛(43μL，1.4毫摩尔，2.5当量)通过注射器加入。将反应混合物在微波加热下加热至120℃维持10分钟。将溶剂在减压下蒸发并将粗品于CH2Cl2中吸收并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机部分经MgSO4干燥并在过滤后减压除去溶剂。残余物通过Combiflash柱色谱(SiO2，c-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-6-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(32mg，15％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm:6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，4.87(d，J＝5.5Hz，1H)，3.93(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65–3.43(m，2H)，2.87(s，3H)，2.89–2.81(m，1H)，2.30–2.15(m，1H)，1.92–1.59(m，10H)，1.53–1.40(m，1H)，1.34–1.03(m，6H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.99–0.78(m，1H)。
制备通式(Id)化合物
实施例116:合成(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-6-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉
在氩气氛下，在0℃下向搅拌的1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-3,4,4a,5-四氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-6(10bH)-基)乙酮(230毫克，0.702毫摩尔，1当量)在无水THF(10mL)溶液中通过注射器逐滴加入LiAlH4溶液(1M在THF中，1.40毫升，1.405毫摩尔，2当量)。使反应达到室温然后在65℃下加热过夜。冷却回室温后，通过加入饱和的酒石酸钠溶液将反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机部分经MgSO4干燥并过滤后的减压除去溶剂，得到(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-6-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉(13mg，6％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm:7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95(d，J＝5.5Hz，1H)，3.76–3.54(m，3H)，3.48(td，J＝11.4，2.1Hz，1H)，2.42(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，2.28–2.11(m，1H)，1.93–1.78(m，1H)，1.77–1.61(m，1H)，1.29(s，9H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02–0.92(m，1H)，0.92–0.72(m，3H)，0.69–0.51(m，1H)，0.50–0.36(m，1H)，0.25–0.10(m，1H)。
药理学研究
按(DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain，Eur.J.Pharmacol.227，371-378)所描述的且进行一些改变，来进行脑膜制备以及对σ1-受体的结合试验。使用Kinematica Polytron PT 3000以15000r.p.m.将豚鼠脑在10vols.(w/v)Tris-HCl mM0.32M蔗糖，pH值7.4中均化30s。将所述均浆在4℃下在1000g离心10min以及收集上清液并再次在4℃下在48000g离心15min。将所述球粒再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中，在37℃下培养30min，以及在4℃下在48000g离心20min。接着，将所述球粒再悬浮在新鲜Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中以及存储在冰上直到使用。
所使用的放射性配体是5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛以及最终体积是200μl。所述培养以加入100μl最终组织浓度为大约5mg组织净重/mL的膜开始以及所述培养时间是在37℃下150m.。培养之后，将所述膜收集到预先处理过的玻璃纤维滤板上(MultiScreen-FC，Millipore)，具有0.1％聚乙烯亚胺。将所述过滤器用200μl洗涤用缓冲液(50mM Tris Cl，pH＝7.4)洗涤两次，然后加入25μl EcoscintH液体闪烁混合物。使微板调试几个小时，然后通过液体闪烁分光光度测定法(1450Microbeta，Wallac)量化。用1μM氟哌啶醇测定非特异性结合。

Claims (17)

1.一种通式(I)化合物： 
其中 
R1是饱和或不饱和的C3-9环烷基，任选是至少单取代的，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其任选可与至少一个单取代的单环或多环系统稠合； 
R2选自以下的组：氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10或-CH2R5；R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；饱和或不饱和的C3-9环烷基，任选是至少单取代的，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；取代或未取代的芳基；-NHC(O)NHR7；-NHC(S)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-NR10C(O)R11；-SR12；-C(O)NR13R14；-SO2NR15R16或卤素； 
R5至R12各自独立地选自氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；或取代或未取代的杂芳基，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合； 
R13至R16各自独立地选自氢；有支链或无支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团C1-10；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合；取代或未取代的杂芳基，其可与一个任选至少单取代的单环或多环系统稠合； 
或R13至R16与相邻的氮原子一起形成C3-9环烷基，任选至少含有一个选自N，O或S的杂原子作为环成员； 
n是0或1； 
其前提是R3或R4至少之一一直不是氢，且其前提是当R1是环己烷基，未取代的四氢呋喃基或取代的吡咯烷基，如果当n＝0，R3或R4在位置8或n＝1在位置9，它们不是叔丁基，或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。 
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是环丙基，金刚烷基或具有下式的基团： 
其中X表示-CH2-，-O-，-NR17-或-S-且m＝0或1，R17是C1-6烷基，苄基或氢。 
3.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢或C1-6烷基。 
4.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；卤素；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；-NHC(O)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-SR12；-SO2NR15R16或选自以下的基团： 
其中R独立地表示氢；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基，OH或卤素且其中m＝0或1以及p＝3或4。 
5.根据权利要求1至4任一的化合物，其中R1是环丙基；金刚烷基；或以下的基团： 
其中X表示-CH2-，-O-，-NR17-或-S-且m＝0或1，R17是C1-6烷基或氢； 
R2是氢或C1-6烷基； 
R3和R4各自独立地选自以下的组：氢；卤素；-NO2；-CF3；-OH；-SH；-NR5R6；-CN；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；-NHC(O)NHR7；-C(O)OR8；-OR9；-SR12；-SO2NR15R16或选自以下的基团： 
其中R5，R6，R7，R8，R11，R14，R15和R16如权利要求1-4任一所定义且R独立地表示氢；取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基；–OH；或卤素且其中m＝0或1以及p＝3或4。 
6.根据权利要求1-5至任一的化合物的顺式异构体或反式异构体： 
其中R1，R2，R3，R4和n具有如权利要求1-5任一相同的定义。 
7.根据权利要求1至6任一的化合物选自如下的组： 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)脲盐酸盐； 
·N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)戊酰胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-N-环丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-氨甲酰盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-胺； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-8-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-醇； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-10-硝基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(三氟甲硫基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-氟-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-异丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-7-(三氟甲氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁基-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5,9-二环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-丙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-丙氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(异戊氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-丙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(3aSR*,4SR*,9bSR*)-丙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-苯基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)乙酰胺盐酸盐； 
·N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基)乙酰胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-丙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-6-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(2-吗啉乙氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-丁氧基-4-环己烷基-7-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-环己烷基-8-氟-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-硝基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-碘-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-丁氧基-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)苯甲酰胺盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-苯氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-苯氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(4-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-对-甲苯基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)苯酚盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-环己烷基-9-戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(哌啶-1-基磺酰基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-戊基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-吗啉-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-金刚烷基-9-苯氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(2-氯苯氧基)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(2-吗啉乙氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-丙基5-金刚烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环己烷基-7-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-7-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-苯氧基-5-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-甲基5-环戊基-7-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-乙基5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-10-酯盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-7-酯盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-9-酯盐酸盐； 
·1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)-3-环丙基硫脲盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-腈盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(哌啶-1-基磺酰基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环戊基-8-(哌啶-1-基磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-N,N-二甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-N,N-二乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-醇盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-戊基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-戊基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(苄氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-N-丙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-磺酰胺； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(4-氟苄氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(4-氟苄氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-(3,4-二氯苯氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(3,4-二氯苯氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-乙基4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-酯盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-戊基-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(2-氯苯氧基)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-N-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-乙氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基)苯甲酰胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(异戊氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-6-(异戊氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉； 
·(3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-8-吗啉-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环戊基-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·3-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-环己烷基-2,3,3a,4,5,9b-六氢呋喃[3,2-c]喹啉-8-基氧)丙烷-1-胺盐酸盐； 
·1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基)-3-(2,3-二氯苯基)脲盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-甲氧基-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-乙基哌啶-4-基)-9-(异戊氧基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基氧代)丁烷-1-胺盐酸盐； 
·3-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-9-基氧代)丙烷-1-胺盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(甲硫基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aS,5R,10bS)-9-(异戊氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉盐酸盐； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-环己烷基-9-(异戊氧基)-6-甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉； 
·(4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-叔丁基-5-环丙基-6-乙基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉。 
8.根据权利要求1至7任一的化合物，其用作药物。 
9.根据权利要求1至7任一的化合物，其用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病况。 
10.根据权利要求9的化合物，其中所述疾病或病况是疼痛，尤其是神经性疼痛，炎性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛状况。 
11.根据权利要求10的化合物，其中异常性疼痛是机械或热异常性疼痛。 
12.根据权利要求10的化合物，其中神经性疼痛是痛觉过敏。 
13.根据权利要求9的化合物，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。 
14.一种制备式(Ia)和/或(Ib)化合物的方法： 
其中R1，R3，R4和n具有与权利要求1相同的含义，该方法包括在有机溶剂中的多组分反应，以及在质子或路易斯酸的存在下，该通式(II)，(III)和(IV)化合物之间的反应： 
15.一种制备通式(Id)化合物的方法： 
其中R1，R3，R4，R5和n具有与权利要求1相同的含义，该方法包括通式(Ic)化合物的还原： 
16.一种制备通式(Ie)化合物的方法： 
其中R1，R3，R4和n具有与权利要求1相同的含义，且R2’是取代的或未取代的，有支链或无支链的C1-6烷基，包括在质子性溶剂中，在还原剂的存在下，通式(Ia)或(Ib)的化合物与具有相应碳原子数以及所需R2’取代基的醛化合物进行反应。 
17.一种药物组合物，其含有权利要求1-7任一项所定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，前药，异构体或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，添加剂，助剂或赋形剂。 
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