WO2005115993A1 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

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WO2005115993A1
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pyrimidine
oxy
methyl
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Takashi Mizutani
Tsuyoshi Nagase
Nagaaki Sato
Akio Kanatani
Shigeru Tokita
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to quinazoline derivatives. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  • histaminergic nerves in the papillary nucleus of the nodule in the posterior hypothalamus indicates that histamine, especially in the hypothalamus- ⁇ i non-function _ sleep ⁇ ⁇ ⁇ — — — — — — — ⁇ ⁇ ⁇ (Eg, sexual behavior) —plays an important role in 'control of physiology' (eg, progression N) eurobiology), Vol. 63, pp. 637 (2001)).
  • Histamine suggests a role for histamine in regulating cytano in arousal or wakeful sleep-s ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ —God “Shooting— ⁇ eT ⁇ r S”, — ⁇ ⁇ ⁇ # — Meguro ”—Symphony, Control of Emotion and Motivated Behavior, and Learning“ Histamine in the Memory Process Suggests a role. :-.
  • histamine When released from producer cells, histamine exerts its pharmacological action by acting with specific macromolecules called receptors on the cell membrane surface or in target cells, and regulates various bodily functions.
  • receptors On the cell membrane surface or in target cells, and regulates various bodily functions.
  • four types of histamine receptors have been discovered, and in particular, the presence of histamine H3 receptor as a receptor involved in central and peripheral nervous functions of histamine has been identified in various pharmacology studies. R-cological studies (TT endsinn. Ph a-. Rma cological science), vol. 8, pages 2-4 (1 986).
  • human and rodent histamine H3 receptor genes have been identified and their presence has been clarified (for example, Molecular 'Pharmacology ( ⁇ -1 ec Tx.l ar Pharma cology), Vol.
  • Histamine H3 receptor is present in the presynaptic membrane of central or peripheral nerve cells and functions as an autoreceptor, regulating not only histamine release-but also the release of other neurotransmitters. . That is, histamine H3 receptor agonist (agonist), antagonist (antagonist ⁇ . Or inverse agonist (reverse agonist)), histamine, norepinephrine, serotonin,- Regulates the release of acetinolecrin, dopamine, etc. The release of the above neurotransmitters is suppressed by histamine H3 receptor agonists such as (R)-(l methinorehi J5. De---
  • Histamine H3 receptors such as (Thio per am ide), are agonized by agonists or inverse agonists (eg, Trendsin Ph a rma cological Science ), Vol. 19, p. 177— (19:98)).
  • the present invention provides histamine H3 receptor antagonism (for inhibiting histamine. 'From binding to histamine diH3 receptor).
  • a novel substance having an inverse action ( ⁇ the action of inhibiting the homeostatic activity of the 3 ⁇ 4H3-3 ⁇ 4-container)-:, ie, in vivo>: '
  • An object of the present invention is to provide a novel substance that acts as a histamine H3 receptor agonist or antagonist. --'-One.
  • a specific quinazoline derivative acts as a human tan 1 ⁇ ⁇ 3 receptor antagonist or an inverse agonist, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound or a salt of the following ( ⁇ ): ⁇ (S2) : m in order to achieve the above object.
  • ⁇ -_ ::.-: ⁇ 'two---:::
  • R 1 is an aryl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in a ring selected from the group consisting of a nitrogen atom-sulfur atom and an oxygen atom, 1.- Heteroarylalkyl group, straight-chain or branched lower alkyl group, aralkyl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group or alkaryl group, which represents an aryl group.- -Heteroaryl group, heteroaryl group L-Kuho: -The alkyl group may be substituted with a .-: lower, .lower-alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group. -The lower alkyl group is a lower alkyl group. - May be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an alkoxy group),:.----:. '---
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an amino group, an alkylamino group, a di-alkylamino group, a -toro group, a cyano group, a: hydroxy group, lower alkyl - Luz / Les - e - -. group, a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substitution with a halogen atom), a cycloalkyl 7 Les group - (said cycloalkyl group And an alkoxy group (the alkyl group may be substituted with: a halogen atom or a hydroxy group).
  • Arylcarbonyl, arylalkyl, heteroarylcarbonyl, alkanol, arylcarbon, arylalkylcarbyl, formyl Represents a hydroxy group, an alkylthio group, an alkoxycarbonylamino group, a lower alkylsulfo-lamino, an arylsulfonylamino group, an alkylaminosulfonyl group or an arylaminosulfonyl group, b, -2--... . —
  • R 4 is the formula (II).--:-.. one:.--..---
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroquine group, a halogen atom, m represents each independently, and represents -0 to 4: (where-, and ⁇ n Sometimes it is not 0)) or the formula: (-1-1 1)-. — 3 ⁇ 4.
  • R 5 represents the same group as described above; R-- and --R 8) : lower alkyl group, arylalkyl group, and -heteroyl -Represents a radical, but excluding the case where _R 7 and R 8 are simultaneously a lower alkyl group.
  • R 5 represents the same group as described above; R 6 represents a straight-chain 1; or a branched lower alkyl group or a cycloalkyl group (where the 1- or 2 methylene group in the cycloalkyl group is 0 or , S or N), and each independently represents 0 to 4 (however, n is not simultaneously 0).
  • R 5 represents the same group as described above; R 6 represents a straight-chain 1; or a branched lower alkyl group or a cycloalkyl group (where the 1- or 2 methylene group in the cycloalkyl group is 0 or , S or N), and each independently represents 0 to 4 (however, n is not simultaneously 0).
  • Y indicates ⁇ or G,-...
  • Ar represents an aryl group or a heteroarino group (the aryl group or the heteroaryl group may have 1 or 2 lower alkyl groups, alkoxy groups, or halogen atoms on Ar! ⁇ ); :- ⁇ -one ⁇ ' ⁇ ; .---..:-.: 12
  • the ring represents a nitrogen atom or an oxygen atom in the ring or represents a member of the formula: ⁇ represents a member terearyl group or represents a fuino group.] ) Vegetable salts. .
  • X is O
  • Y is N
  • -Ar is a chloroalkyno group,: -lower al-? .
  • Oh In Nu 2- ⁇ comprising group - - 1 Moshigu at r alkoxy group or a C port Gen atoms, optionally substituted, with the exception of two hydrogen atoms from benzene
  • the f Mapi lysine is, ⁇ , ⁇ ring
  • (1) is a ring or a pyridine ring.
  • R 4 is the formula (II)--one--
  • R 4 is the formula (IV) '-.:-::-
  • R 2 and R 3 are hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl is substituted with 1 to 3 same or different halogen atoms.
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms represented by the same or different —'5, a JH ⁇ k "-toro group, a lower alkyl group)
  • -Reporto-amino group + (the lower alkyl group in the lower alkylcarbonylamino group is to ::.-To — one or three halogen atoms with the same or different halogen atoms.)
  • -Resistant ⁇ is a sulphonylamino group;
  • a xy group (the lower alkoxy group may be substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms) or a lower alkyl group (the lower alkyl group is 1 to 3 same or different halogen atoms;
  • the compound or the JD Pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to-(12), which is-which may be substituted-). -..-15 (16) When the compound represented by the formula (I) is
  • 6-Chloro-2-—4 [(1-Citalontylpiperidine-1-4-yl) oxy] 1—1 2—Methoxyphenyl ⁇ —3—Methyl-ruby-lead—3, 4—dj-1 -Limit: .1-4-(. 3--20 'H)-ON;
  • Methyl pyrid [3, -2: -d] -tU-midine 4. (3—H).
  • One, two,, IB-7 Mouth pill piperidi: ⁇ 4 a :) o-.
  • the metabolic disease is obesity-, diabetes,-hormone abnormalities, hyperlipidemia,-
  • the circulatory disease is ⁇ : intractable, fowl-like depressive heart failure, myocardium 3 ⁇ 4S, one-atherosclerosis,-selected from the group consisting of hypertension, kidney disease and electrolyte abnormalities.
  • the nervous system disease is-sleep disorder, sleep dysfunction.
  • the nervous system disease is idiopathic hypersomnia, recurrent hypersomnia , -Intrinsic hypersomnia, ⁇ : -Lucolepsy, Periodic limb movement disorder during sleep-. Sleep apnea image group, Outline:] t Disorder:- ⁇ Harm, Chronic fatigue syndrome, -REM sleep disorder, Elderly insomnia, _ night shift workman's sleep ⁇ . Insomnia, idiopathic 10 ⁇ sexual insomnia, repetitive insomnia,-true insomnia, one? Disease anxiety and schizophrenia
  • the concomitant drug is a therapeutic drug for hyperlipidemia.-(4 Q);
  • the concomitant drug is a drug for treating hypertension, which is described in Ken-oki, (40). -- ⁇ -: ⁇ — ' ⁇ —-- ⁇ ..: -.- ⁇ --' ⁇ ⁇ -:,.
  • insulin down secretagogue agents: Two - - -.
  • Astagonist The sentence acts as a menu. That is, the present invention provides : -The histamine of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (3'2) above: Receptor antagos ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ f.
  • histamine H 3 receptor has recently been investigated. Yoko, two-cell prominent cell-tissues are expressed in three layers. It has been shown to have an intrinsic activator (eg, the activity observed in the absence of histidine).
  • the histamine 3-3 receptor is an antagonist or imperforequest.
  • REM 1 Sleep -For example, Life 'Saien-. (Ifc_fcer'Sci-ence),- .
  • idiopathic hypersomnia anti-hypersomnia: primary hypersomnia, genuine hypersomnia, chillollepou, periodic dizzying movements during sleep sickness.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 Useful for the prevention or treatment of 'schizophrenia: ⁇
  • -It is considered to be effective for treatment. .,. occidental.'--- ⁇ . Z. '- : -two-.--1.:— ⁇ " r-rat 3 ⁇ 45, -hisdami ⁇ H— 3 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ -20 '.'- agonist, thiopemide or G ⁇ T-1-23-34, is -Science Disorder- ⁇ D.: Intention--Defect' like hyperactivity disorder (ADHD) (-For example, te 7'-pin-: 1 .---(L-i-fe-Science), Volume 6--9, .2 4i6 9:- (2-0 ⁇ .
  • ADHD Intention--Defect' like hyperactivity disorder
  • histamine .3 is a complex;
  • ⁇ 22-methylhistamine is the objective Recognition te:- ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ :: 25: ⁇ : ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . ;-Two J:-
  • histamine H3 receptor ant rfc or inverse; ⁇ f est. -':-. -Cheoperamid -reduces -in a dose-dependent manner -reduces amnesia with the same drug in the sugopolamine-induced amnesia test (eg, pharmacology' ⁇ io ⁇ : mist -li: —'— Anno
  • Metabolic diseases including the substance or its pharmaceutically acceptable salt active ingredient
  • Agents for the prevention or treatment of systemic or nervous system disorders '-- ⁇ :'-' ⁇ - ⁇ : _;.: One— Illness, pain-
  • V ::- ⁇ -: The above circulatory diseases include angina pectoris;-acute acute depressive heart failure heart ⁇ occlusion : "Atherosclerosis,: a group consisting of hypertension, kidney disease and abnormal electrolytes.
  • the choices are 3 ⁇ 4 ⁇ 'at least: one.-.--'2-2;:.----- :: Sleep disorders, nervous system disorders, sleep disorders-, bulimia, emotional illness _ :::--Epilepsy, 'delirium f dementia, attention deficit' hyperactivity disorder-memory Disorders Al:-Diseases.
  • the compound or salt according to the above (1)- ⁇ (3'2): can be used together with a concomitant drug. That is, the present invention further provides a compound containing the compound described in the above 1), C3-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a drug for use, and an active ingredient as active ingredients.
  • Hyoyo is the Kiyari - ⁇ - -, for carrying out the Ma ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 bright of the best mode two ..; " ⁇ z ⁇ r ⁇ ⁇ ::: 3 ⁇ 4:... - 5 ⁇ ' ⁇ " - or V 'a term meaning as used herein - theory - Akira stiffness, - next Next, _this- invention-grandchild compound-. :-.-; Z: I-' ⁇ -'
  • heteroaryl group refers to the group consisting of oxygen and sulfur.
  • heteroaryl group refers to the group consisting of oxygen and sulfur.
  • “Lower teralkyl group” means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms Or a branched alkynole group ... : -No: means, for example, '.methyl-, ethyl-,-: py-, isopropyl, -butyl : -', iso-butyl, se.c-butyl Group, .t: e ⁇ ': ⁇ —butyl group, pentyl group, a ..
  • ⁇ '-.-' ⁇ "Cycloacetyl group”- refers to a preferred & carbon-deficient peak of 3 to.
  • ⁇ propyl propyl group ⁇ Cyclobutylene group ⁇ ⁇ Ji ⁇ ; ⁇ click month 3 ⁇ 4 15 hexyl group, jig & Hepuchino - Shi Ore ⁇ click ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 is if ani:?.
  • -Means a substituted amino group, for example, methyl, amino, ethyl-group--di-di-: '-pyru-miso group, methyl-chirp & pyrazo group or -di-sopro 'Pin group, etc .: ":'. ⁇ -'.:.--'--'-. ⁇ --r" ----' r- ⁇ -i '.
  • the heterolinylalkyl group j. Is the ⁇ -aryl group and the above-mentioned alkyl group- -'-: Means a group bonded to-, for example,-. 3 mile ⁇ methyl group,: ;;
  • ⁇ - [1,2,4] -triazole-1 isopropyl group, thia.-zol-4-ylmethyl group, thiazol-3-ylmethyl group, thiazol-2-ylmethyl group, thiazolone 4-— Inole Chinore, thiazonole 3 Inoleethinole, thiazono 1 225'-Iruethyl, thiazole-4 lesbian ⁇ ⁇ Go: A, 1-ru3-ylpro. '' .Pill, thiazole-2-propyl, ... [-1, -2 :,] Chia: Azore. ; - - - Irumechiru group;: 1:, '2, 4] Chiaji ⁇ le r "3 ⁇ 4T ⁇ le ⁇ Ji 3 ⁇ 4 [gamma, ⁇ 2-,
  • ⁇ -3 ⁇ 4 zo F-methyl group [ ⁇ --3, 'H-thiazyl-" ⁇ -2 -di-le-H-[ ⁇ I 3', 1 -4 ⁇ -'2:: ⁇ 'Asianzol 2-_ino ⁇ i? Pill group, etc. are listed below:-1: 1 .. 1--1:.'-:-The “alkylsulfoyl group” is the lower class described above. Lucino: a bond between a les group and a nullhol group-means a-': --- group' -for example, a methyls numore group-a ⁇ -le-sulfono group, a-phenyl group.
  • Means a group substituted by an alkylsulfonyl group, eg, methinosulfoeramii.
  • amino group N-ethyl-ethylsilyl-amino group, ethyl n-sulfo '' -nilamino group, N-ethyl-isopropyl-1-yl; 3 ⁇ 4-amino: group, N-tert-butyl: 11- tylsulfo-amino group, N-ethyl-2-sec-tilshoyl-amino group, N: 'two :; ethyl-tert-butylsulfanolano group, etc.'.--. ---- ⁇ ⁇ ⁇ “Aralkyl group” means the lower alkyl group having the aryl group. 25 For example, a benzyl group, 2 ⁇ F-ruethyl group, " ⁇ -i-buchi .:
  • Alkylthio group and Group meaning, 3 ⁇ 4.-, For example, methylthio group, ethylethyl, -propnole; « ⁇ -isopropithio group and the like. 'One. One--..' One-two: ... t . ":
  • Cycloalkyl group means a group substituted with a cycloalkyl group, such as ⁇ l ⁇ oxy group.
  • ⁇ -'' is a group substituted with a cycloalkyl group: ⁇ . ⁇ B-'2 '-''- bush group, pen-pentyloxy-l-oxy- _ ⁇ , -loxy group and the like. . '.
  • a group is a bond with a "L-group", which means, for example, :: ⁇ ⁇ -— -2—yoki;. .-In; ⁇ ⁇ 10 methoxy, thiophene 2-inoleoxy thiophene 3 Inoreo group-
  • _ --—— means a group bonded to an yl group; for example,; ⁇ -, 2-ka. Leka_rubamo.yl group, -nafuure .. ,, '-1 1 1 ⁇ f carbamoinole group, naphtha ⁇ . 2 "dolphin-rubamol etc .;
  • ⁇ 1-- ⁇ 4 to ⁇ -ylethyl carbamoyl group, _ 1 M 2 midazo-s ⁇ ⁇ 2-y-ller force Bamoy-15 1 '-norre group, 1 H Rutile canolebamoyl group, -lH imitator -l-l-l-l-p ⁇ -pill force l'bamoyl group, 1H r: midazol'2-l-l---. Galvamoyl group, LH-imidazofre " ⁇ 5 ----
  • [3, 4] thiadiazol-2-yl kluba-moy group [: 1., 3 "., 4. ': Thia-diazo-l-u-2-lp" -pinolecarno ⁇ moinole group, etc. ".. ⁇ :::- ⁇ --- ⁇ "
  • Aryloxycarbonilami go-What is the above:-"A.3 1 Noreki. 3 ⁇ 4 ⁇ ; 1, ⁇ Power - -' -":--Means a group bonded to a ru-bonyl group.
  • -Means a group bonded to a rupoelamino group, e.g., methoxy-carbonyl amino group, 2-ethoxyethoxycarbonylamino group, phenyl-amino group, etc .; ⁇ I can fist ⁇ -..
  • -Means a group to which a lumino group is bonded, for example, -methylcarbo; ⁇ ⁇ : mi group, -'- e-. 1, 3 ⁇ 4:-tylcarbo- lumino group, ppino force: le ⁇ r. R- ⁇ / ⁇ / ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ ⁇ -amino group,- ⁇ -butylcarbonyl: — ——- ⁇ —: ————: ⁇ - ⁇ -., -.D., "What is arylcarbo-lamino group?-::-The moir. : / k amy-.
  • Triazolu 3-ylcarbo- ' Hemi group,. H— [1-, 2,4:! — To.-"-.
  • Al-L-amino means a group consisting of a combination of an ali-n-l-amino group and a nu- ⁇ ⁇ lami. -For example, S ⁇ enino 3 ⁇ 4sul-ho .: Le Minino ..
  • ⁇ V- means a group bonded to a mono group, for example, 3 ⁇ 4
  • -"Arinylaminosulfonyl group means; 'the above: 3 ⁇ 4J ⁇ " ⁇ .. and ⁇ :" ";” "" ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . 3 ⁇ 4F7 7 ⁇ ⁇ / ⁇ group;;: ⁇ -1-1-ylaminosulfonyl group, -.naphthanine- ⁇ 2 -— / rare.
  • 3 ⁇ 4- -Alkyl benzene straight-chain or branched lower phenol (lower: 73 ⁇ 4 ⁇ .3 ⁇ 4 / re ; group. . ⁇ : ---— 'aralkyl group-, alkoxy group-, -aruki. Deer, report ⁇ or alkyl' group: (the aryl group, -Li-yl.-t-lo-r.])) Alkyl group and aryl.
  • -— '--R is a ⁇ ⁇ -oxy group., ⁇ H-gen atom or: -Rec: Si group.
  • 'A the “5- or 6-membered heteroaryl group”, among these, lower alkyl groups. Substituted with a--group, a halogen atom or an alkoxy : ⁇ !: perfluoro group, a cheyl-group, a pyrrolyl group, a triazolyl group, a -thi zol group, an isothiazolyl group, a pi ---- 'lysyl group, Pyrimidyl group, pyridazi: ⁇ 7 group, .-pyrazol group or pyrazur group.
  • - may be substituted with a lower azo-realkyl group, a fluorene atom or a alkoxy group> -5 -—Cher group,' -Pipalyl group, thiazolyl group, pyridyl, group , Pyrimidyl group-,: pyrida. ./--dinyl group, zerazolyl group, pyra ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ group.- : R:--- ⁇ -1
  • R 1 shows'" ⁇ -arylalkyl group" ⁇ ⁇ . ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4. ::-3 ⁇ 43 ⁇ 41 ⁇ ? ⁇ ;; 3 ⁇ 4
  • Roll 11 3-ilme-chill group, 2 1-hiro fno &-1: 2 ino g-methino-,-'H2--,-pyrrol-3 ylethyl group, 1 ⁇ [ ⁇ ro -.- 2. ⁇ No ⁇ 11 tyl3 ⁇ 4_, 11 ⁇ pino_ '-1-ru 3-ylpropyl group, 1 H, l., 2r, 4 ; -Tazono kr ⁇ 3- ⁇ ii ⁇ ⁇ - 1 ': Le group, 1 ⁇ —— ,.
  • Triazole 5-isolepropyl, thia. 4-ylmethyl, thiazo-l-3nylmethyl,-.. thiazol.
  • the group is preferably a 4-yl-ethyl group, a thiazol-3-yl-yl group or a thi-azo-nor-l2-inoleethyl group.
  • R 1 "linear or branched lower alkyl group" [Definition of carbon number.
  • a straight or branched alkyl group is preferred. 4, eg, me, tyl group, ethyl group, ⁇ r- ⁇ ⁇ mouth pill group, i-'sopropyl group, irbutyl group are preferred. ;;- ::: — r
  • substituents -T recoxy groups include, for example, ⁇ : b-group, and ⁇ : ⁇
  • ⁇ 'It may be substituted with a gen atom or an alkoxy group! / :,) aralkyl group or alcohol 2'5: group is preferred, and is composed of an aryl group, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • T preferred for l-l ...
  • the formula (II) can be expressed as TT. Specifically, for example, .3— (•: 1 azetidyl) — propyl group, 3. (1-1-pyrrolidinyl) monoprole group, 3.
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, or a halogen atom.
  • the “lower alkyl group” represented by R 5 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like.
  • the “halogen atom” represented by R 5 includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • 17 and 18 each independently represent a lower alkyl group, an aralkyl group, or a heteroarylalkyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 7 and R 8 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like.
  • aralkyl group represented by R 7 and R 8 , for example, a benzyl group and the like can be mentioned.
  • the “heteroarylalkyl group” represented by R 7 and R 8 includes, for example, a pyridine-12-ylmethyl group, a pyridine-13-ylmethyl group, a pyridine-14-ylmethyl group, and the like.
  • group represented by the formula (III) include, for example, 3- (methinolepheno-amino) aminopropinole group, 3- (isopropinole-pheninolenoamino) propyl group, and 3— ( Benzyl-phenylamino) monopropyl group,
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, or a halogen atom.
  • the “lower alkyl group” represented by R 5 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like.
  • the “halogen atom” represented by R 5 includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • R 6 represents a linear or branched lower alkyl group or a cycloalkyl group.
  • Examples of the “linear or branched lower alkyl group” represented by R 6 include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group.
  • cycloalkyl group represented by R 5 means the same group as the cycloalkyl group defined above, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, and the like. Is mentioned.
  • one or two of the methylene groups constituting the cycloalkyl group may be substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Examples of the case where one or two methylene groups in the alkyl group are substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom include, for example, a morpholinyl group, a thiomorphol group, a piperidinyl group And a pyrimidinyl group or a birazinyl group.
  • n indicates 0 to 4, but n cannot be 0 at the same time.
  • examples of the group represented by the formula (IV) include a 1-methyl-4-piperidinyl group, a 1-ethyl-4-piperidinyl group, a 1-propyl-4-piperidinyl group, and a 1-isopropyl-1 4 -Piperidinyl group, 1-cyclopropyl-1- 4-pi Lysininole, 1-cycloptinole-4-piperidinole, 1-cyclopentinole-14-piperidinyl, 1-cyclohexyl-4-piperidinyl, 1-cycloheptyl_4-piperidinyl, 1-methyl-3-pyrrolidinyl, 1-ethyl 3-pyrrolidinyl, 1-propyl-13-pyrrolidyl, 1-isopropyl-13-pyrrolidinyl, 1-cyclopropyl-13-pyrrolidyl, 1-cyclobutyl 3-pyrrolidyl, 1-cyclopentyl -3-pyrrolidinyl group
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, or a halogen atom.
  • n l independently represents 0 to 4. (However, nl does not become 0 at the same time.)
  • n 2 independently represents 0 to 4; (However, n 2 does not become 0 at the same time.
  • the group represented by the formula (V) for example, 1-cyclopropyl ester Zetane 1-2-yl group, 1-cyclobutyl-azetane-13-yl group, 1-cyclobutynoleazetane 1-2-inole group, 1-cyclopentinoleazetane-3-inole group, 1-ink Mouth pentynoleazetane 2-inole group, 1-six-mouth hexinoleazetane 4 —isle group, 1-cyclohexinoleazetane 1-3-inole group, 1-cyclohexinoleazetane 1-2- ⁇ 1-cycloheptylazetane-4-yl group, 1-cyclohexylheptylazetane-3-yl group, 1-cycloheptylazetane-12-yl group, 1-cyclopropyl-piperidine-12-yl group, 1 —Cyclobuty
  • formula (II) to (V) is preferable, formula (II), (IV) or (V) is more preferable, and formula (IV) is more preferable.
  • Ar represents an aryl group or a heteroaryl group which may be substituted with one or two lower alkyl groups, alkoxy groups or halogen atoms.
  • the “aryl group” represented by Ar is, for example, preferably a phenyl group.
  • heteroaryl group represented by Ar has the same meaning as the “heteroaryl group” defined above, and more specifically, for example, is preferably a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or a pyradiel group, and is preferably a fuel group or a pyrazur group. Or a pyrimidinyl group is more preferred.
  • Examples of the “lower alkyl group” of the substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-fluoroethyl group, a 3-fluoropropyl group, a methoxymethyl group, a 2-methoxyl group, and the like. preferable.
  • alkoxy group examples include a mexi group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a benzyloxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 3-fluoropropoxy group, a methoxymethoxy group, and a 2-methoxyethoxy group.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
  • Ar has two such substituents, they may be the same or different.
  • Ar more specifically, for example, a phenolene group, a methynolephenolene group, a methoxyphenynole group, an ethoxyphenolene group, an isopropynoleoxyphenyl group, a 2-phenylenoethoxy ethoxy group Group, 2-methoxyethoxyphenyl group, chlorophenyl group, fluorophenyl group, pyridyl group, pyrazur group, pyrimigel group, among which phenyl group, methylphenyl group, methoxyphenyl group.
  • the bonding mode corresponding to the formula (VI1-1) may be a 5-membered heteroaryl group in the “heteroaryl group” defined above.
  • Y represents a nitrogen atom or CH, and Y is preferably a nitrogen atom.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered heteroaryl group having one or two nitrogen or sulfur atoms in the ring, or a fuel group.
  • heteroaryl group represented by ring A
  • a cheryl group for example, a pyridinyl group, a pyrimidyl group or a virazinyl group are preferable.
  • pyrimidinyl Groups or chain groups are preferred.
  • Ring A may have the same or different, 1 to 4 groups represented by R 2 and R 3 at the bondable position of Ring A.
  • a hydrogen atom an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, Etro group, Shiano group, arsenate Dorokishi group, lower alkylsulfonyl El group, a halogen atom, a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may be further substituted with a halogen atom, a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be further substituted with a halogen atom), an alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom).
  • a halogen atom or a hydroxy group may be substituted)
  • a cycloalkoxy group (a cycloalkoxy group may be substituted with a halogen atom)
  • examples of the ring A include, for example, a fuel group, a cyenyl group, a pyridinyl group, a pyrimigel group, a biradil group, and the like.
  • a fuel group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, or a pyrazur group is preferable.
  • a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidyl group is more preferable, and a phenyl group or a pyridinyl group is more preferable.
  • the group represented by (VI 13), (VII-4) or (VII-5) may have R 2 or R 3 on a group corresponding to ring A.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , XINY , m, n, and ring A described above may be combined.
  • 6-chloro-2-—4 [(1-cyclopentynolepiperidine-1 4-inole) oxy] Phenyl ⁇ _3-Methylpyrido [3,4-d] pyrimidine_4 (3H) one, 2- ⁇ 4-[(1-Cycloptinolepiperidine-1-4-inole)] phene ⁇ 1 8 — Methoxy 3-methylpyrido [3,4-d] pyrimidine-14 (3H) one, 6-chloro-2-4- ⁇ 4-[(1-cyclobutylpiperidine-14-yl) oxy] phenyl ⁇ —3-Methylpyrido [3,4-d] pyrimidine-1 4 (3H) —one,
  • 6-cloth _2 [2-Methoxy-1- (3-pyrrolidine-1-ylpropoxy) phenyl] —3-methylpyrido [3,4-d] pyrimidine-one (3H) one, 2- ⁇ 4 -[(1-cyclobutylpiperidine-1-4-yl) oxy] phenyl ⁇ 1-8-methylquinazoline-1 (3H) one,
  • Pro represents a protecting group for a hydroxy group, and other symbols are the same as those described above.
  • This step is a method for producing a compound (3) by reacting the compound (1) with the compound (2).
  • the reaction in this step is carried out by a method described in the literature (for example, basics and experiments of peptide synthesis, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis (No. o Pergammon Press, 19991, etc.)
  • the usual amide formation reaction may be performed, that is, the force of using a condensing agent well known to those skilled in the art, or an ester activation method available to those skilled in the art, or a mixed acid anhydride. Method, acid chloride method, carposimid method and the like.
  • amide-forming reagents include, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, and N, N'-caprolepody.
  • Imidazole diphenolenofosforinolechloride, diphenolenofosforinoleazide, N, N'-disuccinimidyl oleponate, N, N'-disuccimidyloxalate, 1-ethyl 3- (3-Dimethylaminopropyl) carposimid hydrochloride, chloroformate ⁇ /, chloroformate or benzotriazo-1- (1-dimethyl) / reoxy-tris (dimethylamino) hexafluorophosphate Among them, for example, thiol chloride, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride New, hexa fluorophosphate Faye preparative like to ⁇ - dicyclohexyl Cal positive imide or Ben Zotoriazo one 1 over I Lou O Kishi tris (Jimechiruamino) Fosufoeumu are preferred.
  • ⁇ -Diisopropylethylamine ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylpyrrolidin, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaerin, 1,8-diazavicik Mouth
  • Tertiary aliphatic amines such as (DBU), 1,5-azabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene (DBN); for example, pyridine, 41-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline And the like.
  • DBU 1,5-azabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene
  • pyridine 41-dimethylaminopyridine
  • picoline lutidine
  • tertiary aliphatic amines and the like are preferable.
  • triethylamine or N, N-diisopropylethylamine is suitable.
  • condensation adjuvant used examples include N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-15-norporene-1,2,3-dicarboximide and 3-hydroxyl. 3, 4-dihydro-4 oxo
  • Examples thereof include 1,2,3-benzotriazole and the like, among which N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of the compound (2) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (1) or a reactive derivative thereof.
  • Examples of the compound (1) include 2-aminobenzoic acid derivatives, 2-aminonicotinic acid derivatives and the like.
  • Examples of the compound (2) include methylamine, ethylamine, propylamine, benzylamine, and phosphorus.
  • the amount of the amide-forming reagent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (1) or a reactive derivative thereof.
  • the amount of the condensation auxiliary used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (1) or a reactive derivative thereof.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (1) or a reactive derivative thereof.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Specific examples include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, and ethyl acetate. Acetic acid methyl ester, acetonitriline, benzene, xylene, tonolene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane or a mixed solvent thereof. From the viewpoint of securing a suitable reaction temperature, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dimethoxetane or N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to 50 ° C. .
  • the reaction time is generally 0.5 hr to 96 hr, preferably 3 hr to 24 hr.
  • the base, the amide-forming reagent, and the condensation aid used in this step can be used alone or in combination of one or more.
  • the compound (3) thus obtained may be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. And can be used in the next step.
  • This step is a method for producing a compound (5) by reacting the compound (3) obtained in the above step 1 with an aldehyde compound (4) in the presence of NaHSO 3 .
  • Pro in compound (4) represents a protecting group for a hydroxy group.
  • the introduction of protecting groups is described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Green, Second Edition, John Wiley & Sons, 1999, etc. ), A method according to this method, or a combination of these methods with an ordinary method.
  • Pro in compound (4) for example,
  • Examples thereof include a lower alkyl group such as a methyl group or an aralkyl group such as a benzyl group, a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, and a lower alkylthioalkyl group such as a methylthiomethyl group.
  • the amount of Na HS0 3 used is the compound (3) 1 equivalent, usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Specifically, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, ethyl ethenolace acetate, methyl acetate, acetonitril, propionitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, or a mixed solvent thereof. Among these, for example, dimethyl Sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like are preferred.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 200 degrees, preferably from 80 degrees to 150 degrees.
  • the reaction time is generally 1 hour to 90 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (6) by removing a protecting group for a hydroxy group of the compound obtained in the above step 2.
  • the removal of the hydroxy-protecting group Pro can be carried out by a method described in the literature (for example, Protective Gnorapes in Organic Synthesis (Protecticiv).
  • the methyl group can be removed by, for example, the following method.
  • This process uses the BB r 3, compound (5-1) of removing the methyl group of the methoxy group with a method for producing a compound (6).
  • the amount of BB r 3 used is, relative to the compound (5-1) 1 equivalent, usually 1 to 1
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • methylene chloride, chlorophoronem, 1,2-dichloroethane, benzene, Xylene, Tonolen, etc. are preferred.
  • the reaction time is generally 1 hour to 90 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 100 degrees, preferably from 0 to 60 degrees.
  • the compound (6) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • the benzyl group can be removed by, for example, the following method.
  • This step is a method for producing a compound (6) by removing the benzyl group of the compound (5-2) by catalytic reduction under a hydrogen atmosphere.
  • examples of the reducing agent used include palladium monocarbon, palladium hydroxide, rhodium monocarbon, Raney nickel, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (5-2).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • the reaction time is generally 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 degrees, preferably room temperature to 40 degrees.
  • the compound (6) is a compound of the formula (4-1) which does not have a hydroxy-protecting group of the compound (4) used in the step 2. OHG—Ar—OH (4-1)
  • Compound (6) can also be produced by using the compound represented by the formula (wherein each symbol is the same as described above). In this case, the compound ( 6) can be obtained.
  • the compound (6) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (8) by reacting the compound (6) obtained in the above step 3 with the compound (7) (1-promo 3-chloro-propane) in the presence of a base. It is.
  • the amount of 1-promo 3-chloro-propane used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the base used in this step include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate bicarbonate, cesium carbonate, sodium hydride, diisopropylethylamine and the like. Sodium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like are preferred.
  • the amount of the base used in this step is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • Examples thereof include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, ethyl acetate, methyl acetate, acetate nitrile, Examples thereof include propionitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, and a mixed solvent thereof. Of these, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 degrees, preferably room temperature to 80 degrees.
  • the compound (8) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • the amount of the compound (9) or (10) used in this step is usually 1 to 0 equivalent, preferably 1 to 3 equivalent based on 1 equivalent of the compound (8).
  • the compound (9) used include, for example, piperidine, pyrrolidine, (2R) -2-methinolepyrrolidine, (2S) -2-methylpyrrolidine, (3S) 13 —Methylbiperidine, azetidine, homopiperidine, morpholine, azepan, azocan and the like.
  • the compound (10) to be used for example, dimethylamine, getylamine, N-methylaniline and the like can be mentioned. Further, potassium iodide or potassium bromide may coexist in the present reaction system.
  • the amount of potassium iodide or potassium bromide to be used is generally 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (8).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate For example, amide, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, propylene glycol, benzene, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 degrees, preferably 40 to 80 degrees.
  • the compound (I-11) or (I_2) according to the present invention thus obtained can be obtained by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be isolated and purified.
  • the compound (I-I) or (I-I) according to the present invention is a compound represented by the formula (6) in the presence of a base.
  • the amount of (11) or (12) used in this step is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • X 2 may be any as long as it functions as a leaving group in the reaction between compound (6) and compound (11) or (12). Examples thereof include chlorine atom, bromine atom and the like. Examples include a halogen atom, a tosyl group, and a mesyl group.
  • Specific examples of the compound (11) used include getyl (3-bromopropyl) amine and the like.
  • Examples of the compound (12) to be used include 1_ (3-bromopropyl) piperidine, (2R) -11- (3_bromopropyl) 1-2-methylpyrrolidine, and (2S) -11- ( 3-bromopropyl) -1-methylpyrrolidine, (3S) -1- (3-bromopropyl) -1-methylpiperidine and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Examples thereof include dimethyl snorreoxide, ⁇ , ⁇ -dimethyl ⁇ remamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, ethyl acetate, methyl acetate, and acetate nitrile. , Propionitrinole, benzene, xylene, tonolene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane or a mixed solvent thereof. Of these, ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is generally 0 to 100 degrees, preferably 40 to 80 degrees.
  • the compound (1-1) or (I-12) according to the present invention thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Can be isolated and purified.
  • the compound (I-I) or (I-I) according to the present invention comprises the compound (3) obtained in the above step 1 and the following formula (13)
  • T s OH tosinoleic acid
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanone 1,4-benzoquinone
  • the amount of T s OH (or a hydrate thereof) used in this step is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • acetic acid, fumaric acid, or the like may be used instead of TsOH.
  • the amount of DDQ used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the amount of compound (13) or compound (14) used in this step is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • Specific examples of the compound (13) used include 4_ [3-((ethylamino) propoxy] benzaldehyde) and the like.
  • Examples of the compound (14) to be used include, for example, 4- (3-piperidine-11-ylpropoxy) benzaldehyde, 4_ (3-pyrrolidine-11-ylpropoxy) benzaldehyde, 41- ⁇ 3-[(3S) — 3-methylbiperidine] -l-poxy ⁇ benzaldehyde.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • the reaction time is generally 1 hour to 90 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 degrees, preferably from 60 degrees to 130 degrees.
  • the compound (1-1) or (I-2) according to the present invention thus obtained can be obtained by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. Can be isolated and purified.
  • P ro 1 represents a protecting group of the Amino group
  • R 6 1 is a straight-chain or branched lower ⁇
  • r represents 1 to 7, and other symbols are the same as described above]
  • This step is a method for producing a compound (16) by reacting the compound (6) obtained in the above step 3 with the compound (15).
  • Prol in the formula (15) represents a protecting group for an amino group.
  • protecting group for the amino group include those described in the literature (for example, Protective Group Sin Organic Synthesis (.rotative Grousin Organism)). Synthesis), written by TW Green, 2nd edition, John Woody & Sons, Inc., 1999, etc.), for example, a Boc group, an acetyl group or a benzyl group.
  • the reaction in this step is a so-called Mitsunobu reaction, and is carried out in the presence of a phosphine compound and a azo compound in accordance with a method described in the literature (for example, “Musenobu u. O.” And trifenylphosphine in synthesis and transformation of clawi juranore products ), A method based on it, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the amount of compound (15) used in this step is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include triphenyl phosphine, triethyl phosphine, triptyl phosphine and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is usually 0.1 to 1 equivalent of the compound (6). It is 5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • Examples of the azo compound to be used include getyl azodicarboxylate, disopropyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azo compound to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction time is generally 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples thereof include tetrahydrofuran and toluene.
  • Compound (16) is compound (15-2) with compound (6) in the presence of a base.
  • H a1 represents a halogen atom, and other symbols are the same as those described above].
  • H a 1 in the formula (15-2) represents a halogen atom, and includes, for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, among which a bromine atom is preferable.
  • the amount of compound (15-2) used in this step is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • the compound (15-2) used in this step for example, (1 1-benzinole-4-chloropiperidine.
  • 1-benzinole-1 4-bromopiperidine, 1-benzylene 1- (2-H) -pyridine-potinole 4-tert-butyl-tetrahydro- 1- (2-H) -pyridine-force 1 (2H) -pyridinecarboxylate and the like.
  • the amount of the base used in this step is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the base used in this step include sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, lium carbonate, lium hydrogencarbonate, cesium carbonate, sodium hydride, diisopropylethylamine, and the like. Potassium, sodium hydride and the like are preferred.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are preferred.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 100 degrees, preferably from 0 to 40 degrees.
  • the compound (16) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • This step is a method for producing the compound (17) by removing the protecting group for the amino group of the compound (16) obtained in the above step 6.
  • the removal reaction of the amino group in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, protect Eve Groups in Organic Synthesis (Tw Greene, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, etc.), or methods based on them It can be done by combining with the usual method.
  • the compound (17) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • the compound (17) obtained in the above step 7 is reacted with the compound (18) or the compound (19) in the presence of a Prensted acid or Lewis acid, and a reducing agent.
  • a Prensted acid or Lewis acid a Prensted acid or Lewis acid
  • the compound (18) used in this step specifically, for example, acetoaldehyde, propionaldehyde, butylaldehyde and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the compound (19) used in this step include, for example, [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, c
  • the amount of the compound (18) or (19) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (17).
  • boration reagent examples include triacetoxypolyhydride, sodium diazonoborohydride and the like.
  • the amount of the hydride reagent to be used is generally 1 to 1 with respect to 1 equivalent of the compound (17).
  • the amount of zinc chloride (II) used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (17).
  • reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, and dichloromethane. Of these, methanol and ethanol are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 degrees, preferably from 0 to 40 degrees.
  • the compound (1-3) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • the compound U-3) according to the present invention is prepared by reacting the compound of the formula (6)
  • the amount of the compound (20) used in this step is based on 1 equivalent of the compound (6).
  • the amount is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the compound (20) to be used include 4-promo-l-cyclobutynolepiperidine, 4-bromo-l-cyclopentinolepiperidine, 4-l-mo-hexyl hexylbiperidine and the like. .
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • the solvent include dimethylsnoreoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylinoleacetamide, benzene, xylene, toluene, 1 , 4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the compound (I-13) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • the compound (I-13) according to the present invention comprises the compound (3) obtained in the above step 1 and the following formula (21)
  • TsOH or a hydrate thereof
  • DDQ DDQ
  • the amount of T s OH (or a hydrate thereof) used in this step is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the amount of DDQ used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • acetic acid, fumaric acid or the like may be used instead of TsOH, and another oxidizing agent such as manganese dioxide may be used instead of DDQ.
  • the amount of compound (21) to be used in this step is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the compound (21) to be used for example, 4 _ [(1-cyclobutyl-4-1piperidyl) oxy] benzaldehyde, 4-[(1-cyclopentyl-4-piperidyl) oxy] benzaldehyde, 4- [ (1-cyclohexyl-14-pyridine) benzo] benzaldehyde and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • Examples thereof include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetotril, propionitrile, benzene, and xylene.
  • the reaction time is generally 1 hour to 96 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0 to 150 degrees, preferably 60 to 120 degrees.
  • the compound (1-3) according to the present invention thus obtained should be isolated and purified by a known separation and purification method, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. Can be. TJP2005 / 010291
  • This process consists of 11 Boc—4-piperidinol (A) and ethyl 4-hydroxy.
  • This is a method for producing a compound (C) by reacting with a benzoate (B), and is a Mitsunobu reaction similar to the above-mentioned step 6.
  • the amount of compound (A) used in this step is generally 0.5 to 1 equivalent, preferably 1 to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (B).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include triphenyl phosphine, triethyl phosphine, triptyl phosphine and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (B).
  • Examples of the azo compound to be used include getyl azodicarboxylate, disopropyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azo compound to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (B).
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples thereof include tetrahydrofuran and toluene.
  • the compound (C) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (D) by removing the Boc group of the compound (C).
  • the removal of the Boc group can be performed, for example, by using trifluoroacetic acid.
  • the compound (C) can be reacted with trifluoroacetic acid, or the reaction can be carried out in a reaction solvent.
  • the compound (D) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (E) by reacting the compound (D) with the compound (18) or (19).
  • reaction in this step can be carried out in the same manner as in the above step 8, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (E) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (F) by subjecting the compound (E) to a reduction reaction.
  • Examples of the reducing agent used in this step include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (E).
  • the reaction temperature is usually from 1 78 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 3 hours.
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. For example, toluene, getyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like and a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound (F) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • This step is a method for producing a compound (21-1) by subjecting the compound (F) to an oxidation reaction.
  • the oxidizing agent to be used in this step manganese dioxide (Mn0 2), pyridinium Jiniumukuro port chromate (PCC), include pyridine um dichromate (PDC) or the like.
  • the amount of the oxidizing agent used is, for example, 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents.
  • the reaction temperature is generally 0 to 60 degrees, preferably 15 to 40 degrees.
  • the reaction time is generally 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and the like.
  • This step is a method for producing the compound (I-14) according to the present invention by reacting the compound (6) obtained in the above step 3 with the compound (22).
  • This reaction is a so-called Mitsunobu reaction, and is carried out in the presence of a phosphine compound and an azo compound by a method described in the literature (for example, “Musenobu O.” Phosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Alternatively, it can be carried out by combining these with conventional methods.
  • Examples of the compound (22) used in this step include 4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexanol, 4- (1-piperidinyl) cyclohexanol, 4- (1-azetanyl) cyclohexanol and the like. Is mentioned.
  • the amount of the compound used in this step, the reaction temperature, and other reaction conditions are as described above. It can be carried out according to the method described in Step 6.
  • the compound of the formula (I-14) is the compound of the formula (6) and the compound of the formula (23)
  • This reaction can be performed according to the reaction conditions of compound (6) with compound (11) or (12).
  • the compound (23) used in this step includes, for example, 1- (4-bromocyclohexynole) pyrrolidine, 1- (4-bromocyclohexynole) piperidine, 1- (4-bromocyclopropynole) pyrrolidine And 1- (4-promocyclopropyl) piperidine.
  • the compound (1-4) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, 'concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the substituent on the ring A in the formula (1), (1-1), (1-2), (1-3) or (1-4) according to the present invention can be obtained by a method described in the literature (for example, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 6, Pergamon Press, 1991, Comprehensive Organic Synthesis -Organic Transformations (Richard L), by Richard L., VCH Publishers, 1988, etc.), and other substitutions by methods based on them or by combining them with ordinary methods. It is possible to convert to a group.
  • the nitro group can be converted to an amino group by performing catalytic reduction using, for example, Pd-carbon in a hydrogen atmosphere.
  • the amount of Pd-carbon used in this step is usually 0.1 to 1 equivalent of the compound (I), (1-1), (1-2), (1-3) or (1-4). It is 0.1 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • methanol, ethanol, ethyl acetate and the like are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 96 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 degrees, preferably from room temperature to 60 degrees.
  • the thus obtained amino compound of the present invention is isolated and purified or isolated by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be used in the next step without purification.
  • the amino group may be a lower sulfuramino group, an arylsulfoelamino group, an aryloxycarboyl amino group, an arylalkyloxylaminol group.
  • the compound (1), (I-11), (1-2), (I-13) or (1-4) according to the present invention having an amino group on the A ring is, for example, a lower alkyl in the presence of a base.
  • the amino group can be converted to a lower alkylsulfonylamino group by reacting with a sulfo-elk-containing compound to a lower alkylsulfonylamino group, and then to a lower alkyl group.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (I), (1-1), (1-2), (1-3) or (1-4). 1 to 5 equivalents.
  • Examples of the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecane 7-ene, pyrrolidine, piperidine and the like. , Triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • Examples of the lower alkylsulfoer chloride used include methanesulfojuric chloride, ethanesulfojuric chloride and the like.
  • acyl halide examples include, for example, acyl chloride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Dimethylacetamide, ethenolacetone acetate, methionoleestenolace acetate, acetonitrile, propionitrinole, benzene, xylene, tonolene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane or a mixture thereof, and the like. Of these, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, and the like are preferable.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • a halogen atom such as a bromine atom on the A ring.
  • the, S u Z uki anti ⁇ by the use of the He ck reaction it is possible to convert the halogen atom on the ring a Ariru group or to the heteroaryl group.
  • the conversion method is described in the literature (for example, Comprehensive Organic Synthesis (O), Pergamon Press, Inc., 1999, Comprehensive Organic Synthesis, Co., Ltd., 1999. rehensive Or ganic ⁇ 'ransfo rm ations) by Richard L et al., VCH Pu blishers, 1
  • the conversion can be carried out using PhB (OH) 2 by the following method, for example.
  • the amount of P hB (OH) 2 used in this step is determined according to the amount of the compound (1), (1_1), (1-2), (1-2) It is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents to 1 equivalent of (1-3) or (I_4).
  • the catalyst to be used for example, P d (PP h 3) 4, P d 2 (dba) 3, P d C 1 2 (dppi) 2 and the like, and among these, P d (PP h 3) 4, P dC 1 2 (dppf ) 2 is preferred.
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 1 mol of the compound (1), (I-1), (I-12), (I-13) or (I-4) per equivalent. 5 to 20% mol.
  • the base used for example, sodium carbonate, carbonated carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, potassium phosphate, triethylamine, N, N-diamine And isopropylethylamine. Of these, sodium carbonate and carbonic acid rim are preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (1), (1-1), (1-2), (1-3) or (I-4). It is 2 to 10 equivalents.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • examples include toluene, DMF, NMP, dioxane, THF, DMSO, water, and a mixed solvent thereof. Of these, a mixed solvent of toluene, DMF, NMP, and water-toluene is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (1), (1-1), (1-2), (1-3) or (1-4) according to the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation and purification means. can do. Such means include, for example, solvent extraction, recrystallization, reprecipitation, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • acid addition salts examples include hydrohalides (hydrochloride, hydrofluoric acid, hydrobromide, hydroiodide, etc.), inorganic acid salts (nitrate, perchlorate, Sulfates, phosphates, carbonates, etc., lower alkyl sulfonates (methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, etc.), arylsulfonates (benzenesulfonate, p-toluene) Sulfonate), organic acid salt (fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc.) or amino acid salt (glutamate, aspartate, etc.) .
  • hydrohalides hydrohalide, hydrofluoric acid, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • inorganic acid salts nitrate, perchlorate, Sulfates, phosphates, carbonates, etc.
  • base addition salts include, for example, alkali metal salts (sodium salt, lithium salt) Salt, alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt or organic base (guanidine, triethylamine, dihexylhexylamine, etc.) addition salt.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrates or solvates of the free ligates or salts thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention When used clinically, it may be formulated with pharmaceutically acceptable additives according to the mode of administration.
  • Various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used at this time, and examples thereof include gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl methinoresenolerose, and canolepoximethy.
  • the mixture of the compound of the present invention and the above-mentioned additives may be used as a solid preparation (tablets, capsules, granules, powders, suppositories, etc.) or a liquid preparation (syrup, elixir, injection, etc.).
  • a solid preparation tablettes, granules, powders, suppositories, etc.
  • a liquid preparation syrup, elixir, injection, etc.
  • These preparations can be prepared according to a usual method in the field of preparation.
  • the liquid preparation may be one that is dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
  • These formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight.
  • formulations may also contain other therapeutically effective drugs, as described below.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other drugs useful for the treatment (prevention or treatment) of metabolic disorders or eating disorders.
  • the individual components in such combinations can be administered in divided or single formulations during the treatment, at different times or simultaneously.
  • the combination of the compound of the present invention with another drug useful for treating a metabolic disorder or an eating disorder includes a combination of a drug which is in principle not useful for treating a metabolic disorder or an eating disorder.
  • the compound of the present invention also includes a drug effective for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related disease, heart hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease, etc. (hereinafter referred to as “concomitant drug”).
  • Such a drug can be administered separately or sequentially with the compound of the present invention in the prevention or treatment of the above-mentioned diseases.
  • a compound of the present invention When a compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to an administration subject simultaneously, separately or sequentially. At that time, the composition and the concomitant drug may be separately packaged. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and 2) separately preparing the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route; 3) Administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at the same administration route with a time lag.
  • Examples of the concomitant drug used in the present invention include a drug for treating diabetes, a drug for treating hyperlipidemia, a drug for treating hypertension, and an antiobesity drug. These concomitant drugs may be used in combination of two or more kinds in an appropriate ratio. Examples of the above-mentioned diabetes remedy include, for example,
  • Glidazones glitazones
  • glitazones eg, ciglidazone (cig1itazone), Danoleglidazone (darglititanzone), englidazone
  • PP AR peroxis ome proliferator—activated receptor
  • Leno ⁇ 0 glinides repaglinide
  • 'Nateguri - de nateglinide
  • Megurichi - de me glitinides
  • acarbose akanosepoise
  • adiposin adiposine
  • force miglibose c am iglibose
  • emiglitate em iglitate
  • migurito mono mig 1 ito 1
  • pogli poise vog 1 ibose
  • pradimicin Q pradimiciQ
  • Sarpostatin sa 1 bostatin
  • CKD- 71 1 MD L-25, 673 N MD L-73, 945 A darcoside hydrolase inhibitor such as MOR 14,
  • ⁇ -amylase inhibitors such as tendamistat (tendamistat), trestatin (trestatin), A13688, etc.
  • Insulin secretagogues such as linoglide (1 inogli iride), A-4166, etc.
  • Fatty acid oxidation inhibitors such as chromoxinole (c1moir), etomoxinole (etomoxir),
  • Midaglyzole (midag 1 izole), Isagridone (isag1ido1e), Deligridol (deriglidole), Idazoxan (idazoxan), Eraloxan (earoxan), Funoreno A2 antagonists such as roxane (f1upara ra ⁇ ),
  • Non-thiazolidinedione such as JT-501, Fanoreglitazonore (farg1itaza)
  • VPAC 2 receptor agonist 1 5) VPAC 2 receptor agonist.
  • Examples of the above-mentioned drug for treating hyperlipidemia include:
  • cholesterol absorption inhibitors such as snatonoreestenole, j3—sitostotellone, steronoregnorecoside, ezetimibe, etc.
  • ACAT acinoleic CoA cholesterol lucyltransferase inhibitors, such as anosimibe avasimibe), efnorecimi (eflucimembe), KY-505, SMP-709, etc.
  • CETP inhibitors such as J TT 705, tonoresetrapip (torc e trap ib), CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795, etc.
  • FXR receptor antagonist such as GW-4064 SR-10391 2
  • lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin
  • Bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA 384640, S-435, AZD 7706,
  • P P A R ⁇ agonists such as GW501516, GW 590735,
  • MTTP microsomal triglyceride transport inhibitors such as i ⁇ 1 itapide s LAB 687, CP 346086,
  • hypertension drug examples include, for example,
  • Thiazides such as black thiaridone, black thiazide, dichlorophenamide, hydrophthreo thiazide indapamide, indap amide, hydroclo thiazide, bumetanide, esaclinic acid (Ethacrynicacid), loops such as furosemide, torsemide, etc., sodiums such as amicolide, triamtellene, aldosterone antagonists such as spironolataton, epirenone, etc., diuretics,
  • Thiazides such as black thiaridone, black thiazide, dichlorophenamide, hydrophthreo thiazide indapamide, indap amide, hydroclo thiazide, bumetanide, esaclinic acid (Ethacrynicacid), loops such as furosemide, torsemide, etc., sodiums such as amicolide, triamtellen
  • Amlodipine (am iodipine), aranidipine (aranidipine), azenolenidipine (azelnidipine), nonoredipine (barnidipine), benidipine (benidipine), bepridinole (bepridi 1), sinaldipine (cinaldipine), clevidipine (cevidipine) 1 (di 1 tiazem), efonidipine (efonidipine), Fuerojipin (felodipine), Garoha 0 Minore (ga 1 1 op am i 1 ), isradipine (isradipine), lacidipine (1 acidipine) N Reminorejipin (l em ildipine) ⁇ Renorekanijipin (lercanidipine ) s E force Norejipin nicardipine) ⁇ down Hue two pin (nifedipine), Enorevuajipin (ni 1 vadipine
  • Nimodepine nimodepine
  • shisonoresipin nisosdipine
  • nitredipine nitrenedipine
  • maedipin manididnipane
  • pranidipine pranamine, pranijine, etc.
  • Angiotensin-converting enzyme inhibitors such as trandolaprinole (1 & 11 (10 1 & 1) and 11 1), zofenopurinole (zofenopri1)
  • Neutral peptidase inhibitors such as omano, 0 trilat (oma patrilat), force doxatrinolle (cadoatri 1), ecadotril, fosidotril, samp atrilat, AVE 7688, ER 4030, etc.
  • Endothelin antagost such as tezosentan (tezosentan), A308165, YM62899, etc.
  • vasodilators such as hydralazine, clodin, minoxidil, nicotul alcohol, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists such as candesartan, eprosartan, irbesartan, oral sultan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, vanoresartan, EXP-3137, FI 6828 K, RNH 6270
  • Nipradilol, arotinolol, amosulalol, etc./adrenaline blockers Nipradilol, arotinolol, amosulalol, etc./adrenaline blockers
  • a2agonists such as lofexidine, tiamenidine, moxonidine, riremenidine (ri 1 menidine), guanobenz (guanobenz) and the like
  • Aldosterone inhibitors such as lofexidine, tiamenidine, moxonidine, riremenidine (ri 1 menidine), guanobenz (guanobenz) and the like
  • antiobesity drugs examples include, for example,
  • NE neuropeptide transporter inhibitors
  • GW320659 desipramine
  • talsprum talsupram
  • nomifensin NE transporter inhibitors
  • WO 98/3 1 227, WO 98/41 519, WO 98/37 061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02 / CB-1 (cannabinoid 1 receptor) antagonists such as compounds disclosed in 076949, W001 / 64632, WO01 / 64633, WO01 / 64634, WO03 / 006007, WO03 / 007887 and EP-658546 Agonist,
  • Ghrelin antagonists such as the compounds disclosed in WO 01/87355, WO 02/08250, etc.
  • NP Y 1 new peptide Y Y 1
  • antagonists such as the compounds disclosed in Z89 528
  • NPY5 Europeptide YY5 antagoest, such as the compound disclosed in
  • Leptins such as human recombinant leptin (PEG-OB, Ho ffman LaRoc h e), recombinant methionyl leptin (Amgen),
  • opioid antagonists such as nalmefene (R eV eX®), 3-methoxal naltrexone, naloxone, naltrexone, compounds disclosed in WO 0/21509,
  • SB-334867 A other orexin antagonists such as the compounds disclosed in WO 01/96302, WO 01/686 09, WO 02/51 232, WO 02/51838 and WO 03/02356 1
  • CNTF such as GI—181 771 (G laxo—Sm it hK line), SR 1461 31 (S anofi Synthen a 1 abo) N butabindide (butabindide), PD 170,292, PD 149164 (Faiza one)
  • axokine (Regenerone), other CNTF derivatives such as compounds disclosed in WO94 / 09134, WO98 / 22128, WO99 / 43813
  • Mc 3 r (melanocortin 3 receptor) agonist
  • Phytopham compound 57 (phytopha rm) (e.g., CP 644 , 673),
  • DGAT 1 diacylglycerolacyltransferase 1
  • DGAT 2 diacylglycerolacyltransferase 2
  • FAS fatty acid synthase inhibitors such as callen (Ceruleinin) and C75,
  • TNPB retinoic acid
  • UCP uncouplingrotein
  • Asinolestrogens such as oleoinolestron (disclosed in del Mar-Grasa, M.eta1., ObestiyRessearch, 9: 202-9 (2001));
  • BVT 34 98 B VT 27 3 3
  • Other WO 01/90091, WOO 1 / 90090s 11- / 3 HSD 1 (11-j8 hydroxysteroid dehydrogenase) such as compounds disclosed in WO 01/90092 Drogenase type 1) inhibitor,
  • Tetrahydrolliptin (orlistat / Xenical (registered trademark)), TritonWR 1339, RHC 8026, Lipstatin, teasaponin, dietinoremberiferinolefosfuet (diethy) 1 umb e 1 1 iferylphosphate), FL_ 3 86, WA Y— 1 2 1 8 9 8, Bay—N— 3 1 76, Norirataton (valilactone), Estelacin (esteracin) s Everaverton A (ebe 1 act one A), ebelataton B (ebelactone ⁇ ) ⁇ RHC 80267 Other WO 01/77094, US P 4, 598, 089, US P 4, 452, 81 3, US P 5, 5 12, 565, US P 5, 39 1,571, USP 5,620,151, USP 4,405,644 USP 4,189,438 and USP 4,242,453.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more of the above concomitant drugs.
  • the combined use of the compound of the present invention and one or more drugs selected from the group consisting of a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hyperlipidemia is useful for prevention or treatment of metabolic diseases.
  • a therapeutic agent for diabetes or hyperlipidemia is further combined with the compound of the present invention to achieve a synergistic preventive or therapeutic effect for metabolic diseases. become.
  • the dose and the number of times of administration differ depending on the sex, age, weight, degree of symptoms, type of target treatment effect * range, etc. of the patient.
  • 0.01 to 10 OmgZkg per adult S preferably Or 0.03 to lmgZkg in 1 to several divided doses.
  • 0.001 to 10 mgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mgZkg is administered once or several times.
  • a physician, veterinarian or clinician will readily be able to determine the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
  • the thin-layer chromatography in the examples was carried out using SilicagE16OF245 (Merck) as a plate and a UV detector as a detector. Wakoge 1 TM C-300 (Wako Pure Chemical Industries) as silica gel for the column, and LC-SORBTM S PB-ODS (Chem co) or YMC—GE LTM ODS—AQ 120-S 50 ( Yamamura Chemical Laboratory) was used. Mass spectrometry was measured by electrospray ionization (ESI) using QuattroII (manufactured by Micromass).
  • ESI electrospray ionization
  • NMR spectra were obtained by using Gem ini-200 (200 MHz; Varian), Gemini-300 (300 MHz; Varian) s Mercury 400 (40 OMHz; Varian) using tetramethylsilane as an internal standard. ) Or Inova 400 (40 OMHz; Varian) type spectrometer, and the total ⁇ value is shown in ppm.
  • n-Pr n-propyl group

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Description

明糸田書 ―
キナゾリン誘導体 ― ―:― ― 一 _- —― ：一——一二」'' 技術分野 r
本発明はキナゾリン誘導体に関する。一 — " —一一 背景技術 :： . :.- - ― . : —:一: -— 哺乳動物を始めとする生物におい: ζ、—3έ^¾½ϋこ活生 .内.因胜因子 ί るヒス—一 タミンは、 神経伝達物質として機能し^:範囲にわた 薬理活性-を-有—する と—が-— 知られている （例えば、 ライフ 'サイ ^ン L i S. c し e— n— e丄、— 1.7 卷、 503頁 （1 9 75年） 参照）。 - . 免疫組織化学的研究により後視床下部め-結節額樹：ヒフすミツ作動性 ( 生)- ― 細胞体が存在し、 また、 ヒスタミン作動性神経繊維が脳 ' の 常に広い範駕 Τ 投—一' 射していることが明らかとなつており、-ヒースタミンのー 様 ¾¾理作用を裏付けて—一 いる （例えば、 ジャーナル 'ォプ 'コンパラティブ'ェユーロロジー （J o u r ri a l o f C omp a r a t i v e N e u r o 1 o g y 2.7 3-卷.、 28 3M参照)。 __ —ニニ
後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、 脳機能にお いて、 ヒスタミンが特に視床下— ¾iぬ機能 _ 睡 I民-、—覚醒 .ズム、 分泌—、— — 水行動、 性行動など） に関違する—生理機能の制御'に重要な役割—を果たしているこ · とを示唆している （例えば、 プロ- I ス.■ .イン 'ェユーロバイオロジー （P r o g r e s s i n N e u r o b i o l o g y)、 6 3卷、 6 3 7頁（200 1年） 参照)。 _」.二―— . _ -.: ―— — 覚醒状態の維持に関連する脳の-領- ¾rcwTf?大脳皮質广に ΕΓス―ダミフ作動性神 ' 経繊維が投射していることは、 覚醒状態又は覚醒一睡嗎のサイタノ を調節する際 にヒスタミンが果たす役割を示唆す- s ¾—だ、一'海馬又 扁桃様複合体の—よ " な多 •くの辺縁構造にヒスタミン作 桂—神" 射し— ~eT^r S"、—ー自~# — め調'― 節、 情緒や動機づけられた行動の制御、 及び学習 '記憶過程におけるヒスタミン の役割を示唆する。 ： - .
ヒスタミンは、 産生細胞より放出されると、 細胞膜表面上又は標的細胞内の受 容体と称される特定の高分子と作 することによりその薬理作用を発揮し、 種々 の身体機能の調節を行う。これまでに- 4種の-ヒスタミン受容体が見出ざれており、 特に、 ヒスタミンの中枢及び末梢の神経機能に関与する受容体として、 ヒスタミ ン H 3受容体の存在が種々の薬理学'生 S学的研究に—より示.きれ きた（例えば、-― ... トレンズ■イン■ ファーマコロジカルサイエンス （T.T e n d s i n. P.h a- . rma c o l o g i c a l S c i e n c e)、 8巻、 2- 4頁（1 986年)一参照 )。 ― また、 近年、 ヒ ト及び齧歯類ヒスタミン H3受容体遺伝子が同定され、 その存在 が明らかとされた （例えば、 モレキュラー 'ファーマコロジー （Μο - 1 e c Tx.l 一 a r Ph a rma c o l o g y)、 55卷、 1 101-頁 (19-99年)——参照—)。 - . ヒスタミン H 3受容体は、 中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在レて自 己受容体として機能し、 ヒスタミンの放出だけでなく、-他の神経伝達物質の放出 - をも制御する。 すなわち、 ヒスタミン H 3受容体ァゴニスト （作動薬）、 アンタゴ 二ス ト （拮抗薬 λ.又はインバースァゴニス ト （逆作動薬） は、 神経終末からのヒ スタミン、 ノノレアドレナリン、 セロ トニン、 -ァセチノレコリ -ン、 ドーパミンなどの 遊離を調節する。 上記神経伝達物質の放出は、 （R) — ( l メチノレヒ J5.タ 一 のようなヒスタミン H 3受容体ァゴニストにより抑制され、- -また、：チオペラミ ド- - -
(Th i o p-e-r am i d e ) のようなヒスタミン H 3受容体ァ ^タゴニスト又 ― はインバースァゴ-ストにより促進される （例えば、 トレンズ 'イン ' ファーマ コ口ジカノレサイエンス (T r e n d s i n Ph a rma c o l o g i c a l S c i e n c e)、 1 9卷、 1 77頁— （19：98年） 参照）。 一 . - 一 -' 発明の開示 ； ·- - - 一 そこで、 本発明は、 ヒスタミン H 3受容体拮抗作用 (ヒスタミン.'がヒスタミン 二 H 3受容体に結合するこ -を阻害する 用） は逆作動作用 （^スタ ¾ H3-¾― 容体が有する恒常的活性を抑制する作用)-:を有する新規物質、 ·すなわち生体内で >： ' ヒスタミン H 3受容体ァゴニス ト又はアンタゴニストとして作用する新規物質を 提供することを目的とする。 ― -' - 一 .
本発明者らは、 特定のキナゾリン誘導体がヒ— ^タ ン1¾ 3受容体ァンタ ^ ス ト又はィンバースァゴニストとして作用 -る-ことを見出し、本 明を完成さ.せた。- すなわち、 本発明は、 上記目的を -達成するために、—下記 （ι):~〜 (S 2): m の化合物又は塩を提供する。. ― - _ ：:. - ： ー ' 二- - —: -
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、 ァリール基、 窒素原子 -硫黄原子及び酸素原子からなる群より 選択されるヘテロ原子を環内に 1 ¾至 4有する 5乃至 6員のへテロァリ ·一?レ基、一 . - ヘテロァリールアルキル基、直鎖若しくは分岐 低級アルキル基、ァラルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基又はアルカスィル基を示しズ該ァリール.— - 基、 ヘテロァリール基、 へテ口ァ ノ ル'キル基若 L-くほ： -ルキル基は、.-:低 ， . 級アルキ^^基、 ハ口ゲン原子又はアルコキシ基で置換されて でもよく、 -該低級 · --- アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていて - もよい）、 ： . - -- - - ：. '― - ―
R2及ぴ R3は、 同一又は異なって、..水素原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、.」ジ— 一- アルキルアミノ基、 -トロ基、 シァノ基、:ヒ ド Ρキシ基、：低級アルキ-ルス/レ-ホ - - ル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基.（該低級アルキル基は、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい）、 シクロアルキ 7レ基- (該シクロアルキル基は、 さらに、 -ハ口 -一 ゲン原子で置換されていでもよい）、. ァ-ルコ—キシ基 (該アル .キ— -基は、 ざらに、： ：. ハ口ゲン原子又はヒドロキシ基で置換さ.れでい お.よ？^ )··;-.-.、ン ロ.アルゴキ.シ.基- - - (シクロアルコキシ基は、 さらに、 、ロゲン原子で揮換されていてもよい）、 T-1J: - ールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、. へテ口 7：リールォキシ基、 へテロアリール アルキルォキシ基、 ァリール基、 へ亍 了リーノ k基、 了リ ルカルバ ィル基、一- へ亍ロアリ一ルカルバモイル基、 ァリ—ノレアルキルカル モイノヒ基—、 ヘテロァ— U_ ールアルキル力ルバモイノレ基、 モノ若-し <-はジ低級アル:キノレ ス 12^モニィ¾？レ ァ +: リールォキシカルボュルァミノ基、ァリ ノレ ノレきノレ^"キシカルポニルァミノ基、 低級アルキルォキシカルボエルァミノ基、 アルキル力ルポ-ルァミノ基、 ァリー ルカルポニルァミノ基、 へテ口ァリ. ルカルボニルァミノ基、 ァ-リールアルキル 力ルポ-ルァミノ基、 ヘテロァリールァ ルカルポ-ルァミノ基、 アルカノィ ル基、 ァリールカルボ-ル基、 ァリールアルキルカルボ-ュル基、 ホルミル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルチオ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルス ルホ -ルァミノ、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルアミノスルホニル基又 はァリールアミノスルホニル基を示 b、-二 - - - ... 一. —
R4は式 （I I) . - — ： -..一 ：. — — .. - - ―
Figure imgf000006_0001
(式中、 R5はそれぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキン基 ハロゲン原子を示し、 mはそれぞれ独立し.で、 -0乃至 4：を示す (ただ-し、 ¾n力同 - 時に 0となることはない）） で表わされる基を示すか、：式 （-1-1 1)- . — ¾.·---
Figure imgf000007_0001
(ΠΙ)
(式中、 R 5は、 前記と同じ基を意味じ—、 . R--及び- R 8〖お それ: ^れ独立 ^て、 低 級アルキル基、ァリールアルキル基、 -へテ "ルァ—-ルキフレ基を示す（た- し、 _ R 7及び R 8が同時に低級アルキル基である場合を除く） -) で され:る基;を示す か、 式 （ I V) -ニ - --: 一一 - ' .-.
Figure imgf000007_0002
(IV) - -—
(式中、 R 5は前記と同じ基を意味し、 R 6は直鎖若 1；くは分岐の低級アルキル基 又はシクロアルキル基 （該シクロアルキル基中の 1-又は 2のメチレン基が 0、 S 又は Nで置換されていてもよい） を-示-し、： は、 それぞれ独立して 0.乃至 4を示 し（ただし、 nが同時に 0となることはない））で表わされる基を示す力 \或いは、 式 （V) ~ 一く - -
Figure imgf000007_0003
(V) - - -
(式中、 R5及ぴ nは前記と同じ意味を示す） で表わされる基を示し、 は、 NH、 O又は Sを示し、
Yは、 Ν又は Gを示し、 ― ...
Arは、 ァリール基又はへテロアリーノ 基 （該ァリール基又はへテ アリール基 は、 低級アルキル基、 アルコキシ基又はハロゲン原子を A r上に 1若しくは 2有 していてもよ!^) を示し、 - ： - Γ - 一 ~'^；.- - - .. ：ー .:一二
Α環は、 窒素原子若しくは酸素原子を環内に 又は 2 する 5^；至; §員の テロ ァリール基を示すか、 或いは、 フ 二ノレ基を示.す] で きれる化合物又—は¾€)菜 学的に許容される塩。 .
(2) X が Oであり、 かつ、 Yが Nである前記 （1) に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。 _
(3) X が Oであり、 Yが N-であり、 かつ、 A rが低級アルキル基、 低級 アルコキシ基又はハロゲン原子で 1若しくは 2置換されていてもよい、 ベンゼン 又はピリジンから 2個の水素原子を除いてな-る :2価の基である前記 （.1·) に記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。 .
(4) X が Oであり、 Yが Nであ-り、 - A rが俾錄アルキノ 基、:-低級アル-？ r キシ基又はハ口ゲン原子で 1若しぐ.は 置換されていてもよい ·、 ンゼン又 fまピ リジンから 2個の水素原子を除いて—なる 2·倾ぬ基であ-り、 ^ 、 Α環が
環又はピリジン環である前記 （1) に己载？)化合物又はその薬学的 許容される' 塩。
(5) A環がベンゼン環である前記 （4) に記載の化合物又はその薬学的に 許容される塩。
(6) A環がピリジン環である前 Hr ( 4) に.記 itの化 物又はその薬学的に. - 許容される塩。 . -
(7) R4が式 （I I) - - 一- -
Figure imgf000009_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表-される.前 3 (-4ぅ、 (5;) 又:は （ 二に 戴 --- 化合物又はその薬学的に許容される:塩。 ： ：-：, 一」
(8) mが 1又は 2である前記 （？：） に記—載の化合物又はその薬学的に-許容 - される塩。 ― ： —二.— ·—— - '::
(9) R4が式 (I V) ' - . ： - ：: -
Figure imgf000009_0002
' [式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる前記 : :(· 4·')·、 （5- 又は （6 ：に記載 ::' - の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(10) ηが 2である前記 （9) 記載の化合物又はその薬学.的に許容される ―
(I D R 1が低級アルキル基である前記 ) 乃至 （ r (H -の!/ か一 ： 項に記載の化合物又はその薬学的に許:容される塩。
(12) R1がメチル基である前記-（1) 乃至 （10) のいずれか一項に記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1 3) R2及ぴ R3の少なくとも一方が水素原子である前記.（1) 乃至 （1 2) のいずれか一項に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
(14) R 2及ぴ R 3の一方が水素原子であり、 -他方が水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基 （該低級アル^ル ¾は同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は同一又は異 —'5 なるハロゲン原子で 1乃至 3置換されていても JH^k"—-トロ基、低級アルキル力
- ルポ-ルァミノ基 + (該低級アルキルカルボニルァミノ基中の低級アルキ-ル基は、::. - へ —同一又は異なるハロゲン原子で 1乃 .3置搀.きれ"^い^お.よ-レ 每級 ^ ^ ルスルホニルァミノ基である前記 （ 1 乃至.（ 12:):-のい rr-れか^:項^:記載の _化
- - 合物又はその薬学的に許容される塩。 ― 一 . _ · — --: — ニ 一 :二: 10 (1 5) R2及ぴ R3の一方が本素寧まであり、 他方が水素原子、 低級アル
キシ基 （該低級アルコキシ基は、 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換さ -れていてもよい） 又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 同一又は異なるハ— . ロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい-) である前記 （1) 乃至-（12) の . いずれか一項に記載の化合物又はそ JD.薬学的に許容 れる塩。 - . . - 15 (16) 式 （I) で表される化合物が、.—— -
3, 8—ジメチル一2— [4— (3—ピペリジ-ン一 1ーィルプロポキシ） フエ二 ル] -4 (3:H) —キナゾリノン、 . , —
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4 (3H) —キナゾリノン、 — . - — - — .：: . — ：：. —. — . - .
20一. 3—ェチルー 2— [4— ( 3—ピぺリジン一 1—ィルプロポキ.シ） フエ-ル； 一…
4 (3H) ーキナゾリノン、
-- ― 3， 6—ジメチル—2— [4— （3—ピぺリジン一 1 ィルプロポキ ) フ .: ル] -4 (3H) ーキナゾリノン;--.：: 5.— - _..----..；,-· - -；·-- --' . 、 ： . 3， 5—ジメチルー 2— [4— (3 ピぺリジン一 1ーィルプロポキ.シ） フェニ ー 25 ル] — 4 ( 3 H)'—キナ リノン^:. — ：'—.:一：- - ., Η ·- ； - ：— —
' 二 3一プロピル _ 2一 [4 - (3—ピペリジン一 1 ノレプロ:ポキシ） フエ レ 1:- . - -4 (3 H) ーキナゾリノン、 -- - - -- : ^ - .— - ニー .：
3一べンジルー 2— [4一 (3 -ピペリジン一 1—ィルプロポキシトフ―ェニノ 一 4 (3 H) —キナゾリノン、 一.,-.. - — ：— :—一
• — — 3—ェチルー 2— [3 - (3 -ピぺ ¾ -ジン一- 1 イ-ル.プロポキー ―フ.； ぇレ] - 一 ；. S ' - ' 4 (3H) —キナゾリノ -.: - — —- ^-" ., '≡ - ¾"^Γ -:" :.
. 3—イソプロピル一 2— [4— (3—ピペリジン 1 ィニルプロ; キシ） フ ニ - ル] _4 (3 Η) 一キナゾ Ρノン . 二— - :' 二-一一 -'-：--： '. ；：- ： -. -
- 2— [4— (3—ピペリジン一 1—ィルプ aポキシ） ノ^ k — 3：フ： ノレ 一 ：
- 4 (3 H) キナゾリ.ノン、 ：— . r . - 二丄 —- 10 2— [ 4 _ ( 3—ピペリジン一 1—ィル—プロポキシ),—フ c=ル } _= 3 - ,2 -2；,-
- 2—トリフルォロェチル) 一 4 (3 H)一一一キナゾサノン v— ： .. ÷ ： - ー - 3, 8—ジメチルー 2— [4— (3—ピロ-リジン一 1 ^ルプロポキシ） ヌ: ¾ — ル] —4 (3 H") —キナゾリノン、一 一 -- - - ： '- „ .；：;： ^： . -. -' ..:. -
2— (2—メ トキシ一 4— { 3 - [ 3 S) -— -3 : チル^ペリジ 一， JL-— -ィフレー].—一 15 プロポキシ } フエニル） 3—メチノレキナゾリ 一 4 (3 ):—才ン—、 - - ·'- .
8—メ トキシ一 2— (2—メ トキ、ン一 4. { 3一- [(-3 S)-—: 3- メチノレピぺリジ - ンー 1 _ィル] プロポキシ } フエ二ノレ)一 3 .チルキナゾリン 4 (3H)--
― /\ yヽ · · 一 ■— - "- ~：' .
3—メチル一 2— [4 - (3 -ピぺリジン一 -1- イルプロポキシ） フエ -ル] ピ 20 - —.リ ド [2, 3 _ d] —ピリミジン一 4 :(3 H) tオン-、 — 一— : -…… - '
3 _メチル一 2— [4一 （3 _ピロリジン一 1一ィ-ルプロポキシ） フエニル] 一 一二 4 ( 3 H) —キナゾリノン ' -:. - 一—.一 ：： 一 二 一一 -
3—メチル一 2— [4一 （.1—シク ペンチル 4 ピぺ -リジニルォキシ） フエ - - ニノ ] —4 (3 H) —キナゾリノン、 ：—' - 一- — --. --- -- - 5 6—クロ口-— 3—メチスレ了- 2— [4— -(-3 ピ リジン-一 1 ィル ロボキ ）
—一 —フエニル] ピリ -ド -[3， 4- d] ピリニミジン τ-Φ (3— -H- ) —ォ-ン、. - , · 3、 7_ジメチルー 2_ [4 - (3- ピペリ'ジン一 1ーィルプロポキシ） フエェ - ノレ] — 4 (3H) —キナゾリノン、 — - . - ― -：一― - 一' -- — -
- " 3—メチルー 2— [4— (3—ピロ！？ジ^ー: 1 ^ィ:ルプロボキシ） 一フエニル] • ピリ ド [2，— 3— d]——ピリミジン = .（3·Ή)_ オ —一 ' 、 —一..— 一 5 2- [ 4 - (1:一シク口ぺ—ンチル二 4— ^ぺリ- .- -ルォキシ） フェニル] — 3— 一一二メチルピリ [2， 3 - d]-—ピリミ-ジン一 4..— (3 ォ:ン、— ： ， ： ·,: ― -
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-一 - チルピリ ドー- [ 2， 3 -d] ピリミ—ジン： 4 ' ( 3 H)——オ 、— — —― ― ニニ— „ 2— [4— (1ーシクロ.ブチルー 4—ピ^リ:ジ ル矛キシ） 一フエニル] -一 3— . 10 — (2—メ トキシェチル) ピリ ド [2 , 3 r d] ピリーミ—ジン一 4. (.3 H) 一-オン、 .一
2— { 4 - [-(1—シク ϋブチルビ リジン一 4ーィ .ル- >オキ^ 1ス ^ル} -8 - - ：一— ——メ トキシキナソ;リン一 4 (3H) _オン、. ：' -- - - 一 一一 一
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- -' 7ーブロモー 2— { 4— [(1ーシク ブチルビペリジン一 4—ィ -ル） -ォ ]. 一-
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― 2 - { 6 - [( 1—シクロブチルピぺ ジ-ン一 4- イル； Lォキシ] -ピリ.ジ 一 3一一
20 ィル } 一 8—メ トキシ一 3——メチルキナゾリン一 4: (·3Η) —オン、-二 —- - ―
6—クロロー 2— { 4— [ ( 1—シクロペンチル.ビぺリ^ 1ン一— 4—，—イブレ） 'ォキ -シコ一 フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド -[3， 4 . d]- ピリ-ミジン了 4 (3H) 一オン、 - —- 2 - { 4一 [( 1ーシクロブチルピ .リジ'ンー 4—ィル—） ォキ、ン]- 7 ル }. 8 - 一 ーメ トキシー 3—メチルピリ ド [3·., 4 = d] ピリミジン一' 4 (3 H) 一オン、
15 · 6—クロロー 2— - { 4一 （ 1二、ンク -口プチル-ピペ ジ'ンー.4 -ィル^ォキ ]-ヌ -- ェニル } — 3一メチルピリ H [ 3 ,-, 4 -;d-] ピリミジン-一 4 i 3-H) オン、 . -- - - 6—クロロー 2— [2—メ トキシ _4一-（3—ピ-ロリジ^ 1ーィルプ-ロポ-キシ） - フエニル] 一 3—メチルピリ [3, 4-- d] ピリミ-ジン一 4 (3 H) —オン、 一 — , 2 - { 4 - [( 1—シクロブチルピぺ .ジン一 4 イル)—ォキ、 /]-·フニ; ^ ル}—-8. ' · 一 二メチルキナゾ—リン一 4 (3H) オン、 . ：— 一 一 一 ：:，—： - 5— — 8—メ トキシ「一 3'-メチル:一 2― [;4-- ( 3—ピ— P - 一-ィ-ルプ ポき^) . -- 一 フエニル] ピリ ド [3, 4— dj-ピ] "ミジ 」 ·4 (二 3 Η:)—一才ン -二 一 一 - 一 ： 2 - { 4 - [(1ーシクロペンチル リジン一 4=イ )：ォキシ]-フ—ェ -ル } 」 二/ -' 8—メ トキジ _ 3—メチルピリ ド Ε-3 , 4― d- ]-ピリミジン—一 4 _(3 Η;) —ォ - 、 ； . • 8—クロロー 2— {4一 [(1一シタロブチノ-レビぺ^ジン 4—ィノレ)—ォキ :〕 フ -二 1Ό一 -ェ-ル} — 3—メチルキナゾリン 4 (3 H). -— ン、. ― -:. ~,： . _ _ - ' 2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィ レ） ォーキ、ン-] フ エル） . 3—— " ― ーメチルー 8-— （トリ-フルォロメ-チル） ォゾ-リ-ン— 4· (3— H) -—-オンヽー—一
- 2- { 6 - [ ( 1ーシクロブチルピぺ IIジ 4ニイ-ル) .本キシ] ピリジ -一 3— 一 - -ィル } 一 3, 8—ジメチノレキナゾリン 4' (3Ή) ·— -オン、 - — '-二 ―. — . 15 6—クロロー 2— {4一 [(-1一シ^ロブチルピペリジン一 4一^ ル） -ォキシ] —
- 2—メ トキシフ 二ル} — 3—メチノ ヒリニ -4 - d ]：ピリミ -ジン '4 (- :3-— · - . — H) —オン、 · ― —へ -. 二— .— 一 二— ' "" -'二 -- ― ； '―
6—クロロー 2— {4— [( 1一シタロ ンチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] 一 —一 2—メ トキシフエエル } - 3一メチ-ルビ-リ-ド— [ 3， 4— dj一 -リミ：.ジン一 4- -(.3 - - 20 ' H) —オン、 ； — 一 ■ 一 ： '- -' .
" 2— {4_ [(1ーシクロプチルピぺ -リジン一 4^ィル)——ォキ:シ] フ ニル}..^~8 .„ 一-フルォロ一 3—メチルキナゾリン 一 4二 ( 3 H)—一ォ .， - —一： --.― ― -—. -. ―' 2——{ 4一 - [ ( 1ーシクロべンチルヒ。ぺリジン一 4 -^fノレ) . -キン] フエエル: } —― ―
8—フルオロー 3—メチルキナゾリン一 4-··(3Η) -一オン、：;. ：
25 8—フルォロ一 2— ( 2——メ トキシ^ -,-{3--. [-(- 3 S )—— 3ニメチル^： ジ―
― ンー 1—ィル] プ ΰポキシ } フエ- 一 3.— チルキ ゾリンー:4 OH)'一—. . 5—フルオロー 3—メチルー 2— E 4-·— ( 3-— -ピロ ~}Jジン一 :1—ィルプロ-ポキ^：) 二 一 フエ-ル] キナゾリン一 4' (3 H)二 オ 、 -- - - - ニ-..： —へ ：·..， - 一 -
-2— { 4一 [(1—シク口プチルビペリジン:^ 4 イ レ） オキ^ 1フ ル ― 5 , · . フクレオ口一 3.—'メ-チノレ ゾリ—^ = 4 (-3- H〉——オン -' -一：—二— 一 -s's " 2— { 4 [(-1—シクロブチルピ リニジ 二 r~ィル） キ.、4 Γチ -ル1：了-.3，一- :. -― 8一ジメチルビリ ド [ 4 , 3— d]二.ピリ ジン一一 4- .( 3 - H --ォ—ン、 '. ； 一 - -.
2— { 2- [ ( 1ーシクロプチノレピぺ—リジン-一 4 =ィノレ） キ ピリ.ミ、ジ - 5： 二 - —ィル } 一 8ニメ トキシー 3—メチルキナゾリ - =4 3 H)： -オン ：― , 二 - -. 2— {2— [.(1ーシクロブチルピぺ JJジン —4 ---ィ-ル).オキ^] 'ピリミ.ジ 一— 5 -- —ィル } ， 8—メ-トキジ一 3—メチルピリ -ド [ 3， -Λ― d_] リミ.ジン一 4_ (-3二 - H) 一オン； —― .ニニ ：.—.；,— . - '--.；. .—ノ—： -
-— 2— { 6— [ (· 1—シクロブチルピ リジ^^ 4一 ノレ） ォキシ-] ヒ ジン 3~ 一 ィル } —8—メ トキシー 3—メチルピリ ！ Ϊ.3， .4 -一 d ] ピリ―ミジン 4 C H) 一才ン、 一— . - - ニ： ·. 二 ~ 一 "
—- 2 - { 4— [( 1-ーシクロプチルピ 4Jジン 4—ィル―） ォキ、 フ ニノ i ^- 6一 - —メ トキシ一 3-—メチルピリ ド [3, 4--fd] ピリミジン一 4 (3H)——オン、 2— {4_ [(1—シクロペンチル ^ペリ 'ジン- 4 ィノレ) -ォキシ -] ヌ工 f¾レ） -一.. -' 6—メ トキシー 3—メチルピリ ド v4..— d] ピ-リ—ミ^ンー~ - (■§ H )-—オン ；;
3—メチルー 2— (4— {3- [(3— S) —3—メチルビペリジン一 1—ィル] プ - 口ポキシ } フエ-ル） ピリ ド [3 — 2— d]-ピリ.ミ-ジン一二 4 (-3H) —オ 一
2 - { 4一 [( 1ーシクロプチルビペリジ^ 4一ィル) -ォキシ] フエ ^ } - 3, 一 一メチルピリ ド [3, 2— d] ピリ二ミージン- 4 —オン、 - ； ―: 一一 2 - { 4一 [—(1ーシク口ペンチルピペリジン,一' 4 イル) オ^シ] フエ-ル—} - - . -3—メチルピリ ド [3-, 2 - d ] ヒ:リ--ミジン 4- -(3-H)一-オン、 . — -- '一 一 一 3. 8—ジメチル一 2— （ 4一 { 3— [ ( 3- S ) - 3.—: チルピぺ ン.一 1— _ィ ：' ル] プロポキシ } フエエル） ピリ-ド [4, 3-d] ピリミジン一 4 (3H)—ォ
7ーブロモー 3—メチル一 2 =~ ( 4 - i- 3. - E("3 S ) — メチ ピぺ -リジン一 " 一 ― 1—ィル] プロポキシ } フェュル） ピリ .ド- [ 3 , .2-- d ]ど-リミジ __ 4- Srttl - ,
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- 一 -メ トキ 一 3 -メチル 2 - :[ 4—— ί 3-二ヒ: リ.ジ ー ーィ—：ルプ ポ , -— - —フエ-ル] キナゾリンー4 (3Η)ί オン ： ' ：： 二 —
-」 - 7—メ トキシ一 3—メチル一 2— 4— :(3— [ 3 S)-ニ^ メ¾ルピ^ ¾ -Κ '- ： "- 1—ィル] プロボキシ） フエ-ル] キナ-ゾ];ン一 4.:(3 Η)— オ 、.
10 ： " 2 - { 4 - [( 1—シクロプチルビ:ぺ-リジ 一— 4 r"H レ） ォキ エル) '一- -： メ トキシ— 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) - —オン : - '— ' -2— { 4一 . [( 1—シクロブチルピペリ^ン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 8. ―—' -—-—メ トキシー 3 _メチルピリ ド [― 3r- 2 d ] ピ^ミジ ^ 4 ( 3 H) --オン- -- - 7—ブロモー 2— [2 - (2—フルォロェ-トキシ）ー— 4 (3—ピぺ ジン一—1 15 —ィルプロポキシ) フエニル] 一 3—メチルキナゾリン一 4- (3 H) —オン、- - 6—クロ口一 2— [2- (2—フ -オロ^ トキ.シ） 一 4二 - (.3-—ヒ:ロリ—ジン 1.— ' 一ィルプ口ポキシ） フエニル] — .3—メ ル 。 S - '..["3 4~ d] ~； °3 %ジ 一 .'·:— " 4 (3H)-—オン、 -― ' -—
-: 2— {4— [(1—シクロプチルビ 'ペリジン一 4.一イ レ）-ォ-キシ] フ^ ル }..ー:4： _ 20 ― 一 （2—フルォ エトキ^) 一 8 メ トキ.シキナゾリン —： - ' - - - — - ' ― . - 2— {4— [(1ーシクロブチルピ リ—ジ.ン一 -4 : ル） -ォキシ]:フェ -ル "- 3 · · "- —メチルピリ ド [3， 4- d-] ピ ミジン 4 .( 3-H) 一オン、
2— { 4一—['(1·—シクロペンチル-ピ^ 'ジン 4一ィル）才 -シ] フエ；ル— - . . 一 - 一 ' 3—メチルピリ ド [ 3， 4- d ] ピ-リミジ-ン一 4 , (3 H);一オン、 - ——
25 - 2— {4— [(1—シクロプチルピぺ-リジ —一 4―ィル） ォ〜キ 1フ s, ぇレ } --7-一 . ' ― 一- (2—ブルォロェチル） 一 3'—メチル 3·， 7-—ジ 口-ビ^ド [3: 4·: - ピリミジン一 4， 8—ジオン、 ： 一 —- 一 -： - 二 - - ： ·· — ― - -
-2 - { 4一 [( 1—シクロペンチルビペリジン一 4一^ fル) 才キシ] フエ二ル} 一 . — 7— (2—フルォロェチル） 一 3——メチノ ー 3， 7 -. ジ七 ドロー リ ： [ 3 ,： 4 - ' ： d] ピリミジン「4，' 8Γ—ジオン、 — 一. - —— ニ ー 二 -. 一〜 一 - 5 2 { 4 - [( 1—シクロブチノレビ リ =ジン一 4.ーィノレ） ォキシ] フ^-ノレ }— 8- ― - " 二 （ジフルォロメ トキシ） 一.3—メチ^/ピリ,ド [—3 -4 ] ピリ—ミ- 4:(- 3 二
： Η) ーォ - " ' · -' ニニ ，一 … — - :— ：；·..： — 、■ ： —―
. - ―.. 2- {4— [·( 1ーシクロブチ-ル-ピペリジン一 4 ィル） ォキ ]—スェ ^ル 1 -7- ： -―—(ジフルォ口メチル） 一3—メ 3， 7 -ジ ΐ - Ρピ - : £3 4:— - ] . ： 10 ピリミジン一 4 8—ジオン、 —二- - -—一 : .' ' 二 ' 二-' 二 — ノ - - 一
3—メチル一 2—— [4 - (3 -ピペリジン 1一.ィルプロボキシ) -.フ-ェニル]： - " ' ピリ ド [3, 4 d] ピリミジン二 ( 3 H ) -ー—ォ -^、 - ー 二 .-：--, ― -.. ― - - - 3—メチルー- 2— [ 3— （ 3—ピペリ-ジン-一 1— イール: ^口ポ-キシ) スェニノ — ： ： ' - 6 メチルスルボニルァミノ _4 (- 3- Η)-——ニ ナソリ—ノ. 、 —一 - - ニ 一- .. 15 - 3—メチル一 2—- [ 3— (3一ピぺリジン： 1 ィルプ —ポキ — ; ル-] -.. - - - -- 7—メチノレスルホニノレアミノ _ 4 ( 3-Η·)-—キナゾリ ン、 ― 一― ―' -- '—二— . ' 3—メチル一 .7—エトロ一 2— [ 3 -一 （ 3'—一ピぺリジン- ィ.ル-ズ口'ポキシ）：； フエニル] 一 4 (3H) —キナゾリ—ノン、 —一マ - ―
一 ■― 3—メチルニ 7-—メチルスルホニノレアミ 2 ^ 2Γ— [4一- tS—：ピロ；^ :ジ — 1-一——一 20 ィルプロ:ポキシ） フエニノ ] 一 4 (3 H) .—キナゾリ rノ . - --— ·- -：.— - . — 3—メチル一 6—メチルスルホニルアミ 2— C4— (:3-—ピロ .ジ 一 ― • ィルプロ-ポキシ） フエエル:] -4 (-3 H-)：—一-キナゾ:リノン、 二 - 一 . - 一 -一 . -一 - — 6—ァセチノレアミノー 3—メチノレ 2-——[4· ： ピぺ: ジン.一ユーィルズ口— 一 - ポキシ） フエ-ル] 一 4 -(3H) —.キナゾリノ-ン-、 — - ' く —.- — 一 一 -： 25 一 3—メチルー 2— [ 4一 ( 3 -ピぺリ-ジン-.1—-ィルプロ: キシ） ェ -ル; 1— - 一 6—トリフルォロメチルカルポニルァ ξノー 4 (3 )' —キナゾリ-ノ ^、 ―… ― - 3—メチルー 2— [2—メチノレ一 4— (3—ピロリジンフ 1ーィルプロボキシ： L 一 - フエエル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、 - " . - 二 - ： — . …- -一: ― 3—メチノレ _ 2— [2—フノレオ口 4一 （.3-—一ピロ-リ:ジン一 1 イール .ロ キ-、 " —フエュル] —4 (3Ή) キナゾ―リ ン、.— —ノ 一— . . —— .· .
5—一 6—プロモー 3—メチ；/レ -~2— [ 3—メ キ 4- - (- 3： リニジン- : 1_— .—
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6—プロモ一 3—メチル一 2— [2—メ トキ-.シー 4— (3 ピロリジ ： 1ーィ 一： ルプロポキシ广一フエ ル] _ 4 :( 3 H)—〜 キナ ¾ノ-^、 — 二 - — -一—— - — ' — - .2— [2—メ トキシ一 4^ (3 口—リ: ン一--: L イ レプ-ロポキ、ン フ ル] -—-― 10 — 3—メチルビリ ド- [ 2 ; - 3 - dlピリミジ-ン 4 3 H-) —オン、 -
8—メ トキシ一 3—メチル一 2— 4— ·(-¾ 口-リ ' — 1- レプ ポキシ J ： ..フエ二ノレ] キナゾリ ン一 4 (3 H) —オン、- . 一-—一 ' ： . . —— - -'
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ニル] -4 (3 H) 一キナゾリノ ' .— - ' —― — - — 一 - ' - 25 3—メチルー 2— [4一 （1——シクロプロピル一 4—ピペリジ-ルォキシ） - - ュル] —4' '(3 H) —キナゾリノン - ''...： ' 一 -.「―' '· -- " ：— 8—メ トキシ一 3—メチルー 2— [.4^:':(1'.— クーロ .チル一一 4 -ヒ^リジ-二ル： 一 才キシ） フエ-ル] 一 4 (3H) ーキ fe リノ-ン -、. - ー
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— - .8—メ トキシー 3 メチルー 2 E 4 - l- シ—ク—口プロ-ピノヒ 4—ピぺリ-ジ二 ― ' ノ オキシ） フエニル] :_4 (3H) ：一-キ二^ゾリノン、—一二二 ..一一 ： - _ ——-·-. '- - 5—^ トキシ一 3—メチルー 2— [：4--' £ シタ'—口プロ一ピル一 4— ヒ リ—；ジニ „ 10 ルォキ -シ） フ ニル] —4 (3-H) —キナソ ノー:^、 」 ': - 一 - . -— ' . 一—
— . . ― ' 2— { 4— [( 1 シクロプチノレピぺリ ン一 4 イノレ）ォ -キシ マ—ェ.二ル. 3τ' 二 - - - 8 ジメチルキナゾリンー 4 (3Η-)—^:ォ-ン、 一 ——― ― 、
-二 — 7 ブロモ 2—— {4- [(1—シ プチルピ ジ 4~：イノ )二ォ-キ
ェニル } メチルピリ ド [3, -2：- d]-tUミジン 4 .(3— H) . .オン、二.— , IB- 7—ブ口モ一 2— {4一 [（1 _シ^口ペ チルピペリジ:^ =4 イ :） ォ-.キ-シ 3-一
フェ二ル} 3 メチルピリ ド [3^ _2-— d-3―ヒリミジソ:一 4； ..(3H).;-ォ 、· . 一 - " 2 - { 4 ーシク tiプチルビ-ベリージン 4.ニイ-ル)— キ、ン-] - 2 メ Kキ - " フェニル } 3 メチルピリ ド [ 2つ-' 3 - d:]二ピ- Vミ—ジン一- - ( 3 U ン、— - " ： 2— - { 4一 [(— 1ーシクロペンチルビペリジ-ン 4 ィ- )—ォキ- ·¾]一" ;2~ メ キ ' - 20 · . シフエ-ル} - 3 メチル—ピリ ド - 2.，- 3-— .d] ピ _·ミジン 4 ( 3 H) —ォ -シ、― -- 2 {A一 [( 1ーシクロプロピル^ペリ. ニン- イ-ル)—ォキ-シ ]ー：2ェニノ }— . 3—ェチル一 8—メチルキナゾリン .4 3-H) オン、一― ：二 一. --.：-, 一 - 一-'- 2 - { 4 [ ( 1 シク—口ブチルピ ]i.ジ — ·4 イ—ル)—ォキシ]ーフ ττ·¾ /レ a 一 ·— ーェチルー 8—メチルキナゾリン一4— '( 3.H) -オシ、 -- '、 - 25 - 2— { 4 [ ("1—シクロ ンチルピぺ.リ - 4 ィん )—オキ、ン 1.フ ¾ ^ノ }
3ーェチルー 8 _メチルキナゾリ ·4 -(-3Η)— :_ オ - 2— {4- [(1—ーシクロブチルピぺ-リジン:^ 4=ィル） 才キシ ]. 2- スルォ フェニノレ 一 3—メチノレキナゾリン - 4 ( 3 H) オン、—
~ — 2— {4— [( 1·ーシクロペンチル ペリジ-ン -一 4 ィル) -オキ^] -一 ::2 フル才 ；
'口フエ-ル} 一 3—メチルキナゾリ-^ 4 (3— H)_—オン、 又は -— -― ■ - , 5' t■ f t -.一プ-チソレ 4'ーォ ク - 2 二 ( 3: 。ペリ. -'ン' . ィ 口 — ：
- -：シ） フエュル] — [ 3， 4H] 一 リン力— kポ シレー—ト— ある-静求項 こ： - 記載の化合物、-又はその薬学的に許容される塩。 - ； - 一 - - である前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。 一 - -— ^ ズ 17) '式—ぐ1 ) で表ざれる牝合物が、 '-· 3 ^ .チル 2— 14-一 ( 3 -ピ.
10 ^ジン一 1一^ fルプロボキシ） フエ レ 1ピサ: E二 E 2 . a d] ^ピ ·ミ- ン一 -： 一 一 4 (3 Η) ·一オン-である前記 ( 1 )—； J£記載の'化合物、. 又はその薬学的に許容され
. る ¾_。 - " —-·—■'·- -— ' ―― ；. 一
— ' -'二' （1-8) '式 （I) で表される化合物が、二- ·3 -メチノ— ？— [- 4— — (:3-~¾°ι¾ ―. リジン一 1—ィルプロポキシ） フ ル ] —4 -(3Ή). キナソ:リ―ノ である前 ： 15" " 記 - (1) に記載の化合物、 又はその薬学的 許容 れる塩。 _
' -- - (19) - 式 （- I ) で表される.化合物が、 2— - [4— ( 1-一シグ Rペ^ ノヒ 一- . - 4一ピぺリジ ルォキシ） フ 3 =メチル-ピ V E-"E"2- - 3—- d— ]—:,..— -リ—；一 ― τ- - ミジン一 4 3Η) 一オンである前記 . (—1) 記載-の化合物、 又はその薬学的 二 ― '~ 許容され'る塩。— — ' ' · ' - ― —- - - , —' ： 一
20 - (20) 式 （ I ) で表される化合物が、 2—丄 4— =·( 1 ^ク ブチルー 4 '- - —ピペリジュルォキシ) フェェル] -. 3 メチルヒリ.ドー [- 2，ニ3— d ] t°),ミ-一： -- ジン一 4 ( 3 H)——オンである前記 に記載のィ匕合物、: -又はその薬学的 許 」- 一 容される塩 —― . -'. '—— - — . ' 一 . . — -. ； 一
(21) 式 （ I ) で表される俗合 が、 2 4— [ ( 1-一シク口-—プチノ ぺ . - 25· -リジン一 4一イスレ）ォキ -]フェニノレ 4- - 8 - メ トキシ一 3_—メチルヒ£.リード: -[-3 , ' - - d] ピリミジン一 4 (3.H) 一オンである前記 （1) に記载の化合物.、.—又は. - -一 - その薬学的に許容される塩。 - . — 一 — 一 - - ·· " --' . .1 " ■ ― ― -
(22) 式 （ I )-で表される化合:物 .、 2—— {-6 ^-- [(1-シク ブ ル- ^ ―一 - リジン一 4—ィル)"ォキシ] ピリ .ン一さ イル}— 8 メ'：トキ-シ一: 3 -メ ル - 」 一 ピリ ド [3, ピリミジン二 4-:(— Η) ：オンである前記 （1) に記載 φ二 ニ5- - . -- ^合物、—又はその薬学的【 容され ¾車 0: .„―^.； 一-一一 ： — — -=. - - -：:.—
- ÷ ·:ュ （23)' 式 （ -I )で表される化合物 、 -2. ^ -{-4 — [ ( 1 - γ - & チル—ピ^ -. - -. リジン— 4一ィル）オキシ]フ - h— 6?メ—ト-キ 一 .3 メチ^ l¾J £ 一一 4一 d ] ピリミ-ジン一 4 ( 3 H)—オ る前記 (4 に ¾孝の化合物、 -,：又ほ ， その薬学的に許容される塩。 -： - 一 二
—10 - (24) 式 （I) で毒される化合物が、., メ.チノ ー2— (4-- .{.3- [ズ3 ' -
— '二 S) 一 3—メチルビペリジン一 1 ィル]二プロボキシ ' エ ル):„ピ¾¾ 〔'3， - ― 2-d] ピリミジン一4· (3Η) ^ ^ンである前記 （1) に記載の化合物、 又は
— その薬学的に許容される塩。 ― _ -: ：: — " —二 ' -. .: 一 - - .(25) 式-（I) で表される化合物 、 . 2.— { 4—一 [ (ューシク チルピ 一 , 15 'リジン一 4—ィル） ォキ、 ] フェ ル }.一 3； . ^チノヒ ,Κ ΐ'3; : 2 ^ 3：：· i -- -:― ミジン一 4 (·3Η 一オンである前-記- -(1) に f己載の化合 ¾ ¾ そ 薬学的 一 .
— 許容される塩。 ノ 一 :— ニ 一： 、： . 一 二-..
- - ---- ― (26) 一式 （ I ) で表される化合物力 2一- {Λ -[-( 1 シタ口 チノレピ^;: ,
― リジンー4一ィル）ォキシ]フ - 8 メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， - 20· ~ 2-d] ピリミジン一 4 - (3 H) —ォ である前記-（1) 記載の化合物ぐ—.又は- - '. その薬学的に許容される塩。 . - -- . ：一 . . . -— , " 二： - — ： '二-- - (27) 式 （I).で表される化合物力、 2_— Eプ ノ^
リジン一4—ィル） ォキシ] -フエ； 5^ ナ 3「メチルピリ.ド [3， 4-d] ピリ 一 - ミジシ—4 (3H) 一オンである前記 に-記載の化合物、 又 薬学的に -—' 25 ' 許容される塩。 '■ . - ·— ,— . . ： ..ノ -.―. . 一-: . . '- (28) . 式 （I) で表ざれる化合物が 3 メチルー 2— -[ 2=メ-チ^ :- -： .(3—ピロリジン一 1—ィルプ σ:ポキシ）： -フ；：3^-ノ ]- — (3H) —キナゾリ :' - ノンである前記 （1) に記載の化合物、—又はその薬学的に許容される,塩。::. /- 一 - 一 -— (29) -式 （1)-で表される化合物が、—.3—メチノ [-2—メ.チノ]^ -4-- 一二 — -一- (1一-シク口:^チルー 4一ピぺ ジ-ルォ.キシ一フー土 ^ル] - - 4 ' +3 Η-) -f ■
5 ナブリノンである前記 1 に記載;^化 物:- はそ：の薬学昀 鹿 S¾rる塩 -. - ' 二— :. - (30) 式 I) で表きれる化合物力、 3 -^ ル : ：' [ - - ^^ i^― ― ― - '口プチルー 4―ピぺリジニルォキ、ン） フ-ェニル]：.一 4~ (3 H)- -キ リゾ - ― - - -である前-記 -(.1 ) に記載の化合物、—又 4まそ^学的に許容される塩—一.. Κ·:::? = - - (3 1) 式' Π) で表される化合物力、-.: 8 ηキシ 3:了メチルー 2— [4 Γ 10 - 、 一 （1—シクロ-プチルー 4—ピペリジ ノ ォキ ：） フ 5=ノ ] 二 (- 3:fi) 了 -- -- - -キナゾリノシである前記（.1-)に記載の化合物、又はその薬学的 許容される塩。-— -— : - ： (32) 式 （I) で表される化合^/が、 :: 2— { 4—一 [(1ーシクロ-プチル:ピ -: - リジン一 4一ィル） ォキシ] 'フエ =/レ¾ 3- 二 ジメチ キナゾリン一 4 (3
-- H) 一オンである前記 (1-)-に記載の化合物、 又.はその薬学的に許容される塩。-一 15 -：' — (33 ) - 請求項 1〜 :5のいずれか ϋ 記載の化合物 Xは 薬学的-に-許 .：· . - 一容きれる塩からなるヒスタミン Η 3·受容体 Xンタ: 二 ト。ノ- :":. .: ::二 - 一 二 " · - ( 34) ' —請求項 1〜- 45のいずれ^： 項 f己載の化合物又はそ 薬学的に許― ノー 一 容される塩かちなるヒスタ-ミン H 3受容体ィン スァゴ ヌト。― - ' -^ = _ .„
-- （35) + 請求項 1〜45のいずれか 項.に-記載の化-合物又はその薬学的 iこ-許' · -20" - —容される塩を有効成分として含有する代.窜系疾患、.循環器系疾患スは神経系疾患 .一 一 の予防又は治療剤。 ：. - ^: - - -. 一 ΐ 一 -
- ― (-36") 前記代謝系疾患が、肥満症-、,糖尿病-、 -ホルモン翁银異常、一高脂血痺、； -
- - 痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる なく も一つである前記 .(-a 5.) 記-載' -
=- ' 卜-の予防又は治療剤。 - - —-. ノ - . -' ― - --. '： ≡■ r. . -. - 25 (37)- 前記循環器系疾患が^:難 症 ,禽性■■うつ血性心不全、 心筋 ¾S、 一 ― 環状動脈硬化症、-高血圧、 腎臓病及び電解質異常からなる群より選ば _feる:少なく ― ' とも一つである前記 （3 5) 記載ぬ予防又 g治療剤。 - . 一 r:二： - . - . - (3 8) 前記神経系疾患が、-睡眠障害、了睡嗎.障害を伴-う::疾患、—過食症、 tt動
—一 ー 障害、 てんかん、 譫妄、.痴呆、 注意欠陥 '：多動性障書、 15修障害 .. ノ if ノ lマ 二— .: 病-、 パーキンクン病、 認知障害、-運動障害 感覚異常:、—嗅覚障害、, ルヒネ-耐 '性、 麻薬依存-症、 アル ル依存症及び震顫からなる養よ 選ば fe.® ^^^1^ 一一一 · , "^つである前記 ( 3 5-) め予防又は治療剤。 一. . '— ΐ::: „ - '-' > - - - (3 9) ニ前記神経系疾患が、 特発性過眠症、—反復性過眠症、 -真性過眠症、^ ： -ルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障 -.睡眠時無呼吸症像群、 概曰:] t 障： - · 害、 慢性疲労症候群、—レム睡眠障害、 者齢者不眠、 _夜勤勤 者睡嗎.不禕 ίま」、 特発 10 · 性不眠症、 反復性不眠症、 -真性不眠症、一 ？病 不安及ぴ統合失調症か■%なる-群
+より選ばれる.少なくとも一つである前記—（3 5 ) 詔尊の 防又は:治摩剤 0 -: _ - - - (-40) 前記 （1)- -〜 （3 2) のいずれ力、 _ 項に記載の化合物 ¾| ^の薬学- - - 的に許容される塩と、 併-用薬物と、 - を有効成分として含有する代謝茶疾患、一—循環 -- - - 器系疾患又ほ神経系疾患の予防又は治療剤。 - - , - -.- . 一- - -;:： - -二: ： — ； T5- - - · (4-1) 前記併用薬物が糖尿病治療薬である-前锡 · （40) Γ記載の予防又 + 冶 -
(4 2) 前記併用薬物が高脂血症治療薬であ 前記 - ( 4 Q);記載 防 ¾は 治療斉 - 一 一 - . - - へ 一- 二 ' -— .
-14 3) -前記併用薬物が高血圧治療薬であ拳翁記，（40) 記載の予防 ¾は治」 療剤。- - ― -: · —'·— - -■ 一 .: -.- Γ--' ~ ^-:,.
(44 ) 前記併用薬物が抗肥満薬である前記 4 0 ).記載の予防又は治療剤。 . ("4- 5 ) 下記 （i)、 （i iう 及び.: (ΐ i i ^ T- .輝系疾 雞器: 系疾患又は神経系疾患の予防又は ¾剤 ^. - - — .- -. ： 一（i ) 前記 （1) 〜 （3 2) のいず：れ 一項 te 載の化合物又はその薬学的に 許容される塩 ' : - · . =- ,-.. .·¾·^~ ；.. -
( i i ) 下記- ( a ) 〜 .（ g )—からな 群より選ば る少な t-fe-fe - ( a-) ( i ) 以外のヒスタミン H 3受容体ァ タ 、 スト又はィ― ―ヌア — スト —■ - "-" "：.二 b) ビグアナイ ' - "： --- . . : ~ 三- :.— ： ： c) P PARTァゴニスト ー: 一一 ., — -' ,一 - _ー一——二— '^一^i— '一一
5 ： ： （d).インえ^ン' - 一 .? ¾¾s^ ;
e) ソマト タチン ■ , ._？- ^ϋ 二、 . f ) 一ダルコシダーゼ阻害剤 ：. ：： ―：
g) インスリ :ン分泌促進剤 ： 二 . - ― -—
i i i) 薬学的に許容される ヤ' r ：
1-0： " 上記 （ 1 )―〜 （ 32 ) 記載の化合物 ¾は—塩ほ:、 生体 ¾で:ヒ- -スタミ- ¾H:3受容体:―
• ァシタゴニス ト—文はィンパースァ: ίュ と て.作用する。 すなわち -本発明は :-— …また、 上記 (1) 〜 （3 '2)..に記載の.化合物又は の薬学的に許容される塩から- : 二― 二—： なるヒスタミ- ft 3受容体ァンタゴ ス ¾はィ- / 一ス:ァ, ストを提衡 fる。二 -
. ヒスタミン H 3受容体は、 最近の暴究. よりこ、ニ 容体榮現細胞-組織 3¾ま発現 . Ϊ5 細胞■組織由来 膜 分 おいて、'更には生体內 お て非常 高^ 性- - (内因性作動性因子 （例えばヒス ¾ン） が不在の状態で観察される活性） を有一 ~ - することが示されており- '(例えば、
Figure imgf000023_0001
- ' 0頁参照）、 れらの恒常的活 14はィ-. スァゴニストにより抑制さ^るこ-とが . ' - ニ— 報告されで ¾ 例え 、 チオペラミ ϋ又はシプ^ ^ア^ン ίま、：
20- " 3受容体の恒常的な自己受容体活性を抑制し、 その結果、 神経終末からの神経伝 -- -" 達物質 （例えばヒスタミン） の放出 '遊離を促 る ' - - -二. ΐ^" ': - - -—. ラットにおいて-は、 ヒスタミン合成酵素 （ヒス ジンデカルボキ ーゼ） のノ + - 高度な選択的阻害剤がその覚醒を ffi害 1：る と- も .スタ-ミ.ヌカ 動的覚醒の - 一 ' -調節に関与している。 また、 ネゴにおいては 'ヒスタミ-ン Η 3受容体ア - ス .;-: 25 - であ'る （R) — （ ） 一メチルヒス-タニ の投与は、 深い徐波の睡眠を増加させ.
: る （例えば、 プレイン■ リサーチ （B r a i ή. - Re s e a c二 hi; _5 巻、' —'• =•3 2 5頁 （1 9 9 0年） 参照）。 ―. -:. 一 ' , て ： -~： ： ―
- 逆に、 ヒスタミ-ン Ή- 3受容体アン'タゴェス ト又はインパースァゴェス トである 一
-チオペラミ ドは用量依存的に覚醒状態を増力 ϋ.させ、 チオペラミドは徐波及びレム 一 1 : 睡眠を減少させる- ·例えば、 ライフ 'サイェン -. (I fc_fcer' S c i- e n c e)、― .
5 -, 4 8卷、 2 3 莨- -1:9 1年） 参照 1:。 ·また、 τヒ^タミン H 3受容体アンタ' - ：— 二スト又はインバ スァゴ二ス トであるチオ ラ .ド又-は GT——2 3 3二 1は、 ナ. -:
- ヽ レコレプ^^^犬の情動脱力発作及ぴ陲目 を させ ¾ ン ' リサ.
- . ： チ（B r a -i--ri". R e s e a r h) ,7 9 3巻； 2 ,7 9 M ( g¾- 8年).参照-)。 . =- -:" '--:これらの知見:ほ-ミ- H 3受容体が覚醒一睡眠の調節 及 遷 障寄を伴う.^ に -二
10— :: 関 じており—、-選択的ヒ タミン H 3ァゴニス ト、. 了-ノ、―タ —ト は -.-- , -スァ-ゴエスト 睡眠障—害、 睡眠障害を伴う:各種疾患こ. (例えば特発性過眠症: 反 _復 -： 一 - 性過眠症、 真性過眠症、 チルコレプ ー、 嘩眠時周期性四眩運動.障齊 .睡 J時無— .
' ¾ —:呼吸症候群、 -概日リズム-障害、 性疲-労症候群、一'レ 睡—眠障害、 老齢巷不眠、 -
： ー 勤勤穷者睡眠不衛生 特発性不眠症、反復性不眠症、:募珐不眠症、
Figure imgf000024_0001
ί¾:— '統合失調症） の予防又は治療に有用:^る^^を示锋^ ¾ て；.
二 - H 3受容体アンタゴ-スト又はィンバ:！ - -エ トニとじてゴ乍用:^.る ?ΙΒ ( I") .. 一 '一 .(32-) -記載の化合物又-は塩は、^ ¾目 a ^寄-や れを伴う各種.^ a 予防 ま洽
-二 療に有効であると考えられる。.， .„.'---^. Z. '- : -二-. ー一.:— ^ " r ― ラット ¾5いて、 -ヒスダミ^ H— 3 ¾ ^体アン夂 ス小 ^^ンノ^ ^^ - 20' .'- ァゴニストであるチオペ ミ.ド又は G^T一- 2 3- 34は、-学齊障害-^ D . : ¾意 - — 欠陥 '多動性障害 （ADHD) 様症 改善-さ る.. (-例えば、 テ 7'· ¾ ?ン -: 一 .— · - ス ( L- i- f e - S c i e n c e)、 6- - 9巻、.二 4i6 9:—頁.（ 2— 0 β. 年） 参-職: …更 5 ' ' ； に、 ラヅトにおいて、 ヒスタミン .3 雜ァ¾ ^トである; ( ）^^ 二 二 -- メチルヒスタミ-ンは、 対物認識テ：ス- 及-び受 退避テス上に二おけ-る:対 認 ■ .一:. 25 ' - 学習効果を低下させる。 - . . ： ：- - - 一 一.：: - - ,; - 二 J ： ―
： ,·一方、 ヒスタミン H 3受容体アンタ rfc ト又はィンバース； ^=fエスト .ある - -'： - . -チオペラミ -ドは、-スゴポラミン誘 健忘症試験において 同薬物による健忘を用 - 量依存的に-軽減させる （例えば、 フ マ -ロジー ' ^イオ^:ミス—ト -リ :—'—アン ノ
• ド■ ビヘイビア （P¾ a r m a c ' 1 - o ¾ y , . ¾¾ゑ.： 9- e m lg r ¾ Y/tf . - ·· "- · - d B e h a— v i. o r) 6 8卷 3 5頁 :Θ 0- "^) 参照） 。- ' ニ - -- ■ 5 -」これらめ知:！；は ス ミク H—3愛寧体 シタ^^ス ^ は ス^^^ァ ： - ス トが記憶-'学習障害やこれを伴 5—各種疾患 （例えば rアル ハイマ^病
―' キンソン病、注意欠陥' '多動性症) 防-又は治療に有謂 あるこ を霉唆する。—：
·' 従って、 上記 （1.) （3 2) 記載の化:合物又 ί 塩は そ：のよ—ぅ ょ記憶：学習.障 :- : 害や-これを伴-う各種疾患の予防又は治療にも有効 ある-と考えられ 一 .: - 1:0 :LJ~ , また、 ラシ においては、掘室¾·に！： タミン ^す ¾ことにより摂—食行動 '
： が抑制されるこ.とから、 ヒスタミンが摂食行動調節¾関—鲁し—て: る ¾—とが示唆 ■ - ; -：れでい δ (例えば、-ジャ ナル■ ^ィ ネ ^"■ アン^ 'ヲァ—マ ©
- 一- -- 、ノー J o u r ή a 1 o f- P h~y &： r & 1 :·ρ· ¾ y a-:ir' .' S_ k-af r m~a-¾, — -: . o 1 o g- y ... 4— 9巻、 1 9-1 M~A l -9 9 年):参照) .。:.害際； -ヒ タま -ン Ή 3——- - " - 受容体 Tンタ—： ^スト文 インバ ^ア^^ス ··ト？ある 矛 ラ ¥は用量依 - -的に摂食行動を抑制し、 一方、.脳內 ^」ミ 遊離を促進する (例えば^ゼ 」 一ィニビアル. ' プレイン■ リサ—一チ --(B e h.a v "¾4' B .r;;a i- ¾
• ' a r c h) .1 04.巻、 147頁— f ( 1— 9 年)：.参揮)—。. ' .- 一…——. - 一.———'' これらめ知見ほ、 ヒスタミン H 3受容体が摂食行動調節に関与 てお — 2り — タミン H3アンタゴ-ス- 又はインバ スァゴ トが摂食障—害 ' -肥満 糖尿病 —- . 'やせ.高脂血症等の代謝系 （代謝性） 疾患の ¾Ρ 又は治療に有甩であ-る - -ニノ:
示唆する。 従って、—上記 （1) -. (3 2) 記載の化合物又は塩は、 その-よきな代: - . 一 - ― 謝系疾患の予防又は治療にも有効であると考えちれる ：入:^^— また、 ラットにおいで .ヒスタミ 3受容体ア^ニヌ ト" S¾>る— '(R) eia-'^
25 - ) 一メチルヒスタミンは 基礎拡張 ¾血压 用纛依存的に低下させる。 そして、 • ·■· ' これらの作用は、 ヒスタミン H 3受容体ァ - タゴ ス- 又&ィ' バ スア. 子ス -； -—、―-： —トであるチオペラミ :ドにより拮抗さ えば:； ユ^?- アン レ— ·：； .
—- ― ォプ -フアニマコロジー (E u r c¾p;.e~ - n;. f · J¾¾ Ηνΐ n -a _ ¾ f" -P-b-a:_ . . . ·" — '· -- m a— c o 1 o g y.) .、 234卷、 1 -29J ( 1— 9—9.3^)：参照）こ。 ... ς
— " こ らの知見は、 スタミン Η 3受容体が、..血圧、： 4、拍、 臓 Ife管の拍出量の— _ ^ — 調節に関与し^ 5 、 ビ _ミ Η3¾容体 、-—— ¾：タ^ ； ΐ
― 一ンバースァ:ゴニスト^高血压■各衝 疾裏 ί®¾«^¾©¾^^¾
甩であること-を示唆する。従って 土記 〜: 記 » 物 : ' - '- 二— ;'そのような循職繊患の予防又¾ ^癀に 効-であると考えら;^
- - まだ、 マ おいて、'ヒスタ^ ¾3¾容体"^ 宍 H5¾ま ^^ ο '― ·:了ゴ-スト—であ' チオ ラミ .ドは、 '霉撃刺激によ,.り； M導さ::れ.る痙 ^ レ 一 - シテトラゾ ス PTz によ:り誘発される ^ ん様発作を 量依存的 ¾抑 ― ·-:-— ずることが示き ている . (例えば、:.ュ:^ ピアンノ ÷ジ—ヤ^- ル-.'ォ - ファ- . -' 二 一 コロ'ンー £. u r o p e a -h- "J o-u-r n a 1- - G-I- P h- a-r m a c o l;.o--g -" - y) 、 2 34—巻、 - 1 2 9—頁 .（ 1 9 9 3年).. L及びフ了一 ^:コロジ^: -バイオ^:.ミス ： 15 — —'一トリ アン 一' ビヘイ t (P Ja|-r-m a e αϋ--ο" g- y7, fB i o e-h-e-'to-i" s" ' - '---.:"t r y a ά-'- B e h a v i o—r) ^ 8 ?-;3¾頁（^j© 0 年 。 :
一 -これらの知見 、—ヒスタ ン H.3g^体ア タゴ ス ; ¾ま + さ. ¾¾ゴニ . - ス トがてんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療^有用 あるこど— 示睃 Iる - L¾fc ..
' — つて、 上記'（ϊ)- '〜―（3.2Γ記載の化合物又は: 〖ま、 もの-よ-. ¾て. 力. ま-中
20 "-' ―枢性痙攣の^ :防 ¾ば治療 も有効であると考えちれる-。二 ： ―..「 ： ■ - - - - — - -- - 十なわち、-本発明は更に、 土記 （1- )-二〜 3 ¾)-:の:1/-ヽ1¾か:一項 記載の 4 —：
-' 〜'—；物又はその薬学的に許容される塩 効成分と—レで含脊: feる代謝系疾患、:;循環器 .
系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤:ぉ提怏す—る。'— - ^：' - '·-··: _; .： 一— · —上記代謝-系疾患とじては、-肥満症、籍尿病、 ホル: ¾ン分泌異常、 -高脂-血症'、 痛 --
2·5 · 風及ぴ脂肪肝からなる群 :り選ばれる少 と つが挙 ¾¾¾。 V: :- ΐ - ： 上記循環器系疾患としては、 狭心症、；-急性一うつ血性心不全 心 ϋδ塞 環状二- : " 動脈硬化症、:高血圧、 腎臓病及び電解質異常かちなる群よ—り.選は ¾ ^'少な とも，: 一つが挙げられる。 ― . - - ' 二-二 ；: . - -— -： ： 上記神経系疾患としては、睡眠障害、.睡眠障 ¾を伴う疾患.、-過食症、情動奠害_ ： : ： - てんかん、 '譫妄 f 痴呆、 注意欠陥 '多動性障害き-記憶障害 アル： - 病、. 二: :" &·-— " パ キンソシ病 認知障害、—連動樟害、::'感覚異常- e嗅覚障害^ ヒ 耐翁^:麻- 薬依存症 アルコール依存症及び震顫か fc'なる群よ-り選ば fc'る少. ¾ -變 お が
-：- - '挙げられる - ' ' . - ' " 'Γ'^^ ':一 ：： . - — ― ·Γΐϊ ： - 一' ：.
—一- 上記神経系疾患としてはまた、 特発性過眠症^反復性過眠症、:'真性過眠症 e .
-ルコレプシ 、'-睡眠時周期性四肢運動障害-、 -睡眠 I 無呼吸症候群、-概 :曰 ズ 障-.:こ— 10 " 害、-慢性疲労症候群、 .レム睡眠障害、—老齢教不眠 Γ夜勤勤労者棰眠不衛生 特 .― ■ : —性禾眠症、 反 性不眠症、 真性不眠症、 うつ病 不安及ぴ銃合失調症 feSなる群' ; へ よ 選ばれる少なくとも二づが挙げちれる ： -- -二 . -： ,一
-- ' 上記 （ 1 )―〜 （ 3 '2 ) 記載の化合物又お塩 、：併用薬物と-とも iこ用 ·入る £ が -― ' ： ·できる。 すなわち、 -本宪明は更に、 上記 1 ), C3-2 ) 記載の化合物又はその ' -' 薬学的に許容される塩と、 '·用薬物と、..を有効成分として含有する後謝系疾患、 .,：；:
Figure imgf000027_0001
循環器系疾患 は神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。:.こ.こで 併—用薬 ま - Iては、糖尿病治療薬、高脂血症治 «、
Figure imgf000027_0002
抗肥満 拳 β¾¾。 - — · : -~これちの ^薬物は 2種以上を組み合ね;^ ^いてもよ^。
" =-：~- -—その^うな ¥防 Xは治療剤として r i ' ( i i ).及ぴ .fc を含有^
20 -する 謝系疾 循環器系疾患又は神経垂.疾患の · 防又 ft治療剤が更に提供され
-;' X · " ' " - · · . - ' 'C ' 一
(i) 上記 - (1.) 〜 （'32)·のい ^ 項 第載 化合物又は 菜学的 許」 " 容ざれる塩 ·. — '.？ , 二 .·: - - —一「 ： Γ- : . - - ·- (i i ) 下記'（a—) 〜 （g) からなる群よ:り-選ばれ:る少な-くとお」^ ^ 一二- 25 ― (a) (i)以外のヒスタき 'ン 'Η 3受赫 Ίタゴ二 ト又はィ ^$ー ァ 二 - - '- : (b) ビグアナイド - 一 - --¥ : \1' ^'Ζ -: . ΐ - - ： - -
' ( c ) P PAR ( e r o x i s dm-e- .j -T ο-ΐ i i e r a t o r— a c t 1
'一- + v a t e d r e c e p t o r) T ^ . - ― _ ,. ·-£·?'-' 一 インス ' 一一一 て一-. -? *&C'^li^. - (e_).ソマ ]^タチン , -__ ^ , - ^ ^y- - ;-¾ - ^.^≡---
'- '
Figure imgf000028_0001
―' -二-—:：. ：! 二 -■≡： '
- - (-g) インスリ 分泌促進薬 - 一 - :—.二 ： .： - - . i i ) 薬学的に評容されるキヤリ —— .^^ - -, マ^^ ¾明を実施するための最良の形態 二 .. ; .„ ^. z ^ r ^ ^：：：¾：- 5 ι'σ 」 - ま V'本明細書で用いられる用語 意味を -説-明こし.、 -次に、 _本-発明お孫る化合—物—. ·'： 一 — ： 'についで説明する。： ― . -； z: I -'■- '
- — - ' . 「ァリール -基」 とは-、— 例えばフエ—:ニノ 1¾、ナ -フー レ基、：ビ-フ―ュ - レ基、 トー - — リル基等の炭素数 6乃至 1.4の炭化^#^ァ:リ 2レ基等 ^! れ T て ¾ .
-' -' . '「へテ.ロアリール基」 と.は、 酸素^ ? 硫黄萬子及ぴ窒.参-原 F^)、もな 群 り .-一 15 ^ - 選択ざれ テ口原子を該基内に、'^ ¾至 ^有^る 5· 員の . 5^¾： か、—又 単環のへテ口了-リ—ール基^ ^莽 ^ ns縮 た双 へテ ァリ
Figure imgf000028_0002
·—— ィ":ミダゾリル基、 -ドリア リル基、 アゾリノ^ ¾、： ゾ レ基、≠.ノ 7-— -
—- ゾリル基；.オギサゾリ レ基； -ィ -y 'キサヅリノレ リ" ピリ ジ:^ 、 ―.
2¾ : ピリダジ-ル基； ピラゾリ:レ基、 · ラ ^ ノ キ: -- キナゾリニル基、 キノ:リジニル—基、 -キノキサリエル基、 シンノリニル基、 ベンズ -
- . ' - ィミダゾリル ¾、 イミダゾピリジル基、 ベ^ フ ニル ¾ フチ
Figure imgf000028_0003
-— 1 , -2一べンゾィソキサゾリル基、 .ゾォキサゾリル¾、ベンゾチアゾ.:リ-ル基、 一
-■■ ォキサゾロピリ 'ジル基、 ピリ ドチアゾリル基、 ίィ チアゾロど y "ジル碁、 ^/ '
25：： チェ ル基等が挙げられ -: 'U、一 ， - - ·- . . - :一 r - . ニ ·· · 「低級テルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 ·6の直鎖又は分岐を有するアル.キノ-レ基 . .. ：-ノ： を意味し、 例 ば、'.メ -チル基、 ェチル棊、： プ '曰-ピル基、 イソプロピ^基、.プチル :- ' 基、 ィ-ソブチル基、 s-e .c—ブチル基、 .t :e τ':ΐ—ブ.チル基、. ぺンチル-基、 ィ ..
-- ·' " アミル基、 ネオ二ペンチル基、 イソペ チレ基、 ：1 ,： 1 -ジメチノ-レブ ピル基、 .1-_ . -- ' 一.—一メ—^ 7レプチル基、—2— チルプ レ基、 1 , 2 j~ジメチルプロピル基、 へキ ^ : 5— 基、—ィ-ソ^： シル基、 1^メヂル^ンチル基、- · g メ.チル ンチル基、 3—メ. - …チルベシチル基、 ' 1 1 ジメチル チ 基、 - 1 ≤:2 チル レ基 -2, _ 一 . ■ 2—ジメチルブチル基、 ！■， 3 -ジ ^チルズチル基、 .2: ί 3 メチルブチル基、.
' -：一 3,-3— ルプチル¾ -1：二-ェチルプチ 墓、: '.2^5^?^レ レ基、 I-- :&s ' ：. - ' 2--1>リメ—チノ プロ
Figure imgf000029_0001
—10二「一 レコ'キシ基 J:とは;：ヒ卞ロキ 基の水素'原 前記低級:? ノレ基 il^—：
-された基を t味'し、- えば、 トキシ基 -トキ 基、 'プロポキシ基等が挙げら 一 ' - . - れる d - - ' . — — - ' " '一
·' - . - ' · 「シクロアスレキル基」 -とは、 好まし &炭素難 3¾至 のシ -ク を'. - -·-· 示し、 例えば^ク trプロピル基 ■シクロブチフレ基 シさ ^^チ?^ ；^ク月 ¾ 15 キシル基、ジグ&ヘプチノ -シ ぉレ ^ク Ώ ^ ¾が挙ば:らお:る if . -- ' ：「アルキルァミノ基」' とは f前記低凝 基にま ¾ ノ置換:さ;^ァ ノ =¾ —' 基'を意味し-例えばメチル：ァ'ミノ '基 レア ダ ¾¾.■ Ι-:^
• — ^プ ピルァミノ基、 -プチルァミン基 ， e c— ルア^ 基 t,お: Π ¾ ： - ノ チルァミノ ¾等が挙げられる - ： . ·— ' —一 >¾ _； -- -一 一: ' ： - ' . 20· ^" 「ジアルギルブ'ミソ基:^どは、 同 ^:は異.な 前記低級アル レ基 よ Aジ置 -Λ ---
.— 換されたアミノ基を意味.し、 例えば メチ Αァ ,ノ基、 ェチル¾ミ 基く---ジプ二 - ：' - ピルァ-ミソ基、 メ'チルプ&ピルア ゾ基又は- ¾ .ソプロ'ピ ァ ¾ノ基等が挙げ、:" ： 'られる。 · - ' .： . - - '― - ' -. ■ --r" --- - 'r-^-i' .
：'一— ' -： 「モノ低級アルキル力ルバモイル基：！- と-は 前記低截ァレキ/レ基で^ &ノ-置:換.さ - 25- -- れた-カルバモイル基を意 .し、-倒え チ -ノ 力 レ モ 'ノレ基、 -ェチルカルバモイ：..
- ·ル基、 プロピル力ルバモイル基、. イソ^ Pピル^ ¾ ^モイ 基 チ'ル¾ バモ . … ― ィル基、 s e c—ブチルカルバモイ？!^ : t ズ ルカ-.レノ 5f^- ル 等が:.— 二 挙げられる。 - 一 ； -- - - ニ : - -. . — — 一ノニ ' - — ——
： 「ジ低級アルキル力ルバモイル ¾」.と J¾、：同 - 〖ま異な-る二前記低級 ルキ ― ― ' -—— - ' でジ置換ざれだ力ルバモイル基-を意联-し-、—. ジ低 ァノ] 5キル^ kバモ-ィノ ¾¥」こ:と .二■ - -5 - .一 じては、 -例えばジメチルカレ.パモイノ -、— ジ ^¾ / カノ ¾^ ィ:.ノ 基 :': ノ！? . ： - 一 +.ルカルバモイル基、ジプロピルカル^^ §·.イ レ—基.、メ ル ビノ 力 レ モイニノ 一
' ジイソプロピル力ルバ.モイル基等力挙 ら.れる.。一 — ；_5 - . -. -—また、 · 「ジ低級アルキル力ルバモイ:ル.基」一には^'カル モイ レ碁を-構成する窒素
― -- - 原子と該窒素原子 jこ結合した同一 Xは異な ¾低錄ァ -ル.き-ル基 - .緒 iこ- 5, — ひ ； 乃至 8員の単環 成する場合、 或いは該輔 ^^^若しく；: fまピ^
- ' とが縮合した双環を構成する場合も含まれ、 -,具体的にほ W例 ば、-式一 ( U:―
Figure imgf000030_0001
- で表される基等を意味する一 '一— —: - -' : - -
15 ' " . -「へテ ΰァ.リニルアルキル基 j. と.は.、 前記 σァリ ル基.と:前記アルキ 基 - - '- ： とが結合した基を意味し-、 例えば、 フ -.ン 3マイル ^メチル基、:；;フ H 2 - -
- ィルメチル基、 フラン一 3——ィル¾チル基、—-フラン一 2—ィルェチノレ基、 .フラン ― 3—ィルプロピル基、. フラン一 2——ィノ 口ピル-基、 チォ ェン 3ニイノ-レメ— - - -- .— 」 チル基、 チォフェン一 2—ィルメチゾ—レ基 ォ— :?:ン一 3— -—ィ％ ¾ノ ¾、_ チォ- -.: 二 5—：― ' -—フェン一.2—ィルェチル ¾"、 チォ ェ—ンこニ 3 „ィ -ゾ _ プ ^ル基、 -ォ ン .2 -. -
― ^-. —ィルプロピル基、 1 H ピロ一ルー 3 ルメ. ¾/ ピ — -ri 一 -ィ-ルメチル基、 - 3:H—ピロ-一ルー 3—ィル き-ル—基、 1 H—ピ^^レ 2- ^ノ -
"■·- ·--■·ェチル基、 1 ピロ一ルー a—— ノヒプロピノ g基、 1 Η- ローノ —2 イノ^
- ：;, 口ピル基、 LH^イミグゾール— 4 ィ ^碁 ： ^ [—イミダズ^; ¾_ 2. : - 1；0 . :'ィルメチル基、， 1 H—イミ'ダゾ ル^ § ィ ^^ 基、: K. イ^ダ^ 二. '- : ーィルェチル基、 1 H:-—ィミダ ーノ t? 2—ィ.：' -ル_基 1— ϋ ゾ - ニ- ルー 5—ィルェチル基、 1 Η—イミダゾールー 4—ィルプロピル基、 1-H—ィ- -- :； -ダゾ^-ルー 2 イルプロピル基、 1 Η—ィミダソニールー 5—イ^プロピノレ基 .1-
Η— [ 1， 2 , 3 ] 十リアゾーフレー ーィ-ルメチ―ル基-、 1 Η- IX； ニ2 , -3 ] · -：； 15 '-— Vァゾール一 ィルメチル基、- 1 Η- [1 2-, 3"] 'トリァゾーノレ一 4一イノ
… .チル基、 1H [1.:，.2, 3—] トリァゾ ル _ 5 ィルェチル基、.1 [1，
2, 3] ド :プール— 4—ィルプなピル基、— 1 H- ...[,1 — 3 ] . リ ゾ - - - ルニ 5—ィルプ口ピ-ル基、 ' 1 Η·— [； 1 , 2， 4 ] トリア -ゾ—ール一 3 -イノレメチル： -- 基、 1H— Έ1， 2，- 4] トリァゾール一 5 イルメチル基、 1H——. [1 2, 20 - - 4 ] ト -リ-ァゾーノ 一 3—ィルェチル基、 .1 Η- [1, 2 -, — 4 ] トリアゾーソレニ β .
- —ィルェチル基、 1H— [1, 2， 4] ト〜 アゾールー 3—ィルプロ ル基、— 1.·..
Η- [ 1 , 2， 4]-トリ.ァゾール一 5 イ シ ロピル基、 チア. -ゾールー.4ーィル メチル基、 チアゾールー 3—ィルメチル基、 チアゾールー- 2一ィルメ.チル基、 チ ァゾーノレ一 4—イノレ チノレ基、 チアゾーノレ一 3 イノレエチノレ基、 チアゾーノレ一2 25 ' —ィルェチル基、 チアゾールー 4 レズ Ρ ^碁 : ア 、一ルー 3—ィルプロ . ' ' .ピル基、 チアゾールー 2 -Ηルプロピル基、.:. [-1 , -2：, ]チア ：ァゾ レ . ·一一一- ； - —- ― ィルメチル基；: [1:， '2, 4] チアジ ^ル r"¾T^ル^チ ¾ [Γ，亍 2·，
' チアジァゾール二 3ーィルプロ—ピル基、, H ,-3， 4！ チアジア zk- 5 ィル二 一 · · - メチル基、 [-1 -" 2,. 4] チアジアゾ. レー 5- "^ レr^ レ- [1-，— - 2-，- 4] -チ二' ： ^ · - ジケゾール 5ニイルプ！ ^^レ基、 . ， 41_チ ジアゾールー2 .2 :
·-¾ :ゾ Fメ-チル基 [―— -ー3， 'H—チアジ ル—"^- 2 —ィ レエ—チ H— [― I 3'，一 -4} - '二： ： ― ' .アジアゾ一ル 2-_イノ ^i?ピル基等が挙ばら ¾る。 ーご 一 一 : 一 .. .ノ - 一:. ' - ： -「アルキルスルホエル基」 とは、 前記低級 ルキノ:レ基とヌルホ ル基とが結合-- . j 一—' ：—- した基'を意味し -例えばメチルス ヌォモレ基 - Φル-スル ォー ノ 基、-プ ピ¾ .
.：― ルスルフォ ル墓、-ィ'ゾプロピルヌ -/ フ :ニノ _レ基-、 プチルヌル.フォ^ル 、…等が」^ 10二 — '挙げられる " ' ,,' .： ： - ； ' 一' - :： ' 二---— : - 「アルキル—スルホニルァミノ基 J_とは、 -ァ" ^ノ.基の水素原子の 1つが、'前記ァ-.
" ルキルスルホニル基で置換された基を意味し、：例えば、 メチノ スルホエルァミ ―.―
- 基、 ェチルスルホエノレアミノ-基、 ·プロピルスルホ ル-ァミノ-基、 ィ ズ ピルス: 一ルホ -ルァミノ.基、 ブチルスルホ^ルアミノ基、 s e c—プチルスホニルァミノ ― 15 - 基、 t e r t二:ブチノレス ホ— -ルァミノ基、 メチルー チノ スルホ ノ アミ . 一: . ノ基、— N—メ-チルニエチルスルホ^/レア ¾：ノ基 —メ—チ: 7-レー-プロピノレス レホ- 一: •—- 一 ルァミノ基 N—メチル一ィソプ ΐ？ピ スルホ ルァミノ基ぐ Ν—メチノ チ -二 ·： ―' ルスルホニルアミ-ソ基、 . Ν—メチル f &c -フ 1チレス ¾ニルァ-ミ -ノ:基、 N-^-_ - チル一 t e t—ブチルスルホエノ ァミノ_基、 ^ Γ一^チルニメチ /レス-ノ.レホ ル
20 " ミノ基、 N—ェチル—ェチルズルホ^ルァ-ミヅ基、 ェチル n ル.スルホ' ' - ニルァミノ基.、 N—ェチル一イソプロピ 1^ レ；¾ -ルァミノ:基、 N— テル一:ブ - 一一 チルスルホ -ルァミノ基、 N—ェチル二- s e c - チルスホェル -ァミノ基、:— N: ' 二：; ェチル— t e r t—ブチルスルホ ルァ ノ基等が挙げられる.。 '. - - . -― ·■■ 「ァラルキル基」とは、前記ァリ /レ基-を有する前記低級ア^キ /レ基を意味 - 25 例えばべンジル基、 ί一-:^-ェ--ルェ.チレ基ぐ 2 ^フ -ルェチル基、"^一- フチ. ：
' - ' ルメチル基、 2 ナフチルメチル基等が挙:げちれ.る ·' ― …： . '一—： ._'· ..-：¾,,一 一 ' -二 --^ 「ハロゲン原子」 — は、 例えばフッ崖鮮、缠素原子 臭素原子； ヨ-ゥ秦原子— -.等を意味する。 - ' 一 ―
- —― 「アルコキシカルボニルァミノ基」 と ί τミノ基の水素-原乎 ι·つが、 前記:- - -二-一- アルコキシ力ルポ-ル基 置換され-た.塞を意味 、'ミ例—えばメ キーシ レ; ルァ 一.
'ち - -—ミノ基； ェト カルボ-ル rミゾ 2カ^ボ ミノ- ¾ イソプ； - 一-一 口ポキシカルボニルアミ-メ基;-ブ ノレポニル」ア ：:ノ基、 s eacご一ブ^^-力- -ル：——： - - - ボ-ルァミノ基、 -~t— :e r t—ブト-キカルボユ kアミノ基:、 :ノ ォキ- ¾ ^^レボ- . ： :- - レァミノ基 N— チル一メ トキ ^アミ 基:、 N^_^ レ， ¾;ト¾,― シカルボニルァミメ基、 '· メチループ -ポ=^きポ ル^ミ:ノ：基、 ^ チ 10 ― ル：ィゾプロポキシカーノレボ-ルァ /-墓 メチルニブト カルポニルア ノ -： 二二 基、 Nニメチルー s e c—ブトキカルボ二./レ-アミ: -ノ—基-、- N メチノ t e r ΐ—— -
： プトキカルボ-ルァミノ基、 .Ν_ェ レー: カゾレ tP アミ:^ Sく:^^ 1 ： - -^ --- -チル一ェトキシカルボ-ノ If-ァミノ ¾： Γί- ル一 5¾？ポキシ ¾レポ: ； ァ:'ミ-ノ - -一 ' 塞、 Ν—ェチル一ィソプロポキシカノ エフ ア—ミ -ノ:碁、: Ν—— ^チノレ^-プ キ-カノ ~Ϋ ' " ' -ルァミノ¾、 Ν—ェチ 7レ— s c—プ—ト—キ„力ルポ ルァミ-ノ--基、— Ν—:^ノ ： 一 t e'r プトキカルボ-ルアミ^ ¾等が挙 ら ¾¾o : - —、- · 「アルカノィル基」 どは、 - 前記ァ'ノ IT ^ル基 力-?レボ-ュ-ル基とが結 ^Lた基を意- '— …味し、例えばヌデルカルボ-ル基、 チノレカノ trボ 基 プロ ル力 r/kポ-. ^；ノ k基、'一 - '一 —ィソプロピ 力ルポニル基等が挙 る。 -- - -― --- ? '.—ニ ： , ;^ 一.
20 :': 「アルキルチオ基」と
Figure imgf000033_0001
じた.基 意味 、 ¾. - , 例えば、 メチルチオ基、.ェチルチ 、—プロプノレ ; «ν·イソプロピ チォ基等 ノ が げられ 。 ' 一 . 一- - .. ' · 一二 ：… t .」 ：
― 「シクロアル^キシ基」 とは、 ^l^ ユキシ基の有 i¾. レキブ ¾¾カ^ 1¾ -」 ¾ -' ' シクロアルキル基で置換された基を意味: Ι .例え シク曰ズ' ΐ¾Κキ^ ロ- ' 2 ' - ' ' -ブ シ基、 シク口ペンチルォキ ¾ シゥ口ペ ^ル-ォ-キシ _¾、 - ル^キシ基等が挙げられる。 .'.一. '· ' -: .'： . 、 : - - ：二― 「ァリーゾレオキ-シ基」 とは、 -前記ァリ一えレ基.に:酸素原チが結合 '基を 味：し、—一-:: 例えばフェンキシ基、 ナフタレン-一: 1- ィルォキシ基、—ナフタレン一 -2—ィルォ ： - キシ基等が挙げられる。 .' ' ― - -= '· ：. —-一 - ニニ - ； 一 一- ― 「ァラルキルォキシ基 とは 前記:ァラルキル:基と-酸素原置： 合 £こ参を〜 . "5 意味し； 例え ί^Γ ンジルォキシ基、 —ヌエ^^ 基、
- ルェチルォキ 基、 1—ナフチル チレオ-.キシ-基-、 -- 2 - ヌ ノ kメ ゾレオ rン基
—'等が挙げられる。 -- ' 、- ： '—-二, ：:1- - ：,. .. 一つ - — -- - :「八テロアリールォキシ基」 と: 、 前記定義の 「ヘテ -ロアリ ル基」 - ^
.基とが結合 "Lた基-を意味-し、 例えば フ:ラ^-— -2—ィ ォキ ; フ . -ン ;ィニ ^ 10 ルォキシ基、 チォフエ.ン 2—イノレオキシ基 チオフ ンー 3 イノレォまシ基 -
'へ 1 H—どロール一 2—ィルォキ 基、 1 H—二 ?口- ル ィル :キ、ン: S^.1::-H--. - ― - - ミダゾール 2一ィルォキシ基、 ·1:Η―ィ ダ-ゾール 4——.イブ—レ才キン基、 ニ 3 Η ミダゾール一 4一イノレオ.キシ基 H-— [ li .-3 , 4 - ト: .ァ ^^レニー 3 ルォキシ—基、 2H- [ 1 , - ， 4- ]--„ト-リア -ゾールー _3„—ィルォキ 基、 : 1 15 ' H- [1 2； 4] トリ，ァゾーノレ二 :3 イスレオきシ.基 チ- ゾ ^ル 2 ィルォ. ： 一 - · -キシ基、 チアゾ ル 4ーィルォキシ碁 アゾーノ 5— ノ キ ^ : U： … 二 ジン—2ーィルォキシ基、. ピ JJ-ジ,ン一 一.ィルォキ 基
Figure imgf000034_0001
一 - - ' ― キ'シ基、 ピ -ミジン一 -一イソレオ^、ン基、 -.ピ J .'ミ' -ジン—一 4一一イノ 基 -お。 ~τζ - ミジン一 5 イルォキシ基; ピリ-—ダジ ^ イル才 シ ¾i.ゼミ ダジ:^ .4 -= 20" " ィルォキシ基、. 2 H— ラク ルー 3- .ルォキ ¾基、.
Figure imgf000034_0002
• - "; ルォキシ基、 1 H—ピラゾールイ <¾ 3—-ォ シ基^ピラジン ： 3 イブレオキ
. シ基、 ピラジン一 4ーィルォキシ基さキ リン一 2—ィルォキシ基、—キノリン一 二 + ' '3·—ィルォキシ基、 キノリ ^" 4—イ レオキシ基^:イソ」 ノ. ー^^"イノレオキ '- ― - シ基、 イソキノリン一 3 ォキシ基、-イソキ .^^:4—ィぇレす - 基、. キ ·_ - 25一 ナゾリン一 2—ィルオキ^基、 キナゾ ^ル 3 ィルォキ.シ基 まメ サ へ'.
- ン一 2— ^ fルォキシ基、 キノキサリ .3..· ルホキ 基、 - シンノリン 3.—ィ . ー一 一-. ルォキシ基、 シンノリンー 4ーィルォキシ基、 i- -一 ンズィミダ ーノ ~ - ― 一 - 了ィルォキシ基、 1 H—ィミダゾ [-4-， --:5-;- .J - ^JJ ン一 5一一-ィル ^キシ基、 -1 --
. - H—イミダゾ ΐ 4, 5— b ] ピリジン一 : ィルォキシ基、 1 H—イミダゾ [-4,, - —- i 5— b ] ピリジン一 7-—ィルォキシ基、 -- =ンゾ： [— d ]:-ィ キ ϋ^ — →(ノレ ^ -
"~5"--'- '- -オギシ基、 'ベンゾ [d]—ィヅキサ レー^^ 3 ^ォキ 基、 -^ 、 ' - キサゾ一ルー.6 ィルォキシ基、 ベ ^キサ^^ ¾レニ.4-一ィフ ォ ¾¾、"^¾/ - -： クオキサ-ゾール 5一ィルォキシ¾ ^ ン ォ サゾールー 6—ィルォキシ基等：ー —— が挙げられる ό ―. —- = -' ― .：-.-.,,. ノ —Ί- 二: : ？〜 「ヘテロアーリ ^"ルァフレキルォキ ¾：基」 -.と 4ま,、 前 ^ 1 ロ— Τリ^^ fc^ノ ?レ基 ' 10 - '-〕.と酸素原子とが結合した基を意味 .:例えば、 ラ 3 イル .メチ ; i 二 " ' シ基、 フラン一 2—ィルメチルォキ 甚、 ヌラン 3—，ィル^チ-ルオキ、 基-; :?へ： - . 一 ラ-ン _ 2—ィルェチノレオキシ基、 ラ—ン一 3 ィルプロピルォキシ碁.、 ス¾ン -一. .
'-一-' ― 2 イルプロピルォキシ基、'チォブ: ^ン-一 3—：ィルメチルォキシ基 -チ ^ : - -■ ' 一 2一ィルメ—チルォキシ基、 チォス..ェン一 -3- -ィ:ル^チルォキ—シ„基、：チオフ： ¾ンノ 15― 一一' 2 ^ィルェチル矛キシ基—；:—チォマ.: &ン一 _3 イフレズ口.ヒ。 ォキ、ン基-;—: ォフエ一? - U ' ンニ 2"·—ィルプロピルォキ、ン基 Ir 7_ピ口-—^レ^ ·3—ィ-ル -メ-チルオキシ基、: t - - — …—一 Η二ピロール 2—ィ-ルメチノレオキシ基、： 1一 Η-—ピ-口 ノ Ιΐττ 3——ィルェ - ル -才キ 一- r - シ £、 - 1 Η-— '·ヒ。口一ル 2一^ iルェ-チノ! ¾f "キ—シ基 Λ：-l it—:; ロ一ル-^ 3 ノ—ヒプ' --: - . ■· :: '·.—口ピルォキシ基、 1 H—ピロ一ル" ::.-2一ィールプ--口-ビル-才キ 基、： ΓΗ— イミ"^ソ 20- - ·一-ルー 4ーィ:ルメチルォキジ基、.1 ィ-;ミダ ル チルォキ 基；-'二-..
' 一 ΓΗ—ィミダゾール一 5—イソレメチルォキ、ン -l.H^— ダゾ一 ー .4.一イル .· ェチルォキシ基、 - 1 H—ィミダゾー Λ¾— 2r—ィ.ルェ-チル-ォキ Λン基-、 ..]菌. イ^タ： 一 '- ゾールー- 5——イノ チルォキシ基、：!- H—ィ—ミダゾ— ル 4 イ-ル- 口ピルォキ ^ - シ基、 1H—イミダゾール一 2—イノ プロピル-ォ -キシ基、— 1Ή—ィ-ミダソ： ルー '- ·'-. 15 - ' 5—ィルプロピルォキシ基、——I Η— [.1·, ..2， 3.]ノ ト. .ゾ ノレ 4- -ィ.ル.メチ ― - '.
ルォキシ基、 1H— [1, 2， 3]：ト-リーア -ゾール —ィ, 1^チルォキシ:基！; ."1 . — '— -.H-— [1—， 2, 3]· トリァゾール一—4- イノ チ ォキシ基、 1 - ti一 - [ 2A ' 3 ] -トリァゾ "ルー 5 -ィフレエチルォキシ基、,: - 1 H— [ 1-， 2 , 3 ]—トリ -ソ 一 --. ルー 4—ィルプロピルォキシ基、 ： Ei—— E' l'—-., :2， . 3]- >リア ーノレ - 5 -ィル' 一. プロ:ビルォキシ基、 1 H-- . 1;"- 2 トーずァ -ソ: ル= 3—ィル—メ— .¾ /レオキ ；
5一 ' 基、 -I Bf [ Γ， '2ν 4 リアゾ^^ チ^オキシ基广
--- . —-一一 2, ,4] -ドリアゾ"ル 3 ィル 'チル キ^ ¾、-— 1- ¾〜 1·,¾2 4 ·: - :ァ - ― 二,ゾール一 5—ィルェチルォキシ基、 " t-H— D1 , 2：,： .] ト ;^ ¾レー^ ィ ' - :ルプ ピルォキシ基、 ：1 H—— - E-1-，--:.2ー- 4]- リァゾールー 5—ィルプロピル.ォ - - キシ基、 チア.ゾ— -ルー 4二-ィルメチル-ォキン基、 チア 一ノレ一 ·イノ メチ'ル―ォ 7
Γ0 一' キシ基、 チアゾ ル—' 2 イルメチノ 、 :^ ーノ] H :ゾヒエ^ 二 二: -：:—キシ基、 チアゾール了 3—ィル チノ オキ^基、- ゾ ル 2—イ^/ ¾ ル -ォ , -
- --- キシ基、 チアゾ ル 4—ィルプロ.ピノ オキシ基 チ-ァ >一ル^ 3 ノ-レブ Ώピ-. 一 — ― — ルォキシ基、 チァゾ一/レー 2 -イソヒズ.口ヒ レオ - [ l , 2r; - - 4-] =チ ジ -—：一 -- -ヅールー 3—ィルメチルォキシ基、— 1-， - 2,..4：].チ -ア^アゾ^"ルー 3—ィルェ - 15 "― - ルォキシ基、 · E 1 ,— 2 , 4 チア ソーノ 二 3 イル¾^- /レオキシ基ヽ； - [—二 . - · —： 1 , - 2., 4] チアジアゾ^1ルー 5 -ィ:ノヒメ—チル才キーシ基、- -：[-1、 ， -Λ -^7¾- .. . ： '- '—ァゾール—5」—ィルェチノレオキシ ¾—[お一 a.，一 4]一チアジ ^ 「 ¾ ^: - -- 二— -: —プロピルォキシ基、ノ— -[-1； — 3， -4]. ：ァ ァゾ- ^：ル；2 :2- ィルメ^ "ル—ォキ:ン -二 基、 [I 3 4] チアジアゾーノヒ 2— レ^ ノヒ朞、一 ['t，— 3-, 4 .. ア - - .ァゾール _ 2—イノ 口ピルオキ^ S ^^拳げら;れる -.. —- ' ： - ノ 、 . - -- - 「ァリール力ルバモイル基」—と【ま、」 1一又は 2-の前-記上 7?リ-ール基」':と^-ルバ ¾ . _ - - ——ィル基とが結合した基を意味し； 例:;^ば、·— 2-ェ. レカ_ルバモ.ィル基、—ナフー¾レ · .,, '- 一 1一^ fルカルバモイノレ-基、 ナフタ ^. 2 " イルカ-ルバモ ル 等 挙;^：られ ：
- ：' - - 一 ， ， … へ- — .〜 - 一 -— . -- ... ——
-—- , - - — ― - -—― ' - -
Γ25 . ' 「へテロアリ一ルカルノさモイル基」—おは、一 1：¾は 2-の 「 Sへテ-—ロ-ァリー -基- -; ■ .·」 と力ルバモイル基.とが結合した基を意味 ，例えば、 フラ ニイルカ -ルバ.....: ,- — モイル基、 フラン 3—ィルカルバモイル_基、 チォ 7—ェン— ¾ 4ルカルバモイル - 一基、 チオフェン _ 3—ィルカルバ ル基一— 1 H--fe°n ルー 2— イス!？办ル モ
- ィル基、 1 H—ピロ ルー 3-—ィルカ ^ モイル基、 1 H ィ ダ /レ ~£ 2― ― - ー- :ィルカルバ乇ィル基-、 1 Η」イミ.ダ^亡ルー.4--— レカ パ^ィル基、 3— JH—イ: '5---- ミ- -ダゾール 4— イルカルバモイ 基 fl -3」 4-ョ リ. ¾ ^ ノ Ιζ^ -" 3 . . - ーィルカルバ-モイル基、 - 2 [ 1, 2:- .4一] 书リア-ゾ ^ノ? 3 4- カ fe モ； s ' -ノ— ： ィル¾、 1H—一 [1, 2，ノ4丁 トリ ゾ ^ 3 ルカルバモ レ基 チ 一
ルー 2—^ Γル-カルパモイル基 チアゾ^:ルー 4ゥ 4ルカ レバ ィル ¾、 ま: — 一 一,—- ノレ一 5:ニイルカルバ イル基.、 ピ ' 2 ィ-ルカルノ モ -ィル基、 ピ-. ジ .'- ΐ( :' --—- - 3 -ィルカルバモイル基、 ヒ0:リジ 4 ィルカルバモイル基、 ピ-リ ..
'-：=" ' 2—-ィルカルバモイル基、 - ピリミジ:ン .4—-ィノレ力-/レバ イル基、 -—ピリ ジン- - - - ― — 一 5— "ィルカルバモイル基、 ゼリダジン .3―ィ-ルカルバ.モイ. レ基、 ピリタ:ジ 一 ^ . · --- -4—ィルカルバ ¾·'ィル基、- 2 H—ピラヽ f:_—3- ィルカル モイノ!^基、：上 H一 ' - 一 —— ビラゾールー 4ーィルカルバモイル基、 1- H ピラゾ—ルイ-ルー 力ルバモイ、： 15 : -—ル基、—ピラジン一 3—イノ カ—ルバ ィル基 ¾ジ^ー 4亡イル^/レフ弋モォ：ル基、 .-ニ - キ /リン一 2—ィルカ一ルバモイル基、 -キノリ— "3 ' イルカ.ル モイ-ル基 キノ ■-" — リン— 4ーィルカルバモイル基、 イソキノ.リ- 1 ィ—ルカル モ- レ イ..:^ キノリン ·3—^ ルカルバモイ-ノレ基、— キノ-リ-¾一- 4 イノ 力- モ—ィん1基、-—-: - ' キナゾリ-ン 2—ィルカルバモイノ . ¾、 キナ リ ¾ィル 3ごィルカ-ルノ 5モイル —20 - -" 基、' キ 'キサ— -リン一— 2— ^ルカルバモイ—ル基、 ゾキサ Η· 3- イ ^^ モ -„■- - ィル基、 シンノリン一 3—ィルカルパモィ レ基、- ンンノ-リン ¾ ィ.ルカノ！?,バ 一： - ― "一一 ..イノレ基、 1 Η—べンズィミダゾールー—. ¾3ィル - ルづ¾ィ 基-、. 1 Ηニ-イ:—ミダ - —一 [4, 5 - b] ピリジン一 5ニイルカ/レバモ ル基 1 H ィミ -ダゾ 〔― 4 -.5—, ....
b] ピリジン一 6—ィルカルバモイル基、 1H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジ 25 " ン一 7ニイルカルバモイ-/ 基、 -ベンゾ - ィソキ. 'サゾール 4 ^ ス ノ . —―' ィル基、 ベンゾ [d] イソキサゾ—ル」 -5—ィ-ル:カ モイノ 基、 ^！ . E ] -- イソキサゾール 6ーィルカルバ ^ル ベ ^ゾォキサゾール.一 ≤ イノ ル --'
·' パモイル基、 ベンゾォキサゾール"^ 5 ブレ ル ^ィル基、一:ベ-ンソ！ キ— 一 ― ' —ルー 6—ィルカルバモイル基等が挙げ. る。：：一二？— . 一 — . .,. へ..·-,:-， . ' —- 「ァリールアルキルカルバモイル基」 r.とは、 - 1-又は; 2の-前 ϊΐτにァラフレ_ ル 一-. -5 一—一 力ルバモイル基とが結合 た.基 ¾ ^味 W ,例えば .ベ.^ル¾^レ¾¾ /k¾；-： :ニ -- I: フエ-ルェチルカルバモイル基、： 2, ス..エ--ル ル ¾：ル? モ； I レ塞、 Is -
- '-. ~- れる 0 - " ―' —' —一 ·--■.-一— .. - - ·Ξ=· " "*" "~ ■
： -—二- - 「へテ口ァリ- ルアルキル力ル . イ-^基」 -と ίま 1-又は 2 rnwi : _「 テ-口- — - io · リールアルキル基」」と力ルバモイ/レ基と.が結合した基を意 ¾し、：:'例えば、—ス. ン —： ；— . "- - 3ー一ィルーメチルカルバモイル基、一フ-ラン一 2- イ.ノレメチノ kカル イノ ½基、：. - 二 二 へ.—プラン— 3—ィルェチルカルバモイ—ル基、: ラン" ="—2—— レ: ¾チルカ-ルノ 4 ィ -ル- - - —基、 ヌラン一 -3 ィルプロピル力-ルバ-モイ レ基、-プ」ラン. イノ プ ピノレ "^ノレ - - バモイル基； チオフェ ー 3—ィ メ-チルカル モイル基、 チオフェ— 一 2-—ィ- 一 一- 15" - ルメチール力ルバ乇ィル基、：チオフ-エ ιτ?_ ^ィ /レエチ -ルカノレノモイ- '基、 -ォ — . ： - :一 ェ-ンー 2—ィルェチルカルノ モイノ&基、 '-チォヌ ^ 一 "3—ィノ 口 ?レカ レノ：？モ一 -: - - イル チォフェン一 2—イルプロピ
Figure imgf000038_0001
-—― ィルヌチルカルバモイル基、 1Ή 。 -ロ^ レ..一 2- ィフレメ-—チノ カルノ イノお著、 —：—：- — i H一ピロ ル一 3—ィルェチルカ バ乇ィル基— 1 H—.ピロ^ iルー: ー 4-ルェ― 20 - チルカルバモイル基、 1 一ピ口一:レ -3了:ィ --ルプ ピル -カフレノ -モイノ 基、 3£H ---- --
' 一ピロ一ノレ一 2—ィノレプロピノレカノレノ . ¾ィノ 基、 ·1Ή.~=Ηίミ—ダゾ—ルー 4ニーイ ~ρς-： ：:
メチルカルバモイル基、 1 Η— -ィミ.ダ ^"ノ - 2--< ルメチルカノ W ^ 基、.一 . - 一- " ΓΗ—イミダゾールー 5—ィ-ノレメチノ kカノ パ^ィノレ基.、 .1H- イミ-タ！ ^一ノレ- ：：4 へ≥ ―ィルェチルカルバモイル基、 _ 1 M二 ミダゾ -ス τ~ 2 -ィ-ルェ レ力 バモイ ― 15 一 ' ノレ基、 1 Hニイ.ミダゾ ノ 5—-ィルェチルカノレバモイ レ基、- l-H ィミ—タ 一 -■ ル— 4一ィルプ πピル力ルバモイル基、 1 H ィ:ミダゾ ル ' 2 ィ-ル ル— -. ガルバモイル基、 ： LH—ィミダゾーフレ"^ 5 -―
—- [ 1， 2， .3].ニト:リア、ブール— 4
Figure imgf000039_0001
. l_H->.-[ 1 :
2， · 3 ] トリア ール 5 ィルメチルカルバモイル基、 1. Εί - [ 3'] ― ： : ト：リァゾール 4ーィ レエ レカルバ ィル基 — 1 B— ， ¾ 3..]| . ： 一 5 . - ル一 5—イ k cチルカノ モイ.ソ 基 1 ¾- E- y - 2.,^ ]― h&^-^k- ^'^ · ― -ィルプ口ピル力ルバモイル基、 1:Ή-— ί 1:，. - 2〜 -3, }-ト.リ ゾ一 厂 &-^; k -— ：ープロ'ピル力-ルノ モイ—ル基 1- [- ， 4- リア 一ル^ 3- ィルメチ-ル カノレバモイ-ル基、. 1 H ： [ 1， 2 -- 4；] トリァゾールー 5—ィルメチルカノレバモ- 一 二-一： "—ィル基、 1 H^- 1 2丁 4·] -トリァ、ノ ル .3 =イスレ^チルカル^ ¾ィゾ P基-、 r 10 " 1 H- [ 1， ·2, .4] トリァゾール = 5— イル^ ^ルノ モ ル基^ [·一 '
17 2, 4 ] 'ト-リァゾールー 3— -Λ^πピルカノ W モイル基;？ -1 Η ί~1 - 2，― 一 -- 一-一 · —— 4] トリァゾーノ ー 5—ィ-ルプロヒ I？カルイ モイル基、 -—チアゾール _—4_ ィルメ . - 二 ' チルカルバモイル基、 チア.ゾ ノレ 3ーィ —レ Λ ノ k力ルバモイ-ル チ： ^ゾ -' -- - 2—ィルメチルカルバモイル基、チアゾ^ 7 一 --4-一ィ；/レエチルカ-ルバモ-ィ レ基 v 15-— '·一' :— チアゾーノレ一 ·3—イクレエチルカノレバモ^ ^ル基、 チ ξ·ゾ一/ イール^チ-/ ^力-ノレ ； -バキイル基 チアゾールー 4—イ^プロ ^ルカル せ-イノ 基、 - ァゾ ¾レ— β——二.:
Figure imgf000039_0002
ノレ-基、 チア レ 2 -イソレプ ピ /レカルノ^ イノ 基 . 一; [-1-, 2， 丁チアジアゾール一-3—イスレメチルカかバモ レ基、 '- [ ,二 2'，',— -:4 二 二 ] チアジアゾ ー 3—ィルェチ^カルノ モイル基、 '- Ε 1 ,ヽ 4]てチア ァ —一—一ルー 3—ィルプロピル力ルバモ ル基、— [ 1 } -2, 4] チー ジァ-ゾール & - ： 一 ィルメチルカルバモイル基、 [ 1， ·- : j 4] チ ジ 1ァゾール二 5.マ:ィル チル .
- . ノレバモイル基、— [ 1， ' 2—, 4] チアジァ^ール一 5—^/レブ ルカルノ イル -
― 基、 [ 1， 3 , 4 ] チアジアゾール一 2 = 2—ィルメチルカル„バモイ レ ¾ [- 1， .
3 , 4] チアジアゾールー 2—ィル チ k ルバ-モイ 基、 ：[:1.， 3「., 4. ':チア― - ジァゾ一ルー 2—ィルプ ΐ?·ピノレカルノ ^モイノレ基等が挙げ れる。:" ― . 「.. ·:：：-· - -- - ■「ァリールォキシカルボ二ルァミ 碁 -とは、--前記：「ァ.3 一ノレォキ. ¾基; 1 ,と力 - -' -- "：- ― ル-ボニル基とが結合した基と.を意味 、 feば、 ノ. シカルボ二 アミノ-基、 - -
— —-， - 1 -フエニルェチルォキシカルポ二ル-ァミ Z基、 ナヌタ ' ン 2 "^イノレエ-チル才.. - -：- ― . キシカルボエルァミノ基、 ナフタ ン一 1—ィルメ^ レオキシカルポ:^ル. ^ミノ' -- — 一 . 基、 2—ナ： チブレメチルォキ-シ ルボ-ル-アミ-ノ基等が挙ばられる。 ·… '. ' 一一 '一- . 「ァリールァノ キルォ:キシ力ルポ アミ，ノ基 j は、一前-記. ίァ.ラノ ノ ま^
-.シ基」 とカルボ - 7レアミノ—基とが結合した基を-意珠し、 -例-えば べ /レオ シ ― 一-.力ルポニルァミソ基、 -1-;' ェ ルオーキ-シ ルポ: ルァ- ノ- ； -2一二フ ^_ -: ' 一 - - -——二ルェチルォキ -シカルポニルァミノ -基、 —ナフ≠チ チノ オキ .ノ ^ ルァ - - ：： ミノ基、- 2—一ナフチルメチルォキ -シ.力 ポ ノ- .ミ-ノ基等力挙げられる。：.一-. - - 10'： - - -— 低級ァノ キルォキシネルポ.ニノ ア:ミノ:基」 は、- 前記'「アル^- 基」 と力
- ルポエルアミノ基とが結合した基を意味し 例えぱメ-ト シ.力-ル ニルア メ基、了.. ·. 二- · ェトキシカルボ ルァミノ基、 プ キ 力-ルポ ル τミ-ノ基等; ¾i拳げられる^—- ..
: -- 「低級ァノレキルカルボ二'ルァミ 基 とは、 前記 _低級アルキ-ル基-：]: カルボ - ..
-ルァミノ基どが結合した基を意味 、一例えば -メチルカルポ;^ κ :ミ 基、-'-ェ-. 一, ¾ ： - チルカルボ-ルァミノ.基、.プ ピノ 力:ル ^ル. r -基 ィソプ口.ピ/レカル ¾ェ ― 一一 ルァミノ基、 ィ-—ソブチルカルボ二ルァ:ミノ ¾_等力 げられる-。— —— -·—: ——— ：ー - · -., -.ニ .,「ァリ—ルカルボ-ルァミノ基 とは-、:—前記モア.リ^:ル基」 と力-ルボ^:/ kアミー-. -— — ノ基と-が結合し 'た基を意味しミ.例えば、 マ: 方ルポ-ル ミ—ノ基、 ナフタ 一.： -" ン一 1- _ィ-ルカルボ-ルァミノ基、 ナ-アタ,レン 2=ィルカルボ^ -ルァミノ基等 20 - 一— -が挙げられ石。 .■' - '一'—…—'——— , ：： 二，. -: —モー- . -- . 一 .; .— · - 「ヘテロ リ ルカルボニルァミノ.基」 とほ—、 -前詎 「へ ¾ ァ-リ一 ¾基.」 ^:力-一.
- - 一 -ルポ-ルァミノ基とが結合した基を意味-し、：例えば フ ン —- ル フレポ二 ... - ·· ノレアミノ基、 フラン 3—ィルカルボ^ルアミノ基、 チォスェ:ン〜 2—-ィ： .1^2レ-ポ . . -. - '- ニルァミノ基、 チォフェン一 3—ィルカル.ボニノレアミノ基、 1.H-—ピ Θ一-ノレ一- 2. '- 25 -ー ' —ィルカルボニルァミノ 1 -H—ピ口, ル一 3——ィルカル Tjf ^ルア .
-. '· - H—イミダゾールー 2—ィルカルボニス ア,ミ―ノ ¾ -1 ¾—ィ-ミダゾ-ール^: 4ーィ ,：. ルカルボニルァミノ基、 3-H—イミダ^ レ 4-： ィ -ノ カノ ^モノ 、 ：4— - . 一 H- [1, 3 , 4] トリアゾール： 3ーィ:ノ. kカ ボ^ルァミノ基、 - 2..H- [ 1 - -
- ' ' 2, 4] トリァゾ ルー 3—ィルカルポ- ':∑ミ 基、 . H— [1-，· 2,— 4：!—ト . -" --. リアゾール一 3ニイルカルボ二ル-; Sミ 基、 -'チ^' ルー- 2 ィ- カノ ポ- ノ Γ ^
•"'5 - ミノ基、—'チア-ゾ-一ルー— ィルカルポ— -ルアミ 基 チ¾^ ル —二イ 力
- --.· ボエルァミノ基、 ピリ-ジン 2ーィ カノヒ-ポ ミブ基、 : 3_
- え. '二 カルボ-ルァ:ミク..基、— ピリ-ジン 4: イ-ゾ カル #二 ァ ソ -基 ゼリ—ミ: :
—■'- ― 一ィルカルポエルァミノ基、 ピリミ..ジ ^ 4一 J /カルボ. sルァミ-ノ ¾° ミ-一-
-- ジン一 5—ィル¾ルボ二.ルァミノ ¾、 ) ジこン: -3 イ 力ルポ. -ノ アミ ：¾、 .
.10— 'ピリダジンし 4ーィルカルポエルァミ. 基 "= 2— H—ピ. ゾ ル 3: ~ "ィ カ- z ： - - ' 二ルァミノ基、-: 1 H—ピヲゾール一 -4-=イル^ル^ ノレア-ミノ基、:: K 。—テゾ:二. 二 一ルイル一 3 _カルボ-ノレアミノ基、 ビラ.ジ^ ィルカ^ボニノ ァミ-ノ基、. -： ― - '： ― ラジン一 4:ィルカ-ル-ボニルァミズ ¾、：キノ:リン一.2— :ル: ルボ S ミノ-ニ—： - へ ― 基、 キノリン ' 3—ィルカルボ-ニルァミノ基^^ノ―リンー4_—ィノ レポ: ノレア ―.. 15" "- ~ ミノ基、 ソ：キゾリン一 一ィルカルボ-ノレ： Γ—:ミソ基、 ソキノリ：ン 3_ ル-. - 一 ：' 'カスレポエルァ 基、 イソキンリン- 4一 £ルカルボ ルアミえ基、 キ ゾ
-' — 2—ィルカルポニルァミノ基、キナゾ-リ ゾ ル ノ1^ . - 一-' · ― キノ-キサリーン— 2' I レカルボ-ル^ -ノ—:基、 - ノ—キ„せ. Φン 3 イノ カル^ -ノ.: - - ;ルテミノ基、 シンノ—リン一 3 ィルカ^ポニルアミ-:ノ-基、 -:、ン ^ノ ン， イ:ル '： 20 力ルポ-ルァ-ミノ基、 1 -H一ベンズ^^タ^ "? ー 2 -ィルカルポ-.ルアーミノ基、 - ' 1 H—ィミダゾ— [ 4 , 5— b ] ピリジンー '5 ィ.ルカ /レポ / kァミノ基、 1-H一 ：:
" — イミダゾ [4，： 5 ピリジン一- & イルカル.； # ル^
Figure imgf000041_0001
ミ^ し , ·'— ゾ [4，· 5 -b] ピリジン一 一ィルカノ ^エ'ル ミノ基、—ベ a?^ノ; E-d] ィ -ソキ- 一 . ， - サゾール 4—ィルカノレポニルアミ-ノ基、.べ ゾ 4-d-] ィソキサ ルー 5—-ィ - ― 25~ . ルカルポ^ルァミノ 、 ンゾ [43 ィ キサ^ ルー 6- ィんレカル: /レアミ - - ス基、 ベンゾォキサゾールー 4一.ィルカルポニルァミ 基、 ベ ゾ才キせヅール二-. ： ::. - 5—ィ—ルカルポ-ルァミゾ基、 ベンヅ- キサ ル -6 :イソレオキ ¾ ^ 挙 , - 一げられる。 一 ： - ： .. . ：
- 「ァリ一ル-カルポ二ル基」 とは、—前記 _ ΐァリ一ノ 基] .と-カノ ボ ノ と-力雞合 · ： - ' した基を意味" 1し、二例えば、 フエニルカルボ二ル 、一ナフタ-レ 二-丄ー" ¾fル— レポ ァ .-.5^二 ， レ基、 ナフ^ ジ一 2 イノ I ^ゾ ボ ¾レ¾ が挙げら る 一二 — ' . -: ·—·- -— .：：- ァリ一ルア-ル'キル力-ノレポ^!ル基.」二とは、„_前 ¾「 ラルキノレ基」—と力 _Λ：ポ -ノヒ：:.::
-:基 が結合し^基を意味し、 ^ 1えば -:：？^^ル チノ ルポ^ル基 ス ン . -一- + - 一— 1ニイルカ ポニル基、:ナフタレン一 .2·:— .ィヅ¾力/レポエス 基等が,挙 ら る。--
： .「ァリニル ホ -ルァミノ基」:.とは、：前 fa于ァリ. ブ とヌ -Λ ^ ルアミ. ιο''·'〜一'—ノ—基-とが結合した基を意味 、-例えは、 スェニノ ¾スル—ホ. :ル ミニノ..基-、ャ k.-:
' ンニ 1—ィルスルホニノ 1?アミノ基、—ニナプタレンニ 2;—イ ¾-スルホニル ¾~ノ:基等. Λ- -' ' .—が挙 ίヂられる。二- ,'： -：^ J■·, ノ-,
' —— 二 - 「ァ-ルキルアミフスルホニル基」二と =は、—前-記- 「-アル—キルア^:ノ.基一」'.：と ^ ホ-
■ V - 一- ル基とが結合した基を意味し、 例 ¾|ま、.^チルアミノスル-ホニル基 チル： ¾ミ. ：- 15" ノスルホニル基、—プロピノ! ^ ミ'ノス/レ％^ル:基、〜ィソプロ—ヒン -ミノ:スノ^^ノ&— ― "r - 基、 プチルァミノ基、 s e c.—プチ-ノ ミニノ基又 1 ¾ r t ダチ.ル ミ-ノ~¾等：- . が挙げら る ： - ———一 '■'— . - 二: ^
- 「ァリニルァミノスルホ レ基」：とは ;'前記： ¾J ^"ル基 ..と: ミ-; "ス;レ ： ― ル基どが結合した基を意味し、 例え 、 -フ ¾F7 7ミ スル 二/レ基; ナ タ:レ.， 20 ：- ン一 1—ィルァミノスル ノレ基、-.ナフタニ ン-ニ 2— ィ /レア.ミ —ス ホ— :ル基等：. ―
- . が挙げられる。 · , '- . 一 ： 二 , .,— ー
"- 次に、 本発明に係る前記式 ( I )'で表 れる化合物 て更¾具体的に ·開示. t
るために、 ' . ： - "- - "'- '二. . .... —- 次に、 本発明に係る式 （Ί) で表され-る化合物に; い.て更 具体的に す .：· 25 ために、 式 （I)·： ' . ノ— 1 ·- '...· ■ -" - : - ：:—
Figure imgf000043_0001
. —一 -~- [式中、 '各記号.は前記- 同義である] 'で用いも —る 号に： ； -T7二- "- -R1は、 アリ^ル基、-窒素原子、 黄原— 及び酸素原チか る翁より-選 ' —一-— L --、—れるヘテロ原子を一環内に- 1:乃至 4有す 乃至 :6.員-の ¾pァ.-リ，' 基、 -^^口- -
¾- : -ァ ーアルキヲレ甚 直鎖若じくは分岐の低級ァノ 'ル (該低級: 7¾^.¾/レ;基 . -- —ヒ ドロギシ基、
Figure imgf000043_0002
.~ ： -- -—'ァラルキル基-、 アルコキシ基-、—アルユキ.シカ,ルポ^ル^ 又はアル^ィ-ル '基：を示 ― す（該ァリ—ル基、 べテ口ァ-リ -一ル . テ rロア .])ールアルキル基及ぴァラル.キ 一
-— '- -ル基は、 —ド口キシ基.、 ハ口ゲン原子又-は レコ :シ基で.置^:さ ¾cい—で:あ 、 --:
10 - '·う.。 ― ' - - - ノ ー ' -: ~ - ·.· -:^ - -- -
- 一 '二- R 1が示す '「ァリ ル基」:—としては、. 前己-定義 ァ-リ-一;:ル塞の 'うち、 例;!:ば、-. . 一 -フエ二ル基カ f好ましい。 -. - — ： '二— — -一 - , '： ： —一- — : 二
へ R1が示す一「5'乃至 6:員のベテロ.ァ - -じては、 例えば、 フ ル¾、 ノ ― ： : .:— チ王 ノ k¾、.ゼロリル基、—ィミダゾリ 基、— ドリ ゾリル棊; 、 ― — — '-ア^ リル基、 イソチ ゾリル基、 ^^サ^リノレ キサ^ ¾ 基、" ¾]K：
： ジル基、 -ピリミジェ; ¾、― ピリダジ^;レ ピラヅリル基、 —.. ―
- -キノリニル基、 イソキノリニル基、-キーナ .ソリ ル基、 キノリジ -ル基、 キノ.キサ '― . J リ-ル基、 シンノ」:リニル基、 ベン;^
Figure imgf000043_0003
ン— 5
--. ゾァラニノレ甚、 ナフチリジニル基、--：!:-， .2—べンゾイソキサゾリル基、 ベ ゾォ . 20 キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、.:^サゾ ゼサジ /レ碁、—ピ ^ リ ^..':
- 基、 ィゾチアゾロピリジノ 基、 ベンニゾチ ル¾等が挙げられる。 - - - — ノ -
' 該 「5乃至 6員のへテロアリール基」 としては、 これらのうち、 低級 ルキル . 一 - —基、 ハロゲン原子又はアルコキシ :で置換さ^ !:いて ¾rよ フ^ル基、 チェエル - 基、 ピロリル基、 トリアゾリル基、 -チ 基ゾリ 基、 ィソチアゾリル基、 ピ —―' リジル基、 ピリミジュル基、 ピリ—ダジ: ^7基、、. -ピラゾ^ル基又はピラジュル基が.
'— -耔ましく、―低級ァゾ-レキル基、フヽ口ゲン原子又 ルコキシ基で置換されてもよ > -5 -—チェ ル基、 '-ピ口リル基、 チアゾリル基、 ピリジル,基、 ピリミジ-ル基-、：ピリ-ダ . ./ - -—ジニル基、 ゼラゾリル基、 ピラ^¾ ^基が. ま- ¾ :r ： - -^-- 1
. R 1が示す '「ヘ^ロ-ァリールアルキル基」■± .ι^α¾.：: -¾¾1^?^；；¾
- - ノレ基、 フラ -ン； 2—ィルメチル基、 フ.ラ -イ エチノ—レ¾ グ^■- :2— j -- '：■ ルェチル¾^-フラン一 3
Figure imgf000044_0001
ルプ ピノ kfc オ 1G フ ン一3—イ レメチル基、—チォ 7 ¾ 2 ィルメチレ基、ノ オフ:^ン : 3^·.:.: • ニ― ィルェチル基、 チォフェン一 2:—. ル -チル基、 チォ.ヲ ンラ 3—イ レプロ °ル: ÷ — + ； 基、 チォフ-ェン一 2 イルプロピル ピ 一ル一 3— イ ·ル-メ ル基: . Π - ' . " '二-： ： Η_'ピロール- 2—ィルメ -チル基、， ¾ Η— ^口 レ —: :|-—ィル チスレ基-;: - 1 -. = - ' ピロール一 2 ^ ルェチ 基、 - 1 H—ピロ一ルー 3—ィルプロピル基、:: _1H—ピ 15 -一二— ロール一 2 ィ— /レプロピル基;, 1 H.—-イミ-:タノ^レ ·4 ソレ—メチ?レ基、 -— .— -ノー イミダゾール— 2—ィルメチル基-; 1 H— -ミダ / ー 5—ィル ル基、 1-
- 、― H—ィミ-ダゾール r 4ーィルェチル碁 1H—ィ ダ¾| ^"ル 2- ^: チル¾: 一: 一 -― 1 H—ィ ミダゾ—^"ルー 5一-ィルェ：チル基、:.: 1 :ニイ ミダ ル : 4 ィノレ 口ピ- ― · -ル基、 1 H f ミダゾールー 2—ィルプ口-ピル基、 1 M.-~ ミダゾ it 二 ¾ 'ィ- ¾ ： ' ルプ口ピル基-、 1 H- [-1 ,：. "2 , ' -3 ] リ'ァ、ク L 4 イノ メチ Zレ基； H ： ： ·- ^ [ 1 , 2, 3 トリアゾールー.5 イル- チ— / 基、 .1 H- -[rl .， て』 トリヱ- ― - - ゾールー 4—ィルェチル基、 1H_-:[L^.2, 3].:ト lァ ール— .5—ィ/ -
- - ル基、 1H— [1, 2 , 3] トリア-ゾ^ "ルー 4-—イブレブロビか—基 —： [-- 1, ' ..: + - 2, 3] トリァゾ ルー 5一ィルプ ..ピル基 4:1 H . tl - 2 , .4 —トリ.ァヅ一. . 25 - ル _ 3—ィルメチル基、 1H- [¾.2：，— 4-]十リ ヅール — ¾—イ レメチ遞 ... ·.;.
1 H— [ 1， 2 4 ] トリアゾ ル- 3 ィ 7—レエチル基、 1 H— - [ 1 2，一 4 - "'~ トリァゾール .5 ィルェチル基、 1 H— 4コート！H¾/ ィ- - ルプロピル基、— 1 H— [ 1， 2, 4-] it ゾ レ 5 ィルプ ノ^ S、 : . ：一 "1 ゾールー 4—ィルメチル基、.チアゾ- ルー r:3 イノレメ. ル¾
Figure imgf000045_0001
： - -- -— 一ィルメ—チル基、チアゾール一4 ィ レ チル基 チ:ァゾ ^:^:— ^3—ィニル —基
" 51 一チアゾール一 2ニイノレェチ？レ基、 .チ" 一—ノ 4一：ィル: ¾ ヒ 基、.
Figure imgf000045_0002
■ ― ： 一 3·'—ィルプ クレ基、 チアゾー^二 S'.^/k.:^口-ピ 毫 3 , : ァ ^一— —ジァゾ ルー 3—ィルメチル基;. [¾ ：2 4] チ ^ ァゾ^"ル 3 ィ^
ル基、 [I ,- 2, .4]. チアつジァゾーノ .3. イル ピ 基、--.[¾. 2,二:ー4] -チ .
：: アジアヅーノレ : 5—ィルメチル基、、モ ¾ , 4：]=チアジ ゾール二:.5： ^ 二: "10" ■チル基、： [ ,- 2.,- 4] チアジアゾ ル ' -5 ィルプ ヒ。ノ 基、:- 1—，- - :3.-，一 4]一 -' • · .·チアジァゾ ヌレ _ 2—— 2—ィルメチル 、- [ 1¾ 3 ,- 4]ニ-チ^ ^ゾ ノ^ ^ ： -- - - ィルェチル基 ί-1, - 3, 4]
Figure imgf000045_0003
プロ tS/kiS等 挙げ - 二: — ::—れ、 これら -—う-ち'、 -チオフェシー 3二"^イソ ェ-チノレ-慕;—チォ :ェ-ン 2 -ィ-ノ チ-― . -' ' ル基、 チオフェン一 3 -ィルプロピル基、—チォ ェン：2—ィ：ルプ :ヒノ基、— 1 ― 15''"-一 Ή一 。ロール 一一 3—ィルメ—:チル基、二 1— ヒロ fノ&—一: 2 イノ g -メチノ -、— ' H二— --, -— ピロ ル - 3 ィルェチル基、 1^[ ^ロ ル-.-2.=^ノ^11チル¾_、 11 ^ピ ノ_ '- 一ルー 3—ィルプロピル基、 1 H , l.， 2r, 4 ;-ト ァゾーノ kr^3 -^ii ^ χ - 一'：ル基、 1 Η——,. Ϊ；·：2 , 47- -トリァゾ ルー 5 -ィ 'ルメチんレ基、' 1 Η— ·[¾..2;·， 二 -： .: — — ' 4] トリァ ーレー- 3 ィルェチル碁 1 [ 1；, · 2·，一 4ョ— .トリ' "^ゾ ヌ ¾r :5„. -20， — 一ィルェチル基 1H— 二-, [1-， 2, 4]ごト_リ ,ゾーノ - 3:—ィーノ プ t?.- ル基、 1 —
Η- [1, 2， 4] トリァゾールー: 5·—イソレプロピル基、 チア. ル— 4 イル メチル基、 チアゾ—ルー 3ニイ-ルメチル基、 -..チ-ァゾ ル一. ィル: チ? 基 チ 了ゾールー 4一—ィルェチル基、 チアソ ¾rノ — 3—ィル チル基又はチア-ゾ - -ノレ 一 一 2—イノレエチル基が好まじい。 - . -.: -: . . ' - -: - - . づ .- ·. —. -: ' 25 R1が示す 「直鎖又は分岐の低級ア-ルキ-ル基」 〖ま-、 i [記定義の炭素数ュ.乃萆 6 --
- · の直鎖又は分岐のアルキル基が好まし.4、. 例えば、.メ，チル基、 ェチル基、 η··^プ ·:：-： ; r-~ ··口ピル基、 ィ-'ソプロピル基、 ir プチル基が好ま い。 . ；: - ： ：— r
'二' -ー 「 該 「直鎖又 ¾τ分岐の低級アルキル基」 - は、 ドロキ-シ基、 ハ pゲ 原予又はァ . - ノ — ノレコギシ基で置換されていてもよい - — — ... ----- ー -—
-' 該置換基のス —ゲン原子とし
Figure imgf000046_0001
*^^ ^¾素 :
-："5' 等が拳げられる-。 一- . 二 - . - ― .」 -- —, ^
: - — 該置換基め -T レコキシ基としては、 ^例えば ^： b-キ 基 ェトキ、ン基^: ^ プ-
'- 二 ロ キシ基等が挙げら #L¾。 · · -·, '. — — '— .. -： - ： '—— -、 ： - - ― 以上 -より、. ヒ卞口キシ基、 .ハ口ゲ¾原モ-又は-了ル キ: ~ン¾ "で置換され ても -
- —よい、 「直鎖又は分岐の低級アルキ/ _レ基」 -とじ-て:.ゆ、-例えば-、 'メ .ル碁 .ト li.フ -
10 -- ルォロメチル基、ジフル才] 3メチル ¾、¾7：ルす メ ル碁、 卞 Pキシ チル基、 ·"■ ' · メトキシメチル基、 エトキシメチル基く チル基、 2 2.-2 トリ-フ ォ Π：?； ' ： チレ基、 2, Έ—ジフルォロェチル基 .2- ¾ノレオ ェチル基； 'ド pキ、 チ- ル基、 2 メ -トキ、ンェチノレ基、 2 ェ上キ^ェチ 基^ n- プロピル-基、 3て- — - ルォロプロピル基、 イソプロピル基¾が好ま 、 メチル基、 ェチ 基 .η_ ヺ 15- 口ピノ 、—がより まし- V ·- ：„- ご-二一：.."^: . - 二一—：'二- 二 - R1が示す 「ァラルキル基」 とレ 、 前記定義の^ラル ル基 ; Γ-低級- 一 一 アルキル基、 低級アル^キシ基等で置換されてあいい^ン ル基が好まし:い^: -- … R 1が示す 「アルコキジ基」―と.し ·¾.ま、 前裙定義の-アル— キ^基 う 餘ぇ. ― , -- - ば、 メトキシ基、 ェ -ト-キ^基、 - η プロピル矛'キシ基、： 4ソプ ΐ？ル毒 基が 20: · 好ましい。 -- ― · - :' ― ニ .. - . —二 「-.， - R 1としては、 ァリール基、 窒素原-子:、":.硫黄原 ¾ び酸素原子かもなる群 _より- - 選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3 ¾する ·5乃至 6員の テ.ロア 基、 · 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 · (該低級アルキル基は、 ドロキシ 、· 口 .
·' ゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよ！/:、) ァラ.ルキル基又はアルコ 2'5 ： · キ 基が好ましく、 ァリ -ル基、—窒素原子 '硫黄原子及び酸素原 ¾· らなる.群 り選択されるへテロ原子を環内に 1、.¾至3有する¾乃至 6員の:、へ .ァ'リール基、 直鎖若しくは分岐の低級アル.キル （該低低級ァレキヒ基〖 、 ヒ二 口-.キ 八- ロゲン原子又はアルコキシ基で置換きれて も_ ) 又はァラノ^ル 力ょり:: 好ましく、 低級アルキル基 （該低級:^^:キノ！^〖¾¾： ド -キシ ^、ロゲン原子
-又はァ/ kコキシ基で置換されて T ： 餘に好ま l^ - r ...
5 - ' R" は、 式 （ I -Ιό · · τ 二—.二
Figure imgf000047_0001
[式中、 各記号は 前記に同じ 表きれる基 示-すか-、-式 I I . ：
Figure imgf000047_0002
.0 π)
[式中、—各記号は前記に同—じ]:で表される基を示すか、 式 （ tv)
Figure imgf000047_0003
'[式中、 各記号は前記に同じ] -で ¾¾る を すカゝ、 或 ヽ〖ま:
L5. 式 （V)· . , r.. 7-: f:
Figure imgf000048_0001
(V)
[式中 各記-号は前記に同じ] で表わされる ¾¾示す。 - '： ： :- ： ,i 式 . ( I I ) - ¾いて説明する： - -—:― . 一 -, 一 5は、 そ τぞれ独立して、冰素原子、 低級アルキル基、 .ヒ-ド、口キ、ン基、 ハ ：ゲン原子を^す。— " . ^ . -― ノ -
- -R-5が示す丁低級アルキ t基」 —としては 例えば.、 メチル基、 ェチル基:、 .イソ -プ tピル基等力 げちれる-。 ' . ： - -.-- ';：■■- ：ニ ：- - -, -' ： ^ R-5が示す 「ハロ ン原子 d としては、 -例えば、 フッ素原子、—塩素原子、 臭-素0一- ■原子等が挙げられる。 . ·· 一一へ ― - • - mは、 0乃至 4の獵を示-す。 一で、 _.m 0 © ·とき、 -前記式- ( 1 ,1 ) 中 式- — er i— i) - -—
一
Figure imgf000048_0002
一 ― - ：
. (II-1) . . . ― -: --- · . 5 - は、 単結合を意味する。 ' —
- " 以上-より、 式 （I I ) で表おさ とお TT 具体的には、'例えば、 .3— ( • ： 1ニァゼチジュル） —プロピル基、 3. （1-一ピロリジニル） 一プロ レ基、 3.
• . 一 （― 2—メチルピロリジ-二ル一 1—-ィル） ^プ口ピル基、 3— ( 3—メチノレビ口 ― . 'リジニル 1 イノ^) プ ピル ¾ 3- .5： ^ 口 エ0 ィル） 一プロ.ピル基、 3—— ·（ 3 , ジメチルピロリジン一 1一ィル） プロピ ル基、 3 _ ( 1—ピペリジ-ル） 一プロピル基、 3 _ ( 2—メチルビペリジン一 1 _ィル） 一プロピル基、 3 - ( 3—メチルビペリジン一 1 _ィル） 一プロピル 基、 3 _ ( 4—メチルビペリジン一 1一ィル） —プロピル基、 3— （2、 6—ジ メチルビペリジン一 1 _ィル） 一プロピル基、 3— （3、 5—ジメチルビペリジ ンー 1—ィル） 一プロピル基、 3— ( 1—ホモピペリジ -ル） 一プロピル基、 3 一 （1—ァゾカュル） 一プロピル基等が挙げられる。
次に、 式 （I I I ) について説明する。
R 5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ ゲン原子を示す。
R 5が示す 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基等が挙げられる。
R 5が示す 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等が挙げられる。
1 7及び1 8は、 それぞれ独立して、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 ヘテロァ リールアルキル基を示す。
R 7及ぴ R 8が示す 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基 、 イソプロピル基等が挙げられる。
R 7及ぴ R 8が示す 「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル基等が挙げら れる。
R 7及び R 8が示す 「ヘテロァリールアルキル基」 としては、 例えば、 ピリジン 一 2—ィルメチル基、 ピリジン一 3—ィルメチル基、 ピリジン一 4ーィルメチル 基等が挙げられる。
以上より、 式 （I I I ) で表される基としては、 具体的には、 例えば、 3— ( メチノレーフエ-ノレ一ァミノ） 一プロピノレ基、 3 - (イソプロピノレ一フエニノレーア ミノ） プロピル基、 3— (ベンジル一フエエルーァミノ） 一プロピル基、
3— (ェチルーフエ二ルーアミノ） 一プロピル基、 3— （イソプロピル一フエ二 ルーアミノ） 一プロピル基等が挙げられる。
次に、 式 （I V) について説明する。
R 5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ ゲン原子を示す。
R 5が示す 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プ口ピル基等が挙げられる。
R 5が示す 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等が挙げられる。
R 6は、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又はシク口アルキル基を示す。 R 6が示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基等が挙げられる。
R 5が示す 「シクロアルキル基」 とは、 前記定義のシクロアルキル基と同じ基 を意味し、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シ ク口へキシル基、 シク口へプチル基等が挙げられる。
また、 該シクロアルキル基は、 シクロアルキル基を構成するメチレン基の 1又 は 2が窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
該シクロアルキル基中の 2個のメチレン基が窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子 で置換されている場合には、 これらは、 同一又は異なっていてもよい。
該シク口アルキル基中の 1又は 2個のメチレン基が窒素原子、 酸素原子又は硫 黄原子で置換されている場合としては、 具体的には、 例えば、 モルホリニル基、 チオモルホ-ル基、 ピペリジニル基、 ピリミジニル基又はビラジニル基等が挙げ られる。
nは、 0乃至 4を示すが、 nが同時に 0となることはなレ、。
以上より、 式 （I V) で表される基としては、 例えば、 1ーメチルー 4ーピぺ リジニル基、 1—ェチルー 4ーピペリジニル基、 1—プロピル— 4一ピぺリジニ ル基、 1一イソプロピル一 4ーピペリジニル基、 1ーシクロプロピル一 4—ピぺ リジニノレ基、 1—シクロプチノレ一 4ーピペリジニノレ基、 1—シクロペンチノレ一 4 —ピペリジニル基、 1—シクロへキシルー 4ーピペリジニル基、 1ーシクロヘプ チル _ 4ーピペリジエル基、 1ーメチルー 3—ピロリジニル基、 1一ェチル—3 —ピロリジニル基、 1一プロピル一 3 _ピロリジ-ル基、 1一イソプロピル一 3 一ピロリジニル基、 1—シクロプロピル一 3—ピロリジ-ル基、 1ーシクロプチ ルー 3—ピロリジ -ル基、 1—シクロペンチルー 3—ピロリジニル基、 1ーシク 口へキシルー 3—ピロリジエル基、 1ーシク口へプチルー 3—ピロリジニル基、 1—メチル一4—ァゼパエル基、 1—ェチルー 4ーァゼパニル基、 1一プロピル —4ーァゼパニル基、 1一イソプロピル一 4ーァゼパニル基、 1ーシクロプロピ ノレ一 4ーァゼパュノレ基、 1ーシクロプチ/レー 4一ァゼパ二ノレ基、 1ーシク口ペン チルー 4ーァゼパニル基、 1ーシクロへキシルー 4ーァゼパニル基、 1ーシクロ ヘプチル一 4ーァゼパエル基、 1ーメチルー 4ーァゾカニル基、 1ーェチルー 4 ーァゾカニル基、 1—プロピル一 4ーァゾカニル基、 1一イソプロピル— 4ーァ ゾカニノレ基、 1ーシクロプロピゾレー 4—ァゾカエル基、 1ーシクロプチノレ一 4一 ァゾカェノレ基、 1—シクロペンチ/レー 4一ァゾカ二ノレ基、 1ーシクロへキシノレ一
4ーァゾカニル基、 1—シクロへプチルー 4—ァゾカエル基、 4— { 1 - ( 3— ォキセタニル） } ピペリジ-ル基、 4一 （1—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 一ィル） ピペリジニル基、 4 _ ( 1ーテトラヒ ドロー 2 H—チォピラン一 4—ィ ノレ） ピペリジエル基、 4 _ [ 1— ( 1， 4一ジォキサン一 2—^ fル） ] ピベリジ エル基、 4一 [ 1一 （1—メチルー 3 _ピロリジニル） ] ピベリジ-ル基、 4一
( 1—テトラヒ ドロー 3—フラュル） ピペリジ-ル基、 4一 （1ーテトラヒ ドロ 一 3—チオフラニノレ） ピペリジ-ル基、 4 _ { 1一 （2—メチルシクロペンチル ) } ピペリジニル基、 4一 { 1— ( 3—メチルシクロペンチル） } ピペリジニル 基、 4一 { 1 - ( 2—シクロペンテン一 1—ィル） } ピペリジニル基、 3— { 1 一 ( 3—ォキセタニル） } ピロリジニル基、 3— （1—テトラヒドロー 2 H—ピ ラン一 4一ィル） ピロリジ -ル基、 3— ( 1—テトラヒドロー 2 H—チォピラン 一 4 fル） ピロリジ-ノレ基、 3— [1 - (1， 4一ジォキサン一 2—ィル） ] ピロリジニル基、 3一 [ 1 - ( 1—メチル一 3—ピロリジニル） ] ピロリジニ ル基、 3— （ 1ーテトラヒ ドロー 3—フラニル） ピロリジニル基、 3_ (1—テ トラヒドロー 3—チオフラュル） ピロリジニル基、 3— { 1一 （2—メチルシク 口ペンチル） } ピロリジニル基、 3— {1一 （3—メチルシクロペンチル） } ピ 口リジ-ノレ基、 3— { 1— （2—シク口ペンテン一 1ーィノレ） } ピロリジエル基、 4— {1一 （3—ォキセタエル） } ァゼパエル基、 4— (1—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一^ fル） ァゼパエル基、 4一 （1ーテトラヒドロー 2H—チォピ ラン一 4一 fル） ァゼパエル基、 4一 [1 - (1， 4一ジォキサン一 2—ィル） ] ァゼパエル基、 4ー [1一 （1ーメチルー 3—ピロリジニル） ] ァゼパ二 ル基、 4一 （1ーテトラヒ ドロー 3—フラニル） ァゼパエル基、 4一 （1ーテト ラヒ ドロー 3—チオフラニ Λ^) ァゼパ二ノレ基、 4一 { 1 - (2—メチルシクロぺ ンチル） } ァゼパュル基、 4一 {1一 （3—メチルシクロペンチル） } ァゼパ二 ル基、 4一 { 1一 (2—シク口ペンテン一 1一ィル) } ァゼパニル基、 5— {1 - (3—ォキセタニル） } ァゾ力-ル基、 5— (1—テトラヒ ドロ _ 2Η—ビラ ンー 4 _ィル） ァゾカニル基、 5 - (1ーテトラヒドロー 2Η—チォピラン一 4 一ィル） ァゾカニル基、 5 - [1 - (1, 4一ジォキサン一 2 _ィル） ] ァゾ カニル基、 5— [1一 （1—メチルー 3—ピロリジュル） ] ァゾカニル基、 5 - (1—テトラヒ ドロー 3—フラエル） ァゾ力-ル基、 5— （1ーテトラヒ ドロ —3—チオフラエノレ） ァゾカニル基、 5— { 1— (2—メチノレシク口ペンチノレ)
} ァゾカエル基、 5— { 1— (3—メチルシクロペンチル） } ァゾカニル基、 5 一 { 1— (2—シクロペンテン一 1ーィノレ） } ァゾカ二ノレ基、 1—メチノレー 3— ピぺリジエル基、 1ーェチノレ一 3一ピぺリジ-ル基、 1一プロピル一 3—ピぺリ ジエル基、 1— ( 2—プロピル） 一 3—ピぺリジエル基、 1ーシク口プロピル一 3—ピぺリジニル基、 1—シクロプチルー 3—ピぺリジニル基、 1ーシクロペン チルー 3—ピぺリジ-ル基、 1ーシク口へキシスレー 3一ピぺリジ-ル基、 1ーシ クロへプチルー 3—ピペリジエル基、 1—メチルー 4ーァゾ力-ル基、 1ーェチ ノレ— 4 _ァゾカ二ノレ基、 1—プロピノレ一 4—ァゾ力-ノレ基、 1— (2—プロピノレ ) - 4—ァゾカニル基、 1—シクロプロピル一 4ーァゾカニル基、 1ーシクロブ チノレ一 4—ァゾカ二ノレ基、 1ーシクロペンチノレ一 4一ァゾカ二ノレ基、 1—シクロ へキシルー 4ーァゾ力-ル基、 1—シクロへプチルー 4ーァゾカニル基、
5— {1— (3—ォキセタニル） } ピペリジニル基、 5— （1ーテトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ピペリジ-ル基、 5— （1—テトラヒドロー 2H—チ ォピラン一 4—ィル） ピペリジ-ル基、 5— [1一 （1， 4一ジォキサン一 2— ィル） ] ピペリジュル基、 5— [1— (1—メチルー 3—ピロリジニル） ] ピぺ リジエル基、 5_ (1—テトラヒドロ一 3—フラ -ル） ピペリジニル基、 5— ( 1ーテトラヒドロー 3—チオフラエル） ピペリジニル基、 5— { 1 - (2—メチ ルシクロペンチル） } ピペリジニル基、 5— { 1 - (2、 5—ジメチルシクロぺ ンチル） } ピペリジニル基、 5— { 1— （3—メチルシクロペンチル） } ピペリ ジ-ル基、 5— { 1— (2—シクロペンテン _ 1—ィル） } ピペリジニル基、 5 一 （2—メチル） 一1， 2—ォキサジナ-ル基、 5— （2—メチル） ー1， 2— チアジナ -ル基、 5— (2—ェチル） 一 1， 2—ォキサジナニル基、 5— （2— ェチル） 一 1， 2ーチアジナニル基、 5— ( 2—シクロプロピル） 一 1， 2ーォ キサジナエル基、 5— （2—シクロプロピル） — 1, 2—チアジナニル基、 5_ (2—シクロブチル） 一 1， 2—ォキサジナニル基、 5— （2—シクロブチル） — 1， 2—チアジナニノレ基、 5 - (2—シクロペンチノレ） 一 1， 2—ォキサジナ ニル基、 5— (2—シクロペンチル） 一1, 2—チアジナ-ル基、 5— （2—シ クロへキシル） - 1 , 2—ォキサジナニル基、 5— （2—シクロへキシル） 一 1, 2—チアジナニル基、 5—（2—シクロへプチル） 一 1， 2—ォキサジナニル基、 5— （2—シクロへプチル） ー 1， 2—チアジナ-ル基、 4一 （2—メチル） 一 テトラヒ ドロイソキサゾリル基、 4一 （2—ェチル） ーテトラヒドロイソキサゾ リル基、 4— (2—プロピル） 一テトラヒ ドロイソキサゾリル基、 4一 （2—シ クロプロピル） ーテトラヒ ドロイソキサゾリル基、 4一 （2—シクロブチル） 一 テトラヒ ドロイソキサゾリル基、 4 - ( 2—シク口ペンチル) ーテトラヒ ドロイ ソキサゾリル基、 4— (2—シク口へキシル)ーテトラヒドロイソキサゾリル基、
4一 （2—シクロへプチル） ーテトラヒ ドロイソキサゾリル基等が挙げられ、 こ れらのうち、 1一イソプロピル一 4—ピペリジニル基、 1ーシクロプロピル一 4 ーピペリジュル基、 1ーシクロプチルー 4ーピペリジ-ル基、 1—シクロペンチ ルー 4—ピペリジニル基、 1—シクロへキシル一4ーピペリジェル基、 1ーシク 口へプチルー 4ーピペリジニル基、 1 _イソプロピル _ 4一ピロリジニル基、 1 ーシクロプロピル一 3—ピロリジエル基、 1—シクロブチルー 3 _ピロリジニル 基、 1—シクロペンチノレ一 3—ピロリジニノレ基、 1ーシクロへキシノレ一 3—ピロ リジニル基、 1—シク口へプチルー 3—ピロリジュル基、 .1ーィソプロピル一 4 —ァゼパエル基、 1—シクロプロピノレー 4ーァゼパ-ル基、 1ーシクロプチルー 4ーァゼパニル基、 1—シクロペンチルー 4—ァゼパ-ル基、 1—シクロへキシ ルー 4—ァゼパエル基、 1—シクロへプチルー 4—ァゼパエル基、 4一 { 1 - ( 2—メチノレシクロペンチノレ） } ピぺリジニル、 4 - { 1 - (3—メチノレシクロぺ ンチル） } ピペリジ-ル、 5— （2—メチル） 一 1， 2—ォキサジナニル基、 5 一 （2—メチル） 一 1， 2—チアジナ-ル基、 5_ (2—ェチル） - 1 , 2—ォ キサジナ-ル基、 5— （2—ェチル） — 1, 2—チアジナ-ル基、 5— （2—シ クロプロピル） 一 1， 2—ォキサジナニル基、 5— (2—シクロプロピル） 一 1, 2—チアジナ-ル基、 5— （2—シクロブチル） —1, 2—ォキサジナ-ル基、
5— （2—シクロプチル） 一 1, 2—チアジナニル基、 5— （2—シクロへキシ ノレ） 一1， 2—ォキサジナニル基、 5— (2—シクロへキシル） 一 1, 2—チア ジナニル基、 4_ (2—メチル） ーテトラヒ ドロイソキサゾリル基、 4一 （2— ェチル） ーテトラヒドロイソキサゾリル基、 4— (2—プロピル） 一テトラヒド 口イソキサゾリル基、 4一 （2—シクロプロピル） ーテトラヒドロイソキサゾリ ル基、 4_ (2—シクロブチル） ーテトラヒドロイソキサゾリル基、 4- (2- シクロプロピル） ーテトラヒ ドロイソキサゾリル基が好ましく、 1—ィソプロピ ルー 4一ピぺリジエル基、 1ーシクロプロピル一 4一ピぺリジニル基、 1一シク ロブチルー 4ーピペリジ-ル基、 1—シクロペンチルー 4—ピペリジ-ル基、 1 —シク口へキシノレ一 4ーピペリジニノレ基、 1—シク口へプチノレ一 4ーピペリジニ ル基、 4ー { 1— ( 2—メチルシクロペンチル） } ピペリジニル、 4一 { 1 - ( 3—メチルシク口ペンチノレ) } ピぺリジニル、 1—イソプロピル一 3—ピロリジ ニル基、 1—シクロプロピル一 3—ピロリジ-ル基、 1ーシクロプチルー 3—ピ 口リジ-ル基、 1—シク口ペンチル— 3—ピロリジニル基、 1—シク口へキシル _ 3—ピロリジニル基、 1ーシクロへプチルー 3—ピロリジニル基、 1ーシクロ プロピル一 4—ァゼパニル基、 1ーシクロブチルー 4—ァゼパエル基又は 1—シ ク口ペンチル一 4—ァゼパエル基がより好ましい。
式 （V)
Figure imgf000055_0001
(V)
について説明する。
R 5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ハロ ゲン原子を示す。
n lは、 それぞれ独立して、 0乃至 4を示す。 （ただし、 n lは、 同時に 0と なることはない。 ）
n 2は、 それぞれ独立して、 0乃至 4を示す。 （ただし、 n 2は、 同時に 0と なることはない。 、
以上より、 式 （V) で表される基としては、 例えば、 1—シクロプロピル一ァ ゼタン一 2—ィル基、 1—シクロプチルーァゼタン一 3—ィル基、 1ーシクロブ チノレーアゼタン一 2—ィノレ基、 1—シク口ペンチノレーアゼタンー 3—ィノレ基、 1 ——ンク口ペンチノレーアゼタンー 2—ィノレ基、 1ーシク口へキシノレーアゼタンー 4 —イスレ基、 1ーシクロへキシノレーアゼタン一 3—ィノレ基、 1ーシクロへキシノレ一 ァゼタン一 2—^ ル基、 1ーシクロへプチルーァゼタン一 4—ィル基、 1—シク 口へプチルーァゼタン一 3—ィル基、 1ーシク口へプチルーァゼタン一 2—ィル 基、 1—シクロプロピルーピペリジン一 2—ィル基、 1—シクロプチルーピペリ ジン一 3—イノレ基、 1ーシクロプチノレ一ピペリジン一 2—ィノレ基、 1ーシクロぺ ンチノレ一ピペリジン一 3—ィノレ基、 1—シク口ペンチノレーピペリジン一 2—ィノレ 基、 1ーシクロへキシルーピペリジン一 4ーィノレ基、 1ーシクロへキシノレーピぺ リジン一 3—ィノレ基、 1—シクロへキシノレービペリジン一 2—ィノレ基、 1—シク 口へプチルーピペリジン一 4一^ fル基、 1ーシク口へプチルーピペリジン一 3— ィル基、 1ーシクロへプチルーピペリジン一 2—ィル基、 1—シクロプロピル一 ピロリジン一 2—ィル基、 1ーシクロブチル一ピロリジン一 3—ィル基、 1—シ クロブチノレ一ピロリジン一 2—ィ /レ基、 1ーシクロペンチノレ一ピロリジン一 3— ィル基、 1—シクロペンチルーピ口リジン一 2—ィル基、 1—シクロへキシルー ピロリジン一 4ーィル基、 1ーシクロへキシルーピ口リジン一 3—ィル基、 1一 シク口へキシルーピ口リジン一 2—ィル基、 1—シク口へプチルーピ口リジン一 3—ィル基、 1—シクロへプチルーピ口リジン一 2—ィル基、 1ーシクロへプチ ルーピ口リジン一 4ーィノレ基、 1ーシクロプロピノレーへキサメチレンイミ二/レー
2—ィル基、 1ーシクロプチルーへキサメチレンイミ二ルー 3—ィル基、 1ーシ クロブチノレーへキサメチレンィ ミニノレ一 2ーィ/レ基、 1ーシク口ペンチノレ一へキ サメチレンィミエル一 3—ィノレ基、 1ーシク口ペンチノレ一へキサメチレンィミエ ノレ一 2—ィル基、 1ーシク口へキシルーへキサメチレンィミエル一 4ーィル基、 1—シクロへキシルーへキサメチレンイミュルー 3 _ィル基、 1ーシクロへキシ ルーへキサメチレンィミニルー 2—ィル基、 1—シク口へプチルーへキサメチレ ンィミニルー 4ーィル基、 1ーシクロへプチルーへキサメチレンィミニル一 3― ィル基、 1—シク口へプチルーへキサメチレンィミニルー 2 fル基等が挙げら れ、 1—シクロブチノレーアゼタン一 3—イノレ基、 、 1—シク口ペンチノレーアゼタ ンー 3—ィル基、 1ーシクロへキシル一ァゼタン一 4—ィル基、 1ーシクロヘプ チル一ァゼタン一 4 fル基、 1—シク口ペンチルーピペリジン一 3 fル基、
1ーシク口へキシルーピペリジン _ 4ーィル基、 1ーシク口へプチルーピペリジ ン一 4ーィノレ基、 1—シクロプチノレ一ピロリジン一 3—ィノレ基、 1ーシクロペン チル—ピロリジン一 3ーィル基、 1——ンク口へキシルーピ口リジン _ 4ーィノレ基、 1ーシク口へプチルーピロリジン _ 4—ィル基が好ましい。
前記式 （I I ) 乃至 （V) のうちで、 式 （I I ) 、 （ I V) 又は （V) が好ま しく、 式 （I I ) 又は式 （I V) がより好ましく、 式 （I V) がより好ましい。
は、 N H、 酸素原子又は硫黄原子を示す。
としては、 酸素原子又は硫黄原子が好ましく、 酸素原子がより好ましい。 A rは、 1又は 2の低級アルキル基、 アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置 換されていてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を示す。
A rが示す 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル基が好ましい。
A rが示す 「ヘテロァリール基」 とは、 前記定義の 「ヘテロァリール基」 と同 じ意味を示し、 より具体的には、 例えば、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジ エル基が好ましく、 フエエル基、 ピラジュル基又はピリミジニル基がより好まし い。
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、イソプロピル基、 2—フルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 メ トキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 等が好ましい。
該置換基の 「アルコキシ基」 としては、 例えば、 メキシ基、 エトキシ基、 イソ プロポキシ基、 ベンジルォキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 3—フルォロプロ ポキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 2—メ トキシエトキシ基等が好ましい。 該置換基の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子等が好ましい。
A rが該置換基を 2有する場合には、 これらは同一又は異なっていてもよい。 以上より、 A rとしては、 より具体的には、 例えば、 フエエノレ基、 メチノレフエ 二ノレ基、 メ トキシフエ二ノレ基、 エトキシフエエノレ基、 イソプロピノレオキシフエェ ル基、 2—フノレオ口エトキシフエ-ノレ基、 2—メ トキシエトキシフエ-ル基、 ク ロロフェニル基、 フルオロフェニル基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジェ ル基が挙げられ、 、 これらのうち、 フエニル基、 メチルフエ-ル基、 メ トキシフ ェ-ル基、 2—フルォロエトキシフエニル基、 クロ口フエ-ル基、 フルオロフェ ニル基、 ピリジル基、 ビラジ-ル基、 ピリミジ -ル基が好ましい。
前記 A rが 6員環のァリール基又はへテロアリール基である場合の、 該 6員の A rと 及び下記式 （V I I )
Figure imgf000058_0001
(νπ)
[式中、 各記号は前記と同じ意味を示す] との結合様式としては、 具体的には、 例えば、 式 （V I 1 - 1 )
Figure imgf000059_0001
NYX广 *
Figure imgf000059_0002
(VII - 1)
4との結合位置を示し、 式 （V I I I)
(VIII)
は、 前記式 （V I I) との結合位置を示す] で表される場合が好ましい。
また、 A rが 5員のへテロアリール基である場合には、 前記式 （V I 1— 1) に相当する結合様式としては、 前記定義の 「ヘテロァリール基」 のうちの 5員環 のへテロァリール基と X 及び前記式 （V I I) とが結合したものであって、 か つ、 A rが 6員のァリール基又はへテロアリール基の場合の式 （I) で表される 本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩と同程度のヒスタミン受容体 H 3アンタゴニスト又はインパースァゴニストとしての作用を有するものであれ ばよい。
Yは、 窒素原子又は CHを示し、 Yとしては、 窒素原子が好ましい。
A環は、 窒素原子又は硫黄原子を環内に 1若しくは 2有する、 5乃至 6員のへ テロアリール基を示すか、 或いは、 フエュル基を示す。
A環が示す 「ヘテロァリール基」 としては、 例えば、 チェ ル基、 ピリジニル 基、 ピリミジ-ル基又はビラジニル基が好ましく、 これらのうち、 ピリミジニル 基又はチェ-ル基が好ましい。
また、 A環は、 R 2及び R 3で表される基を、 A環の結合可能な位置に、 同一又 は異なって、 1乃至 4有していてもよい。
1 2及ぴ1 3は、 同一又は異なって、 水素原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 エトロ基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキルスルホ エル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 さらに、 ハロゲ ン原子で置換されていてもよい） 、 シクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 さらに、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 アルコキシ基 （該アルコキシ 基は、 さらに、 ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい） 、 シク 口アルコキシ基 （シクロアルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい
) 、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヘテロ ァリールアルキルォキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリールカルバモ ィル基、 ヘテロァリール力ルバモイル基、 ァリールアルキル力ルバモイノレ基、 へ テロアリールアルキル力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 ァリールォキシカルボエルァミノ基、 ァリールアルキルォキシカルボニル アミノ基、 低級アルキルォキシカルボニルァミノ基、 アルキルカルボ-ルァミノ 基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァリールカルボエルアミノ基、 ァリー ルアルキルカルボニルァミノ基、 へテロアリールアルキル力ルポ-ルァミノ基、 アルカノィル基、 ァリール力ルポ-ル基、 ァリールアルキルカルボュル基、 ホル ミル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルチオ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 低級 アルキルスルホニルァミノ、 ァリールスルホ -ルァミノ基、 アルキルアミノスル ホ-ル基又はァリールァミノスルホ -ル基を示す。
R 2及び R 3としては、 水素原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい） 、 アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子又はヒ ドロキシ基で置換されていてもよい） 、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、アルキルカルボニルァミノ基又はァリールカルボニルァミノ基が好ましい。 以上より、 A環としては、 例えば、 フエエル基、 チェニル基、 ピリジニル基、 ピリミジェル基又はビラジ-ル基等が挙げられ、 これらのうち、 フエエル基、 ピ リジニル基、 ピリミジニル基又はピラジュル基が好ましく、 フエエル基、 ピリジ -ル基又はピリミジ-ル基がより好ましく、 フエニル基又はピリジニル基がさら に好ましい。
したがって、 下記式 （V I 1—2 )
Figure imgf000061_0001
(VII-2)
[式中、 式 （I X)
Figure imgf000061_0002
は、 式 （I ) 中の A rとの結合部分を示し、 他の記号は前記と同じ意味を示す] で表される基としては、 例えば、 式 （V I I— 3 )
Figure imgf000062_0001
(VI 1-3)
[式中、 各記号は前記と同じ意味を示す] で表される基等が挙げられ、 うち、 式 （V I 1—4)
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
61
Figure imgf000064_0001
(Vn-5)
[式中、 各記号は前記と同じ意味を示す] で表される基がより好ましい。
なお、上記（V I 1 3)、 （V I I— 4) 又は（V I I— 5) で表される基は、 A環に相当する基上に、 前記 R 2又は R 3を有していてもよい。
以上で説明した R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 XlN Y、 m、 n、 及ぴ A環の好ましい態様は、 いずれを組み合わせてもよい。
式 （I)：
Figure imgf000064_0002
(I)
[式中、 各記号は前記と同義である] で表される化合物としては、 例えば、 3， 8—ジメチル一 2— [4 - (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ二 ル] —4 (3H) —キナゾリノン、
3—メチルー 2— [4— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエュル] ― 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—ェチル一2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、 3 , 6—ジメチノレー 2— [4 - (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ) フエ二 ル] 一 4 ( 3 Η) —キナゾリノン、
3, 5—ジメチル _ 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ二 ル] 一 4 (3 Η) ーキナゾリノ^、
3—プロピル一 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル]
-4 (3 Η) ーキナゾリノン、
3一べンジノレ一 2一 [4一 （ 3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ二ノレ] 一 4 (3Η) ーキナゾリノン、
3—ェチル一2— [3— （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエュル] - 4 (3Η) ーキナゾリノン、
3—イソプロピル一 2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ- ル] —4 (3Η) ーキナゾリノン、
2- [4- (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ノレ] 一 3—フエニル -4 (3 Η) ーキナゾリノン、
2— [4— (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ノレ] — 3— （2， 2,
2—トリフルォロェチル) 一 4 (3 Η) —キナゾリノン、
3， 8—ジメチノレ一 2— [4— (3—ピロリジンー1 ルプロボキシ） フエェ ル] _4 (3 H) —キナゾリノン、
2— (2—メ トキシ一 4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1—ィル] プロポキシ } フエニル） _ 3 _メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、
8—メ トキシ一 2_ (2—メ トキシー 4一 { 3 - [(3 S) —3—メチルビペリジ ン一 1一ィル] プロポキシ } フエニル） 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) - オン、
3—メチル一2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] ピ リ ド [2， 3— d] —ピリミジン一 4 (3H) —オン、
3—メチルー 2— [4- (3 _ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] 4 (3H) —キナゾリノン、
3—メチノレー 2— [4 - ( 1—シクロペンチノレ一 4—ピペリジエノレオキシ） フエ -ル] _4 (3 H) —キナゾリノン、
6—クロロー 3—メチル一2— [4— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） 一フエエル] ピリ ド [3， 4一 d] —ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3、 7—ジメチルー 2— [4- (3—ピペリジン _ 1—ィルプロポキシ） フエ- ル] _4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4一 （3—ピロリジン一 1 ルプロボキシ） 一フエ二ノレ] ピリ ド [2, 3— d] —ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
2 _ [4— ( 1ーシク口ペンチルー 4 -ピペリジニルォキシ) フエニル] _ 3— メチルピリ ド [2， 3-d] —ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2— [4一 （ 1ーシクロプチルー 4ーピペリジ-ルォキシ） フエニル] _3—メ チルピリ ド一 [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2— [4— （1—シクロブチノレ一 4ーピペリジエノレオキシ） 一フエ-ノレ] - 3 - (2—メ トキシェチル) ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2 - {4 - [(1ーシクロプチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエ-ノレ } —8 —メ トキシキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
7 _ブロモ一2— {4_ [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエ-ル} 一 3—メチルピリ ド [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
7—ブロモー 2— {4— [(1—シクロプチルビペリジン一 4 _ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
2 - { 6— [ ( 1ーシクロプチルピぺリジン一 4—ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } —8—メ トキシー 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
6—クロロー 2— {4— [( 1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4—ィノレ） ォキシ] フエ二ル} _ 3—メチルピリ ド [3， 4— d] ピリミジン _ 4 (3 H) 一オン、 2- { 4 - [(1—シクロプチノレピぺリジン一 4ーィノレ） 才キシ] フエエノレ} 一 8 —メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、 6—クロ口一 2— {4- [( 1—シクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フ ェニル } —3—メチルピリ ド [3, 4-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
6—クロ口 _2— [2—メ トキシ一 4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] —3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 2- {4- [( 1ーシクロプチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 8 —メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
8—メ トキシ一 3—メチル一 2— [4一 （3 _ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] ピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2- {4- [( 1—シクロペンチルビペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フエ二ル} ― 8—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3， 4— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 8—クロ口一 2— {4- [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フ ェニル } — 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [( 1ーシクロプチノレピぺリジン一 4一^ ル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 —メチルー 8— （トリフルォロメチル） キナゾリン一 4 (3 H) —オン、
2 - { 6 - [(1ーシクロプチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } —3, 8—ジメチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
6_クロ口一 2— {4一 [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4 _ィル） ォキシ] 一
2—メ トキシフエエル } 一 3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジンー4 (3 H) 一オン、
6—クロロー 2— {4— [( 1—シクロペンチルピ リジン一 4一ィル） ォキシ] —2—メ トキシフエ二ル} —3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 8 —フノレオロー 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) —オン、
2- {4- [( 1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 8—フノレオ口一 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) —オン、
8—フルォロ一2— (2—メトキシ一 4 _ { 3 - [(3 S) —3—メチルビペリジ, ンー 1一ィル] プロポキシ } フエニル） 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) - オン、
5—フルオロー 3—メチルー 2— [4一（3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3H) —オン、
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 5 一フルオロー 3—メチルキナゾリン _ 4 (3 H) —オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル）ォキシ]フエ二ル} - 3, 8—ジメチルピリ ド [4， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2- { 2- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] ピリミジン一 5 —ィル } 一 8—メ トキシ一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
2 - { 2 - [( 1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） 才キシ] ピリミジン一 5
—ィル } — 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2- {6- [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一^ fル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } —8—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 6 ーメ トキシ一 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 2- {4- [(1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一
6—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3, 4-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 3—メチル一2— （4— { 3 - [(3 S) — 3—メチルビペリジン一 1—ィル] プ 口ポキシ } フエニル） ピリ ド [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 2— {4— [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4一ィル) 才キシ] フエエル } 一 3 —メチルピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2— { 4— [( 1ーシク口ペンチルビペリジン一 4一ィル) 才キシ] フエュル } 一
3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
3， 8—ジメチルー 2— （4— { 3— [(3 S) —3—メチルビペリジン _ 1ーィ ル] プロポキシ } フエニル） ピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 4 (3H) ーォ ン、
7—ブロモー 3—メチルー 2 _ (4— { 3— [(3 S) — 3—メチルビペリジン一 1一^ Γル] プロポキシ } フエエル） ピリ ド [3， 2-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
7—メ トキシー 3—メチルー 2— [4- (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] キナゾリン一 4 (3 H) —オン、
7—メ トキシー 3—メチル一2— [4— （3— [(3 S) —3—メチルビペリジン — 1一^ fル] プロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロブチノレピペリジン _ 4ーィノレ） ォキシ] フエエノレ} - 7 ーメ トキシー 3—メチルキナゾリン _4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロブチノレピペリジン一 4 Tノレ） ォキシ] フエ二ノレ } 一 8 —メ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 2-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 7—プロモー 2— [2— （2—フルォロエトキシ） 一4一 （3—ピペリジン一 1 —ィルプロポキシ） フエニル] 一 3 _メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
6_クロ口 _2— [2— (2—フルォロエトキシ） 一4一 （3—ピロリジン一 1 —ィノレプロポキシ） フエエル] 一 3—メチルピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン一
4 (3H) —オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエ二ル} 一 4 一 （2—フノレオ口エトキシ） 一 8—メ トキシキナゾリン、
2 - {4一 [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} - 3 一メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 2- { 4 - [( 1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4一^ fル) 才キシ] フエ二ノレ } 一 3 _メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2— {4一 [(1—シクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエエル } - 7 一 （2—フルォロェチル） 一 3 _メチル一 3， 7—ジヒドロピリ ド [3， 4- d] ピリミジンー4， 8—ジオン、
2- {4- [(1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} 一 7 - (2—フルォロェチル） 一 3—メチルー 3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4， 8—ジオン、
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} —8
― (ジフルォロメ トキシ） 一 3 _メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4 fル） ォキシ] フエ-ル} - 7 - (ジフルォロメチル） 一3—メチル一3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン一 4， 8—ジオン、
3—メチルー 2— [4一 （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） 一フエエル] ピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチルー 2— [3— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] 一 6—メチノレスノレホエノレアミノー 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレ一 2— [3— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一
7—メチノレスノレホエノレアミノー 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチル一 7— -トロー 2— [3— （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチル一7—メチルスルホニルアミノー 2— [4— (3—ピロリジン一 1一 ィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 6—メチルスルホニルアミノー 2— [4一 （3—ピロリジン一 1一 ィルプロポキシ） フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—ァセチノレアミノー 3—メチノレ一2— [4— (3—ピペリジン一 1—ィノレプロ ポキシ） フエエル] —4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4 - (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 6—トリフルォロメチルカ/レポエルアミノー 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチル一2— [2—メチル一4— (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) —キナゾリノン、
3—メチルー 2— [2 _フルオロー 4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） —フエニル] 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
6—ブロモー 3—メチルー 2— [3—メ トキシ一 4一 （3—ピロリジン一 1ーィ ルプロボキシ） 一フエエル] 一 4 (3 H) —キナゾリノン、
6—ブロモー 3—メチル一 2— [2—メ トキシ一 4一 （3—ピロリジン一 1ーィ ルプロボキシ） 一フエニル] —4 (3H) —キナゾリノン、
2— [2—メ トキシ一 4一 （3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ二ノレ] 一 3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
8—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4- (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] キナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
3—ァリル一 2— [4— (3—ピロリジンーィルプロポキシ） フエニル] ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2 - [2—メ トキシー 4— (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] 一 3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （1ーシクロプチル一 4ーピペリジニルォ キシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレ一 2— [2—メチノレ一 4一 （ 1—シクロペンチノレ一 4—ピペリジニノレ ォキシ） 一フエニル] -4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （1—シクロへキシルー 4ーピペリジニル ォキシ） 一フエエル] -4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 2— [4一 （ 1ーシクロブチノレー 4ーピペリジュノレオキシ） 一フエ ュル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4一 （1ーシクロプロピル一 4ーピペリジニルォキシ） フエ ニル] —4 (3H) ーキナゾリノン、
8—メ トキシー 3—メチルー 2— [4一 （1ーシクロブチルー 4—ピペリジ-ル ォキシ） フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4一 （1ーシクロプチルー 4—ピペリジ-ル ォキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
5—メ トキシー 3—メチル _ 2— [4— (1—シクロブチル _4ーピペリジ-ル ォキシ） フエ-ル] 一 4 (3H) —キナゾリノン、
8—メ トキシー 3—メチルー 2— [4— (1—シクロプロピル一 4ーピペリジニ ルォキシ） フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
5—メ トキシー 3—メチルー 2— [4— (1—シクロプロピル一 4ーピペリジニ ルォキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
2— {4— [(1ーシクロプチルビペリジン _ 4一ィル）ォキシ]フエ二ル}一 3, 8—ジメチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
7—プロモー 2— {4一 [( 1—シクロブチルピペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フ ェュル } 一 3 _メチルピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 7—ブロモー 2— {4_ [(1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [3， 2— d] ピリミジンー4 (3H) —オン、 2— {4一 [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] —2—メ トキシ フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 2— {4— [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] —2—メ トキ シフエ二ル} — 3 _メチルピリ ド [2, 3— d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、 2- {4- [(1ーシクロプロピノレビペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フエ-ノレ } 一 3ーェチルー 8—メチルキナゾリンー 4 ( 3 I- I) —オン、
2— {4一 [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一^ ル） ォキシ] フエ二ル} - 3 —ェチノレー 8—メチノレキナゾリ ン一 4 (3 H) —オン、
2- {4- [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 _ェチル _ 8—メチノレキナゾリン一 4 ( 3 H) 一オン、
2— {4— [(1—シクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] _ 2—フスレオ口 フエ二ル} _ 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] 一 2—フルォ 口フエ二ル} 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) —オン、 又は
t e r t—ブチル 4一ォキソ一 2— [4— ( 3—ピペリジン一 1ーィルプロポキ シ） フエニル] 一 [3， 4H] 一キナゾリンカルボキシレートである化合物又は その薬学的に許容される塩が挙げられ、 これらのうち、 3—メチル一2— [4- (3—ピペリジン _ 1一^ fルプロボキシ） フエ-ル] ピリ ド [2， 3-d] —ピ Vミジン一 4 (3 H) —オン、
3—メチルー 2— [4— ( 3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一
4 ( 3 H) ーキナゾリノン、 2— [4— (1ーシクロペンチノレ一 4—ピペリジニ ルォキシ） フエニル] —3—メチルピリ ド [2, 3-d] 一ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
2— [4— （ 1ーシクロプチルー 4ーピベリジ-ノレォキシ） フエ二ノレ] 一 3—メ チルピリ ドー [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2— {4— [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 8 ーメ トキシ一 3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 2 - { 6 - [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン _ 3— ィル } 一 8—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2— {4一 [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 6 ーメ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、 3—メチル一2— (4- { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1—ィル] プ 口ポキシ } フエ-ル） ピリ ド [3, 2— d] ピリミジン _4 (3H) —オン、 2- {4- [(1ーシクロプチルピペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 —メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} - 8 —メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3, 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2— {4_ [(1ーシクロブチルピペリジン一 4 _ィル） ォキシ] フエ二ル} - 3 一メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチルー 2— [2—メチル一4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （1ーシクロプチルー 4—ピペリジ-ルォ キシ） フエ-ル] _4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチル一2— [4 - (1ーシクロブチルー 4ーピペリジニルォキシ） 一フエ エル] 一 4 (3H) —キナゾリノン、
8—メ トキシー 3—メチル一 2— [4 - ( 1ーシクロブチル一 4ーピペリジ-ル ォキシ） 一フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、 又は
2- {4- [( 1ーシクロプチルビペリジン一 4—ィル）ォキシ]フエ二ル} _ 3， 8—ジメチルキナゾリン一 4 (3H) —オンである化合物又はその薬学的に許容 される塩が好ましい。
本発明に係る式 （1—1)
Figure imgf000074_0001
又は式 （1—2 )
Figure imgf000075_0001
[式中、 各記号は前記と同じ意味を示す] で表される化合物は、 例えば、 以下の 方法によって、 製造することができる。
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
α-1) 又は α— 2)
[式中、 P r οは、 ヒドロキシ基の保護基を示し、 その他の記号は、 前記と同じ
]
以下、 各工程について説明する。
(工程 1)
本工程は、化合物（1) と化合物（2) とを反応させることにより、化合物（3) を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ぺプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1 983年、 コンプリへンシプ オーガニック シンセシス (C omp r e h e n s i v e u r g a n i c S y n t h e s i s)、第 o P e r g amo n P r e s s社、 1 991年、等）、 それに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 通常のァミド形成反応を行えばよく、 即 ち、 当業者に周知の縮合剤を用いて行う力 \ 或いは、 当業者に利用可能なエステ ル活性化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリ ド法、 カルポジイミ ド法等により行う ことができる。 このようなアミ ド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 塩化 ォキザリル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーメチルー 2—ブロ モピリジニゥムアイオダイド、 N， N' —力ルポエルジイミダゾール、 ジフエ二 ノレフォスフオリノレクロリ ド、 ジフエエノレフォスフオリノレアジド、 N, N' —ジス クシ二ミジル力ルポネート、 N， N' —ジスクシュミジルォキザレート、 1—ェ チル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩、 クロ口ギ酸 ェチ^/、 クロロギ酸ィソプチ 又はべンゾトリアゾ一 1—ィ ^ /レーォキシ一トリス (ジメチルァミノ） フォスフォェゥムへキサフルオロフォスフェイ ト等が挙げら れ、 中でも例えば塩化チォ -ル、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジイミ ド塩酸塩、 Ν， Ν—ジシクロへキシルカルポジイミ ド又はベン ゾトリァゾ一 1ーィルーォキシートリス (ジメチルァミノ) フォスフォェゥムへ キサフルオロフォスフェイ ト等が好適である。 またアミ ド形成反応においては、 上記アミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 Ν，
Ν—ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルピロリジ ン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν， Ν—ジメチルァエリン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU)、 1， 5—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4一 ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の 芳香族ァミン等が挙げられ、' 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特 に例えばトリェチルァミン又は N, N—ジィソプロピルェチルァミン等が好適で める。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水 和物、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 N—ヒドロキシ一 5—ノルポルネン一 2， 3—ジカルボキシイミ ド又は 3—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一
1 , 2， 3—べンゾトリアゾール等が挙げられ、 中でも例えば N—ヒ ドロキシべ ンゾトリァゾール等が好適である。
用いられる化合物 （2 ) の量は、 化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1当量に 対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
化合物 （1 ) としては、 例えば、 2—ァミノ安息香酸誘導体、 2—ァミノニコ チン酸誘導体等が挙げられる。
化合物 （2 ) としては、 例えば、 メチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルアミ ン、 ベンジルァミン、 ァ-リン等が挙げられる。
用いられるアミ ド形成試薬の量は、 化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1当量 に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1当量に対 して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる塩基の量は、 化合物 （1 ) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的に は、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 N， N - ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニト リノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トノレェン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン、 ジメ トキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、 好適な反応温度確 保の点から、 例えばァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン又 は N, N—ジメチルホルムアミ ド等が好ましい。 反応温度は、 通常一 78度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは、 0度乃至 50度 である。 .
反応時間は、 通常 0. 5時間乃至 96時間、 好ましくは、 3乃至 24時間であ る。
また、 本工程において用いられる塩基、 アミド形成試薬、 縮合補助剤は、 1種 又はそれ以上組み合わせて、 使用することができる。
このようにして得られる化合物（3) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2)
本工程は、 NaHSO3の存在下、 前記工程 1で得られた化合物 （3) とアル デヒド化合物 （4) とを反応させることにより、 化合物 （5) を製造する方法で あ 。
化合物 （4) 中の P r oは、 ヒドロキシ基の保護基を示す。 保護基の導入は、 文献記載 （例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセ シス (P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s)、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s 社、 1 991年等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。 化合物 （4) 中の P r oとしては、 例えば、
メチル基等の低級アルキル基又はベンジル基等のァラルキル基、 メトキシメチル 基等の低級アルコキシアルキル基、 メチルチオメチル基等の低級アルキルチオア ルキル基などが挙げられる。
本工程において、 用いられる Na HS03の量は、 化合物 （3) 1当量に対し て、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的に は、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N- ジメチルァセトアミ ド、 酢酸ェチルエステノレ、 酢酸メチルエステル、 ァセトニ ト リル、 プロピオ二トリル、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキ シェタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 ジメチル スルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド 等が好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 200度、好ましくは、 80度乃至 150度である。 反応時間は、通常 1時間乃至 90時間、好ましくは 1時間乃至 48時間である。 このようにして得られる化合物 （5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 3)
本工程は、 前記工程 2で得られた化合物の有するヒドロキシ基の保護基を除去 して、 化合物 （6) を製造する方法である。
該ヒドロキシ基の保護基 P r oの除去は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテク ティブ グノレープス イン オーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e
G r o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s)、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n Wi l e y&S o n s社、 1 991年等）、 それに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
P r oがメチル基である場合には、具体的には、例えば、以下の方法によって、 メチル基を除去することができる。
Figure imgf000080_0001
[各記号は、 前記と同じ]
(工程 3 - 1 )
本工程は、 B B r 3を用いて、 化合物 （5— 1 ) の有するメトキシ基のメチル 基を除去して、 化合物 （6 ) を製造する方法である。
用いられる B B r 3の量は、 化合物 （5— 1 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1
0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロロホ ム、 1， 2—ジクロロェタン、 Ν， Ν—ジメチ ホノレ ムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルェ ステノレ、 ァセトェトリノレ、 プロピオ二トリノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トノレェン、 又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 塩化メチレン、 ク ロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 ベンゼン、 キシレン、 トノレェン等が好ま しい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 9 0時間、 好ましくは、 1時間乃至 2 4時間であ る。
反応温度は、通常一 7 8度乃至 1 0 0度、好ましくは、 0度乃至 6 0度である。 このようにして得られる化合物 （6 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
また、 前記 P r oがべンジル基である場合には、 具体的には、 例えば、 以下の 方法によって、 ベンジル基を除去することができる。
Figure imgf000082_0001
(5-2) (6)
[式中、 Bnは、 ベンジル基を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 3— 2)
本工程は、 水素雰囲気下、 接触還元により、 化合物 （5— 2) の有するベンジ ル基を除去して、 化合物 （6) を製造する方法である。
本工程において、 用いられる還元剤としては、 パラジウム一炭素、 水酸化パラ ジゥム、 ロジウム一炭素、 ラネーニッケル等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、 化合物 （5— 2) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 10当量、 好ましくは、 0. 01乃至 1当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 酢酸ェチルエステ ノレ、酢酸メチルエステル、 ベンゼン、 キシレン、 トノレエン、 1 , 4 _ジ才キサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 こ れらのうち、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステ ル等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 100時間、 好ましくは、 1時間乃至 24時間で ある。
反応温度は、 通常 0度乃至 50度、 好ましくは、 室温乃至 40度である。 また、 化合物 （6) は、 工程 2で用いられる化合物 （4) の有するヒドロキシ 基の保護基を有していない式 （4— 1) OHG— Ar— OH (4-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物を用いても、 化合物 （6 ) を 製造することができ、 この場合には、 前記工程 3の脱保護工程を経ることなく、 化合物 （6 ) を得ることができる。
このようにして得られる化合物 （6 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により、 単離精製 するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 4 )
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 3で得られた化合物 （6 ) と化合物 （7 ) ( 1一プロモー 3—クロロープロパン） とを反応させることにより、化合物（8 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる 1一プロモー 3—クロ口一プロパンの量は、 化合物 ( 6 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。 本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウ ム、ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられ、これらのうち、炭酸ナトリゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等が好ましい。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （6 ) 1当量に対して、 通常 1 乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 プロピ ォニトリル、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン又は それらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 テトラヒドロフラン等が好ましい。 反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間、 好ましくは、 3時間乃至 12時間であ る。
反応温度は、 通常 0度乃至 100度、 好ましくは、 室温乃至 80度である。 このようにして得られる化合物 (8) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 5) .
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 4で得られた化合物 （8) とァミノ化合物 (9)
Figure imgf000084_0001
(9)
又は化合物 （10)
Figure imgf000084_0002
(10)
[式中、 各記号は前記に同じ] とを反応させて、 本発明に係る化合物 （I
Figure imgf000085_0001
(1-1)
又は式 (1 -2)
Figure imgf000085_0002
(1-2)
[式中、 各記号は前記と同じ意味を示す] で表される化合物を製造する方法であ る。
本工程において用いられる化合物 （9) 又は （10) の量は、 化合物 （8) 1 当量に対して、 通常 1乃至 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる化合物 （9) としては、 具体的には、 例えば、 ピぺリジン、 ピロリ ジン、 （2 R)— 2—メチノレピロリジン、 （2 S)— 2 _メチルピロリジン、 （3 S) 一 3—メチルビペリジン、ァゼチジン、ホモピぺリジン、モルホリン、ァゼパン、 ァゾカン等が挙げられる。
用いられる化合物 （10) としては、 例えば、 ジメチルァミン、 ジェチルアミ ン、 N—メチルァニリン等が挙げられる。 また、 本反応係中に、 ヨウ化カリウム 又は臭化カリウムを共存させてもよい。
用いられるヨウ化カリウム又は臭化カリウムの量は、 化合物 （8) 1当量に対 して、 通常 0. 1乃至 5当量、 好ましくは、 0. 5乃至 1当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、' ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トァミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 プロピ ォェトリ Λ^、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、ジメ トキシエタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメ チルァセトアミ ド、 テトラヒドロフラン等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間、 好ましくは、 1時間乃至 12時間であ る。
反応温度は、 通常 0度乃至 100度、 好ましくは、 40度乃至 80度である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （I一 1) 又は （I _2) は、 公 知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマ トグラフィ一等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （I一 1) 又は （I一 2) は、 塩基の存在下、 前記 式 （6)
Figure imgf000086_0001
(6)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物と式 （1 1)
Figure imgf000086_0002
(11)
又は式 （1 2)
Figure imgf000087_0001
(12)
[式中、 X2は脱離基を示し、 他の記号は前記に同じ] で表わされる化合物とを 反応させることによつても、 本発明に係る化合物 （1— 1) 又は （1—2) を製 造することができる。
本工程において用いられる （1 1) 又は （1 2) の量は、 化合物 （6) 1当量 に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
X2は、 化合物 （6) と化合物 （1 1) 又は （1 2) との反応において、 脱離 基として機能するものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 トシル基、 メシル基等が挙げられる。
用いられる化合物 （1 1) としては、 具体的には、 例えば、 ジェチル （3—ブ ロモプロピル） ァミン等が挙げられる。
用いられる化合物 （12) としては、 例えば、 1 _ (3—プロモプロピル） ピ 口リジン、 （2 R)— 1一（3 _ブロモプロピル） 一 2—メチルピロリジン、 （2 S) — 1一 （3—プロモプロピル） 一2-メチルピロリジン、 （3 S)— 1— （3—プロ モプロピル） 一 3—メチルピぺリジン等が挙げられる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチ スノレホキシド、 Ν， Ν—ジメチ Λ^ レムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセ トアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 プロピ ォニトリノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トノレェン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、ジメ トキシェタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、 例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等が好ましい。 反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間、 好ましくは、 1時間乃至 1 2時間であ る。
反応温度は、 通常 0度乃至 100度、 好ましくは、 40度乃至 80度である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 1) 又は （I一 2) は、 公 知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマ トグラフィ一等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （I一 1) 又は （I一 2) は、 前記工程 1で得られ た化合物 (3) と下記式 （1 3)
Figure imgf000088_0001
又は式 （14)
Figure imgf000088_0002
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物を反応させるごとによっても 製造することができる。
本工程においては、 T s OH (トシノレ酸） （又はその水和物）及ぴ DDQ (2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン） が用いられる。 本工程において用いられる T s OH (又はその水和物） の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 10当量、 好ましくは、 0. 5乃至 2当量であ る。
また、 T s OHの代わりに、 酢酸、 フマル酸等を用いてもよい。 本工程において用いられる DDQの量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
また、 DDQの代わりに、 二酸化マンガン等の他の酸化剤を用いてもよい。 本工程において用いられる化合物 （13) 又は化合物 （14) の量は、 化合物 (3) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。 用いられる化合物 （1 3) としては、 具体的には、 例えば、 4_ [3— （ジェ チルァミノ） プロボキシ] ベンズアルデヒ ド等が挙げられる。
用いられる化合物 （14) としては、 例えば、 4一 （3—ピペリジン一 1ーィ ルプロボキシ） ベンズアルデヒ ド、 4_ (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ド、 4一 { 3 - [(3 S) — 3—メチルビペリジン一 1一ィル] プ 口ポキシ } ベンズアルデヒド等が挙げられる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン又はそれらの混合 溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 トルエン、 1， 4—ジォキサン、 テ トラヒドロフラン等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 90時間、 好ましくは、 1時間乃至 48時間であ る。
反応温度は、通常室温乃至 1 50度、好ましくは、 60度乃至 1 30度である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 1) 又は （I— 2) は、 公 知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマ トグラフィ一等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （I一 3)
Figure imgf000090_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によ つて製造することができる。
Figure imgf000090_0002
(I-3)
[式中、 P r o 1は、 ァミノ基の保護基を示し、 R 6 1は、 直鎖又は分岐の低級ァ ルキル基を示し、 rは、 1乃至 7を示し、 他の記号は、 前記に同じ]
各工程について説明する。
(工程 6)
本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （6) と化合物 （1 5) とを反応させ て、 化合物 （1 6) を製造する方法である。
式 （15) 中の P r o lは、 ァミノ基の保護基を示すが、 該ァミノ基の保護基 としては、文献（例えば、プロテクティブ グループス ィン オーガ二ック シ ンセシス (. r o t e c t i v e G r o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s ) 、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s社、 1 991年等） 記載のものが挙げられ、 例えば、 B o c基、 ァセチル 基又はベンジル基等が挙げられる。
本工程における反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合物及ぴァゾ 化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、光延（M i t s u n o b u. O)著、 「ユース ォブ ジェチル ァゾジカルボキシレート アンド トリフエニルホ スフイン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション ォブ ナチ ユラノレ プロダクツ （Th e u s e o f d i e t hy l a z o d i c a r b o x y l a t e a n d t r i h e ny l p h o s p h i n e i n s y n t h e s i s a n d t r a n s f o rma t i o n o f n a t u r a 1 p r o d u c t s)」、 シンセシス （S y n t h e s i s)、 第 1巻、 1 9 8 1年、 p 1— 28))、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより行うことができる。
本工程において用いられる化合物 （15) の量は、 化合物 （6) 1当量に対し て、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 例えば、 トリフエ-ル ホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリプチルホスフィン等が挙げられる。 用いられるホスフィン化合物の量は、 通常化合物 （6) 1当量に対して、 0. 5乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、 例えば、 ジェチルァゾジカルボキレート、 ジ ィソプロピルァゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （6 ) 1当量に対して、 0 . 5乃至 1 0 当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応時間は、 通常 1乃至 4 8時間、 好ましくは、 4乃至 1 2時間である。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 1 5度乃至 3 0度であ る。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 テトラヒドロフラン、 トルエン等が 挙げられる。
化合物 （1 6 ) は、 塩基の存在下、 化合物 （6 ) と化合物 （1 5— 2 )
Figure imgf000092_0001
[式中、 H a 1は、 ハロゲン原子を示し、 他の記号は前記に同じ] で表わされる 化合物とを反応させることによつても製造することができる。
式 （1 5— 2 ) 中の H a 1は、 ハロゲン原子を示し、 例えば、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 これらのうち、 臭素原子が好ましい。
本工程において用いられる化合物 （1 5— 2 ) の量は、 化合物 （6 ) 1当量に 対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
本工程において用いられる化合物 （1 5— 2 ) としては、例えば、 （1一べンジ ノレ— 4—クロロピペリジン. 1一べンジノレ一 4—プロモピペリジン、 1一べンジ ノレ一 4ーョードピペリジン、 t e r tーブチノレ 4—クロ ロテトラヒ ドロ一 1 ( 2 H) —ピリジン力ノレボキシレート t e r t一プチノレ 4—プロモテトラヒ ドロー 1 ( 2 H) 一ピリジンカルボキシレート、 t e r t一プチル 4—ョードテトラヒ ドロ一 1 ( 2 H) —ピリジンカルボキシレート等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （6 ) 1当量に対して、 通常 1 乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウ ム、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられ、 これらのうち、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等が好ましい。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、
N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドアセトュトリル、 プロピオ二トリル、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシエタ ン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン等が好ま しい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは、 2時間乃至 2 4時間であ る。
反応温度は、通常一 7 8度乃至 1 0 0度、好ましくは、 0度乃至 4 0度である。 このようにして得られる化合物（1 6 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 7 )
本工程は、 前記工程 6で得られた化合物 （1 6 ) の有するァミノ基の保護基を 除去して、 化合物 （1 7 ) を製造する方法である。
本工程におけるァミノ基の除去反応は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクテ イブ グループス イン オーガエック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) 、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o hn Wi l e y&S o n s社、 1 99 1年等） 、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 行うことができる。 このようにして得られる化合物（17)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 8)
本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （1 7) と化合物 （18) 又は化合物 (19) とを、 プレンステッド酸又はルイス酸、 及ぴ還元剤の存在下、 反応させ て、 本発明に係る化合物 （1—3) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （18) としては、 具体的には、 例えば、 ァ セトアルデヒド、 プロピオンアルデヒド、 プチルアルデヒド等が挙げられる。 本工程において用いられる化合物 （19) としては、 具体的には、 例えば、 [ (1一エトキシシクロプロピル） ォキシ] (トリメチル） シラン、 c
用いられる化合物 （18) 又は （1 9) の量は、 化合物 （17) 1当量に対し て、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられるホウ素化試薬としては、 例えば、 トリァセトキシポロヒドリ ド、 ソ ジゥムシァノポロヒ ドリ ド等が挙げられる。
用いられるヒドリ ド試薬の量は、 化合物 （1 7) 1当量に対して、 通常 1乃至
10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる塩化亜鉛 （Π) の量は、 化合物 （17) 1当量に対 して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
また、塩化亜鉛に代えて、他のプレンステツド酸又はルイス酸を用いてもよく、 例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩化マグネシウム、 三フッ化ホウ素等を本反 応に用いてもよい。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン等が挙げ られ、 これらのうち、 例えば、 メタノール、 エタノール等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは、 1時間乃至 2 4時間であ る。
反応温度は、 通常 0度乃至 1 0 0度、 好ましくは、 0度乃至 4 0度である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 3 ) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 U— 3 ) は、 塩基の存在下、 前記式 ( 6 )
Figure imgf000095_0001
(6)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物と式 （2 0 )
Figure imgf000095_0002
(20)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物とを反応させることによって も製造することができる。
本工程において用いられる化合物 （2 0 ) の量は、 化合物 （6 ) 1当量に対し て、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
用いられる化合物 （2 0 ) としては、 具体的には、 例えば、 4—プロモー 1一 シクロブチノレピペリジン、 4ーブロモー 1ーシク口ペンチノレピペリジン、 4ープ 口モー 1ーシク口へキシルビペリジン等が挙げられる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチルスノレホキシド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチノレアセ トアミ ド、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロ フラン等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 4 8時間、 好ましくは、 2時間乃至 2 4時間であ る。
反応温度は、通常— 7 8度乃至 1 0 0度、好ましくは、 0度乃至 4 0度である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （I 一 3 ) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （I 一 3 ) は、 前記工程 1で得られた化合物 （3 ) と下記式 （2 1 )
Figure imgf000096_0001
(21)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物を反応させることによ 製造することができる。 本工程においては、 T s OH (又はその水和物） 及ぴ DDQが用いられる。 本工程において用いられる T s OH (又はその水和物） の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 10当量、 好ましくは、 0. 5乃至 2当量であ る。
本工程において用いられる DDQの量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程においては、 T s OHの代わりに、 酢酸、 フマル酸等を用いてもよく、 また、 DDQの代わりに、 二酸化マンガン等の他の酸化剤を用いてもよい。 本工程において用いられる化合物 （21) の量は、 化合物 （3) 1当量に対し て、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる化合物 （21) としては、例えば、 4_ [(1—シクロプチルー 4一 ピペリジ -ル） ォキシ]ベンズァルデヒ ド、 4一 [(1ーシクロペンチルー 4—ピ ペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒド、 4— [(1—シクロへキシル一4—ピぺ リジエル） ォキシ] ベンズアルデヒ ド等が挙げられる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミド、 ァセト トリル、プロピオ二トリル、ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1, 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン又はそれらの混合 溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 トルエン、 1， 4一ジォキサン等が 好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 96時間、 好ましくは、 3時間乃至 24時間であ る。
反応温度は、通常 0度乃至 1 50度、好ましくは、 60度乃至 1 20度である。 このようにして得られる本宪明に係る化合物 （1— 3) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。 TJP2005/010291
なお、 本工程において用いられる化合物 （21)
Figure imgf000098_0001
(21)
のうち、 （21— 1)
Figure imgf000098_0002
(21-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によつ て製造することができる。
Figure imgf000098_0003
( ) (21-1)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 A)
本工程は、 1一 B o c— 4ーピペリジノール （A) とェチル 4—ヒ ドロキシ ベンゾエート （B ) とを反応させることにより、 化合物 （C ) を製造する方法で あり、 前記工程 6と同様の光延反応である。
本工程において用いられる化合物（A) の量は、化合物（B ) 1当量に対して、 通常 0 . 5乃至 1◦当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 例えば、 トリフエ-ル ホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリプチルホスフィン等が挙げられる。 用いられるホスフィン化合物の量は、 通常化合物 （B ) 1当量に対して、 0 . 5乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、 例えば、 ジェチルァゾジカルボキレート、 ジ ィソプロピルァゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （B ) 1当量に対して、 0 . 5乃至 1 0 当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応温度は、 通常一 7 8度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 1 5度乃至 3 0度 である。
反応時間は、 通常 1乃至 4 8時間、 好ましくは、 4乃至 1 2時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 テトラヒドロフラン、 トルエン等が 挙げられる。
このようにして得られる化合物 （C) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程
本工程は、 化合物 （C ) の有する B o c基を除去して、 化合物 （D) を製造す る方法である。
本工程における B o c基の除去方法は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクテ イブ グノレープス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) N T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o hn Wi l e y&S o n s社、 1 991年等） 、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 行うことができる。
B o c基の除去は、 例えば、 トリフルォロ酢酸を用いることにより行うことが できる。化合物（C) とトリフルォロ酢酸とを反応させることもできるし、また、 反応溶媒中で行つてもよい。
このようにして得られる化合物 （D) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 C)
本工程は、 化合物 （D) と前記化合物 （18) 又は （1 9) とを反応させるこ とにより、 化合物 （E) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記工程 8と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 行うことができる。
このようにして得られる化合物 （E) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 D)
本工程は、 化合物 （E) を還元反応に付して、 化合物 （F) を製造する方法で ある。
本工程において用いられる還元剤としては、 例えば、 ジイソプチルアルミニゥ ムヒ ドリ ド、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（E) 1当量に対して、通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応温度は、 通常一 78 °C乃至 80°C、 好ましくは、 0°C乃至室温である。 反応時間は、通常 0. 1乃至 24時間、好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。 用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 例えばトルエン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等及 びこれらの混合溶媒を用いることができる。
このようにして得られる化合物 (F) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 E)
本工程は、 化合物 （F) を酸化反応に付すことにより、 化合物 （21— 1) を 製造する方法である。
本工程において用いられる酸化剤としては、 二酸化マンガン （Mn02)、 ピリ ジニゥムクロ口クロメート （PCC)、 ピリジ ウムジクロメート （PDC) 等が 挙げられる。
用いられる酸化剤の量は、 例えば、 1乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 20 当量である。
反応温度は、 通常 0度乃至 60度、 好ましくは 15乃至 40度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 1乃至 24時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル等が挙げられる。
本発明に係る式 （I一 4)
Figure imgf000101_0001
(I- ) [式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によ つて、 製造することができる。
Figure imgf000102_0001
(工程 9)
本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （6) と化合物 （22) とを反応させ ることにより、本発明に係る化合物（I一 4)を製造する方法である。本反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合物及びァゾ化合物の存在下、 文献記載 の方法 （例えば、 光延 （M i t s u n o b u. O) 著、 「ユース ォプ ジェチ ノレ ァゾジ力ノレボキシレート アンド トリフエ二ノレホスフィン イン シンセ シス アンド トランスフォーメーション ォブ ナチュラル プロダクツ （T h e u s e o f d i e t hy l a z o a i c a r b o x y l a t e a n d t r i p h e ny l p h o s p h i n e i n s y n t h e s i s a n d t r a n s f o rma t i o n o f n a t u r a l r o d u c t s ) J 、 シンセシス （S y n t h e s i s) 、 第 1巻、 1 98 1年、 p i— 28 ) ) 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うこと ができる。
本工程において用いられる化合物 （22) としては、 例えば、 4一 （1一ピロ リジニル）シク口へキサノール、 4一（ 1一ピペリジニル）シク口へキサノール、 4一 （1一ァゼタニル） シクロへキサノール等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物の量、 反応温度、 その他の反応条件は、 前記 工程 6に記載の方法に準じて行うことができる。
また、 前記式 （I一 4) の化合物は、 前記化合物 （6) と式 （23)
Figure imgf000103_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物を反応させることによつても 製造することができる。
本反応は、 前記化合物 （6) と化合物 （1 1) 又は （1 2) との反応条件に準 じて行うことができる。
本工程において用いられる化合物 （23) としては、 例えば、 1一 （4一プロモ シクロへキシノレ） ピロリジン、 1一 （4—プロモシクロへキシノレ） ピぺリジン、 1— (4—ブロモシクロプロピノレ） ピロリジン、 1— (4一プロモシクロプロピ ル） ピぺリジン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （1—4) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 '濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製することができる。
式 （1 _ 1) 、 （1— 2) 、 （1—3) 及ぴ （1—4) で表される化合物は、 式 （I) に包含される。
本発明に係る式 （1)、 （1— 1)、 （1—2)、 (1 -3) 又は （1—4) 中の A 環上の置換基は、文献記載の方法（例えば、コンプリへンシブ オーガニック シ ンセシス (Comp r e h e n s i v e O r g a i c S yn t h e s i s) 第 6卷、 P e r g amo n P r e s s社、 1991年、 コンプリへンシプ ォ ーガニック トランスフォーメーシヨン (C omp r e h e n s i v e O r g a n i c T r a n s f o rma t i o n s) R i c h a r d L 著、 V C H Pu b l i s h e r s社、 1988年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 他の置換基へと変換することが可能である。
本発明に係る化合物 （I ) 、 (1 - 1) (1—2) 、 （I一 3) 又は （I一
4) 中の A環上に、 ニトロ基を有する場合には、 例えば、 水素雰囲気下、 P d— 炭素等を用いた接触還元を行うことによって、 該ニトロ基をァミノ基に変換する ことができる。 本工程において用いられる P d—炭素の量は、 化合物 （I) 、 （ 1— 1) 、 （1—2) 、 （1— 3) 又は （1—4) 1当量に対して、 通常 0. 0 1乃至 1当量、 好ましくは、 0. 1乃至 0. 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N_ジメチルァセ トアミド、 酢酸ェチルエステル、 齚酸メチルエステル、 ァセトニトリノレ、 プロピ ォニトリノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1, 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 96時間、 好ましくは、 1時間乃至 24時間であ る。
反応温度は、 通常 0度乃至 100度、 好ましくは、 室温乃至 60度である。 このようにして得られる本発明に係るアミノ化合物は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等によ り、 単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 さらに、 A環上にアミノ基を有する本発明に係る化合物は、 該ァミノ基を低級 スルホュルァミノ基、 ァリールスルホエルアミノ基、 ァリールォキシカルボエル アミノ基、 ァリールアルキルォキシ力ルポ-ルァミノ基、 低級アルキルォキシ力 ルポニルァミノ基、アルキル力ルポニルァミノ基、ァリ一ルカルポ-ルァミノ基、 へテロアリールカルボ-ルァミノ基、 ァリールアルキルカルボニルァミノ基又は へテロアリールアルキルカルボ-ルァミノ基に変換することができる。
A環上にアミノ基を有する本発明に係る化合物 （1)、 （I一 1)、 (1 -2) (I 一 3) 又は （1—4) は、 例えば、 塩基の存在下、 低級アルキルスルホエルク口 リ ドと反応させることによって、 該ァミノ基を低級アルキルスルホニルァミノ基 に、 ァシルハライドと反応させるこ.とによって、 低級アルキル力ルポュルァミノ 基に変換することができる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （I) 、 （1— 1) 、 （1— 2) 、 (1 -3) 又は （1—4) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 5当 量である。
用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン、 ピロリジン、 ピぺリジン等が挙げられ、 これらのうち、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等が好ましい。
用いられる低級アルキルスルホエルクロリ ドとしては、 例えば、 メタンスルホ ユルク口リ ド、 エタンスルホユルク口リ ド等が挙げられる。
用いられるァシルハライドとしては、例えば、ァシルクロリ ド等が挙げられる。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 酢酸ェチルェ ステノレ、 酢酸メチノレエステノレ、 ァセトニトリノレ、 プロピオ二トリノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トノレェン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェ タン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 テトラヒ ドロ フラン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等が好ましい。
反応時間は、 通常 1時間乃至 24時間、 好ましくは、 1時間乃至 1 2時間であ る。 反応温度は、 通常— 78度乃至 60度、 好ましくは、 0度乃至室温である。 本発明に係る式 （I) 、 （1— 1) 、 （1— 2) 、 （I一 3) 又は （1—4) が A環上に、 臭素原子等のハロゲン原子を有している場合には、 S u Z u k i反 応又は He c k反応を用いることにより、 A環上の該ハロゲン原子をァリール基 又はへテロアリール基に変換することができる。 該変換方法は、 文献記載の方法 (例えば、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス （Comp r e h e n s i v e O r g a n i c Syn t h e s i s)第 o 、 P e r g amo n P r e s s社、 1 991年、 コンプリへンシブ オーガエック トランスフォーメ ーシヨン (C omp r e h e n s i v e Or g a n i c 丄' r a n s f o rm a t i o n s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pu b l i s h e r s社、 1
988年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り行うことができる。
S u z u k i反応を用いて、 A環上のハロゲン原子をフエ-ル基に変換する場 合には、 P hB (OH) 2を用いて、 例えば、 以下の方法によって、 行うことが できる。
本工程において用いられる P hB (OH) 2の量は、 A環上に、 臭素原子等の ハロゲン原子を有する本発明に係る化合物 （1) 、 （1 _ 1) 、 （1—2) 、 (1 -3) 又は （I _4) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 P d (P P h3) 4、 P d2 (d b a) 3、 P d C 12 (d p p i) 2等が挙げられ、 これらのうち、 P d (P P h3) 4、 P dC 12 (d p p f ) 2が好ましい。
用いられる触媒の量は、化合物 （1)、 （I一 1)、 （I一 2)、 （I一 3) 又は（I -4) 1当量に対して、 通常 1乃至 200%モル、 好ましくは、 5乃至 20%モ ルである。 用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 酢酸ナトリウム、 燐酸カリウム、 トリェチルァミン、 N， N—ジ イソプロピルェチルァミン、 等が挙げられ、 これらのうち、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥムが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物 （1)、 （1— 1)、 (1 -2), (1 -3) 又は（I —4) 1当量に対して、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 2乃至 10当量であ る。
反応溶媒としては、 反応に支障をきたさないものであれば、 いかなるものを用 いてもよいが、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DM SO、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、これらのうち、 トルエン、 DMF、 NMP、 水一トルエンの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましぐは、 50乃至 120度である。 反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 1 2時間である。 本発明に係る式 （1)、 （1—1)、 （1— 2)、 (1 -3) 又は （1—4) で表さ れる化合物は、 通常の分離精製手段により容易に単離精製することができる。 か かる手段としては、 例えば、 溶媒抽出、 再結晶、 再沈殿、 カラムクロマトグラフ ィー、 分取薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとする ことができ、また、逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って、 行うことができる。
当該酸付加塩としては、 例えば、 ハロゲン化水素酸塩 （塩酸塩、 フッ化水素酸 塩、臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩等）、無機酸塩（硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、 燐酸塩、炭酸塩等）、低級アルキルスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、 トリフル ォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等）、ァリールスルホン酸塩（ベン ゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等）、有機酸塩（フマル酸塩、 コハ ク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等） 又はアミノ酸塩 (グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等） が挙げられる。
また、 塩基付加塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 力リウ ム塩等）、 アルカリ土類金属塩 （カルシウム塩、 マグネシウム塩等）、 アンモニゥ ム塩又は有機塩基（グァ二ジン、 トリェチルァミン、 ジシク口へキシルァミン等） 付加塩が挙げられる。 更に本発明の化合物は、 遊離ィヒ合物又はその塩の任意の水 和物又は溶媒和物として存在してもよい。
式 （I ) で表される化合物、 又はその薬学的に許容される塩は、 経口的に、 又 は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に 許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。 その際の添加剤としては、 製剤分 野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無 水リン酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ ソルベート、 ショ糖 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビュルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコ 一ノレ、 アラビアゴム、 プロピレングリコーノレ、 ポリアノレキレングリコーノレ、 シク ロデキス トリン、 ヒ ドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、 固形製剤 （錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 坐剤等） 又は液体製剤 （シロップ剤、 エリキシル剤、 注射剤等） と して用いることができる。 これらの製剤は、 製剤分野における通常の方法に従つ て調製することができる。 なお、 液体製剤は、 用時に水又は他の適当な媒体に溶 解又は懸濁させるものであってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて 生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を 添加してもよい。 これらの製剤は、 本発明の化合物を 1 . 0〜1 0 0重量％、 好 ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。 本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。 (製剤例 1 )
後述の実施例 1の化合物 1 0部、 重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 7 5部 を均一に混合して、 3 5 0 μ ΐη以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤 をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
(製剤例 2 )
後述の実施例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース 2 1部、 ポリビュルアルコール 3部及ぴ蒸留水 3 0部を均一に混合した後、 破砕 造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1 4 1 0乃至 1 7 7 μ πの大きさの顆粒剤 とする。
(製剤例 3 )
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 9 6部に対して、 ス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 1 O mmの錠剤を作製する。
(製剤例 4 )
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 9 0部に対して、 結晶性セルロース 1 0部及 ぴステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作 製する。
これらの製剤はまた、 以下に説明するように治療上有効な他の薬物を含んでい てもよい。
本発明の化合物は、 代謝障害又は摂食障害の処置 （予防又は治療） に有用な他 の薬物と組み合わせて使用することができる。 そのような組合せにおける個々の 成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤 で投与することができる。 本発明化合物と代謝障害又は摂食障害の処置に有用な 他の薬物との組合せには、 原則として代謝障害又は摂食障害の処置に有用ないか なる薬物との組合せも含まれる。 本発明の化合物はまた、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心 臓肥大、 左心室肥大、 代謝系疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬物 （以下、 「併用薬物」という）と組み合わせて使用することができる。このような薬物は、 前記疾病の予防又は治療において、 本発明の化合物と^時に、 別々に又は順次に 投与することができる。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用薬物と同時に使用 する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しカ しながら、 コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬物とを、 投与対象に対して、 同時に投与しても、 別々に又は順次に投与してもよい。 その 際、 組成物と併用薬物は別々に包装されていてもよい。 それらは時間差をおいて 投与してもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、 投与ルート、 疾患、 組合せ等により適宜選択することができる。 併用薬物の投与 形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬物とが組み合わさ れていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発明の化合物と 併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物 と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投 与、 3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 )本発明の化合物と併用薬物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明の 化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路で の時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物、 併用薬物の順に行う投与、 又はその逆の順に行う投与） 等が挙げられる。 本発明の化合物と併用薬物との配 合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬物としては、 糖尿病治療薬、 高脂血症治療薬、 高血 圧治療薬、 抗肥満薬等が挙げられる。 これらの併用薬物は、 2種以上を適宜の割 合で組み合わせて用いてもよい。 上記糖尿病治療薬としては、 例えば、
1 ) グリダゾン類 (g l i t a z o n e s) (例えば、 シグリダゾン （c i g 1 i t a z o n e )、 ダノレグリダゾン （d a r g l i t a z o n e)、 エングリダゾン
(e n g l i t a z o n e)、 ィサグリダゾン （ i s a g l i t a z o n e) (M C C— 555 )、 ピオグリタゾン （p i o g l i t a z o n e)、 口シグリダゾン
(r o s i g l i t a z o n e)、 トログリタゾン (t r o g l i t a z o n e) 、 BRL49653N CLX— 0921、 5— BTZD等）、 GW— 0207、 L G— 100641、LY— 3005 1 2等の P P AR (p e r o x i s ome p r o l i f e r a t o r— a c t i v a t e d r e c e p t o r) y ゴニス ト、
2) メ トホノレミン （me t f o rm i n)、 ブホノレミン （b u f o rm i n)、 フ ェンホノレミン （p h e n f o rm i n) 等のビグアナィド、
3) プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害剤、
4) ァセトへキサミ ド、 クロルプロパミ ド、 ジアビネス （d i a b i n e s e) 、 グリベンクラミ ド （ g 1 i b e n c 1 a m i d e )、 グリピジド （ g 1 i p i z i d e )、 グリブリ ド （ g 1 y b u r i d e )、 グリメピリ ド （ g 1 i me p i r i d e )、 グリクラジド （ g 1 i c 1 a z i d e )、 グリぺンジド （ g 1 i p e n t i d e)、 グリキドン （g l i q u i d o n e) グリソラミ ド （g l i s o l am i d e)、 トラザミ ド、 トルプタミ ド等のスルホ-ル尿素剤、
5 ) レノヽ0グリニド （r e p a g l i n i d e)、 'ナテグリ-ド （n a t e g l i n i d e) 等のメグリチ-ド （me g l i t i n i d e s)、
6) ァカノレポース (a c a r b o s e)、 アジポシン (a d i p o s i n e)、 力 ミグリボース （c am i g l i b o s e)、 エミグリテート （em i g l i t a t e )、 ミグリ ト一ノレ (m i g 1 i t o 1 )、 ポグリポース （ v o g 1 i b o s e ) 、 プラジミシン一 Q (p r a d i m i c i n-Q), サルポスタチン （ s a 1 b o s t a t i n), CKD- 71 1 MD L - 25, 673N MD L - 73 , 945 、 MOR 14等のひ一ダルコシドヒ ドロラーゼ阻害剤、
7) テンダミスタッ ト （t e n d am i s t a t)、 トレスタチン ( t r e s t a t i n), A 1 3688等の α—アミラーゼ阻害剤、
8) リノグリリ ド （1 i n o g l i r i d e)、 A—4166等のィンスリン分泌 促進剤、
9) クロモキシノレ ( c 1 o m o i r)、 ェトモキシノレ (e t o m o x i r ) 等の 脂肪酸酸化抑制剤、
10) ミダグリゾー レ (m i d a g 1 i z o l e)、 ィサグリ ドーノレ ( i s a g 1 i d o 1 e )、 デリグリ ドール （d e r i g l i d o l e)、 ィダゾキサン （ i d a z o x a n)、 エラロキサン ( e a r o x a n)、 フノレノヽ。ロキサン ( f 1 u p a r ο χ a η) 等の A2アンタゴ-ス ト、
1 1) ビオタ （b i o t a)、 LP— 100、 ノバラピド、 i n s u l i n d e t em i r、 i n s u l i n 1 i s p r o i n s u l i n 1 a r g i n e、 インスリン亜鈴、 Ly s— P r o—インスリン、 GLP— 1 (73— 7)、 G LP 1 (7-36) 一 NH2等のインスリン又はインスリンミメティッタス、
12) J T— 501、 ファノレグリタゾーノレ ( f a r g 1 i t a z a r ) 等の非チ ァゾリジンジオン、
13) C LX- 0940, GW— 1536、 GW— 1 929、 GW— 2433、 KRP— 297、 L- 796449S L R— 90及ぴ S B 21 9994等の P P AR α/γデュアルァゴニスト
14) その他のィンスリン增感剤、 及び
1 5) VPAC 2受容体ァゴニスト、 が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、 例えば、
1) コレステリノレアミン、 コレセヴェレム （c ο 1 e s e V e 1 em)、 コレスチ ポール（c o l e s t i p o l)、交差デキストランのジアルキルァミノアルキル 誘導体、 C o 1 e s t i d (登録商標）、 L o C h o 1 e s t (登録商標）、 Q u e s t r a n (登録商標） 等の胆汁酸吸収促進剤、
2) 了トノレバスタチン (a t o r v a s t a t i n)、 イタノくスタチン ( i t a v a s t a t i n)s フノレノ スタチン （f l u v a s t a t i n)、 ロバスタチン （ 1 o V a s t a t i n)、 プラバスタチン （ p r a v a s t a t i n )、 リパスタ チン (r i v a s t a t i n)、 ロスノ スタチン (r o s u v a s t a t i n)、 シンパスタチン（s i m V a s t a t i n)、 ZD— 4522等の HMG— C o A レダクターゼ阻害剤、
3) HMG— C o Aシンターゼ阻害剤、
4) スナトーノレエステノレ、 j3—シトステロ一ノレ、 ステローノレグノレコシド、 ェゼチ ミべ （e z e t i m i b e) 等のコレステロール吸収阻害剤、
5 ) ァノ シミべ a v a s i m i b e)、 エフノレシミぺ e f l u c i m i b e) 、 KY— 505、 SMP— 709等の AC AT (アシノレー C o A · コレステロ一 ルァシルトランスフェラーゼ） 阻害剤、
6) J TT 705、 トノレセトラピプ （t o r c e t r a p i b)、 C P 53263 2、 BAY— 63— 2149、 SC—59 1、 S C— 795等の C E T P阻害剤
7) スクワレンシンテターゼ阻害剤、
8) プロプコール等の抗酸化剤、
9) ベクロフイブラート、 ベンザフィプラート、 シプロフイブラート、 クロフィ プラート、 エトフィプラート、 フエノフイブラート、 ジェン力べン （g emc a b e n e)、 ジェンフィプロジノレ （g emf i b r o z i l)、 GW- 7647、 BM- 170744、 LY— 5 18674、 フィプリック酸誘導体 （A t r o m i d (登録商標)、 L o p i d (登録商標）、 T r i c o r (登録商標） 等） 等の P PAR ァゴ ス ト、
10) GW-4064 SR— 10391 2等の FXR受容体アンタゴニス ト、
1 1) GW3965, T 901 31 37, XT C O— 179628等の L X R受 容体ァゴエスト、
12) ナイァシン等のリポプロテイン合成阻害剤、
1 3) レエンーアンジォテンシン系阻害剤、
14) P PAR S部分ァゴ-スト
15) BARA1453、 SC435、 PHA 384640、 S— 435、 AZ D 7706等の胆汁酸再吸収阻害剤、
16) GW501516, GW 590735等の P P A R δァゴニスト、
1 7) トリグリセリ ド合成阻害剤、
18) i η 1 i t a p i d e s LAB 687, C P 346086等の MTTP (ミクロゾーム性トリグリセリ ド輸送） 阻害剤、
19 ) 転写修飾因子
20) スクヮレンエポキシダーゼ阻害剤、
21) LDL (低密度リポタンパク質） 受容体誘導剤、
22) 血小板凝集阻害剤、
23) 5 -LO (5—リポキシゲナーゼ） ノ FLAP (5—リポキシゲナーゼ活 性化タンパク質） 阻害剤、 及び
24) ナイァシン受容体ァゴニス ト、 が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、 例えば
1) クロ口チアリ ドン、 クロ口チアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ヒ ドロフスレオ口 チアジドインダパミ ド（ i n d a p am i d e)、 ヒドロクロ口チアジド等のチア ジド系、 ブメタ-ド （b ume t a n i d e)、 エサクリニック酸（e t h a c r y n i c a c i d)、 フロセミ ド、 トルセミ ド等のループ系、 アミ口リ ド、 トリ アムテレン等のナトリゥム系、 スピロノラタトン、 ェピレノン等のアルドステロ ンアンタゴニスト系等の利尿剤、
2) ァセブトローノレ (a c e b u t o l o l )N ァテノロ一ノレ、 ベタゾローノレ (b e t a X o 1 o 1 )、 べノ ントロ一ノレ (b e v a n t o 1 o 1) ビソプロ口一ノレ (b i s o p r o l o l )、 ポピンドローノレ （b o p i n d o l o l)、 力ノレテオ ローノレ (c a r t e o l o l)、 力ノレべジローノレ (c a r v e d i l o l )、 セリ プロ口一ノレ （c e l i p r o l o l )、 エスモローノレ ( e s m o 1 o 1 )、 ィンァ ノ口一ノレ （ i n d e n o l o l)、 メタプロ口一ノレ （me t a p r o l o l )、 ナ ドロ一ノレ （ n a d o 1 o 1 )、 ネビボ口一ノレ (n e b i v o l o l )、 ペンブト口 一ノレ （p e n b u t o 1 o 1)、 ピンドローノレ、 プロノ、0ノ ローノレ、 ソタローノレ、 タ 一タトロ一ノレ （t e r t a t o l o l )、 チリソロ一ノレ （ t i l i s o l o l)、 チモロール等の —ァドレナリンブ口ッカー、
3) アムロジピン （am i o d i p i n e)、 ァラニジピン （ a r a n i d i p i n e)、 ァゼノレニジピン （a z e l n i d i p i n e)、 ノ ノレ-ジピン （b a r n i d i p i n e)、 ベニジピン （b e n i d i p i n e)、 ベプリジノレ (b e p r i d i 1 )、 シナルジピン （c i n a l d i p i n e)、 クレビジピン （c 1 e v i d i p i n e)、 ジノレチアゼム （ d i 1 t i a z e m)、 エホニジピン （e f o n i d i p i n e)、 フエロジピン （f e l o d i p i n e)、 ガロハ0ミノレ （g a 1 1 o p am i 1 )、 イスラジピン （ i s r a d i p i n e)、 ラシジピン （ 1 a c i d i p i n e)N レミノレジピン （ l em i l d i p i n e)ヽ レノレカニジピン ( l e r c a n i d i p i n e)s ェ力ノレジピン n i c a r d i p i n e)ヽ ン フエ二ピン （n i f e d i p i n e)、 エノレヴアジピン （n i 1 v a d i p i n e
)、 ニモデピン （n i mo d e p i n e)、 シソノレジピン (n i s o 1 d i p i n e)、 ニトレジピン （n i t r e n d i p i n e)、 マエジピン （m a n i d i ρ i n e)、 プラニジピン (p r a n i d i p i n eリ、 ノ ラノ ミノレ (v e r a p a m i l ) 等のカルシウムチャネルブロッカー、
4) べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル （c i 1 a z a p r i 1 )、 デラ プリル （d e l a p r i l)、 ェナラプリル、 フオシノプリル（ f o s i n o p r i 1 )、 イミダプリル、 ロシノプリル、 モエキシプリノレ (mo e i p r i 1 )s キナプリノレ (q u i n a p r i l ), キナプリラット （q u i n a p r ί 1)、 ラ ミプリノレ （r am i p r i 1)、 ぺリ ンドプリル （p e r i n d o p r i 1)、 ぺ リンド口プリノレ （p e r i n d r o p r i)、 カェプリノレ (q u a n i p r i 1 )
、 スピラプリノレ （s p i r a p r i 1 )、 テノカプリノレ (t e n o c a p r i 1 )
、 トランドラプリノレ （1 & 11 (10 1 & 1) で 1 1)、 ゾフエノプリノレ ( z o f e n o p r i 1 ) 等のアンジォテンシン変換酵素阻害剤、
5 ) ォマノ、0トリラット （oma p a t r i l a t)、 力ドキサトリノレ （ c a d o a t r i 1)、 ェカドトリル、 フオシドトリル （f o s i d o t r i l)、 サンパ トリラット （s amp a t r i l a t)、 AVE 7688、 ER 4030等の中性 ェンドぺプチダーゼ阻害剤、
6) テゾセンタン （t e z o s e n t a n)、 A308165、 YM62899等 のェンドセリンアンタゴュスト、
7) ヒドララジン、 クロ-ジン、 ミノキシジル、 ニコチュルアルコール等の血管 拡張剤、
8) カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサ ノレタン (p r a t o s a r t a n)、 タソサノレタン (t a s o s a r t a n)、 テ ルミサルタン （t e l m i s a r t a n)、 バノレサルタン、 EXP— 3 137、 F I 6828 K、 RNH 6270等のアンジォテンシン I I受容体アンタゴニスト
9) 二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等のひ/ アドレナリン ブロッカー、
10) テラゾシン、 ゥラビジノレ （u r a p i d i 1)、 プラゾシン、 ブナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナフトビジル、 インドラミン、 WH I P 164、 XEN010等の a; 1ブロッカー、
1 1) ロフエキシジン （l o f e x i d i n e)、 チアメュジン （ t i a m e n i d i n e)、 モキソニジン （mo x o n i d i n e)、 リレメニジン （r i 1 m e n i d i n e)、 グアノベン （g u a n o b e n z) 等の a 2ァゴニスト、 及ぴ 1 2) アルドステロン阻害剤、 が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、 例えば
1) ノヽ0ロセチン （p a r o x e t i n e)、 フノレオキセチン （ f 1 u o x e t i n e)、 フェンフノレラミン （f e n f l u r am i n e)、 フノレボキサミン （f l u V o a m i n e)N セノレトラリン （s e r t r a l i n e)、 イミプラミン等の
5HT (セロトェン） トランスポーター阻害剤、
2) GW320659、 デシプラミン、 タルスプラム （t a l s u p r am)、 ノ ミフェンシン等の NE (ノルェピネフリン） トランスポーター阻害剤、
3) リモナバント （S a n o f i S y n t h e l a b o)、 SR— 147778 (S a n o f i S y n t h e l a b o)s BAY— 65— 2520 (バイエル）
、 S L V- 3 1 9 (ソルべィ）、 その他 U S P 5， 532, 237、 U S P 4, 9 73, 587, US P 5, 01 3, 837, U S P 5 , 081, 122、 USP 5, 1 1 2, 820, US P 5, 292, 736, US P 5, 624， 941、 US P 6, 028, 084、 WO 96/33 1 59、 WO 98/33765、 W O 98/43636, WO 98/43635、 WO 01/09 120、 WO 01
/96330 WO 98/3 1 227、 WO 98/41 51 9、 WO 98/37 061、 WO 00/10967、 WO 00/10968、 WO 97/29079 、 WO 99/02499、 WO 01/58869、 WO 02/076949、 W 001/64632、 WO 01/64633、 WO 01/64634、 WO 03 / 006007, WO 03/007887及び E P— 658546に開示の化合 物等の CB— 1 (カンナビノィド 1受容体) アンタゴニストノィンバースァゴニ ス ト、
4) WO 01/87355, WO02/08250等に開示の化合物等のグレリ ンアンタゴニス ト、
5) チオペラミド、 3— (1 Hイミダゾールー 4一ィル） プロピル N— (ペン テニノレ) カーポネート、 ク口ベンプロピット （c 1 o b e nn r o p i t)、 ョー ドフェンプロピッ ト、 ィモプロキシフェン、 GT 23 9 5、 A 33 1 440, W O O 2Zl 5 90 5に開示の化合物、 O— [3— （ 1 H—イミダゾ— 4一ィル） プロパノール] カーバメート、 ピぺラジン含有 H 3受容体アンタゴニス ト （L a z e w s k a , D. e t a 1. , P h a r ma z i e , 5 6 : 9 2 7— 3 2 (2 00 1))、 ベンゾフエノン誘導体 (S a s s e , A. e t a 1. , Ar c h. P h a r m. (We i n h e i m) 3 34 : 45— 5 2 (200 1))、 置換 N— フエ二ノレカーノ メ一ト (R e i d eme i s t e r , S. e t a 1. , P h a r ma z i e , 5 5 : 8 3— 6 (2000))、 プロキシフェン誘導体 （S a s s e, A. e t a 1. , J . Me d. Ch em.， 43 : 3 3 3 5— 4 3 (200 0)) 等のヒスタミン (H 3) アンタゴエス ト インバースゴュス ト、
6) T一 2 2 6 2 96 (T a k e d a)、 SNP- 7 94 1 (S y n a p t i c) 、 その他 WO 0 1/8 2 9 2 5, WO 0 1 8 78 34、 WO 02/0 5 1 80 9、 WOO 2/0 624 5、 WOO 2/0 7 6 9 29、 WO 0 2/0 76 947 、 WO 0 2/0443 3、 WO 02/5 1 80 9、 WO 0 2/08 3 1 34、 W O 0 2/0 94 7 9 9, WO 0 3/0040 2 7及ぴ特開 200 1— 2 26 26 9号に開示の化合物等の MCH— 1 R (メラニン凝集ホルモン受容体 1) アンタ ゴニスト、
7) MCH- 2 R (メラニン凝集ホルモン受容体 2) ァゴニス ト アンタゴニス K
8) B I B P 3 2 26、 J - 1 1 5 8 1 4、 B I BO 3 304、 L Y- 3 5 78
9 7s C P— 6 7 1 90 6 、 G I - 26 48 7 9、 その他 U S P 600 1 8 36
、 WO 9 6/ 1 4 30 7、 WO 0 1/2 3 3 8 7、 WO 9 9/5 1 600、 WO
0 1/8 5 6 9 0 、 WO 0 1/8 5 0 9 8、 WO 0 1/8 5 1 73及び WO 0 1
Z89 5 28に開示の化合物等の NP Y 1 (ニュ 口ペプチド Y Y 1) アンタ ゴニスト、
9) 1 5 2 8 04、 GW- 5 6 9 1 80 A、 GW 5 948 84 A、 GW— 58 7 0 8 1 X、 GW- 5 4 8 1 1 8 X、 FR 2 3 5， 2 0 8、 FR 2 2 6 9 2 8、
F R 24 0 6 6 2、 F R 2 5 2 3 8 4、 1 2 2 9 U 9 1、 G I - 2 6 4 8 7 9 A ヽ CGP 7 1 6 8 3 A L Y— 3 7 7 8 9 7、 LY 3 6 6 3 7 7、 PD一 1 6 0
1 7 0、 S R- 1 20 5 6 2 A S R— 1 2 0 8 1 9 A、 J C F— 1 0 4 、 H4
0 9/2 2 、 その他 US P 6， 1 40, 3 54 、 US P 6, 1 9 1 , 1 6 0 、 u s P 6, 2 5 8 , 8 3 7, U S P 6 , 3 1 3 , 2 9 8 、 US P 6, 3 3 7 3 3
2 、 US P 6 , 3 2 9, 3 9 5ヽ US P 3 4 0 ， 6 8 3、 US P 6 , 3 2 6 ， 3
7 5、 U S P 6， 3 2 9, 3 9 5 、 US P 6 , 3 3 7 , 3 3 2、 U S P 6 ， 3 3
5 , 3 4 5 、 E P- 0 1 0 1 0 6 9 1、 E P— 0 1 0 44 9 7 0、 WO 9 7 /1
9 6 8 2、 WO 9 7/20 8 2 0 、 WO 9 7/2 0 8 2 1、 WO 9 7/2 0 8 2
2、 WO 9 7/2 0 8 2 3、 WO 9 8/2 7 0 6 3、 WO 00/1 0 74 0 9、 WO 0 0/1 8 5 7 1 4、 WO O 0/1 8 5 7 3 0、 WO 00/64 8 8 0、 W 00 0/6 8 1 9 7、 WO 0 0/6 9 8 4 9、 WO O 1/0 9 1 2 0、 WO O 1 / 1 4 3 7 6、 WO 0 1/8 5 7 1 4N WO 1/8 5 7 3 0、 WO 0 1/0 74 0 9、 WO 0 1/0 2 3 7 9、 WO 0 1/0 2 3 7 9, WO 0 1/2 3 3 8 8、
WO 0 1/2 3 3 8 9、 WO 0 1/44 2 0 1、 WO O 1/6 2 7 3 7、 WO 0 1/6 2 7 3 8、 WO 0 1/0 9 1 20. WO 0 2ノ 2 04 8 8、 WO 0 2/2 2 5 9 2、 WO 0 2/4 8 1 5 2、 WO 0 2/4 9 6 4 8、 WO O 2/0 9 4 7 8 9及びノーマンら （N o r m a n e t a 1. )、 ジャーナノレ■ォプ■ メディ シナル 'ケミストリー （J . Me d. C h e m.) 4 3 : 4 2 8 8 -4 3 1 2 (2
0 0 0) に開示の化合物等の NPY 5 (ェユーロペプチド Y Y 5) アンタゴェ スト、
1 0) ヒ ト組換えレプチン （P EG— OB， Ho f f ma n L a R o c h e )、 組換えメチォ二ルレプチン （アムゲン） 等のレプチン、
1 1) U S P 5 , 5 5 2, 5 24S US P 5 , 5 5 2， 5 2 3S U S P 5 , 5 5 2， 5 2 2、 U S P 5， 5 2 1 , 2 8 3, WO 9 6/2 3 5 1 3, WO 9 6/2 7、 WO 96/235 18、 WO 96/235 1 9及び WO 96 23520に 開示の化合物等のレプチン誘導体、
1 2) ナルメフェン （R e V e X (登録商標））、 3—メ トキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソン、 WOO 0/21 509の開示の化合物等のォピオ ィ ドアンタゴニスト、
1 3) SB— 334867 A、 その他 WO 01/96302、 WO 01/686 09、 WO 02/51 232, WO 02/5 1838及び WO 03/02356 1に開示の化合物等のォレキシンアンタゴニスト、
14) BR S 3 (ボンべシン受容体サブタイプ 3) ァゴ-スト、
15) AR— R 1 5849、 G I— 18 1771、 JMV- 180、 A— 713 78、 A- 71623、 SR— 1461 31、 その他 U S P— 5739 106に 開示の化合物等の CCK一 A (コレシス トキュン A) ァゴニスト、
16) G I— 181 771 (G l a x o— Sm i t hK l i n e)、 SR 1461 3 1 (S a n o f i Sy n t h e 1 a b o)N ブタビンダイド （ b u t a b i n d i d e)、 PD 1 70, 292、 PD 149164 (フアイザ一） 等の CNTF
(c i l i a r y n e u r o t r o p h i c f a c t o r s)、
17) a x o k i n e (R e g e n e r o n)、 その他 WO 94/091 34、 W O 98/221 28、 WO 99/438 13に開示の化合物等の C N T F誘導体
18) NN 703、 へキサレリン （h e x a r e l i n)、 MK— 0677、 SM — 130686、 CP— 424, 391、 L一 692， 429、 L一 163， 2 55、 US P 6358 95 1、 ァメリカ特許庁出願番号 2002 0491 96 、 同 2002 022637、 WO01/56592, WO 02/32888に 開示の化合物等の GHS (成長ホルモン分泌促進剤受容体） ァゴニスト、
1 9) BVT933、 DPCA3721 5、 I K264、 PNU22394、 W AY 161 503、 R— 1065、 YM348、 その他 US P 3, 9 14, 25 0、 WO 02/36596、 WO 02/48 1 24、 WO 02/10169、 W 001/66548、 WO 02/441 52、 WO 02/5 1844、 WO 02 /40456及ぴ WO 02/40457に開示の化合物等の 5 HT 2 c (セロト ェン受容体 2 c) ァゴニス ト、 .
20) Mc 3 r (メラノコルチン 3受容体） ァゴニス ト、
21) CH I R 86036 (Ch i r o n), ME- 10142, ME- 1014 5 (Me l a c u r e)、 その他 WO 99/64002, WO 00/74679、 WO 01/991 752、 WO 01/74844、 WO 01/70708、 WO 01/70337、 WO 01/91 752、 WO 02/059095、 WO 02
/ 059107、 WO 02/059 108、 WO 02/0591 17、 WO 02 ノ1 2166、 WO 02/1 1 71 5, WO 02/1 21 78, WO 02/15 909、 WO 02/068387、 WOO 2/068388、 WO 02/067 869、 WO 03/007949及び WO 03/009847に開示の化合物等 の Mc 4 r (メラノコルチン 4受容体） ァゴニス ト、
22 ) シブトラミン （M e r i d i a (登録商標） ZR e d u c t i 1 (登録商 標）） 及びその塩、 その他 US P 4， 746, 680N US P 4, 806, 570 、 USP 5， 436, 272、 アメリカ特許庁出願番号 20◦ 2 000696 4、 WO 01/27068及ぴ WO 01/62341に開示の誘導体等のモノァ ミン再取込み阻害剤、
23) デキシフェンフノレラミン （d e x f e n f l u r am i n e)、 フスレオレチ ン （f 1 u o X e t i n e)、 その他 US P 6， 365, 633 WOO 1/27 060及ぴ WO 01/162341に開示のセロト-ン再取込み阻害剤、
24) GL P 1 (グルカゴン様ぺプチド 1 ) ァゴニス ト、
25) トピラメート （To p i r ama t e) (To p ima x (登録商標））、
26) フィ トフアーム化合物 57 (p h y t o p h a rm) (例えば、 CP 644 , 673)、
27) ACC 2 (ァセチル— C o Aカルボキシラーゼ 2) 阻害剤、
28) AD 9677/TAK677 (大日本製薬 Z武田薬品）、 CL一 316, 2 43、 SB 4.18790、 BRL— 37344、 L一 796568、 BMS - 1 96085、 BRL- 35 135 As CGP 1 2177 AN BTA— 243、 W
427353、 トレカ ドリン （T r e c a d r i n e)、 Z e n e c aD 71 14 、 SR591 1 9A、 その他 U SP 57055 1 5、 US P 5451677, W O 01 74782及び WO 02 32897、 に開示の化合物等の i33 (アド レナリン受容体 3) ァゴエスト、
29) DGAT 1 (ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ 1 ) 阻害剤
30) DGAT 2 (ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ 2) 阻害剤
31) カルレェン （C e r u l e n i n)、 C 75等の F A S (脂肪酸シンターゼ ) 阻害剤、
32) テオフィリン、 ペントキシフィレン （p e n t o x i f y l 1 i n e)、 ザ プリナス ト （z a p r i n a s t)、 シルデナフィノレ （s i l d e n a f i l)、 アミ リノン （amr i n o n e)、 ミノレリノン （m i 1 r i n o n e)、 シノレスタ ミ ド （c i l o s t am i d e)、 口ピプラム （ r o 1 i p r a m)、 及ぴシロミ ラスト （c i 1 om i 1 a s t) 等の PDE (ホスホジエステラーゼ） 阻害剤、 33) KB— 261 1 (Ka r oB i oBMS)、 その他 WO 02/15845, 特開 2000— 256 1 90に開示の化合物等のサイロイドホルモン ]3ァゴエス 卜、
34) フィタン酸、 4一 [(E) — 2— （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 5, 5 ， 8， 8—テトラメチルー 2—ナフタレ-ル） 一 1一プロぺニル] 安息香酸 （T
TNPB)、 レチノイン酸 （r e t i n o i c a c i d)、 その他 WO 99/0 0 1 2 3に開示の化合物等の U C P (u n c o u p l i n g r o t e i n) 一 1、 2又は 3ァクチべ一ター
3 5 ) ォレオイノレエス トロン （d e l Ma r -G r a s a , M. e t a 1. ， Ob e s i t y R e s e a r c h, 9 : 20 2— 9 (200 1) に開示） 等のアシノレエス トロゲン、
3 6) グノレココノレチコィドアンタゴニスト、
3 7) BVT 34 98、 B VT 27 3 3 その他 WO 0 1/9009 1、 WOO 1/90090s WO 01/90092に開示の化合物等の 1 1— /3 HSD 1 ( 1 1一 j8ヒドロキシステロイドデヒ ドロゲナーゼ 1型） 阻害剤、
3 8) S CD 1 (ステアロイルー C o Aデサチユラーゼ 1) 阻害剤、
3 9) イソロイシンチアゾリジド （ i s o l e u c i n e t h i a z o l i d i d e)、 ノ リンピロリジド （v a l i n e y r r o l i d i d e)、 NVP -DPP 7 28, AF 2 3 7、 P 9 3/0 1 s TS L 2 2 5、 TMC- 2 A/2 B/2 C, FE 9 9 9 0 1 1、 P 9 3 1 0/K3 64、 V I P 0 1 7 7, SDZ 2 74— 444、 その他 WO 0 3/00449 8、 WO 0 3/0044 9 6、 E
P 1 2 5 847 6 WOO 2/08 3 1 2 8、 WO 0 2/06 2764、 WO 0 3/000 2 50、 WO 0 3/00 2 5 30、 WOO 3/00 25 3 1、 WOO 3/00 2 5 5 3、 WO 0 3/0025 9 3, WO 0 3/000 1 8 0及ぴ WO 0 3/000 1 8 1に開示の化合物等の D P— I V (ジぺプチジルぺプチダーゼ I V) 阻害剤、
40) テトラヒ ドロリプタチン （o r l i s t a t/X e n i c a l (登録商標 ))、 T r i t o nWR 1 3 3 9、 RHC 8 0 26 7, リプスタチン、 テアサポュ ン （t e a s a p o n i n)、 ジェチノレゥンベリフェリノレホスフエ一ト （ d i e t h y 1 umb e 1 1 i f e r y l p h o s p h a t e)、 FL_ 3 8 6、 WA Y— 1 2 1 8 9 8、 B a y— N— 3 1 76、 ノ リラタ トン （v a l i l a c t o n e)、 エステラシン (e s t e r a c i n)s エベラク トン A ( e b e 1 a c t o n e A)、 エベラタトン B (e b e l a c t o n e Β)Λ RHC 80267 その他 WO 01/77094、 US P 4, 598, 089, US P 4, 452, 81 3、 US P 5， 5 12, 565, US P 5, 39 1， 571、 USP 5， 6 02， 1 5 1、 USP4, 405, 644 US P 4, 189, 438及び U S P4, 242, 453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤、
41) 脂肪酸トランスポーター阻害剤、
42) ジカルポキシレート トランスポーター阻害剤、
43) グルコーストランスポーター阻害剤、
44) ホスフェート トランスポーター阻害剤
45) メラノタン I I、 その他 WO 99/64002及び WO 00/74679
9に開示の化合物等のメラノコルチンァゴニスト
46) メラニン凝集ホノレモンアンタゴニス ト
47) ガラニンアンタゴュス ト
48) CCKァゴニス ト
49) コルチコ トロピン放出ホルモン
50) PDE 3 (ホスホジエステラーゼ 3 B) ァゴニス ト
力 挙げられる。
本発明の化合物は、 上記併用薬物の 1種又は 2種以上と組み合わせることがで きる。 本発明の化合物と、 糖尿病治療薬及ぴ高脂血症治療薬からなる群より選ば れる 1種又は 2種以上の薬物との併用は、 代謝系疾患の予防又は治療に有用であ る。 そして、 特に高血圧治療薬及ぴ抗肥満薬に加えて、 更に糖尿病治療薬又は高 脂血症治療薬を本発明の化合物と組み合わせることにより、 相乗的に代謝系疾患 の予防又は治療効果を奏することになる。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、 その投与量及ぴ投与回数は患者の 性別、 年齢、 体重、 症状の程度、 目的とする処置効果の種類 *範囲等により異な る。 一般に経口投与の場合、 成人 1 S当り 0. 01〜10 OmgZk g、 好まし くは 0. 03〜l mgZk gを 1〜数回に分けて投与する。 また、 非経口投与の 場合は、 0. 00 1〜1 0mgZk g、 好ましくは 0. 00 1〜0. ImgZk gを 1〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
(実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって何ら限定されるものではない。
実施例における薄層クロマトグラフィ一は、 プレートとして S i l i c a g e 1 6 O F 245 (M e r c k ) を、 検出器として U V検出器を用いて行った。 カラム用シリカゲルとして Wa k o g e 1 TM C— 300 (和光純薬） を、 逆 相カラム用シリカゲルとして LC一 SORBTM S P-B-ODS (C h em c o) 又は YMC— GE LTM ODS— AQ 120-S 50 (山村化学研究 所） を用いた。 マススぺクトノレは、 Q u a t t r o I I (マイクロマス社製） を 用いてエレクトロスプレイイオン化法 （ES I) により測定した。
NMRスペクトルは、 内部標準としてテトラメチルシランを用い、 G em i n i - 200 (200 MH z ； V a r i a n), Gem i n i— 300 (300 MH z ； Va r i a n)s Me r c u r y 400 (40 OMH z ； V a r i a n) 又は I n o v a 400 (40 OMH z ； V a r i a n) 型スぺクトロメーターを用い て測定し、 全 δ値を p pmで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
i -B u ：ィソブチル基
n-Bu ： n—プチノレ基
t -B u ： t—プチノレ基
Me ：メチル基
E t ：ェチル基 P h ：フエニル基
1一 P r ：イソプロピル基
n - P r ： n—プロピル基
CDC 13 ：重クロ口ホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
以下に ¼磁気共鳴スぺク トルにおける略号の意味を示す。
s ：シングレツト
d ：ダブレツト
d d ：ダブノレダブレツ ト
t ： トリプレット
m ： マノレチプレツト
b r ：ブロード、
q ：カルテット
q u i n t ：クインテット
s e t ：セプテッ卜
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
実施例 1
3, 8—ジメチルー 2— [4- (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ- ル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
(1) 2—アミノー N, 3—ジメチルベンズアミ ドの合成
3—メチルー 2—ァミノ安息香酸 （3. 43 g、 22. 7 mm o 1 )、 N、 N， 一 カノレポエノレジィミダゾーノレ (4. 05 g、 24. 9 mm o 1) を、 THF中 40°C で 3時間攪拌した。 室温まで冷却後、 メチノレァミン （2. OM i n THF,
22. 7mL) を加え、 更に 1時間室温で攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホノレム メタノ一ノレ = 9/ 1 ) で 精製し、 目的化合物 3. 43 g (収率 92%) を乳白色固体として得た。
(2) 2 - (4ーメ トキシフエエル) 一 3, 8—ジメチル一 4 (3H) 一キナゾ リノンの合成
2—アミノー N, 3—ジメチルベンズアミ ド （4. 10 g、 25. 0 mm o 1 )N 亜硫酸水素ナトリウム （2. 93 g、 27. 5 mm o 1 )、 パラァ-スアルデヒド
(3. 4 g、 25mmo 1 ) を、 N、 N， 一ジメチルァセトアミ ド （20m l) 中混合し、 1 50°Cで 5時間攪拌後、 室温まで冷却の後、 蒸留水 （100m l) を加えて同温下 1時間攪拌した。 析出してくる固体を濾取、 乾燥したのち、 熱ェ タノールから再結晶することにより、 目的化合物 （3. 42 g、 49 %) を白色 固体として得た。
(3) 2- (4—ヒドロキシフエニル） 一3, 8—ジメチル一 4 (3 H) ーキナ ゾリノンの合成
2 - (4—メトキシフエニル） 一3， 8—ジメチルー 4 (3 H) ーキナゾリノン (2. 02 gN 7. 20 mm o 1) をジクロロメタン （10m l) に溶解し、 一
78°Cで攪拌中、 三臭化ホウ素 （1. 0M i n CH2 C l 2 、 21. 6m l) を加え、 徐々に室温まで昇温した後、 同温下 12時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈後、 氷冷下、 1N水酸ィヒナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を 1 N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 目的化合物 （1. 54 g、 80%) を淡黄色固体として 得た。
(4) 3, 8—ジメチル一 2— [4- (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] —4 (3H) —キナゾリノンの合成
2— (4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 3， 8—ジメチルー 4 (3 H) —キナゾリノ ン （500mg、 l. 88 mm o 1) を、 1—クロロー 3—ブロモプロパン （3
26 m g、 2. 07 mm o 1 )、 炭酸力リウム （519mg、 3. 76 mm o 1 ) と DMF (5m l ) 中混合し、 80 °Cで 4時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応 溶液に、 炭酸カリゥム （51 9mg、 3. 76mmo l )、 ヨウ化カリゥム （31 2 m g、 1. 88 mm o 1 )、 ピぺリジン （320mg、 3. 76 mm o 1 ) を加 え、 更に 80°Cで 12時間攪抻した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシゥムによ り乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール =5Zl) で精製し、 更に酢酸ェチルより再結晶すること で、 目的化合物 （63mg、 8. 6%) を無色固体として得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 41— 1. 5 1 (2H， m), 1. 62 (6 H, q u i n t, J = 5. 5 H z), 2. 03 (2H, q u i n t,
J = 7. 4H z), 2. 38-2. 5 1 (4H， m)， 2. 53 (2H, t， J 7. 8Hz)， 2. 61 (3H, s), 3. 55 ( 3 H, s)， 4. 09 (2H， t, J = 6. 5 H z), 7. 02 (2H, d， J = 9. OH z), 7. 36 ( 1 H, t, J = 7. 6 H z), 7. 56 (2H, . d, J = 9. OH z), 7. 57-7. 62 ( 1 H, m)， 8. 16 ( 1 H， d d， J = 0. 8， 7. 8Hz) 実施例 2乃至 14の化合物は、 対応するァミノ安息香酸、 ヒドロキシベンズアル デヒ ド又はァ-スアルデヒ ド及びアミンを原料として用いて、 実施例 1と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造する ことができる。 実施例 2
3—メチル一2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
アントラニル酸、 メチルァミン、 4ーァニスアルデヒ ド、 1_クロ口一 3—プロ モプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により表 題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 40— 1. 51 (2H， m), 1. 61 (4 H, qu i n t, J = 5. 9 H z), 2. 02 (2H, q u i n t, J = 7. 4H z), 2. 38- 2. 49 (4H， m) , 2. 51 (2 H, t , J = 7. 6Hz), 3. 53 ( 3 H, s)， 4. 09 (2H, t， J = 6. 3Hz)， 7.
02 (2H， d， J = 8. 6Hz), 7. 46— 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 52 (2H， d, J = 8. 6H z), 7. 70-7. 79 (2H， m) , 8. 32 ( 1 H， d, J = 8. 2H z) 実施例 3
3—ェチノレ一 2— [4 - (3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ二ノレ] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
アントラニル酸、 ェチルァミン、 4—ァニスアルデヒ ド、 1—クロ口一 3—ブロ モプロパン及びピぺリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により表 題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 22 (3H， t, 1 = 7.
6 H z), 1, 40- 1. 50 (2H， m) , 1. 56— 1. 63 (4H， m) , 1.
98-2. 03 (2H, m), 2. 39— 2. 48 (4 H, m)， 2. 49 (2H, t , J = 7. 2Hz)， 4. 04-4. 11 (4H, m) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 4H z), 7. 43 - 7. 49 (3 H, m) , 7. 69- 7. 75 ( 2 H, m), 8. 30 (1H， d, 1 = 7. 6H z) 実施例 4
3, 6—ジメチルー 2— [4 - (3—ピぺリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ- ル] 一 4 (3 H) —キナゾリノン
5—メチルー 2—ァミノ安息香酸、 メチルァミン、 4一ァ-スアルデヒド、 1一 クロロー 3—ブロモプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準 じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3 ) δ ： 1. 3 9— 1. 5 1 ( 2 Η, m) , 1. 5 7 - 1. 6 3 (4H, m) , 1. 9 8— 2. 0 5 (2 Η, m)， 2. 3 5— 2. 4 7 (4H, m)， 2. 4 7 - 2. 5 1 (2H, m)， 2. 5 1 (3H, s ),
3. 5 2 (3H, s ), 4. 0 8 (2 H, t , J = 6. 5 H z), 7. 0 1 ( 2 H, d, J = 8. 6H z ), 7. 5 0 (2H, d， J = 8. 6H z ), 7. 5 6 ( 1 H, d d， J = 8. 2, 2. 0 H z), 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z)， 8. 1 1 (1 H， d， J = 2. OH z) 実施例 5
3 , 5—ジメチル一 2— [4— (3—ピぺリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ二 ル] -4 (3 H) ーキナゾリノン
6—メチルー 2—ァミノ安息香酸、 メチルァミン、 4ーァエスアルデヒ ド、 1— クロロー 3—プロモプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準 じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 0MH z、 CDC 1 3 ) δ ： 1. 4 0— 1. 5 2 (2 Η, m) , 1. 6 2 (4H, q u i n t . , J = 5. 5 H z), 2. 0 3 (2H， q u i n t . , J = 7. 0 H z), 2. 4 0 - 2. 5 1 (4H， m) , 2. 4 9 (5 H, t , J = 1 5. 7H z), 2. 9 2 (3 H， s)， 3. 4 7 (3 H, s), 4. 0 8 ( 2 H， t， J = 6. 5 H z)， 7. 0 1 (2 H, d, J = 8. 6 H z), 7. 2 2 - 7. 24 (1 H, m), 7. 5 0 (2 H, d, J = 8. 6 H z), 7. 5 5 - 7. 5 9 (2 H, m) 実施例 6
3—プロピル一 2— [4— (3—ピぺリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 実施例 8
3—ェチルー 2 _ 「3_ (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ）—フエエル] -
4 (3H) ーキナゾリノン
アントラエノレ酸、 ェチノレアミン、 3—ァエスァノレデヒ ド、 1一クロロー 3—プロ モプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により表 題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 24 ( 3 Η, t, J = 7. OH z), 1. 50- 1. 37 (2H, m) , 1. 60 (4H， q u i n t., J = 5. 5 H z ), 2. 01 (2H, q u i n t., J = 7. 0Hz)， 2. 30— 2.
47 (4H, m), 2. 50 (2H, t， J = 7. 4Hz), 4. 05 ( 2 H, m) , 4. 06 (2H， t， J = 6. 3Hz), 7. 02-7. 10 (2H, m) , 7.
05 (1 H, d, J = 1. 2H z), 7. 41 (1 H, d d, J = 7. 8, 9. 4 Hz), 7. 5 1 (1H， d d d, 1 = 2. 0， 6. 7, 7. 8H z), 7. 70 -7. 80 (2H， m), 8. 34 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) 実施例 9
3—イソプロピノレ一 2— [4— (3—ピペリジン一 1—ィノレプロボキシ） フエ- ル] —4 (3H) ーキナゾリノン
アントラエル酸、 イソプロピルァミン、 4ーァニスアルデヒ ド、 1_クロ口一 3 —プロモプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法に より表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) δ ： 1. 54— 1. 44 (2Η， m) , 1. 57 (6Η, d， J = 7. 3Hz), 1. 65 (4H， q u i n t., J = 5. 9 Hz), 2. 05 (2H， t d, J = 5. 9， 16. 1 H z), 2. 43— 2.
56 (4H， m), 2. 59 ( 2 H， t, 1 = 7. 7H z), 4. 1 1 (2H, t , 一 4 (3 H) —キナゾリノン
アントラニル酸、 プロピルァミン、 4—ァニスアルデヒ ド、 1一クロロー 3—プ ロモプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により 表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMHz、 CDC 13 ) δ ： 0. 78 (3Η, t， J = 7. 4H z), 1. 50- 1. 45 (2H， m)， 1. 55— 1. 67 (6H, m) , 2. 02-2. 07 (2H, m), 2. 44-2. 58 (6 H, m) , 3. 96-4. 00 (2 H, m)， 4. 09 (2 H, t , J = 6. 5 H z), 7. 01 (2H, d, J = 8. 6 H z), 7. 46 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 46— 7. 51 (1H, m)， 7. 71-7. 77 (2H， m)， 8. 32 (1 H, d d, J = 1. 2, 7. 8 H z) 実施例 7
3—ベンジル一 2— _[ 4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
アントラニル酸、 ベンジルァミン、 4—ァエスアルデヒ ド、 1一クロ口 _3—ブ ロモプロパン及びピぺリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により 表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 53— 1. 39 (2Η, m) , 1. 62 (4 H, q u i n t., J = 5. 9Hz)， 2. 01 (2 H, q u i n t.,
J = 7. 0Hz), 2. 35-2. 49 (4H， m) , 2. 52 (2H, t , J =
7. 2Hz)， 4. 04 (2H, t , J = 6. 3 H z), 5. 30 (2H, s)， 6. 90 (2H， d， J = 8. 6Hz), 6. 95— 7. 01 ( 2 H, m), 7. 1 9 -7. 26 (3H, m), 7. 29 ( 2 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 5 1 (1 H， d d d, J = 1. 6, 6. 3, 7. 8Hz)， 7. 74— 7. 80 (2H， m)，
8. 36 (1 H, d, J = 8. 2Hz)
129 J = 6. 2Hz), 4. 41 (1 H, s e t., J = 7. 3H z), 7. 09 (2
H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 50- 7. 54 ( 1 H， m) , 7. 5 1 (2H， d, J = 8. 8 H z), 7. 61 (1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 75-7. 81 (1H, m), 8. 20 ( 1 H, d d, J = 1. 5， 8. 1Hz) 実施例 10
2— [4 - (3ーピペリジン一 1—ィ /レプロボキシ） フエェノレ] —3—フエ二ノレ 一 4 (3 H) —キナゾリノン
アントラニル酸、 ァ-リン、 4ーァニスアルデヒド、 1一クロロー 3—ブロモプ 口パン及びピぺリジンを原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により表題化 合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 35— 1. 53 (2Η, m) ,
I. 51 - 1. 75 (4H， m)， 1. 85- 2. 03 (2H， m)， 2. 20— 2. 70 (6H, m), 3. 94 (2H, t， J = 6. 6Hz), 6. 69 (2H， d, J = 8. 8Hz), 7. 1 3-7. 15 ( 2 H, m) , 7. 24— 7. 36 (5
H， m), 7. 45- 7. 53 (1H, m)， 7. 75- 7. 80 (2H, m) , 8. 31 (1 H, d, J = 8. 1 H z) 実施例 1 1
2 - [4- (3—ピぺリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] —3— (2， 2，
2—トリフルォロェチル） 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
アントラ-ル酸、 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミン、 4—ァニスアルデヒ ド、 1—クロ口 _ 3—プロモプロパン及ぴピペリジンを原料として用いて、 実施 例 1に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 40— 1. 55 (2Η, m) , 1. 53-1. 8 1 (4H， m), 1. 97— 2. 14 (2H, m) , 2. 36— Hz), 8. 90 ( 1 H, d d, J = l. 5, 4. 4H z) 実施例 16— 59の化合物は、 対応するァミノ安息香酸、 ァミン、 および別途調 製した 4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ）ベンズアルデヒド、 4— (3 一ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） ベンズアルデヒド、 4_ [(1—シクロペン チルー 4一ピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒド、 4 _ [(1—シク口ブチル 一 4ーピペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ド、 4一 [(1ーシクロペンチルピ ペリジン一 4—ィル） ォキシ] —2—メ トキシベンズアルデヒ ド、 4— [(1—シ クロプチルビペリジン一 4一^ fル） ォキシ] 一 2—メ トキシベンズアルデヒド、 6 - [(1ーシクロブチルピペリジンー4一ィル） ォキシ] ニコチンアルデヒド、
2 - [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4一ィル） ォキシ] ピリミジン _ 5—カル ボアルデヒ ド、 4— {3— [(3 S) _ 3—メチルビペリジン一 1一^ fル] プロボ キシ } ベンズアルデヒ ド等の芳香族アルデヒ ドを原料として用いて、 実施例 15 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。 実施例 16
3—メチルー 2— [4— （3—ピロリジン一 1一^ fルプロボキシ） フエ-ル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
アントラエル酸、 メチルァミンおよび 4— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキ シ） ベンズアルデヒドを用い、 実施例 15の方法に準じて目的化合物を得た。 得 られた化合物は更に逆相液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水） により 精製し、 無色固体 （融点 108. 5- 109. 5°C) として得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CD3 OD) δ ： 1. 88— 1. 80 (4Η, m) , 2. 03- 2. 09 (2H， m)， 2. 61 -2. 63 (4H， m)， 2. 71 (2
H, t， J = 7. 7Hz), 3. 49 (3 H, s)， 4. 1 3 (2H， t, J = 6.
135 2. 54 (4H， m), 2. 5 1-2. 63 ( 2 H, m)， 4. 08 (2H, t , J = 5. 9 Hz), 4. 84 (2H, q, J = 8. 1 H z), 7. 01 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 42 (2H， d , J = 8. 8 H z), 7. 52 (1H， d t , J = 1. 5, 7. 3 H z), 7. 72 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z), 7. 7 8 (1 H, d t, J = 1. 5， 8. 1 H z), 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) 実施例 12
3, 8—ジメチル一 2— [4— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ二 ル] —4 (3 H) —キナゾリノン
2—ァミノ一 3—メチル安息香酸、 メチルァミン、 4ーァニスアルデヒ ド、 1一 クロロー 3—プロモプロパン及びピロリジンを原料として用いて、 実施例 1に準 じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CD3 OD) δ ： 2. 1 1— 2. 07 (4H， m), 2. 21 - 2. 29 (2H, m) , 2. 57 ( 3 H, s), 3. 30-3. 41 (6
H， m), 3. 50 (3H， d, J = 1. 5Hz), 4. 20 (2H， t, J = 5. 9Hz)， 7. 10 (2H， d, J = 6. 6Hz), 7. 39 (1H, t , J = 7. 7H z), 7. 62 (2H, d, J = 6. 6Hz)， 7. 63- 7. 67 (1 H, m), 8. 06 (1H, d, J = 7. 3 Hz) 実施例 13
2— （2—メ トキシー4_ { 3 - [(3 S) _ 3—メチルビペリジン一 1—ィル] プロポキシ } フエニル） 一 3—メチ キナゾリン一 4 (3Η) —オン
アントラ-ル酸、 メチルァミン、 4—ヒドロキシ _2—メ トキシベンズアルデヒ ド、 1—クロ口一 3—ブロモプロパン及ぴ（3 S) — 3—メチルビペリジン'（R) 一マンデル酸塩を原料として用いて、 実施例 1に準じた方法により表題化合物を
132 得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 84— 0. 93 ( 1 H, m) , 0. 88 (3 H, d, J = 6. 3 H z ) , 1. 62- 1. 78 (5 H, m) , 1. 83— 1. 95 (1H, m) ， 1. 97- 2. 09 (2H， m) , 2. 47- 2. 57 (2 H, m) , 2. 82- 2. 97 (2H， m) ， 3. 42 (3H， s ) , 3. 80
(3 H, s ) ， 4. 08 (2H， t, J = 6. 3Hz) ， 6. 54 ( 1 H， d , J = 2. 4Hz) ， 6. 62 (1 H, d d， J = 8. 8， 2. 4H z) , 7, 3 4 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 46— 7. 52 (lH， m) , 7. 73 一 7. 75 (2H, m) ， 8. 33 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) . 実施例 14
8—メ トキシー 2— (2—メ トキシー 4一 { 3 - [(3 S) — 3—メチルビペリジ ン _ 1一ィル] プロポキシ } フエ-ル） 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) — オン ,
2—ァミノ一 3—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—ヒ ドロキシ一 2—メ ト キシベンズァノレデヒド、 1 _クロロー 3—プロモプロパン及び （3 S) —3—メ チルピペリジン'（R) —マンデル酸塩を原料として用いて、実施例 1に準じた方 法により表題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 82-0. 95 (1H, m) , 0. 88 (3 H， d, J = 6. 3Hz) , 1. 61— 1. 77 (5H, m) ， 1. 82— 1.
95 (lH， m) ， 1. 96- 2. 09 (2H, m) , 2. 46- 2. 57 (2
H, m) ， 2. 83- 2. 97 (2H， m) , 3. 41 (3H, s ) , 3. 77 (3H， s ) , 3. 98 (3H, s ) ， 4. 06 (2H， t , J = 6. 3 H z) ，
6. 49 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 59 (1H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) , 7. 18 (1H， d d, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 7. 38 (1
H， d， J = 8. 3Hz) ， 7. 42 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) ， 7. 91
133 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 1. 5H z) 実施例 1 5
3—メチルー 2_ [4- (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ；ル] ピ リ ド [2, 3— d] —ピリミジン一 4 (3H) —オン
(1) 2—ァミノ一N—メチルニコチンアミ ドの合成
2—アミノュコチン酸とメチルァミンを用い、 実施例 1— (1) の方法に準じて 目的化合物を得た。
(2) 3—メチル _ 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ- ル] ピリ ド [2， 3-d] 一ピリミジン一 4 (3H) 一オンの合成
2—アミノー N—メチノレ-コチンアミ ド （105mg、 0. 69 mm o 1)、 4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） ベンズアルデヒド （171mg、 0. 69mmo 1 )、 ρ _トノレエンスノレホン酸 1水和物（66mg、 0. 35 mm o 1 ) をトルエン （2mL) に懸濁後、 還流下 24時間攪拌した。 室温まで冷却後、 D DQ (1 57mg、 0. 69 mm o 1 )、 THF (2mL) を加え、 室温下 5時間 攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を溜去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 3 Z 1) で精製し、 目的化合物 （52. 5mgN 20%) を無色固体 （融点 109. 0— 1 1 2. 0 °C) として得た。
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) δ ： 1. 44— 1. 55 (2Η, m)， 1. 63 (4H, q u i n t., J = 5. 6 H z), 2. 00— 2. 07 (2H, m), 2. 36- 2. 54 (4H， m) , 2. 56 (2H, t， J = 7. 7H z), 3. 54 (3H, s), 4. 1 2 (2H, t, J = 5. 9 H z), 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 54 (1H， d d, J = 4. 4， 8. lHz)， 7.
65 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 8. 64 (1H， d d， J = 1. 5， 8. 1
134 2Hz)， 7. 09 (2H， d, J = 8. 8 H z), 7. 51— 7. 55 ( 1 H, m), 7. 58 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 80 (1 H, t , J = 7. 7Hz)， 8. 23 ( 1 H, d , J = 8.
1 H z) 実施例 17
3—メチル一2— [4 - (1—シクロペンチルー 4ーピペリジニルォキシ） フエ エル] 一 4 (3 H) —キナゾリノン
アントラニル酸、メチルァミンおよび 4— [(1ーシクロペンチルー 4ーピペリジ ニル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 15に準じた方法により表 題化合物を得た。 '
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 48— 1. 37 (2Η, m) , 1. 51— 1. 60 (2H， m), 1. 66- 1. 75 (2H, m) , 1. 84— 1. 92 (4H, m), 2. 01— 2. 08 ( 2 H, m) , 2. 31-2. 43 (2 H, m), 2. 53 ( 1 H, q u i n t., J = 8. 1 H z), 2. 78-2. 84
(2H, m)， 3. 53 ( 3 H， s)， 4. 40 (l H, q, J = 3. 7Hz), 7. 01 (2H， d, J = 8. 8Hz), 7. 44-7. 48 ( 1 H, m) , 7. 49
(2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 69-7. 75 (2H， m)， 8. 30 (1 H， d, J = 7. 3Hz) 実施例 18
6—クロロー 3_メチル一2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） —フエニル] ピリ ド [3， 4-d] —ピリミジン一 4 (3H) 一オン
5—アミノー 2—クロ口イソ-コチン酸、 メチルァミンおょぴ 4一 （3—ピペリ ジン一 1ーィルプロボキシ） ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた 方法により表題化合物を得た。 1 H-NMR (400MHz、 CDC " ) δ ： 1. 4 9— 1. 42 (2H， m)， 1. 5 7- 1. 64 (4 H, m)， 1. 9 8 - 2. 06 (2H, m), 2. 3 8—
2. 44 (4H， m), 2. 48 (2 H, t , J = 7. 3 Hz), 3. 5 5 (3 H， s)， 4. 08 (2H, t , J = 6. 2Hz), 7. 0 2 (2H， d， J = 8. 8 H z), 7. 5 1 (2H， d， J = 8. 8 Hz), 8. 08 (1 H， s), 8. 9 2
(1 H， s) 実施例 1 9
3、 7—ジメチノレ _ 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ二 ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 4—メチ 安息香酸、 メチノレァミンおよび 4一 （3—ピぺリジン一 1ーィルプロボキシ） ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法に より表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC 1 3 ) δ ： 1. 48— 1. 42 (2Η, m) , 1. 5 7 - 1. 6 2 (4H， m)， 2. 0 1 (2H, q, J = 7. 3 H z), 2.
3 9- 2. 4 5 (4H, m)， 2. 4 7- 2. 5 2 (2H， m) , 2. 4 9 (3H, s), 3. 50 (3H, s)， 4. 0 7 (2H, t , J = 6. 6Hz), 7. 00 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 28 (1 H, d， J = 8. 1 Hz), 7. 48 (2 H， d, J = 8. 8Hz), 7. 50 ( 1 H, s), 8. 1 7 (1 H, d, J = 8. 1 H z) 実施例 20
3—メチルー 2— [4— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） 一フエ-ル] ピリ ド [2, 3— d] —ピリミジン一 4 (3 H) —オン
2—ァミノ-コチン酸、 メチルァミンおょぴ 4— (3 _ピロリジン一 1一ィルプ ロボキシ） ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題ィ匕 合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CD3 OD) 5 ： 1. 90— 1. 87 (4 H, m) , 2. 06-2. 1 3 (2H, m), 2. 72- 2. 75 (4H, m)， 2. 82 (2 H, t , J = 7. 8 H z), 3. 54 (3H, s)， 4. 1 5 (2H， t， J = 6. 3 H z), 7. 1 1 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 56 ( 1 H, d d, J ■ 1. 7, 8. 2Hz)， 7. 67 (2H， d， J = 9. OH z), 8. 65 ( 1 H， d d, 1 = 7. 8， 2. OH z), 8. 93 (1H, d d， J = 2. 0, 4. 7H z) 実施例 21
2- [4- (1ーシクロペンチノレ一 4—ピベリジ-/レオキシ） フエ二ノレ] - 3 - メチルピリ ド [2, 3— d] —ピリミジン一 4 (3H) —オン
2—アミノエコチン酸、メチノレァミンおょぴ 4— [(1—シクロペンチルー 4—ピ ペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法に より表題化合物を得た。 得られた化合物はジェチノレエーテルより再結晶すること で、 淡黄色針状晶 （融点 1 75. 0- 177. 2°C) を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) δ ： 1. 49— 1. 40 (2Η, m) , 1. 55- 1. 64 (2Η, m), 1. 68— 1. 77 (2Η, m), 1. 80— 1. 98 (4H， m), 2. 05— 2. 1 2 ( 2 H， m), 2. 42— 2. 51 (2 H, m), 2. 57-2. 65 ( 1 H, m) , 2. 83- 2. 92 (2H， m), 3. 55 (3 H, s)， 4. 53-4. 60 (1H, m) , 7. 1 2 (2H, d， J ！) . OH z), 7. 57 (1 H, d d， J = 7. 8， 4. 7H z), 7. 67 (2 H， d, J = 8. 6H z), 8. 66 (1 H, d d, J = 2. 0， 7. 8Hz)， 8. 93 (1H， d d, J = 2. 0， 4. 7Hz) 実施例 22 2— [4一 （ 1ーシクロブチルー 4ーピペリジ-ルォキシ） フエニル] 一 3—メ チルピリ ド一 [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン
2—ァミノニコチン酸、メチルァミンおよび 4一 [(1ーシクロプチルー 4ーピぺ リジ -ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法によ り表題化合物を得た。 得られた化合物は、 ジェチルエーテルより結晶化させるこ とにより、 無色固体 （融点 146. 0-1 50. 0°C)
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) δ ： 1. 72— 1. 77 (2Η, m) , 1. 81- 1. 88 (2H, m), 1. 90- 1. 95 (2H, m) , 2. 04— 2. 1 3 (4H, m)， 2. 25- 2. 32 (2 H, m), 2. 64- 2. 73 (2 H， m), 2. 79-2. 86 ( 1 H, m), 3. 55 (3H, s)， 4. 54— 4.
59 (1 H, m)， 7. 12 (2H， d， J = 8. 6Hz)， 7. 57 (1H, d d， J = 4. 3, 8. 2Hz), 7. 67 (2H, d, J = 8. 6H z), 8. 6 6 (1H, d d， J = 8. 0， 1. 8Hz)， 8. 93 (1 H, d d, J = 2. 0, 4. 7H z) 実施例 23
2— [4一 （1—シクロブチノレー 4ーピペリジニノレオキシ） 一フエ二ノレ] - 3 - (2—メ トキシェチル） ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン 2—アミノエコチン酸、 2—メ トキシェチルァミンおょぴ 4一 [(1ーシクロプチ ルー 4ーピペリジニノレ） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準 じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 75— 1. 65 (2H， m)， 1. 82- 1. 94 (4H, m)， 1. 99— 2. 09 (4H, m) , 2. 1 3— 2. 23 (2Η, m), 2. 59-2. 68 ( 2 Η, m), 2. 71 -2. 79 ( 1 Η, m), 3. 18 (3Η， d， J = 1. 2H z), 3. 60 (2H， t, J = 5. 3 H z), 4. 36 (2H， t, J = 5. 7H z), 4. 38— 4. 45 ( 1 H, m)， 6. 99 (2H, d, J = 7. 8Hz)， 7. 43 ( 1 H， d d d , J = 1. 2， 4. 3， 7. 8Hz)， 7. 58 (2H， d， J = 7. 8Hz), 8. 62— 8. 63 (1 H, m), 8. 97— 8. 99 ( 1 H， m) 実施例 24
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一^ fル） ォキシ] フエュル } —8 ーメ トキシキナゾリン一 4 (3H) 一オン
2—アミノー 3—メ トキシ安息香酸、アンモニアおよび 4 _ [(1ーシクロプチル 一 4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じ た方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (40 OMHz、 CD3OD) δ ： 1. 69— 1. 78 (2Η, m) , 1. 78— 1. 89 (2H, m) ， 1. 89— 1. 98 (2H, m) ， 2. 02 -2. 13 (4H, m) , 2. 25- 2. 36 (2H, m) ， 2. 64-2. 7 4 (2H, m) , 2. 86 (1H， q u i n t. ， J = 8. 0Hz) , 4. 02
(3H， s) ， 4. 53-4. 61 ( 1 H, m) , 7. 09 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 37 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 4H z) , 7. 44 ( 1 H, t， J = 8. 0Hz) ， 7. 78 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 4Hz) , 8. 03 (2H, d， J = 9. 0Hz) . 実施例 25
7—プロモー 2— {4- [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] —2—メ トキシフエ-ル} 一 3—メチルピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
3—アミノー 5—ブロモピリジン一 2—力ルボン酸、 メチルァミンおょぴ 4—
[(1—シクロペンチルビペリジン _ 4一ィル）ォキシ]一 2—メ トキシベンズァ ルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
】H— NMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ： 1. 3 2- 1. 5 1 (2H， m)， 1. 5 1 - 1. 6 5 (2H， m) ， 1. 66- 1. 78 (2H, m) , 1. 8 1 - 1. 9 5 (4H, m) ， 1. 98— 2. 1 5 (2H, m) ， 2. 24- 2. 4 6 (2H， m) ， 2. 47- 2. 6 2 ( 1 H, m) ， 2. 7 3— 2. 90 (2H， m) , 3. 48 (3H， s) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 4. 3 8-4. 46 (1
H, m) , 6. 5 6 (1 H， d, 1 = 2. OH z) , 6. 6 3 (1 H, d d, J = 8. 3， 2. 4Hz) , 7. 3 2 (1 H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 2 3 (1 H， d, ] = 2. 4H z) , 8. 8 7 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) . 実施例 26
7—ブロモ一2— { 4 - [( 1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 3—メチルピリ ド [3， 2— d] ピリミジン _4 (3 H) —オン
3ーァミノ一 5—ブロモピリジン一 2—力ルボン酸、 メチ ァミンおよび 4一 [(1—シクロプチルビペリジン一 4—ィル）ォキシ]一 2—メ トキシベンズアル デヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ： 1. 64— 1. 78 (2H， m) ，
I. 80- 1. 9 8 (4H, m) , 1. 9 8 - 2. 1 3 (4H， m) , 2. 1 3 - 2. 29 (2H, m) , 2. 56— 2. 70 (2H， m) ， 2. 70- 2. 8
3 (1 H, m) , 3. 48 (3 H, s) , 3. 8 1 (3 H, s) ， 4. 3 5 -4.
47 (1 H, m) , '6. 5 5 ( 1 H, d, J = 2. OHz) , 6. 6 2 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. OHz) , 7. 3 2 (1 H， d, J = 8. 3H z) ， 8. 2 3 (1 H, d， J = 2. OH z) ， 8. 8 7 ( 1 H, d， J = 2. OH z) . 実施例 2 7 2 - { 6 - [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } 一 8—メ トキシー 3—メチルキナゾリンー 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—メ トキシ安息香酸、メチルァミンおょぴ 6— [(1ーシクロプチ ルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ニコチンアルデヒ ドを原料とし、 実施例 15 に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (40 OMHz s CDC 13) δ： 1. 64- 1. 77 (2H， m)， 1. 78- 1. 98 (4H， m) ， 1. 99— 2. 1 3 (4H， m) ， 2. 13 -2. 29 (2H, m) , 2. 62-2. 80 (3H, m) , 3. 56 (3H， s) ， 4. 00 (3H, s ) ， 5. 12-5. 21 ( 1 H, m) , 6. 83 (1 H， d, J = 8. 8 H z) ' 7. 21 (1H， d d， J = 8. 0， 1. 2Hz) , 7. 45 ( 1 H, t , J = 8. OHz) ， 7. 79 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 7. 90 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 2Hz) , 8. 42 (1 H， d， J = 1. 7Hz) . 実施例 28
6—クロロー 2— {4一 [(1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [3, 4-d] ピリミジン _ 4 (3 H) 一オン 5—アミノー 2—クロ口イソ-コチン酸、メチルァミンおよび 4一 [(1ーシクロ ペンチルー 4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ： 1. 39— 1. 48 (2H， m) ， 1. 54- 1. 59 (2H， m) , 1. 66- 1. 76 (2H, m) , 1. 87 — 1. 92 (4H, m) ， 2. 03— 2. 06 (2H, b r m) ， 2. 37— 2. 39 (2H， b rm) , 2. 54 ( 1 H， t, J = 7. 6Hz) , 2. 81— 2. 83 (2H, b rm) , 3. 57 (3H， s ) ， 4. 42— 4. 44 ( 1 H, b rm) ， 7. 04 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 53 (2H, d， J = 9. OH z) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 0. 8Hz) , 8. 95 (1 H, d, J = 0. 8Hz) . 実施例 29
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 8 ーメ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) —オン 3—アミノー 2—メ トキシイソェコチン酸、メチルァミンおょぴ 4— [(1ーシク 口プチルー 4ーピペリジ -ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。 得られた化合物は、 醉酸ェチルーヘプ タンより再結晶することで、 無色板状晶 （融点 178. 0- 180. 2°C) を得 た。
XH-NMR (400MHz、 CDC ") 6 ： 1. 63— 1. 77 (2Η, m) , 1. 80- 1. 96 (4H, m) , 1. 98-2. 10 (4H， m) , 2. 14 —2. 24 (2H， m) , 2. 61 -2. 63 (2H, b rm) , 2. 75 (1 H, t , J = 7. 4Hz) ， 3. 55 (3H， s) ， 4. 1 2 (3 H, s) ， 4.
41 -4. 42 (1H, m) , 7. 00 (2 H, d t, J = 9. 4, 2. 5Hz) ， 7. 51 (2H, d t， J = 9. 2, 2. 4Hz) , 7. 65 (1H， d, J = 5. 5Hz) , 8. 16 (1 H, d, J = 5. 5Hz) . 実施例 30
6—クロロー 2_ {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フ ェニル } 一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン 5—アミノー 2—クロ口イソニコチン酸、メチルァミンおょぴ 4— [(1—シクロ プチルー 4ーピペリジュル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15 に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 64- 1. 77 (2Η, m) , 1. 81- 1. 96 (4H， m) ， 1. 98— 2. 10 (4H, m) ， 2. 14 - 2. 24 (2 H, m) , 2. 58- 2. 67 (2H, m) , 2. 75 ( 1 H, q u i n t. , J = 8. 2Hz) , 3. 57 ( 3 H, s) , 4. 42-4. 45 ( 1 H, b rm) ， 7. 04 (2H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 53 ( 2 H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 1 1 (1 H, s ) , 8. 95 (1 H, s ) . 実施例 31
6—クロ口一 2— [2—メ トキシー 4_ (3 _ピロリジン一 1ーィノレプロボキシ） フエニル] 一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン _4 (3 H) —オン 5—アミノー 2 _クロルイソニコチン酸、 メチルァミンおょぴ 2—メ トキシー 4
― (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施 例 15に準じた方法により表題化合物を得た。
— NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 79- 1. 84 (4Η, m) , 2. 05 (2Η, u i n t. , J = 7. 2Hz) , 2. 54- 2. 57 (4 H, b rm) , 2. 66 (2 H, t , J = 7. 2H z) , 3. 43 (3 H, s ) , 3.
8 1 (3H， s ) , 4. 1 1 (2H， t, J = 6. 5Hz) , 6. 56 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 6. 64 (1 H, d d, J = 8. 2, 2. 0Hz) , 7. 35 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 8. 1 2 (1 H, d， J = 0. 8Hz) ， 8. 95 (1 H， d， J = 0. 8Hz) . 実施例 32
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 8 —メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン
2—ァミノ— 3—メチル安息香酸、アンモエアおょぴ 4一 [(1ーシクロプチル一 4 -ピペリジエル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた 方法により表題化合物を得た。 XH-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) β ： 1. 65— 1. 76 (2H, m) , 1. 83- 1. 95 (4H， m) ， 2. 01-2. 10 (4H, m) , 2. 16 -2. 25 (2 H, m) , 2. 60- 2. 68 (2H, m) ， 2. 71 ( 3 H， s) ， 2. 76 (1 H, t , J = 7. 6Hz) , 4. 43-4. 50 (1H, m) ， 7. 06 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 35 ( 1 H, t， J = 7. 6Hz) ,
7. 63 (1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 1 1 (2H， d， J = 9. OHz) , 8. 1 5 (1H， d， J = 7. 6Hz) . 実施例 33
8—メ トキシー 3—メチル一2— [4- (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエエル] ピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3—ァミノ一 2—メ トキシイソニコチン酸、 メチルァミンおょぴ 4一 （3—ピロ リジン一 1—ィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じ た方法により表題化合物を得た。
aH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) 1. 80— 1. 83 (4H, m) , 2.
05 (2Η.， q u i n t. , J = 7. 4Hz) , 2. 53-2. 58 (4Η, m) , 2. 65 (2Η, t , J = 7. 4Hz) ， 3. 54 (3Η, s ) , 4. 10 (2 Η, t , J = 6. 3Ηζ) , 4. 1 3 (3Η， s ) , 7. 01 (2Η， d， J = 9. OHz) ， 7. 52 (2H， d, J = 9. OHz) ， 7. 65 ( 1 H， d, J = 5. 5Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz) . 実施例 34
2— {4— [( 1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン _4 (3 H) 一オン 3—アミノー 2—メ トキシィソェコチン酸、メチルァミンおよび 4一 [(1—シク 口ペンチルー 4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 3 7 - 1. 4 8 (2 Η, m) , 1. 5 2 - 1. 6 0 (2 H, m) , 1. 6 6— 1. 7 6 (2H， m) , 1. 8 2 一 1. 9 3 (4H， m) ， 2. 0 0 - 2. 0 8 (2H, m) ， 2. 3 3— 2. 4
2 (2H， m) ， 2. 5 4 ( 1 H, q i n t . , J = 8. 2 H z) , 2. 7 6 - 2. 8 6 (2H, m) , 3. 5 5 (3 H, s ) , 4. 1 3 (3 H， s ) ， 4.
3 8 -4. 44 (1 H, m) ， 7. 0 1 (2 H, d， J = 8. 6H z) ， 7. 5 1 (2H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z ) , 8. 1 6 (1 H， d， J = 5. 5 H z) . 実施例 3 5
8—クロ口一 2— { 4 - [( 1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ Ί フ ェニル } — 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—クロ口安息香酸、メチルァミンおょぴ 4一 [( 1—シクロブチル 一 4ーピペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じ た方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 6 5— 1. 78 (2 Η, m) , 1. 7 9 - 1. 9 7 (4Η, m) ， 1. 9 8 - 2. 1 1 (4H, m) ， 2. 1 2 一 2. 2 9 (2 H, m) , 2. 54 - 2. 7 0 (2Η, m) , 2. 7 6 ( 1 H， q u i n t . , J = 7. 8 H z) , 3. 5 7 (3 H, s) ， 4. 3 9— 4. 4 7 ( 1 H, m) ， 7. 0 2 (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 3 9 ( 1 H， t， J = 7. 8 H z) ， 7. 5 9 (2H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 8 2 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 5 H z ) , 8. 2 3 (1 H， d d， J = 7. 8 , 1. 5 H z) . 実施例 3 6 2- {4- [(1ーシクロブチノレビペリジン一 4—ィノレ） ォキシ] フエュノレ } - 3 一メチル一8— (トリフルォロメチル) キナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—トリフルォロメチル安息香酸、メチルァミンおよび 4一 [(1一 シクロプチルー 4—ピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施 例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) 5 ： 1. 4 7— 1. 8 1 (2H， m) ， 1. 8 1 - 1. 9 9 (4 H, m) , 1. 9 9— 2. 1 4 (4H， m) ， 2. 14 一 2. 3 7 (2H, m) , 2. 5 5 - 2. 7 3 (2H, m) ， 2. 7 3- 2. 8 9 (1 H, m) ， 3. 6 1 (3 H, s) ， 4. 3 5 -4. 5 2 (1 H, m) , 7. 0 1 (2H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) ，
7. 6 2 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 0 5 (1H, d， J = 7. 8Hz) ,
8. 50 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) . 実施例 3 7
2 - { 6 - [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン一3— ィル } 一 3, 8—ジメチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—ァミノ一 3—メチル安息香酸、メチルァミンおよび 6— [(1—シクロプチル ピぺリジン一 4—ィル） ォキシ] ニコチンアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に 準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 6 3- 1. 79 (2Η, m) ,
1. 7 9- 2. 0 1 (4Η, m) , 2. 0 1— 2. 2 8 (6Η, m) , 2. 60 (3Η, s ) , 2. 6 2- 2. 8 7 (3Η, m) , 3. 5 9 (3Η， s ) ， 5.
1 0— 5. 2 3 (1Η， m) , 6. 8 5 (1 Η, d, J = 8. 8H z) , 7. 3
8 (1 Η， t， J = 7. 8Hz) , 7. 6 1 ( 1 Η, d, J = 7. 8Hz) , 7. 84 (1 Η, d d， J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 1 7 ( 1 Η, d， 1 = 7.
8 Η ζ) , 8. 4 7 (1 Η, d， J = 2. 4Η ζ) . 実施例 38
6—クロ口— 2一 {4— [( 1ーシクロプチルピペリジン _ 4一ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエ二ル} —3—メチルピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン
5—ァミノ一 2—クロロイソェコチン酸、メチルァミンおよび 4— [(1—シクロ ブチルピぺリジン一 4ーィル） ォキシ] _ 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを原料 とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 77- 1. 65 (2H， m) , 1. 95- 1. 82 (4H， m) ， 2. 10— 1. 99 (4 H, m) ， 2. 14 -2. 25 (2H， m) ， 2. 58- 2. 70 (2H, m) , 2. 72— 2. 8 0 (1 H, m) , 3. 44 (3 H, s) ， 3. 81 (3H， s) , 4. 38— 4.
45 (1 H, m) ， 6. 55 (1H， d， J = 2. 4H z) , 6. 63 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 7. 34 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 1. 0 H z) , 8. 95 (1H， d， J = 1. OH z) . 実施例 39
6—クロロー 2— { 4 - [( 1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4—ィノレ） ォキシ] 一 2—メ トキシフエエル } 一 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
5—アミノー 2—クロロイソェコチン酸、メチルァミンおよび 4— [(1—シクロ ペンチルビペリジン一4—ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを原 料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) 6 : 1. 36— 1. 50 (2H, m) , 1. 50- 1. 64 (2Η, m) , 1. 66— 1. 78 (2Η, m) , 1. 82 —1. 96 (4Η, m) ， 2. 01— 2. 13 (2H， m) , 2. 32— 2. 4 4 (2H, m) , 2. 49-2. 6 1 ( 1 H, m) , 2. 76— 2. 90 (2H, m) , 3. 44 (3H, s ) ， 3. 8 1 (3 H, s ) , 4. 37— 4. 45 (1 H， m) , 6. 56 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 6. 63 (1H， d d， J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 34 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 8. 1 2 (1 H, d, J = 1. OHz) ， 8. 95 (1 H, d, J = 1. OHz) . 実施例 40
2- {4- [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエエル } 一 8 一フルオロー 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—フルォロ安息香酸、メチルァミンおょぴ 4— [(1—シクロプチ ルビペリジン一 4一ィル）ォキシ]一 2—メ トキシベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 1. 64- 1. 77 (2Η, m) , 1. 81 - 1. 95 (4H, m) ， 1. 98— 2. 10 (4H, m) , 2. 14 -2. 26 (2H， m) ， 2. 57—2. 67 (2H, m) ， 2. 76 ( 1 H, q u i n t. ， J = 8. OHz) , 3. 55 (3H， s) ， 4. 39-4. 46 (1 H, m) ， 7. 01 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 39-7. 50 (2 H, m) , 7. 54 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 10 (1H， d， J = 7. 6Hz) . 実施例 41
2- {4- [( 1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ ル） 一 8—フルオロー 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—フルォロ安息香酸、メチルァミンおょぴ 4— [(1ーシクロペン チルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを原料と し、 実施例 15に準じた方法により表題化合物を得た。 ^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 36— 1. 50 (2H, m) , 1. 52- 1. 63 (2H, m) , 1. 65— 1. 76 (2 H, m) , 1. 82 — 1. 95 (4H, m) ， 2. 00— 2. 10 (2H， m) ， 2. 32-2. 4 4 (2H， m) ， 2. 54 ( 1 H， q u i n t. ， 1 = 7. 6 H z ) ， 2. 77 -2. 86 (2 H, m) , 3. 56 (3 H, s ) ， 4. 38— 4. 46 ( 1 H, m) ， 7. 02 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 39— 7. 50 (2H, m) , 7. 54 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H, d， ] = 7. 8Hz) . 実施例 42
8—フルオロー 2— （2—メ トキシ一 4— { 3 - [(3 S) —3—メチルビペリジ ン一 1一ィル] プロポキシ } フエニル） 一 3一メチルキナゾリン一 4 (3H) - オン
2—ァミノ一 3—フルォロ安息香酸、メチルァミンおょぴ 2—メ トキシ一 4一 {3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1 _ィル] プロポキシ } ベンズアルデヒ ド を原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 0. 86— 0. 91 (1Η, m) ,
0. 88 (3 H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 52- 1. 62 (3H， m) , 1. 63- 1. 76 (2H， m) ， 1. 83- 1. 91 (1H， m) , 2. 02 (2 H, q u i n t. , J = 7. lHz) ， 2. 51 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 2. 82- 2. 93 (2H, m)， 3. 42 ( 3 H, s) ， 3. 80 (3 H, s ) , 4. 07 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 6. 52 (1H， d, J = 2. 0Hz) ,
6. 61 (1H, d d, J = 8. 3， 2. 0Hz) ， 7. 37 (1H, d, J H . 3Hz) ， 7. 38- 7. 48 ( 2 H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) . 実施例 43
5—フノレオロー 3—メチルー 2— [4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ) フエエル] _キナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 6 _フルォロ安息香酸、 メチルァミンおょぴ 4一 （3—ピロリジン 一 1ーィルプロボキシ） ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15に準じた方法 により表題化合物を得た。
— NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 78— 1. 86 (4Η, m) ,
2. 07 (2H， q u i n t. , J = 7. ΟΗζ) , 2. 57-2. 64 (4Η, m) , 2. 70 (2Η， t , J = 7. 4Η ζ) ， 3. 50 (3Η， s) ， 4. 1 1 (2Η, t, J = 6. 3 Η ζ) , 7. 03 (2Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 1 1 (1 Η, d d, J = 10. 2, 8. 6Hz) ， 7. 49- 7. 54 ( 1 Η, m) ， 7. 52 (2Η， d, J = 8. 6Hz) , 7. 66 ( 1 H, t d, J = 8. 2, 5. 5 H z) . 実施例 44
2- {4- [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4ーィル） ォキシ] フエ二ル} —5 —フルオロー .3 _メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン
2—アミノー 6—フルォロ安息香酸、メチルァミンおょぴ 4一 [(1—シクロブチ ルビペリジン一 4一ィル）ォキシ]一 2—メ トキシベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
aH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 62— 1. 83 (2Η, m) , 1. 86- 1. 99 (2Η, m) , 2. 00- 2. 24 (6H， m) ， 2. 28 —2. 55 (2Η, m) ， 2. 60- 2. 75 (2H， m) , 2. 80-2. 9 5 ( 1 H, m) , 3. 5 1 ( 3 H， s ) ， 4. 45— 4. 54 ( 1 H, m) , 7. 02 (2H, d， J = 8. 8 H z) ， 7. 13 ( 1 H, d d d， J = 10. 6, 8. 2, 1. 1 Hz) , 7. 50- 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 52 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 67 ( 1 H, t d， J = 8. 3, 5. 4Hz) . 実施例 45
2— {4— [(1ーシクロブチノレビペリジン一 4ーィノレ）ォキシ Ίフエエノレ}一 3
8—ジメチルピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン一 4 (3 H) 一オン
4一アミノー 5—メチルニコチン酸、メチノレアミンおよび 4— [(1ーシクロプチ ルビペリジン一 4一ィル）ォキシ]一 2—メ トキシベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15に準じた方法により表題化合物を得た。
一 NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 63- 1. 76 (2Η, m) , 1. 82- 1. 96 (4H， m) ， 1. 99-2. 10 (4H， m) ， 2. 14 一 2. 25 (2H, m) , 2. 53 (3H， s ) , 2. 58 - 2. 69 (2 H, m) , 2. 76 (1H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) , 3. 57 (3H， s) ,
4. 39-4. 48 (1H, m) , 7. 03 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 57 (2H, d， J = 8. 8 H z) ， 8. 68 ( 1 H, s ) , 9. 39 ( 1 H, s) . 実施例 46
2- { 2- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一^ fル） ォキシ] ピリミジン一 5 ーィル } 一 8—メ トキシ一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン
2—アミノー 3—メ トキシ安息香酸、メチノレアミンおよび 2— [(1ーシクロブチ ルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリミジン一 5—カルボアルデヒ ドを原料と し、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
iH— NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 64- 1. 77 (2H， m) ， 1. 84-2. 00 (4H, m) ， 2. 01— 2. 1 3 (4 H, m) ， 2. 16 —2. 29 (2H, m) ， 2. 63- 2. 73 (2H, m) ， 2. 77 ( 1 H, q u i n t. , J = 7. 8Hz) , 3. 59 (3H， s) ， 4. 01 (3H, s) ， 5. 1 1 - 5. 21 (lH， m) ， 7. 23 (1H， d d, J = 7. 8， 1. 0
Hz) ， 7. 48 (1H, t， J = 8. 0Hz) , 7. 91 ( 1 H, d d， J = T/JP2005/010291
8. 0, 1. 0Hz) , 8. 79 (2H， s) . 実施例 47
2- {2- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリミジン一 5 一^ ^レ} 一 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3
H) —オン
3—アミノー 2—メ トキシイソニコチン酸、メチルァミンおょぴ 2— [(1ーシク ロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリミジン一 5—カルボアルデヒ ドを 原料とし、 実施例 15に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 63— 1. 77 (2Η, m) ,
1. 85-2. 00 (4Η, m) , 2. 01-2. 15 (4Η, m) ， 2. 16 -2. 29 (2H, m) ， 2. 64— 2. 74 (2H， m) , 2. 74— 2. 8 1 (1H， m) , 3. 61 (3 H, s) , 4. 15 (3H, s) ， 5. 13-5. 20 (1H, m) , 7. 66 (1H， d, J = 5. 4H z) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 8. 78 (2H， s) . 実施例 48
2 - { 6 - [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } —8—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3—アミノー 2—メ トキシイソニコチン酸、メチルァミンおよび 6— [(1ーシク ロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ェコチンアルデヒドを原料とし、 実施 例 15に準じた方法により表題化合物を得た。 得られた化合物は、 酢酸ェチルー ヘプタンより再結晶することで、 無色固体 （融点 199. 0-200. 2°C) を 得た。
XH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 63— 1. 77 (2Η, m) , 1. 7 9 - 1. 9 7 (4 H, m) , 2. 0 0— 2. 1 1 (4H， m) , 2. 1 2 - 2. 2 5 (2 H, m) , 2. 6 1 - 2. 7 2 (2 H, m) , 2. 7 5 ( 1 H, q u i n t . , J = 7. 3 H z) ， 3. 5 8 (3 H, s ) , 4. 1 3 ( 3 H, s ) , 5. 1 1 - 5. 2 0 ( 1 H, m) , 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 6 5 (1 H, d， J = 5. 4H z) , 7. 7 8 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2.
4 H z) ， 8. 1 9 ( 1 H， d, J = 5. 4H z ) , 8. 4 1 (1 H， d, J 2. 4H z) . 実施例 4 9
2 - { 4 - [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一^ fル） ォキシ] フエ-ル} - 6 ーメ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン 5—アミノー 2—メ トキシイソ-コチン酸、メチルァミンおよび 4— [( 1—シク 口プチルー 4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。 得られた化合物は、 酢酸ェチルーヘプ タンより再結晶することで、 無色板状晶 （融点 1 4 6. 5 - 1 48. 0 °C) を得 た。
^-NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ： 1. 6 3— 1. 7 7 (2Η, m) ,
1. 8 0 - 1. 9 5 (4Η, m) , 1. 9 7 - 2. 1 0 (4Η， m) ， 2. 1 2 — 2. 2 5 (2 Η, m) ， 2. 5 6 - 2. 6 8 (2H， m) , 2. 7 5 (1 H, q u i n t . , J = 7. 8 H z ) , 3. 5 2 (3 H， s) ， 4. 04 (3 H， s) ，
4. 3 8 - 4. 4 6 ( 1 H， m) ， 7. 0 2 (2H, d， J = 8 · 8 H z ) ， 7. 4 9 ( 1 H, d, J = 1. OH z) ， 7. 5 0 (2H， d, J = 8. 8 H z ) , 8. 8 1 ( 1 H， d, J = 1. OH z) . 実施例 5 0
2 - { 4 - [(1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエ-ノレ }二 6—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3，― 4一 d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
5 _アミノー 2—メ トキシイソェコチン酸、メチルァミンおよび 4一 [(1ーシク 口ペンチルー 4ーピペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (400MHz、 DMSO- d 6) δ ： 1. 27- 1. 40 (2H， m) ， 1. 43- 1. 55 (2H， m) , 1. 57- 1. 69 (4H， m) , 1. 75- 1. 84 (2H, m) , 1. 93— 2. 02 ( 2 H, m) , 2. 20— 2.
28 (2H， m) ， 2. 45— 2. 55 ( 1 H, m) ， 2. 73— 2. 81 (2 H, m) , 3. 39 (3H， s) ， 3. 97 ( 3 H, s) , 4, 43-4. 51 (1 H, m) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 (1H， s) ，
7. 60 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 77 (1 H, d, J = 1. 0Hz) . 実施例 5 1
3—メチル一2— （4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1一ィル] プ 口ポキシ } フエニル） ピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3 _アミノビリジン一 2—力ノレボン酸、 メチノレアミンおょぴ 4— { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1一ィル]プロポキシ }ベンズァルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。 得られた化合物は、 ジェチル エーテル一ヘプタンより再結晶することで、 無色針状晶 （融点 83. 5 - 88. 5°C) を得た。
— NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 82-0. 93 (1H, m) ， 0. 88 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 52- 1. 73 (5H， m) ， 1. 86 ( 1 H, t d, J = 1 1. 2， 2. 9Hz) , 2. 02 (2H, q u i n t. , J = 7. 3 H z) ， 2. 49 (2H， t, J = 7. 3 H z) ， 2. 86 (2H, t , J = 1 3. 7H z) ， 3. 61 ( 3 H, s) , 4. 09 (2H, t, J = 6.
3Hz) ， 7. 04 (2H, d t , J = 9. 4, 2. 4H z) , 7. 53 (2H, d, t , J = 9. 4, 2. 4Hz) ， 7. 67 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 4. 4 Hz) , 8. 07 (1 H, d d, J = 8. 3, 1. 5Hz) , 8. 88 ( 1 H， d d, J =4. 4, 1. 5Hz) . 実施例 52
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 —メチルピリ ド [3, 2 - d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3—アミノビリジン一 2—力 Λ /ボン酸、メチルァミンおよび 4— [(1—シクロブ チルー 4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に 準じた方法により表題化合物を得た。 得られた化合物は、 酢酸ェチルーヘプタン より再結晶することで、 無色針状晶 （融点 18 1. 5- 183. 0°C) を得た。 'H-NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ： 1. 64—1. 77 (2H， m) ， 1. 82- 1. 96 (4H， m) ， 1. 98— 2. 10 (4H， m) ， 2. 13 -2. 26 (2H, m) ， 2. 55— 2. 69 (2H， m) ， 2. 75 ( 1 H, q u i n t. , J = 7. 6Hz) , 3. 62 (3 H, s ) ， 4. 39— 4. 48
(1H， m) , 7. 04 (2 H, d t , J = 9. 4， 2. 4Hz) , 7. 53 (2 H, d t , J = 9. 4, 2. 4Hz) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 4. 4Hz) , 8. 07 (1H, d d, J = 8. 3, 1. 5Hz) , 8. 88 (1 H, d d， J = 4. 4， 1. 5Hz) . 実施例 53
2- {4- [(1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [3, 2 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン
3—アミノビリジン一 2—力ルボン酸、メチルァミンおよび 4一 [(1ーシクロぺ ンチル一4ーピペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 15 に準じた方法により表題化合物を得た。 ^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 36— 1. 48 (2H， m) , 1. 50- 1. 60 (2H, m) , 1. 65— 1. 75 (2H, m) , 1. 83 一 1. 94 (4 H, m) , 2. 01— 2. 10 ( 2 H, m) ， 2. 3 1— 2. 4
2 (2H, m) , 2. 53 ( 1 H, qu i n t. , J = 7. 3Hz) ， 2. 77 一 2. 86 (2 H, m) , 3. 62 (3H， s ) ， 4. 39— 4. 46 ( 1 H, m) , 7. 04 (2H, d t， J = 9. 4， 2. 4Hz) , 7. 53 (2H, d t , J = 9. 4, 2. 4H z) ， 7. 67 (1 H, d d, J = 8. 3, 4. 4H z) ， 8. 07 (1H， d d， J = 8. 3, 1. 7Hz) , 8. 88 ( 1 H， d d, J =4. 4， 1. 7H z) . 実施例 54
3, 8—ジメチル一 2— （4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1—ィ ル] プロポキシ } フエュル） ピリ ド [4， 3-d] ピリミジンー4 (3H) ーォ ン
4—ァミノ一 5—メチルニコチン酸、 メチ /レアミンおよび 4— { 3 - [(3 S) 一
3ーメチルビペリジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15に準じた方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 0. 82— 0. 94 ( 1 H, m) , 0. 88 (3 H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 57- 1. 74 ( 5 H, m) , 1. 88 (1 H, t d， J = 1 1. 7, 3. 4Hz) , 2. 04 ( 2 H, q u i n t. ,
J = 6. 8Hz) ， 2. 49-2. 55 (2H, m) , 2. 53 (3H, s ) , 2. 82-2. 94 (2H， m) ， 3. 57 (3H， s ) , 4. 10 (2H， t， J = 6. 3Hz) , 7. 04 (2H， d t, J = 9. 4， 2. 4H z) ， 7. 5 8 (2H， d t， J = 9. 4， 2. 4Hz) , 8. 68 ( 1 H, d, J = 1. 0 Hz) , 9. 39 (1H， d， J = 1. 0Hz) . 実施例 55
7—ブロモー 3—メチル一 2— (4 - { 3— [(3 S) — 3—メチルビペリジン一 1 fル] プロポキシ } フエエル） ピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3H) _ォ
3—アミノー 5—ブロモピリジン一 2—力ルボン酸、メチルァミンおよび 4ー{ 3
- [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンズアルデヒ ド を原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 83— 0. 94 (lH， m) ， 0. 88 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 1. 6 1— 1. 78 (5H, m) , 1. 84— 1. 94 (1H, m) , 2. 04 (2H， q u i n t. , J = 7. 3Hz) ，
2. 52 (2H， t， J = 7. 3Hz) , 2. 85- 2. 93 (2H, m) , 3. 61 (3 H, s ) ， 4. 10 (2H, t , J = 6. 3 H z ) ， 7. 04 (2H， d t， J = 9. 4， 2. 4Hz) , 7. 53 (2H, d t, J = 9. 4, 2. 4 Hz) ， 8. 24 (1 H, d, J = 2. 4H z) ， 8. 87 (1H， d, J = 2. 4Hz) . 実施例 56
7—メ トキシー 3ーメチルー 2— [4一（3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] キナゾリン _ 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 4—メ トキシ安息香酸、 メチルァミンおょぴ 4— (3—ピロリジン
- 1ーィルプロボキシ） ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15に準じた方法 により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMH z、 CDC 13) δ ： 1. 81- 1. 86 (4Η, m) ， 2. 08 (2H, q u i n t. , J = 7. 3Hz) , 2. 56— 2. 63 (4H, m) , 2. 69 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 3. 51 ( 3 H, s) , 3. 9 0 (3H， s) ， 4. 1 1 (2H, t， J = 6. 3Hz) , 7. 03 (2H， d , J = 8. 8 H z) , 7. 06 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 21 (1 H, d， J = 8. 8Hz) . 実施例 57
7—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4— (3 - [(3 S) —3—メチルビペリジン 一 1ーィノレ] プロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 4—メ トキシ安息香酸、 メチルァミンおよび 4一 { 3- [(3 S) - 3ーメチルビペリジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 0. 83— 0. 93 (lH， m) ， 0. 88 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 1. 59— 1. 74 (5H， m) ， 1. 85- 1. 94 (lH， m) , 2. 05 (2H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) ， 2. 54 (2H， t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 86— 2. 95 ( 2 H, m) , 3. 5 1 (3 H, s ) ， 3. 90 ( 3 H, s ) ， 4. 09 (2H, t， J = 6. 3 H z) , 7. 02 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 05 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 4Hz) ， 7. 51 (2H, d, J = 8. 8 H z) ， 8. 20 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ) . 実施例 58
2— {4一 [( 1ーシクロプチルビペリジン一 4一^ ル） ォキシ] フエ-ル} - 7 —メ トキシ一 3—メチルキナゾリンー4 (3H) 一オン
2—アミノー 4—メ トキシ安息香酸、メチノレァミンおょぴ 4— [(1—シクロプチ ル一4ーピペリジニル） ォキシ] ベンズアルデヒ ドをを原料とし、 実施例 1 5に 準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 64— 1. 77 (2Η, m) , 1. 81 - 1. 95 (4H, m) ， 1• 98-2. 10 (4H, m) , 2. 12 -2. 26 (2 H, m) ， 2. 55— 2. 69 (2H, m) , 2. 75 ( 1 H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) ， 3. 52 (3 H, s ) , 3. 90 (3 H, s ) , 4. 38-4. 45 (1H, m) , 7. 02 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 06 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 7. 1 1 (1 H， d, J = 2.
4Hz) , 7. 50 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 21 (1H， d, J = 8. 8H z) . 実施例 59
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル}_一 8 ーメ トキシニ 3—メチルピリ—ド [3, 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3—ァミノ一 4—メ トキシピリジン一 2—カルボン酸、 メチルァミンおよび 4— [(1—シクロプチルー 4ーピペリジエル）ォキシ]ベンズアルデヒ ドを原料とし、 実施例 1 5に準じた方法により表題化合物を淡黄色固体 （融点 182. 2-20 5. 2°C) として得た。
'H-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 65— 1. 78 (2Η, m) , 1. 79- 1. 96 (4Η, m) ， 1. 98-2. 10 (4 H, m) ， 2. 14 一 2. 26 (2H, m) ， 2. 54—2. 68 (2H, m) , 2. 76 (1H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) , 3. 59 ( 3 H, s) , 4. 04 (3H, s) , 4. 38-4. 46 (1 H, m) , 7. 00 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7.
07 (1H, d, J = 5. 4H z) ， 7. 52 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 72 (1 H， d, J = 5. 4Hz) . 実施例 60
7—ブロモー 2— [2— (2—フルォロエトキシ） ー4一 （3—ピペリジン一 1
—ィルプロポキシ） _フエニル Ί —3—メチルキナゾリンー 4_(3H)_—オン (1) 7—ブロモー 2— [2—メ トキシー 4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロ ポキシ) フエニル] — 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オンの合成
4_ブロモ一 2—ァミノ安息香酸、 メチルァミンおよび 2—メ トキシー 4_ (3 —ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） ベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 15 に準じた方法により目的化合物を得た。
(2) 7—プロモー 2— [2—ヒドロキシ一 4一 （3—ピぺリジン一 1一ィルプ ロポキシ） フエニル] — 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) —オンの合成
7—ブロモー 2— [2—メ トキシー 4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ノレ] — 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) 一オン （38. 5mg, 0. 0 792mmo 1 ) を CH2C 12 (0. 5mL) に溶解し氷冷下攪拌後、 三臭化ホ ゥ素 （1, OM i n CH2C 12, 160 L) を加えた。 室温下 20時間攪 拌した後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 氷冷下、 1N水酸化ナトリウム水溶 液に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 シリカゲル薄相クロマトグラフィー （クロロホ ルムノメタノール =9ノ 1) で精製し、 目的化合物 （9. 5mgs 25%) を淡 黄色固体として得た。
(3) 7—プロモー 2— [2— (2—フルォロエトキシ） _4一 （3—ピペリジ ン— 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) ーォ ンの合成
7—ブロモー 2 _ [2—ヒドロキシ一 4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキ シ） フエ二ノレ] _ 3—メチノレキナゾリ ン一 4 (3 H) 一オン （9. 5mg、 0. 02 Ommo 1 )、炭酸力リウム （8. 3mg、 0. 06 mm o 1 ) を DMF (0. 5mL) 中室温下攪拌後、 2 _フルォロェチルトシレート （6. 6mg, 0. 0 3 mm o 1 )を滴下し、室温下 3時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒 を留去後、 残渣をシリカゲル薄相クロマトグラフィー （クロ口ホルムズメタノー ル =9Zl) で精製し、 目的化合物 （4. 5mg、 47%) を乳白色固体として 得た。
iH— NMR (40 OMH z、 CDC l 3) δ ： 1. 5 1 - 1. 43 (2Η, m) , 1. 60- 1. 68 (4Η， m) ， 2. 04 (2Η， t, J = 7. 4H z ) ， 2. 43-2. 50 (4H， b r m) , 2. 54 (2H, t， J = 7. 4Hz) , 3.
44 (3H, s ) , 4. 08 (2H, t， J = 6. 3Hz) ， 4. 10-4. 2 2 (lH， m) ， 4. 25-4. 36 (1H, m) ， 4. 55— 4. 57 ( 1 H, m) , 4. 66-4. 69 ( 1 H, m) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) ， 6. 66 (1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3Hz) ， 7. 37 (1 H, d， J 8. 6Hz) , 7. 59 ( 1 H, d, J = 9. OHz) , 7. 8 1 ( 1 H, d d,
J = 9. 0, 2. 3Hz) ， 8. 46 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) . 実施例 61
6—クロ口 _2— [2— （2—フルォロエトキシ） 一 4一 （3—ピロリジン一 1 ーィルプロポキシ） フエニル] _3—メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一
4 (3H) 一オン
6—クロ口一 2— [2—メ トキシー 4— (3—ピロリジン一 1—ィノレプロポキシ） フエニル] _3_メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン 4 (3H) 一オンと 2 一フルォロェチルトシレートを原料とし、 実施例 60と同様の方法により目的化 合物を合成した。
iH— NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 48— 1. 81 (4Η, m) , 1. 81- 1. 97 (2 Η, m) , 2. 02-2. 21 (2Η， m) ， 2. 51 一 2. 90 (4Η, m) ， 3. 47 (3H, s ) ， 4. 09— 4. 16 ( 2 H, m) , 4. 18-4. 42 ( 2 H, m) , 4. 63 (2H, d t， J =47. 3, 4, 1 Hz) , 6. 56 (1H, d, J = 2. OHz) , 6. 68 (1H， d d，
J = 8. 3， 2. OHz) , 7. 39 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 13 (1 H, s) ， 8. 9 5 (1 H, s) . 実施例 6 2
2 - {4一 [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} —4 一 （2—フルォロエトキシ） 一 8—メ トキシキナゾリン
2- {4- [(1—シクロプチゾレピペリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエ-ル} 一 8 —メ トキシキナゾリンー 4 ( 3 H) 一オン （3 Omg、 0. 0 74mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （30. 7mgN 0. 22 2mmo 1 ) を DMF (0. 5mL) 中 室温下攪拌後、 2—フルォロェチルトシレート （24mg, 0. l lmmo l ) を滴下し、 室温下 1 6時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去後、 残渣を薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノ一ル= /1)で精製し、 目的化合物 （1 5mg、 45%) を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (40 OMHz、 CD C 1 3) δ： 1. 64— 1. 77 (2Η, m) , 1. 8 2- 1. 9 6 (4H, m) ， 2. 0 1 - 2. 1 0 (4H, m) ， 2. 1 5 一 2. 2 5 (2H， m) , 2. 6 1 - 2. 70 (2H, m) , 2. 7 3 - 2. 8 2 (1 H, m) ， 4. 0 8 (3H， s) ， 4. 4 2— 4. 48 (1 H， m) ， 4. 8 6-4. 8 7 ( 1 H, m) ， 4. 9 1—4. 9 2 ( 1 H, m) ， 4. 9 8 (2 H， b r s ) ， 6. 9 9 (2H， d， J = 9. OHz) ， 7. 1 9 ( 1 H, d， J = 7. OH z) , 7. 42 (1H, t， J = 8. 2Hz) , 7. 7 7 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 2H z) ， 8. 5 1 ( 2 H, d， J = 9. OH z) . 実施例 6 3
2- {4- [(1—シクロプチノレピぺリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ノレ } 一 3 一メチルピリ ド [3^ 4-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
実施例 30で製造した 6 _クロロー 2— {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4 fル) 才キシ] フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン （40. 8mg、 0. 096 mm o 1 )、 トリェチノレアミン （ 7 7 L、 0. 48mmo 1 ) を酢酸ェチル （0. 5mL) に溶解後、 10%パラ ジゥム—炭素 （10mg) を加え、 水素気流下、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶 液をセライトろ過、 酢酸ェチルでセライトを洗浄し、 母液を濃縮した。 残渣をシ リカゲル薄相クロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール =9/1) で精製 し、 表題化合物 （5. 6mg 15%) を淡黄色固体として得た。 得られた化合 物は、 エタノール一水より再結晶することで、 無色固体 （融点 147. 0- 14 8. 0°C) を得た。
XH-NMR (400MHz、 CD3OD) δ ： 1. 70— 1. 78 (2 Η, m) ,
1. 78- 1. 88 (2Η, m) , 1. 88— 1. 98 (2Η, m) , 2. 02 - 2. 14 (4 Η, m) , 2. 22- 2. 34 (2Η， m) , 2. 62-2. 7 4 (2H， m) ， 2. 83 (1Η, q u i n t. , J = 8. 2Hz) , 3. 53 (3 H, s) ， 4. 53— 4. 60 (1H, m) ， 7. 1 2 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 63 (2H， d, J = 9. OHz) ， 8. 10 (1 H, d， J =
5. 1Hz) , 8. 63 ( 1 H, d , J = 5. 1Hz) , 9. 01 ( 1 H, s) . 実施例 64
2 _ {4_ [(1—シクロペンチルピペリジン _ 4一ィル） ォキシ] フエエル） 一 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
実施例 30で製造した 6—クロロー 2— {4- [(1—シクロペンチルビペリジン 一 4一ィル） ォキシ] フエエル } —3—メチルピリ ド [3, 4-d] ピリミジン 一 4 (3 H) 一オン （l lmg、 0. 025 mm o 1 )、 トリェチルァミン （ 1 7 μL·, 0. 1 5mmo 1 ), を酢酸ェチル （0. 5mL) に溶解後、 10%パラジ ゥム—炭素 （3mg) を加え、 水素気流下、 室温で 1 5時間提拌した。 反応溶液 をセライトろ過、 酢酸ェチルでセライトを洗浄し、 母液を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 表題化合物 （ 7. 3 m g、 71%) を淡茶色固体として得た。、
— NMR (40 OMH z N CD3OD) δ： 1. 39- 1. 50 (2Η, m) , 1. 55- 1. 66 (2H, m) , 1. 67— 1. 78 (2H, m) , 1. 80 — 1. 98 (4H, m) ， 2. 04-2. 1 3 (2H， m) , 2. 40— 2. 5
2 (2H, m) ， 2. 61 ( 1 H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) ， 2. 82 -2. 93 (2H， m) ， 3. 53 (3H， s ) ， 4. 52-4. 59 ( 1 H, m) , 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 63 ( 2 H， d, J = 8. 6Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d， J = 5. 5Hz) , 8. 63 (1 H, d, J 5. 5Hz) ， 9. 01 (1H, d, J = 0. 8Hz) . 実施例 65
2- {4- [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル) ォキシ] フエ二ル} - 7 一 （2—フルォロェチル） 一3—メチルー 3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4, 8—ジオン
(1) 2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン _ 4一ィル）ォキシ] フエエル } —3—メチルー 3， 7—ジヒドロピリ ド [3, 4 - d] ピリミジン一4, 8—ジ オンの合成
2- {4- [(1—シクロブチノレビペリジン一 4—ィノレ） ォキシ] フエエノレ} 一 8 —メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン （5
0 Omg, 1. 1 9 mm o 1) をジクロロメタン （1m l) に溶解し、 0 °Cで攪 拌中、 三臭化ホウ素 （1. OMi nCH2C l 2、 3. 9mL) を加え、 徐々に室 温まで昇温した後、 同温下 20時間攪拌する。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 氷冷下、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム Zメタノール = 1 0から 9/ 1そして 5 Z 1まで段階的に極性を上げる）で精製し、目的化合物（ 3 0 0 m g、 6 2%) を淡黄色固体として得た。
(2) 2 - { 4 - [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 7— （2—フルォロェチル） 一3—メチル一3 , 7—ジヒドロピリ ド [3， 4 一 d] ピリミジン一 4， 8—ジオンの合成
2 - { 4 - [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} — 3 —メチルー 3， 7—ジヒドロピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4, 8—ジオン
(24mgs 0. 0 6 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （3 3mg、 0. 24 mm o 1 ) を DMF (0. 5mLゥ 中室温下攪拌後、 2—フルォロェチルトシレート （40 mg , 0. 1 8mmo 1 ) を滴下し、 室温下 2 0時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムによ り乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル薄相クロマトグラフィー （クロ口 ホルム Zメタノール = 9 1 ) で精製し、 目的化合物 （1. 0mg、 4%) を淡 黄色固体として得た。
— NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ： 1. 7 6 - 1. 6 6 (2 H， m) ,
1. 8 1 - 1. 9 8 (4H， m) ， 2. 0 0 - 2. 1 1 (4H， m) , 2. 1 9 - 2. 3 2 (2 H, m) ， 2. 5 8 - 2. 6 9 (2H, m) , 2. 7 2 - 2. 8 4 ( 1 H， m) ， 3. 5 8 (3 H, s ) , 4. 3 4 (2 H, d t， J = 2 7. 3 , 4. 6H z) , 4. 3 9 - 4. 4 7 (1 H, m) ， 4. 7 7 (2H, d t , J = 4 7. 5， 4. 6 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z ) , 6. 9 8 (2
H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 2 8 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z) , 7. 5 5 (2 H, d， J = 8. 8 H z) . 実施例 6 6
2 - {4 - [( 1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 7 - (2—フルォロェチル） — 3—メチル一3 , 7—ジヒ ドロピリ ド 「3」 4- d] ピリミジン _ 4, 8—ジオン
2 - { 4 - [( 1—シクロペンチノレピぺリジン一 4—ィノレ） ォキシ] フエ二ノレ） 一 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン を原料とし、 実施例 6 5と同様の方法により表題化合物を得た。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ： 1. 3 7— 1. 50 (2H, m) ,
1. 54- 1. 7 7 (5 H, m) ， 1. 80— 1. 94 (4H, m) , 1. 9 9 - 2. 1 1 (2H， m) ， 2. 3 5— 2. 4 7 (lH， m) , 2. 5 1— 2. 6 2 (1 H, m) ， 2. 7 7- 2. 8 7 (2H， m) ， 3. 5 8 (3H， s) , 4. 34 (2 H, d t , J = 2 7. 2, 4. 4Hz) , 4. 3 9— 4. 46 ( 1 H, m) , 4. 7 7 (2H， d t , J = 4 7. 2, 4. 4Hz) ， 6. 8 9 (1 H， d, J = 7. 3H z) , 6. 9 9 (2H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 2 9 (1 H， d, J = 7. 3 H z ) , 7. 5 5 (2H, d, J = 8. 8 H z) . 実施例 6 7
2- {4- [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル) ォキシ] フエ ル} 一 8 一 （ジフルォロメ トキシ） 一3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
2- {4- [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4ーィノレ） ォキシ] フエ-ル} 一 3 —メチル一 3， 7—ジヒ ドロピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4， 8—ジオン (5 0mg、 0. 1 2 3 mm o 1 )、クロ口ジフノレオ口酢酸ナトリウム（1 9mg、
0. 1 3mmo 1 )、 炭酸力リウム （34mg、 0. 2 5mmo 1 ) をァセトニト リル （lmL) 中、 6時間加熱還流した。 さらに、 クロロジフルォロ酢酸ナトリ ゥム （1 9mg、 0. 1 3mmo 1)、 ァセトニトリル （lmL) を反応溶液に追 加し、 1 8時間加熱還流した。 室温まで戻した後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈 後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシゥムにより乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル薄相クロマトグラフィー （クロ口ホルム メタ ノ一ル= 9/1) で精製し、 低極性化合物として 2— {4— [(1ーシクロブチル ピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} —8— （ジフルォロメ トキシ） 一3 -メチルピリ ド [ 3 , 4 _ d ]ピリミジン一 4 ( 3 H)—オン（ 4. 8 m g、 90/0)、 高極性化合物として 2— {4一 [(1ーシクロブチルピぺリジン一 4—ィル） ォキ シ] フエ二ル} - 7 - (ジフノレオロメチル） ー3—メチノレー 3， 7—ジヒ ドロピ リ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4， 8ージオン （1 1. 4 m g、 21%) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 78 (2Η, m) ， 1. 80— 1. 96 (4H, m) ， 1. 98-2. 1 1 (4H, m) ， 2. 14 -2. 28 (2H, m) ， 2. 56-2. 69 (2H, m) , 2. 75 ( 1 H, q u i n t. , J = 7. 6Hz) , 3. 59 ( 3 H, s) , 4. 39— 4. 48 (1 H, m) , 7. 02 (2H， d t， J = 9. 4, 2. 4Hz) , 7. 56 (2 H， d t , J = 9. 4， 2. 4Hz) ， 7. 61 (1 H, t, J = 72. 2Hz) , 7. 88 (1 H, d, J = 5. 4Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 5. 4Hz) . 実施例 68
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} - 7 - (ジフルォロメチル） 一3—メチル一3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4, 8—ジオン
表題化合物の製造法は、 実施例 67中に示した。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 62— 1. 80 ( 2 H, m) , 1. 80- 1. 95 (4H， m) ， 1. 96-2. 1 1 (4H, m) , 2. 12 -2. 27 (2H， m) ， 2. 55— 2. 68 (2H, m) , 2. 75 (1H， q u i n t. , J = 7. 8Hz) , 3. 59 ( 3 H, s) , 4. 37-4. 45 (1H， m) ， 6. 99-7. 01 (3 H, m) ， 7. 40 (1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 54 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 80 (1H, t , J = 6 0. O H z ) . 実施例 6 9
3—メチルー 2— [4— （3—ピペリジン一 1—ィルプロボキシ） 一フエニル] ピリ ド 「3 4 - d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン
実施例 1 8で製造した 6—クロロー 3—メチル一 2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] ピリ ド [3， 4 - d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン （4 2. Omg 0. 1 0 l mmo 1 ) を酢酸ェチル（l mL) に溶解後、 1 0%パラジウム一炭素 （1 l mg、 0. 0 1 0 lmmo 1 ) を加え、 水素気流 下、 室温で 24時間攪拌した。 反応溶液をセライトろ過、 酢酸ェチルでセライト を洗浄し、 母液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール = 3Z1) で精製し、 目的化合物 （1 6. 7mgs 44%) を無色固体として得た。
1 H-NMR (4 0 OMH z、 CD3 OD) δ ： 1. 5 8— 1. 5 3 (2Η, m)， 1. 70 (4 H, q u i n t . , J = 5. 1 H z), 2. 1 0 (2H, t d, J = 5. 9， 1 6. 1 H z ) , 2. 5 7 - 2. 6 7 (4 H, m) , 2. 6 9 (2H, t , J = 7. 3 H z), 3. 5 6 (3 H， s ), 4. 1 6 (2 H, t , J = 6. 2 H z), 7. 1 3 (2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 6 5 (2 H， d, J = 8. 1 H z ), 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z), 8. 6 5 ( 1 H， d， J = 5. 9 H z ), 9. 0 3 ( 1 H, s ) 実施例 7 0
3—メチノレー 2— [3— （3—ピぺリジン一 1一^ ノレプロポキシ） フエ-ノレ] 一 6—メチルスルホニルァミノ一 4 (3 H) —キナゾリノン
( 1) 3—メチルー 6—二トロー 2— [3— （3—ピぺリジン一 1ーィルプロボ キシ） フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノンの合成 2—ァミノ一 5—エトロ安息香酸、 メチルァミン、 3— （3—ピぺリジン一 1— ィルプロボキシ） ベンズアルデヒドを用い、 実施例 1 5の方法に準じて目的化合 物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 DMSO— d6 ) 8 ： 1. 42- 1. 33 (2H, m), 1. 43-1. 61 (4H, m)， 1. 83— 1. 97 (2H, m)， 2. 2
2- 2. 49 (6H, m)， 3. 39 (3 H, s ), 4. 06 (2 H, t， J = 6. 6Hz), 7. 12 (1 H, d d, 1 = 2. 9， 8. 8 H z), 7. 22 ( 1 H， d， J = 8. 1Hz), 7. 24 (1H， d, J = 2. 2Hz)， 7. 45 ( 1 H， t , J = 8. 1Hz), 7. 86 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz)， 8. 55 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 9 H z), 8. 86 ( 1 H, d, J = 2. 2Hz)
(2) 6—ァミノ _3—メチル一2— [3— (3—ピペリジン一 1ーィルプロボ キシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノンの合成
3—メチルー 6—エトロ一 2— [3— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル] 一 4 (3H) —キナゾリノン （105mg、 0. 248 mm o 1 ) を メタノール （3mL) に溶解後、 10%パラジウム一炭素 （26. 4mg、 0.
0248mmo 1) を加え、 水素気流下、 室温で 4日攪拌した。 反応溶液をセラ ィ トろ過、 酢酸ェチルでセライ トを洗浄し、 母液を濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =3/1) で精製し、 目 的化合物 （42. 8 m g、 44 %) を黄色固体として得た。
(3) 3—メチル _ 2— [3— （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ二 ル] —6—メチルスルホ -ルアミノー 4 (3H) ーキナゾリノンの合成
6—アミノー 3—メチル一 2— [3— （3—ピぺリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ル]一 4 (3H) ーキナゾリノン（1 3. 2mg、 0. 0336 mm o 1)、 トリエチルァミン （20mg、 0. 20 lmmo 1)、 THF (0. 3mL) の混 合物を 0°Cで攪拌し、 0°C下メタンスルホエルクロリ ド （1 5. 4mg、 0. 1
34mmo 1) を加えた。 反応溶液を室温下 1時間攪拌後、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （0. 3mL) を加え、 更に 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 希釈し、 飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムに より乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルムノメタノ一ル= 5/1)で精製し、 目的化合物（10. 9 m g、 67%) を黄色固体として得た。
1 H-NMR (40 OMH z N CD3 OD) δ ： 1. 62— 1. 51 (2Η, m), 1. 68— 1. 77 (4H, m)， 2. 06-2. 20 ( 2 H, m)， 2. 63— 2. 99 (6H， m), 3. 05 (3H， s)， 3. 46 (3H, s)， 4. 1 3 (2 H, t， J = 5. 9Hz)， 7. 1 2-7. 14 (1 H, m) , 7. 1 7— 7. 1 9 (2H， m), 7. 47 (1 H, t, J = 8. 1 Hz), 7. 63— 7. 69 (2 H, m), 8. 08 (1H, d, 1 = 2. 2Hz) 実施例 71乃至 76の化合物は、 対応するニトロ安息香酸、 4一 （3—ピペリジ ン一 1—ィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ドなどの芳香族アルデヒド、 ァミン、 ァシルハライド又はアルキルスルホ ルクロリ ドを原料として用いて、 実施例 7 0と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。 実施例 71
3—メチノレ一 2— [3 - (3—ピペリジン一 1—ィノレプロボキシ） フエェノレ] - 7—メチルスルホニルァミノ一 4 (3H) ーキナゾリノン
2—アミノー 4一二トロ安息香酸、 メチルァミン及び 3— （3—ピペリジン一 1 —ィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ド及ぴメタンスルホエルク口リ ドを原料とし て用いて、 実施例 70に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) 5 ： 1. 57— 1. 46 (2Η, m) , 1. 66 (4H, qu i n t., J = 5. 9H z), 2. 05 (2H， d t , J 1 5. 4， 6. 6 H z), 2. 53-2. 65 (4H, m) , 2. 67 (2 H, t , J = 8. lHz)， 3. 07 (3 H, s)， 3. 43 (3 H, s)， 4. 10 (2H, t , J = 5. 9 H z), 7. 10-7. 18 (2H, m), 7. 17 (1H, s)， 7. 33 (1 H, d d， J = 8. 1， 2. 2Hz)， 7. 45 ( 1 H, t, J = 8. lHz)， 7. 47 (1H， s), 8. 1 5 (1 H, d， J = 8. 8 H z) 実施例 72
3—メチルー 7—二トロー 2— 「3— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ) フエニル] 一 4 (3H) —キナゾリノン
2_アミノー 4一二トロ安息香酸、 メチルァミン及び 3— (3—ピペリジンー1 ーィルプロボキシ） ベンズアルデヒドを原料として用いて、 実施例 70に準じた 方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 DMS 0- d 6 ) 6 ： 1. 40— 1. 33 (2Η, m)， 1. 44- 1. 51 (4H， m), 1. 85— 1. 92 (2 H, m) , 2. 2 6-2. 45 (6H, m), 3. 37 (3H， s), 4. 05 (2H, t, J = 6. 2Hz), 7. 1 1 (1 H, d d, J = 1. 5, 8. 1 H z), 7. 21 (1H, d， J = 8. 1 H z ), 7. 23 ( 1 H， d, ] = 2. 2Hz)， 7. 45 ( 1 H， t， J = 8. 1 H z), 8. 25 (1 H, d d， J = 2. 2, 8. 8Hz), 8. 38 (1 H, b r s), 8. 40 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) 実施例 73
3—メチルー 7—メチルスルホュルァミノ一 2— [4 - (3—ピロリジン一 1— ィルプロポキシ） フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 4一二トロ安息香酸、 メチルァミンおょぴ 4一 （3—ピロリジン一
1ーィルプロポキシ） ベンズアルデヒ ド及びメタンスルホエルクロリ ドを原料と して用いて、 実施例 70に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CD3 OD) 6 : 1. 8 9— 1. 8 0 (4H, m), 2. 0 3- 2. 1 0 (2H, m)， 2. 60— 2. 6 8 (4H, m) , 2. 7 3 (2 H, t， J = 7. 8Hz), 2. 9 9 (3 H, s), 3. 45 (3 H, s)， 4. 1 3 (2H, t , J = 6. 1 H z), 7. 09 (2H， d， J = 9. OH z), 7.
2 2 (1H， d d, J = 1. 6, 8. 6 H z), 7. 40 ( 1 H， d， J = 1. 6 H z), 7. 5 6 (2H， d, J = 9. OH z), 8. 04 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) 実施例 74
3—メチルー 6—メチルスルホニルァミノ一 2—丁 4— (3—ピロリジン一 1一 ィルプロポキシ） フエニル] — 4— (3H)_—キナゾリノン
2—アミノー 5—エトロ安息香酸、 メチルァミンおょぴ 4一 （3—ピロリジン一 1ーィノレプロポキシ） ベンズァノレデヒド、 メタンスノレホニノレク口リ ドを原料とし て用いて、 実施例 70に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MH z、 CD3 OD) δ ： 1. 8 7— 1. 80 (4H， m)， 2. 0 2- 2. 0 9 (2H， m) , 2. 5 9— 2. 6 3 (4H, m) , 2. 70 (2 H， t , J = 7. 8 H z), 2. 9 2 (3H, s), 3. 47 (3H， s)， 4. 1 3 (2H， t , J = 6. 1 H z), 7. 09 (2H， d， J = 8. 6 H z), 7. 48 - 7. 50 ( 2H, m), 7. 5 5 (2H， d， J = 8. 6H z)， 7. 94
(1 H, s) 実施例 7 5
6—ァセチノレアミノ一 3—メチノレー 2— [4— （3—ピぺリジン一 1ーィノレプロ ポキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 5—-トロ安息香酸、 メチルァミンおよび 4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ）ベンズアルデヒド、ァセチルクロリ ドを原料として用いて、 実施例 70に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CD3 OD) δ : 1. 6 1— 1. 55 (2Η, m) , 1. 74 (4H, qu i n t., J = 8. 8Hz), 2. 1 3 (2H, t d, J =
5. 9 , 16. 1 H z), 2. 20 (3 H, s ), 2. 73- 2. 75 (4H， m)，
2. 80 (2H， t ， J = = 8. 1 H z )， 3. 5 1 (3 H, s )， 4. 16 (2 H, t， J = 5. 9H z )， 7 . 1 2 (2H, d; J = 8. 8Hz), 7. 60 (2 H, d, J = 8. 8 H z '), 7 . 63 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 97 (1 H, d d， J =8. 8, 2. 2Hz), 8. 51 (1H， d, J = 2. 9H z) 実施例 76
3—メチルー 2— [4 - (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] 一
6—トリフルォロメチルカルポニルアミノー 4 (3H) —キナゾリノン
2—アミノー 5—エトロ安息香酸、 メチルァミン、 4一 （3—ピペリジン一 1一 ィルプロポキシ） ベンズアルデヒドおよびトリフルォロ酢酸無水物を原料として 用いて、 実施例 70に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 43— 1. 52 (2Η, m) , 1. 54- 1. 67 (4H, m) , 2. 00- 2. 09 (2Η, m) ' 2. 41— 2. 60 (6Η， m)， 3. 55 (3 Η, s), 4. 09 (2Η， t, J = 6. 3 Hz), 7. 03 (2H， d, J = 8. 8 H z), 7. 52 (2H， d, J = 8.
8 Hz), 7. 79 (1H， d, J = 8. 8 H z), 8. 20 (1H， t d, J = 2. 1， 8. 8 H z), 8. 24-8. 32 ( 1 H, m) , 8. 33 ( 1 H, t， J = 2. 1Hz) 実施例 77
3—メチル一2— [2—メチルー 4一 （3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フェニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
(1) 2一 (4ーヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル) 一 3—メチル一4 (3 H) ーキナゾリノンの合成 '
アントラニル酸、 メチルァミンおょぴ 2—メチルー 4ーメ トキシベンズアルデヒ ドを用いて、 実施例 1一 （1)、 1一 (2) および 1— (3) に準じた方法により 表題化合物を得た。
(2) 3—メチルー 2— [2—メチル一4一 （3—ピロリジン一 1ーィルプロボ キシ） フエュル] 一 4 (3 H) —キナゾリノンの合成
2 - (4—ヒドロキシー 2—メチルフエ-ル） 一 3—メチル一4 (3H) —キナ ゾリノン （ 10 Omg、 0. 376 mm o 1 )、 1一 （3—ブロモプロピノレ） ピぺ リジユウムプロミド （1 23mg、 0. 451 mm o 1 )、 炭酸力リウム （208 mg、 1. 5 Ommo 1 ) を DMF (2m l ) 中混合し、 80°Cで 3時間攪拌し た。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 5/1) で精製し目的化合物（88mg、 62mg) を淡黄色固体（融点 89. 0- 94. 0°C) として得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC 13 ) δ ： 1. 84— 1. 80 (4Η, m) , 2. 01-2. 08 (2H， m), 2. 22 (3 H, s)， 2. 55- 2. 59 (4 H, m), 2. 67 (2H， t， J = 7. 4Hz), 3. 36 (3 H, s)， 4. 0
8 (2H， t, J = 6. 5Hz), 6. 84— 6. 87 (2H， m) , 7. 22- 7. 25 (1H, m), 7. 51 (1 H, d d d , J = 2. 0， 6. 3， 7. 8 H z), 7. 73- 7. 79 (2H, m) ' 8. 34 ( 1 H, d d， J = 8. 6, 0. 8 H z) 実施例 78乃至 84の化合物は、 対応するァミノ安息香酸、 ベンズアルデヒド、 ァミン、 1一 （3—ブロモプロピル） ピベリジ-ゥムブロミ ドまたは 1— (3— プロモプロピル） ピロリジユウムブロミ ド等を原料として用いて、 実施例 7 7と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製 造することができる。 実施例 7 8
3—メチル _ 2— [2—フルォロ一 4— (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） 一フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
アントラ-ル酸、 メチルァミン、 2—フルオロー 4ーメ トキシベンズアルデヒド および 1一（3—ブロモプロピル）ピペリジユウムプロミ ドを原料として用いて、 実施例 7 7に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC 1 3 ) δ ： 1. 84— 1. 7 9 (4 Η, m) , 2. 0 5 (2 H, q u i n t . , J = 6. 7H z), 2. 5 1— 2. 6 0 (4H, m), 2. 6 5 (2H， t , J = 7. 4H z), 3. 5 0 (3 H, d， J = 1. 6 H z), 4. 1 0 (2 H， t , J = 6. 3 H z), 6. 7 5 ( 1 H， d d， J = 1
2. 1， 2. 3 H z), 6. 8 6 ( 1 H, d d， J = 8. 6, 2. 3 H z), 7. 4 7 ( 1 H, t， J = 8. 4H z), 7. 5 1 ( 1 H, d d d, J = 2. 0， 6. 7, 7. 8 H z), 7. 7 2- 7. 7 9 (1 H， m)， 7. 74 ( 1 H, d, J 2. OH z), 8. 34 (1 H, d， J = 8. 2 H z ) 実施例 7 9
6—プロモー 3—メチル _ 2— [3—メ トキシー4一 （3—ピロリジン一 1—ィ ルプロボキシ） 一フエ-ル] — 4 (3 H) ーキナゾリノン
5—プロモアントラニル酸、 メチルァミン、 4—ヒドロキシー 3—メ トキシベン ズアルデヒドおよび 1— (3—プロモプロピル） ピロリジニゥムプロミ ドを用い て、 実施例 7 7に準じた方法により表題化合物を得た。 10291
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC " ) 6 ： 1. 85— 1. 79 (4H, m) , 2. 09-2. 1 6 (2H, m) , 2. 55-2. 61 (4H, m), 2. 66— 2. 71 (2H, m), 3. 53 (3 H, s), 3. 92 (3H， s), 4. 17 (2 H, t , J = 6. 7Hz), 7. 02 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz), 7. 08— 7. 1 2 (2H， m)， 7. 61 (1H， d， J = 8. 6Hz), 7. 82 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 2. 3 H z), 8. 45 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) 実施例 80
6—プロモー 3—メチルー 2— [2—メ トキシー 4一 （3—ピロリジン一 1—ィ ノレプロポキシ） 一フエ二ノレ] - 4 (3 H) ーキナゾリノン
5—ブロモアントラニル酸、 メチルァミン、 4ーヒドロキシー 2—メ トキシベン ズアルデヒドおよび 1一 （3—プロモプロピル） ピロリジ-ゥムブ口ミ ドを用い て、 実施例 77に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 93— 1. 83 (4 Η, m) , 2. 07-2. 1 (2H， m) , 2. 62- 2. 80 (6H, m) , 3. 41 (3
H, s)， 3. 80 (3H， s), 4. 10 (2H, t， J = 6. 3Hz), 6. 5 4 (1 H, d, J = 2. OH z), 6. 62 ( 1 H， d d, J = 8. 4, 2. 2H z)， 7. 33 (1H， d, J = 8. 6Hz), 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz), 7. 81 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 3Hz), 8. 46 ( 1 H， d， J = 2. 3Hz) 実施例 8 1
2— [2—メ トキシ一 4— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] —3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン
2—ァミノニコチン酸、 メチルァミン、 2—メ トキシー 4ーヒドロキシベンズァ ルデヒドおよび 1一 （3—ブロモプロピル） ピロリジユウムプロミ ドを用いて、 実施例 77に準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 83— 1. 88 (4H， m) , 2. 09 (2 Η， q , J = 7. OH ζ) , 2. 59- 2. 69 (4 Η, m) ， 2. 73 (2Η, t， J = 7. ΟΗζ) , 3. 45 (3 Η, s) , 3. 80 (3Η， s) ， 4. 1 1 (2Η， t , J = 6. 3 Η ζ) , 6. 53 ( 1 Η, d, J = 2. 3Hz) ， 6. 62 (1Η， d d, J = 2. 3， 8. 6Hz) , 7. 43 ( 1 Η， d d, J = 4.
7, 7. 8Hz) , 7. 45 ( 1 Η, d, J = 8. 6Hz) , 8. 65 ( 1 Η, d d, J = 7. 8, 2. OH ζ) ， 8. 98 ( 1 H, d d, ] = 2. 0, 4. 7 Hz) . 実施例 82
8—メ トキシ一 3—メチル一2— [4- (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3 H) —オン
2—アミノー 3—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—ヒ ドロキシベンズアル デヒ ドおよび 1 _ (3—ブロモプロピル） ピロリジェゥムブ口ミドを用いて、 実 施例 77に準じた方法により表題化合物を得た。
— NMR (400MHz、 CD3OD) δ ： 1. 90— 1. 94 (4Η, m) ， 2. 09- 2. 16 (2H， m) ， 2. 83— 2. 85 (4H, b r m) ， 2. 91 (2H， t, J = 7. 8 H z) ， 3. 49 (3H, s ) ， 3. 96 ( 3 H, s ) ， 4. 16 (2H， t， J = 6. 1Hz) ， 7. 10 (2H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 36 (1H， d, J = 7. 4H z) ， 7. 48 (1 H, t, J
8. OH z ) ， 7. 60 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 80 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) . 実施例 83
3—ァリル一 2 [4- (3—ピロリジン一ィルプロポキシ） フエニル] _ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン
2—ァミノニコチン酸、 ァリルアミン、 4ーヒドロキシベンズアルデヒ ドおよび 1 - (3—プロモプロピル） ピロリジェゥムプロミドを用いて、 実施例 77に準 じた方法により表題化合物を得た。
iH— NMR (400MHz、 DMSO— d6) δ ： 1. 88— 1. 9 1 (4Η, m) ， 2. 10 (2H， s ) , 3. 32— 3. 35 (6H, m) , 4. 14 (2 H, t, J = 6. 3H z) ， 4. 55 (2H， d, J = 5. 1Hz) ， 4. 89 (1H, d, J = 18. OH z) ， 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 11. OH z) ， 5. 8 1-5. 86 (1H, m) , 7. 09 (2 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 59- 7. 60 (3H， m) ， 8. 57 (1 H, t， J = 3. 9Hz) ， 8. 9 9 (1 H, d d, J = 4. 7, 2. 0Hz) . 実施例 84
2— [2—メ トキシ一 4— (3—ピペリジン _ 1—ィルプロポキシ） フエニル] 一 3—メチルピリ ド [2， 3— d] ピリミジン一 4 (3H) —オン
2_アミノーニコチン酸、 メチルァミン、 2—メ トキシ一 4ーヒドロキシベンズ アルデヒドおよび 1ー（ 3—ブロモプロピル）ピペリジニゥムブロミ ドを用いて、 実施例 77に準じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 43— 1. 49 (2Η, m) , 1. 56 - 1. 65 (4 Η, b r m) , 1. 98— 2. 07 (2H, m) , 2.
43 (4H, b r s) ， 2. 51 (2H, t , J = 7. 6 H z) ， 3. 45 (3
H, s )， 3. 80 (3 H, s ) , 4. 08 (2 H, t， J = 6. 3 H z )， 6.
53 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 6. 62 ( 1 H, d d， J = 8. 4, 2.
2Hz) , 7. 41-7. 46 (2H， m) ， 8. 65 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 2. 0Hz) , 8. 98 (1H, d d, J = 4. 7, 2. 0Hz) . 実施例 85
3—メチノレー 2— [2—メチノレー 4一 （1ーシクロブチノレー 4—ピペリジエノレオ キシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
(1) 3—メチルー 2— [2—メチル一4— (4—ピペリジニルォキシ） フエ- ル] —4 (3 H) —キナゾリノンの合成
2— （4—ヒ ドロキシ一 2—メチルフエニル） 一3—メチルー 4 (3 H) —キナ ゾリノン （200mg， 0. 751mmo l)、 t e r t—プチノレ 4ーヒ ドロキシ テトラヒ ドロー 1 (2H) 一ピリジンカルポキシレート (227mgN 1. 12 mm o 1 )、 トリフエ二ノレホスフィン （295mg、 1. 1 2 mm o 1 )、 を TH F (2. OmL) に溶解し、 0°Cで攪拌下、 ジイソプロピルァゾジ力ルポキシレ ート （228mg、 1. 1 2mmo 1 ) を加えて、 24時間攪拌した。 反応溶液 を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を溜去し、 得られた残渣をクロ口ホルム （3 mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2mL) を加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1ノ1) で精 製し、 目的化合物 （245mg、 93%) を無色固体として得た。
(2) 3—メチルー 2— [ 2—メチル一 4一 （ 1—シクロプチル一 4一ピぺリジ ニルォキシ) フエニル] _4 (3H) ーキナゾリノンの合成
3—メチノレ _ 2— [2—メチル一4— (4—ピペリジニルォキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン （98. 8mg、 0. 283 mm o 1)、 シクロブタノ ン （39. 7mg、 0. 566 mm o 1 )、 塩ィ匕亜0 (77mgs 0. 566 mm o 1 )、 ナトリゥムシァノポロヒドリ ド （36mg, 0. 566mmo 1 )、 をメ タノールに溶解し、 室温下 1 2時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 IN水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム Zメタノール =3/1) で精製し、 目的化合物 （47mg, 4 1%) を無色固体として得た。 得られた化合物は更に逆相液体クロマトグラフィ 一 （ァセト トリル一水） により精製し、 無色固体 （融点 121. 0- 1 25. 0°C) として得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC 13 ) δ ： 1. 75— 1. 64 (2Η, m) , 1. 80- 1. 95 (4H, m)， 1. 98— 2. 09 (4H, m) , 2. 16— 2. 24 (2 H, m)， 2. 21 (3H， s)， 2. 57-2. 67 (2H, m) , 2. 71 -2. 79 (1 H, m) , 3. 37 (3 H, s), 4. 36-4. 42 (1 H, m), 6. 84-6. 86 (2H， m)， 7. 22- 7. 24 (1H, m)， 7.
52 ( 1 H, d d d， J = 1. 2， 6. 3, 8. 2 H z), 7. 72- 7. 79 (2 H, m), 8. 34 (1H， t d, J = 0. 8， 7. 8Hz) 実施例 86乃至 104の化合物は、対応するァミノ安息香酸、芳香族アルデヒド、 ァミン、 t e r t—ブチル 4ーヒドロキシテトラヒドロ一 1 ( 2 ） 一ピリジン カルボキシレート及びアルキルケトン又はァセタールを原料として用いて、 実施 例 85と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造することができる。 実施例 86
3—メチノレー 2_ [2—メチノレー 4一 （1—シクロペンチノレ一 4—ピペリジニノレ ォキシ） 一フエニル] —4 (3H) ーキナゾリノン
アントラニル酸、 メチルァミン、 2—メチル一4—メ トキシベンズアルデヒド、 t e r t—プチル 4—ヒ ドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジンカルボキ シレート、 シクロペンタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合 物を得た。 1 H-NMR (40 OMH z、 40 OMH z、 CDC 13 ) δ ： 1. 49— 1. 39 (2H, m), 1. 53— 1. 62 (2H, m) , 1 · 67— 1. 74 (2H, m), 1. 82- 1. 94 (4H， m)， 1. 99-2. 09 (2H, m)， 2. 2 1 (3H, s), 2. 33-2. 43 (2H, m) , 2. 49- 2. 58 (1H, m), 2. 77- 2. 86 (2 H, m), 3. 37 (3 H, s), 4. 34-4. 4 3 (1H， m), 6. 84-6. 87 (2H, m) , 7. 23 (1H， d， J = 9. OH z), 7. 52 (1H, d d d, J = 1. 6, 6. 3， 8. 2Hz)， 7. 7 2-7. 79 (2H， m), 8. 34 (1H， d d, J = 1. 6, 8. 2H z) 実施例 87
3一メチノレー 2— [2—メチノレー 4一 （1ーシクロへキシノレ一 4ーピペリジニノレ ォキシ） 一フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
アントラエル酸、 メチルァミン、 2—メチルー 4—メ トキシベンズアルデヒ ド、 t e r t—ブチル 4—ヒドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジンカルポキ シレート、 シクロへキサノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合 物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 40 OMH z、 CDC l 3 ) δ ： 1. 31— 1. 05 (6Η, m)， 1. 78- 1. 91 (6H, m)， 1. 99— 2. 07 (2H， m), 2. 21 (3H， s)， 2. 29— 2. 37 ( 1 H, m) , 2. 44— 2. 5 1 (2H， m)， 2. 8 1 -2. 89 (2H, m)， 3. 37 (3H, s)， 4. 3 1 -4. 40 (lH， m), 6. 84-6. 87 (2H, m) , 7. 21-7. 2
4 (1H, m), 7. 5 1 (1 H, d d d, J = 2. 0， 6. 7, 7. 8 H z), 7. 72- 7. 79 (2H， m) , 8. 34 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 7. 8H z)
実施例 88
3—メチルー 2— [4一 _(1一シクロプチルー 4ーピペリジ-ルォキシ） 一フエ ニル] 一 4 (3H) —キナゾリノン
アントラニノレ酸、 メチルァミン、 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒド、 t e r t— ブチル 4ーヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 1 (2H) —ピリジンカルボキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合物を得た。 得 られた化合物は更に逆相高速液体クロマトグラフィー （ァセトュトリル一水） に より精製し、 無色固体 （融点 167. 8- 171. 2°C) として得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 40 OMH z、 CDC 13 ) δ ： 1. 76- 1. 64 (2H， m), 1. 83— 1. 95 (4H, m)， 1. 99- 2. 09 (4H, m), 2. 15-2. 25 (2H， m), 2. 58— 2. 68 (2H， m)， 2. 7 5 (1 H, q u i n t., 1=7. OHz), 3. 54 (3 H, s), 4. 39-4.
46 (1 H, m), 7. 02 (2H， d， J = 8. 6H z), 7. 47— 7. 52 (1H, m)， 7. 50 (2H, d， J = 10. OHz), 7. 71-7. 77 (2
H, m), 8. 32 (1H, d, J = 8. 6Hz) 実施例 89
3—メチノレー 2_ [4 - (1ーシクロプロピル一 4—ピペリジニルォキシ） フエ ニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
アントラ-ル酸、 メチルァミン、 4ーメ トキシベンズアルデヒド、 t e r t—ブ チル 4ーヒ ドロキシテトラヒドロー 1 (2H)—ピリジンカルボキシレート、 [(1 一エトキシシクロプロピル） ォキシ] (トリメチル） シランを用いて、 実施例 85 に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z、 CDC 13 ) δ ： 0. 43— 0. 48 (4Η, m),
I. 67- 1. 62 (lH， m), 1. 78— 1. 86 (2H, m)， 1. 97— 2. 03 (2H, m), 2. 50- 2. 54 ( 2 H， m), 2. 87— 2. 94 (2 H, m), 3. 55 (3H， s), 4. 40-4. 45 ( 1 H, m) , 7. 03 (2 H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 47-7. 51 (1 H, m), 7. 52 (2H, 0291
d, J = 8. 8 H z), 7. 72- 7. 77 (2H, m) , 8. 32 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z ) 実施例 90
8—メ トキシー 3—メチル一 2— [4一 （1—シクロブチルー 4 -ピぺリジニル ォキシ） フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノン
2—ァミノ一 3—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—メ トキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—ブチル 4ーヒドロキシテトラヒ ドロー 1 (2H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題 化合物を得た。得られた化合物は、酢酸ェチルーヘプタンより再結晶することで、 無色針状晶 （融点 201. 0-204. 0°C) を得た。
1 H-NMR (40 OMHz、 CD3 OD) δ： 1. 79— 1. 70 (2Η, m) , 1. 90- 1. 80 (2H， m), 1. 98- 1. 89 (2Η, m), 2. 03— 2. 1 3 (4H, m), 2. 26- 2. 35 (2 H, m)， 2. 66— 2. 74 (2 H， m), 2. 81 -2. 89 (1H， m) , 3. 50 (3H, s), 3. 96 (3 H， s)， 4. 55-4. 57 ( 1 H， m) , 7. 1 1 (2H， d, J = 8. 6H z)， 7. 36 (1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 48 ( 1 H， t, J = 7. 8 Hz), 7. 59 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 80 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z)
"
実施例 91
6—メ トキシー 3—メチルー 2— [4一 （1ーシクロプチル一 4ーピペリジニル ォキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン
2—アミノー 5—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—メ トキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—プチル 4—ヒドロキシテトラヒ ドロー 1 ( 2 H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題 化合物を得た。
1 H-NMR (4 0 OMH z、 CD3 OD) δ ： 1. 8 0— 1. 7 0 ( 2 H, m)
1. 9 2一 1. 8 1 (2 H, m)， 2. 0 0 - 1. 9 2 (2 H, m)， 2. 04—
2. 1 6 (4H, m), 2. 3 0 - 2. 4 6 (2 H, m), 2. 6 8 - 2. 8 2 (2
H， m) , 2. 84 - 3. 0 0 ( 1 H, m) , 3. 5 1 (3 H, s ), 3. 9 3 (3
H， s ), 4. 5 5 - 4. 6 2 (1 H, m)， 7. 1 2 (2 H, d, J = 9. O H z), 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 7. 5 7 (2H, d,
J = 9. OH z ), 7. 6 2 ( 1 H, d , J = = 9. OH z), 7. 6 5 ( 1 H, d，
J = 2. 7 H z) 実施例 9 2
5—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4— （1ーシクロブチルー 4—ピペリジュル ォキシ） フエニル] — 4 ( 3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 5—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—メ トキシベンズアルデ ヒド、 t e r t—ブチル 4—ヒ ドロキシテトラヒドロ一 1 (2 H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 8 5に準じた方法により表題 化合物を得た。
1 H-NMR (4 0 OMH z、 CD3 OD) 5 : 1. 8 0 - 1. 7 1 (2H, m) , 1. 9 1 - 1. 8 0 (2H, m), 1. 9 9— 1. 9 1 (2 H, m) , 2. 04 - 2. 1 5 (4H， m), 2. 2 6— 2. 4 2 (2H， m) , 2. 6 6 - 2. 7 8 (2 H, m), 2. 8 5 - 2. 9 5 ( 1 H， m)， 3. 4 5 (3 H， s ), 3. 9 7 (3 H, s ), 4. 5 4 -4. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 0 7 ( 1 H， d, J = 8. 2H z)， 7. 1 2 (2 H， d, J = 9. O H z), 7. 2 3 ( 1 H， d, J = 8. 2 H z), 7. 5 8 (2H, d, J = 9. O H z), 7. 7 2 ( 1 H, t , J = 8. 2H z) 実施例 93
8—メ トキシー 3—メチル一 2— [4一 （ 1—シクロプロピルー4—ピベリジ- ルォキシ） フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 3—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4ーメ トキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—ブチル 4ーヒ ドロキシテトラヒ ドロー 1 ( 2 H) —ピリジン力 ルポキシレート、 [(1一エトキシシクロプロピル） ォキシ] (トリメチル） シラン を用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (40 OMH z s CDC 13 ) δ ： 0. 49— 0. 41 (4Η, m) ,
1. 62一 1 . 67 (1 Η ， m)， 1. 76- 1. 86 (2 H, m), 1 . 94-
2. 02 (2Η, m)， 2. 48- 2. 55 (2Η, m), 2. 87-2. 93 (2
Η， m), 3. 54 (3Η, s)， 3. 99 (3 Η, s )， 4. 39— 4. 44 (1
Η， m), 7. 00 (2Η, d， J = 8. 6Hz), 7. 1 9 (1 H, d， J = 7.
8 Η ζ)， 7. 42 (1 Η, t , J = 8. 2Hz), 7. 52 (2H, d, J = 8.
6 Η ζ), 7. 90 (1 Η, d, J = 7. 8Hz) 実施例 94
5—メ トキシ一 3—メチル一 2 - J 4 - (1—シクロプロピノレー 4—ピペリジュ ルォキシ）—フエエル]—一 4 (3 H) ーキナゾリノン
2—アミノー 6—メ トキシ安息香酸、 メチルァミン、 4—メ トキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—ブチル 4—ヒドロキシテトラヒ ドロー 1 (2H) —ピリジン力 ルポキシレート、 [(1—エトキシシクロプロピル） ォキシ] (トリメチル） シラン を用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 0. 49-0. 42 (4Η, m), 1. 62- 1. 67 (1H, m), 1. 77- 1. 87 (2H, m), 1. 95— 2. 04 (2H， m), 2. 50— 2. 56 (2H， m), 2. 88— 2. 93 (2 H， m), 3. 48 (3 H,. s), 4. 03 (3 H, s)， 4. 39-4. 45 (1 P T/JP2005/010291
H, m)， 6. 90 (1 H, d， J = 8. 6Hz)， 7. 02 (2H， d, J = 8. 6 Hz), 7. 30 (1 H, d， J = 7. 8 H z), 7. 51 (2H， d, J = 8. 6 H z), 7. 64 ( 1 H, t , J = 8. 2H z) 実施例 95
2- {4- [(1—シク口プチルビペリジン一 4一ィル）ォキシ]フエュル }一 3, 8—ジメチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン
2—アミノー 3—メチル安息香酸、 メチルァミン、 4ーヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—プチル 4ーヒドロキシテトラヒ ドロー 1 (2H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題 化合物を得た。 得られた化合物は更に逆相液体クロマトグラフィー （ァセトエト リルー水） により精製し、 無色固体 （融点 152. 0- 153. 8°C) として得 た。
^-NMR (400MHz、 CD3OD) δ： 1. 70— 1. 79 (2Η, m)， 1. 81- 1. 90 (2H, m) ， 1. 90— 1. 99 (2H, m) , 2. 03 -2. 15 (4H， m) , 2. 27- 2. 40 (2H, m) ， 2. 58 (3H， s) 2. 67- 2. 78 (2H， m) ， 2. 83 -2. 94 ( 1 H, m) , 3. 52 (3H, s ) ， 4. 54-4. 62 ( 1 H， m) ， 7. 11 (2H， d , J =9. OH z) , 7. 40 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 64-7. 67 (1H， m) , 8. 07 ( 1 H, d d,
J = 8. 2， 0. 8Hz) . 実施例 96
7—ブロモー 2— {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フ ェニル } — 3—メチルピリ ド [3, 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン
3—ァミノ _ 5—ブロモピリジン一 2—力ノレボン酸、 メチルァミン、 4ーヒドロ キシベンズァノレデヒ ド、 t e r t一ブチル 4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロー 1 (2 H) 一ピリジンカルボキシレ一ト、 シクロブタノンを用いて、 実施例 85に準じ た方法により表題化合物を得た。
aH-NMR (40 OMHzs CDC 13) δ ： 1. 68— 1. 73 (2Η, m) , 1. 85- 1. 92 (4 Η, m) ， 2. 00-2. 09 (4Η, m) , 2. 14 一 2. 25 (2H， b r m) , 2. 59-2. 68 (2H, m) ， 2. 76 (1 H， qu i n t. ， J = 8. OHz) ， 3. 61 (3 H, s ) , 4. 40— 4. 46 (1H， m) ， 7. 04 (2H， d, J = 8. 6H z) ， 7. 52 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 23 (1 H, d, J = 2. 3Hz) ， 8. 86 (1 H， d， J = 2. 3Hz) . 実施例 97
7—プロモー 2 _ {4— [(1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} —3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン 3—アミノー 5—ブロモピリジン一2—カルボン酸、 メチルァミン、 4ーヒ ドロ キシベンズァノレデヒド、 t e r t—プチノレ 4 -ヒドロキシテトラヒドロー 1 (2 H) 一ピリジンカルボキシレート、 シクロペンタノンを用いて、 実施例 85に準 じた方法により表題化合物を得た。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 43— 1. 46 (2Η, m) , 1. 57- 1. 59 (2Η, m) , 1. 71 - 1. 74 (2Η, m) ， 1. 90
- 1. 92 (4H, m) , 2. 05— 2. 07 (2Η, m) , 2. 38-2. 4
0 (2Η, b r m) ， 2. 56 ( 1 H， q u i n t. , J = 7. 8 H z ) , 2.
82-2. 85 (2H, b r m) , 3. 62 (3H， s) , 4. 43— 4. 46 (1 H, m) , 7. 06 (2H， d, J = 9. OHz) , 7. 53 (2H, d， J = 9. OHz) , 8. 25 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 8. 88 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) . 実施例 98
2- {4- [ ( 1ーシクロプチルピぺリジン一 4一ィル) ォキシ] 一 2—メ トキシ フエ二ル} 一 3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン 2—ァミノニコチン酸、 メチルァミン、 2—メ トキシー 4—ヒ ドロキシ一べンズ アルデヒド、 t e r t—ブチル 4ーヒドロキシテトラヒ ドロ一 1 (2H) —ピリ ジンカルボキシレート、 シクロプタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法によ り表題化合物を得た。
^-NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 54— 1. 80 (4Η, m) , 1. 8 1- 1. 99 (3Η, m) , 1. 99-2. 1 3 (3Η, m) , 2. 14 -2. 3 1 (2H, m) , 2. 57— 2. 72 (2Η, m) , 2. 72-2. 8 4 ( 1 Η, m) ， 3. 46 (3Η， s) , 3. 80 (3 Η, s) ， 4. 38— 4. 46 (1 Η, m) ， 6. 53 ( 1 H， d, J = 2. OH z) ， 6. 61 ( 1 H， d d， J = 8. 3， 2. OHz) , 7. 43 ( 1 H, d d， J = 7. 8， 4. 9 Hz) , 7. 44 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 8. 65 ( 1 H, d d, J =
7. 8, 2. OHz) , 8. 98 ( 1 H, d d, J = 4. 9, 2. OHz) . 実施例 99
2 - { 4 - [(1ーシクロペンチルビペリジンー4一ィル） ォキシ] 一 2—メ トキ シフエ二ル} —3—メチルピリ ド [2, 3-d] ピリミジン _ 4 (3H) 一オン 2—アミノーニコチン酸、 メチルァミン、 2—メ トキシー 4ーヒドロキシーベン ズアルデヒ ド、 t e r t—プチル 4一ヒドロキシテトラヒドロー 1 ( 2 H) —ピ リジンカルボキシレート、 シクロペンタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法 により表題化合物を得た。
一 NMR (400MHz、 CDC 13) δ： 1. 34— 1. 80 (6H， m) ,
1. 81— 1. 99 (4Η, m) ， 1. 99-2. 16 (2H， m) ， 2. 29 — 2. 4 6 (2 H, m) ， 2. 4 8 - 2. 6 5 ( 1 H, m) ， 2. 7 5 - 2. 9 4 (2 H， m) ， 3. 4 6 (3 H, s ) , 3. 8 0 (3 H, s ) ， 4. 3 6 - 4. 4 7 ( 1 H， m) , 6. 5 3 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ) ， 6. 6 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3 , 2. 4 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 4. 4 H z) ， 7. 4 5 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) ， 8. 6 5 ( 1 H, d d, J = 7. 8, 2. O H z) , 8. 9 8 ( 1 H， d d, J = 4. 4, 2. 0 H z ) , 実施例 1 0 0
2 - { 4 - [( 1—シクロプロピルピぺリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3—ェチルー 8—メチルキナゾリン一 4 (3 H) —オン
2—ァミノ一 3—メチル安息香酸、 ェチルァミン、 4—ヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t _ブチル 4—ヒ ドロキシテトラヒ ドロー 1 (2 H) —ピリジン力 ルポキシレート、 [( 1一エトキシシクロプロピル） ォキシ] (トリメチル） シラン を用いて、 実施例 8 5に準じた方法により表題化合物を得た。
'H-NMR (4 0 OMH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 3 8— 0. 5 3 (4 Η, m) ，
1. 2 2 (3 H, t， J = 7. 3 H z ) , 1. 6 0— 1. 7 0 ( l H， m) ， 1. 7 7 - 1. 9 0 (2 H, m) , 1. 9 6 - 2. 0 8 ( 2 H, m) , 2. 4 6— 2. 5 7 (2 H, m) , 2. 5 9 (3 H, s ) , 2. 8 9— 2. 9 7 (2 H， m) ， 4. 1 0 (2H， q, J = 7. 3 H z ) , 4. 3 7— 4. 4 9 (l H， m) ， 7. 0 2 (2 H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 3 7 ( 1 H， t， J = 7. 8 H z) ，
7. 5 0 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 5 9 (1 H, d， J = 7. 8 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) · 実施例 1 0 1
2 - { 4 - [( 1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 一ェチル _ 8 _メチルキナゾリン一 4 (3 H) —オン 2—アミノー 3 _メチル安息香酸、 ェチルァミン、 4ーヒドロキシベンズアルデ ヒド、 t e r t—プチル 4ーヒ ドロキシテトラヒ ドロー 1 (2 H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロブタノンを用いて、 実施例 8 5に準じた方法により表題 化合物を得た。
JH-NMR (40 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 2 (3 H, t ' J = 7. 3
H z ) , 1. 6 2 - 1. 7 9 (2H, m) ， 1. 8 2— 2. 0 0 (4 H, m) , 2. 0 1 - 2. 1 5 (4 H， m) , 2. 1 7 - 2. 3 6 (2 H, m) ， 2. 5 8 (3 H, s ) ， 2. 6 1 - 2. 74 (2 H, m) , 2. 74 ~ 2. 8 8 ( 1 H, m) , 4. 1 0 (2H， q, J = 7. 3 H z ) , 4. 3 9 -4. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 0 1 (2 H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 3 6 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) ,
7. 5 0 (2H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 5 9 (1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 7. 8H z) . 実施例 1 0 2
2 - { 4 - [( 1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ-ル} -
3—ェチル一 8 _メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
2—アミノー 3—メチル安息香酸、 ェチルァミン、 4—ヒドロキシベンズアルデ ヒ ド、 t e r t—ブチル 4—ヒ ドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジン力 ルポキシレート、 シクロペンタノンを用いて、 実施例 8 5に準じた方法により表 題化合物を得た。 '
一 NMR (4 0 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 2 3 (3 Η, q, J = 7. 3 H z ) ， 1. 3 6 - 1. 5 0 (2H, m) , 1. 5 0— 1. 6 7 (4H， m) , 1. 6 6 - 1. 8 1 (2H, m) , 1. 8 2 - 2. 0 1 (4H, m) ， 2. 0 1 - 2. 1 9 (2H, m) , 2. 2 3 - 2. 5 0 (2H， m) ， 2. 5 9 ( 3 H, s ) , 2. 7 7 - 2. 9 4 ,(2H, m) , 4. 1 0 (2H, q, J = 7. 3 H z) ,
4. 3 5 -4. 5 2 ( l H， m) ， 7. 0 2 (2H, d， J ^ 8. 8H z ) , 7. JP2005/010291
37 (1H， t, J = 7. 8Hz) ， 7. 50 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 59 (1 H, d， ] = 7. 8Hz) , 8. 17 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) . 実施例 103
2- {4- [( 1—シクロブチノレビペリジン一 4一^ ル） ォキシ] _ 2—フルォロ フエエル } 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン
アントラニル酸、メチルァミン、 2—フルオロー 4ーメ トキシベンズアルデヒド、 t e r t—ブチノレ 4—ヒドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジンカルポキ シレート、 シクロプタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合物 を得た。
aH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ : 1. 52— 1. 66 (2Η, m) ， 1. 66- 1. 87 (4H, m) ， 1. 9 1-2. 08 (4H， m) , 2. 21 -2. 45 (2H, m) , 2. 62-3. 10 (3H, m) , 3. 50 (3H， d, J = 1. 5Hz) ， 4. 48-4. 59 (1H, m) , 6. 75 (1H， d d, J = 1 1. 7, 2. 4Hz) , 6. 86 (1 H, d d, J = 8. 3, 2. 4
Hz) ， 7. 49 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 50— 7. 54 ( 1 H， m) ， 7. 73 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 75-7. 79 ( 1 H, m) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) . 実施例 104
2- {4- [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] —2—フルォ 口フエ二ル} _ 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) 一オン
アントラュル酸、メチルァミン、 2_フルオロー 4—メ トキシベンズァノレデヒド、 t e r t—プチル 4ーヒ ドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジンカルボキ シレート、 シクロペンタノンを用いて、 実施例 85に準じた方法により表題化合 物を得た。 一 NMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 6 5— 1. 80 (2H, m) , 1. 8 1 - 1. 9 3 (2H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 (3 H, m) , 2. 1 0 一 2. 2 2 (3 H, m) , 2. 23- 2. 6 1 (2H, m) , 2. 6 2- 2. 8 8 (4H， m) , 2. 90- 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 5 0 (3H, d， J =
I . 5 Hz) , 4, 4 5-4. 6 9 (1 H, m) ， 6. 74 (1 H， d d, J =
I I . 2， 2. 4Hz) ， 6. 8 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 4Hz) , 7. 47- 7. 54 (2H， m) ， 7. 7 1— 7. 7 9 (2H， m) ， 8. 34
(1 H, d, J = 7. 8Hz) . 実施例 1 0 5
t e r t—プチノレ 4一ォキソ一 2— [4 - (3—ピペリジン一 1一^ ノレプロポキ シ） フエニル] 一 [3, 4H] 一キナゾリンカルポキシレート
(1) 2— （4ーヒドロキシフエニル） 一 4 (3H) —キナゾリノンの合成
2—アミノベンズァミ ド、 4ーヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、 実施例 1一 （2) に準じた方法により表題化合物を得た。
(2) t e r t—プチノレ 2— (4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 4一ォキソ _ 3 (4 H) 一キナゾリンカルボキシレートの合成
2 - (4ーヒドロキシフエエル） 一 4 (3H) ーキナゾリノン （5 00mg、 2. 1 0 mm o 1 )、 ビバリン酸無水物 （ 1. 1 5 g、 5. 2 5 mm o 1 )、 4ージメ チノレアミノピリジン （1 2 8m g、 1. 0 5 mm o 1 ) トリェチノレァミン （ 2 1 2mg， 2. 1 mm o l ) をテトラヒドロフラン（20m l ) 中混合し、室温下、 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 多量のメタノールを加えて更に室温下 10 分攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン /酢酸ェチル = 5/1) で精製し、 目的化合物 （ 5 90 m g， 70°/。） を 無色固体として得た。
(3) t e r t—ブチル 4一ォキソ一 2— [4一 （ 3—ピぺリジン一 1一ィルプ ロポキシ） フエニル] 一 [3, 4H] —キナゾリンカルボキシレートの合成 t e r t—プチル 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) 一 4一ォキソ一 3 (4 H) - キナゾリンカノレボキシレート、 1一 （3—ブロモプロピノレ） ピペリジェゥムブロ ミドを原料とし、 実施例 77— (2) に準じた方法により表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz、 CDC 13 ) δ ： 1. 42- 1. 50 (2Η, b r s ), 1. 58 (9H， s ), 1. 58一 1. 65 (4H, m )， 2 . 08 ― 2
1 9 (2H， m), 2. 39一 2. 52 (4H, b r s )， 2. 60 (2H， t ,
J = 6. 8 H z ), 4. 73 (2H， t， J = 6. 8Hz), 7. 28 (2H， d,
J 8. 8Hz), 7. 49 (1 H, t , J = 6. 8Hz), 7. 79 (1 H, t，
J = 8. OH z), 7. 94 (1 H， d, J = 8. 4 Hz), 8. 13 (1H， d，
J ： 6. 8H z); 8. 57 (2H; ' d， J = 8. 4Hz) 参考例 1
4一 [(1—シクロペンチルー 4ーピペリジエル） ォキシ] ベンズアルデヒド
(1) t e r t—プチル 4— [4一 （エトキシカルボ-ル） フエノキシ] テト ラヒドロ一 1 (2H) —ピリジンカルボキシレートの合成
ェチノレ 4ーヒ ドロキシベンゾエート （4. 1 5 g, 25. Omm o 1 )、 t e r t—プチル 4—ヒドロキシテトラヒドロ一 1 (2H) —ピリジン力ルポキシレ ート （5. 0 g、 25. Omm o 1 )、 トリフエ-ノレホスフィン （7. 87 g、 3
0. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン （5 OmL) に溶解し、 0°Cで攪拌下、 ジイソプロピノレアゾジカノレボキシレート （6. 06 g、 30. Omm o 1 ) をカロ えて、 24時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 析出してくる白色固体を濾別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 母液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 9 1) で精製し、 目的化合物 （ 5. 45 g、 62 %) を無色固体として得た。
(2) 4一 [ ( 1ーシク口ペンチルー 4一ピぺリジニノレ) 才キシ]ベンズアルデヒ ドの合成
t e r t—プチル 4一 [4- (エトキシカルボ-ル） フエノキシ] テトラヒド ロー 1 (2H) —ピリジンカルボキシレート （2. 0 g、 5. 72mmo 1 ) を トリフルォロ酢酸 (1 OmL) 中室温で 30分攪拌した。 反応溶液を 1 N水酸化 ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（ 1 OmL) に溶解した後、 シクロペンタノン （0. 80 g、 1 1. 4mmo l)、 塩 化亜鉛 （ 1. 56 g、 1 1. 4 mm o 1 )、 ナトリウムシァノポロヒドリ ド （73 Omg, 1 1. 4mmo 1 ) を加え、 室温下 1 6時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈後、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機 層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をテトラヒドロフラ ン（2 OmL)に溶かして、一 78 °C下でジイソプチルアルミ-ゥムヒドリ ド（1. 0 Mトルェン溶液、 1 7. 1 m L ) を滴下した。 徐々に 0 °Cまで昇温して 1時間 攪拌の後、 多量のロッシエル塩と水を加えて更に室温で 3時間攪拌した。 反応溶 液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下溜去後、 残渣をトルエン （2 OmL) に懸濁し、 二酸化マ ンガン（ 5. 0 g、 57mmo 1 ) を加えた。反応溶液を室温下 50時間攪拌後、 セライトでろ過し、 セライトを酢酸ェチルで洗浄した。 母液を濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル= 9 / 1) で精製し、 得られた淡黄色固体をジェチルエーテルから再結晶することで、 目的化合物 （700mg、 49%) を無色固体として得た。
1 H-NMR (40 OMHz、 DMSO- d 6 ) δ ： 1. 37- 1. 29 (2Η， m), 1. 47- 1. 52 (2H, m), 1. 57- 1. 67 (4H, m) , 1. 7 5— 1. 83 (2H， m), 1. 94-2. 00 (2 H, m) , 2. 21— 2. 3 2 (2H， m), 2. 4 9 - 2. 5 1 ( 1 H, m) , 2. 7 2 - 2. 8 1 (2 H, m), 4. 5 2 - 4. 5 8 (1 H, m) , 7. 1 4 (2 H, d , J = 8. 6 H z), 7. 84 (2H， d， J = 8. 6H z), 9. 8 5 ( 1 H, s ) 参考例 2, 3の化合物は、 t e r t—ブチル 4 _ [4 - (エトキシカルポ-ル） フエノキシ] テトラヒドロー 1 (2 H) —ピリジンカルボキシレートと、 [( 1一 ェトキシシク口プロピル） ォキシ] (トリメチル） シラン又はシク口ブタノンを原 料として用いて、 参考例 1と同様の方法により製造することができる。 参考例 2 ,
4 - [( 1ーシクロプロピル一 4ーピペリジ-ル） ォキシ] ベンズアルデヒ ド 1 H-NMR (40 OMH z、 DMS O— d 6 ) δ： 0. 2 8— 0. 3 1 (2Η, m), 0. 4 1 - 0. 4 3 (2 H, m)， 1. 5 6— 1. 6 3 (3 H， m)， 1. 9 1 - 1. 9 5 (2H, m), 2. 4 1 - 2. 4 8 (2 H， m), 2. 7 8 - 2. 8 4 (2H, m), 4. 5 4 -4. 6 0 ( l H， m), 7. 1 4 (2 H, d, J = 8.
6 H z), 7. 8 4 (2H, d， J = 8. 6 H z), 9. 8 5 ( 1 H, s) 参考例 3
4一 [( 1ーシクロブチル一 4ーピペリジエル） ォキシ] ベンズアルデヒド
1 H-NMR (400MH z、 DMS O— d 6 ) δ： 1. 6 5— 1. 5 8 (4Η， m)， 1. 7 7 (2 H， q, J = 9. 5 H z ), 1. 9 3— 1. 9 8 (4H， m) , 2. 0 3 - 2. 0 9 (2H， m) , 2. 5 7 (2H, b r s)， 2. 7 0 ( 1 H， q, J = 7. 6 H z), 4. 5 2 -4. 5 7 ( 1 H, m) , 7. 1 3 (2H， d， J = 8. 6 H z), 7. 84 (2 H, d, J = 8. 6 H z), 9. 8 5 ( 1 H, s ) 参考例 4 6— [(1ーシクロプチルビペリジン _4一ィル） ォキシ] ニコチンアルデヒド
( 1) t e r t一ブチル 4一 [(5—プロモピリジン一 2一^ fル） ォキシ] ピぺ リジン一 1一カルボキシレートの合成
t e r t—プチル 4ーヒ ドロキシテトラヒドロー 1 ( 2 H) —ピリジンカルボ キシレート （10. 0 g、 50. Ommo 1 ) を DMF ( 1 5 OmL) に、溶角 し、
0°Cで攪拌下、 水素化ナトリウム （60%純度、 1. 43 g) を加えた。 10分 後、 4ーブロモー 2—フルォロピリジン （8. 75 g、 50. Ommo L) を加 え、 更に室温で 20時間攪拌した。 反応溶液に水を加えさらに 10分攪拌の後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 有機層を硫酸マ グネシゥムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をエタノール一水より再結晶す ることで、 目的化合物 (1 1 g) を無色固体として得た。
(2) 5—プロモー 2— [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピ リジンの合成
t e r t一ブチル 4一 [(5—ブロモピリジン一 2—ィル） ォキシ] ピぺリジン一 1一力ルポキシレート、 シクロブタノンを用い、 参考例 1一 （2) と同様の製造 方法により、 5—プロモー 2— [(1—シクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキ シ] ピリジンを得た。
(3) 5 _プロモー 2— [(1—シクロプチルビペリジン一4—ィル） ォキシ] ピ リジン（3. 80 g、 1 2. 2mmo 1 )、ビュルトリフルォロホウ酸力リウム（2. 45 g、 18. 3mmo l)、 （1, 1' 一ビス （ジフエ-ルホスフイノ） フエ口 セン） ジクロロパラジウム （498m g、 0. 605mmo 1 )N トリェチノレアミ ン （1. 69mL， 1 2. 2mmo L) を n—ブタノール （3 OmL) 中、 10 0°Cで 24時間攪拌した。 冷却後、 溶媒等を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =9ノ1— 1ノ1一 OZl) で 精製し、 目的化合物 （2. 59 g、 82%) を茶色固体として得た。
(4) 6— [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ェコチンアルデ ヒ ドの製造
2一 [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4 _ィル） 才キシ] 一 5—ビニノレピリジン (2. 5 9 g、 1 Ommo 1 )、 過ョゥ素酸ナトリウム （1 0. 7 g、 5 0 mm o 1 ) を、 THF ( 1 OmL)、 水 （1 OmL) の混合溶媒中室温下攪拌する。 反応 溶液に四酸化オスミウム （0. 2M i n t—B uOH， 1 mL) を滴下し、 24 時間室温下攪拌する。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 有機層を硫酸 マグネシゥムにより乾燥した。 溶媒を溜去後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 9/ 1) で精製し、 目的化合物 （1. 04 g、 4 0%) を茶色固体として得た。
XH-NMR (4 0 OMH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 6 2 - 1. 7 6 (2 H， m) , 1. 8 1 - 1. 9 7 (4H, m) ， 2. 1 1 - 2. 0 2 (4H, m) , 2. 1 5 一 2. 2 5 (2Η, m) ， 2. 6 2 - 2. 7 1 (2H， m) ， 2. 7 6 ( 1 H, q u i n t . ， J = 7. 4H z ) , 5. 1 9 - 5. 2 5 ( 1 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 0 5 ( 1 H， d d， J = 8. 6, 2. 3 H z ) ， 8. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) ， 9. 9 3 ( 1 H, s ) . 参考例 5
2 - [( 1—シクロプチ ピペリジン一 4ーィノレ） ォキシ] ピリミジン一 5—力ノレ ポアルデヒド
4ーブロモ一 2—フノレオ口ピリミジン、 t e r t—ブチル 4ーヒドロキシテト ラヒドロ _ 1 (2 H) —ピリジンカルボキシレート、 シクロブダノン、 ビュルト リフルォロホウ酸力リゥムを原料とし、 参考例 4と同様の製造法を用いて製造す ることができる。
一 NMR (40 OMH z、 CDC 1 3) δ : 1. 6 5— 1 , 8 1 ( 2Η, m) ,
1. 8 7 - 2. 1 4 (8 Η, m) , 2. 1 4— 2, 24 (2Η, m) , 2. 6 9 - 2. 7 9 (2H， m) ， 2. 8 5 ( 1 H, q u i n t . ， J = 7. 8 H z ) 5. 2 2- 5. 2 9 ( 1 H, m) , 8. 9 9 (2 H, s) ， 1 0. 0 2 ( 1 H s) . 参考例 6
4- { 3 - [(3 S) — 3—メチルビペリジン一 1一ィル] プロポキシ } ベンズァ ルデヒド
4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド、 3—クロローブロモプロノヽ0ン、 およぴ（3 S) 一 3—メチルビペリジンを原料に用い、 実施例 1一 （4) と同様の方法により 合成した。
XH-NMR (40 OMHz、 CDC 1 3) δ ： 0. 8 1— 0. 9 3 (l H， m) , 0. 8 7 (3H, d, J = 6. 3H z) , 1. 5 7— 1. 7 5 (5H， m) ， 1. 84- 1. 9 3 ( 1 H, m) , 2. 00- 2. 0 7 (2H， m) ， 2. 5 1 (2 H， t , J = 6. 8H z) ， 2. 8 8 (2H, t , J = 1 2. 7H z) , 4. 1 0 (2H, t , J = 6. 3Hz) ， 7. 00 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7.
8 2 (2H， d, J = 8. 8 H z) ， 9. 8 8 ( 1 H, s ) . 参考例 7
3—アミノー 4ーメ トキシピリジン一 2 _カルボン酸
(1) 4ーメ トキシ一 2_ピコリン一 N—ォキシドの合成
文献 §:1載の方法 (O r g a n i c P r o c e s s R e s e a r c h & D e v e l o pme n t (2000) , 4 (6) , 4 73— 47 6. ) に 従い目的化合物を合成した。
(2) 4—メ トキシー 2—メチルー 3—二トロピリジン一 Ν—ォキシドの合成 4—メ トキシ一 2—ピコリン一 Ν—ォキシド （2 2. 5 g、 0. 1 6 2 m o 1 )
、 濃硫酸 （50m l)、 発煙硝酸 （1 5m l ) を混合し、 24時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 水浴にあけた。 o°cで攪拌下、 炭酸水素ナトリウムで中和し、 生じる黄色固体を濾取した。得られた固体を酢酸ェチルおよびへプタンで洗浄し、 目的化合物を、 5位ニトロ基の位置異性体との混合物 （異性体比 1 : 1、 10. 97 g) として得た。
(3) 4ーメ トキシー 3—-トロピリジン一 2—カルボン酸の合成
4ーメトキシー 2—メチルー 3—-トロピリジン一 N—ォキシド （位置異性体と の混合物、 10. 97 g、 48. 5mmo L) を無水醉酸（100m L) 中 80°C で 8時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣をメタノール （100 mL) 中炭酸カリウム （33 g、 0. 243mo 1 ) を室温下加え、 同温で 2時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄 した。 得られる有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を、水（10 OmL) に懸濁させ、過マンガン酸力リウム （23 g、 0. 145mo 1 ) を室温下加えた。 反応溶液を 90 °Cで 16時間攪拌後、 過マ ンガン酸カリウム （20 g、 0. 126mo 1 ) を加え、 90°Cで 3時間攪拌し た。 反応溶液を室温まで冷却し、 メタノールを加え、 2時間室温で攪拌した。 反 応液をろ過、濃縮し、得られた残渣に 2 N塩酸を加え、溶液を p H 2に調節した。 反応溶液を 0°Cで 1時間攪泮後、 生じた乳白色固体を濾取、 乾燥し、 目的化合物
(1. 35 g、 3工程、 14 %) を得た。
^-NMR (400MHz、 DMSO_d6) δ ： 4. 02 (3Η, s) ， 7. 65 (1 H, d, J = 5. 9Hz) ， 8. 70 (1H， d， J = 5. 9Hz) .
(4) 3—アミノー 4ーメ トキシピリジン一 2—力ルボン酸の合成
4ーメ トキシ一 3—二トロピリジン一 2—力ルボン酸 （1. 35 g、 6. 81m mo 1 )、 炭酸水素ナトリウム （690mg、 8 17mmo 1 )、 水 （ 1 OmL)、 10%パラジウム一炭素 （135mg) を加え、 水素気流下、 室温で 24時間攪 拌した。 反応溶液をセライトろ過、 水、 メタノールでセライトを洗浄し、 母液を 濃縮した。 得られた残渣に 2 N塩酸を加え、 溶液を J) HIに調節した。 反応溶液 を 0°Cで 1時間攪持後、 生じた淡灰色固体を濾取、 乾燥し、 目的化合物 （940 mg、 56%) を得た。
XH-NMR (40 OMHz、 DMSO— d6) δ ： 4. 1 3 ( 3 H, s) ， 7. 43 (1 H, d， J = 6. 3Hz) ， 8, 08 (1H， d, J = 6. 3Hz) . 参考例 8
3—ァミノ一 2—メトキシイソニコチン酸
(1) t—ブチル （2—メ トキシピリジン一 3—ィル） カーバメートの合成 2—メトキシピリジン一 3—ァミン （7. 0 g、 56. 4mm o 1)、 ジ炭酸ージ 一 t—ブチル （18. 5 g、 84. 6 g) を 1, 3—ジォキサン （20mL) 中 に溶解し、 24時間加熱還流した。 溶媒を留去後し、 目的化合物 （1 3. 1 g) を淡赤色油状化合物として得た。
(2) 3— [( t一ブトキシカルボ-ル） ァミノ] 一 2—メ トキシイソニコチン酸 の合成
t一ブチル（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） カーバメート （8. 0 g、 35.
7mmo 1 )、 テトラメチルエチレンジァミン （8. 3 g、 71. 4mmo 1 ) を ジェチルエーテル（ 10 OmL)中に溶解した。反応溶液を一 78 °C下で攪拌中、 n—ブチルリチウム （2. 44M i n へキサン、 36. 6mL) を同温下滴 下した。反応溶液を _78°Cで 1時間攪拌後、徐々に 0°Cまで昇温し、 C〇2 (固 体） を 0°C下で加えた。 同温下 30分攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えた。 水槽を分離し、 1N塩酸を加えて pHlに調節後、 クロ口ホルムで抽出し た。 全ての有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 目的化合物 （ 6. 74 g、 70. 4%) を淡黄色油状物として得た
(3) 3_アミノー 2—メ トキシイソ-コチン酸の合成
3— [(t一ブトキシカルボニル） ァミノ] —2—メトキシイソ-コチン酸 （6.
6 g、 24. 6mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （ 10 mL) に溶解し、 室温で 8 時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた乳白色固体を水およびエタノール で洗浄することで、 白色固体 （2. 3 5 g、 5 6. 8 %) を得た。 再度母液を濃 縮し、得られた残渣をアセトンおよびへキサンで洗浄し、淡桃色固体（1. 3 g、 3 1. 4%) を得た。
^-NMR (4 0 OMH z N CD3OD) δ ： 4. 2 7 (3 H, s ) , 7. 4 2
( 1 H, d， J = 6. 3 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 6. 3 H z) . 参考例 9
4一アミノー N, 5—ジメチルェコチンアミ ド
( 1 ) 4—アミノー 5—メチルニコチン酸メチルエステルの合成
文献記載の方法 (C h e m i c a l C o mm u n i c a t i o n s (.C a m b r i d g e , Un i t e d K i n g d om) (2 0 0 2) , ( 1 8) ， 2 1 7 0— 2 1 7 1. ) により、 目的化合物を合成した。
(2) 4一アミノー N, 5—ジメチルェコチンアミドの合成
4一アミノー 5—メチノレニコチン酸メチノレエステノレ （ 1 0 Omg、 0. 6 0mm o 1 )、 メチルァミン （2. 0M i n Me OH, 2 mL) を混合し、 封管中 1 0 0°Cで 24時間加熱攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール ==9Zl) で精製し、 目的化合 物 （9 1 m g、 9 1 %) を黄色固体として得た。
^-NMR (4 0 OMH z、 CD C ") 6 ： 2. 1 1 (3 Η, s ) , 2. 9 9
(3 H, d, J = 4. 9 H z) ， 6. 1 7 - 6. 2 1 (2 H, m) , 6. 3 7— 6. 44 ( l H， m) , 8. 0 7 ( 1 H, s) ， 8. 3 8 ( 1 H, s ) . 参考例 1 0
3—ァミノ _ 5—プロモー N—メチルピリジン一 2—カルボキサアミ ド
( 1) 2, 5—ジプロモー 3—二トロピリジンの合成 臭化水素 （48% i n H20, 13mL) を 0°Cで攪拌中、 5—プロモー 3_ エトロピリジン一 2—ァミン （5. 0 g、 22. 9mmo 1 ) を、 内温を 5 °C以 下に保ちながら滴下した。滴下後、臭素（4. 69mL)、亜硝酸ナトリウム（6. 32 g) を順次加えた。 0°Cで 45分攪拌した後、 水酸化ナトリウム （9. 16 g) 水溶液 （l OmL) 加え、 室温で 1時間攪拌した。 生成した固体をろ取、 水 で洗浄後乾燥し、 目的化合物 （3. 80 g、 58. 9%) を得た。
(2) 5一プロモー 2—シァノ一 3—二トロピリジンの合成
2， 5—ジブ口モー 3—-トロピリジン （3. 80 g、 1 3. 4mm o 1 ) とシ アン化銅 （2. 42 g、 26. 8mmo 1 ) を混合し、 1 50°Cで二時間加熱攪 拌した。 室温まで冷却後、 内容物をろ過し、 残渣をアセトンで洗浄した。 母液を 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸 ェチル =9 1一 3 1) で精製し、 目的化合物 （1. 80 g、 59%) を黄色 固体として得た。
(3) 5—ブロモ _ 3—エトロピリジン一 2—力ルポキサアミ ドの合成
5—ブロモ一 2—シァノー 3—エトロピリジン （50 Omg、 2. 1 9 mm o 1 ) を濃硫酸 （lmL) に溶解し、 100°Cで 2時間攪拌した。 0°Cまで冷却後、 水 を加え、 同温下攪拌した。 生じた淡灰色固体をろ取、 乾燥することで、 目的化合 物 （447mg、 83%) を得た。
(4) 3—アミノー 5—プロモピリジン一 2—カルボキサアミドの合成
5—ブロモー 3—エトロピリジン一 2—カルボキサアミド （40 Omg、 1. 6
3mmo 1 )、 塩化アンモニゥム （435mg、 8. 1 5mmo 1 )s 鉄粉 (27 3mgs 4. 89mmo 1 ) を、 メタノール (6mL) および水 (3mL) に懸 濁させた後、 100°Cで 20時間攪拌した。 室温まで冷却後、 セライトろ過し、 そのセライトをメタノールで洗浄した。 母液を濃縮後、 残渣をクロ口ホルムに溶 解し、 水で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 目的化合物 （246mg、 70%) を得た。 (5) 3—アミノー 5—ブロモピリジン一 2—カルボン酸の合成
3—アミノー 5—ブロモピリジン一 2—力ルポキサアミ ド （216mg、 1. 0 mmo 1 ) を濃塩酸 （3mL) に溶解し、 100 °Cで 20時間攪拌した。 0°Cま で冷却後、 水 （l OmL) を加え、 炭酸水素ナトリウムにより溶液を J)H 7に調 整した。 生じた灰色固体をろ取、 乾燥し、 目的化合物 （1 1 9mg、 55%) を 得た。
(6) 3—アミノー 5—プロモー N—メチルピリジン一 2—カルボキサアミ ドの 合成
3—アミノー 5—プロモピリジン一 2—力ルボン酸 （50 Omg、 2. 3 Omm o l)， N' N—力ノレボニノレジイ ミダゾーノレ (41 Omg 2. 53 mm o 1 ) を、 DMF ( 5 m L) 中 40 °Cで 2時間攪拌した。 室温まで冷却後、 メチルアミ ン （2. OMi nTHF, 2. 3mL) を加え、 更に 1時間室温で攪拌した。 溶 媒を減圧溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール = 9Z1から 4ノ 1) で精製し、 目的化合物 （4. 99 g、 94%) を乳白色固体として得た。
aH-NMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 2. 96 (3 H, d, J = 4. 9 Hz) , 5. 8 1-6. 28 (2H, m) , 7. 17 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 7. 85 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 88— 7. 95 ( 1 H, m) . 実施例 1 6及ぴ 89の化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示 す。
(薬理試験例 1 ： ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒ トヒスタミン 3受容体をコードする cDNA配列 [国際特許出願 WOO 0ノ 39 164号明細書参照] を、 発現ベクター： CR 2. 1、 EF 1 x (インビ トロジェン社製） 及ぴ p C I— n e o (プロメガ社製） にクロ一ユングした。 得 られた発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシーディング■ォブ ·ザ■ナショ ナル ,アカデミー■ォブ■サイエンス ,ォブ■ザ■ュナイテツド■ステーッ■ォ ブ，アメリカ 、 P r o c e e d i n g s o f t h e n a t i o n a l a c a d emy o f s c i e n c e s o f t h e un i t e d s t a t e s o f Ame r i c a) 、 84卷、 7413頁 （1 987年） 参照] を 用いて宿主細胞、 HEK 293及び CHO— K 1 (アメリカン 'タイプ'カルチ ヤー . コレクション） にトランスフエタ トし、 ヒスタミン 3受容体発現細胞を得 た。
ヒスタミン 3受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 2 0， 000 c p mの [3H] N—ひ一 me t h y 1 h i s t a m i n e (NEN 社製） とともに、 アツセィ緩衝液 (5 OmM T r i s緩衝液、 pH7. 4) 中 で 25°C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GF/Cにて濾 過した。 50 mM T r i s緩衝液、 H7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター 上の放射活性を求めた。 非特異的結合は 1 0 /zM t h i o p e r am i d e (S I GAM社製） 存在下で測定し、 特異的 N— a-me t hy l h i s t am i n e結合に対する被験化合物の 50 %阻害濃度 （I C50値） を求めた [モレキ ユラ'—ファ 1 ^コ口ジー (M o l e c u l a r Ph a rma c o l o g y)、 55卷、 1 101頁 （1 999年） 参照] 。
その結果、 実施例 16の化合物の I〇5。値は0. 68 nMであり、 また、 実施例 89の化合物の I C 5。値は 0. 33 nMであった。 上記のとおり、 実施例 16の化合物は、 ヒスタミン H 3受容体に対する N—ァ ルファ一me t hy l h i s t am i n e (ヒスタミンアナログ） の結合を強力 に阻害した。
(薬理試験例 2 ：脳 Z脳脊髄液移行性試験）
SD系雄性ラット （7— 10週齢、 200— 400 g) に被験化合物を経口又 は静脈内投与し、 所定の時間にエーテル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処理注 射筒を用いて全採血した。 その後頭部皮膚を切開し、 歯科用 30 G針を頸椎間に 刺し入れ、 更にくも膜下腔まで挿入した。 歯科用 3 OG針に接続されたチューブ を通し lmL注射筒に 50— 100 Lの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。 血液試料を遠心分離 （4 °C、 6000回転、 10分間） して得た血漿に 3倍量の エタノール （内部標準物質を含む） を加えて攪拌した。 脳試料は 2 m Lの水を加 えホモジナイズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え攪拌した。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え 攪拌した。以上のサンプルを一 20°Cにて 20分間放置した後、遠心分離（4 °C、 12， 000 gs 10分間） し、 上清を1^〇 /1^3 ^^3にて分析し、 相対検量 線法により血漿中、 脳内、 及び脳脊髄液内濃度を定量した。
その結果、 実施例 16の化合物は、 静脈内投与 （3mgZk g) 後 30分間に 脳内濃度 2. 22 nmo 1 _ g、脳脊髄液内濃度 0. 134 μ M、血漿中濃度 1. 36 //Μを示した。
また、 実施例 89の化合物は、 経口投与 （l OmgZk g) 後、 2時間に脳内 濃度 1. 45 nmo lZg、 能脊髄液内濃度 0. 027 M、 血漿中濃度 0. 7 0 Μを示した。
産業上の利用可能性
本発明により、 ヒスタミン Η 3受容体拮抗作用 （ヒスタミンがヒスタミン Η3 受容体に結合することを阻害する作用） 又は逆作動作用 （ヒスタミン Η 3受容体 が有する恒常的活性を抑制する作用） を有する新規物質、 すなわち生体内でヒス タミン Η 3受容体ァゴエス ト又はアンタゴニス トとして作用する新規物質が提供 される。
本発明が提供する、 式 （I) で表されるキナゾリン誘導体、 又はその薬学的に 許容される塩は、 強力なヒスタミン Η 3受容体拮抗作用又は逆作動作用を有して おり、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系 疾患、 狭心症、 急性， うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎 臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 又は、 睡眠障害、 睡眠障害を伴う各種疾患 (例えば、 特宪性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、 ナルコレプシ一、 睡眠時 周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠 症、真性不眠症、 うつ病、 不安、 統合失調症）、 過食症、 情動障害、 てんかん、 譫 妄、 痴呆、 注意欠陥 '多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー病、 パーキンソン 病、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 ァ ルコール依存症、震顫等の中枢及び末梢神経系疾患の予防又は治療に有用である。

Claims

請求の範面
式 （I ) ：
Figure imgf000210_0001
(I)
[式中、 R 1は、 ァリール基、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より 選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5乃至 6員のへテロアリール基、 ヘテロァリールアルキル基、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、ァラルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボ-ル基又はアルカノィル基を示し （該ァリール 基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基若しくはァラルキル基は、 低 級アルキル基、 ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよく、 該低級 アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていて あよい）、
2及ぴ1 3は、 同一又は異なって、 水素原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジ アルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい）、 シクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 さらに、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい）、 アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 さらに、 ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、 シクロアルコキシ基 (シクロアルコキシ基は、 さらに、ハロゲン原子で置換されていてもょレ、：)、 ァリ ールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヘテロァリール アルキルォキシ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 ァリール力ルバモイル基、 へテロアリ一ルカルバモイル基、 ァリールアルキル力ルバモイル基、 へテロアリ ールアルキル力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 ァ リールォキシカルボュルァミノ基、ァリールアルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルキルォキシカルボ-ルァミノ基、 アルキルカルボュルァミノ基、 ァリー ルカルポニルァミノ基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基、 ァリールアルキル カルボニルァミノ基、 ヘテロァリールアルキルカルボ-ルァミノ基、 アルカノィ ル基、 ァリールカルポニル基、 ァリールアルキルカルボニル基、 ホノレミノレ基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルチォ基、 アルコキシカルボ-ルァミノ基、 低級アルキルス ルホニルァミノ、 ァリールスルホニルァミノ基、 アルキルアミノスルホ-ル基又 はァリールァミノスルホ二ル基を示し、
R 4は式 （I I )
Figure imgf000211_0001
(式中、 R 5はそれぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子を示し、 mはそれぞれ独立して、 0乃至 4を示す （ただし、 mが同 時に 0となることはない）） で表わされる基を示すか、 式 （I I I )
Figure imgf000211_0002
(III)
(式中、 R 5は、 前記と同じ基を意味し、 1 7及ぴ1 8は、 それぞれ独立して、 低 級アルキル基、ァリールアルキル基、へテロアリールアルキル基を示す（ただし、 R 7及び R 8が同時に低級アルキル基である場合を除く）） で表わされる基を示す か、
式 （I V)
Figure imgf000212_0001
(式中、 R 5は前記と同じ基を意味し、 R 6は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 又はシクロアルキル基 （該シクロアルキル基中の 1又は 2のメチレン基が 0、 S 又は Nで置換されていてもよい） を示し、 nは、 それぞれ独立して 0乃至 4を示 し（ただし、 nが同時に 0となることはない））で表わされる基を示す力 \或いは、 式 （V)
Figure imgf000212_0002
(式中、 R 5及ぴ nは前記と同じ意味を示す） で表わされる基を示し、
X は、 N H、 O又は Sを示し、
Yは、 N又は Cを示し、
A rは、 ァリール基又はへテロアリール基 （該ァリール基又はへテロアリール基 は、 低級アルキル基、 アルコキシ基又はハロゲン原子を A r上に 1若しくは 2有 していてもよい） を示し、
A環は、 窒素原子若しくは酸素原子を環内に 1又は 2有する 5乃至 6員のへテ口 ァリール基を示すか、 或いは、 フエ-ル基を示す] で表される化合物又はその薬 学的に許容される塩。
2 . が Oであり、 かつ、 Yが Nである請求項 1記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。
3 . が Oであり、 Yが Nであり、 かつ、 A rが低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基又はハロゲン原子で 1若しくは 2置換されていてもよい、 ベンゼン又 はピリジンから 2個の水素原子を除いてなる 2価の基である請求項 1記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
4 . が Oであり、 Yが Nであり、 A rが低級アルキル基、 低級アルコキ シ基又はハロゲン原子で 1若しくは 2置換されていてもよい、 ベンゼン又はピリ ジンから 2個の水素原子を除いてなる 2価の基であり、 かつ、 A環がベンゼン環 又はピリジン環である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5 . A環がベンゼン環である請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
6 . A環がピリジン環である請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
7 . R 4が式 （I I ) '
Figure imgf000213_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される請求項 4、 5又は 6に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
8 . mが 1又は 2である請求項 7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9 . R 4が式 （I V)
Figure imgf000214_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる請求項 4、 5又は 6に記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
1 0 . nが 2である請求項 9記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 1 . R 1が低級アルキル基である請求項 1乃至 1 0のいずれか一項に記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 2 . R 1がメチル基である請求項 1乃至 1 1のいずれか一項に記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
1 3 . R 2及ぴ R 3の少なくとも一方が水素原子である請求項 1乃至 1 2のい ずれか一項に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
1 4 . R 2及ぴ R 3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置 換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は同一又は異なる ハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい）、エトロ基、低級アルキルカルボ ニルァミノ基 （該低級アルキルカルボニルァミノ基中の低級アルキル基は、 同一 又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい） 又は低級アルキルス ルホ -ルァミノ基である請求項 1乃至 1 2のいずれか一項に記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
1 5. R2及び R3の一方が水素原子であり、 他方が水素原子、 低級アルコキ シ基 （該低級アルコキシ基は、 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換され ていてもよい） 又は低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 同一又は異なるハロ ゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい） である請求項 1乃至 12のいずれか 一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. 式 （I) で表される化合物が、
3， 8—ジメチルー 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ- ノレ] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4— (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ二ノレ]
1 (3H) ーキナゾリノン、 ―
3—ェチルー 2— [4 - ( 3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ノレ] ― 4 (3H) ーキナゾリノン、
3， 6—ジメチルー 2— [4— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエェ ル] -4 (3H) ーキナゾリノン、
3, 5—ジメチルー 2— [4一 （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ- ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—プロピル一 2— [4— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—べンジノレ一 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ二ノレ] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—ェチルー 2— [3— （3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエエル] A (3H) ーキナゾリノン、
3—イソプロピノレー 2— [4- (3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ- ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
2— 「4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ-ノレ] —3—フエ二ノレ —4 (3 H) ーキナゾリノン、
2 - [4 - (3—ピペリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 3— (2, 2, 2—トリフルォロェチル) —4 (3 H) ーキナゾリノン、
3， 8—ジメチルー 2— [4 - (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエ二 ル ] ー4 (3H) —キナゾリノン、
2- (2—メ トキシー 4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1—ィル] プロポキシ } フエ-ル） 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、
8—メ トキシー 2— (2—メ トキシー 4— { 3 - [(3 S) —3—メチルビペリジ ンー 1_ィル] プロポキシ } フエエル） 一 3—メチルキナゾリン _ 4 (3H) — オン、
3—メチル一2— [4一 （3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] ピ リ ド [2， 3_d] —ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチル一2— [4一 （3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエュル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 2— [4 - (1ーシクロペンチノレ一 4ーピペリジニノレオキシ） フエ ニル] 一 4 (3H) —キナゾリノン、
6—クロロー 3—メチノレ _ 2— [4一 （3—ピペリジン _ 1ーィノレプロポキシ） 一フエ-ル] ピリ ド [3, 4— d] —ピリミジン一 4 (3H) —オン、
3、 7—ジメチノレ一 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ二 ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4一 （3—ピロリジン一 1—ィノレプロポキシ） 一フエ-ル] ピリ ド [2， 3— d] —ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
2— [4一 （1—シクロペンチルー 4—ピベリジ-ルォキシ） フエ-ル] 一 3— メチルピリ ド [2， 3— d] —ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2— [4一 （1ーシクロブチル一 4—ピペリジニルォキシ） フエ-ル] 一 3—メ チルピリ ドー [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、 2— [4— （1ーシクロブチルー 4ーピペリジニルォキシ） 一フエニル] 一 3— (2—メ トキシェチル） ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、 2 - {4- [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル) 才キシ] フエ二ル} 一 8 ーメ トキシキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
7—ブロモー 2— {4一 [(1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ]
—2—メ トキシフエ二ル} —3—メチルピリ ド [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
7—プロモー 2— { 4 - [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4—ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエエル） 一 3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジンー4 (3 H) 一オン、
2 - { 6 - [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } — 8—メ トキシー 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
6—クロロー 2— {4_ [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} 一 3—メチルピリ ド [3， 4— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 2— {4一 [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 8 一メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、 6—クロロー 2— {4一 [(1ーシクロプチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フ ェニル } 一 3一メチルピリ ド [3, 4- d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、 6—クロロー 2— [2—メ トキシー 4— (3 _ピロリジン一 1—ィルプロポキシ） フエエル] 一 3—メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 2— {4— [(1—シクロプチルビペリジン一 4一^ ル） ォキシ] フエ二ル} —8 —メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、
8—メ トキシー 3—メチノレー 2— [4— （3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] ピリ ド [3， 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
2 - {4~ [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} -
8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 8—クロ口一 2— {4- [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フ ェュル } — 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [( 1ーシクロプチルビペリジン一 ·4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 一メチル一8— （トリフルォロメチノレ） キナゾリン一 4 (3 Η) —オン、 2 - { 6 - [(1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } 一 3， 8—ジメチルキナゾリンー 4 (3 Η) 一オン、
6—クロロー 2— {4- [( 1ーシクロプチノレピぺリジン一 4 _ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシフエ-ル} 一 3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
6—クロロー 2— {4— [( 1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ]
—2—メ トキシフエエル }一 3—メチルピリ ド [3， 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2— { 4 - [( 1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル) 才キシ] フエ二ル} 一 8 ーフノレオロー 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4— [( 1ーシクロペンチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエュノレ } 一
8—フルオロー 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、
8—フルオロー 2— （2—メ トキシー 4一 { 3 - [(3 S) —3—メチルビペリジ ン一 1—ィル] プロポキシ } フエ-ル） 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) — オン、
5—フルォロ一 3—メチルー 2— [4—（3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2— {4— [( 1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 5 —フノレオ口一 3—メチノレキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2— {4一 [( 1—シクロプチルビペリジン一 4一ィル）ォキシ]フエ二ル}一 3， 8—ジメチルピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン、
2- {2- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリミジン一 5 —ィル } 一 8—メ トキシー 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2- {2- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] ピリミジン一 5 ーィル } 一 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
5 2 - { 6 - [( 1ーシクロブチルピペリジン _ 4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3— ィル } 一 8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
- 2- {4- [(1ーシクロプチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエエノレ} - 6 ーメ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン _4 (3H) 一オン、0 2- {4- [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ノレ） -
6—メトキシー 3—メチルピリ ド [3， 4-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチルー 2— （4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1一^ fル] プ 口ポキシ } フエニル） ピリ ド [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2— {4— [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} 一 35 一メチルピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2— {4一 [( 1—シクロペンチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエェノレ） 一
3—メチルピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3, 8—ジメチルー 2— （4一 { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1ーィ ル] プロポキシ } フエエル） ピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 4 (3H) ーォ0 ン、
7—ブロモー 3—メチルー 2— (4- { 3 - [(3 S) 一 3—メチルビペリジン一 1一^ ル] プロポキシ } フエニル） ピリ ド [3， 2— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
7—メ トキシー 3—メチルー 2— [4— (3—ピロリジン一 1一^ ルプロボキシ）5 フエ二ノレ] キナゾリン一 4 (3H) 一オン、
7—メ トキシー 3—メチルー 2— [4— (3— [(3 S) 一 3—メチルビペリジン ー 1一ィル] プロポキシ） フエ-ル] キナゾリン一 4 (3H) 一オン、
2- { 4 - [( 1—シクロブチルピペリジン一 4—ィル) 才キシ] フエエル } - 7 ーメ トキシ _ 3—メチルキナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
2— {4一 [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ-ル} - 8 —メ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 2-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
7—プロモー 2— [2 - (2—フルォロエトキシ） 一 4一 （3—ピペリジン一 1 ーィルプロポキシ） フエニル] — 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) 一オン、
6—クロロー 2— [2— （2—フルォロエトキシ） 一 4一 （3—ピロリジン一 1 ーィルプロポキシ） フエ-ル] _ 3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 4 一 （2—フルォロエトキシ） _ 8—メ トキシキナゾリン、
2— {4_ [(1—シクロプチルビペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエエル } - 3 一メチルピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2- {4- [(1—シクロペンチルピペリジン一4—ィル） ォキシ] フエ二ル} 一
3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン _ 4 (3 H) 一オン、
2_ {4_ [(1—シクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 7 一 （2—フルォロェチル） 一 3—メチルー 3， 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4, 8—ジオン、
2— {4一 [( 1ーシク口ペンチルビペリジン一 4—ィル) ォキシ] フエ二ル} 一
7- (2—フルォロェチル） 一 3—メチルー 3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4— d] ピリミジン一 4, 8—ジオン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} - 8 一 （ジフルォロメ トキシ） 一 3—メチルピリ ド [3, 4— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1ーシクロブチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ-ル} - 7 一 （ジフルォロメチル） 一 3—メチルー 3, 7—ジヒ ドロピリ ド [3， 4- d] ピリミジン一 4, 8—ジオン、
3—メチルー 2— [4- (3—ピペリジン一 1 fルプロボキシ) 一フエニル] ピリ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) 一オン、
3—メチノレー 2— [3— （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ二ノレ] 一
6—メチノレスノレホエノレアミノー 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [3— （3—ピぺリジン一 1ーィルプロポキシ） フエ-ノレ] -
7—メチルスルホニルアミノー 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 7—エトロ一 2— [3— (3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチノレ一 7—メチノレスノレホニノレアミノー 2— [4— (3—ピロリジン一 1一 ィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 6—メチルスルホ -ルアミノー 2— [4一 （3—ピロリジン一 1— ィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—ァセチルアミノー 3—メチル一2— [4— (3—ピペリジン一 1一^ fルプロ ポキシ） フエュル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4一 （3—ピペリジン一 1ーィノレプロポキシ） フエ-ノレ] ― 6_トリフルォロメチルカルポニルアミノー 4 (3H) ーキナゾリノン、 3—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （3—ピロリジン一 1一^ fルプロボキシ） フエエル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [2—フルオロー 4一 （3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） 一フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—プロモー 3—メチルー 2— [3—メ トキシー 4一 （3—ピロリジン一 1ーィ ルプロボキシ） 一フエ-ル] 一 4 (3H) ーキナゾリノン、
6—プロモ一 3—メチルー 2 _ [2—メ トキシ一 4一 （3—ピロリジン一1—ィ ルプロボキシ） 一フエエル] 一 4 (3H) —キナゾリノン、 2一 [2—メ トキシー 4一 (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ) フエニル] - 3一メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン、
8—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4- (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] キナゾリン一 4 (3 H) 一オン、
3—ァリルー 2— [4 - (3—ピロリジン一^ fルプロボキシ） フエニル] ピリ ド
[2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、
2— [2—メ トキシ一 4— (3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ） フエニル] 一 3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン _ 4 (3H) 一オン、
3—メチルー 2— [2—メチノレー 4一 （1ーシクロプチルー 4—ピペリジニノレオ キシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 2— [2—メチノレー 4一 （1ーシクロペンチノレ一 4—ピペリジニノレ ォキシ） 一フエュル] -4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 2 _ [2—メチノレ一 4一 （1ーシクロへキシノレ一 4ーピペリジ-ノレ ォキシ） 一フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチノレー 2— [4— (1—シクロプチノレ一 4ーピペリジニノレオキシ） 一フエ
-ル] _4 (3 H) ーキナゾリノン、
3—メチルー 2— [4— （1ーシクロプロピル一 4ーピペリジニルォキシ） フエ ニル] —4 (3H) ーキナゾリノン、
8—メ トキシー 3—メチル一 2— [4— (1—シクロプチルー 4—ピペリジニル ォキシ） フエ-ル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
6—メ トキシー 3—メチル一 2— [4— (1—シクロプチルー 4—ピペリジニル ォキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
5—メ トキシ一 3—メチル一 2— [4 - (1ーシクロプチルー 4ーピペリジ-ル ォキシ） フエニル] 一 4 (3 H) ーキナゾリノン、
8—メ トキシ一 3—メチル一 2— [4— (1ーシクロプロピル一 4ーピペリジニ ルォキシ） フエニル] -4 (3H) ーキナゾリノン、 5—メ トキシ一 3—メチルー 2— [4— （1ーシクロプロピル一 4—ピペリジニ ルォキシ） フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノン、
2— {4— [( 1—シクロブチノレビペリジン一 4一^ fル）ォキシ]フエ二ル}一 3， 8—ジメチルキナゾリ.ンー 4 (3H) 一オン、
7—プロモ一 2— {4一 [( 1ーシクロブチノレピペリジン一 4一イノレ） ォキシ] フ ェ-ル } —3—メチルピリ ド [3, 2- d] ピリミジンー4 (3H) —オン、 7—プロモー 2— {4 - [(1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} ー3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 2— {4一 [(1ーシクロプチルピペリジン一 4一ィル） ォキシ] 一 2—メ トキシ フエエル） 一3—メチルピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 4 (3H) —オン、 2— { 4 - [( 1—シク口ペンチルビペリジン一 4一ィル) 才キシ] —2—メ トキ シフエエル } 一 3—メチルピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン、
2— { 4 - [( 1—シクロプロピノレビペリジン一 4一ィル) 才キシ] フエ-ノレ } 一
3—ェチノレ一 8—メチノレキナゾリ ン一 4 (3 H) 一オン、
2- {4- [(1—シクロブチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] フエ-ル} - 3
—ェチノレー 8—メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、
2 - {4 - [(1—シクロペンチノレピぺリジン一 4ーィノレ） ォキシ] フエ二ノレ） 一 3—ェチノレー 8—メチノレキナゾリン一 4 ( 3 H) —オン、
2- {4- [( 1ーシクロプチルビペリジン一 4一ィル） ォキシ] 一 2—フルォロ フエ二ノレ } 一 3—メチノレキナゾリンー 4 (3 H) 一オン、
2 - { 4 - [( 1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ] —2—フルォ 口フエ-ル} 一 3—メチルキナゾリン一 4 (3H) —オン、 又は
t e r t—プチル 4一ォキソ一 2— [4一 （ 3—ピペリジン一 1ーィルプロポキ シ） フエニル] 一 [3, 4H] 一キナゾリンカルボキシレートである請求項 1に 記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
1 7. 式 （I) で表される化合物が、 3—メチルー 2— [4- (3—ピペリ ジン一 1—ィルプロポキシ） フエ-ル] ピリ ド [2, 3-d] 一ピリミジン一 4 (3H) 一オンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される 塩。
18. 式 （I) で表される化合物が、 3—メチルー 2— [4— (3—ピロリ ジン一 1ーィルプロボキシ） フエュル] —4 (3H) ーキナゾリノンである前記
(1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
1 9. 式 （I) で表される化合物が、 2— [4一 （1ーシクロペンチルー 4 —ピペリジ-ルォキシ） フエ-ル] 一 3—メチルピリ ド [2, 3-d] —ピリミ ジン一 4 (3H) 一オンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許 容される塩。
20. 式 （I) で表される化合物が、 2— [4— (1ーシクロブチルー 4— ピペリジュルォキシ） フエエル] 一 3—メチルピリ ドー [2， 3-d] ピリミジ ン一 4 (3H) —オンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容 される塩。
21. 式 （I) で表される化合物が、 2— {4— [(1—シクロブチルピペリ ジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} —8—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3， 4一 d] ピリミジンー4 (3H) —オンである前記 （1) に記載の化合物、 又は その薬学的に許容される塩。
22. 式 （I) で表される化合物が、 2— {6— [(1—シクロプチルビペリ ジンー4一ィル） ォキシ] ピリジン一 3—ィル } _8—メ トキシ一 3—メチルビ リ ド [3， 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) —オンである前記 （1) に記載の化 合物、 又はその薬学的に許容される塩。
23. 式 （I) で表される化合物が、 2— {4一 [(1ーシクロプチルビペリ ジン一4—ィル） ォキシ] フエエル } 一 6—メ トキシー 3—メチルピリ ド [3, 4一 d] ピリミジン一 4 (3H) 一オンである前記 （1) に記載の化合物、 又は その薬学的に許容される塩。
24. 式（I) で表さ る化合物が、 3—メチルー 2— (4- {3- [(3 S) 一 3—メチノレビペリジン一 1一ィル] プロポキシ } フエニル) ピリ ド [3, 2 - d] ピリミジンー4 (3H) —オンである前記 (1) に記載の化合物、 又はその 薬学的に許容される塩。
25. 式 （I) で表される化合物が、 2— {4_ [(1ーシクロブチルピペリ ジン一 4—ィル） ォキシ] フエエル } _ 3—メチルピリ ド [3， 2- d] ピリミ ジン— 4 (3H) —オンである前記 (1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許 容される塩。
26. 式 （I) で表される化合物が、 2— {4一 [(1—シクロプチルビペリ ジン一 4 _ィル) ォキシ] フエ二ル} —8—メ トキシ一 3—メチルピリ ド [3,
2-d] ピリミジン一 4 (3H) 一オンである前記 （1) に記載の化合物、 又は その薬学的に許容される塩。
27. 式 （I) で表される化合物が、 2— {4_ [(1ーシクロブチルピペリ ジン一 4 _ィル） ォキシ] フエエル } —3—メチルピリ ド [3， 4— d] ピリミ ジン一 4 (3H) 一オンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許 容される塩。
28. 式 （I) で表される化合物が、 3—メチル一2— [2—メチルー 4一 (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ） フエニル] 一 4 (3 H) —キナゾリノ ンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
29. 式 （I) で表される化合物が、 3—メチル一2— [2—メチル一4一
(1—シクロプチルー 4ーピペリジニルォキシ） フエエル] 一 4 (3 H) ーキナ ゾリノンである前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
30. 式 （I) で表される化合物が、 3—メチルー 2— [4— (1ーシクロ プチル一 4ーピペリジニルォキシ） 一フエニル] —4 (3 H) ーキナゾリノンで ある前記 （1) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
31. 式 （I) で表される化合物が、 8—メトキシ一 3—メチルー 2— [4 一 （ 1ーシクロプチノレ一 4—ピペリジエルォキシ） 一フエ-ル] 一 4 ( 3 H) 一 キナゾリノンである前記（1 )に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
3 2 , 式 （ I ) で表される化合物が、 2— { 4 _ [( 1ーシクロブチルピペリ ジン一 4一ィル） ォキシ] フエ二ル} 一 3 , 8—ジメチルキナゾリン一 4 ( 3 H) 一オンである前記 （1 ) に記載の化合物、 又はその薬学的に許容される塩。
3 3 . 請求項 1〜 3 2のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩からなるヒスタミン H 3受容体アンタゴュスト。
3 4 · 請求項 1〜 3 2のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩からなるヒスタミン H 3受容体ィンバースァゴニスト。
3 5 . 請求項 1〜 3 2のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する代謝系疾患、 循環器系疾患又は神経系疾患の 予防又は治療剤。
3 6 . 前記代謝系疾患が、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風及ぴ脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つである請求項 3 5記載の 予防又は治療剤。
3 7 . 前記循環器系疾患が、 狭心症、 急性 ' うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環 状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくと も つである請求項 3 5記載の予防又は治療剤。
3 8 . 前記神経系疾患が、 睡眠障害、 睡眠障害を伴う疾患、 過食症、 情動障 害、 てんかん、 譫妄、 痴呆、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー 病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症及ぴ震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つ である請求項 3 5記載の予防又は治療剤。
3 9 . 前記神経系疾患が、 特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、 ナル コレプシ一、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発性不 眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 うつ病、 不安及び統合失調症からなる群より 選ばれる少なくとも一つである請求項 3 5記載の予防又は治療剤。
40. 請求項 1〜 3 5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩と、 併用薬物と、 を有効成分として含有する代謝系疾患、 循環器系疾患 又は神経系疾患の予防又は治療剤。
4 1. 前記併用薬物が糖尿病治療薬である請求項 40記載の予防又は治療剤。
42. 前記併用薬物が高脂血症治療薬である請求項 40記載の予防又は治療 剤。
43. 前記併用薬物が高血圧治療薬である請求項 40記載の予防又は治療剤。
44. 前記併用薬物が抗肥満薬である請求項 40記載の予防又は治療剤。
4 5. 下記 （ i)、 （i i ) 及び （ i i i ) を含有する代謝系疾患、 循環器系 疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤。
( i ) 請求項 1〜 3 5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩
( i i ) 下記 （a) 〜 （g) からなる群より選ばれる少なくとも一つ
(a) ( i ) 以外のヒスタミン H 3受容体アンタゴニスト又はインパースァゴ- スト
(b) ビグアナィド
(c) P PARァゴニス ト
(d) インスリン
(e) ソマトスタチン
( f ) a~ダルコシダーゼ阻害剤
(g) インスリン分泌促進剤
( i i i ) 薬学的に許容されるキャリアー
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