JP2021530556A - ニューロンヒスタミン受容体−3アンタゴニストとしての化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R1およびR2は独立して、HまたはSF5であり、ただし、R1およびR2のうちの1つが少なくともSF5であることを条件とし、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、
環Aは、C6−8アリールであり、
Arは、C5−6アリールであり、C5−6アリールは、1、2、3、または4個のReで任意に置換され、
Reは、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり、
X1は、SまたはOであり、
X2は、
であり、式中、Rは、NまたはCであり、
R3およびR4は、C1−6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合するRと共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々は独立して、1、2、3、4、5、または6個のRfで任意に置換され、
Rfは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raであり、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raの各々は独立して、C1−6アルキルで任意に置換され、
Raは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または3〜7員複素環であり、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0〜5の整数である。
一実施形態において、Aは、フェニルである。
一実施形態において、Rは、Cであり、R3、およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々は独立して、1、2、3、4、または5個のRfで任意に置換される。
ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例は、添付の構造および式に例示される。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修正、および同等物を包含することを意図する。当業者は、本発明の実施で使用され得る、本明細書に記載のものと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されない。定義された用語、用語の用法、記載された技法などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた文献、特許、および類似の資料のうちの1つ以上が、本出願と異なる、または矛盾する場合、本出願が優先する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する飽和、直鎖、または分枝鎖炭化水素基を指す。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなど、およびヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー:ヒト;チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物;ならびにラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書に示される任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物、ならびに特定の変形または形態を表すことを意図する。例えば、本明細書に示される任意の式の化合物は、非対称中心またはキラル中心を有し得、したがって、異なる立体異性体型で存在し得る。一般式の化合物、ならびにそれらの混合物の光学異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを含むすべての立体異性体は、式の範囲内に入ると見なされる。さらに、特定の構造は、幾何異性体(すなわち、シスおよびトランス異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。そのような異性体型、およびそれらの混合物はすべて、本発明の一部として本明細書で企図される。したがって、本明細書に示される任意の式は、ラセミ体、1つ以上の鏡像異性体型、1つ以上のジアステレオマー型、1つ以上の互変異性体またはアトロプ異性体型、およびそれらの混合物を表すことが意図される。
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、H3Rおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の調節に有用である分子に関する。
式中、R1およびR2は独立して、HまたはSF5であり、ただし、R1およびR2のうちの1つが少なくともSF5であることを条件とし、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、
環Aは、C6−8アリールであり、Arは、C5−6アリールであり、C5−6アリールは、1、2、3、または4個のReで任意に置換され、
Reは、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり、
X1は、SまたはOであり、
X2は、
であり、式中、Rは、NまたはCであり、
R3およびR4は、C1−6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合するRと共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々は独立して、1、2、3、4、5、または6個のRfで任意に置換され、
Rfは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raであり、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raの各々は独立して、C1−6アルキルで任意に置換され、
Raは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または3〜7員複素環であり、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0〜5の整数である。
一実施形態において、Aは、フェニルである。
一実施形態において、Rは、Cであり、R3、およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々は独立して、1、2、3、4、または5個のRfで任意に置換される。
本発明は、本発明の化合物、例えば、例示的な化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体例によると、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、およびそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
本明細書に開示される本発明の化合物または医薬組成物は、対象における障害または疾患を治療、予防、改善、または軽減するための薬剤、ならびにH3Rを調節する(例えば、それに拮抗する)ための他の薬剤の製造に使用され得、本発明の化合物は、優れた薬物動態および薬力学特性を有し、毒性副作用が少ない。
一実施形態において、本明細書に開示される療法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む。本明細書に開示される各実施例は、上記疾患を治療する方法を含み、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む。
一般的な合成手順
本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を提供する。しかしながら、これらの実施形態は、単に本発明を実施する方法を提供し、本発明は、これらの実施形態に限定されないことを理解されたい。
本発明の化合物(その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含む)は、任意の既知の有機合成技法を使用して調製され得、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
スキーム1:式(B)を有する化合物の一般合成
スキーム1に従って、式(B)を有する化合物に対する合成が、参考文献(Journal of Organic Chemistry,2011,76,4781−4786、Tetrahedron Letters,2004,45,1071−1074、Organic Letters,2009,11,15,3230−3233、Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,4780−4789、US2005/182045A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。ニトロベンゼン誘導体1をクロロホルムでアルカリ化し、次いで加水分解して酸3を形成し、これをHCl中のFeによって還元して、アニリン4を得る。このようにして、酸4の5による凝縮、続く環化反応により、化合物(B)を得る。
スキーム2に従って、式(5)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1、WO2017/201161A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体6を臭化ヒドロキシアルキルによって置換して、フェニルエーテル7を得て、次いでこれを化合物8にアミノ化する。このようにして、Pd/Cの存在下での後続の水素化は、中間体5をもたらす。
代替的に、スキーム3に従って、式(8)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1、WO2017/201161A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体6をアルコール誘導体9によって置換して、フェニルエーテル化合物8を形成する。
スキーム4に従って、式(C)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1、WO2017/201161A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。アニリン誘導体4を10で環化して、化合物(C)を得る。
スキーム5に従って、式(10)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1、Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,21,6889−6901、US2009/306375A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体6をN−Boc−ピペルジン−4−オールによって置換して、ニトロベンゼン誘導体11を形成し、これを脱保護に供してアミン12を得る。このようにして、化合物12をアシル化し、続いて還元して、化合物10を得る。
スキーム6に従って、式(D)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1、WO2017/201161A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。アニリン誘導体4を化合物15で環化して、化合物Dを得る。
スキーム7に従って、式(15)を有する化合物に対する合成が、参照文献(US2005/182045A1)に開示される関連手順に従って行われ得るが、これらの開示された手順に限定されない。フルオロベンゼン誘導体6をアルコール誘導体16によって置換して、フェニルエーテル化合物17を形成し、これを還元して化合物15を得る。
本開示に包含される化合物は、異なるスキームを介して調製され得る。様々なスキームを介した22個の例示的化合物の詳細な調製プロセスは、以下に記載され、特性化結果もまた列挙される。
乾燥DMF(60mL)およびTHF(60mL)中t−BuOK(8.1g、72.2mmol)の溶液に、DMF(30mL)中1−ニトロ−4−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(18)(6.0g、24.1mmol)およびCHCl3(3.0g、25.3mmol)の溶液を、N2雰囲気下で−78℃において滴下した。反応物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いでpH=4になるまでHCl水溶液(2M)でクエンチした。得られた混合物を水(200mL)で希釈し、EA(2×100mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA=100:1)によって精製して、黄色油として表題化合物19(6.0g、75%)を得た。
DMSO(5mL)中2−(ジクロロメチル)−1−ニトロ−4−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(19)(0.5g、1.5mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.6g、4.5mmol)およびTBAF(72.3mg、0.3mmol)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌し、次いでpH=4になるまでHCl水溶液(1M)で酸化した。得られた混合物をEA(2×5mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=5:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、オフホワイト色固体として表題化合物20(0.2g、50%)を得た。
EtOH(1mL)および濃縮HCl(0.3mL)中2−ニトロ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(20)(0.2g、0.7mmol)の撹拌懸濁液に、Fe粉末(123.0mg、2.2mmol)を一度に添加した。反応物を1時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解し、EA(2×5mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として表題化合物21(190mg、98%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=263.7。
Ac2O(2mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(0.2g、0.8mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(22)(0.2g、0.9mmol)およびAcOH(2mL)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、灰色固体として標題化合物I(120mg、32%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=489.9。
CH3CN(30mL)中4−ニトロフェノール(23)(2.0g、14.4mmol)の撹拌懸濁液に、1,3−ジブロモプロパン(5.8g、28.8mmol)およびK2CO3(6.0g、43.2mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(20mL)と水(10mL)とに分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA=10:1)によって精製して、オフホワイト色固体として表題化合物24(2.1g、57%)を得た。
CH3CN(4mL)中1−(3−ブロモプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(24)(260mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(276mg、2.0mmol)および(S)−2−メチルピロリジン(170mg、2.0mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と水(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物25(251mg、95%)を得た。
MeOH(5mL)中(S)−2−メチル−1−(3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(25)(251mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(25mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物26(222mg、100%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(S)−4−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(26)(54mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を1時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物II(HCl塩中40mg、35%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=504.1。
CH3CN(4mL)中1−(3−ブロモプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(24)(260mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(276mg、2.0mmol)およびアゼパン(198mg、2.0mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と水(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物27(217mg、78%)を得た。
MeOH(5mL)中1−(3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル)アゼパン(27)(217mg、0.8mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(20mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物28(193mg、100%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、4−(3−(アゼパン−1−イル)プロポキシ)アニリン(28)(57mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を1時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物III(HCl塩中50mg、45%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=518.1。
CH3CN(2mL)中1−(3−ブロモプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(24)(130mg、0.5mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(138mg、1.0mmol)および(R)−2−メチルピロリジン(85mg、1.0mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と水(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物29(100mg、76%)を得た。
MeOH(3mL)中(R)−2−メチル−1−(3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(29)(100mg、0.38mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(10mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(3mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物30(89mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(R)−4−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(30)(89mg、0.4mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物IV(HCl塩中50mg、43%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=504.0。
CH3CN(6mL)中1−(3−ブロモプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(24)(260mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(552mg、4.0mmol)および(S)−3−メチルピペリジン塩酸塩(270mg、2.0mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(20mL)と水(10mL)とに分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物31(248mg、89%)を得た。
MeOH(5mL)中(S)−3−メチル−1−(3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピペリジン(31)(248mg、0.9mmol)の撹拌懸濁液に、パラジウム炭素(25mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物32(221mg、100%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(S)−4−(3−(3−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(32)(57mg、0.23mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物V(HCl塩中50mg、45%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=518.1。
DMF(3mL)中3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(142mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(48mg、1.2mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、続いて4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(171mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(10mL)および水(3mL)で希釈した。有機相をブライン(3mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物34(200mg、71%)を得た。
MeOH(5mL)中1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(34)(200mg、0.7mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(20mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物35(178mg、100%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、2−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(35)(57mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物VI(HCl塩中50mg、45%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=520.0。
CH3CN(3mL)中1−(3−ブロモプロポキシ)−4−ニトロベンゼン(24)(130mg、0.5mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(207mg、1.5mmol)および3−メチルピロリジン塩酸塩(122mg、1.0mmol)を25℃で添加した。反応物を16時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(10mL)と水(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物36(110mg、83%)を得た。
MeOH(3mL)中3−メチル−1−(3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(36)(110mg、0.4mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(10mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(3mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物37(98mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.19mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、4−(3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(37)(89mg、0.38mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物VII(HCl塩中57mg、56%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=504.0。
DCM(10mL)中1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(34)(0.7g、2.5mmol)の撹拌溶液に、BBr3(1.9g、7.5mmol)を−78℃で滴下した。反応物を4時間撹拌し、0℃まで徐々に温めた。反応混合物を−10℃のMeOH(10mL)でクエンチし、次いで飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈した。得られた混合物をEA(2×20mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物38(90mg、14%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=266.9。
MeOH(1mL)中2−ニトロ−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェノール(38)(90mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(10mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物39(80mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、2−アミノ−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェノール(39)(54mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を1時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物VIII(25mg、26%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=506.0。
THF(10mL)中3−ブロモプロパン−1−オール(300mg、2.2mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(1191mg、8.6mmol)および(S)−3−メチルピペリジン塩酸塩(587mg、4.3mmol)を0℃で添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(15mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをEA(10mL)で洗浄した。混合した濾液を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物40(350mg、粗生成物)を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
DMF(4mL)中(S)−3−(3−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(40)(350mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、NaH(97mg、2.4mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(347mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(30mL)および水(5mL)で希釈した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物41(300mg、2つのステップに対して45%)を得た。
MeOH(4mL)中(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)−3−メチルピペリジン(41)(300mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(30mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、黒色油として表題化合物42(270mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(S)−2−メトキシ−4−(3−(3−メチルピペリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(42)(64mg、0.23mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物IX(HCl塩中40mg、30%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=548.1。
THF(3mL)中3−ブロモプロパン−1−オール(192mg、1.4mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(381mg、2.8mmol)および(R)−2−メチルピロリジン(43)(200mg、2.4mmol)を0℃で添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(5mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをEA(5mL)で洗浄した。混合した濾液を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物44(127mg、64%)を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
DMF(2mL)中(R)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(43)(127mg、0.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(39mg、1.0mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、続いて4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(138mg、0.8mmol)を添加した。反応混合物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(10mL)および水(2mL)で希釈した。有機相をブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物44(81mg、34%、2つのステップ)を得た。
MeOH(1mL)中(R)−1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)−2−メチルピロリジン(44)(81mg、0.3mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(8mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、バイオレット色油として表題化合物45(73mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、(R)−2−メトキシ−4−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(45)(61mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)、25℃を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。水相を分離した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物X(HCl塩中30mg、23%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=534.1。
DMF(3mL)中3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(142mg、1.1mmol)の撹拌溶液に、NaH(48mg、1.2mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでその後、1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(46)(171mg、1.0mmol)を添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(10mL)および水(3mL)で希釈した。有機相をブライン(3mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物47(170mg、61%)を得た。
MeOH(5mL)中1−(3−(2−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)ピロリジン(47)(170mg、0.6mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(20mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、赤色油として標題化合物48(152mg、100%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、3−メトキシ−4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(48)(57mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物XI(HCl塩中50mg、40%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=520.0。
THF(3mL)中3−ブロモプロパン−1−オール(134mg、1.0mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(532mg、3.9mmol)および3−メチルピロリジン塩酸塩(200mg、1.6mmol)を0℃で添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(5mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをEA(5mL)で洗浄した。混合した濾液を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物49(86mg、62%)を得た。
DMF(2mL)中3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(49)(86mg、0.6mmol)の撹拌溶液に、NaH(26mg、0.7mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、続いて4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(93mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(10mL)および水(2mL)で希釈した。有機相をブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物50(38mg、21%)を得た。
MeOH(1mL)中1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)−3−メチルピロリジン(50)(38mg、0.1mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(4mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、油として表題化合物51(34mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(25mg、0.1mmol)の溶液を、4時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、2−メトキシ−4−(3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(51)(34mg、0.1mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。水相を分離した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物XII(HCl塩中33mg、45%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=534.1。
THF(2mL)中3−ブロモプロパン−1−オール(300mg、2.2mmol)の撹拌懸濁液に、K2CO3(417mg、3.0mmol)および(S)−2−メチルピロリジン(312mg、3.7mmol)を0℃で添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(10mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをEA(10mL)で洗浄した。混合した濾液を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物52(363mg、粗生成物)を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
DMF(4mL)中(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール(52)(363mg、粗生成物)の撹拌溶液に、NaH(111mg、2.8mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(395mg、2.3mmol)を添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(30mL)および水(5mL)で希釈した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA/=1:1およびDCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物53(370mg、2つのステップに対して58%)を得た。
MeOH(4mL)中(S)−1−(3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)プロピル)−2−メチルピロリジン(53)(370mg、1.3mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(40mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、黒色油として表題化合物54(330mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、4時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣に、(S)−2−メトキシ−4−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(54)(101mg、0.4mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物XIII(HCl塩中24mg、22%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=534.1。
DCM(30mL)中のピペリジン−4−オール(3.0g、21.8mmol)の撹拌スラリーに、Boc2O(9.5g、43.6mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでその後、飽和NaHCO3(30mL)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌し、次いで分離した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題化合物55(4.0g、91%)を得た。
DMF(20mL)中tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(55)(2.0g、9.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.5g、11.9mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。得られたスラリーを0℃で30分間撹拌し、続いて1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.7g、11.9mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで水(60mL)でクエンチし、EA(2×20mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA=20:1〜10:1)によって精製して、淡黄色固体として表題化合物56(2.0g、62%)を得た。
EtOH(10mL)中tert−ブチル4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56)(2.0g、6.2mmol)の撹拌溶液に、濃縮HCl水溶液(10mL)を添加した。得られた混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体として標題化合物57(1.6g、99%)を得た。
AcOH(5mL)およびMeOH(5mL)中4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(0.5g、2.3mmol)および(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.6g、3.4mmol)の溶液に、NaBH3CN(0.3g、4.5mmol)を添加した。反応物を65℃に加熱し、18時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEA(20mL)中に溶解し、NaOH水溶液(20mL、1M)で洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物58(0.6g、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
MeOH中1−シクロプロピル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(58)(0.3g、1.2mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(30mg、10%)を添加した。反応物をH2下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物59(0.2g、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、4−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ)アニリン(59)(50mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を2時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XIV(40mg、42%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=502.1。
CH3CN(20mL)中ピペリジン−4−オール(1.0g、9.9mmol)およびブロモシクロブタン(1.6g、11.9mmol)の撹拌スラリーに、K2CO3(3.4g、24.7mmol)を添加した。反応物を48時間還流下で加熱し、次いで25℃に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをCH3CN(30mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物60(1.4g、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
DMF(20mL)中の1−シクロブチルピペリジン−4−オール(60)(1.4g、9.0mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.7g、18.0mmol、鉱油中60%)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.3g、9.0mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで水(60mL)でクエンチし、EA(2×20mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=100:1〜20:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物61(0.8g、32%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=276.9。
MeOH(15mL)中1−シクロブチル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(61)(0.7g、2.5mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(70mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物62(0.6g、96%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=246.9。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(0.1g、0.4mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、4−((1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ)アニリン(62)(86mg、0.35mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を2時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XV(90mg、50%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=516.1。
DCM(2mL)中4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(0.2g、0.9mmol)およびシクロペンタノン(0.1g、1.1mmol)の撹拌溶液に、AcOHを1滴加え、次いで25℃で1時間撹拌した。反応物にMeOH(2mL)およびNaBH3CN(68mg、1.1mmol)を添加した。反応物を25℃で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(2×5mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物63(260mg、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
MeOH(3mL)中シクロペンチル(4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メタノン(63)(260mg、0.9mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(30mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、オフホワイト色油として表題化合物64(230mg、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(64)(70mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を2時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XVI(30mg、28%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=530.1。
H2SO4(2mL)中1−メチル−4−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(500mg、2.3mmol)の撹拌溶液に、H2SO4(2mL)とHNO3(2mL)との混合物を0℃で添加した。反応物を25℃で3時間撹拌し、次いで水(20mL)中に注いだ。得られた混合物をEA(20mL)で抽出した。有機相をH2O(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣相をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PEおよびPE/DCM=−2:1)によって精製して、薄黄色油として表題化合物65(581mg、96%)を得た。
ピリジン(5mL)およびH2O(10mL)中1−メチル−2−ニトロ−4−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(65)(581mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、KMnO4(2.1g、13.3mmol)を添加した。反応物を95℃で48時間撹拌し、次いで追加のKMnO4(2.1g、13.3mmol)を添加した。混合物を95℃で12時間撹拌した。得られた混合物を、pH=1になるまでHCl水溶液(1M)によって酸化し、EA(50mL)で抽出した。有機相をブライン(3×50mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH=10:1)によって精製して、白色固体として表題化合物66(450mg、70%)を得た。
MeOH(15mL)中1−メチル−2−ニトロ−4−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(66)(450mg、1.54mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(50mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で10時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色固体として表題化合物67(350mg、86%)を得た。
Ac2O(2mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(200mg、0.8mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、2−アミノ−4−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(67)(235mg、1.07mmol)およびAcOH(2mL)を添加した。混合物を1時間80℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XVII(330mg、63%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=490.1。
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(100mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、Et3N(117mg、1.2mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(56mg、0.43mmol)を0℃で添加した。反応物を25℃で2時間撹拌し、次いでDCM(4mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物68(120mg、98%)を得て、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
MeOH(2mL)中シクロペンチル(4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メタノン(68)(120mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(10mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物69(100mg、92%)を得て、これをさらなる精製なしに次に使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。残渣に、(4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(69)(70mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XVIII(30mg、28%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=558.1。
DCM(3mL)中4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(250mg、0.9mmol)およびEt3N(117mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(170mg、1.2mmol)を25℃で添加した。反応物を25℃で16時間撹拌し、次いでDCM(6mL)で希釈した。反応物をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物70(300mg、93%)を得た。
MeOH(6mL)中シクロヘキシル(4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メタノン(70)(300mg、0.9mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(30mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物71(250mg、92%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノン(71)(70mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XIX(20mg、18%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=572.1。
DCM(3mL)中4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(163mg、0.6mmol)の撹拌懸濁液に、Et3N(254mg、2.5mmol)および1−メチルピペリジン−4−カルボニルクロリド(122mg、0.8mmol)を0℃で一度に添加した。反応物を0〜25℃で16時間撹拌した。混合物をDCM(10mL)と水(5mL)とに分配した。有機相をブライン(3mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、白色固体として標題化合物72(100mg、46%)を得た。
MeOH(4mL)中(1−メチルピペリジン−4−イル)(4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メタノン(72)(100mg、0.3mmol)の撹拌懸濁液に、Pd/C(10mg、10%)を25℃で一度に添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過したケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、油として表題化合物73(91mg、粗生成物)を得て、これを、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン(73)(73mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を25℃で添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮した。残渣をEA(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(5mL)とに分配した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として標題化合物XX(HCl塩中37mg、26%)を得た。
MS(ESI):[M+H+]=587.1。
Et3N(235.0mg、2.3mmol)中4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(57)(0.2g、0.8mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(126.0mg、0.8mmol)を0℃で滴下した。反応物を30分間撹拌し、次いで25℃まで温め、続いてDCM(4mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物74(250mg、97%)を得た。
MeOH中(4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(74)(250mg、0.7mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(25mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、茶色油として表題化合物75(230mg、粗生成物)を得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(75)(70mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XXI(15mg、14%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=574.2。
DMF(10mL)中tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(55)(1.4g、7.0mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.5g、11.7mmol)を0.5時間にわたって数回に分けて添加し、次いでその後、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(33)(1.0g、5.8mmol)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EA(2×20mL)で抽出した。混合した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、PE/EA=100:1〜5:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物76(1.7g、83%)を得た。
EtOH(20mL)中tert−ブチル4−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(76)(1.7g、4.8mmol)の撹拌溶液に、濃縮HCl水溶液(10mL)を添加した。反応物を2時間還流下で加熱し、次いで濃縮して、黄色固体として表題化合物77(1.3g、93%)を得た。
MS(ESI):[M+CH3CN+H]+=293.9。
DCM(5mL)中4−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(77)(0.4g、1.4mmol)およびEt3N(0.4g、4.2mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(247mg、1.7mmol)を0℃で滴下した。反応物を25℃で1時間撹拌し、次いでEA(15mL)、続いて飽和NH4Cl水溶液(10mL)で希釈した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物78(0.4g、79%)を得た。
MeOH(4mL)中(4−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(78)(0.4g、1.1mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(40mg、10%)を添加した。反応物をH2雰囲気下、25℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、油として表題化合物79(360mg、98%)を得た。
Ac2O(1mL)中2−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(21)(50mg、0.2mmol)の溶液を、2時間還流下で加熱し、次いで濃縮した。残渣に、(4−(4−アミノ−3−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(79)(76mg、0.2mmol)およびAcOH(1mL)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、オフホワイト色固体として標題化合物XXII(20mg、17%)を得た。
MS(ESI):[M+H]+=604.1。
本実施例では、薬理学的特性が、式I〜XXIIを有する化合物で詳細に記載されている。
ヒスタミンH3受容体は、CNSおよび末梢神経系におけるヒスタミンシグナルを媒介する。ヒスタミンH3受容体は、Gi/Goに直接結合し、後続のGTPγS結合をもたらす。GTPγS結合アッセイは、放射性リガンド結合アッセイと同様の方法で膜調製物を使用して行われるが、これらは機能アッセイであり、アゴニスト、アンタゴニスト、およびインバースアゴニスト活性を区別するために使用され得る。そのようなアッセイは、αサブユニットの固有のGTPase活性に非常に耐性のあるG−タンパク質αサブユニットに対して高い親和性を有する放射性リガンドを提供し、これにより放射能のカウントを可能にするのに十分な期間結合したままである、[35S]−グアノシン−5’−O−(3−チオ)三リン酸を使用して行われる。高いヒスタミンH3受容体発現を有するHEK293/Ga15/hH3R細胞株を使用して、GTPγS結合アッセイを行って、代表的な化合物のH3受容体GTPγS結合親和性を決定した。インバースアゴニストおよびアンタゴニスト活性の結果を表1に示すが、代表的な化合物に対するH3R GTPγS結合親和性および阻害%曲線は、インバースアゴニストモードおよびアンタゴニストモードのそれぞれについて図1A、1Bおよび2A、2Bに示す。
材料:GTPΓS、[35S](PERKINELMER、カタログ番号NEG030H001MC)、DMSO(AMRESCO、カタログ番号0231)、MICROSCINT(商標)−20(PERKINELMER、カタログ番号6013621)、CELLYTIC(商標)M細胞溶解試薬(SIGMA、カタログ番号C2978−250ML)、(R)(−)−Α−メチルヒスタミン(SIGMA、カタログ番号H128)、GDP(SIGMA、カタログ番号G7127)、GF/Cプレート(PE、カタログ番号6005174)。
インバースアゴニストモードの場合:阻害%=(DMSO対照CPM−化合物CPM)/(DMSO対照CPM−GTP対照CPM)×100。
Claims (28)
- 式(I)を有する化合物、
または薬学的に許容される塩であって、式中、
R1およびR2は独立して、HまたはSF5であり、ただし、R1およびR2のうちの1つが少なくともSF5であることを条件とし、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、
環Aは、C6−8アリールであり、
Arは、C5−6アリールであり、前記C5−6アリールは、1、2、3、または4個のReで任意に置換され、
Reは、H、ハロゲン、CN、NO2、OH、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルキルであり、
X1は、SまたはOであり、
X2は、
であり、式中、Rは、NまたはCであり、
R3およびR4は、C1−6アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合するRと共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、前記C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々は独立して、1、2、3、4、5、または6個のRfで任意に置換され、
Rfは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raの各々は独立して、C1−6アルキルで任意に置換され、
Raは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または3〜7員複素環であり、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0〜5の整数である、化合物、または薬学的に許容される塩。 - R3が、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、フェニルであり、前記フェニルが、1、2、3、または4個のReで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Reが、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、C1−4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、Nであり、R3、およびR4が、それらが結合する窒素原子と共に、3〜7員複素環を形成し、前記3〜7員複素環が独立して、1、2、3、4、または5個のRfで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Rが、Cであり、R3、およびR4が、それらが結合する炭素原子と共に、C3−7炭素環、3〜7員複素環を形成し、前記C3−7炭素環、3〜7員複素環の各々が独立して、1、2、3、4、または5個のRfで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Rfが、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、−C(=O)Raである、請求項1に記載の化合物。
- 炭素−水素結合のいずれかが、炭素−重水素結合で置き換えられ得る、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の他の治療薬をさらに含み、前記他の治療薬が、CNS障害またはナルコレプシーの治療で使用される、請求項18に記載の医薬組成物。
- CNS障害が、認知、精神、神経運動、または疼痛性である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記他の治療薬が、ドーパミン受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および/またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される活性成分をさらに含んでいる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 患者におけるCNS障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減するための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- H3受容体に拮抗するための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 患者におけるウイルス感染によって引き起こされるCNS障害またはナルコレプシーの予防、管理、治療、または軽減で使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- H3受容体への拮抗で使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者におけるCNS障害またはナルコレプシーを予防、管理、治療、または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者におけるH3受容体に拮抗する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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