JPH11507631A - １ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）である（但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５又は６員環を形成してもよい）］の１Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体に指向している。式（Ｉ）の化合物は、Ｈ₃ヒスタミン受容体作動薬活性を有する。上記の式（Ｉ）の化合物の薬物的に許容される塩及び個々の立体異性体並びにこれらの混合物も、本発明の範囲内に入るものとして意図される。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物と組み合わせた薬物的に許容される坦体からなる薬物組成物を提供する。本発明はまた、アレルギー、炎症、心臓又は脳血管疾患（即ち、高血圧、低血圧、虚血、発作、片頭痛）、胃腸障害（酸分泌、運動性）、並びに精神医学障害（即ち、不安、躁病／抑鬱性障害、精神分裂病、強迫障害等を含む）を含むＣＮＳ障害のような、ヒスタミンＨ₃受容体の活性化が治療的に重要である状態の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 １Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体 技術分野 本発明は、薬理学上の活性を示す化合物、これらの化合物を含む組成物、及び 化合物および組成物を用いた処置の医療的方法に関する。さらに特には、本発明 は、１Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体およびそれらの塩または溶媒和物 に関連する。これらの化合物はＨ₃ヒスタミン受容体作動薬活性を示す。本発明 は、これらの化合物を含む薬物組成物や、ヒスタミンＨ₃受容体活性化が有益で ある疾病を処置する方法にも関する。 発明の背景 ヒスタミンは、種々の複雑な生物学的作用に関連する化学的メッセンジャーで ある。放出されると、ヒスタミンは細胞表面上または標的細胞内で特異的巨大分 子受容体と作用して、多くの異なる自身の機能に変化を引き出す。平滑筋、血液 細胞、免疫系の細胞、内分泌物、内分泌細胞、およびニューロンを含めた種々の 細胞型は、ホスファチジルイノシトールまたはアデニル化シクラーゼの形成を含 めた細胞間シグナルの形成を刺激することによってヒスタミンに反応する。ヒス タミンが神経伝達 物質としての役割を果たす証拠は、１９７０年代中盤から後半に確立された（ス イス、１９７５年）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１７：５０３−５１８．免疫組織化学の 研究により、ディセンセファロンおよびテレンセファロン中の広汎な投射を用い て後部視床下部のチュバロマンマリー（ｔｕｂｅｒｏｍａｍｍｉｌｌａｒｙ、乳 頭様結節）核でヒスタミン様細胞体が同定された（イナガキら、１９８８年）Ｊ ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：２８３−３００。 ２つのヒスタミン受容体（Ｈ₁およびＨ₂）の同定は、ニューロンでのヒスタミ ンの生物化学的作用の媒介となると報告された。最近、研究では、第３のサブタ イプのヒスタミン受容体であるヒスタミンＨ₃受容体の存在が示されている（Ｓ ｃｈｗａｒｔｚら、１９８６年）ＴＩＰＳ ８：２４−２８。種々の研究では、 現在、ヒスタミンＨ₃受容体がヒトを含めた数種の種の脳のヒスタミン作動性神 経末端で発見されたことが示されている(Ａｒｒａｎｇら、１９８３年)Ｎａｔｕ ｒｅ ３０２：８３２−８３７。ヒスタミン作動性神経末端で発見されたＨ₃受 容体は、オート受容体として定義され、ニューロンから放出された多量のヒスタ ミンを直接的に制御することができた。天 然化合物であるヒスタミンは、このオート受容体を刺激する能力はあるが、公知 のＨ₁およびＨ₂受容体作動薬および拮抗薬に対して試験した場合、明瞭な薬理学 上のプロフィールが浮かび上がった。さらに、Ｈ₃受容体は、大脳皮質および大 脳の血管を含めた末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系の内、コリン作動性で 、セロトニン作動性およびモノアミン神経末端に確認された。これらの見解は、 Ｈ₃受容体が特徴的に配置されて、他の神経伝達物質放出と同様にヒスタミンを 調節すること示唆するが、そのＨ₃作動薬は神経活性の重要な媒介物質になりう る。 既に述べられたとおり、ＣＮＳヒスタミン作動性細胞体は、視床下部の乳頭領 域の大形細胞の核および前脳の多くの領域に拡散しているこれらのニューロン突 起で発見された。後部視床下部のチュバロマンマリー（乳頭様結節）核、覚醒状 態の維持に関連する脳の領域、大脳皮質へのそれらの投射にヒスタミン作動性細 胞体が存在することは、覚醒状態または睡眠─覚醒のサイクルを調整する際の役 割を示唆する。海馬の形成および扁桃様コンプレックスのような多くの辺縁構造 に対するヒスタミン作動性突起は、自律神経の調節、情緒、動機付けられた行動 の制御および記憶過程のような機能での役割を示唆する。 ヒスタミンが覚醒の状態にとって重要であるという考えは、ヒスタミン作動性 経路の位置づけによって示唆されたとおり、他のタイプの証拠によって支持され る。後部視床下部の損傷は、睡眠を生じることがよく知られている。神経化学上 および電気生理学上の研究は、覚醒状態の期間には、ヒスタミン作動性ニューロ ンの活性が最大であること、およびバルビダール酸塩類および他の催眠薬によっ て抑制されることも示した。心室内のヒスタミンは、ウサギでは覚醒ＥＥＧパタ ーンの出現を誘導し、そして生理食塩水およびペントバルビタール処理ラットで は、自発的歩行活動、グルーミングおよび探査行動を増加させる。 対照的に、ヒスタミン合成に反応しうる唯一の酵素であるヒスチジンデカルボ キシラーゼの高度な選択的阻害体は、ラットでは目覚めを害することが示された 。これらのデータは、ヒスタミンが行動的覚醒を調整する上で機能できるという 仮説を支持する。睡眠─目覚めパラメーターでのＨ₃受容体の役割が、最近示さ れた（Ｌｉｎら、１９９０年）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５２９：３２５−３３０。 Ｈ₃ ＲＡＭＨＡの経口投与は、ネコでは深い徐波の睡眠を目立って増やした。 逆に、Ｈ₃拮抗薬 であるチオペルアミドは、用量依存様式で覚醒状態を増した。チオペルアミドは 、ラットでは覚醒状態を増加させ、そして徐波およびＲＥＭ睡眠を減少させるこ とも示した。これらの発見は、ＲＡＭＨＡを減少させること、およびその逆にチ オペルアミドはヒスタミンの合成および放出を増加できることを例示するインビ ボの研究に一致する。共に、これらのデータは、選択的Ｈ₃作動薬が睡眠不全ま たは不眠症によって特徴づけられる睡眠障害のような覚醒過敏状態の治療に有用 である可能性があることを示唆する。 セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびアセチルコリン放出は、全 てヒスタミンＨ₃受容体によって制御されることが示された。これらの神経伝達 物質は、感情または高度の認識機能に関連する多くのＣＮＳ精神医学疾病で役割 を果たすことが知られている。したがってその結果として、Ｈ₃受容体作動薬は 、脳でのこれらの神経伝達物質の放出を減少させることが予測される。Ｈ₃受容 体作動薬は、減退レベルの神経伝達物質放出を介して、覚醒過敏の状態を減らし 、そして情緒不安定、不安または過睡眠によって特徴付けられる種々のＣＮＳ疾 患を治療する治療法を提供するかもしれない。 Ｈ₃受容体作動薬は、数種の他のＣＮＳ疾病を治療するのに有用である可能性 がある。ヒスタミンは睡眠／目覚めの状態の制御、覚醒および警戒、大脳循環お よび移動、エネルギー代謝および視床下部ホルモン分泌の状態に関連することが 示唆されていた。 それらの低密度にもかかわらず、Ｈ₃受容体結合部位は、脳の外側で検出され うる。交感神経および副交感神経末端でのＨ₃受容体の存在は、末梢自律神経系 を制御する上でのＨ₃作動薬の使用を示唆する。いくつかの研究により、呼吸器 系ニューロンでと同様に胃腸管にＨ₃異形受容体の存在が明らかになった。した がって、Ｈ₃受容体作動薬は、アレルギー、喘息、鼻炎、気道うっ血、炎症、過 剰および減少運動性、および胃腸管の酸分泌のような疾患および症状の治療に有 用である可能性がある。Ｈ₃受容体の末梢または中枢刺激も血圧、心拍および心 臓血管の拍出量での変化に貢献する可能性があり、心臓血管の疾患の治療に使用 できるであろう。最近の証拠は、心臓虚血および緑内障の治療にＨ₃作動薬が使 用可能であることを示した。 米国特許４，７６７，７７８号（１９８８年８月３０日）に は、一般式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、おのおの水素またはメチルであり、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの少なくとも１つただし２より多くないものがメチル であるか、または、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの２つがともにメチレンであ る。） で表される化合物が開示されている。 ＷＯ９３／１２１０７（１９９３年６月２４日）には、一般式： ［式中、ｍは１および２からなる群から選択された整数である。ｎおよびｐは、 整数であって、おのおの独立にｎおよびｐの総計が４であるように０、１、２、 ３および４からなる群から選択され、そしてＴは６員環である。Ｒ³、Ｒ⁴は、た だ１つの Ｒ³基であって、１つＲ⁴基がＴ環にあるような環Ｔの同じまたは異なる炭素原子 と、おのおの独立に結合し、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴のおのおのは、独立 に （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、および （３）−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁶（式中、ｑは１〜７の整数であり、そしてＲ⁶は、フェ ニル、置換フェニル、−ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＮおよび−ＳＲ⁷（ここで、前記置換フェニルの 置換基はおのおの独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮおよび−ＮＯ₂からなる群から選択され、ここ で前記置換フェニルは１〜３の置換基を含有する。） からなる群から選択される。Ｒ⁵は、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、 （３）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷′（ここで、Ｒ⁷′は、Ｒ⁷′がＨでない以外は以下で定 義されたＲ⁷と同じである。）、 （５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （６）−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、 （７）アリル、 （８）プロパルギル、および （９）−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁶（ここで、ｑおよびＲ⁶は、上述のとおり定義され、そ してｑが１に等しい場合には、Ｒ⁶はＯＨまたはＳＨでない。Ｒ⁷およびＲ⁸はお のおの独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる群か ら選択される。点線（−−−−−）は、ｍが１で、かつｎが０でなく、かつｐが ０でない場合に任意に存在する二重結合を表し（すなわち、環中の窒素は、二重 結合を担持する炭素原子に直接には結合されない。）、そして前記二重結合が存 在する場合には、Ｒ²は不在である。そしてｍが２である場合、おのおののＲ¹は 各ｍに対して同じまたは異なる置換基であり、そしておのおののＲ²は各ｍに対 して同じまたは異なっていて、少なくとも置換基Ｒ¹および／またはＲ²のうちの ２つはＨである。）からなる群から選択される。］ で表される化合物が開示されている。 ＷＯ９３／１２１０８（１９９３年６月２４日）には、一般 式： （式中、ｍは０、１および２からなる群から選択された整数である。ｎおよびｐ は、整数であって、おのおの独立にｎおよびｐの総計が２または３であるような 、ｎおよびｐの総計が２であるような、０、１、２、３および４からなる群から 選択され、Ｔは４員環であり、ｎおよびｐの総計が３である場合にはＴは５員環 である。そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のおのおのは、独立に （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 （３）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、および （３）−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁹（式中、ｑは１〜７の整数であり、そしてＲ⁹は、フェ ニル、置換フェニル、−ＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、−ＯＣ（ Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＮおよび−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は以下に定義され、そ してここで前記置換フェニルの置換基は、おのおの独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮおよび−ＮＯ₂ からなる群から選択され、ここで前記置換フェニルは１〜３の置換基を含有し 、−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁹の例としては、ベンジル、置換ベンジルなど（ここで、置 換ベンジルでの置換基は上述の置換フェニルに対して定義されたのと同じである 。）からなる群から選択される。）からなる群から選択される。） からなる群から選択される。Ｒ⁵は、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、 （３）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰′（ここで、Ｒ¹⁰′は、Ｒ¹⁰′がＨでない以外は以下で 定義されたＲ¹⁰と同じである。）、 （５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、 （６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 （７）アリル、 （８）プロパルギル、および （９）−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁹（ここで、ｑおよびＲ⁹は、上述のとおり定義され、そ してｑが１に等しい場合には、Ｒ⁹はＯＨまたは−ＳＨでない。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹ はおのおの独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる 群から選択される。そして、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹については、Ｒ¹⁰およ びＲ¹¹は、それらが結合される窒素と一緒に、５、６、または７個の原子を示す 環を形成することができる。点線（−−−−−）は、ｍが１で、そしてＴが５員 環であり、そしてｎが０でなく、そしてｐが０でない場合に任意に存在する二重 結合を表し（すなわち、環中の窒素は二重結合を持つ炭素原子に直接結合してい ない。）、そして前記二重結合が存在する場合には、Ｒ²およびＲ⁸は不在である 。ｍが２である場合、おのおののＲ¹は各ｍに対して同じまたは異なる置換基で あり、そしておのおののＲ²は各ｍに対して同じまたは異なる。ｎが２または３ である場合、おのおののＲ³は各ｎに対して同じまたは異なる置換基であり、お のおののＲ⁴は、各ｎに対して同じまたは異なる置換基である。そして、 ｐが２または３である場合、おのおののＲ⁶は各ｐに対して同じまたは異なる置 換基であり、そして、おのおののＲ⁷は各ｐ に対して同じまたは異なる置換基である。）からなる群から選択される。） で表される化合物が開示されている。 ＷＯ９３／１２０９３（１９９３年６月２４日）には、一般式： （式中、ｎが１である場合には、環Ｔが６員環であり、そしてｎが２である場合 には環Ｔは７員環であるように、ｎは、１または２である。Ｒ¹は、独立に （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 （３）アリル、および （４）プロパルギル からなる基から選択される。 Ｒ³およびＲ⁴は独立に、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 （３）アリル、および （４）プロパルギル （５）−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁵（式中、ｑは１〜７の整数であり、そしてＲ⁵は、フェ ニル、置換フェニル、−ＯＲ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＮおよび−ＳＲ⁶（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は以下 に定義され、そしてここで前記置換フェニルの置換基はおのおの独立に−ＯＨ、 −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ および−ＮＯ₂からなる群から選択され、ここで前記置換フェニルは１〜３の置 換基を含有する。Ｒ⁶およびＲ⁷は、おのおの独立にＨおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルか らなる群から選択される。そしてＲ³およびＲ⁴はおのおの独立に環Ｔの同じかま たは異なる炭素原子に結合する。）からなる群から選択される。）からなる群か ら選択される。） で表される化合物が開示されている。 ４（５）−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾールが、Ｗ．Ｓｃ ｈｕｎａｃｋによるＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｚ．９３４〜９４２頁，３０６巻、 １９７３年に開示されていて、 抗ヒスタミン剤としては不活性であることが示されている。 米国特許第４，７６７，７７８号には、ラセミ混合体として試験された場合に ２−（４−イミダゾイル）−シクロプロピルアミンは、中程度のＨ₃ヒスタミン 受容体作動薬活性を示すことが開示されている。 発明の要約 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、低級 アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５又は６ 員環を形成してもよい） である］ の１Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体に関する。 式Ｉの化合物は、Ｈ₃ヒスタミン受容体作動薬活性を有する。 上記の式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩、プロドラッグ及び個々の立体異 性体並びにこれらの混合物も、本発明の範囲内に入るものとして意図される。 本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物と組み合わせた薬物的に許容される坦体 からなる薬物組成物を提供する。 本発明はまた、アレルギー、炎症、心臓又は脳血管疾患（即ち、高血圧、低血 圧、虚血、発作、片頭痛）、胃腸障害（酸分泌、運動性）、並びに精神医学障害 （即ち、不安、躁病／抑鬱 性障害、精神分裂病、強迫障害等を含む）及び睡眠障害（即ち、睡眠無呼吸、不 眠症、生物学的及びサーカディアンリズム、過及び低傾眠（ｈｙｐｅｒ ａｎｄ ｈｙｐｏｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）及び関連障害）を含むＣＮＳ障害、並びに視 床下部機能不全（即ち、食欲不振／過食症のような食事障害、体温調節、ホルモ ン放出）のような、ヒスタミンＨ₃受容体の活性化が治療的に重要であるものの 状態の治療方法であって、式Ｉ： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、 水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４ 、５又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物の有効量を上記のような治療が必要な患者に対して投薬することからな る方法を提供する。 Ｒ₅及びＲ₆が一緒に結合して４、５又は６員環を形成するとき、ピロリジン、 ピペリジン、オキサアザシクロペンタン、オキサアザシクロブタン及びオキサア ザシクロヘキサン基のような基が形成される。 発明の詳細な説明 本発明の代表的な新規の化合物は下記式の組成物を含む。 本発明の任意の化合物は、様々な異性体（例えば、エナンシオマーおよびジア ステレオイソマー）形態で存在しうる。本発明では、純粋な形態でおよびラセミ 混合体を含めたきょう雑物の両方のけいたいでのそのような異性体を意図する。 エノール型もまた含まれる。 式（１．０）の化合物は、例えばヘミ−水和物、モノ−、テトラ−、デカ水和 物などの水和物の形態としてと同様に無水物としても存在できる。加熱または他 の手段によって水は除去され、無水化合物が形成できる。一般に、水和形態は、 水、エタノール等のような薬物的に許容しうる溶媒と一緒では、本発明の目的の ための無水形態と等価である。 本発明の任意の化合物は、薬物的に許容しうる塩、例えば酸付加塩も形成する 。例えば、窒素原子は酸と一緒に塩を形成することができる。塩形成に適切な酸 の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル 酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンス ルホン酸および当業者によく知られた他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、 遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて、通常の手段で塩を生成すること によって製造され る。遊離塩基形態は、希釈水性水酸化物、炭酸カリウム、アンモニウム、および 炭酸水素ナトリウムのような適切な希釈水性塩基溶液で塩を処理することによっ て発生することができる。遊離塩基形態は、ある程度、極性溶媒での溶解性のよ うな任意の物理的特性でそれらの代表的塩とは異なるが、酸塩は、本発明の目的 のそれらの代表的遊離塩基形態に等価である。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら 、「薬物的なの塩」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７年 ）参照。そしてこれは参考文献によってここに組み込まれる。） この明細書および添付の請求項を通して、以下の語句は、それらについて説明 された意味を示す。 本発明の化合物のプロドラッグも意図され、本発明の範囲内に含まれる。 ここで使用される場合、「プロドラッグ」の語句は、インビボ加水分解を行っ て本発明の化合物または代謝的に形質転換されて生物学的に活性な化合物になっ た類似体になる化合物の誘導体を意味する。 プロドラッグは、例えば、可溶性、融点、安定性および関連の物理化学上の特 性、吸収性、薬力学および他のデリバリー関 連の特性のような薬物上または生物学上の特性を改善するためにしばしば使用さ れる。 ここで使用される場合、「アルキル」という用語は、１つの水素原子を除去す ることによって、飽和炭化水素から誘導された直鎖または分岐鎖の基を意味する 。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ ル、ｎ−ブチル、２級ブチル、イソ−ブチル、３級ブチルなどが挙げられる。 ここで使用される場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（こ こで、アルキルはここに定義されたとおりである。）を意味する。ここで使用さ れるアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、３級ブトキシなどが挙げられる。 本発明の化合物の個々のエナンチオマー（鏡像異性体）形態は、当分野で公知 の技術によって、それらの混合体から分離することができる。例えば、ジアステ レオイソマー塩の混合体は、本発明の化合物を光学的に純粋な形態の酸と反応さ せて形成して、ついで再結晶化またはクロマトグラフィーによって、つづいて塩 基化によって塩から分割化合物を回収することによって、 ジアステレイソマーの混合体を精製してもよい。代わりに、本発明の化合物の光 学異性体は、光学的に活性なクロマトグラフィー媒体上での分離を行うクロマト グラフィー技術によって、順次分離することができる。 本発明は、１つまたはそれ以上の無毒の薬物的に許容しうる担体と一緒に処方 された上述の処方例１の化合物の１つまたはそれ以上よりなる薬物組成物をも提 供する。薬物組成物は、固形または液体形態での経口投与、非経口（ｐａｒｅｎ ｔａｌ）注射用に、または直腸投与用に特に処方されてもよい。 本発明の薬物組成物は、本発明の範囲内であることによって、ヒトおよび他の 動物に、経口的に、直腸的に、非経口的に、槽内に、膣（鞘）内に、腹腔内に、 局所に投与することができる。ここで使用される場合、「非経口」投与という用 語は、血管内、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下、および関節内注射および拡散を含 めた投与のモードを意味する。 非経口内注射のための本発明の薬物組成物は、薬物的に許容しうる滅菌水性ま たは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに使用する直前に滅 菌注射可能な溶液または分散液で再構成するための滅菌粉末を包含する。適切な 水性およ び非水性担体には、希釈剤、溶媒、または伝搬体（ベヒクル）の例としては、水 、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレ ングリコールなどのような）およびそれらの適切な混合物、植物性油（オリーブ 油のような）およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げら れる。適当な流動性は、例えばレシチンのような被覆材料の使用によって、分散 液については必要とされる粒子サイズを維持することによって、そして界面活性 剤の使用によって維持される。 これらの組成物は、保存剤、保湿剤、乳化剤のようなアジュバントを含有して もよい。ある場合には、薬剤の効果を延長するためには、皮下または筋内注射か ら得られる薬剤の吸収を遅くすることが望まれる。これは、難水溶性を示す結晶 または無定形材料を液体分散するのに使用することによって完了される。その後 、薬剤の吸収率は、直ちに結晶サイズおよび結晶化形態に依存するかもしれない その溶解率に依存する。代わりに、非経口に投与された薬剤形態の遅延吸収は、 油性伝搬体に薬剤を溶解させるかまたは懸濁することによって完了される。 ポリラクチドポリグリコライドのような生物分解可能なポリ マーに薬剤のマトリックスのマイクロカプセル封入を形成することによって、注 射可能なデポー剤形態が生じる。ポリマーに対する薬剤の比率および使用される 特定のポリマーの特性によって、薬剤放出の比率は制御することができる。他の 生物分解可能なポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ無水 物が挙げられる。デポー剤の注射可能な処方は、体組織と適合可能なリポソーム またはマイクロエマルジョンに薬剤を封入させることによっても製造される。 注射可能な処方は、例えば細菌滞留濾過材を通して濾過することによるか、ま たは使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体中で溶解させるかまた は分散させることができる減菌固形組成物の形態で滅菌剤と組合せることによっ て滅菌することができる。 経口投与のための固形用量形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、およ び顆粒剤が含まれる。このような固形用量形態では、活性化合物を、クエン酸ナ トリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性で薬物的に 許容しうる賦形剤または担体と、および／またはａ）澱粉、ラクトース、しょ糖 、グルコース、マンニトールおよび珪酸のようなフィラ ーまたは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ チン、ポリビニルピロリジン、しょ糖およびアラビアゴムのようなバインダー、 ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉 、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのよ うな崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物 のような吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリ セロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤 、およびｉ）ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエ チレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤、およびそれらの混合 物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、用量形態は緩衝剤をも包含 する。 類似の型の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレ ングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセル にフィラーとして使用することもできる。 錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤、および顆粒の固形用量形態 は、腸溶剤皮および製薬処方技術で公知の他の被覆剤のような被覆剤および殻で 製造することができる。それらは、任意に混濁剤を含有し、それらが活性成分（ 類）のみを、または優先的に腸管の任意の部分に、都合によって遅延手段で徐放 する組成物のものであってもよい。使用できる埋包組成物の例としては、ポリマ ー性物質およびワックスが挙げられる。 活性化合物は、適切な場合には上述の賦形剤の内の１つまたはそれ以上を用い たマイクロカプセル形態であってもよい。 経口投与のための液体用量形態としては、薬物的に許容しうるエマルジョン、 溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体 用量形態は、例えば、水または他の溶媒のような当分野で一般に使用される不活 性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３− ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤、油 （特に綿実油、グランドナッツ、トウモロコシ、微生物、オリーブ、ヒマシ、お よびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ ングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステ ルおよびそれらの混合物を含有してもよい。 不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤のよう なアジュバント類、甘味剤、風味剤、および香料を含むこともできる。 活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール 、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルのような沈殿防止 剤、微細結晶セルロース、アルミニウム メチドロキシド（ｍｅｔｈｙｄｒｏｘ ｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカントおよびこれらの混合物を含 有することができる。 直腸または膣内投与のための組成物は、室温では固体であるが、体温では液体 であって、それによって直腸または膣腔では融解し、活性化合物を放出するココ アバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適切な非刺激賦 形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって製造することができる 坐薬であるのが好ましい。 本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとお り、一般にリン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性溶媒 に分散された単一または複 合ラメラの水和液晶から形成される。リポソームを形成する能力のある任意の無 毒の生理学的に許容でき、代謝できる脂質が、使用できる。リポソーム形態での 本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを 含有できる。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファ チジルコリン（レシチン）である。 リポソームを形成する方法は当分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔ ｔ，編． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ＸＩＶ巻、Ａ ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ニューヨーク（１９７６年）３３ 頁およびその次を参照。 本発明の化合物の局所投与のための用量形態としては、粉末、噴霧剤、軟膏お よび吸入剤が挙げられる。活性化合物を、薬物的に許容しうる担体および任意の 必要とされる保存剤、必要とされる緩衝剤または噴射剤と減菌条件下で混合する 。眼用処方、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあることがいとされ る。 以下の方法および技術は、本発明を処方する化合物を製造するために使用でき る。反応は、試薬に対して適切な溶媒中で行 われ、そして転換使用され、適切である材料は、有効である。有機合成の当業者 には、分子に存在する機能性は化学転換の目的と一致すると理解される。これは 、合成段階順序、必要とする保護基および脱保護の条件に関しては、しばしば決 断を必要とする。 Ａ．シクロヘキシル誘導体の製造方法 （Ｓｃｈｕｎａｃｋら、１９７３年）Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｚ． ３０６ ： ９３４−９４２頁に記載されたとおり、式Ｉのシクロヘキシル誘導体は、４ （５）−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾールと同じ方法で製造 できない。これらの化合物は、反応図式１に従って製造される。 先述の反応図式１に従って、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ チル］−イミダゾール（１）を、−７８℃でＮ−ＢｕＬｉと処理し、そしてフェ ニルジスルフィドと反応させて、１［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メ チル］−２−チオフェニルイミダゾール（２）をもたらす。１−［［２−（トリ メチルシリル）エトキシ］メチル］−２−チオフェニルイミダゾール（２）を、 ２当量のｍ−クロロペル安息香酸で酸化して、１−［［２−（トリメチルシリル ）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニル−イミダゾール（３）を得る。 １−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニ ル−イミダゾール（３）を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミドを用い て脱プロトン化して、さらにＮ−ヨードスクシンイミドで処理して１−［［２− （トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニル−５−ヨー ド−イミダゾール（４）をもたらす。０℃で、３０分間、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中で １当量の塩化ｔ−ブチルマグネシウムで処理することによって、（４）の対応グ リニヤール試薬を製造し、その後１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレン ケタール（５）と反応させてアルコール（６）を生じる。過剰 の２−３％Ｎａ（Ｈｇ）を含む４当量のリン酸ナトリウム緩衝液の存在下、０℃ で、メタノール中で（６）を処理しすることによって、スルホニルフェニル保護 基を除去して、アルコール（７）を得る。触媒量のＰＰＴＳの存在下で、２滴の 水を含むＴＨＦで加熱することで、アルコール（７）を脱水してオレフィン（８ ）を得る。６０℃で、ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで（８）を処理する ことで、ＳＥＭ保護基を除去して、オレフィン（９）を得る。Ｐｄ（Ｃ）上で（ ９）を触媒水素化して、シクロヘキサン（１０）をもたらす。（１０）のケター ル脱保護は、ＴＨＦ中の５％ＨＣｌで、室温でスムーズに進んで、（１Ｈ−４（ ５）−イミダゾイル）−４−シタロヘキサノン（１１）を得る。ジタロロメタン 中のＮ−メトキシルアミンとＴＥＡでケトン（１１）を処理ことによって、Ｎ− メトキシオキシムを製造し、（１２）を得る。最終的に、オキシム（１２）をＴ ＢＡＨ還元し（１Ｈ−（４，５）−イミダゾイル）−４−シクロヘキシル−Ｎ− メトキシルアミン（１３）をもたらす。 Ｂ．キラル・シクロプロピルアミン化合物の製造 反応図式ＩＩ ３［（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル）］−２（Ｒ）−３（Ｓ） −シクロプロパン酸ブチルエステル（１４）または３［（１−トリフェニルメチ ル−５−イミダゾイル）］−２（Ｓ）−３（Ｒ）−シクロプロパン酸ブチルエス テル（１５）から、ヒスタミンＨ₃受容体作動薬として請求される化合物を含有 するキラルシクロプロパンを製造した。これらのエナンチオマーのラセミ混合体 を、キラルカラム（レジスシリアル番号０１１２２０１）および９０／１０ヘキ サン／イソプロピルアルコールの移動相を用いて分離した。このカラムを使用し て、エナンチオマー（１５）は、７．３１５分の滞留時間を示し、そしてエナン チオマー（１４）は５．７８７分の滞留時間を示した。 エナンチオマー的に純粋なエステル（１４）をＫＯＨを用いてケン化して酸（ １６）を得る。エチルクロロホルメートを用い、ＴＥＡの存在下で酸（１６）を 処理して、ナトリウムアジドとin situで反応してアシルアジド（１７）を得る 混合無水物を得る。エタノール中、８０℃でアシルアジド（１７）を加熱して、 対応する２（Ｒ）−（１−トリフェニルメチル−４（５） −イミダゾイル）−３（Ｓ）−シクロプロピルアミン（１９）に加水分解される エチルカルバメート（１８）をもたらす。ＨＣｌでトリチル基を脱保護すると、 ２（Ｒ）−（１Ｈ−４（５）−イミダゾイル）−３（Ｓ）−シクロプロピルアミ ン（２０）が得られる。 トランス置換シクロプロピルアミン（２３）の合成の経路は、硫黄メチライド の共役付加を利用して、キラルオキサゾリジノン（２１）にし、続いてＬｉＯＨ 鹸化によって、酸（２２）を得る。クルチウス転位および脱保護でシクロプロピ ルアミン（２３）を得る。 トランス置換シクロプロピルアミン（２６）の合成のための経路は、キラルエ ンアミン（２４）およびカルベン挿入反応を使用して、（２５）を得、つづいて 加水分解によって（２６）を生じる。 Ｃ．キラル５員環アミン化合物の製造 キラル５員環アミン（２９）の製造は、ヒドロキシ−オキシム（２７）のテト ラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド（ＴＡＢＨ）還元を使用 する。Ｎ−Ｏ−ベンジルアミン（２８）をＰＯＣｌ₃で処理し、続いてＳＥＭ保 護基を脱保護することによって、アミン（２９）を与える。 キラル５員環アミン（３０）の製造のための提案された反応図式は、ヨウ化物 仲介環化及び続いてｎ−Ｂｕ₃ＳｎＨによる還元を使用して、（３１）を与える 。ＢＯＣ及びＳＥＭ保護基を脱保護して、（３２）を与える。 実施例１ １Ｈ−４（５）−イミダゾイル−４−シクロヘキシルアミンの製造 １Ｈ−４（５）−イミダゾイル−４−シクロヘキシルアミンは、Ｓｃｈｕｎａ ｃｋ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｚ．３０６巻、９３４−９４３頁（１９７３年） に概説されている方法に従って、下記のようにして製造した。４−（４−アミノ フェニル）−イミダゾール（３．６５ｇ、１９．２ｍＭ）を、５０ｍＬの水及び ２．５ｍＬのＨＣｌに溶解した。Ｒｈ（Ｃ）（５％、２．５ｇ）を添加し、この 反応混合物を、オートクレーブ中で２４時間８０ａｔｍのＨ₂下で水素化した。 反応物をセライト のパッドを通して濾過し、このパッドを水（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍ Ｌ）で洗浄し、次いで濾液を真空蒸発させて、１Ｈ−４（５）−イミダゾイル− ４−シクロヘキシルアミン二塩酸塩３．４０グラムを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：ｄ ８．４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１ Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）， １．７５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝１６６，ＭＷ＝１６６．２３９２ ，Ｃ₉Ｈ₁₅Ｎ₃． 実施例２ １Ｈ−４（５）−イミダゾイル−４−シクロヘキシル−Ｎ−メトキシルアミンの 製造 工程１ １−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）］−イミダゾ ール（８．０ｇ、０．０４０ｍ）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、この溶 液をＮ₂下で−７８℃に冷却した。Ｎ−ＢｕＬｉ（１７．７ｍＬ、４４．４ｍ） を１０分間で滴下により添加し、暗赤茶褐色溶液を１時間−７８℃で撹拌した。 ２０ｍＬのＴＨＦ中の二硫化フェニル（９．２６ｇ、４２．４ｍ）を注射器によ って添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの飽和塩化 アンモニウム溶液に添加し、次いで５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エ チル層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、黄色油を得た 。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル／ヘキサン混合物 で溶離する精製によって、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ −２−チオフェニル−イミダゾール（黄色粘稠油）１０．０グラムを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．２０（ｍ，７Ｈ），５．３７（ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｓ， ９Ｈ）． 工程２ １−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−チオフェニル−イ ミダゾール（１．０６ｇ、３．４６ｍＭ）を、 ４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液をＮ₂下で−７８℃に冷却した。リチ ウムジイソプロピルアミド（３．４６ｍＬ、５．１９ｍＭ、アルドリッチ（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）からのシクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液）を、注射器によって添加 し、反応溶液を１時間−７８℃で撹拌した。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ−ヨー ドスクシンイミド（０．８５ｇ、３．７７ｍＭ）を注射器によって添加し、反応 物を３０分間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に 添加し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重亜硫 酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過 し、真空蒸発させて、粗製赤褐色油を得た。酢酸エチル／ヘキサン１：９を使用 するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１−［２−（ト リメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−チオフェニル−５−ヨード−イミダ ゾール（橙色粘稠油）１．０８９グラムを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２ Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）． 工程３ ５℃に冷却したｍｃｐｂａ（４．１５ｇ、１４．４６ｍＭ、アルドリッチから の６０％純度）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、１−［２−（トリメチ ルシリル）エトキシ］メチル］−２−チオフェニル−５−ヨード−イミダゾール （３．０ｇ、７．２３ｍＭ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を添加した。反 応混合物を２４時間撹拌して、室温に加温した。反応混合物を５００ｍＬの１０ ％重亜硫酸ナトリウム溶液に添加し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ ）で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、粗製黄色 固体を得た。酢酸エチル／ヘキサン１：９次いで２：８を使用するシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーによる精製によって、１−［２−（トリメチルシリル） エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニル−５−ヨード−イミダゾール（白 色固体）１．６５グラムを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２ Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）． 質量スペクトル（ＦＡＢ）：Ｍ＋１＝４６５．３，ＭＷ＝４６４．３９６３． 工程４ １−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニ ル−５−ヨード−イミダゾール（０．４３０ｇ、０．９６ｍＭ）を、１６ｍＬの 乾燥ジクロロメタンに溶解し、反応溶液をＮ₂下で０℃に冷却した。ｔ−ブチル マグネシウムクロリド（１．００ｍＬ、１．０ｍＭ、アルドリッチからのＴＨＦ 中の１．０Ｍ溶液）を５分間で滴下により添加し、反応溶液を１時間０〜５℃で 撹拌した。５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ エチレンケタール（０．１５０ｇ、０．９６ｍＭ）を注射器によって添加し、反 応混合物を更に３０分間５℃で撹拌し、次いで１．５時間かけて室温にまで加温 した。反応物を、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加することによってクエ ンチし、次いでクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、粗製黄色油を得た。シリカゲルカラムクロマ トグラフィーを使用し、酢酸エチル／ヘキサン２：８次いで１：１で溶離する精 製によって、１−（１−［２−（ト リメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフェニル−５−イミダゾ イル）−シクロヘキサノール−４−モノエチレンケタール（白色フォーム）３４ ０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），１．９６（ｍ，６ Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ） ． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝４９５，ＭＷ＝４９４．６８３９ ，Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₁Ｓｉ₁． 工程５ １−（１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−スルホニルフ ェニル−５−イミダゾイル）−シクロヘキサノール−４−モノエチレンケタール （０．１０ｇ、０．２０ｍＭ）を、Ｎ₂下で室温で８ｍＬの乾燥メタノールに溶 解した。ＮａＨ₂ＰＯ₄（０．０８５ｇ、０．７０ｍＭ）を添加し、次いで２％Ｎ ａ（Ｈｇ）（２．０ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次い でセライトのパッドを通して濾過 した。メタノール濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）と飽和塩化ア ンモニウム溶液（５０ｍＬ）との間に分配させた。クロロホルム層を分離し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、白色フォームを得た。薄層クロマ トグラフィーを使用し、酢酸エチルで溶離する精製によって、１−（１−［２− （トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−イミダゾイル）−シクロヘキサ ノール−４−モノエチレンケタール６５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２ Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６４ （ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝３５５，ＭＷ＝３５４．５２５９ ，Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓｉ₁． 工程６ １−（１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−イミダゾイ ル）−シクロヘキサノール−４−モノエチレンケタール（０．１９０ｇ、０．５ ３ｍＭ）及びＰＰＴＳ （３０ｍｇ）を、１０ｍＬのＴＨＦ及び２滴の水中で還流下で４時間加熱した。 反応混合物を冷却し、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加し、酢酸エチル（ ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、 真空蒸発させて、黄色油を得た。薄層クロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル ／ヘキサン１：１で溶離する精製によって、１−（１−［２−（トリメチルシリ ル）エトキシ］メチル］−５−イミダゾイル）−シクロヘキセン−４−モノエチ レンケタール（黄色油）９０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ） ，３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１． ８８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）． 工程７ １−（１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−イミダゾイ ル）−シクロヘキセン−４−モノエチレンケタール（０．０８５ｇ、０．２５ｍ Ｍ）を、８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ ０．２７５ ｍＬ、アルドリッチからのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を添加し、反応物を６０℃ で６時間加熱した。反応物を冷却し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に添 加し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を分離し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、粗製黄色油を得た。シリカゲルカ ラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル／ヘキサン／ＮＨ₃ ４０／６０ ／０．１％で溶離する精製によって、１−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロ ヘキセン−４−モノエチレンケタール（黄色油）６０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝２０７，ＭＷ＝２０６．２４６４ ，Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂． 工程８ １−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキセン−４−モノエチレンケター ル（１．００ｇ、４．８４ｍＭ）を、メタノール７５ｍＬに溶解した。０．１グ ラムの１０％Ｐｄ（Ｃ）を 添加し、オートクレーブ中で２０ａｔｍの水素圧下で１６時間撹拌した。反応混 合物を短いセライトカラムで濾過し、真空濃縮し、メタノールで洗浄して、１− ［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキサン−４−モノエチレンケタール（無 色粘稠油）０．９０グラムを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝２０９，ＭＷ＝２０８．２６２４ ，Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂． 工程９ １−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキサン−４−モノエチレンケター ル（０．６００ｇ、２．８８ｍＭ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。８ｍＬの ５％ＨＣｌを添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。１００ｍＬの酢酸エチ ル及び５０ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液を、この反応混合物に添加し、酢酸エチル 層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、粗製黄色油を得た 。シリカゲルカラムクロマトグラ フィーを使用し、酢酸エチル／ヘキサン／０．１％ＮＨ₃で溶離する精製によっ て、４−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキサノン５００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ ），１．１８（ｍ，４Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝１５１，ＭＷ＝１５０．２０１７ ，Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₁Ｏ₁． 工程１０ ４−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキサノン（０．５００ｇ、３．３ １ｍＭ）を、室温で２０ｍＬのメタノール及び２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ト リエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍＭ）を添加し、続いてメトキシルアミ ン塩酸塩（０．４１４ｇ、４．９６ｍＭ）を添加した。反応溶液を５０℃で２０ 時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウ ム溶液を添加し、酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸 発させて、粗製４−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキサノン−Ｎ−メト キシオキシム４５０ｍｇを得た。得られた粗製オキシムを、Ｎ₂ 下で０℃で粗製オキシムのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にテトラメチルインモニウム トリアセトキシインモニウムボロハイドライド（ＴＡＢＨ）（３．３５ｍＭ）を 添加することによって直接還元した。水をゆっくり添加することによって反応物 をクエンチし、反応混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出し、クロロホ ルム層を分離し、乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、黄色油を得た。シリカゲル カラムクロマトグラフィーを使用し、ＣＨＣｌ₃／メタノール／０．１％ＮＨ₃で 溶離する精製によって、４−［１Ｈ−５−イミダゾイル）−シクロヘキシル−Ｎ −メトキシアミン３５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：Ｍ＋１＝１９６，ＭＷ＝１９５．２６６， Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₁． 実施例３ ラセミの２（Ｓ）−［１Ｈ−４（５）−イミダゾイル］−１（Ｒ）−メチルシク ロプロピルアミン及び２（Ｒ）−［１Ｈ−４（５）−イミダゾイル］−１（Ｓ） −メチルシクロプロピルアミンの製造 工程１ Ｎ₂下の２．４ミリモルのＭｅ₂ＳＯ⁺Ｉ^-及び２．４ミリモルのＮａＨ（鉱油中 ６０％）に、１０ｃｃの乾燥ＤＭＳＯを撹拌しながら滴下により添加した。全て のＤＭＳＯを添加した後、混合物を３０分間撹拌し、次いで２０ｃｃの乾燥ＤＭ ＳＯ及びＴＨＦ（１：１）中の３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイ ル］−２−メチル−２−プロペニル−ブチルエステル（１．０グラム、２．２２ ミリモル）の溶液を滴下により添加した。反応物を６０℃で２４時間加熱し、冷 却し、冷たい２５ ｃｃの１Ｍ ＨＣｌ中に注いだ。混合物をエーテル（２×１００ｃｃ）で抽出し 、エーテル抽出液を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残 渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を使用するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーによって精製して、３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル ］−２−メチル−２−シクロプロピル−ブチルエステル０．８５グラムを得た。 工程２ ＥＴＯＨ（１５ｃｃ）中の、３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイ ル］−２−メチル−２−シクロプロピル−ブチルエステル（１．４ｇ、３０ミリ モル）の溶液を、１５ｃｃの１２％ＫＯＨ水溶液を少しずつ添加しながら、４０ 〜５０℃で撹拌した。６０℃で２４時間撹拌した後、溶液を冷却し、水（３０ｃ ｃ）で希釈し、エーテルで抽出し、次いで０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６．０まで 酸性化した。得られた沈殿を濾別し、乾燥して、３−［１−トリフェニルメチル −５−イミダゾイル］−２−メチル−２−シクロプロピルカルボン酸１．２グラ ムを得た。 工程３ ３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−２−メチル−２−シク ロプロピルカルボン酸（１．０グラム、２．５ミリモル）を、５０ｃｃの乾燥Ｔ ＨＦに溶解し、Ｎ₂下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．５ミリモル） を添加し、続いてクロロギ酸エチル（２．５ミリモル）を滴下により添加した。 反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３０ｃｃの水中のアジ化ナトリウム （２．５ミリモル）を添加した。１時間撹拌した後、粗製アシルアジドをエーテ ル（１００ｍＬ）で抽出し、エーテル層を分離し、次いでエタノールで処理し、 加熱してエーテルを除去し、次いで１２時間還流させた。反応混合物を冷却し、 有機揮発物を真空蒸発させた。得られた粗製カルバメートを、３０ｃｃのエタノ ール中でＮ₂下で還流下で１２時間のＫＯＨ（２グラム）による鹸化に付した。 混合物を冷却し、１００ｃｃの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し た。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。酢 酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー による精製によって、黄色油である２−［１−トリフェニルメチル−５−イミダ ゾイル］−１−メチルシクロプロピルアミン０．６００グラムを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：７．３（ｍ，９Ｈ），７．１（ｍ，６Ｈ ），６．５（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１． ２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ）． 質量スペクトル（ＤＣｌ，ＮＨ₃）：３６５（Ｍ＋１）⁺，ＭＷ＝３６５．４９９ ４，Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₂． 工程４ ２−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−１−メチルシクロプロ ピルアミン（０．６００ｇ）を５ｃｃのエタノール中に溶解し、５０ｃｃの２Ｎ ＨＣｌに添加した。混合物を１時間還流させ、冷却し、濾過し、濾液を真空蒸 発させた。残留する黄褐色固体をエーテルと共に粉砕し、濾過によって捕集し、 エーテルで洗浄して、ラセミの２（Ｓ）−［１Ｈ−５−イミダゾイル］−１（Ｒ ）−メチルシクロプロピルアミン二塩酸塩及び２（Ｒ）−［１Ｈ−５−イミダゾ イル］−１（Ｓ）−メチルシクロプロピルアミン二塩酸塩２００ｍｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：８．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．１４（ｓ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）． 本発明の化合物は、ヒスタミンＨ₃受容体の作動薬である。Ｈ₃受容体に対する 本発明の化合物の結合親和性は、下記の方法によって示すことができる。 インビトロヒスタミンＨ₃受容体結合分析 ヒスタミンＨ₃受容体親和性は、Ｈ₃選択的作動薬リガンド、即ち、修正したＷ ｅｓｔ他、（１９９０年）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８巻、６１０〜６１ ３頁の方法に従った［³Ｈ］−Ｎ^α−メチルヒスタミン（７８．９Ｃｉ／ミリモ ル、Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチュー セッツ州、ボストン）を使用してラット皮質膜で決定した。概説すると、動物を 断頭によって犠牲にし、大脳皮質を迅速に取り除いた。ラット皮質を、下記のプ ロテアーゼインヒビター即ち、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）、ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ） 、キモスタチン（０．２ｍｇ／５０ｍＬ）及びロイペプチン（０．２ｍｇ／５０ ｍＬ）を含有するクレブス−リンゲルス（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ）ヘペス 緩衝液（ｐＨ７．４）の１０体積（重量／体積）中で、オムニ（Ｏｍｎｉ）１０ ００モーター駆動ホ モジェナイザーで機械的に均質化した。ホモジェネートを約４０，０００×ｇで ３０分間ソルバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）で遠心分離した。ペレットを、２５ｍＬの 水中で機械的ホモジェナイゼーションにより再懸濁させ、氷の上で３０分間溶菌 させた。ホモジェネートを再遠心分離し、膜溶菌を繰り返した。膜を再び遠心分 離し、最終ペレットを１４体積の水に再懸濁させて、約２００μｇタンパク質／ １００μＬ最終濃度を得た。この懸濁液を、使用前に−８０℃で貯蔵した。タン パク質濃度は、クーマシープラスタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ 州、ロックフォード）によって決定した。 結合アッセイは、ポリプロピレンチューブ内で、１５０〜２００μｇの組織タ ンパク質、０．８〜１．２ｎＭ ［³Ｈ］−Ｎ^α−メチルヒスタミン及び０．３ 〜１０，０００ｎＭ ＧＴ−２０１６を含有する５０ｍＭ Ｎａ⁺燐酸塩緩衝液 （ｐＨ７．４）の０．４ｍＬの全体積中で行った。非特異結合（ＮＳＢ）は、チ オペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（１０μＭ）の取り込みによって評価 された。サンプルを２５℃で４０分間インキュベーションした。このサンプルを 、ブランデル細胞収穫器（Ｂｒａｎｄｅｌｌ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ） を使用して、０．３％ポリエチレンイミンで予備洗浄したガラス繊維細片を通し て濾過した。フィルターを、１４５ｍＭ ＮａＣｌを含有する２５ｍｍトリス緩 衝液（ｐＨ７．４、４℃）４ｍＬで３回迅速に洗浄した。フィルターをポリエチ レン製ミニバイアルに移し、３．５ｍＬのシンチレーション液体（Ｅｃｏｌｕｍ ｅ、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）中でカウントした。この方法 を使用して、非特異結合は全結合の１０％より少なく、ガラスフィルターへの結 合は無視できるものであった。飽和及び競争実験を、受容体フィット（Ｒｅｃｅ ｐｔｏｒＦｉｔ）飽和及び競争曲線適応プログラム（Ｌｕｎｄｏｎ Ｓｏｆｔｗ ａｒｅ，Ｉｎｃ．、オハイオ州、クリーブランド）で分析した。Ｋ_iは、式Ｋ_i＝ ＩＣ₅₀／（１＋（［リガンド］／［Ｋ_d］）を使用して決定した。その結果を表 １に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ， ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 テツドフオード，クラーク・イー アメリカ合衆国、オハイオ・44022、サウ ス・ラツセル、ベル・ロード・1448 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、水素 、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５ 又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物。 ２． からなる群から選択された、請求の範囲第１項記載の化合物又はその薬物的に許 容される塩若しくは溶媒和物。 ３． 式： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素 又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであ り、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物。 ４． 式： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、水素 、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５ 又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物。 ５． 式： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、水素 、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５ 又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物。 ６． 少なくとも１種の、請求の範囲第１項記載の化合物及び薬物的に許容され る坦体からなる薬物組成物。 ７． 請求の範囲第１項記載の化合物と薬物的に許容される坦 体とを混合することからなる薬物組成物の製造方法。 ８． アレルギー、炎症、心臓又は脳血管疾患（即ち、高血圧、低血圧、虚血、 発作、片頭痛）、胃脳障害（酸分泌、運動性）、並びに精神医学障害（即ち、不 安、躁病／抑鬱性障害、精神分裂病、強迫障害等を含む）及び睡眠障害（即ち、 睡眠無呼吸、不眠症、生物学的及びサーカディアンリズム、過及び低傾眠及び関 連障害）を含むＣＮＳ障害、並びに視床下部機能不全（即ち、食欲不振／過食症 のような食事障害、体温調節、ホルモン放出）のような、ヒスタミンＨ₃受容体 の活性化が治療的に重要である状態の治療方法であって、式： ［式中、Ａは、 （但し、Ｒ₁は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ 、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は、 水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４ 、５又は６員環を形成してもよい） である］ の化合物の有効量を、上記のような治療が必要な患者に投薬することからなる方 法。 ９． 少なくとも１種の請求の範囲第５項記載の化合物の有効量を、Ｈ₃受容体 に投薬することからなるヒスタミンＨ₃受容体の活性化方法又は式Ｉ（但し、Ｒ₁ は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇ 及びＲ₈は、それぞれ独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₆は低級アルキル 又は低級アルコキシであり、そしてＲ₅及びＲ₆は結合して４、５又は６員環を形 成してもよい）の化合物の有効量を、睡眠障害（即ち、睡眠無呼吸、不眠症、生 物学的及び サーカディアンリズム、過及び低傾眠及び関連障害）、視床下部機能不全（即ち 、食欲不振／過食症のような食事障害、体温調節、ホルモン放出）の治療が必要 な患者に対して投薬することからなる、上記状態の治療方法。