CN101410401A

CN101410401A - 抑制σ受体的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物

Info

Publication number: CN101410401A
Application number: CNA2007800105232A
Authority: CN
Inventors: B·旺什
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2009-04-15
Also published as: WO2007121976A1; MX2008013479A; ES2400677T3; JP2009534344A; US20090209568A1; EP2038287A1; EP2038287B1; CA2641139A1; EP1847542A1

Abstract

本发明涉及具有针对σ受体的药理学活性的化合物，并且更特别地涉及螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物、制备此类化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗和预防中的用途特别是治疗精神病中的用途。

Description

抑制σ受体的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物

发明领域

本发明涉及具有针对西格玛(σ)受体的药理学活性的化合物，并且更特别地涉及一些螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物、制备此类化合物的方法、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗和预防中的用途特别是治疗精神病中的用途。

发明背景

新治疗剂的寻找在近年来极大地帮助了人们更好地理解蛋白质和其它生物分子的结构与靶疾病间的关系。这些蛋白质的一种重要类型是σ受体，这是一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片类物质的焦虑、致幻觉和心脏兴奋作用相关。根据σ受体的生物学和功能的研究，有证据显示，σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍例如张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈症或图雷特综合征(Tourette′s syndrome)有关的运动障碍，以及可用于帕金森病(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已有报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示出治疗精神病有效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点具有对某些阿片样物质苯并吗啡烷的右旋异构体例如(+)SKF 10047、(+)环佐辛和(+)喷他佐辛的优先亲和性，并且还对一些发作性睡眠剂例如氟哌啶醇的优先亲和性。

σ受体具有至少两种亚型，它们可通过这些药理活性物质的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对σ-1位点具有纳摩尔亲和力，并且对σ-2位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇具有与两种亚型相似的亲和力。内源性σ配体是未知的，虽然黄体酮被认为是它们中的一种。可能的σ-位点-介导的药物作用包括谷氨酸受体功能、神经递质应答、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.et al.Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究暗示，σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜成分(plasmalemmal elements)。报道为选择性σ配体的药物被评价为抗精神病药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS、免疫和内分泌系统中的存在表明这样的可能性，即其可作为三种系统之间的连接物。

仍然需要找到具有针对σ受体药理学活性的化合物，所述化合物具有有效性又有选择性，并且具有良好的“药物能力”性质，即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药学性质。

发明概述

我们发现一族结构不同的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物，它们特别是σ受体的选择性抑制剂。

本发明涉及通式(I)化合物，

其中

m选自1或2，p选自1或2，并且m+p是2或3；

n选自0或1；

R¹选自氢，饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团；取代或未取代的烷基-芳基；

R²选自氢；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的芳基或烷基-芳基；任选至少单取代的杂芳基或烷基-杂芳基；任选至少单取代的环烷基或烷基-环烷基，

或者R²与所连接的氮一起连接该氮成环烷基-螺-复合物，由此形成根据式X的季铵(其中q是1或2)：

任选呈立体异构体且优选对映异构体或非对映异构体之一、外消旋体的形式，或者呈至少两种立体异构体且优选对映异构体和/或非对映异构体以任何混合比的混合物的形式；或者其相应的盐；或者其相应的溶剂合物。

特别地，如果R²与所连接的氮一起连接该氮成环烷基-螺-复合物，由此形成根据式X的季铵(其中q是1或2)：

这表示通式I的化合物转变为根据通式Xa的化合物(其中q是1或2)：

在本发明优选的实施方案中，以下条件适用：

·如果m是2，p是1，n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅。

在本发明另一优选的实施方案中，以下条件适用：

·如果m是2，p是1，n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

R²不是CH₂-C₆H₅、(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H或C₆H₅。

在另一实施方案，还适用以下条件：

·如果m是2，p是1，n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

R²不是CH₂-CH＝CH-C₆H₅。

在本发明优选的实施方案中，以下条件适用：

·如果m是2，p是1，n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m是2，p是1，n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

在本发明另一实施方案中，以下条件适用：

·如果m是2，p是1，n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m是2，p是1，n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

R²不是CH₂-C₆H₅、(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H、C₆H₅或CH₂-CH＝CH-C₆H₅。

本发明优选的实施方案涉及根据通式(I)的化合物，

其中

m选自1或2，p选自1或2，并且m+p是2或3；

n选自0或1；

R¹选自氢，饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基；取代或未取代的烷基-芳基；

R²选自氢，饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-18-烷基；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的杂芳基或烷基-杂芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基，

优选地，上文所述条件同样部分或全部适用于此实施方案。

在本发明上下文中，脂肪族基团或脂肪族根包括烷基、烯基和炔基。

在本发明上下文中，烷基根或基团被理解为表示饱和、线性或分支的烃，其可未被取代或者单-或多取代。另一方面，烯基和炔基包括例如-CH＝CH-CH₃或-C＝C-CH₃的基团，同时所述饱和烷基包括例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些根中，C_1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C_1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，以及C_1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。所述烷基根优选甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基；如果是取代的，还优选CHF₂、CF₃或CH₂OH等。

在本发明上下文中，环烷基根或基团被理解为表示饱和和不饱和的(但不是芳香的)环状烃(在该环中无杂原子)，其可未被取代或者单-或多取代。此外，C_3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基、C_3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基以及C_5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，单-或多不饱和，优选单不饱和的环烷基还特别落入该术语环烷基中，并且该环烷基不是芳香族系统。该环烷基根优选环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基。

在本发明上下文中，烷基-环烷基被理解为表示环烷基基团(见上文)，其通过C_1-6-烷基基团(见上文)连接到另一原子，而该C_1-6-烷基-基团通常是饱和的并且是未取代的，以级线性或分支的。更优选的，在本发明上下文中，烷基-环烷基被理解为表示一个环烷基基团—任选至少单取代—其通过(CH₂)_n例如(CH₂)_1-6即亚烷基-基团与所给通式的支架(scaffold)连接。由此，其还可表示为(CH₂)_1-6-环烷基。实例包括(CH₂)_1-6-环丙基、(CH₂)_1-6-2-甲基环丙基、(CH₂)_1-6-环丙基甲基、(CH₂)_1-6-环己基、(CH₂)_1-6-环庚基、(CH₂)_1-6-环辛基和(CH₂)_1-6-金刚烷基。

在烷基或脂肪族基团的关系中—除非另有定义—在本发明上下文中术语取代的理解为表示至少一个氢根被F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH取代，并且包括″单-″(取代一次)或者″多取代″(一次以上取代)根。″多取代″理解为表示该取代用相同或不同取代基多次有效地发生在不同原子和相同原子上，例如在相同C原子上3次，如在CF₃的情况下，或者在不同的位置，如在例如-CH(OH)-CH₂-CH₂-CHCl₂的情况下。″任选至少单取代″表示″单取代″、″多取代″或者—如果该选择未实现—″未取代″。

术语(CH₂)_3-6(亚烷基)理解为表示-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；(CH₂)_1-6理解为表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；(CH₂)_1-4理解为表示-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；(CH₂)_4-5理解为表示-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，等等。

芳基根或基团被理解为表示具有至少一个芳香环但是甚至仅在所述环之一中也无杂原子的环系统。实例是苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基(fluorenyl)、萘满基(tetralinyl)或茚满基(indanyl)，特别是9H-芴基或蒽基(anthracenyl)根，其可以是未取代或单取代或多取代的。

在本发明上下文中，烷基-芳基被理解为表示芳基基团(见上文)，其通过C_1-6-烷基-基团(见上文)连接至另一原子，而该C_1-6-烷基-基团通常是饱和的并且是未取代的，以级线性或分支的。更优选的，在本发明上下文中，烷基-芳基被理解为表示一个芳基基团—任选至少单取代—其通过(CH₂)_n例如(CH₂)_1-6即亚烷基-基团与所给通式的支架(scaffold)连接。由此，其还可表示为(CH₂)_1-6-芳基。实例包括(CH₂)_1-6-苯基例如苄基，或者(CH₂)_1-6-萘基。

杂环基根或基团被理解为表示饱和或不饱和环的杂环的环系统，其在该环中含有一个或多个来自氮、氧和/或硫的杂原子，并且还可以是单--或多取代的。可从杂芳基组中提有的实例是呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉。

在本发明上下文中，烷基-杂环基被理解为表示杂环基团(见上文)，其通过C_1-6-烷基基团(见上文)连接至另一原子，而该C_1-6-烷基-基团通常是饱和的并且是未取代的，以级线性或分支的。更优选的，在本发明上下文中，烷基-杂环基被理解为表示一个杂环基基团—任选至少单取代—其通过(CH₂)_n例如(CH₂)_1-6即亚烷基-基团与所给通式的支架(scaffold)连接。由此，由此，其还可表示为(CH₂)_1-6-杂环基。实例包括(CH₂)_1-6-呋喃、(CH₂)_1-6-苯并呋喃、(CH₂)_1-6-噻吩、(CH₂)_1-6-苯并噻吩、(CH₂)_1-6-吡咯、(CH₂)_1-6-嘧啶、(CH₂)_1-6-吡嗪、(CH₂)_1-6-喹啉、(CH₂)_1-6-异喹啉、(CH₂)_1-6-酞嗪、(CH₂)_1-6-苯并-1，2，5-噻二唑、(CH₂)_1-6-苯并噻唑、(CH₂)_1-6-吲哚、(CH₂)_1-6-苯并三唑、(CH₂)_1-6-苯并二氧戊环、(CH₂)_1-6-苯并二氧杂环己烷、(CH₂)_1-6-咔唑和(CH₂)_1-6-喹唑啉。

在芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的关系中，取代的理解为—除非另有定义—表示所述芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下基团取代：OH，SH，＝O，卤素(F、Cl、Br、I)，CN，NO₂，COOH；NR_xR_y，其中R_x和R_y独立地是H或者饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的-S-C_1-6-烷基；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基。″取代″包括″单-″(取代一次)或者″多取代″(一次以上取代)根。″多取代″理解为表示该取代用相同或不同取代基多次有效地发生在不同原子和相同原子上。″任选至少单取代″表示″单取代″、″多取代″或者—如果该选择未实现—″未取代″。

术语″盐″理解为表示本发明所用活性化合物的任何形式，其中其设想为离子形式，或者荷电，或者与平衡离子(阳离子或阴离子)偶合，或者在溶液中。其还应理解为活性化合物与其它分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。

在本发明上下文中，术语″生理学可接受的盐″表示如果适当用于治疗特别是如果用于人类和/或哺乳动物时生理学可耐受的(大多数时候表示无毒——特别是不是因该平衡离子引起)任何盐。

这些生理学可接受的盐可以是用阳离子或碱形成的，并且在本发明上下文中，理解为表示至少一种本发明所用化合物—通常为(脱质子化的)酸—作为阴离子与至少一种优选无机的阳离子所成的盐，所述阳离子是生理学可耐受的—特别是如果用于人类和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，并且与NH4所成的盐也是特别优选的，但是特别是(单)-或(二)钠、(单)-或(二)钾、镁或钙盐。

这些生理学可接受的盐可以是用阴离子或酸形成的，并且在本发明上下文中，理解为表示至少一种本发明所用化合物—通常为质子化的例如在氮上—作为阳离子与至少一种阴离子所成的盐，所述阴离子是生理学可耐受的—特别是如果用于人类和/或哺乳动物时。在本发明上下文中，特别是根据此理解，与生理学耐受的酸所形成的盐，即具体活性化合物与无机酸或有机酸所形成的盐，所述无机酸或有机酸是生理学可耐受的—特别是如果用于人类和/或哺乳动物时。具体的酸的生理学可耐受的盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐或枸橼酸盐。

本发明化合物可以呈结晶形式或者作为游离化合物或作为溶剂合物，并且这些形式将落入本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域已知的。适宜的溶剂合物是药学可接受的溶剂合物。本发明术语″溶剂合物″理解为表示本发明活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价结合另一分子(最常为极性溶剂)与之连接，特别包括水合物和醇合物，例如甲醇合物。

式(I)化合物前药的任何化合物落入本发明范围内。术语″前药″以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员而言是容易想起的，并且非限制性地包括，取决于该分子中存在的官能团，本类化合物的以下衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。生产所给活性化合物的前药的公知方法的实例对于本领域技术人员而言是已知的，并且可以例如在Krogsgaard-Larsen et al.″Textbook of Drugdesign and Discovery″Taylor&Francis(April 2002)中找到。

除非另有说明，本发明化合物还表示包括差别仅在于所存在的一种或多种同位素富集原子的那些化合物。例如，在本发明范围内的是这样的化合物，其除具有由氘或氚的氢取代，或者由¹³C-或¹⁴C-富集碳或者¹⁵N-富集氮的碳取代外，其还具有本发明结构。

式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选呈药学可接受的或基本纯净的形式。药学可接受的形式表示，尤其是，具有正常的药学添加剂例如稀释剂和载体外其具有药学可接受的纯度水平，并且在正常剂量水平不包括物质所致(considered)毒性。作为药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方案中，其高于95％的式(I)化合物或者其盐、溶剂合物或前药。

术语“药理学工具”是指本发明化合物的性质，通过该性质，所述化合物是σ受体的独特的选择性配体，其表明本发明所述的式I化合物可以被用作测试作为σ配体的其它化合物，例如被取代的放射性配体的模型，并且还可以被用作建立与σ受体相关的生理学活性的模型。

上述式(I)代表的本发明化合物可包括依赖手性中心而存在的对映异构体，或者依赖多重键而存在的异构体(例如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物落入本发明范围内。

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式Ia，

其中

n选自0或1；

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基

R²选自氢、C_1-18-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、环烷基、芳基、杂环基；

其中

n选自0或1；

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

R²选自氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、环烷基、芳基或杂环基；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式II，

其中

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式III，

其中

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式IIa或IIb，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式IIIa或IIIb，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，R¹选自H、CH₃或C₂H₅，特别地R¹选自CH₃。

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，R²选自

氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的芳基或烷基-芳基；任选至少单取代的杂芳基或烷基-杂芳基；

优选地R²选自氢，任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基；任选至少单取代的烷基-杂芳基。

氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_4-12-脂肪族基团；任选至少单取代的(CH₂)_1-6-芳基，任选至少单取代的(CH₂)_1-6-烷基-杂芳基；

优选地R²选自氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_4-10-脂肪族基团；取代或未取代的(CH₂)_1-4-芳基；取代或未取代的(CH₂)_1-4-杂芳基；

更优选地，R²选自氢；任选至少单取代的线性的C_4-10-烷基；任选至少单取代的(CH₂)_1-4-芳基；任选至少单取代的(CH₂)_1-4-烷基-杂芳基。

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，R²与所连接的氮一起形成环烷基-螺-复合物，由此形成根据式X的季铵(其中q是1或2)：

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，该化合物选自：

1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](1)(2)

3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](4)(5)

3-甲氧基-1′-(3-苯基丙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](6)(7)

3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](8)(9)

1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](10)(11)

1′-己基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](12)(13)

3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](14)(15)

1′-癸基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](16)(17)

1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](18)

3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](20)

3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](21)

1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](22)

3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](23)

1′-苄基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](25)

3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](27)

3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](28)

1′-丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](29)

3-甲氧基-1′-辛基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](30)

N，N-环丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷鎓溴化物](31)或

1′-(4-(1H-咪唑-1-基)-丁基)-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](34)；

在本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式IV，

其中

n选自0或1；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

R²选自氢；任选至少单取代的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、环烷基、芳基或杂环基；

或者

R²与所连接的氮一起连接该氮成环烷基-螺-复合物，由此形成根据式X的季铵(其中q是1或2)：

优选地，适用以下条件：

条件是

·如果n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

在根据通式IV的本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物具有通式IVa或IVb的任何一个，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

R²选自氢；任选至少单取代的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-环烷基、环烷基、芳基或杂环基。

优选地，适用以下条件：

条件是

·如果n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

在本发明另一优选实施方案中，根据通式IV的本发明化合物特征在于，R¹选自H、CH₃或C₂H₅，特别地R¹选自CH₃。

在根据通式IV的本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，R²选自

氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_1-18-脂肪族基因；任选至少单取代的芳基或烷基-芳基；任选至少单取代的杂芳基或烷基-杂芳基；

优选地，R²选自任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_4-12-脂肪族基团。

氢；任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的芳基或烷基-芳基；任选至少单取代的杂芳基或烷基-杂芳基。

在根据通式IV的本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，R²选自饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_4-12-烷基，优选饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_4-10-烷基，最优选饱和、线性、取代或未取代的C_4-10-烷基。

在根据通式IV的本发明另一优选实施方案中，根据本发明的化合物特征在于，该化合物选自：

N，N-环丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，4′-哌啶鎓溴化物](32)，

1′-(4-(1H-咪唑-1-基)-丁基)-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，4′-哌啶](35)；或者

一般地，所述的操作描述于下文实验部分。起始物质是商业可得的，或者可以通过常规方法制备。

如果需要，所获得反应产物可以通过常规方法例如结晶法和色谱法纯化。当用于制备本发明化合物的上述操作产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法来分离。如果有手性中心，所述化合物可以以外消旋形式制备，或者单一对映异构体可以通过对映异构体特异性合成或通过拆分法制备。

一种优选的药学可接受的形式是结晶形式，包括在药物组合物中的形式。在盐和溶剂合物的情况下，添加的离子和溶剂部分也必需是无毒性的。本发明化合物可以存在不同的多晶型。本发明将包括所有这些形式。

在一个广泛的方面，本发明还涉及一组根据通式V的化合物(包括式I化合物)

其中

m^*选自1或2，p^*选自1或2，并且m^*+p^*是2或3；

n^*选自0或1；

X是H，同时Y选自CN；H；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基；取代或未取代的烷基-芳基；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基-C(O)-OH、C_1-6-烷基-C(O)H、C(O)-O-C_1-6-烷基或C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基-C(O)-NH₂或C_1-6-烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基-NH₂或C_1-6-烷基-NH-C_1-6-烷基；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基-CN；或者O-R^1a，

R^1a选自H；直线或分支、取代或未取代的C_1-6-烷基；取代或未取代的烷基-芳基；

或者

X和Y一起形成＝O；

R^2a选自氢，直线或分支、取代或未取代的C_1-18-烷基；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的杂芳基或烷基-杂芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；

在本发明的实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，X是H，并且Y是OR^1a，其中R^1a是H或CH₃，

R^2a不是CH₂-C₆H₅。

在本发明的实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

X仅可以是H，并且Y仅可以是OR^1a，其中R^1a是线性或分支、取代或未取代的C_2-6-烷基。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₂-C₆H₅或H，

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅或H，

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是1，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₃，

X不是H，同时Y是苯基。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明的另一优选实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，X是H，并且Y是OR^1a，其中R^1a是H、CH₃或C₂H₅，

R^2a不是CH₂-C₆H₅、(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H或C₆H₅。

在另一实施方案中，以下条件也适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-CH＝CH-C₆H₅。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

R^2a不是CH₂-C₆H₅、(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H或C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R¹是是H、CH₃或C₂H₅，

R²不是CH₂-C₆H₅、(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H、C₆H₅或CH₂-CH＝CH-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

根据通式V(其超出式I，尤其是有关X和Y)的化合物的制备方法可以根据Maier et

；J.Med.Chem.2002，45，438-448或Maier et

；J.Med.Chem.2002，45，4923-4930类似地得到，所述文献通过引用完全包括在本文中。

本发明另一相关的更广泛的方面是根据通过V的化合物：

其中

m^*选自1或2，p^*选自1或2，并且m^*+p^*是2或3；

n^*选自0或1；

X是H，同时Y选自CN；H；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团-C(O)-OH、C_1-6-脂肪族基团-C(O)H、C(O)-O-C_1-6-脂肪族基团或C_1-6-脂肪族基团-C(O)-O-C_1-6-脂肪族基团；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团-C(O)-NH₂或C_1-6-脂肪族基团-C(O)-NH-C_1-6-脂肪族基团；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团-NH₂或C_1-6-脂肪族基团-NH-C_1-6-脂肪族基团；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团-CN；或O-R^1a，

其中R^1a选自H；饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-6-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基；

或者

X和Y一起形成＝O；

R^2a选自氢，饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_1-18-脂肪族基团；任选至少单取代的烷基-芳基芳基或烷基-芳基；任选至少单取代的杂芳基或烷基-杂芳基；任选至少单取代的取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

X仅可以是H，并且Y仅可以是OR^1a，其中R^1a是任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_2-6-脂肪族基团。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₂-C₆H₅或H，

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅或H，

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是1，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₃，

X不是H，同时Y是苯基。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在另一实施方案中，以下条件也适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-CH＝CH-C₆H₅。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

X仅可以是H，并且Y仅可以是OR^1a，其中R^1a是任选至少单取代的饱和或不饱和、线性或分支的C_2-6脂肪族基团。

本发明更宽泛方面的优选实施方案是根据通式V的化合物

其中

m^*是1，p^*选自1或2，并且m^*+p^*是2或3；

n^*选自0或1；

或者

X和Y一起形成＝O；

在本发明的实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅。

在本发明的实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是0，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

X仅可以是H，并且Y仅可以是OR^1a，其中R^1a是饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_2-6-烷基。

在另一实施方案中，以下条件也适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-CH＝CH-C₆H₅。

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

在本发明另一实施方案中，以下条件适用于式V化合物：

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，n^*是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅

优选地，根据式V的那些化合物由式VI描述

其中n^*、p^*、X、Y和R^2a具有如上文所述相同含义。

本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包括根据本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药、异构体或溶剂合物，以及药学可接受的载体、助剂或介质。本发明因此提供了包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药学可接受的载体、助剂或介质以用于施用于患者的药物组合物。

药物组合物的实例包括供口服、局部或胃肠外施用的任何固体(片、丸、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、混悬液或乳液)组合物。

在优选的实施方案中，所述药物组合物中固体或液体的口服剂型。供口服施用的适宜剂型可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂，并且可含有本领域已知的常规赋形剂例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；真充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或者药学可接受的润湿剂例如月桂硫酸钠。

固体口服组合物可以通过常规的混合、填充或压片方法制备。使用大量填充剂反复的混合操作可以用于将活性剂分布到整个的这些组合物中。此类操作地本领域常规的。片剂可以例如通过润湿或干燥颗粒来制备，并且任选根据标准的制药实践特别是用肠溶包衣中公知的方法包衣。

该药物组合物还适用于胃肠外给药，例如在适宜的剂量单位形式中的无菌溶液、混悬液、或冻干产品。可以使用适宜的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。

提及的配方将使用标准方法制备，所述标准方法例如在西班牙和美国药典中以及类似参考文件中描述或提及的那些。

本发明化合物可组合物的给药可以通过适宜的方法，例如静脉输注、口服制剂(oral preparations)、以及腹膜内和静脉内给药。口服给药是优选的，因为患者方便以及所治疗疾病的长期性。

通常，本发明化合物的有效给药剂量将取决于所选化合物的相对效能、所治疗障碍的严重性以及患者的体重。然而，活性化合物通常一天一次或多次给药，例如每天1、2、3或4次，并且通常总日剂量在0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明化合物或组合物可以与其它药物使用，以提供联合治疗。所述的其它药物可以形成同一组合物的一部分，或者可以以分离组合物的形成提供，以用于在同一时间或不同时间给药。

本发明另一方面涉及本发明化合物在制备医药中的用途。

本发明另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病况的医药中的用途。它的优选的实施方案是这样的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白障碍，代谢综合症，高甘油三酯水平的治疗，乳糜微粒血症，高脂蛋白血症，血β脂蛋白异常，高甘油三酸酯血症其包括偶发性和家庭性障碍(遗传性高甘油三酸酯血症)，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，对药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，抑郁，精神紧张，精神病况，精神分裂症；炎症，自身免疫疾病或癌症。

它的优选的实施方案是这样的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疾病或其它疼痛状况，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械异常性疼痛。

本发明另一方面涉及本发明化合物作为药理学工具或者作为抗焦虑剂或免疫抑制剂的作用。

本发明另一方面涉及治疗或预防σ受体介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上定义的化合物或其药物组合物给予需要该治疗的患者。所述可治疗的σ介导的疾病是腹泻，脂蛋白障碍，代谢综合症，高甘油三酯水平的治疗，乳糜微粒血症，高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合型高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，高甘油三酸酯血症其包括偶发性和家庭性障碍(遗传性高甘油三酸酯血症)，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，抑郁，精神紧张，疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疾病或其它疼痛状况，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械异常性疼痛，精神病况，精神分裂症；炎症，自身免疫疾病或癌症；食物吸收障碍，为减少、增加或保持体重的食欲调节，为预防和/或治疗肥胖症、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或II型糖尿病优选由肥胖症引起的II型糖尿病的食欲调节。本发明化合物也可以作为药理学工具或者作为抗焦虑剂或免疫抑制剂用途。

本发明用实施例的帮助说明如下。这些说明仅以实施例的方式给出，并且不是限制本发明的一般精神。

实施例

一般试验部分(合成和分析的方法和设备)

用于合成的全部溶剂是p.a.级的。

使用薄层色谱法分离物质混合物是在铺以硅胶的玻璃板上进行的。用碘蒸汽处理或用Dragendorff′s试剂在UV光下孵化之后进行板的分析。

通常，合成的产物使用快速色谱法纯化。

熔点测量使用毛细管法。有时在产物是非对映异构体的混合物时，溶点应当表示为一个范围。

IR-光谱使用配以ATR的FT-IR-480正型傅里叶变换光谱仪(Fa.Jasco)测定。所有物质直接以固体测定或者在油中测定。

NMR-光谱使用Mercury-400BB (Fa.Varian)在21℃的温度下测定。以ppm测定的δ是基于信号TMS，该TMS是与溶剂(CDCl₃)的残余信号(CHCl₃)进行比较测定的：

¹H-NMR-光谱：

δ(TMS)＝δ(CHCl₃)-7.26

¹³C-NMR-光谱：

δ(TMS)＝δ(CHCl₃)-77.0

质谱(MS)是使用配备Xcalibur Version 11的GCQ Finnigan MAT(Fa.Finnigan)测定的。该电离方法显示于括弧中：EI＝电子电离(70eV)；CI＝化学电离(异丁烷或NH₃，170eV)。

元素分析用VarioEL(Fa.Elementar)进行。

使用HPLC之前，使用配备50Bio Cary Spektrophotometer的UV/Vis-光谱(Fa.Varian)测定物质的最大吸收。

为了测定纯度以及为了分离非对映异构体，使用配备UV-检测器(Merck)的HPLC日立L6200A智能泵。

在人造微波Discover(Fa.CEM)中进行合成。

某些反应使用保护性气体。

在-78℃下的反应是在杜瓦保温瓶(Dewar)中的丙酮浴中进行的。

实施例1：

合成顺-1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

在氮气下将三氯化铈(138mg，0.56mmol)混悬于3mL THF中，并在-78℃下搅拌2h。将2-(2-溴苯基)乙缩醛脱水二甲基乙缩醛(130mg，0.53mmol)溶解于THF(3mL)中，冷却至-78℃。向此溶液中缓缓加入n-丁基-锂(0.34mL，1.6M的己烷溶液，0.55mmol)，并在-78℃下搅拌1h。

将该乙缩醛溶液(并用2ml THF以除去任何残余物)加至该铈-混悬液中。在-78℃下搅拌1h之后，加入溶解于THF(2mL)中的1-苄基哌啶-3-酮(94.6mg，0.50mmol)，在-78℃下再搅拌2h。反应完成后加入饱和氯化铵，再将该反应混合物用乙醚萃取6次。醚相用H₂O洗涤2次。然后，将有机相用5％-HCl-溶液萃取6次，再用醚洗涤该HCl-相2次。向H₂O-相中缓缓加入固体KOH，直至达到pH＞9。接着，H₂O-相用乙醚萃取6次，将该有机相用H₂O洗涤2次。然后将该相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空下浓缩。将产物通过快速色谱法纯化，由此非对映异构体也被分离(2cm，5mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，(1)：R_f＝0.38，(2)：R_f＝0.20)。产量46.9mg(29％)。

(实施例1)：微黄色油状物

C₂₁H₂₅NO₂(323.4)

E：Ber.：C 77.99；H 7.79；N 4.33

Gef.：C 77.89；H 8.06；N 4,04.

MS(EI)：m/z(％)＝323[M⁺]，292[M⁺-OCH₃]，263[M⁺-OCHOCH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2923 (vC - H);

1451(δ-CH₂-)；1385(δ-CH₃)；1076，1034(v C-O)；753，697(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.60-1.66(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.81-1.87(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.92-1.98(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，2.00-2.04(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，2.10-2.15(m，1H，(CH₂)₃NCH₂)，2.85-3.06(m，4H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，(CH₂)₃NCH₂(1H)，ArCH₂CH(2H))，3.99-3.72(dd，J＝112.1/13.3Hz，2H，NCH₂Ph)，4.79(t.J＝3.9Hz，ArCH₂CH)，7.05-7.33(m，9H，芳香.H).

实施例2：

合成反-1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

如实施例1中进行，此非对映异构体在HPLC中被分离。

实施例2：微黄色油状物

E：Ber.：C 77.99；H 7.79；N 4.33

Gef.：C 77.73；H 8.04；N 4.10.

MS(EI)：m/z(％)＝323[M⁺]，292[M⁺-OCH₃]，263[M⁺-OCHOCH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2921 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1385(δ-CH₃)；1076(v C-O)；754，690(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.55-1.67(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.91-2.18(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，(CH₂)₂CH₂N(1H))，2.44-2.48(m，1H，(CH₂)₃NCH₂)，2.83-3.04(m，4H，(CH₂)₂CH₂N(1H)，(CH₂)₃NCH₂(1H)，ArCH₂CH(2H))，3.44(s，3H，CHOCH₃)，3.58(dd，J＝32.3/13.2Hz，2H，NCH₂Ph)，4.98(t，J＝3.5Hz，1H，ArCH₂CH)，7.07-7.39(m，9H，芳香.H).

实施例3：

合成顺-和反-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

在氮气氛下将化合物(1/2)的混合物(734mg，2.27mmol)溶解于12mL甲醇中。以干燥形式加入干燥的甲酸铵(716mg，11.3mmol)和钯披碳(145mg，10％)。将该混合物在回流下加热2h，过滤。真空下除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化(3cm，20mL，甲醇∶氨＝98∶2，R_f＝0.69)。

白色固体，Mp.54-58℃，产量480mg(91％)。

C₁₄H₁₉NO₂(233.3)

MS(EI)：m/z(％)＝233[M⁺]，202[M⁺-OCH₃]，190[M⁺-NH(CH₂)₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2933 (vC - H);

1442(δ-CH₂-)；1386(δ-CH₃)；1075，1055(vC-O)；752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.54-1.58(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.79-2.04(m，4H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，CH₂(CH₂)₂N(2H)，(CH₂)₂CH₂N(1H))，2.15-2.19(m，1H，(CH₂)₂CH₂N)，2.66-2.78(m，1H，(CH₂)₂CH₂N)，2.86-2.98(m，2H，(CH₂)₂CH₂N，(CH₂)₂CH₂N)，3.05-3.16(m，1H，(CH₂)₂CH₂N)，3.55/3.60(2s，一起3H，CHOCH₃(顺，反))，4.87-4.96(2t，J＝3.3Hz，一起1H，ArCH₂CH)，7.09-7.26(m，4H，芳香.H).

实施例4：

合成顺-3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

方法1

将1-氯-2-苯基乙烷(93.2mg，0.66mmol)和K₂CO₃(334mg，2.42mmol)加至化合物(3)(96.2mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该混合物在回流下加热19小时，然后过滤。真空下除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化(1cm，5mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，(4)：R_f＝0.36，(5)：R_f＝0.30)。

微黄色油状物，总产量49mg(35％)。

方法2

将化合物(3)(187mg，0.80mmol)、1-氯-2-苯基乙烷(141mg，1.00mmol)和K₂CO₃(663g，4.80mmol)溶解于乙腈(3mL)中，再用微波处理(40min；220Watt，4bar，100℃)。然后将该混合物过滤，真空下除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化，分离该非对映异构体(2cm，10mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，(4)：R_f＝0.36，(5)：R_f＝0.30)。产量125mg(46％)。

(4)：微黄色油状物

C₂₂H₂₇NO₂(337.5)

E：Ber.：C 78.30；H 8.06；N 4.15

Gef.：C 78.18；H 8.37；N 4.08.

MS(EI)：m/z(％)＝306[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-CH₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2924 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1385(δ-CH₃)；1076，1034(v C-O)；751，697(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.68-1.75(d，J＝13.3Hz，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.80-1.89(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.97-2.06(t，J＝13.3Hz，1H，CH₂CH₂CH₂N)，2.22(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，CH₂CH₂CH₂N(2H))，2.52-2.63(m，1H，NCH₂CH₂Ph)，2.70-2.79(m，1H，NCH₂CH₂Ph)，2.80-2.87(m，2H，NCH₂CH₂Ph)，2.86-2.93(m，1H，ArCH₂CH)，3.05-3.10(m，3H，ArCH₂CH(1H)，(CH₂)₃NCH₂(2H))，3.46(s，3H，OCH₃)，5.12(t，J＝3.52Hz，1H，ArCH₂CH)，7.13-7.29(m，9H，芳香.H).

实施例5：

合成反-3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例4。

(5)：微黄色油状物

C₂₂H₂₇NO₂(337.5)

E：Ber.：C 78.30；H 8.06；N 4.15

Gef.：C 78.55；H 8.00；N 3.84.

MS(EI)：m/z(％)＝306[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-CH₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2923 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1077(v C-O)；753，698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.53-1.74(m，4H，CH₂CH₂CH₂N)，1.90-2.17(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，2.21-2.26(m，1H，NCH₂CH₂Ph)，2.43-2.52(m，1H，NCH₂CH₂Ph)，2.60-2.69(m，1H，NCH₂CH₂Ph)，2.77-2.99(m，3H，ArCH₂CH(2H)，NCH₂CH₂Ph(1H))，3.00-3.13(m，2H，(CH₂)₃NCH₂)，3.50(s，3H，OCH₃)，4.93(s，1H，ArCH₂CH)，7.01-7.27(m，9H，芳香.H).

实施例6：

合成顺-3-甲氧基-1′-(3-苯基丙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

将化合物(3)(135mg，0.58mmol)溶解于乙腈(12mL)中。加入1-溴-3-苯基丙烷(126mg，0.63mmol)和K₂CO₃(554mg，4.01mmol)，再将该混合物在回流下加热113h。将该混合物过滤，再完全除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，分离该非对映异构体(2cm，10mL，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，(6)：R_f＝0.31，(7)：R_f＝0.23)。总产量166mg(82％)。

(6)：微黄色油状物

C₂₃H₂₉NO₂(351.5)

E：Ber.：C 78.59；H 8.32；N 3.99

Gef.：C 78.10；H 8.39；N 3.75.

MS(EI)：m/z(％)＝351[M⁺]，320[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2943 (vC - H);

1450(δ-CH₂-)；1382(δ-CH₃)；1077，1033(vC-O)；747，700(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.52-1.63(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.72-1.76(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，CH₂CH₂Ph(2H))，1.85-2.2(m，3H，CH₂CH₂CH₂N)，2.08-2.17(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，2.21-2.28(m，1H，NCH₂(CH₂)₂Ph)，2.37-2.45(m，1H，NCH₂(CH₂)₂Ph)，2.53(t，J＝7.82Hz，2H，CH₂CH₂Ph)，2.78-2.98(m，4H，ArCH₂CH，(CH₂)₃NCH₂)，3.42(s，3H，OCH₃)，5.00(t，J＝4.14Hz，1H，ArCH₂CH)，7.02-7.19(m，9H，芳香.H).

实施例7：

合成反-3-甲氧基-1′-(3-苯基丙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例6。

(7)：微黄色油状物

C₂₃H₂₉NO₂(351.5)

E：Ber.：C 78.59；H 8.32；N 3.99

Gef.：C 78.83；H 8.38；N 3.71.

MS(EI)：m/z(％)＝351[M⁺]，320[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2923 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1384(δ-CH₃)；1077，(v C-O)；750，698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.53-1.58(m，2H，CH₂CH₂CH₂Ph)，1.66-1.70(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.78-1.83(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.90-2.03(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，2.27-2.80(m，2H，NCH₂(CH₂)₂Ph)，2.52(t，J＝7.23Hz，2H，(CH₂)₂CH₂Ph)，2.80-2.96(m，4H，ArCH₂CH，(CH₂)₃NCH₂)，3.43(s，3H，OCH₃)，4.88(t，J＝3.88Hz，1H，ArCH₂CH)，6.98-7.21(m，9H，芳香.H).

实施例8：

合成顺-3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

方法1

将3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](3)(59.3mg，0.25mmol)溶解于8mL乙腈中。加入1-氯-4-苯基丁烷(53.8mg，0.32mmol)和K₂CO₃(243mg，1.76mmol)。将该混合物在回流下加热40h，过滤，真空下除去溶剂，然后用快速色谱法纯化(2cm，10mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，(8)：R_f＝0.18，(9)：R_f＝0.13)。总产量33mg(36％)。

方法2

将化合物(3)的顺-非对映体(51.3mg，0.22mmol)、1-氯-4-苯基丁烷(50.4mg，0.30mmol)和K₂CO₃(240mg，1.74mmol)溶解于3mL乙腈中，再用微波处理(40min；220Watt，4bar，100℃)。

将该混合物过滤，在真空下除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.18)。

(8)：微黄色油状物，产量20mg(25％)。

C₂₄H₃₁NO₂(365.5)

E：Ber.：C 78.86；H 8.55；N 3.83

Gef.：C 78.54；H 8.94；N 3.64.

MS(EI)：m/z(％)＝365[M⁺]，334[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₃Ph]，176[M⁺-CH₂(CH₂)₂N(CH₂)₄Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2927 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1385(δ-CH₃)；1076，1033(v C-O)；750，697(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.45-1.63(m，6H，CH₂(CH₂)₂CH₂Ph，CH₂CH₂CH₂N)，1.69-1.78(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.89-1.97(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，CH₂CH₂CH₂N(2H)，2.22-2.40(m，2H，CH₂(CH₂)₃Ph)，2.50-2.58(m，2H，(CH₂)₃CH₂Ph)，2.78-2.98(m，4H，ArCH₂CH，(CH₂)₃NCH₂)，3.40(s，3H，OCH₃)，5.00(s，1H，ArCH₂CH)，7.04-7.20(m，9H，芳香.H).

将化合物(3)的反-非对映体(70.0mg，0.30mmol)溶解于3mL乙腈中。加入1-氯-4-苯基丁烷(69.0mg，0.41mmol)和K₂CO₃(331mg，2.40mmol)，将该混合物用微波处理(220Watt，40min，100℃，4bar)。将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，再在真空下除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.13)。

实施例9：

合成反-3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例8：

(9)：微黄色油状物，产量28mg(26％)。

C₂₄H₃₁NO₂(365.5)

E：Ber.：C 78.86；H 8.55；N 3.83

Gef.：C 78.20；H 8.72；N 3.86.

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2925 (vC - H);

1452(δ-CH₂-)；1385(δ-CH₃)；1077(v C-O)；753，698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.64-1.70(m，6H，CH₂(CH₂)₂CH₂Ph，CH₂CH₂CH₂N)，1.88-1.91(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，2.07-2.19(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，CH₂CH₂CH₂N(2H)，2.42-2.58(m，2H，CH₂(CH₂)₃Ph)，2.71-2.75(m，2H，(CH₂)₃CH₂Ph)，2.99-3.15(m，4H，ArCH₂CH，(CH₂)₃NCH₂)，3.64(s，3H，OCH₃)，5.10(s，1H，ArCH₂CH)，7.23-7.44(m，9H，芳香.H).

实施例10：

合成顺-1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

将1-溴丁烷(108mg，0.79mmol)和K₂CO₃(482mg，3.49mmol)加至化合物(3)(119mg，0.51mmol)在乙腈(13mL)中的溶液中，再在回流下加热30h。然后将该混合物过滤，真空下除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化，分离该非对映异构体(2cm，10mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，(10)：R_f＝0.40，(11)：R_f＝0.30)。总产量：129mg(77％)。

(10)：微黄色油状物

C₁₈H₂₇NO₂(289.4)

E：Ber.：C 74.70；H 9.40；N 4.84

Gef.：C 74.48；H 9.47；N 4.71.

MS(EI)：m/z(％)＝289[M⁺]，258[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₂CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2928 (vC - H),

1445(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1077(v C-O)，752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.88(t，J＝7.4Hz，3H，(CH₂)₃CH₃)，1.30(六重峰，J＝7.4Hz，2H，(CH₂)₂CH₂CH₃)，1.42-1.50(m，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.61-1.68(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.77-1.83(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.95-2.08(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.12-2.30(m，2H，CH₂CH₂CH₂N，NCH₂(CH₂)₂CH₃)，2.38-2.46(m，1H，NCH₂(CH₂)₂CH₃)，2.85-3.06(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.50(s，3H，OCH₃)，5.08(t，J＝3.9Hz，1H，ArCH₂CH)，7.07-7.19(m，4H，芳香.H).

实施例11：

合成反-1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例10。

(11)：微黄色油状物

C₁₈H₂₇NO₂(289.4)

E：Ber.：C 74.70；H 9.40；N 4.84

Gef.：C 75.10；H 9.60；N 4.60.

MS：m/z＝289[M⁺]，258[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₂CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2930 (vC - H),

1443(δ-CH₂-)，1365(δ-CH₃)，1078(v C-O)，755(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.89(t，J＝7.4Hz，3H，(CH₂)₃CH₃)，1.29(六重峰，J＝7.4Hz，2H，(CH₂)₂CH₂CH₃)，1.50(五重峰，J＝7.4Hz，2H，CH₂CH₂CH₂CH₃)，1.57-1.66(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.94-1.97(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.97-2.10(m，2H，CH₂CH₂CH₂N，CH₂CH₂CH₂N)，2.31-2.45(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，NCH₂(CH₂)₂CH₃(2H))，2.91-3.01(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.54(s，3H，OCH₃)，4.98(t，J＝3.9Hz，1H，ArCH₂CH)，7.09-7.31(m，4H，芳香.H).

实施例12：

合成顺-1′-己基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

方法1

将化合物(3)(91.3mg，0.39mmol)、1-氯己烷(63.7mg，0.53mmol)和K₂CO₃(334mg，2.42mmol)溶解于乙腈(9mL)中，再在回流下加热30h。过滤之后，完全除去溶剂，产物用快速色谱法纯化(2cm，10mL，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，(12)：R_f＝0.28，(13)：R_f＝0.23)。总产量28mg(23％)。

方法2

将1-氯己烷(183mg，1.52mmol)与碘化钠(271mg，1.81mmol)一起溶解于丙酮(3mL)中，再用微波处理(180Watt，2bar，80℃，10min)。

通过过滤除去氯化钠，再向含有1-碘-己烷的该澄清溶液中加入化合物(3)(230mg，0.99mmol)和K₂CO₃(1.10g，8.0mmol)，再用1mL丙酮处理，然后用微波处理(180Watt，max.5bar，100℃，40min)。

在反应之后，将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，再在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化，分离该非对映异构体(2cm，10mL，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，(12)：R_f＝028，(13)：R_f＝0.23)。总产量276mg(88％)。

(12)：微黄色油状物

C₂₀H₃₁NO₂(317.5)

E：Ber.：C 75.67；H 9.84；N 4.41

Gef.：C 75.79；H 10.13；N 4.37.

MS(EI)：m/z(％)＝317[M⁺]，286[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₄CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2925 (vC - H),

1445(δ-CH₂-)，1386(δ-CH₃)，1077(v C-O)，752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.84-0.87(m，3H，(CH₂)₅CH₃)，1.20-1.32(m，6H，CH₂CH₂(CH₂)₃CH₃)，1.42-1.51(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₃CH₃)，1.63-1.66(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.76-1.84(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.95-2.10(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.15-2.29(m，2H，CH₂CH₂CH₂N，NCH₂(CH₂)₄CH₃)，2.39-2.47(m，1H，NCH₂(CH₂)₄CH₃)，2.85-3.06(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.49(s，3H，OCH₃)，5.08(t，J＝3.9Hz，1H，ArCH₂CH)，7.09-7.21(m，4H，芳香.H).

实施例13：

合成反-1′-己基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例12。

(13)：微黄色油状物

C₂₀H₃₁NO₂(317.5)

E：ber.：C 75.67，H 9.84，N 4.41

gef.：C 75.41，H 10.00，N 4.41.

MS(EI)：m/z(％)＝317[M⁺]，286[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₄CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2926 (vC - H),

1444(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1078(v C-O)，755(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.78-0.84(m，3H，(CH₂)₅CH₃)，1.15-1.24(m，6H，CH₂CH₂(CH₂)₃CH₃)，1.39-1.47(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₃CH₃)，1.50-1.59(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.84-2.05(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.21-2.35(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，NCH₂(CH₂)₄CH₃(2H))，2.84-2.92(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.46(s，3H，OCH₃)，4.93(t，J＝3.5Hz，1H，ArCH₂CH)，7.02-7.23(m，4H，芳香.H).

实施例14：

合成顺-3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

向化合物(3)(136mg，0.56mmol)在乙腈(14mL)中的溶液中加入1-溴-辛烷(137mg，0.71mmol)和K₂CO₃(481mg，3.48mmol)，再将该混合物在回流下加热25.5h。然后通过过滤除去碱，真空下除去溶剂，再将产物通过快速色谱法纯化，分离该非对映异构体(3cm，20mL，石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，(14)：R_f＝0.24，(15)：R_f＝0.14)。总产量183mg(95％)。

(14)：微黄色油状物

C₂₂H₃₅NO₂(345.5)

E：Ber.：C 76.48；H 10.21；N 4.05

Gef.：C 76.55；H 10.17；N 3.88.

MS(EI)：m/z(％)＝345[M⁺]，314[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₆CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2924 (vC - H),

1445(δ-CH₂-)，1386(δ-CH₃)，1078(v C-O)，752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.84-0.88(m，3H，(CH₂)₇CH₃)，1.21-1.30(m，10H，CH₂CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.42-1.53(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.62-1.68(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.76-1.84(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.95-2.10(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.16-2.30(m，2H，CH₂CH₂CH₂N，NCH₂(CH₂)₆CH₃)，2.39-2.48(m，1H，NCH₂(CH₂)₆CH₃)，2.85-3.06(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.49(s，3H，OCH₃)，5.08(t，J＝3.9Hz，1H，ArCH₂CH)，7.10-7.26(m，4H，芳香.H).

实施例15：

合成反-3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例14。

(15)：微黄色油状物

C₂₂H₃₅NO₂(345.5)

E：Ber.：C 76.48；H 10.21；N 4.05

Gef.：C 76.52；H 10.48；N 4.24.

MS(EI)：m/z(％)＝345[M⁺]，314[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₆CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2923 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1079(v C-O)，754(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.85-0.89(m，3H，(CH₂)₇CH₃)，1.21-1.30(m，10H，CH₂CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.45-1.53(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.57-1.63(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.92-2.12(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.32-2.42(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，NCH₂(CH₂)₆CH₃(2H))，2.87-3.02(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.54(s，3H，OCH₃)，4.98(t，J＝3.5Hz，1H，ArCH₂CH)，7.08-7.31(m，4H，芳香.H).

实施例16：

合成顺-1′-癸基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

将化合物(3)(127mg，0.55mmol)溶解于乙腈(14mL)中，再加入1-溴-癸烷(156mg，0.71mmol)和K₂CO₃(486mg，3.52mmol)。将该混合物在回流下加热25.5h，然后过滤，真空下完全除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，(16)：R_f＝0.21，(17)：R_f＝0.14)，分离该非对映异构体。总产量173mg(85％)。

(16)：微黄色油状物

C₂₄H₃₉NO₂(373.6)

E：Ber.：C 77.16；H 10.52；N 3.75

Gef.：C 76.70；H 10.63；N 3.50.

MS(EI)：m/z(％)＝373[M⁺]，342[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₈CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2923 (vC - H),

1450(δ-CH₂-)，1386(δ-CH₃)，1078(v C-O)，752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.85-0.89(t，J＝7.0Hz，3H，(CH₂)₉CH₃)，1.19-1.25(m，14H，CH₂CH₂(CH₂)₇CH₃)，1.42-1.51(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₇CH₃)，1.76-1.84(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.76-1.84(m，1H，CH₂CH₂CH₂N)，1.94-2.07(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.15-2.28(m，2H，CH₂CH₂CH₂N，NCH₂(CH₂)₈CH₃)，2.37-2.45(m，1H，NCH₂(CH₂)₈CH₃)，2.85-3.06(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.49(s，3H，OCH₃)，5.08(t，J＝3.9Hz，1H，ArCH₂CH)，7.09-7.22(m，4H，芳香.H).

实施例17：

合成反-1′-癸基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶]

参见以上实施例16。

(17)：微黄色油状物

C₂₄H₃₉NO₂(373.6)

E：Ber.：C 77.16；H 10.52；N 3.75

Gef.：C 76.75；H 10.80；N 3.83.

MS(EI)：m/z(％)＝373[M⁺]，342[M⁺-OCH₃]，246[M⁺-(CH₂)₈CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2922 (vC - H),

1453(δ-CH₂-)，1079(v C-O)，754(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.85-0.89(t，J＝7.0Hz，3H，(CH₂)₉CH₃)，1.20-1.33(m，14H，CH₂CH₂(CH₂)₇CH₃)，1.46-1.55(m，2H，CH₂CH₂(CH₂)₇CH₃)，1.55-1.65(m，2H，CH₂CH₂CH₂N)，1.94-2.12(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(2H)，CH₂CH₂CH₂N(1H))，2.30-2.42(m，3H，CH₂CH₂CH₂N(1H)，NCH₂(CH₂)₈CH₃(2H))，2.87-3.02(m，4H，(CH₂)₃NCH₂，ArCH₂CH)，3.54(s，3H，OCH₃)，4.98(t，J＝3.5Hz，1H，ArCH₂CH)，7.09-7.31(m，4H，芳香.H).

实施例18：

合成顺/反-1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

在氮气氛下将2-(2-溴苯基)乙缩醛脱水二甲基乙缩醛(1.18g，4.83mmol)溶解于THF(15mL)中，冷却至-78℃。缓缓加入正丁基锂(3.7mL，1.6M己烷溶液，5.92mmol)。搅拌20min之后，缓缓加入溶解于THF(10mL)中的1-苄基吡咯烷-3-酮(846mg，4.84mmol)。将该连续搅拌的混合物缓缓(历经12h)加热至室温，使溶液变为黄色。然后，加入20mL的饱和氯化铵溶液，再用乙醚萃取6次。醚相用H₂O洗涤2次。然后，将有机相用5％HCl溶液萃取6次，再将HCl相用醚洗涤2次。向该H₂O-相中缓缓加入固体KOH，直至达到pH＞9。然后，H₂O-相用乙醚萃取6次。有机相用H₂O洗涤2次，再用10％-NaHSO₃溶液洗涤2次。将其用Na₂SO₄干燥，过滤，再在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(5cm，30mL，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2，R_f＝0.41)。

微黄色油状物，产量617mg(41％)。

C₂₀H₂₃NO₂(309.4)

E：Ber.：C 77.64；H 7.49；N 4.53

Gef.：C 77.34；H 7.57；N 4.37.

MS(EI)：m/z(％)＝309[M⁺]，278[M⁺-OCH₃]，249[M⁺-OCHOCH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2910 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1075(v C-O)，754/697(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.13-2.24(m，0.5H，CH₂CH₂N(顺或反))，2.32-2.45(m，1.5H，CH₂CH₂N(顺，反))，2.71-2.80(q，J＝7.2Hz，0.5H，CH₂CH₂NCH₂(顺或反))，2.87-3.05(m，5H，CH₂CH₂NCH₂(1.5H；顺，反)，CH₂CH₂NCH₂(2H)，ArCH₂CHOCH₃(1.5H；顺，反))，3.10-3.18(m，0.5H，ArCH₂CHOCH₃(顺或反))，3.50/3.54(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，3.69-3.80(m，2H，NCH₂Ph)，4.73/4.82(2t，J＝5.2Hz，J＝3.3Hz，一起1H，CH₂CHOCH₃(顺，反))，7.03(d，J＝7.2Hz，1H，芳香.H)，7.13-7.48(m，8H，芳香.H).

非对映异构体的关系52:48。

实施例19：

合成顺/反-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

在氮气下将化合物(18)(1.04g，3.38mmol)溶解于甲醇(20mL)中。以固体加入甲酸铵(1.09g，17.3mmol)和Pd/C(213mg，10％)，再将该混合物在回流下加热2h。然后通过过滤除去催化剂，再在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(4cm，30mL，甲醇∶氨＝98∶2，R_f＝0.48)。

澄清油状物，产量604mg(82％)。

C₁₃H₁₇NO₂(219.3)

MS(EI)：m/z(％)＝219[M⁺]，188[M⁺-OCH₃]，159[M⁺-OCHOCH₃]，145[M⁺-OCH₃，-NH(CH₂)₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2939 / 2873 (vC - H),

1444(δ-CH₂-)，1387(δ-CH₃)，1073(v C-O)，754(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.03-2.41(m，2H，CH₂CH₂N)，2.59(br s，1H，CH₂NHCH₂)，2.88-3.01(m，2.5H，CH₂CH₂N(2H)，ArCH₂CHOCH₃(0.5H；顺或反)，3.13(d，J＝12.5Hz，0.5H，ArCH₂CHOCH₃(顺或反))，3.20-3.30(m，1H，CH₂CH₂NCH₂)，3.32-3.43(m，2H，ArCH₂CHOCH₃(1H；顺或反)，CH₂CH₂NCH₂(1H))，3.52/3.53(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，4.77-4.85(m，1H，ArCH₂CHOCH₃)，7.09-7.26(m，4H，芳香.H).

非对映异构体的关系57:43。

实施例20：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

将化合物(19)(58.6mg，0.27mmol)、1-氯-2-苯基乙烷(57.0mg，0.41mmol)和K₂CO₃(298mg，2.16mmol)溶解于2mL乙腈中，再用微波处理(180Watt，max.5bar，140℃，25min保持时间)。

将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤。然后，真空下除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.22)。

微黄色油状物，产量40mg(45％)。

C₂₁H₂₅NO₂(323.4)

E：Ber.：C 77.99；H 7.79；N 4.33

Gef.：C 77.73；H 7.85；N 4.24.

MS(EI)：m/z(％)＝292[M⁺-OCH₃]，232[M⁺-CH₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2939 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1384(δ-CH₃)，1076(v C-O)，752/698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.11-2.20(m，0.5H，CH₂CH₂N(顺或反))，2.29-2.46(m，1.5H，CH₂CH₂N(顺，反))，2.77-3.06(m，9H，N(CH₂)₂Ph(4H)，CH₂CH₂NCH₂(4H)，ArCH₂CHOCH₃(1.5H；顺，反))，3.19-3.24(m，0.5H，ArCH₂CHOCH₃)，3.53/3.54(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，4.80-4.85(m，1H，ArCH₂CHOCH₃)，7.03-7.08(m，1H，芳香.H)，7.15-7.39(m，8H，芳香.H).

非对映异构体的关系52:48。

实施例21：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

将化合物(19)(58.0mg，0.26mmol)、1-氯-4-苯基丁烷(60.7mg，0.36mmol)和K₂CO₃(298mg，2.16mmol)溶解于2mL乙腈中，再用微波处理(180Watt，max.：5bar，140℃，25min)。

将该混合物过滤，并用CH₂Cl₂洗涤。然后，真空下除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4，R_f＝0.38)。

微黄色油状物，产量60mg(56％)。

C₂₃H₂₉NO₂(351.5)

E：Ber.：C 78.60；H 8.32；N 3.98

Gef.：C 78.13；H 8.36；N 3.95.

MS：m/z(％)＝351[M⁺]，320[M⁺-OCH₃]，232[M⁺-(CH₂)₃Ph]，201[M⁺-OCH₃，-(CH₂)₃Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2933 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1076(v C-O)，748/698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.49-1.53(m，2H，NCH₂CH₂CH₂CH₂Ph(2H))，1.62-1.66(m，2H，NCH₂CH₂CH₂CH₂Ph(2H))，2.03-2.10(m，0.5H，CH₂CH₂N(顺或反))，2.20-2.38(m，1.5H，CH₂CH₂N(顺，反))，2.47-2.51(m，2H，N(CH₂)₃CH₂Ph)，2.55-2.59(m，2H，CH₂CH₂N)，2.61-2.67(m，0.5H，NCH₂(CH₂)₃Ph(顺或反))，2.75-2.92(m，5H，NCH₂(CH₂)₃Ph(1.5H；顺，反)，ArCH₂CHOCH₃(2H)，CH₂CH₂NCH₂(1.5H；顺，反))，3.05-3.09(m，0.5H，CH₂CH₂NCH₂(顺或反)，3.46(s，3H，OCH₃)，4.70-4.78(m，1H，ArCH₂CHOCH₃)，6.95-7.02(m，1H，芳香.H)，7.08-7.38(m，8H，芳香.H).

非对映异构体的关系54:46。

实施例22：

合成顺/反-1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

将1-溴-丁烷(88.0mg，0.64mmol)、K₂CO₃(483mg，3.50mmol)和化合物(19)(92.3mg，0.42mmol)溶解于乙腈(3mL)中，gelóst，再用微波处理(180Watt，max.：5bar，140℃，40min)。

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，再在真空下完全除去溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.31)。

微黄色油状物，产量76mg(69％)。

C₁₇H₂₅NO₂(275.4)

E：Ber.：C 74.14；H 9.15；N 5.09

Gef.：C 74.10；H 9.60；N 4.60.

MS(EI)：m/z(％)＝275[M⁺]，244[M⁺-OCH₃]，232[M⁺-(CH₂)₂CH₃]，201[M⁺-OCH₃，-(CH₂)₂CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2929 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1076(v C-O)，758(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.84-0.88(2t，J＝7.2Hz，一起3H，N(CH₂)₃CH₃(顺，反))，1.31(m，2H，N(CH₂)₂CH₂CH₃)，1.43-1.47(m，2H，NCH₂CH₂CH₂CH₃)，2.03-2.12(m，0.5H，CH₂CH₂N(顺或反))，2.21-2.36(m，一起1.5H，CH₂CH₂N(顺，反))，2.44-2.51(m，2H，CH₂CH₂N)，2.62-2.70(m，0.5H，NCH₂(CH₂)₂CH₃)，2.78-2.95(m，一起5H，NCH₂(CH₂)₂CH₃(1.5H；顺，反)，ArCH₂CHOCH₃(2H)，CH₂CH₂NCH₂(1.5H；顺，反))，3.08-3.13(m，0.5H，CH₂CH₂NCH₂(顺或反)，3.47(s，3H，OCH₃)，4.72-4.76(m，1H，ArCH₂CHOCH₃)，6.98-7.00(m，1H，芳香.H)，7.09-7.35(m，3H，芳香.H).

非对映异构体的关系52:48。

实施例23：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷]

将化合物(19)(91.0mg，0.42mmol)溶解于乙腈(3mL)中。加入1-溴辛烷(111mg，0.57mmol)和K₂CO₃(452mg，3.28mmol)，再用微波处理(180Watt，max.：5bar，140℃，40min)。

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(1cm，5mL，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4，R_f＝0.33)。

黄色油状物，产量85mg(64％)。

C₂₁H₃₃NO₂(331.5)

E：Ber.：C 76.09；H 10.03；N 4.23

Gef.：C 76.42；H 10.05；N 4.17.

MS(EI)：m/z(％)＝331[M⁺]，300[M⁺-OCH₃]，232[M⁺-(CH₂)₆CH₃]，201[M⁺-OCH₃，-(CH₂)₆CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2924 (vC - H),

1452(δ-CH₂-)，1385(δ-CH₃)，1077(v C-O)，757(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.85-0.90(2t，J＝6.6Hz，一起3H，CH₂CH₃(顺，反))，1.22-1.40(m，10H，CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.48-1.58(m，2H，CH₂(CH₂)₅CH₃)，2.10-2.19(m，0.5H，CH₂CH₂N(顺或反))，2.28-2.43(m，1.5H，CH₂CH₂N(顺，反))，2.53-2.55(m，2H，CH₂CH₂N)，2.69-2.77(m，0.5H，NCH₂(CH₂)₆CH₃)，2.83-3.02(m，5H，NCH₂(CH₂)₆CH₃(1.5H)，ArCH₂CHOCH₃(2H)，CH₂CH₂NCH₂(1.5H))，3.14-3.19(m，0.5H，CH₂CH₂NCH₂(顺或反)，3.54(s，3H，OCH₃)，4.79-4.83(m，1H，ArCH₂CHOCH₃)，7.03-7.08(m，1H，芳香.H)，7.16-7.42(m，3H，芳香.H).

非对映异构体的关系51:49。

实施例24至35是使用如实施例1至23中的类似或相似操作并以实施例24为中间体制备的。

实施例24(中间体)：

合成2-(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)亚苄基脱水-二甲基乙缩醛

然后将该粗产物通过快速色谱法纯化(6cm，30mL，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，R_f＝0.38)。

微黄色油状物，产量1.65g(51％)。

C₂₀H₂₅NO₃(327.4)

MS(EI)：m/z(％)＝327[M⁺]，312[M⁺-CH₃]，296[M⁺-OCH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 3437 (v - OH),

2929/2799(v C-H)，1452(δ-CH₂)，1070(v C-O)，752/698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.28-2.42(m 2H，CH₂CH₂N)，2.60-2.68(m，1H，CH₂CH₂NCH₂)，3.00-3.09(m，3H，CH₂CH₂NCH₂(2H)，CH₂CH₂NCH₂(1H))，3.33(s，3H，CH(OCH₃)₂)，3.37(s，3H，CH(OCH₃)₂)，3.77(s，2H，NCH₂Ph)，5.98(s，1H，ArCH(OCH₃)₂)，7.26-7.39(m，8H，芳香.H)，7.68-7.71(m，1H，芳香.H).无叔醇质子的信号。

实施例25：

合成顺/反-1′-苄基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

然后将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，R_f＝0.31)。

微黄色油状物，产量380mg(92％)。

C₁₉H₂₁NO₂(295.4)

E：Ber.：C 77.26；H 7.17；N 4.64

Gef.：C 77.03；H 7.11；N 4.74.

MS(EI)：m/z(％)＝295[M⁺]，264[M⁺-OCH₃]，131[M⁺-OCH₃，-NBn(CH₂)₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2905 (vC - H),

1368(δ-CH₃)，1081(v C-O)，750/697(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.24-2.35(m，2H，CH₂CH₂N)，2.78-2.98(m，4H，CH₂CH₂NCH₂)，3.43/3.46(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，3.66-3.77(m，2H，NCH₂Ph)，6.06/6.07(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.23-7.40(m，9H，芳香.H).

非对映异构体的关系51:49。

实施例26：

合成顺/反-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](26)

然后将该混合物过滤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，甲醇∶氨＝98∶2，R_f＝0.48)。

澄清油状物，产量520mg(87％)。

C₁₂H₁₅NO₂(205.3)

MS(EI)：m/z(％)＝205[M⁺]，174[M⁺-OCH₃]，131[M⁺-OCH₃，-NBn(CH₂)₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2932 / 2878 (vC - H),

1368(δ-CH₃)，1081(v C-O)，750(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.12-2.33(m，2H，CH₂CH₂N)，3.00-3.50(m，5H，CH₂NHCH₂)，3.43/3.48(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，6.05/6.10(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.20-7.27(2d，J＝7.4Hz，一起1H，芳香，H(顺，反))，7.32-7.43(m，3H，芳香.H).

非对映异构体的关系52:48。

实施例27：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-(2-苯基乙基)-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

方法1

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(2cm，10mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.28)。

微黄色油状物，产量92.8mg(30％)。

方法2(微波)

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.28)。

微黄色油状物，产量171mg(55％)。

C₂₀H₂₃NO₂(309.4)

E：Ber.：C 77.24；H 7.56；N 4.47

Gef.：C 77.64；H 7.49；N 4.53.

MS(EI)：m/z(％)＝278[M⁺-OCH₃]，218[M⁺-CH₂Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2927 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1081(v C-O)，749/698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.29-2.36(m，2H，CH₂CH₂N)，2.86-3.03(m，4H，CH₂CH₂NCH₂)，3.03-3.12(m，4H，NCH₂CH₂Ph)，3.48/3.49(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，6.07/6.09(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.20-7.40(m，9H，芳香.H).

顺：反关系53:47。

实施例28：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-(4-苯基丁基)-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

方法1

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(2cm，10mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.29)。

微黄色油状物，产量230mg(68％)。

方法2

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.29)。

微黄色油状物，产量253mg(75％)。

C₂₂H₂₇NO₂(337.5)

E：Ber.：C 78.30；H 8.06；N 4.15

Gef.：C 77.92；H 8.12；N 4.02.

MS(EI)：m/z(％)＝338[M⁺]，306[M⁺-OCH₃]，218[M⁺-(CH₂)₃Ph].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2932 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1082(v C-O)，747/698(δC-H单取代苯).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.51-1.53(m，2H，NCH₂CH₂(CH₂)₂Ph)，1.60-1.63(m，2H，N(CH₂)₂CH₂CH₂Ph)，2.15-2.30(m，2H，CH₂CH₂N)，2.49-2.59(m，4H，CH₂CH₂NCH₂)，2.60-2.91(m，4H，NCH₂(CH₂)₂CH₂Ph)，3.39/3.40(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，5.98/6.00(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.10-7.32(m，9H，芳香.H).

非对映异构体的关系51:49。

实施例29：

合成顺/反-1′-丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

方法1

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(2cm，10mL，环己烷∶乙酸乙酯＝5∶5，R_f＝0.19)。

微黄色油状物，产量88.9mg(34％)。

方法2

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，环己烷∶乙酸乙酯＝5∶5，R_f＝0.19)。

微黄色油状物，产量128mg(49％)。

C₁₆H₂₃NO₂(261.4)

E：Ber.：C 73.66；H 8.89；N 5.04

Gef.：C 73.53；H 8.87；N 5.36.

MS(EI)：m/z(％)＝261[M⁺]，230[M⁺-OCH₃]，218[M⁺-(CH₂)₂CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2929 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1085(v C-O)，754(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.92/0.93(2t，J＝3.5Hz，一起3H，CH₂CH₃(顺，反))，1.25-1.41(2个六重峰，J＝7.2Hz，一起2H，CH₂CH₂CH₃(顺，反))，1.44-1.60(m，2H，CH₂CH₂CH₃)，2.27(t，J＝7.0Hz，2H，CH₂CH₂N)，2.50-2.60(m，2H，CH₂CH₂NCH₂)，2.75-2.87(m，1H，NCH₂(CH₂)₂CH₃)，2.93-3.03(m，3H，NCH₂(CH₂)₂CH₃(1H)，CH₂CH₂NCH₂(2H))，3.46/3.48(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，6.05/6.07(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.32-7.39(m，4H，芳香.H).

非对映异构体的关系52:48。

实施例30：

合成顺/反-3-甲氧基-1′-辛基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

方法1

然后将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在真空下完全除去溶剂，再将该粗产物通过快速色谱法纯化(3cm，20mL，环己烷∶乙酸乙酯＝7∶3，R_f＝0.36)。

微黄色油状物，产量85.7mg(27％)。

方法2

微黄色油状物，产量111mg(35％)。

C₂₀H₃₁NO₂(317.5)

E：Ber.：C 75.67；H 9.84；N 4.41

Gef.：C 75.03；H 10.01；N 4.26.

MS(EI)：m/z(％)＝317[M⁺]，286[M⁺-OCH₃]，218[M⁺-(CH₂)₆CH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2925 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1082(v C-O)，752(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝0.85-0.89(2t，J＝6.7Hz，一起3H，CH₂CH₃(顺，反))，1.22-1.38(m，10H，CH₂(CH₂)₅CH₃)，1.50-1.60(m，2H，CH₂(CH₂)₅CH₃)，2.22-2.28(m，2H，CH₂CH₂N)，2.49-2.60(m，2H，CH₂CH₂NCH₂)，2.72-2.83(m，1H，NCH₂(CH₂)₆CH₃)，2.90-3.03(m，3H，NCH₂(CH₂)₆CH₃(1H)，CH₂CH₂NCH₂(2H))，3.46/3.48(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，6.05/6.07(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，7.32-7.39(m，4H，芳香.H).

非对映异构体的关系57:43。

实施例31：

合成顺/反-N，N-环丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′吡咯烷鎓溴化物]

方法1

白色固体，产量280mg(82％)。

C₁₆H₂₂NO₂Br(340.3)

方法2

白色固体，Mp.109℃，产量176mg(91％)。

C₁₆H₂₂NO₂I(387.3)

分析溴化物C₁₆H₂₂NO₂Br(340.3)：

MS(EI)：m/z(％)＝309[M⁺-OCH₃]，260[M⁺-Br]，186[M⁺-Br^-，-OCH₃，-(CH₂)₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2977 / 2925 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1081(v C-O)，766(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝2.20-2.35(m，4H，N⁺CH₂(CH₂)₂CH₂)，2.54-2.67(m，1H，CCH₂CH₂N)，2.74-7.90(m，1H，CCH₂CH₂N)，3.49(s，3H，OCH₃(顺或反))，3.55(s，3H，OCH₃(顺或反))，3.76-4.11(m，8H，N⁺(CH₂)₄)，6.16(s，1H，ArCHOCH₃(顺或反))，6.19(s，1H，ArCHOCH₃(顺或反))，7.44-7.62(m，4H，芳香.H).

非对映异构体的关系＝53:47。

实施例32：

合成N，N-环丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，4′-哌啶鎓溴化物]

白色固体，Mp.124℃，产量173mg(98％)。

C₁₇H₂₄NO₂Br(354.3)

MS(EI)：m/z(％)＝354[M⁺]，323[M⁺-OCH₃].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1}) = 2952 (vC - H),

1373(δ-CH₃)，1080(v C-O)，762(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.90(dd，J＝54.4/15.3Hz，2H，C(CH₂CH₂)₂N)，2.27(s，4H，N⁺(CH₂CH₂)₂)，2.74-7.55(m，2H，C(CH₂CH₂)₂N)，3.53(s，3H，OCH₃)，3.58-3.86(m，8H，N⁺(CH₂)₄)，6.13(s，1H，ArCHOCH₃)，7.41-7.48(m，4H，芳香.H).

实施例33(中间体)：

合成1-(4-氯丁基)-1H-咪唑(中间体)

然后将该粗产物通过快速色谱法(5cm，30mL，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1，R_f＝0.31)纯化。

微黄色油状物，产量1.31g(83％)。

C₇H₁₁N₂Cl(158.6)

MS(EI)：m/z(％)＝159[M⁺]，131[M⁺-CHN]，123[M⁺-CHN，-Cl]，82[M⁺-(CH₂)₃Cl].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1})) = 2945 (vC - H),

1699(v C＝N)，737(v C-Cl).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.72-1.78(m，2H，N(CH₂)₂CH₂)，1.91-1.96(m，2H，NCH₂CH₂)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H，CH₂Cl)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H，NCH₂)，6.90(s，1H，CH₂NCHCH)，7.05(s，1H，CH₂NCHCH)，7.50(s，1H，NCHN).

实施例34：

合成顺/反-1′-(4-(1H-咪唑-1-基)-丁基)-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷]

澄清油状物，产量223mg(65％)。

C₁₉H₂₅N₃O₂(327.4)

E：Ber.：C 69.70；H 7.70；N 12.83

Gef.：C 69.60；H 7.82；N 11.79.

MS(EI)：m/z(％)＝327[M⁺]，296[M⁺-OCH₃]，218[M⁺-(CH₂)₃-C₃H₃N₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1})) = 2935 (vC - H),

1367(δ-CH₃)，1080(v C-O)，756(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.49-1.58(m，2H，CH₂(CH₂)₂亚基)，1.81-1.92(m，2H，CH₂CH₂亚基)，2.18-2.35(m，2H，CH₂CH₂N)，2.53-2.57(m，2H，CH₂CH₂N)，2.66-2.78(m，1H，CH₂(CH₂)₃亚基)，2.82-2.95(m，3H，CH₂(CH₂)₃亚基(1H)，CH₂CH₂NCH₂(2H))，3.45/3.47(2s，一起3H，OCH₃(顺，反))，3.92-3.99(m，2H，(CH₂)₃CH₂亚基)，6.04/6.07(2s，一起1H，ArCHOCH₃(顺，反))，6.91(s，1H，CH₂NCHCH)，7.04(s，1H，CH₂NCHCH)，7.25-7.46(m，4H，芳香.H)，7.50(s，1H，NCHN).

实施例35：

合成1′-(4-(1H-咪唑-1-基)-丁基)-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，4′-哌啶]

澄清油状物，产量136mg(43％)。

C₂₀H₂₇N₃O₂(341.5)

E：Ber.：C 70.35；H 7.97；N 12.31

Gef.：C 69.60；H 7.82；N 11.79.

MS(EI)：m/z(％)＝310[M⁺-OCH₃]，232[M⁺-(CH₂)₃C₃H₃N₂].

IR：

\tilde{v} ({cm}^{- 1})) = 2943 (vC - H),

1376(δ-CH₃)，1080(v C-O)，758(δC-H).

¹H-NMR(CDCl₃)：

δ(ppm)＝1.58-1.68(m，3H，CH₂(CH₂)₂亚基(2H)，C(CH₂CH₂)₂N(1H))，1.81-1.86(m，3H，CH₂CH₂亚基(2H)，C(CH₂CH₂)₂N(1H))，1.98-2.23(m，2H，C(CH₂CH₂)₂N)，2.48-2.55(m，4H，C(CH₂CH₂)₂N)，2.86-2.97(m，2H，CH₂(CH₂)₃亚基)，3.46(s，3H，OCH₃)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H，(CH₂)₃CH₂亚基)，6.06(s，1H，ArCHOCH₃)，6.92(s，1H，CH₂NCHCH)，7.05(s，1H，CH₂NCHCH)，7.17-7.38(m，4H，芳香.H)，7.48(s，1H，NCHN).

实施例36：

实施例37：

实施例36和37是类似于Maier et

；J.Med.Chem.2002，45，438-448或者Maier et

；J.Med.Chem.2002，45.4923-4930中所述操作制备的。

生物活性

A)体外

对本发明的一些代表性化合物测试了它们作为σ(σ-1和σ-2)抑制剂的活性。以下方案如下；

σ-1(模型A)

使用具有某些修改的如(DeHaven-Hudkins et al.，1992)所还的方法进行σ1受体的脑膜制备和结合测定。简而言之，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖、pH 7.4的溶液中，使用Kinematica PolytronPT 3000，在15000r.p.m.下将豚鼠的脑匀浆30秒。在4℃下，以1000g将匀浆物离心分离10分钟，收集上清液，再在4℃下以48000g再次离心分离15分钟。在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中重悬沉淀物，在37℃下孵育30分钟，再在4℃下以48000g离心分离20分钟。此后，在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中重悬沉淀物，再在冰上储存直至使用。

每一测定试管含有10μL的[³H](+)-喷他佐辛(终浓度为0.5nM)、900μL的组织混悬液，使最终测定体积为1mL并且最终组织浓度为约30mg组织净重/mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纤维滤纸[使用之前在0.5％聚乙烯亚胺中浸渍至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在37℃下孵育150分钟。然后使用4mL的冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤滤纸4次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)后，使样品平衡过夜。使用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器，通过液体闪烁光谱法(liquid scintillation spectrometry)确定放射性结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法测定蛋白浓度。

σ-1(模型B)

简而言之，σ1受体制品是从豚鼠的脑制备的。将脑在5至6倍体积蔗糖溶液(0.32M)中匀浆，再匀浆。将该匀化物在4℃下以2900rpm离心10min，将上清液再次离心(23500xg，4℃，20min)。在Tris-缓冲液中重悬沉淀物，在室温下孵育30分钟，再离心(23500xg，4℃，20min)。在冷的TRIS-缓冲液中重悬沉淀物，匀浆。然后测定蛋白含量(约1.5mg/mL)，再在-80℃下将匀浆物冷冻，备用。

所用的放射配体是在TRIS-缓冲液中的[³H]-(+)-喷他佐辛。将在200μL体积中的50μL TRIS-缓冲液、50μL不同浓度的化合物溶液、50μL放射性配体-溶液(8nM；在分析中得到2nM)和最后50μL的受体制品(约1.5mg/mL)置于装配有滤器的微板的孔中。将板密封，再在37℃和500rpm下搅拌2.5h。然后通过收集器经由所述滤器除去溶剂。用H₂O冲洗之后，在闪烁计数器上测定该滤器([³H]-方案)。

σ-2(模型A)

使用具有某些修改的如(Radesca et al.，1991)所述的方法进行σ2受体的结合研究。简而言之，在体积为10mL/g组织净重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH 7.4的10mM Tris-HCl(Tris-蔗糖缓冲液)中，使用Potter-Elvehjem匀浆器(500r.p.m.，10次)将I型σ受体(σ1)敲除的小鼠的脑匀浆。在4℃下，以1000g将匀浆物离心10分钟，收集上清夜。通过涡旋在2mL/g冰冷的Tris-蔗糖缓冲液中重悬沉淀物，再以1000g再次离心10分钟。在4℃下，以31000g将合并的1000g上清夜离心15分钟。通过涡旋在3mL/g的10mM的Tris-HCl pH 7.4中重悬沉淀物，将悬浮液在25℃下保持15分钟。在以31000g离心15分钟后，通过温和PotterElvehjem匀浆化，将沉淀物以1.53mL/g体积的10mM、pH 7.4的Tris-HCl重悬。

测定试管含有10μL的[³H]-DTG(终浓度为3nM)、400μL的组织混悬液(5.3mL/g的50mM Tris-HCl，pH 8.0)，使其最终分析体积为0.5mL。通过加入终浓度为1μM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纤维滤纸[使用之前浸渍在0.5％聚乙烯亚胺中至少1小时]快速过滤来中止反应前，将全部试管在25℃下孵育120分钟。使用5mL体积的冷Tris-HCl缓冲液(10mM，pH 8.0)洗涤滤纸3次。随后加入闪烁鸡尾酒，使样品平衡过夜。使用WallacWinspectral 1414液体闪烁计数器，通过液体闪烁光谱法测定放射性的结合量。通过Lowry et al.(1951)的方法测定蛋白浓度。

参考文献

DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，and F.Y.Ford-Rice，1992，“Characterizationof the binding of[³H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain”，Eur.J.Pharmacol.227，371-378.

Radesca，L.，W.D.Bowen，and L.Di Paolo，B.R.de Costa，1991，Synthesis andReceptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-AffinityσReceptor Ligands，J.Med.Chem.34，3065-3074.

Langa，F.，Codony X.，Tovar V.，Lavado A.，Giménez E.，Cozar P.，Cantero M.，Dordal A.，Hemández E.，Pérez R.，Monroy X.，Zamanillo D.，GuitartX.，Montoliu Ll.，2003，Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I(Sigma1)knockout mice，European Journal of Neuroscience，Vol.18，2188-2196.

Lowry，O.H.，N.J.Rosebrough，A.L.Farr，and R.J.Randall，1951，Proteinmeasurement with the Folin phenol reagent，J.Biol.Chem，193，265.

σ-2(模型B)

简而言之，σ2受体制品是从大鼠的肝制备的。将肝在5至6倍体积蔗糖溶液(0.32M)中匀浆，再匀浆。将该匀化物在4℃下以2900rpm离心10min，将上清液再次离心(31000xg，4℃，20min)。在TRIS-缓冲液中重悬沉淀物，在室温和搅拌下孵育30分钟，再离心(31000xg，4℃，20min)。在冷的TRIS-缓冲液(pH 8)中重悬沉淀物，匀浆。然后测定蛋白含量(约2mg/mL)，再在-80℃下将匀浆物冷冻，备用。

所用的放射配体是在TRIS-缓冲液(pH 8)中的[³H]-二甲苯胍(Ditolylguanidin)。将σ1-受体结合位点通过在TRIS-缓冲液(pH 8)中的(+)-喷他佐辛溶液掩蔽。

将在200μL体积中的50μL不同浓度的化合物溶液、50μL(+)-喷他佐辛溶液(2μM；在分析中得到500nM)、50μL放射性配体-溶液(12nM；在分析中得到3nM)和最后50μL的受体制品(约2mg/mL)置于装配有滤器的微板的孔中。将板密封，再在室温和500rpm下搅拌2h。然后通过收集器经由所述滤器除去溶剂。用H₂O冲洗之后，在闪烁计数器上测定该滤器([³H]-方案)。

表(I)显示了一些得到的结果。

表(I)

实施例	％结合σ110^-6M(KinM)	％结合σ110^-7M(KinM)	％结合σ110^-8M(KinM)	％结合σ210^-8M(KinM)
实施例	％结合σ110^-6M(KinM)	％结合σ110^-7M(KinM)	％结合σ110^-8M(KinM)	％结合σ210^-8M(KinM)	18	96.2(70)
1		34			18	96.2(70)
1		34			2	12.9	27.8

10	56			7.6
10	56			7.6	11	49			18.8
14	46.3			45.4	11	49			18.8
14	46.3			45.4	15	27.6			56.3
6	38.8			32.2	15	27.6			56.3
6	38.8			32.2	7	14			54.3
20		89.5	32		7	14			54.3
20		89.5	32		21		67	32
22		52	29		21		67	32
22		52	29		23		70.4	0.8
25		88	22.2		23		70.4	0.8
25		88	22.2		27		92.2	40.4
28		80.4	27.4		27		92.2	40.4
28		80.4	27.4		29		68.9	45.6
30		91.5	41.8		29		68.9	45.6
30		91.5	41.8		36	100.8(2.3)			39.7
37	103.9			72.6	36	100.8(2.3)			39.7

B)体内

在机械性异常性疼痛的产生中对辣椒碱的作用

该模型使用von-Frey细丝法，并且是测试神经性疼痛、异常性疼痛等的影响或症状的模型。

该模型的特点：

·向实验动物注射1μg的辣椒碱以产生急性疼痛，随后产生痛觉过敏/异常性疼痛

·涉及辣椒碱诱导的急性疼痛和痛觉过敏的机理是相对公知的(分别地，主要是外周伤害感受器的活化和脊髓神经元的敏化)

使用von Frey细丝法的所有测试的测试方案：驯化后，首先使用测试化合物(或对照中的溶剂)处理小鼠。然后向小鼠的爪注射1μg辣椒碱(1％DMSO)，以便导致受影响的爪产生疼痛。然后使用机械刺激物处理受影响的爪，并且测量爪缩回之前的潜伏时间。

使用该药理学测试，根据实施例22和实施例25的化合物显示出清楚的抗变质(antiallodynic)作用。它们各自以16mg/kg i.p.在8只动物中测试，并且分别达到45.67+9.62％和44.28+9.49％的疼痛缓解。

Claims

1.通式V的化合物

其中

m^*选自1或2，p^*选自1或2，并且m^*+p^*是2或3；

n^*选自0或1；

或者

X和Y一起形成＝O；

任选呈立体异构体且优选对映异构体或非对映异构体之一、外消旋体的形式，或者呈至少两种立体异构体且优选对映异构体和/或非对映异构体以任何混合比的混合物的形式；或者其相应的盐；或者其相应的溶剂合物；

条件是

R^2a不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m^*是2，p^*是1，并且R^2a是CH₂-C₆H₅，

2.根据权利要求1的通式(I)化合物，

其中

m选自1或2，p选自1或2，并且m+p是2或3；

n选自0或1；

条件是

·如果m是2，p是1，n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果m是2，p是1，n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

R²不是CH₂-C₆H₅，(CH₂)₂-C₆H₅、(CH₂)₃-C₆H₅、(CH₂)₄-C₆H₅、CH₃、H或C₆H₅。

3.通式V的化合物，

其中

m^*是1，p^*选自1或2；

n^*选自0或1；

或者

X和Y一起形成＝O；

4.根据权利要求1、2或3的化合物，其具有通式Ia

其中

n选自0或1；

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

5.根据权利要求4的化合物，其具有通式II，

其中

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

6.根据权利要求4的化合物，其具有通式III，

其中

p选自1或2；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

7.根据权利要求5的化合物，其具有通式IIa或IIb的任一项，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

8.根据权利要求6的化合物，其具有通式IIIa或IIIb的任一项，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

9.根据权利要求4至8任一项的化合物，其特征在于，R¹选自H、CH₃或C₂H₅，特别地R¹选自CH₃。

10.根据权利要求4至9任一项的化合物，其特征在于，R²选自：

11.根据权利要求4至9任一项的化合物，其特征在于，R²选自：

12.根据权利要求4至9任一项的化合物，其特征在于，R²与所连接的氮一起形成环烷基-螺-复合物，由此形成根据式X的季铵(其中q是1或2)：

13.根据权利要求4至12任一项的化合物，其特征在于，该化合物选自：

1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-哌啶](1)(2)

1′-苄基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](18)

1′-丁基-3-甲氧基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](22)

3-甲氧基-1′-辛基-3，4-二氢螺[[2]苯并吡喃-1，3′-吡咯烷](23)

1′-苄基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](25)

1′-丁基-3-甲氧基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](29)

3-甲氧基-1′-辛基-3H-螺[[2]苯并呋喃-1，3′-吡咯烷](30)

14.根据权利要求2的化合物，其具有通式IV，

其中

n选自0或1；

R¹选自H、C_1-6-烷基；

或者

条件是

·如果n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

15.根据权利要求14的化合物，其具有通式IVa或IVb的任一项，

其中

R¹选自H、C_1-6-烷基；

条件是

·如果n是0，并且R¹是H或CH₃，

R²不是CH₂-C₆H₅，以及

·如果n是1，并且R¹是H、CH₃或C₂H₅，

16.根据权利要求14或15的化合物，其特征在于，R¹选自H、CH₃或C₂H₅，特别地R¹选自CH₃。

17.根据权利要求14至16任一项的化合物，其特征在于，R²选自

18.根据权利要求14至16任一项的化合物，其特征在于，R²选自

19.根据权利要求14至16任一项的化合物，其特征在于，R²选自饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_4-12-烷基，优选饱和或不饱和、线性或分支、取代或未取代的C_4-10-烷基，最优选饱和、线性、取代或未取代的C_4-10-烷基。

20.根据权利要求14的化合物，其特征在于，该化合物选自：

21.一种药物组合物，其包括权利要求1-20任一项定义的化合物或其药学可接受的盐、前药、异构体或溶剂合物，以及药学可接受的载体、助剂或介质。

22.权利要求1-20任一项定义的化合物在制备药物中的用途。

23.权利要求1-20任一项定义的化合物在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

24.根据权利要求23的用途，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白障碍，代谢综合症，高甘油三酯水平的治疗，乳糜微粒血症，高脂蛋白血症；高脂血症，尤其是混合型高脂血症；高胆固醇血症，血β脂蛋白异常，高甘油三酸酯血症其包括偶发性和家庭性障碍(遗传性高甘油三酸酯血症)，偏头痛，肥胖，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对药物和化学物质包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁成瘾，迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，抑郁，精神紧张，精神病况，精神分裂症；炎症，自身免疫疾病或癌症。

25.根据权利要求23的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疾病或其它疼痛状况，异常性疼痛和/或痛觉过敏，尤其是机械异常性疼痛。

26.权利要求1-20任一项定义的化合物作为药理学手段或者作为抗焦虑剂或免疫抑制剂的用途。