DE69623784T2

DE69623784T2 - 1h-4(5)-substituierte imidazolderivate.

Info

Publication number: DE69623784T2
Application number: DE69623784T
Authority: DE
Inventors: Mohammed Khan; G. Phillips; E. Tedford
Original assignee: Gliatech Inc
Current assignee: Gliatech Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 2003-05-15
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: EP0841923B1; EP0841923A4; CA2222652A1; AU713166B2; JPH11507631A; ATE224193T1; EP0841923A1; ES2184876T3; AU6248296A; DK0841923T3; DE69623784D1; PT841923E; WO1996040126A1; NZ311318A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die pharmakologische Wirksamkeit besitzen, auf Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und auf ein medizinisches Verfahren zur Behandlung unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen. Genauer gesagt betrifft diese Erfindung 1H- 4(5)-substituierte Imidazolderivate und ihre Salze oder Solvate. Diese Verbindungen besitzen H&sub3; Histamin-Rezeptor- Agonistenaktivität. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und auf ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, in welchen eine Histamin H&sub3; Rezeptor-Aktivierung nützlich ist.

Hintergrund der Erfindung

Histamin ist ein chemischer Botenstoff, der in verschiedene komplexe biologische Aktionen involviert ist. Wenn freigesetztes Histamin mit spezifischen makromolekularen Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagiert oder innerhalb einer Targetzelle, dann werden in vielen verschieden Körperfunktionen Änderungen hervorgerufen. Verschiedene Zelltypen einschließlich glatter Muskelzellen, Blutzellen, Zellen des Immunsystems, endokrine und exokrine Zellen ebenso wie Neurone, antworten auf Histamin durch Stimulation der Bildung von intrazellulären Signalen, einschließlich der Bildung von Phosphatidylinositol oder Adenylatzyklase. Der Nachweis, dass Histamin eine Rolle als ein Neurotransmitter spielt, wurde erbracht durch die mittleren bis späten 1970er (Schwartz, 1975) Life Sci. 17: 503-518. Immunohistochemische Studien identifizierten histaminerge Zellkörper in dem tuberomammilären Nukleus des hinteren Hypothalamus mit weit verbreiteten Projektionen in das Dizenzephalon und Telenzephalon (Inagaki et al., 1988) J. Comp. Neurol. 273: 283-300.
Die Identifikation von zwei Histaminrezeptoren (H&sub1; und H&sub2;) ergab, dass sie die biochemischen Aktionen von Histamin auf Neurone vermitteln. Kürzlich haben Studien die Existenz eines dritten Subtyps von Histaminrezeptoren, den Histamin H&sub3; Rezeptor gezeigt (Schwartz et al., 1986) TIPS 8: 24-28. Verschiedene Studien haben nun gezeigt, dass Histamin H&sub3; Rezeptoren auf den histaminergen Nervenenden in den Gehirnen von verschiedenen Spezies einschließlich dem Menschen gefunden werden (Arrang et al. 1983) Nature 302: 832-837. Der H&sub3; Rezeptor, welcher auf dem histaminergen Nervenende gefunden wurde, wurde als ein Autorezeptor definiert und könnte in enger Weise die Menge an von den Neuronen freigesetztem Histamin kontrollieren. Histamin, die natürlich Verbindung, war in der Lage, diesen Autorezeptor zu stimulieren, aber, wenn er gegen bekannte H&sub1; und H&sub2; Argonisten und Antagonisten getestet wurde, entstand ein unterschiedliches pharmakologisches Profil. Weiterhin wurden H&sub3; Rezeptoren auf cholinergen, serotonergen und Monoamin- Nervenendigungen im peripheren Nervensystem (PNS) und zentralen Nervensystem einschließlich dem zerebralen Cortex und cerebralen Gefäßen identifiziert. Diese Beobachtungen schlagen vor, dass H&sub3; Rezeptoren in einzigartiger Weise angebracht sind, um Histamin ebenso wie andere Neurotransmitterfreisetzungen zu modulieren, und H&sub3; Argonisten könnten wichtige Mediatoren von neuronaler Aktivität sein.
Wie bereits bemerkt, werden ZNS histaminerge Zellkörper in den magnozellulären Nuklei der hypotalamischen mammilären Region gefunden, und diese Neuronen projizieren diffus in weite Gegenden des Vorderhirns. Die Anwesenheit von histaminergen Zellkörpern im tuberomammilären Nukleus des hinteren Hypothalamus, einer Gehirngegend, welche in die Aufrechterhaltung von Wachheit involviert ist, und ihre Projektionen in die zerebrale Cortex lassen auf eine Rolle bei der Modulierung des Aufwachstadiums oder Schlaf-Wachzyklus schließen. Die histaminerge Projektion in viele limbische Strukturen wie beispielsweise die Hippocampusformation und den Amygdaloidkomplex läßt auf Rollen schließen in Funktionen wie der autonomen Regulation, der Kontrolle von Emotionen und Motivationsverhalten und Gedächtnisprozessen.
Der Gedanke, dass Histamin wichtig ist für das Aufwachstadium, wie vorgeschlagen durch die Lokalisierung von histaminergen Pfaden, ist durch andere Arten von Belegen gestützt. Läsionen des hinteren Hypothalamus sind wohl bekannt, dass sie Schlaf bewirken. Neurochemische und elektrophysiologische Studien haben ebenfalls gezeigt, dass die Aktivität von histaminergen Neuronen während Wachheits-Perioden maximal ist und durch Barbiturate und andere Hypnotika unterdrückt wird. Intraventrikuläres Histamin induziert die Erscheinungsformen eines Aufwach-EEG-Musters in Ratten und eine erhöhte spontane Bewegungsaktivität, Grooming und Erkundungsverhalten sowohl bei salzlösungs- und Pentobarbital- behandelten Ratten.
Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass ein hochselektiver Inhibitor von Histidindecarboxylase, dem einzigen Enzym, welches verantwortlich ist für die Histaminsynthese, das Aufwachen in Ratten verschlechtert. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass Histamin bei der Modulierung des Verhaltens von Aufwachen fungieren könnte. Die Rolle des H&sub3; Rezeptors in Schlaf-Wach- Parametern wurde kürzlich gezeigt (Lin et al., 1990) Brain Res. 529: 325-330. Die orale Verabreichung von RAMHA, einem H&sub3; Agonisten, bewirkte einen signifikanten Anstieg in tiefem langsamwelligen Schlaf bei der Katze. Umgekehrt erhöhte Thioperamid, ein H&sub3; Antagonist, die Wachheit in einer Dosisabhängigen Art und Weise. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass Thioperamid die Wachheit erhöht und den langsamwelligen und REM Schlaf in Ratten erniedrigt. Diese Erkenntnisse sind übereinstimmend mit in vivo Studien, welche zeigen, dass RAMHA die Synthese und Freisetzung von Histamin erniedrigen kann und umgekehrt, Thioperamid die Synthese und Freisetzung von Histamin erhöhen kann. Zusammen lassen diese Daten darauf schließen, dass selektive H&sub3; Agonisten nützlich sein können bei der Behandlung von Hyper-Erregungsstadien, wie zum Beispiel Schlafstörungen, welche charakterisiert sind durch Hyposomnolenz oder Schlaflosigkeit.
Es wurde sowohl für die Serotonin-, Norepinephrin-, Dopamin-, als auch für die Azetylcholinfreisetzung gezeigt, dass sie durch den Histamin H&sub3; Rezeptor reguliert wird. Es ist bekannt, dass diese Neurotransmitter eine Rolle in vielen ZNS- psychiatrischen Störungen spielen, einschließlich emotionaler oder erhöhter kognitiver Funktion. Als Konsequenz daraus wäre es zu erwarten, dass ein H&sub3; Rezeptor Agonist daher die Freisetzung dieser Neurotransmitter im Gehirn erniedrigen würde. H&sub3; Rezeptor Agonisten könnten die Stadien von Hypererregung über die Erniedrigung von Spiegeln der Neurotransmitterfreisetzung reduzieren und therapeutische Ansätze liefern für die Behandlung von verschiedenen ZNS-Krankheiten, welche durch emotionales Ungleichgewicht, Angst oder Hypererregtheit charakterisiert sind.
H&sub3; Rezeptor Agonisten könnten nützlich sein bei der Behandlung von verschiedenen anderen ZNS-Krankheiten. Es wurde vorgeschlagen, dass Histamin in der Kontrolle von Schlaf- Wachstadien, Erregtheitsstadien und Wachsamkeit, zerebraler Zirkulation und Migräne, dem Energiemetabolismus, und hypothalamischer Hormonfreisetzung involviert sein könnte.
Trotz ihrer niedrigen Dichte können H&sub3; Rezeptor Bindungsstellen außerhalb des Gehirns detektiert werden. Die Anwesenheit von H&sub3; Rezeptoren auf den sympathischen und parasympathischen Nervenendigungen legen Verwendungen von H&sub3; Agonisten bei der Regulierung des peripheren autonomen Nervensystems nahe. Verschiedene Studien haben die Anwesenheit von H&sub3; Heterorezeptoren im Gastrointestinaltrakt gezeigt, ebenso wie auf Neuronen des Respirationstraktes. Dementsprechend könnte ein H&sub3; Rezeptor-Agonist nützlich sein bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen, wie beispielsweise Allergie, Asthma, Rhinitis, Atemwegskongestion, Entzündung, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des Gastointestinaltraktes. Die periphere oder zentrale Stimulation von H&sub3; Rezeptoren könnte ebenfalls zu Veränderungen im Blutdruck, der Herzrate und dem kardiovaskulären Output beisteuern und könnte bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten verwendet werden. Ein neuerer Beweis hat die mögliche Verwendung von H&sub3; Agonisten bei der Behandlung von kardialer Ischämie und Glaukom gezeigt.
US 4.767.778 (30. Aug. 1988) schließt Verbindungen mit der allgemeinen Formel ein:
in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils Wasserstoff oder Methyl sind, und mindestens eines, aber nicht mehr als zwei von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; Methyl sind, oder zwei von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind zusammen Methylen.
WO 93/12107 (24. Juni 1993) enthält Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
worin m eine ganze Zahl ist, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 und 2; n und p sind ganze Zahlen und sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 0, 1, 2, 3, und 4, so dass die Summe von n und p 4 ist, und T ist ein 6-gliedriger Ring; R&sub3; und R&sub4; sind jeweils unabhängig gebunden an das gleiche oder ein unterschiedliches Kohlenstoffatom von Ring T, so dass es nur eine R&sub3; Gruppe und eine R&sub4; Gruppe im Ring T gibt, und sowohl R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, als auch R&sub4; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub6; Alkyl; und
(3) -(CH&sub2;)q-R&sup6;, worin q eine ganze Zahl von: 1 bis 7 ist, und R&sup6; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup7;, -C(O)R&sup7;, -C(O)NR&sup7;R&sup8;, CN und -SR&sup7;, worin die Substituenten auf diesem substituierten Phenyl jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -OH, -O-(C&sub1; bis C&sub6;) Alkyl, Halogen, C&sub1; bis C&sub6; Alkyl, -CF3', -CN, und -NO&sub2;, und worin dieses substituierte Phenyl von 1 bis 3 Substituenten enthält; R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub2;&sub0; Alkyl;
(3) C&sub3; bis C&sub6; Cycloalkyl;
(4) -C(O)OR7'; worin R7' das gleiche wie R&sub7; ist, wie unten definiert, außer das R7' nicht H ist;
(5) -C(O)R&sub7;;
(6) -C(O)NR&sub7;R&sub8;;
(7) Allyl;
(8) Propargyl; und
(9) -(CH&sub2;)q-R&sup6;, worin q und R&sup6; wie oben definiert sind, und wenn q gleich 1 ist, dann ist R&sup6; nicht OH oder SH; R&sup7; und R&sup8; sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: H, C&sub1; bis C&sub6; Alkyl, und C&sub3; bis C&sub6; Cycloalkyl; die gestrichelte Linie (----) stellt eine Doppelbindung dar, die wahlweise anwesend ist, wenn m 1 ist, und n nicht 0 ist, und p nicht 0 ist (d. h., der Stickstoff im Ring ist nicht direkt an das Kohlenstoffatom gebunden, welches die Doppelbindung trägt), und wenn diese Doppelbindung anwesend ist, dann ist R² abwesend; und wenn m 2 ist, ist jedes R¹ das gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent für jedes m und jedes R&sub2; ist das gleiche oder unterschiedlich für jedes m, und mindestens zwei der Substituenten R¹ und/oder R² sind H.
WO 93/12108 (24. Juni 1993) enthält Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin m eine ganze Zahl ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1, und 2, n und p sind ganze Zahlen und sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 0, 1, 2, 3, und 4, sodass die Summe von n und p 2 oder 3 ist, sodass die Summe von n und p 2 ist, T ist ein 4-gliedriger Ring, und, wenn die Summe von n und p 3 ist, dann ist T ein 5-gliedriger Ring; sowohl R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, als auch R&sup8; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub6; Alkyl;
(3) C&sub3; bis C&sub6; Cycloalkyl; und
(3) -(CH&sub2;)q-R&sup9;, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und R&sub9; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR¹&sup0;, -C(O)OR¹&sup0;, -C(O)R¹&sup0;, -OC(O)R¹&sup0;, -C(O)NR¹&sup0;R¹¹, CN und -SR¹&sup0;, worin R¹&sup0; und R¹¹ wie unten definiert sind, und worin die Substituenten auf dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -OH, -O-(C&sub1; bis C&sub6;) Alkyl, Halogen, C&sub1; bis C&sub6; Alyl, -CF&sub3;, -CN, und -NO&sub2;, und worin dieses substituierte Phenyl von 1 bis 3 Substituenten enthält; Beispiele von -(CH&sub2;)q-R&sup9; schließen Benzyl, substituiertes Benzyl und ähnliches ein, worin die Substituenten auf dem substituierten Benzyl wie oben definiert sind, für das substituierte Phenyl; R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub2;&sub0; Alkyl;
(3) C&sub3; bis C&sub6; Cycloalkyl;
(4) -C(O)OR10'; worin R10' das gleiche ist, wie R¹&sup0;, welches unten definiert ist, außer, das R10' nicht H ist;
(5) -C(O)R¹&sup0;;
(6) -C(O)NR10R11;
(7) Allyl;
(8) Propagyl; und
(9) -(CH&sub2;)q-R&sup9;, worin q und R&sup9; wie oben definiert sind, und wenn q gleich 1 ist, dann ist R&sup9; nicht -OH oder -SH; R¹&sup0; und R¹¹ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: H, C&sub1; bis C&sub6; Alkyl, und C&sub3; bis C&sub6; Cycloalkyl; und für den Substituenten -C(O)NR¹&sup0;R¹¹, können R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, einen Ring mit 5, 6, oder 7 Atomen bilden; die gestrichelte Linie (----) stellt eine Doppelbindung dar, die wahlweise anwesend ist, wenn m 1 ist, und T ist ein 5-gliedriger Ring, und n ist nicht 0, und p ist nicht 0 (d. h. der Stickstoff im Ring ist nicht direkt an das Kohlenstoffatom gebunden, welches die Doppelbindung trägt), und wenn diese Doppelbindung anwesend ist, dann sind R2 und R8 abwesend; wenn m 2 ist, ist jedes R¹ das gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent für jedes m, und jedes R² ist das gleiche oder unterschiedlich für jedes m; wenn n 2 oder 3 ist, ist jedes R³ das gleiche oder ein unterschiedliches Substituent für jedes n und jedes R&sup4; ist das gleiche oder ein unterschiedliches Substituent für jedes n, und, wenn p 2 oder 3 ist, ist jedes R&sup6; der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent für jedes p, und jedes R&sup7; ist der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent für jedes p.
WO 93/12093 (24. Juni 1993) enthält Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
worin n 1 oder 2 ist, sodass, wenn n 1 ist, dann der Ring T ein 6-gliedriger Ring ist, und wenn n 2 ist, dann ist der Ring T ein 7-gliedriger Ring; R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub6; Alkyl;
(3) Allyl; und
(4) Propargyl;
R³ und R&sup4; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) H;
(2) C&sub1; bis C&sub6; Alkyl;
(3) Allyl; und
(4) Propargyl;
(5) -CH&sub2;)q-R&sup5;, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup6;, -C(O)OR&sup6;, -C(O)R&sup6;, -C(O)NR&sup6;R&sup7;, CN und -SR&sup6;, worin R&sup6; und R&sup7; wie unten definiert sind, und worin die Substituenten auf dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -OH, -O-(C&sub1; bis C&sub6;) Alkyl, Halogen, C&sub1; bis C&sub6; Alkyl, -CF&sub3;, -CN, und -NO&sub2;, und worin das substituierte Phenyl von 1 bis 3 Substituenten enthält; R&sup6; und R&sup7; sind jewweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus: H und C&sub1; bis C&sub6; Alkyl; und R³ und R&sup4; sind jeweils unabhängig an das gleiche oder ein unterschiedliches Kohlenstoffatom von Ring T gebunden.
4(5)-(4-Aminocyclohexyl)-1H-imidazol ist offenbart in Arch. Pharmaz. p.934-942, vol. 306, 1973 by W. Schunack und es wurde gezeigt, dass es inaktiv ist als ein Antihistaminwirkstoff.
Es wurde in U.S. Patent Nr. 4.767.778 gezeigt, dass 2-(4- Imidazoyl)-cyclopropylamin, wenn es als eine razemische Mischung getestet wird, eine moderate H&sub3; Histamin Rezeptor- Agonistenaktivität besitzt.
Die vorliegende Erfindung ist auf 1H-4(5)- substituierte Imidazolderivate gemäß der Formel I gerichtet:
worin A folgendes ist
oder
worin R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl; R&sup6; ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso- Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy und R&sup5; und R&sup6; können zusammengenommen werden, um einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden.
Die Verbindungen von Formel I haben H&sub3; Histamin Rezeptoragonistische Wirkung.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs und individuellen Stereoisomere von Verbindungen gemäß Formel I oben, ebenso die Mischungen davon, sind ebenfalls gedacht, dass sie innerhalb den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche einen pharmazeutisch verträglichen Träger in Kombination mit einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I umfassen.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen, in welchen die Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren von therapeutischer Wichtigkeit sein könnte, wie beispielsweise Allergie, Entzündung, kardio- oder zerebrovaskulärer Krankheit (d. h. Hyper- oder Hypotension, Ischämie, Schlaganfall, Migräne), gastrointestinalen Störungen (Säuresekretion, Motilität) und ZNS-Störungen, welche psychiatrische Störungen einschließen (d. h. einschließlich Angst, manisch/depressiver Störung, Schizophrenie, obsessiven Zwangsstörungen, etc.) und Schlafstörungen (d. h. Schlafapnoe, Schlaflosigkeit, biologischen und zirkadianen Rhythmen, Hyper- und Hyposomnolenz und verwandten Störungen) hypothalamische Dysfunktion (d. h. Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie/Bulimie, Thermoregulation, Hormonfreisetzung), welches das Verabreichen einer wirksamen Menge an einem Patienten umfasst, der einer solchen Behandlung mit einer Verbindung gemäß Formel I bedarf:
worin A ist
oder
worin R¹ Wasserstoff ist, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy; R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl; R6 ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy und R&sup5; und R&sup6; können zusammengenommen werden, um einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden.
Wenn R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen werden, um einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, werden Gruppen wie Pyrrolidin, Piperidin, Oxaazacyclopentan-, Oxaazacyclobutan- und Oxaazacyclohexangruppen gebildet.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung:

Repräsentative neue Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen mit den folgenden Formeln ein:
Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen isomeren (d. h. enantiomeren und diastereoisomeren) Formen existieren. Die Erfindung betrifft alle solche Isomere, sowohl in reiner Form als auch in einer Beimischung, einschließlich racemischen Mischungen. Enolformen sind ebenfalls eingeschlossen.
Die Verbindungen von Formel (1.0) können in unhydratisierten ebenso wie in hydrierten Formen existieren, zum Beispiel als Hemi-hydrat, Mono-, Tetra-, Decahydraten, etc. Das Wasser kann durch Erhitzen oder andere Mittel entfernt werden, um die wasserfreie Verbindung zu bilden. Im allgemeinen sind die hydrierten Formen, mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, Ethanol und ähnliches, gleich zu den wasserfreien Formen für die Zwecke der Erfindung.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung bilden ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze, zum Beispiel Säureadditionssalze. Beispielsweise können die Stickstofftome Salze bilden mit Säuren. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salizyl-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die denen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um ein Salz in der üblichen Art und Weise zu bilden. Die freien Basenformen können regeneriert werden durch die Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässerigen Basenlösung, wie beispielsweise verdünntem wässeriges Hydroxid, Kaliumcarbonat, Ammonium und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich ein wenig von ihren entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säuresalze sind äquivalent zu ihren entsprechenden freien Basenformen für die Zwecke der Erfindung. (Siehe zum Beispiel S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 6 6: 1-19 (1977), welches hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Wie überall in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen, haben die folgenden Aussdrücke die Bedeutungen, welche ihnen zugeschrieben sind:
Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls beabsichtigt und sind eingeschlossen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Wie hierin verwendet wird, soll der Ausdruck "Prodrug" ein Derivat einer Verbindung bedeuten, welche einer in vivo Hydrolyse unterzogen wird zur Elternverbindung oder einem Analog, welches metabolisch zu einer biologisch aktiven Verbindung umgewandelt wird.
Prodrugs werden oft verwendet, um pharmazeutische oder biologische Eigenschaften zu verbessern, wie zum Beispiel die Löslichkeit, den Schmelzpunkt, die Stabilität und verwandte physiochemische Eigenschaften, Absorption, Pharmakodynamik und andere verabreichungsbezogene Eigenschaften.
Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade- oder verzweigtkettige Radikale, die von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch das Entfernen von einem Wasserstoffatom abgeleitet sind. Repräsentative Beispiele von Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, sec- Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und ähnliches ein.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Radikal -O-Alkyl, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Repräsentative Beispiele von Alkoxygruppen, wie hierin verwendet, schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n- Butoxy, tert-Butoxy und ähnliches ein.
Individuelle enantiomere Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Mischungen durch Techniken abgetrennt werden, die im Fachgebiet wohl bekannt sind. Beispielsweise könnte eine Mischung von diastereomeren Salzen gebildet werden, indem die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch reinen Form der Säure reagiert werden, gefolgt von Reinigung der Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie, und nachfolgende Gewinnung der wieder aufgelösten Verbindung aus dem Salz durch Basisch-machen. Alternativ können die optischen Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch chromatographische Techniken voneinander getrennt werden, unter Verwendung der Trennung auf einem optisch aktiven chromatographischen Medium.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Formel 1 oben umfassen, welche zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert sein zur oralen Administration in fester oder flüssiger Form, parenteraler Injektion oder für die rektale Verabreichung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch verabreicht werden, wie es innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegt. Der Ausdruck "parenterale" Verabreichung, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verabreichungswege, welche intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, intrasternal, subkutan und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen direkt vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylen, Glycol, Polyethylenglycol und ähnliches), und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie beispielsweisse Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat ein. Geeignete Fluidität kann aufrechterhalten werden, beispielsweise durch die Verwendung von Überzugsmaterialien, wie beispielsweise Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe, wie beispielsweise Konservierungsstoffe, Feuchthaltemittel und Emulgatoren enthalten. In einigen Fällen ist es wünschenswert, um den Effekt des Arzneistoffes zu verlängern, die Absorption des Arzneistoffes von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dieses kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffes hängt dann von seiner Geschwindigkeit der Auflösung ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form anhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform durch das Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem öligen Vehikel erreicht.
Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffes in bioabbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactidpolyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen bioabbaubaren Polymeren schließen Poly(Orthoester) und Poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch Einpacken des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben verträglich sind.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter, oder durch das Vereinigen mit sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien direkt vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wir die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllmitteln oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie beispielsweise Caarboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, Saccharose und arabisches Gummi, c) Feuchthaltemittel, wie beispielsweise Glycerol, d) Dispersionsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögernde Wirkstoffe, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleuniger, wie beispielsweise quaternäre Amoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmittel, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glyerolmonostearat, h) Absorbenzien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, wie beispielsweise Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen daraus. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform ebenfalls Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weichen und harten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekularen Polyethylenglykolen oder ähnliches.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Beschichtungen hergestellt werden, wie beispielsweise magensaftresistente Überzüge und andere Überzüge, die in der pharmazeutischen Herstellungspraxis wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten, und können ebenfalls derart zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Wirkstoff/die aktiven Wirkstoffe nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltaktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von eingebetteten Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oben aufgeführten Bindemittel.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Wirkstoffen, können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, welche üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, auflösende Wirkstoffe und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamölen), Gycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen ebenfalls Hilfsstoffe wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Duftstoffe einschließen.
Die Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspensionsmittel, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, Mikrokristalline Zellulose, Aluminiummethydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth und Mischungen daraus enthalten.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch das Mischen von Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber flüssig bei Körpertemperatur und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydrierte Flüssigkristalle gebildet, welche in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und ähnliches enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl die natürlichen als auch die synthetischen.
Verfahren, um Liposome zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) p.33 et seq.
Dosierformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konservierungsmittel, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein könnten, gemischt. Opthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung liegen.
Die folgenden Verfahren und Techniken können verwendet werden, um Verbindungen der Formel der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches geeignet ist für die Reagenzien und verwendeten Materialen und welches geeignet ist für die durchzuführende Umwandlung. Es wird von denen, die im Fachgebiet der organische Synthese bewandert sind, verstanden werden, dass die Funktionalität, welche in einem Molekül anwesend ist, konsistent sein muss, mit der vorgeschlagenen chemischen Umwandlung. Dies wird immer wieder eine Beurteilung erforderlich machen bezüglich der Reihenfolge der synthetischen Schritte, Schutzgruppen, welche benötigt werden und Deprotektionsbedingungen.

A. Herstellung von Cyclohexylderivaten

Cyclohexylderivate gemäß Formel I können nicht in der selben Art und Weise wie 4(5)-(4-Aminocyclohexyl)-1H-imidazol hergestellt werden, wie offenbart in (Schunck et al., 1973) Arch. Pharmaz. 306: 934-942. Diese Verbindungen werden gemäß Schema I hergestellt. Schema 1
Gemäß dem vorhergehenden Reaktionsschema 1 wird 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-imidazol (1) mit n-BuLi bei -78ºC behandelt und mit Phenyldisulfit reagiert, um 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenyl-imidazol (2) zu erhalten. 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenylimidazol (2) wird mit 2 Äquivalenten von m-Chlorperbenzoesäure oxidiert, um 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2- sulfonylphenyl-imidazol (3) zu ergeben. 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-sulfonylphenyl-imidazol (3) wird mit Lithiumdiisopropylamid bei -78ºC deprotoniert und m N-Jodsuccinimid behandelt, um 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-sulfonylphenyl-5-jodimidazol (4) zu ergeben. Das entsprechende Grignard Reagenz von (4) wird durch die Behandlung mit einem Äquivalent von t- Butylmagnesiumchlorid bei 0ºC in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; für 30 Minuten hergestellt und dann mit 1,4-Cyclohexandion Mono-Ethylen Ketal (5) reagiert, um Alkohol (6) zu liefern. Die Sulfonylphenylschutzgruppe wird durch die Behandlung von (6) in Methanol bei 0ºC in der Anwesenheit von 4 Äquivalenten von Natriumphosphatpuffer mit einem 2-3%igen Na(Hg) Überschuss entfernt, um Alkohol (7) zu ergeben. Alkohol (7) wird dehydriert durch das Erhitzen in THF/2 Tropfen von Wasser in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von PPTS, um Olefin (8) zu ergeben. Die SEM Schutzgruppe wird durch Behandlung von (8) mit n-Butylamoniumfluorid bei 60ºC entfernt, um Olefin (9) zu liefern. Die katalytische Hydrierung von (9) über Pd(C) liefert Cyclohexan (10). Die Ketal Deprotektion von (10) verläuft langsam mit 5% HCl in THF bei Raumtemperatur, um (1H-4(5)- Imidazol)-4-cyclohexanon (11) zu ergeben. Das N-Methoxy Oxim wird hergestellt durch die Behandlung von Keton (11) mit N- Methoxylamin und TEA in Dichlormethan, um (12) zu ergeben. Letztlich liefert die TBAH Reduktion des Oxims (12) das (1H-(4,5)-Imidazoyl)-4-cyclohexyl-N-methoxylamin (13). B. Herstellung von chiralen Cyclopropylaminverbindungen Schema II

Schema II

Chirale Cyclopropan enthaltende Verbindungen, welche beansprucht sind als Histamin H&sub3; Rezeptor Agonisten, wurden hergestelt aus 3-[(1-Triphenylmethyl-4-imidazoyl)]-2(R)-3(R)- cyclopropan Butylester (14) oder 3-[(1-Triphenylmethyl-4- imidazoyl)]-2(S)-3(S)-cyclopropan Butylester (15). Die razemische Mischung dieser Enantiomere wurde retrennt unter Verwendung einer chiralen Säule (Regis serial #0112201) und einer mobilen Phase von 90/10 Hexan/Isopropylalkohol. Unter Verwendung dieser Säule, hatte das Enantiomer (15) eine Rückhaltezeit von 7,315 Minuten und das Enantiomer (14) hatte eine Rückhaltezeit von 5,787 Minuten.
Der Enantiomer-reine Ester (14) wird verseift mit KOH, um die Säure (16) zu ergeben. Die Behandlung der Säure (16) mit Ethylchlorformat in der Anwesenheit von TEA liefert ein gemischtes Anhydried, welches in situ mit Natriumazid reagiert wird, um das Azylazid (17) zu ergeben. Das Erhitzen des Azylazid (17) in Ethanol bei 80ºCV liefert das Ethylcarbamat (18), welches zu dem entsprechenden 2(R)-(1-triphenylmethyl-4- imidazoyl)-3(R)-cyclopropylamin (19) hydrolysiert wird. Die Deprotektion der Tritylgruppe mit HCl liefert 2(R)-(1H-4- imidazoyl)-3(R)-cyclopropylamin (20). Schema III
Ein Weg für die Synthese des trans substituierten Cyclopropylamins (23) würde die Konjugataddition von Schwefelmethyliden an chirale Oxazolidinone (21) verwenden, gefolgt durch die Verseifung mit LiOH, um die Säure (22) zu ergeben. Der Curtius-Abbau und die Deprotektion würde das Cyclopropylamin (23) ergeben. Schema IV
Ein Weg für die Synthese von trans substituiertem Cyclopropylamin (26) würde das chirale Enamid (24) und eine Karben-Einfügungsreaktion verwenden, um (25) zu ergeben, gefolgt von Hydrolyse, um (26) zu ergeben. C. Herstellung von chiralem 5-gliedrigen Ring-Amin-Verbindungen Schema V
Eine Sequenz für die Herstellung von chiralem 5-gliedrigen Ring-Amin (29) würde Tetramethylamonium Triazetoxyborhydrid (TABH) Reduktion des Hydroxy-oxims (27) verwenden. Die Bezeichnung des N-O-Benzyl-Amins (28) mit POOL, gefolgt von Deprotektion der SEM Schutzgruppe würde das Amin (29) ergeben. Schema VI
Ein vorgeschlagenes Reaktionsschema für die Herstellung von chiralem 5-gliedrigen Ring-Amin (39) würde die jodidvermittelte Cyclisierung gefolgt von Reduktion mit n-Bu&sub3;SnH verwenden, um (31) zu ergeben. Die Deprotektion der BOC und SEM Schutzgruppen würde (32) liefern. Beispiel 1

Herstellung von 1H-4(5)-Imidazoyl-4-cyclohexylamin

1H-4(5)-Imidazoyl-4-cyclohexylamin wurde hergestellt gemäß dem Verfahren, welches durch Schunack, Arch. Pharmaz. 306, 934- 943, (1973) skizziert wurde, wie folgt: 4-(4-Aminophenyl)- imidazol (3,65 g, 19,2 mM) wurde n 50 ml Wasser und 2,5 ml HCl aufgelöst. Rh(C) (5%, 2,5 g) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung unter 80 Atmosphären von H&sub2; für 24 Stunden in einem Autoklav hydriert. Die Reaktion wurde durch eine Celit- Filterschicht filtriert, die Filterschicht wurde mit Wasser (50 ml) und Ethanol (50 ml) gewaschen, und dann wurde das Filtrat in vacuo verdampft, um 3,40 Gramm von 1H-4(5)-Imidazoyl-4- cyclohexylamin zu ergeben.
NMR (300 MHz, D&sub2;O): d 8.4 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.40 (m, 3H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub3;): M + 1 = 166, MW = 166.2392, C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3; Beispiel 2

Herstellung von 1H-4(5)-Imidazoyl-4-cyclohexyl-N-Methoxylamin

Schritt 1

1-[(2-(Trimethylsilyl)ethoxy]-imidazol (8,0 g, 0,040 m) wurde in 100 ml trockenem THF aufgelöst und die Lösung auf -78ºC gekühlt unter N&sub2;. N-BuLi (17,7 ml, 44,4 m) wurde tropfenweise in 10 Minuten hinzugefügt, und die dunkelrot-violette Lösung wurde für 1 Stunde bei -78ºC gerührt. Phenyldisulfid (9,26 g, 42,4 m)in 20 ml THF wurde über eine Spritze hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 500 ml gesättigter Amoniumchloridlösung hinzugefügt, und dann mit 500 ml Ethylazetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Silikagelsäulenchromatographie und Elution mit Ethylacetat/Hexanmischungen ergab 10,0 g von 1-[(2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenyl-imidazol (gelbes viskoses Öl).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.20 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)

Schritt 2

1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenyl-imidazol (1,06 g, 3,46 mM) wurde in 40 ml trockenem THF aufgelöst und die Lösung auf -78ºC unter N&sub2; gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (3,46 ml, 5,19 mM, 1,5 M Lösung in Cyclohexan von Aldrich) wurde über eine Spritze hinzugefügt und die Reaktionslösung für 1 Stunde bei -78ºC gekühlt. N-Jodsuccinimid (0,85 g, 3,77 mM) in 10 ml trockenem THF wurde über eine Spritze hinzugefügt, und die Reaktion für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml gesättigtem Amoniumchlorid hinzugefügt und mit 200 ml Ethylazetat extrahiert. Die Ethylazetatschicht wurde mit gesättigter Natriumbisulfitlösung gewaschen (150 ml), abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein hohes rotbraunes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen 1 : 9, ergab 1,089 Gramm von 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenyl-5-jod-imidazol (oranges viskoses Öl).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.28 (s, 1H), 7.23 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).

Schritt 3

Zu einer Dichlormethanlösung (500 ml) von mcpba (4,15 g, 14,46 mM, 60% Reinheit von Aldrich), gekühlt auf 5ºC, wurde eine Dichlormethanlösung (50 ml) von 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-thiophenyl-5-jod-imidazol (3,0 g, 7,23 mM) hinzugefügt. Die. Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwährmt. Die Reaktionsmischung wurde zu 500 ml 10%iger Natriumbisulfidlösung hinzugefügt, abgetrennt, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gewaschen, abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um einen rohen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen 1 : 9 dann 2 : 8, ergab 1,65 Gramm von 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2- sulphonylphenyl-5-jod-imidazol (weißer Feststoff).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 8.04 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
Massenspektrum (FAB): M + 1 = 465.3, MW = 464.3963

Schritt 4

1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-sulphonylphenyl-5- jod-imidazol (0,430 g, 0,96 mM) wurde in 16 ml trockenem Dichlormethan aufgelöst und die Reaktionsmischung auf 0ºC unter N&sub2; gekühlt. T-Butylmagnesiumchlorid (1,00 ml, 1,0 mM, 1,0 M Lösung in THF von Aldrich) wurde tropfenweise in 5 Minuten hinzugefügt, und die Reaktionslösung stehengelassen, um für 1 Stunde bei 0-5ºC zu rühren. 1,4-Cyclohexandionmonoethylen-ketal (0,150 g, 0,96 mM) in 5 ml trockenem Dichlormethan wurde über eine Spritze hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 30 Minuten bei 5ºC gerührt, dann über 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde abgelöscht durch Hinzufügen von 50 ml gesättigtem Amoniumchlorid, und dann mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert, abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein rohes gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Silikagelsäulenchromatographie und die Elution mit Ethylacetat/Hexanen 2 : 8, dann 1 : 1 ergab 340 mg von 1-(1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-sulphonylphenyl-5- imidazoyl)-cyclohexanol-4-mono Ethylenketal (weißer Schaum).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 8.01 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.55 (s, 1H, -OH), 1.96 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
Massenspektrum (Dcl, NH3): M + 1 = 495, MW = 494.6839, C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub6;S&sub1;Si&sub1;

Schritt 5

1-(1-[2-Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-sulphonylphenyl-5- imidazoyl)-cyclohexanol-4-mono Ethylenketal (0,10 g, 0,20 mM) wurde in 8 ml trockenem Methanol bei Raumtemperatur unter N&sub2; aufgelöst. NaH&sub2;PO&sub4; (0,085 g, 0,70 mM) wurde hinzugefügt, und dann wurde 2% Na (Hg) (2,0 g) in Teilen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt und durch ein Silitfilterkissen filtriert. Das Methanolfiltrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aufgetrennt zwischen CHCl&sub3; (50 ml) und gesättigter Amoniumchloridlösung (50 ml). Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie und Elution mit Ethylacetat ergab 65 mg von 1-(1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-5-imidazoyl)- cyclohexanol-4-mono Ethylenketal.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H, -OH), 2.02 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
Massenspektrum (Dcl, NH&sub3;): M + 1 = 355, MW = 354.5259, C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;Si&sub1;

Schritt 6

1-(1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxylmethyl]-5-imidazoyl)- cyclohexanol-4-mono Ethylenketal (0,190 g, 0,53 mM) und PPTS (30 mg) wurden unter Rückfluss in 10 ml THF und 2 Tropfen Wasser für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, zu 20 ml gesättigtem Amoniumchlorid hinzugefügt, und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie und Elution mit Ethylacetat/Hexanen 1 : 1 ergab 90 mg von 1-(1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-5- imidazoyl)-cyclohexen-4-mono Ethylenketal (gelbes Öl).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.48 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.2(s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.42(m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).

Schritt 7

1-(1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-5-imidazoyl)- cyclohexen-4-mono Ethylenketal (0,085 g, 0,25 mM) wurde in 8 ml trockenem THF aufgelöst. N-Butyl Ammoniumfluorid (0,275 ml, 1,0 M Lösung in THF von Aldrich) wurde hinzugefügt, und die Reaktion auf 60ºC für 6 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, zu 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hinzugefügt, und mit Chloroform (2 · 50 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein rohes gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Silikagelsäulenchromatographie und Elution mit Ethylacetat/Hexanen/NH&sub3; 40/60/0,1% ergab 60 mg von 1-[1H-5- imidazoyl)-cyclohexen-4-mono Ethylenketal (gelbes Öl).
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.48 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub3;): M + 1 = 207, MW = 206.24641, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;

Schritt 8

1-[1H-5-Imidazoyl)-cyclohexen-4-mono Ethylenketal (1,00 g, 4,84 mM) wurde in 75 ml Methanol aufgelöst. 0,1 g von 10%Pd(C) wurde hinzugefügt und für 16 Stunden unter 20 Atmosphären Wasserstoffdruck in einem Autoklav gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einer kurzen Celitsäule filtriert, in vacuo konzentriert und mit Methanol gewaschen, um 0,90 g von 1-[1H-5-Imidazoyl)-cyclohexen-4-mono Ethylenketal (farbloses viskoses Öl) zu ergeben.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.48 (d, 1H), 6.9 (d, 1H); 4.00 (s, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.18 (m, 4H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub3;): M + 1 = 209, MW = 208.2624, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;

Schritt 9

1-[1H-5-Imidazoyl)-cyclohexan-4-mono Ethylenketal (0,600 g, 2,88 mM) wurde in 10 ml THF aufgelöst. 8 ml von 5% HCl wurde hinzugefügt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. 100 ml Ethylacetat und 50 ml 10% NaOH Lösung wurden hinzugefügt zu der Reaktionsmischung, die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein rohes gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung unter Verwendung von Silikagelsäulenchromatographie und Elution mit Ethylacetat/Hexanen/0,1% NH&sub3; ergab 500 mg von 4-[1H-5- Imidazoyl)-cyclohexanon.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.48 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 2.56 im, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.18 (m, 4H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub3;): M + 1 = 151, MW = 150.2017, C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub1;O&sub1;

Schritt 10

4-[1H-5-Imidazoyl)-cyclohexanon (0,500 g, 3,31 mM) wurde in 20 ml Methanol und 20 ml THF bei Raumtemperatur aufgelöst. Triethylamin (1,05 ml, 7,5 mM) wurde hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Methoxylaminhydrochlorid (0,414 g, 4,96 mM). Die Reaktionslösung wurde bei 50ºC für 20 Stunden gerührt. Ethylacetat (100 ml) und 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wurden hinzugefügt, die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um 450 mg von rohem 4-[1H-5-Imidazoyl)-cyclohexanon- N-methoxyoxim zu ergeben. Die rohen Oxime, die erhalten wurden, wurden direkt reduziert, durch die Zugabe von Tetramethylimmonium Tetrazetoxyimmoniumborhydrid (TABH) (3,35 mM) zu einer THF (50 ml) Lösung von rohen Oximen bei 0ºC unter N&sub2;. Die Reaktion wurde abgelöscht durch die langsame Zugabe von Wasser, die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert, die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben.
Die Reinigung unter Verwendung von Silikagelsäulenchromatographie und Elution mit CHCl3/Methanol/0,1% NH3 ergab 350 mg von 4-[1H-5-imidazoyl)- cyclohexyl-N-methoxyamin.
NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): d 7.48 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.18 (m, 4H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub2;) M + 1 = 196, MW = 195.266, C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub1; Beispiel 3
Die Herstellung von razemischen 2(S)-[1H-4-Imidazoyl]-3(S)- methylcyclopropylamin und 2(R)-[1H-4(5)-Imidazoyl]-1(S)-methylcyclopropylamin

Schritt 1

Zu 2,4 mM von Me&sub2;SO&spplus; I&supmin; und 2,4 mM von NaH (60% in Mineralöl) unter N&sub2; wurde tropfenweise unter Rühren 10 cc von trockenem DMSO hinzugefügt. Nachdem alles DMSO hinzugefügt wurde, wurde die mischung für 30 Minuten gerührt, und dann eine Lösung von 3-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-2-methyl-2- propenyl-butylester (1,0 Gramm, 2,22 mM) in 20 cc von trockenem DMSO und THF (1 : 1) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 60ºC für 24 Stunden erhitzt, abgekühlt, und eingegossen in kalte 25 cc von 1 M HCl. Die Mischung wurde mit Ether (2 · 100 cc) extrahiert, der Etherextrakt wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (4 : 6) gereinigt, um 0,65 g von 3-[1- Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-2-methyl-2-cyclopropyl-butylester zu ergeben.

Schritt 2

Eine Lösung von 3-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-2-methyl- 2-cyclopropyl-butylester (1,4 g, 30 mM) in ETOH (15 cc) wurde bei 40-50ºC gerührt, während 15 cc von 12% wässeriger KOH in Teilen hinzugefügt wurde. Nach dem Rühren bei 60ºC für 24 Stunden wurde die Lösung abgekühlt, mit Wasser (30 cc) verdünnt, extrahiert mit Ether und dann auf einen PH von 6,0 mit 0,5 M HCl angesäuert. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 1,2 Gramm von 3-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]- 2-methyl-2-cyclopropylcarbonsäure zu ergeben.

Schritt 3

3-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-2-methyl-2- cyclopropylcarbonsäure (1,0 Gramm, 2,5 mM) wurde in 50 cc trockenem THF aufgelöst und auf 0ºC unter N2 abgekühlt. Triethylamin (2,5 mM) wurde hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Ethylchlorformat (2,5 mM). Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt, und dann wurde Natriumazid (2,5 mM) in 30 cc Wasser hinzugefügt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde das rohe Azylazid mit Ether (100 ml) extrahiert, die Etherschicht wurde abgetrennt, dann mit Ethanol behandelt, erhitzt, um den Ether zu entfernen und dann für 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und die organischen flüchtigen Anteile im vacuo abgedampft. Das rohe erhaltene Karbamat wurde einer Verseifung unterzogen mit KOH (2 Gramm) in 30 cc Ethanol unter N2 für 12 Stunden unter Rückfluss. Die Mischung wurde abgekühlt, 100 cc Wasser wurden hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert (100 ml). Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und in vacuo verdampft. Die Reinigung durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (1 : 1) ergab 0,600 Gramm eines gelben Öls, 2-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-1-methylcyclopropylamin.
NMR (CDCl&sub3;, 300 Mhz): 7.3 (m, 9H), 7.1 (m, 6H), 6.5 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.65 (s, 3H) 1.2 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).
Massenspektrum (DCl, NH&sub3;): 365 (M + 1)&spplus;, MW = 365.4994, C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub2;

Schritt 4

2-[1-Triphenylmethyl-5-imidazoyl]-1-methylcyclopropylamin (0,600 g) wurde in 5 cc Ethanol aufgelöst und zu 50 cc 2 N HCl hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Filtrat in vacuo verdampft. Der dunkle übrigbleibende Feststoff wurde mit Ether verrieben, und durch Filtration gesammelt, Waschen mit Ether, um 200 mg von razemischen 2(R)-[1H-4-Imidazoyl]-3(R)- methylcyclopropylamindihydrochloridsalz und 2(S)-[1H-4- Imidazoyl]-3(S)-methylcyclopropylamindihydrochloridsalz zu ergeben.
NMR (D&sub2;O, 300 Mhz): 8,46 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.9 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.16 (m, 1H).
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Agonisten des Histamin H&sub3; Rezeptors. Die Bindungsaffinität der Verbindungen der Erfindung an den H&sub3; Rezeptor können durch das unten beschriebene Verfahren gezeigt werden:

In Vitro Histamin H&sub3; Rezeptor Bindungsanalyse

Die Histamin H&sub3; Rezeptoraffinität wurde in Nebennierenmenbranen der Ratte unter Verwendung des H&sub3; selektiven Agonistenliganden [3H]-Nα-Methylhistamin (78,9 Ci/mM, DuPont NEN Research Products, Boston, MA) bestimmt, gemäß dem Verfahren von West et al., (1990) Mo. Pharmacol. 38: 610-613 mit Abänderungen. Kurz gesagt wurden Tiere durch Enthauptung getötet und die zerebrale Kortex wurde schnell entfernt. Die Rattennebennierenrinden wurden mechanisch homogenisiert mit einem Omni 1000 motorbetriebenem Homogenisator in 10 Volumenteilen (wt/vol) von Krebs-Ringer Hepes Puffer (pH 7,4), welcher die folgenden Proteaseinhibitoren enthielt; EDTA (10 mM), PMSF (0,1 mM), Chymostatin (0,2 mg/50 ml) und Leupeptin (0,2 mg/50 ml). Das Homogenisat wurde in einem Sorvall bei ungefähr 40,000 · g für 30 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wurde durch mechanische Homogenisation in 25 ml Wasser resuspendiert und auf Eis für 30 Minuten lysiert. Das Homogenisat wurde rezentrifugiert und die Membranlyse wurde wiederholt. Die Membranen wurden rezentrifugiert und das End- Pellet wurde in 14 Volumenteilen Wasser resuspendiert, um ungefähr 200 ug Protein/100 ul finaler Konzentration zu ergeben. Die Suspension wurde bei -80ºC vor der Verwendung gelagert. Die Proteinkonzentrationen wurden durch Coomassie Plus Protein Assay (Pierce, Rockford, IL) bestimmt.
Der Bindungsassay wurde in Polypropylenröhrchen in einem Gesamtvolumen von 0,4 ml von 50 mM Na&spplus; Phosphatpuffer (pH 7,4) ausgeführt, welcher 150-200 ug Gewebeprotein enthilt, 0,8-1,2 nM [³H]-Nα -methylhistamin und 0,3 bis 10,000 nM GT-2016. Nicht spezifisches Binden (NSB) war verantwortlich für den Einschluss von Thioperamid (10 uM). Die Proben wurden für 40 Minuten bei 25ºC inkubiert. Die Proben wurden durch Glasfaserstreifen filtriert, mit 0,3% Polyethylenimin vorgewaschen, unter Verwendung eines Brandell Cell Harvesters. Die Filter wurden schnell drei mal mit 4 ml 25 mm Trispuffer gewaschen, welcher 145 mM NaCl (pH 7,4, 4ºC) enthielt. Die Filter wurden in Polyethylenminivials und in 3,5 ml Szintilationsflüssigkeit gezählt (Ecolume, ICN Biomedicals, Inc.). Unter Verwendung dieses Verfahrens war das nicht spezifische Binden geringer als 10% der Gesamtbindung und das Binden an die Glasfaserfilter war vernachlässigbar. Die Sättigungs- und Kompetitionsexperimente wurden mit dem RezeptorFit Sättigungs- und Kompetitionskurven- Fittingprogrammen analysiert (Lundon Software, Inc., Cleveland, OH). Ki's wurden bestimmt unter Verwendung der Gleichung Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + (Ligand]/[Kd]). Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Histamin H&sub3; Rezeptorbindungsaffinitäten

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel:

worin A folgendes ist

oder

worin R&sub1; Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub8; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl.

2. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wie in Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

3. Eine Verbindung mit der Formel:

worin A folgendes ist

worin R&sub1; Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy ist; R&sub2; und R&sub3; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl.

4. Eine Verbindung mit der Formel:

worin A folgendes ist

worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso- Butyl, tert-Butyl sind.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

6. Ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung von Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

7. Verwendung einer Verbindung mit der Formel:

worin A folgendes ist

oder

worin R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub8; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl;

zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, in welchen die Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren von therapeutischer Wichtigkeit ist, wie beispielsweise Allergie, Entzündung, Herz- oder Kreislauferkrankungen (d. h. Hyper- oder Hypotonie, Ischämie, Iktus, Migräne), gastrointestinale Störungen (Säuresekretion, Motilität) und ZN

S Störungen einschließlich psychischer Störungen (d. h. einschließlich Angst, manisch-depressiver Störung, Schizophrenie, Zwangsneurosen, usw.) und Schlafstörungen (d. h. Schlafapnoe, Schlaflosigkeit, biologische und zirkadiane Rhythmen, Hyper- und Hyposomnolenz und verwandte Störungen) hypothalamische Dysfunktion (d. h. Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie/Bulimie, Wärmeregulation, Hormonfreisetzung).

6. Verwendung von mindestens einer Verbindung von Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren.

9. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I

worin A folgendes ist

oder

worin R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, ist; R&sub2;, R&sub3;, R&sub7; und R&sub8; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafstörungen (d. h. Schlafapnoe, Schlaflosigkeit, biologische und zirkadiane Rythmen, Hyper- und Hyposomnolenz und verwandte Störungen) hypothalamische Dysfunktion (d. h. Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie/Bulimie, Wärmeregulation, Hormonfreisetzung).

10. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2(R)-(1H-4-Imidazoyl)-3(R)-cyclopropylamin und 2(S)-(1H-4- Imidazolyl)-3(s)-cyclopropylamin.

11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung von Anspruch 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

12. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung von Anspruch 10 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

13. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, bei welchen die Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren von therapeutischer Wichtigkeit ist, wie beispielsweise Allergie, Entzündung, Herz- oder Kreislauferkrankungen (d. h. Hyper- oder Hypotonie, Ischämie, Iktus, Migräne), gastrointestinale Störungen (Säuresekretion, Motilität) und ZNS-Störungen einschließlich psychischer Störungen (d. h. einschließlich Angst, manischdepressiver Störung, Schizophrenie, Zwangsneurosen, usw.) und Schlafstörungen (d. h. Schlafapnoe, Schlaflosigkeit, biologische und zirkadiane Rhythmen, Hyper- und Hyposomnolenz und verwandte Störungen) hypothalamische Dysfunktion (d. h. Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie/Bulimie, Wärmeregulation, Hormonfreisetzung)

14. Verwendung von mindestens einer Verbindung von Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren.

15. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafstörungen und hypothalamischen Funktionsstörungen.

16. Eine Verbindung mit der Formel:

worin A folgendes ist

worin R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso- Butyl, tert-Butyl sind; R&sub6; ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und R&sub5; und R&sub6; können verbunden sein, um einen 4-, 5- oder 6- gliedrigen Ring zu bilden, unter der Voraussetzung dass, wenn R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, R&sub6; nicht Wasserstoff ist.

17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung von Anspruch 16 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

18. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung von Anspruch 16 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

19. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 16 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, bei welchen die Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren von therapeutischer Wichtigkeit ist, wie beispielsweise Allergie, Entzündung, Herz- oder Kreislauferkrankungen (d. h. Hyper- oder Hypotonie, Ischämie, Iktus, Migräne), gastrointestinale Störungen (Säuresekretion, Motilität) und ZNS-Störungen einschließlich psychischer Störungen (d. h. einschließlich Angst, manischdepressiver Störung, Schizophrenie, Zwangsneurose, usw.) und Schlafstörungen (d. h. Schlafapnoe, Schlaflosigkeit, biologische und zirkadiane Rhythmen, Hyper- und Hyposomnolenz und verwandte Störungen) hypothalamische Dysfunktion (d. h. Essstörungen, wie beispielsweise Anorexie/Bulimie, Wärmeregulation, Hormonfreisetzung).

20. Verwendung von mindestens einer Verbindung von Anspruch 16 zur Herstellung eines Medikamentes zur Aktivierung von Histamin H&sub3; Rezeptoren.

21. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 16 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafstörungen und hypothalamischen Funktionsstörungen.

22. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus