RU2660417C2 - СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ - Google Patents
СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2660417C2 RU2660417C2 RU2015149832A RU2015149832A RU2660417C2 RU 2660417 C2 RU2660417 C2 RU 2660417C2 RU 2015149832 A RU2015149832 A RU 2015149832A RU 2015149832 A RU2015149832 A RU 2015149832A RU 2660417 C2 RU2660417 C2 RU 2660417C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- dihydropyrazino
- propan
- methylpiperazin
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 23
- GCZDLZHMAMLSJF-UHFFFAOYSA-N pyrazino[1,2-a]indole Chemical class C1=CN=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 GCZDLZHMAMLSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 9-methyl-3,9-diazaspiro [5.5] undecan-3-yl Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VRPANPXBTJGFJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 VRPANPXBTJGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHIYZWBAVJHSDE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C)(C)C(=O)N1CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 ZHIYZWBAVJHSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJFIFJGTOQYYLD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CC(C)N1CCN(C)CC1 NJFIFJGTOQYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 4
- BGTMXHZTMRWJMS-GOSISDBHSA-N (2r)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1([C@H](CC)C(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)CCN(C)CC1 BGTMXHZTMRWJMS-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- VRPANPXBTJGFJD-OAHLLOKOSA-N (2r)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@H](C)C(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)CCN(C)CC1 VRPANPXBTJGFJD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- TWYIDXSNAUPORF-DENIHFKCSA-N (2r)-1-[(10ar)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN([C@H](C)C(=O)N2C[C@@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN1C1CCCCC1 TWYIDXSNAUPORF-DENIHFKCSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMZKWRZZNVIL-NVXWUHKLSA-N (2r)-1-[(10ar)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@H](C)C(=O)N2C[C@@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN(C)CC1 CCDMZKWRZZNVIL-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 3
- TWYIDXSNAUPORF-KNQAVFIVSA-N (2r)-1-[(10as)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN([C@H](C)C(=O)N2C[C@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN1C1CCCCC1 TWYIDXSNAUPORF-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMZKWRZZNVIL-WBVHZDCISA-N (2r)-1-[(10as)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@H](C)C(=O)N2C[C@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN(C)CC1 CCDMZKWRZZNVIL-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 3
- BGTMXHZTMRWJMS-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1([C@@H](CC)C(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)CCN(C)CC1 BGTMXHZTMRWJMS-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- VRPANPXBTJGFJD-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@@H](C)C(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)CCN(C)CC1 VRPANPXBTJGFJD-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- TWYIDXSNAUPORF-SIKLNZKXSA-N (2s)-1-[(10ar)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN([C@@H](C)C(=O)N2C[C@@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN1C1CCCCC1 TWYIDXSNAUPORF-SIKLNZKXSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMZKWRZZNVIL-DOTOQJQBSA-N (2s)-1-[(10ar)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@@H](C)C(=O)N2C[C@@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN(C)CC1 CCDMZKWRZZNVIL-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 3
- TWYIDXSNAUPORF-UGKGYDQZSA-N (2s)-1-[(10as)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN([C@@H](C)C(=O)N2C[C@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN1C1CCCCC1 TWYIDXSNAUPORF-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMZKWRZZNVIL-RDJZCZTQSA-N (2s)-1-[(10as)-3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1([C@@H](C)C(=O)N2C[C@H]3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCN(C)CC1 CCDMZKWRZZNVIL-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- NJFIFJGTOQYYLD-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1([C@@H](CC(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)C)CCN(C)CC1 NJFIFJGTOQYYLD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- NJFIFJGTOQYYLD-INIZCTEOSA-N (3s)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1([C@H](CC(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)C)CCN(C)CC1 NJFIFJGTOQYYLD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- JLFBGSVVFWGMHJ-UHFFFAOYSA-N (8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-(1-piperidin-1-ylcyclopropyl)methanone Chemical compound C1C2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CCN1C(=O)C1(N2CCCCC2)CC1 JLFBGSVVFWGMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISPIQPMAOFADJU-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2N3CCN(C(=O)C(N(C)C)C)CC3=CC2=C1 ISPIQPMAOFADJU-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- MPCWQWUOWLVGAN-UHFFFAOYSA-N 1-(10-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1CN2C3=CC=CC=C3C(C)=C2CN1C(=O)CN1CCCCC1 MPCWQWUOWLVGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMZKWRZZNVIL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C2)C2CN1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 CCDMZKWRZZNVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBNHBJCFTRNLTE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-piperazin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C2)C2CN1C(=O)C(C)N1CCNCC1 QBNHBJCFTRNLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKRPMJBTCAMRQM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC(=O)N1CC(CC=2C3=CC=CC=2)N3CC1 YKRPMJBTCAMRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YILLYIYMCHDWCD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(dimethylamino)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)CCCN(C)C)CC3CC2=C1 YILLYIYMCHDWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVNARHXSICFZDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(1,4-oxazepan-4-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCCOCC1 IVNARHXSICFZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGTMXHZTMRWJMS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(CC)N1CCN(C)CC1 BGTMXHZTMRWJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZMFBHINMAECLU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(=O)N1CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 CZMFBHINMAECLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBHYTABNYZDDBE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 VBHYTABNYZDDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBMAQPRDTAYMMI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)C(N(C)C)C)CC3=CC2=C1 KBMAQPRDTAYMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZYRAJBWYCVMAR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)C(N(C)CCN(C)C)CC)CC3=CC2=C1 YZYRAJBWYCVMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCACENXVPIBZCD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)C(N(C)CCN(C)C)C)CC3=CC2=C1 VCACENXVPIBZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYTKPZLMGIOIDY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)CN1CCN(C)CC1 QYTKPZLMGIOIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLRIDWZEWMVRHO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CN1CCCCC1 BLRIDWZEWMVRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRIBIBMFNGSNKD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCCCC1 BRIBIBMFNGSNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPBPGUMMHKCCBX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC(=O)N1CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 WPBPGUMMHKCCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSYDQPYBZLIWNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(dimethylamino)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)CCCN(C)C)CC3=CC2=C1 SSYDQPYBZLIWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHURXSSMMNSISS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CCCN1CCCCC1 CHURXSSMMNSISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAECVXYENUKHDW-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=C(F)C=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 UAECVXYENUKHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCLRQJRRPFNUKP-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC(=O)N1CC2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CC1 JCLRQJRRPFNUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQZYEXFJTXBEFY-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1C2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CCN1C(=O)CCCN1CCCCC1 XQZYEXFJTXBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JITJJCTZZSDYDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-(3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C2)C2CN1C(=O)C(C)N1CCN(C(C)=O)CC1 JITJJCTZZSDYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUUQBXZGOHQWPD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCN(C(C)=O)CC1 TUUQBXZGOHQWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUFQDYOTQDMSLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(10-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1CN2C3=CC=CC=C3C(C)=C2CN1C(=O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UUFQDYOTQDMSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPCZZPXAFCCNBC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GPCZZPXAFCCNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEXXXIAEAIDKNP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 IEXXXIAEAIDKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMRGVBIHVKMSLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N(CC1)CCN1C1CCCCC1 RMRGVBIHVKMSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQJWETCINVWXFC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=C(F)C=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N(CC1)CCN1C1CCCCC1 MQJWETCINVWXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLXMSCNPJGQOSF-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CN1CCCCCC1 FLXMSCNPJGQOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVOLSXCBJDVCAY-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCCCCC1 DVOLSXCBJDVCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYVRPUHYKBFGBX-BTJKTKAUSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCCCCC1 XYVRPUHYKBFGBX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- ACFWMISFXIYXKN-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1C2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CCN1C(=O)CN1CCCCCC1 ACFWMISFXIYXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOIMPFVFGVAZQW-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1-(8-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=C(C)C=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N1CCCCCC1 SOIMPFVFGVAZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PITSMOSHPGAACX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCN(C(=O)C(C)NCCN(CC)CC)CC3=CC2=C1 PITSMOSHPGAACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPFKHLOUCOUBHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,10,10a-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl-[1-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclopentyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1(C(=O)N2CC3N(C4=CC=CC=C4C3)CC2)CCCC1 VPFKHLOUCOUBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMJZMOYNEQUJOH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl-(1-piperidin-1-ylcyclopropyl)methanone Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C1(N2CCCCC2)CC1 YMJZMOYNEQUJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALPFBEXJJWNSML-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl-[1-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclopentyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C1(C(=O)N2CC=3N(C4=CC=CC=C4C=3)CC2)CCCC1 ALPFBEXJJWNSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEVRPMDXVXKCHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-1-yl)-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CCN1CCCCCC1 CEVRPMDXVXKCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKUFNJPBLHPHHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)butan-1-one Chemical compound C1C2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CCN1C(=O)CCCN1CCCCCC1 QKUFNJPBLHPHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- NNNCPKCLWADZMW-UFRUDQCGSA-N 2-[(3ar,6as)-2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]-1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)butan-1-one Chemical compound C1C2=CC3=CC=CC=C3N2CCN1C(=O)C(CC)N1C[C@H]2CN(C)C[C@H]2C1 NNNCPKCLWADZMW-UFRUDQCGSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- CPUSAAFWKICXKP-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCN2C(=CC3=C2C=CC(=C3)F)C1)N4CCCN(CC4)C Chemical compound CC(CN1CCN2C(=CC3=C2C=CC(=C3)F)C1)N4CCCN(CC4)C CPUSAAFWKICXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZHDZOCSMWAON-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCN2C(=CC3=CC=CC=C32)C1)N4CCC5(CCN(CC5)C)CC4 Chemical compound CC(CN1CCN2C(=CC3=CC=CC=C32)C1)N4CCC5(CCN(CC5)C)CC4 VPZHDZOCSMWAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 4
- AEIDURNZWCNQIM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole Chemical class C1=CC=C2N3CCNCC3=CC2=C1 AEIDURNZWCNQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGQCVMYAEFTEFN-JCURWCKSSA-N alazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-JCURWCKSSA-N 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 108010040167 sigma-2 receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- IZOXZXQCBKNWIV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)but-2-en-1-one Chemical compound C1N(CCN2C1=CC=1C=CC=CC21)C(C=CC)=O IZOXZXQCBKNWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDSBFDGUQVHAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)N1CCn2c(C1)cc1ccccc21 MHDSBFDGUQVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229950004933 rimcazole Drugs 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZOWRCFDRETDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-[4-(oxan-4-yl)piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(C)N(CC1)CCN1C1CCOCC1 MEZOWRCFDRETDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGHQJPNBJEXIV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-morpholin-4-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)CN1CCOCC1 SKGHQJPNBJEXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUGMSIOIOCKBF-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-10-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-(diethylamino)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)CN(CC)CC)CCN(C2=CC=C(Cl)C=C22)C1=C2C1=CC=CC=C1 GOUGMSIOIOCKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCKCUBNPNVSNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C)C(=O)N1CC2=CC3=CC(F)=CC=C3N2CC1 FOCKCUBNPNVSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCANJFAXSOTNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-2-oxoethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C(CN1C(=O)c2ccccc2C1=O)N1CCn2c(C1)cc1ccccc21 KLCANJFAXSOTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVCPVRRPRWFJD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoic acid;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CN1CCN(C(C)(C)C(O)=O)CC1 AXVCPVRRPRWFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPIHYDEWYVPJO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-aminoacetyl)-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.Cn1cc(C2=C(C(=O)NC2=O)c2c3CN(CCn3c3ccccc23)C(=O)CN)c2ccccc12 TWPIHYDEWYVPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JNKZNMDVHGCPRJ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-(10-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound O=C(CCN1CCOCC1)N1CCn2c(C1)c(-c1ccccc1)c1ccccc21 JNKZNMDVHGCPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical class C1CCCC2=C1C=CS2 CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZOOQLQYYJQJY-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(10-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)butan-1-one Chemical compound CN(C)CCCC(=O)N1CCn2c(C1)c(-c1ccccc1)c1ccccc21 HWZOOQLQYYJQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127318 Sigma-1 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YSSFNXPAMGAVQH-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-methylcarbamic acid Chemical compound C1N(CCN2C1=CC=1C=CC=CC2=1)C(C(CC1=CC=C(C=C1)O)N(C(O)=O)C)=O YSSFNXPAMGAVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVWQLDHYINFH-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C=2)C=2CN1C(=O)C(NC(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYOVWQLDHYINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQSYECQMKRYHG-UHFFFAOYSA-N [1-(8-fluoro-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C(CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCN3C(=CC4=C3C=CC(=C4)F)C2)C(=O)O UEQSYECQMKRYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000001325 cardiostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000944 neurotransmitter response Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, диастереоизомерам или рацематам. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в отношении сигма рецептора, которые могут применяться для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и к их использованию в медицине, в частности при лечении боли.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В последние годы поиск новых терапевтических агентов значительно расширился благодаря лучшему пониманию строения белков и других биомолекул, связанных с рассматриваемыми заболеваниями. Одним важным классом таких белков являются сигма (σ) рецепторы, рецепторы поверхностей клеток центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическим, галлюциногенным и сердечно-стимулирующим эффектами опоидов. В результате исследований биологии и функций сигма рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма рецепторов могут быть полезны при лечении психозов и двигательных нарушений, таких как дистония и старческая дискинезия, и расстройств моторики, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Тоуретта и болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма рецептора римказол клинически проявляет эффекты при лечении психозов (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1,7). Сайты связывания сигма имеют предпочтительное сродство с правовращающими изомерами некоторых опиатных бензоморфанов, таких как SKF-10047, (+)-циклазоцин и (+)-пентазоцин, и также с некоторыми нарколептиками, такими как галоперидол.
Термины "сигма рецептор/рецепторы" как использовано в рассматриваемом описании, хорошо известны и их определяют, используя следующую формулировку: Указанный сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от семейств опоидов, NMDA, допаминергиков и других известных нейротрансмиттеров или рецепторов гормонов (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
Сигма рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно различить по стереоселективным изомерам указанных фармакоактивных лекарственных средств. SKF-10047 обладает наномолярным сродством к сигма 1 (σ-1) сайту, и обладает микромолярным сродством к сигма 2 (σ-2) сайту. Галоперидол обладает сродством, аналогичным для обоих подтипов.
Сигма-1 рецептор представляет собой рецептор неопиоидного типа, экспрессирующий множество тканей взрослых млекопитающих (например, тканей центральной нервной системы, яичников, яичек, плаценты, надпочечников, селезенки, печени, почек, желудочно-кишечного тракта), также как при развитии эмбриона, начиная с его самых ранних стадий, и очевидно, принимает участие в большом числе физиологических функций. Было раскрыто его высокое сродство к различным лекарственным препаратам, таким как SKF-10047, (+)-пентазоцин, галоперидол и римказол, наряду с другими известными лигандами с анальгетической, анксиолитической, антидепрессивной, антиамнезической, антипсихотической и нейрозащитной активностями. Сигма-1 рецептор представляет значительный интерес в фармакологии ввиду его возможной психологической роли в процессах, связанных с анальгезией, беспокойством, зависимостью, амнезией, депрессией, шизофренией, стрессом, нейрозащитой, психозом и нарушениями настроения [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355], [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218] и Hayashi, T. et al, Drugs of the Future 2009, 34 (2), 137].
Сигма-2 рецептор также экспрессируется в многочисленных тканях взрослых млекопитающих (например, в тканях нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почках). Сигма-2 рецепторы могут быть компонентами в новых процессах апоптоза, где могут играть важную роль в регулировании клеточной пролиферации или в развитии клеток. Такая роль, по-видимому, состоит в присоединении сигма-2 рецепторов к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах хранящих кальций, таких как эндопластический ретикулюм и митохондрии, которые также обладают способностью высвобождать кальций из органелл. Такие кальциевые сигналы можно использовать в процессах передачи сигналов для нормальных клеток и/или при возбуждении апоптоза.
Лиганды сигма-2 рецепторов, особенно агонисты, можно использовать в качестве противоопухолевых средств в дозах, вызывающих апоптоз, или в субтоксичных дозах в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для обращения устойчивости к лекарственным средствам, тем самым, позволяя использовать низкие дозы противоопухолевых средствах и значительно снизить их вредные эффекты.
Кроме того, лиганды рецептора сигма-2, особенно антагонисты, могут быть полезны в качестве агентов для исправления ослабленных эффектов поздней дискинезии, возникающих у пациентов в результате хронического лечения психозов типичными антипсихотическими лекарственными средствами, такими как галоперидол. Сигма-2 рецепторы, по-видимому, также играют роль в некоторых дегенеративных нарушениях, при которых может быть полезным блокирование указанных рецепторов.
Эндогенные сигма лиганды неизвестны, хотя были высказаны предположения, что прогестерон является одним из них. Возможные эффекты лекарственных средств, опосредованные сигма-сайтом, включает модуляцию функций глютаматных рецепторов, реакций нейротрансмиттеров, нейропротекции, поведения и сознания (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований указывали на то, что сигма сайты связывания (рецепторы) представляют собой плазмалеммальные элементы каскада передачи сигналов. Сообщается, что лекарственные средства, являющиеся селективными сигма лигандами, были оценены как антипсихотики (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Выдвинуто предположение, что, по-видимому, существование сигма рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах может служить связью между указанными тремя системами.
Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма рецепторов, были предприняты интенсивные попытки для обнаружения эффективных лигандов. Имеются сообщения о лигандах сигма рецепторов. Например, в WO 2007098961A1 раскрыты производные 4,5,6,7-тетрагидробензo[b]тиофена, обладающие фармакологической активностью в отношении сигма рецепторов.
Производные спиро[бензoпирана] и спиро[бензoфурана], проявляющие фармакологическую активность в отношении сигма рецепторов, раскрыты в WO 2007121976A1.
Производные пиразола, представляющие собой пиразольные группы, конденсированные с циклоалкильными кольцами, также рассматриваются как сигма лиганды в WO 2006021463A1. WO2008055932A1 и WO2008055933A1 рассматривают соединения 1,2,4- и 1,2,3-триазола, соответственно, как проявляющие активность в отношении сигма рецепторов.
В WO 2009071657A1 также сообщается о том, что трициклические соединения триазола обладают активностью в отношении сигма рецепторов.
В патенте США 3317524A раскрыты 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индолы и промежуточные соединения, используемые при их получении, которые можно использовать в качестве противовоспалительных агентов, в качестве депрессантов центральной нервной системы, в качестве анальгетиков и в качестве противосудорожных средств.
Несмотря на такой известный уровень техники, все еще существует настоятельная необходимость в обнаружении новых соединений, которые обладали бы фармакологической активностью в отношении сигма рецепторов и, предпочтительно, были бы как эффективны и селективны, так и обладали бы потенциально хорошими характеристиками "эффективности лекарственных средств", т.е. хорошими фармацевтическими характеристиками, связанными с введением, распространением, метаболизмом и экскрецией.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее изобретение раскрыты новые соединения пиразино[1,2-a]индола, обладающие высокой степенью сродства к сигма рецепторами, которые можно использовать для лечения и/или профилактики нарушений или заболеваний, связанных с сигма рецепторами.
Более конкретно, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата:
где
m выбирают из 0,1, 2, 3 и 4;
n выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;
R1 представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, - COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -N02, -N=CR8R9 и галогена;
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, и галогена;
или R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR8, -C(O)OR8, и -C(O)NR8R9;
или R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, - COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 и галогена;
t выбирают из 0, 1 и 2;
R8 и R9 каждый независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и галогена;
при условии, что не включены следующие соединения:
2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-оксоэтил)изоиндолин-1,3-дион,
2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-оксопропил)изоиндолин-1,3-дион,
2-(2-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-oxoбутил)изоиндолин-1,3-дион,
[2-(3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,
[2-(3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,
[2-(8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-a]индол-2-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир,
3-(2-[(трифторацетамидо)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион,
3-[2-(аминоацетил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион гидрохлорид,
8-хлор-2-(диэтиламиноацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-10-фенилпиразино[1,2-a]индол,
4-(диметиламино)-1-(10-фенил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он и
3-морфолино-1-(10-фенил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он.
Другая цель настоящего изобретения относится к различным способам получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.
Другая цель настоящего изобретения относится к лекарственным средствам или фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другая цель настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), как раскрыто выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для использования в качестве лекарственного средства, особенно для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.
Другая задача настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата, для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.
Другая задача настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний, где указанный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.
В одном варианте, указанные, опосредованные сигма рецептором заболевания или состояния, конкретно представляют собой опосредованные сигма-1 рецептором заболевания или состояния. Внутри группы заболеваний или состояний, опосредованных сигма рецептором, для лечения которых могут быть полезны соединения настоящего изобретения, можно указать следующие: боль, диарею, нарушения липопротеинового профиля, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрени, артрит, гипертонию, аритмию, язвы, глаукому, дефицит обучения, памяти и внимания, нарушения когнитивных функций, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; старческую дискинезию, инсульт, включая ишемический инсульт, эпилепсию, стрессы, рак, психические состояния, в частности депрессии, беспокойства или шизофрению; воспалительные или автоиммунные заболевания. В соответствии с одним предпочтительным вариантом соединения настоящего изобретения используют для лечения и/или профилактики боли, особенно невропатической боли, воспалительной боли или других болезненных состояний, включая аллодинию и/или гипералгезию.
Указанные аспекты и их предпочтительные варианты кроме того, также определены в подробном описании и в формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют подробно раскрытые далее значения.
"Алкил" относится к разветвленной или неразветвленной цепи углеводородного радикала, не содержащего ненасыщенности, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Обычно алкильные группы содержат от 1 до около 12, от 1 до около 8 или от 1 до около 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Если алкил замещен циклоалкилом, он соответствует "циклоалкилалкильному" радикалу, такому, как циклопропилметил. Если алкил замещен арилом, он соответствует "арилалкильному" радикалу, такому, как бензил, бензгидрил или фенэтил. Если алкил замещен гетероциклилом, он соответствует "гетероциклилалкильному" радикалу.
"Алкенил" относится к радикалу с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну ненасыщенность, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Типичные алкенильные радикалы содержат от 2 до около 12, от 2 до около 8 или от 2 до около 6 атомов углерода. В конкретном варианте, алкенильная группа представляет собой винил, 1-метилэтенил, 1-пропенил, 2-пропенил или бутенил.
"Алкинил" относится к радикалу с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Типичные алкинильные радикалы содержат от 2 до около 12, от 2 до около 8 или от 2 до около 6 атомов углерода. В конкретном варианте алкинильная группа представляет собой этинил, пропинил (например, 1-пропинил, 2-пропинил), или бутинил (например, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил).
"Циклоалкил" относится у алициклическому углеводороду. Типичные циклоалкильные радикалы содержат от 1 до 4 разделенных и/или конденсированных колец и от 3 до около 18 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклогексил или адамантил. В конкретном варианте, циклоалкильный радикал содержит от 3 до около 6 атомов углерода.
"Арил" относится радикалам с одним или множеством колец, включая радикалы с множеством колец, которые содержат разделенные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 разделенных и/или конденсированных колец и от 6 до около 18 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 6 до около 14 кольцевых атомов углерода, такие как фенильный, нафтильный, бифенильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикалы.
"Гетероциклил" включает гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 разделенных и/или конденсированных колец и от 3 до около 18 кольцевых атомов. Предпочтительно, гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до около 10 кольцевых атомов. Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат дин, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включает, например кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолил, включая 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролид, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензoтиенил, бензoтиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нифтиридинил и фуропиридинил. Подходящие гетероалициклические группы соединений настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранные из атомов N, O или S, и включает, например пирролидинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксалинил, пиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, азепинил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3H-индолил и хинолизинил.
Вышеперечисленные группы могут быть замещены по одной или более из доступных позиций одной или более из подходящих групп, таких как OR', =O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R, N(R')C(=NR')N(R')R', N3, CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, CON(R')OR', CON(R')SO2R', PO(OR')2, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), C1-C12 алкил, C3-C10 циклоалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 алкинил, арил и гетероциклическая группа, где каждую из R' групп независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, OH, NO2, NH2, SH, CN, галогена, групп COH, CO алкила, COOH, C1-C12 алкила, C3-C10 циклоалкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, арила и гетероциклила. Если такие группы сами являются замещенными, такие заместители можно выбрать из предыдущего списка.
"Галоген", "гало" или "гал" относятся к брому, хлору, йоду или фтору.
Термин "соль" следует понимать, как любую форму соединения, используемую в соответствии с настоящим изобретением, где указанное соединение находится в ионной форме или заряжено и присоединено к противоиону (катиону или аниону), или находится в растворе. Указанное определение также включает четвертичные соли аммония и комплексы молекул с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. Такое определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; указанный термин следует понимать как эквивалент терминам "фармакологически приемлемые соли" или "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая переносится физиологически (обычно означает, что она не является токсичной, в частности, в результате противоиона), если ее используют соответствующим образом для лечения, профилактики или используют, в частности, для людей и/или млекопитающих. Указанные физиологически приемлемые соли могут быть получены с катионами или основаниями и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать как соли, полученные по меньшей мере с одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением (обычно кислотой (депротонированной)), таким как анион и по меньшей мере одним физиологически приемлемым катионом, предпочтительно неорганическим, особенно если используют для людей и/или млекопитающих. Соли щелочных и щелочноземельных металлов особенно предпочтительны, также как соли, образованные с катионами аммония (NH4 +). Предпочтительными солями являются соли, образованные с (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Указанные физиологически приемлемые соли можно также получить с анионами или кислотами и, в контексте настоящего изобретения, следует понимать как соли, образованные по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с настоящим изобретением (обычно протонированным, например, азотом) таким как катион и по меньшей мере одним физиологически переносимым анионом, в частности, если используют для людей и/или млекопитающих. Такое определение специально включает в контексте настоящего изобретения соли, образованные физиологически переносимыми кислотами, т.е. соли специфически активного соединения с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - особенно если используют для людей и/или млекопитающих. Примерами такого типа солей являются соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.
Термин "сольват" в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как любую форму соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая особенно гидраты и алкоголяты, такие, как например, метанолат. Предпочтительным сольватом является гидрат. Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I), также включено в объем настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используют в его широком смысле, и оно включает те производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Примеры пролекарств включает, но ими не ограничиваются, производные и метаболиты соединений формулы (I), которые включают аналоги биогидролизуемых фрагментов, таких как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты. Предпочтительно, чтобы пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами были низшими алкилами эфиров карбоновых кислот. Карбоксилатные эфиры обычно образуются при этерификации любых фрагменты карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Пролекарства обычно получают, используя хорошо известные способы, такие как те, что раскрыты Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Любые соединения, упомянутые в описании, представляют такие специфические соединения, также как их некоторые варианты или формы. В частности, упомянутые в описании соединения могут иметь асимметрические центры, и поэтому могут существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Так, любое конкретное упомянутое в описании соединение представляет собой одно из рацемата, одну или более из энантиомерных форм, одну или более из диастереоизомерных форм, и их смеси. Аналогично, также возможен стереоизомеризм или геометрический изомеризм вокруг двойной связи, поэтому в некоторых случаях молекулы могут существовать как (E)-изомеры или (Z)-изомеры (транс и цис изомеры). Если в молекуле имеются несколько двойных связей, каждая двойная связь обладает своим собственным стереоизомеризмом, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться стереоизомеризмом от других двойных связей молекулы. Кроме того, указанные в описании соединения могут существовать как атропоизомеры. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры указанных в описании соединений, и их смеси, включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, любые указанные в описании соединения могут существовать в виде таутомеров. Более конкретно, термин таутомер относится к одному, двум или более из структурных изомеров соединений, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Обычные таутомерные пары представляют собой енамин-имин, амид-имидная кислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.
Если не указано иначе, следует понимать, что соединения настоящего изобретения включают меченные изотопами формы, т.е. соединения, которые отличаются только присутствием одного или более из изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, обладающие строением соединений настоящего изобретения, за исключением замены по меньшей мере одного атома водорода на дейтерий или тритий, или замены по меньшей мере одного углерода на 13C- или 14C-обогащенный углерод, или замены по меньшей мере одного азота на 15N-обогащенный азот, включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительны в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, наряду с другим, фармацевтически приемлемый уровень степени чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включая материалы, считающиеся токсичными при нормальном уровне доз. Степень чистоты лекарственных веществ обычно составляет, предпочтительно, выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте степень чистоты составляет выше 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.
Специалисты смогут легко определить, какое из веществ попадает в определение "уходящая группа". Для целей настоящего изобретения термин "уходящая группа" имеет общепринятые значения; на стр. 275 March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 5th Ed., Wiley-lnterscience, a уходящую группу определяют как часть молекулы, которая отщепляется в процессе реакции. Подходящие уходящие группы поэтому являются фрагментами молекул, подверженных отщеплению в определенных условиях реакции. Они могут присутствовать в молекуле с самого начала реакции, или могут быть образованы in situ. Для раскрытых в описании способов подходящие уходящие группы обычно известны и их можно найти в справочниках, например на стр. 484-488, of March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 5th Ed., Wiley-lnterscience. Примеры конкретных уходящих групп включают, но ими не ограничиваются, галогены, метилсульфонил, p-толуолсульфонил, трифторметилсульфонил, p-нитрофенил, этилтрифторацетат и т.п.
В том смысле, как использованы в описании, термины "лечить", "лечение" и "процесс лечения" включает радикальное удаление, удаление, реверсию, облегчение, модификацию или контроль заболевания или состояния после его возникновения.
В том смысле, как использованы в описании, термины "предотвращение", "предотвращая", "превентивный" "предотвращать" и "профилактика" относятся к способности терапевтического средства избежать, минимизировать или затруднить возникновение или развитие заболевания или состояния до его возникновения.
Поэтому под терминами "процесс лечения" или "лечение" и/или "предотвращение" или "профилактика", в целом, подразумевают, по меньшей мере, подавление или облегчение симптомов, связанных с состоянием, причиняющим боль субъекту, где подавление и ослабление используют в широком смысле, обозначая по меньшей мере уменьшение величины параметра, например симптома, связанного с подлежащим лечению состоянием. Например, в случаях, когда указанный способ настоящего изобретения также включает ситуации, при которых состояние полностью подавляется или останавливается, например, предотвращают его возникновение или прекращают, например, заканчивая таким образом, что субъект больше не испытывает указанного состояния.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, неожиданно демонстрируют сродство к сигма рецептору в интервале от хорошего до превосходного. Поэтому указанные соединения особенно пригодны в качестве фармакологически активных веществ в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, связанных с сигма рецепторами.
В частности, предпочтительны соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, действующие как лиганды сигма-1 рецепторов.
Более конкретно, предпочтительны соединения пиразино[1,2-a]индола общей формулы (I), как раскрыто выше, действующие как лиганды антагонисты сигма-1 рецепторов.
В конкретном варианте, R1 представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.
В более предпочтительном варианте, R1 представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила и галогена.
Предпочтительно, R1 представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, выбранных из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила и галогена. Более предпочтительно, R1 представляет собой один или более из необязательных и независимых заместителей в бензольном фрагменте, независимо выбранных из метила и фтора. В соответствии с конкретным вариантом, R1 в соединении общей формулы (I) представляет собой от одного до трех (один, два или три) заместителей в бензольном фрагменте. Кроме того, было обнаружено, что соединения, замещенные в положении 8 пиразино[1,2-a]индольного кольца, особенно предпочтительны.
Из соображений недвусмысленности далее представлена нумерация атомов пиразино[1,2-a]индольного кольца.
В конкретном варианте, m выбирают из 0, 1 и 2 и/или n выбирают из 0, 1 и 2. В более конкретном варианте m выбирают из 0 и 1 и/или n выбирают из 0 и 1. Предпочтительны соединения общей формулы (I), в которых сумма m и n равна 0, 1 или 2.
В конкретном варианте, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.
В другом предпочтительном варианте R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила, или R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
В более предпочтительном варианте, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила, или R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный циклоалкил.
Предпочтительно, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, или R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный C3-C6 циклоалкил. Более предпочтительно, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и этила, или R2 и R3 вместе образуют циклопропил или циклопентил.
В конкретном варианте настоящего изобретения, R2 и R3 независимо не представляют собой замещенный или незамещенный бензил.
В конкретном варианте R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила.
В другом предпочтительном варианте, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила, или R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный гетероциклил.
В другом предпочтительном варианте, R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют гетероциклильную группу, необязательно замещенную замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или галогеном.
В более предпочтительном варианте, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, или R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, предпочтительно, замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный гетероциклил. Указанный замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный гетероциклил предпочтительно не является ароматической (гетероалициклической) группой.
В конкретном варианте настоящего изобретения, гетероциклил, образованный R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота, не является фталимидилом.
Предпочтительно, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила или этила, или R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный азепанил, диазепанил, оксазепанил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропирролид или морфолинил. Конкретные гетероциклильные радикалы, образованные R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота, представляют собой 4-метилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4- циклогексилпиперазин-1-ил, (4-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил, 1,4'-бипиреридин-1'-ил, 4-метил-1,4-диазепан-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, азепан-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-бензилпиперидин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, 9-метил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-ил, 5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пирролид и морфолинил.
В некоторых вариантах настоящего изобретения, R4 и R5 независимо не представляют собой водород или R4 и R5 одновременно не представляют собой водород.
В конкретном варианте R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила, такого как замещенный или незамещенный C1-C6 алкил. Предпочтительно, R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
В следующем варианте, R6 не представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил.
В следующем предпочтительном варианте раскрытые выше предпочтения в отношении различных заместителей объединены. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям предпочтительных заместителей в вышеприведенной формуле (I). Конкретные индивидуальные соединения настоящего изобретения, соответствующие формуле (I), включают перечисленные выше соединения:
[1] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[2] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[3] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[4] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорид
[5] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона гидрохлорид
[6] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорид
[7] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[8] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он малеат
[9] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
[10] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[11] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(диметиламино)бутан-1-он
[12] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанон
[13] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[14] 1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанон
[15] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанон
[16] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-он
[17] 3-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[18] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[19] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[20] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-он
[21] 4-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он
[22] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[23] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[24] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[25] 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[26] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[27] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[28] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропан-1-он
[29] 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[30] 2-(2-(диэтиламино)этиламино)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[31] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(1,4-оксазепан-4-ил)пропан-1-он
[32] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[33] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[34] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[35] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[36] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
[37] 2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[38] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[39] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бутан-1-он
[40] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)пропан-1-он
[41] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[42] 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он
[43] 4-(диметиламино)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-он
[44] 2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[45] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[46] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[47] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[48] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[49] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[50] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
[51] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[52] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[53] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[54] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[55] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-морфолиноэтанона гидрохлорид
[56] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона гидрохлорид
[57] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-он
[58] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-она малеат
[59] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[60] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
[61] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанон
[62] (8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанон
[63] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пропан-1-он
[64] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)метанон
[65] (1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)метанон
[66] 2-(пиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[67] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-он
[68] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)бутан-1-он
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.
Соединения общей формулы (I) можно получить, используя доступные процедуры синтеза. Например, их можно получить в соответствии со следующими общими способами:
СПОСОБ A
Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия между соединением общей формулы (II) X
где m, n, , R1; R2; R3 и R6 принимают значения, указанные для общей формулы, и X представляет собой подходящую уходящую группу,
с соединением общей формулы (III)
где R4 и R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I).
Соединения общей формулы (II) можно получить, в свою очередь, осуществляя взаимодействие соединения общей формулы (IV)
где m, n, R2 и R3 принимают значения, указанные для общей формулы (I) и X и Y независимо представляют собой подходящую уходящую группу. Вышеуказанные реакции можно вести в присутствии подходящего основания и органического растворителя. Примеры оснований включают, но ими не ограничиваются, неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты и сульфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и органические основания, такие как моно(C1-C5 алкил)амины, ди(C1-C5 алкил)амины и т.д. Примеры растворителей включают, но ими не ограничиваются, органические растворители, обычно используемые в областях, имеющих отношение к настоящему изобретению, предпочтительно, инертные органические растворители. Более конкретно, примеры органических растворителей, которые можно использовать в настоящем изобретении, являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; C1-C6 первичные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол; галогенированные соединения, такие как хлороформ, метиленхлорид; соединения нитрила, такие как ацетонитрил и т.д. Указанные реакции обычно ведут при температуре между -30°C и температурой кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Для таких реакций в качестве подходящей уходящей группы используют галогены.
Соединения общей формулы (III), (IV) и (V) коммерчески доступны или их можно синтезировать из коммерчески доступных продуктов известными или модификациями таких способов.
СПОСОБ B
Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения общей формулы (IV):
где m, n, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I), Y представляет собой OH или подходящую уходящую группу. Амидирование можно осуществить различными способами. Например, амидирование можно осуществить путем активирования карбоновых кислот кадбодиимидом, таким как 1,1-дициклогексилкарбодиимид (DCC), или 1-этил 3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), в присутствии каталитического количества органического основания, такого как DMAP или HOBT, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид. Указанное амидирование можно также осуществить, используя ацилхлориды в присутствии апротонного растворителя, такого как дихлорметан, и органического основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. Указанную реакцию можно также осуществить, исходя из сложного эфира (Y=OR), если R представляет собой подходящую уходящую группу, такую как p-нитрофенил или этилтрифторацетат, используя условия щелочного катализа.
Соединения общей формулы (IV) и (VI) коммерчески доступны или их можно получить из коммерчески доступных продуктов известными способами или модификациями таких способов.
СПОСОБ C
Способ получения соединений формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, где указанный способ включает осуществление взаимодействия соединения общей формулы (VII)
R10 и R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероциклилалкила;
с соединением общей формулы (III)
где R4 и R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I).
Вышеприведенный способ является ценным для получения соединений общей формулы (I), где n или m раны 0 (нулю) и по меньшей мере один из R10 или R11 представляет собой водород. Соединения общей формулы (VII) можно получить, в свою очередь, в результате осуществления взаимодействия соединения общей формулы (IV)
где R10 и R11 принимают значения, указанные для общей формулы (VII), и X представляет собой подходящую уходящую группу.
Вышеуказанную реакцию можно вести в присутствии подходящего основания и органического растворителя. Примеры оснований включают, но ими не ограничиваются, неорганические основания, такие как гидроксиды, карбонаты и сульфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и органические основания, такие как моно(C1-C5 алкил)амины, ди(Ci-C5 алкил)амины и т.д. Примеры растворителей включают, но ими не ограничиваются, органические растворители, обычно используемые в области, относящейся к настоящему изобретению, предпочтительно инертные органические растворители. Более конкретно, примерами органических растворителей, которые необходимо использовать в настоящем изобретении, являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; C1-C6 первичные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол; галогенированные соединения, такие как хлороформ, метиленхлорид; соединения нитрила, такие как ацетонитрил, и т.д. Реакцию обычно ведут при температуре между -30°C и температурой кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Для указанной реакции особенно предпочтительными уходящими группами являются галогены.
Соединения общей формулы (IV) и (VIII) коммерчески доступны, или их можно синтезировать из коммерчески доступных продуктов известными способами или модификациями известных способов.
Общие способы получения соединений общей формулы (I) представлены на следующих схемах:
Задачей настоящего изобретения является также создание лекарственных средств или фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), как раскрыто выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов, и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Термин "эксципиент" относится к соединениям лекарственного средства, которые отличаются от активного ингредиента (определение Европейского агентства по лекарственным средствам - EMA). Эксципиенты, предпочтительно, включают "носитель, адъювант и/или средство доставки". Носители представляют собой формы, в которые включены вещества для улучшения доставки и эффективности лекарственных средств. Носители лекарственных средств используют в системах доставки лекарственных средств, таких как технологии доставки с контролируемым высвобождением, для пролонгирования in vivo действия лекарственных средств, уменьшения метаболизма лекарственных средств, и снижения токсичности лекарственных средств. Носители также используют в композициях для повышения эффективности доставки лекарственных средств в мишеневые сайты фармакологической активности (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Адъюванты представляют собой вещества, которые добавляют в композиции лекарственных средств, которые влияют на действие активных ингредиентов предсказуемым образом. Носители представляют собой эксципиенты или вещества, предпочтительно, без терапевтического действия, которые используют в качестве среды для создания объема для введения лекарственных средств (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Такие фармацевтические носители, адъюванты или средства доставки могут быть стерильными жидкостями, такими как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п., эксципиенты, вещества, препятствующие агрегации, смачивающие агенты или разбавители. Подходящие фармацевтические носители раскрыты в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Выбор и количества используемых указанных эксципиентов зависят от формы применения фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно адаптировать для введения любым способом введения, пероральным или парэнтеральным, таким как пульмонарный, назальный ректальный, и/или внутривенный. Поэтому композиции в соответствии с настоящим изобретением можно адоптировать для местного или системного применения, в частности, для кожного подкожного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрибрюшинного, пульмонарного, буккального, сублингвального, назального, чрескожного, вагинального, перорального или парэнтерального применений. Предпочтительной формой ректального введения являются суппозитории.
Подходящими лекарственными формами для перорального введения являются таблетки, пилюли, жевательные резинки, капсулы, гранулы, капли или сиропы. Подходящими лекарственными формами для парэнтерального введения являются растворы, суспензии, восстанавливаемые сухие лекарственные формы или спреи.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены в форме депо в растворенной форме или в виде пластырей для чрескожного введения. Кожные лекарственные формы включают мази, гели, кремы, лосьоны, суспензии или эмульсии.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний, где указанный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении или профилактике субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как раскрыто выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.
Обычно эффективное вводимое количество соединения, используемого в настоящем изобретении, зависит от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести подлежащего лечению нарушения или возраста, массы или способа введения. Однако активные соединения обычно вводят один или более раз в день, например, 1, 2, 3 или 4 раза ежедневно, при типичных дневных дозах в интервале от 0,1 до 500 мг/кг/день.
Изложенное общими терминами настоящее изобретение будет более легко понять со ссылками на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и, никоим образом, не ограничивают настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Способ A
Пример 1: 1-(3,4-дигидропиразин[1,2-а]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1.1 Синтез 2-хлор-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
К смеси 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индола (200 мг, 1,16 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют диизопропилэтиламин (300 мг, 2,3 ммоль), затем по каплям добавляют 2-хлорпропаноилхлорид (162 мг, 1,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (283 мг, 93% выход) в виде масла оранжевого цвета.
1.2 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
К смеси 2-хлор-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она (170 мг, 0,65 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл), добавляют диизопропилэтиламин (167 мг, 1,3 ммоль), затем по каплям добавляют метилпиперазин (130 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения и выпаривания досуха, добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (100 мг, 47% выход) в виде масла коричневого цвета.
Способ B
Пример 2: 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
К суспензии дигидробромида 2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты (308 мг, 0,89 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл), добавляют диизопропилэтиламин (225 мг, 1,74 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. К полученной суспензии белого цвета добавляют 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол (150 мг, 0,87 ммоль) и 2-(1H-7-азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий (HATU) (519 мг, 1,36 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 55-65°C в течение 6 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт концентрируют, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт, который обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 52% выход).
Способ C
Пример 3: 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он
3.1 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бут-2-ен-1-она
К смеси 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индола (2 г, 11,6 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют бикарбонат натрия (1,95 г, 22,3 ммоль), затем по каплям добавляют кротоноилхлорид (1,82 г, 17,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (1,11 г, 40% выход) в виде масла.
3.2 Синтез 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бута-1-она
К N-метилпиперазину (3 мл) добавляют 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бут-2-ен-1-он (112 мг, 0,6 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней до завершения реакции по данным ТСХ, гасят водой, и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха, получая сырой продукт (56 мг, 35% выход) в виде твердого вещества.
Конкретные соединения формулы (I) перечислены далее в таблице (I).
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Фармакологические исследования
Анализ радиолигандов человеческого рецептора сигма 1
Для изучения характеристик связывания лигандов человеческого рецептора сигма 1 используют в качестве радиолигандов трансфектированные HEK-293 мембраны и [3H](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056). Анализ осуществляют, используя 7 мкг мембранной суспензии, 5 нМ [3H](+)-пентазоцина в присутствии или в отсутствии или буфера или 10 мкМ галоперидола для полного и неспецифического связывания, соответственно. Буфер связывания содержит Tris-HCl 50 мМ при pH 8. Планшеты инкубируют при 37°C в течение 120 минут. После периода инкубирования реакционную смесь переносят в Multiscreen HTS, FC планшеты (Millipore), фильтруют и планшеты трижды промывают охлажденными льдом 10 мМ Tris-HCl (pH 7,4). Фильтры высушивают, и результаты подсчитывают с приблизительно 40% эффективностью в сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer), используя жидкий сцинтилляционный коктейль EcoScint.
Некоторые из полученных результатов представлены далее в таблице (II):
Claims (110)
1. Соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереоизомеры или рацемат:
где
m выбирают из 0, 1;
n выбирают из 0, 1;
R1 представляет собой один необязательный и независимый заместитель в бензольном фрагменте, выбранный из группы, состоящей из незамещенного С1-2алкила и галогена;
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-2алкила;
или R2 и R3 вместе образуют незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный 6-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома N;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного С1-2алкила или С1-2алкила, замещенного N(R’)2, где R’ означает C1-2алкил;
или R4 и R5 вместе с мостиковым атомом азота образуют замещенный или незамещенный 6-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или O, где заместители для указанного гетероциклила выбраны из группы, состоящей из С1-2алкила, С3-6циклоалкила, COR’, где R’ означает C1-2алкил, бензила, пиперидинила и тетрагидропиранила; 9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил или 5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил;
и где указанный гетероциклил не представляет собой фталимидил;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-2алкила;
2. Соединение по п. 1, которое выбирают из:
[1] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[2] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[3] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[4] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорида
[5] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона гидрохлорида
[6] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона гидрохлорида
[7] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[8] 2-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она малеата
[9] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она
[10] 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[11] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(диметиламино)бутан-1-она
[12] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона
[13] 2-(азепан-1-ил)-1-(8-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[14] 1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона
[15]2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-(10-метил-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)этанона
[16] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-она
[17] 3-(азепан-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[18] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[19] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[20] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-она
[21] 4-(азепан-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-она
[22] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[23] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[24] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[25] 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[26] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[27] 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[28] 1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропан-1-она
[29] 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-1-(8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[30] 2-(2-(диэтиламино)этиламино)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[31] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(1,4-оксазепан-4-ил)пропан-1-она
[32] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[33] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[34] (S)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[35] (R)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[36] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она
[37] 2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[38] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[39] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)бутан-1-она
[40] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)пропан-1-она
[41] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[42] 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-она
[43] 4-(диметиламино)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)бутан-1-она
[44] 2-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[45] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[46] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[47] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[48] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[49] (S)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[50] (R)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-она
[51] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a- тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[52] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[53] (S)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((S)-3,4,10,10a- тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[54] (R)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-((R)-3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[55] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-морфолиноэтанона гидрохлорида
[56] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона гидрохлорида
[57] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-она
[58] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(диметиламино)пропан-1-она малеата
[59] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[60] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропан-1-она
[61] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанона
[62] (8-фтор-3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(пиперидин-1-ил)циклопропил)метанона
[63] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пропан-1-она
[64] (3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)(1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)метанона
[65] (1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклопентил)(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)метанона
[66] 2-(пиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[67] 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1-(3,4,10,10a-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)пропан-1-она
[68] 1-(3,4-дигидропиразино[1,2-a]индол-2(1H)-ил)-2-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)бутан-1-она
или фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений в свободной форме или других фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений в форме солей.
3. Способ получения соединения общей формулы (I), как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереоизомера или рацемата, где указанный способ выбирают из:
a) способа, включающего осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II)
с соединением общей формулы (III)
где R4, R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I);
b) способа, включающего осуществление взаимодействия соединения общей формулы (IV):
где m, n, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I), Y представляет собой OH или подходящую уходящую группу;
или
c) способа, включающего осуществление взаимодействия соединения общей формулы (VII)
R10 и R11 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного С1-2алкила, незамещенного С3-6циклоалкила и незамещенного 6-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома N;
с соединением общей формулы (III)
где R4 и R5 принимают значения, указанные для общей формулы (I).
4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении сигма рецептора, включающая:
- терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереоизомера или рацемата; и
- фармацевтически приемлемый эксципиент.
5. Применение соединения общей формулы (I), как определено в п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереоизомеар или рацемата для получения лекарственного средства, обладающего активностью в отношении сигма рецептора.
6. Применение по п. 5, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики опосредованных сигма рецептором заболеваний или состояний.
7. Применение по п. 6, где опосредованные сигма рецептором заболевания или состояния выбирают из боли; диареи; нарушения липопротеинового профиля; гиперлипидемии; гипертриглицеридемии; гиперхолестеринемии; ожирения; мигрени; артрита; гипертонии; аритмии; язвы; глаукомы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушения когнитивных функций; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от лекарственных средств и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; старческой дискинезии; инсульта, включая ишемический инсульт; эпилепсии; стресса; рака; психических состояний, в частности депрессии, беспокойства или шизофрении; воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
8. Применение по п. 7, где указанную боль выбирают из невропатической боли, боли при воспалениях или других болевых состояниях, включающих аллодинию и/или гипералгезию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13382145 | 2013-04-23 | ||
EP13382145.4 | 2013-04-23 | ||
PCT/EP2014/058145 WO2014173901A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-04-22 | PYRAZINO[1,2-a]INDOLE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE IN MEDICAMENTS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015149832A RU2015149832A (ru) | 2017-05-25 |
RU2660417C2 true RU2660417C2 (ru) | 2018-07-06 |
Family
ID=48190444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015149832A RU2660417C2 (ru) | 2013-04-23 | 2014-04-22 | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9963453B2 (ru) |
EP (1) | EP2989104B1 (ru) |
JP (1) | JP6347830B2 (ru) |
KR (1) | KR20160003752A (ru) |
CN (1) | CN105263933B (ru) |
AU (1) | AU2014257578B2 (ru) |
BR (1) | BR112015026908A2 (ru) |
CA (1) | CA2909924A1 (ru) |
ES (1) | ES2754385T3 (ru) |
HK (1) | HK1221458A1 (ru) |
MA (1) | MA38569A1 (ru) |
MX (1) | MX2015014907A (ru) |
PH (1) | PH12015502420B1 (ru) |
PT (1) | PT2989104T (ru) |
RU (1) | RU2660417C2 (ru) |
SG (1) | SG11201508653QA (ru) |
TN (1) | TN2015000474A1 (ru) |
WO (1) | WO2014173901A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201508613B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI3697795T3 (fi) * | 2017-10-17 | 2024-02-23 | Acondicionamiento Tarrasense | (R)-9-(2,5-difluorifenetyyli)-4-etyyli-2-metyyli-1-oksa-4,9-diatsaspiro[5.5]undekan-3-onin suoloja |
WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022778A (en) * | 1971-11-05 | 1977-05-10 | American Home Products Corporation | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof |
RU2142460C1 (ru) * | 1989-02-23 | 1999-12-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные пирролы и их фармацевтически приемлемые соли |
US20030171347A1 (en) * | 1998-05-21 | 2003-09-11 | Matsumoto Rae R. | Sigma receptor antagonists having anti-cocaine properties and uses thereof |
RU2004122409A (ru) * | 2001-12-21 | 2005-04-10 | Кинг Фармасьютикалз Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. (Us) | Тирозилсодержащие производные и их применение в качестве модуляторов рецепторов р2х7 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3317524A (en) | 1965-02-04 | 1967-05-02 | American Home Prod | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles |
GB8904161D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles |
CA2417106C (en) * | 2000-07-31 | 2007-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazine derivatives |
WO2008021463A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
ITMI20040874A1 (it) * | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
EP1829869A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands |
EP1847542A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
EP1921071A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1921073A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
-
2014
- 2014-04-22 TN TN2015000474A patent/TN2015000474A1/en unknown
- 2014-04-22 AU AU2014257578A patent/AU2014257578B2/en not_active Ceased
- 2014-04-22 PT PT147186225T patent/PT2989104T/pt unknown
- 2014-04-22 RU RU2015149832A patent/RU2660417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-22 MA MA38569A patent/MA38569A1/fr unknown
- 2014-04-22 KR KR1020157033336A patent/KR20160003752A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-22 BR BR112015026908A patent/BR112015026908A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-22 EP EP14718622.5A patent/EP2989104B1/en active Active
- 2014-04-22 US US14/786,241 patent/US9963453B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-22 SG SG11201508653QA patent/SG11201508653QA/en unknown
- 2014-04-22 JP JP2016509435A patent/JP6347830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-22 MX MX2015014907A patent/MX2015014907A/es unknown
- 2014-04-22 CA CA2909924A patent/CA2909924A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-22 WO PCT/EP2014/058145 patent/WO2014173901A1/en active Application Filing
- 2014-04-22 CN CN201480030169.XA patent/CN105263933B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-22 ES ES14718622T patent/ES2754385T3/es active Active
-
2015
- 2015-10-20 PH PH12015502420A patent/PH12015502420B1/en unknown
- 2015-11-23 ZA ZA2015/08613A patent/ZA201508613B/en unknown
-
2016
- 2016-08-05 HK HK16109357.0A patent/HK1221458A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022778A (en) * | 1971-11-05 | 1977-05-10 | American Home Products Corporation | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof |
RU2142460C1 (ru) * | 1989-02-23 | 1999-12-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные пирролы и их фармацевтически приемлемые соли |
US20030171347A1 (en) * | 1998-05-21 | 2003-09-11 | Matsumoto Rae R. | Sigma receptor antagonists having anti-cocaine properties and uses thereof |
RU2004122409A (ru) * | 2001-12-21 | 2005-04-10 | Кинг Фармасьютикалз Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. (Us) | Тирозилсодержащие производные и их применение в качестве модуляторов рецепторов р2х7 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Michael G N Russell et al. Benz[f]isoquinoline analogs as high-affinity sigma ligands, J.Med. Chem., 35, 11, стр. 2025-2033, 1992. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MA38569A1 (fr) | 2017-03-31 |
RU2015149832A (ru) | 2017-05-25 |
JP6347830B2 (ja) | 2018-06-27 |
PH12015502420A1 (en) | 2016-02-22 |
US20160075709A1 (en) | 2016-03-17 |
CN105263933B (zh) | 2017-12-22 |
AU2014257578B2 (en) | 2017-11-16 |
TN2015000474A1 (en) | 2017-04-06 |
CN105263933A (zh) | 2016-01-20 |
JP2016516828A (ja) | 2016-06-09 |
ES2754385T3 (es) | 2020-04-17 |
PH12015502420B1 (en) | 2016-02-22 |
CA2909924A1 (en) | 2014-10-30 |
AU2014257578A1 (en) | 2015-11-12 |
MX2015014907A (es) | 2016-03-07 |
WO2014173901A1 (en) | 2014-10-30 |
HK1221458A1 (zh) | 2017-06-02 |
BR112015026908A2 (pt) | 2017-07-25 |
PT2989104T (pt) | 2019-11-26 |
ZA201508613B (en) | 2017-08-30 |
EP2989104A1 (en) | 2016-03-02 |
KR20160003752A (ko) | 2016-01-11 |
EP2989104B1 (en) | 2019-08-21 |
US9963453B2 (en) | 2018-05-08 |
SG11201508653QA (en) | 2015-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021530556A (ja) | ニューロンヒスタミン受容体−3アンタゴニストとしての化合物およびその使用 | |
JP2020532547A (ja) | スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法 | |
TW200821299A (en) | Sulfonylpyrazole and sulfonylpyrazoline carboxamidine derivatives as 5-HT6 antagonists | |
JP2009528318A (ja) | シグマ受容体化合物 | |
JP6329961B2 (ja) | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、その製造及びシグマ受容体リガンドとしての使用 | |
RU2660417C2 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНО[1,2-а]ИНДОЛА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ | |
EP2989105B1 (en) | Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments | |
US10035805B2 (en) | Tricyclic triazolic compounds | |
JP6124154B2 (ja) | 置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用 | |
MX2012005637A (es) | COMPUESTOS BICICLICOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR NICOTINICO DE ACETILCOLINA A4 ß2. | |
JP6416254B2 (ja) | 1,2−二置換シクロブチル化合物 | |
JP6337092B2 (ja) | 三環式トリアゾール系化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190423 |