DE69617701T2 - 3-pyridyloxyalkyl heterozyklische ether-verbindungen, verwendbar zur steuerung von chemischer synaptischer transmission - Google Patents

3-pyridyloxyalkyl heterozyklische ether-verbindungen, verwendbar zur steuerung von chemischer synaptischer transmission

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Description

    Technisches Feld
  • Diese Erfindung betrifft heterozyklische 3-Pyridyloxymethyl Etherverbindungen, welche synaptische Übertragungen steuern; therapeutisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Verbindungen; und die Verwendung der besagten Zusammensetzungen, um die synaptische Übertragung selektiv zu steuern.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Verbindungen, die chemische synaptische Übertragungen selektiv steuern, bieten eine therapeutische Nützlichkeit bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch Fehlfunktionen der synaptischen Übertragung verursacht werden. Diese Nützlichkeit entsteht entweder durch die Steuerung der prä-synaptischen oder der post-synaptischen chemischen Übertragung. Die Steuerung der synaptischen chemischen Übertragung ist ihrerseits ein direktes Ergebnis der Modulation der Erregbarkeit der synaptischen Membran. Die präsynaptische Steuerung der Membranerregbarkeit entsteht aus der direkten Wirkung, welche eine aktive Verbindung auf die Organellen und Enzyme hat, die im Nervenende vorhanden sind zur Synthetisierung, Lagerung und Freisetzung des Neurotransmitters, sowie aus dem Verfahren für den aktiven Reuptake (Wiederaufnahme des Neurotransmitters). Die postsynaptische Steuerung der Membranerregbarkeit entsteht aus dem Einfluß, welchen eine aktive Verbindung, auf die cytoplasmatischen Organellen ausübt, welche auf die Neurotransmitterwirkung reagieren.
  • Eine Erklärung der Vorgänge, welche bei der chemischen synaptischen Übertragung stattfinden, trägt dazu bei die möglichen Anwendungen der Erfindung vollständiger darzustellen. (Für eine vollständigere Erklärung der chemischen synaptischen Übertragung siehe Hoffman et al., "Neurotransmission: The autonomic und somatic motor nervous systems." In: Goodman und Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9te Ausgabe, J. G. Hardman, LE. Limbird, P. B, Molinoff, R. W. Ruddon und A. Goodman Gilman, Ausgabe, Pergamon Press, New York, 1996, Seiten 105-139).
  • Üblicherweise beginnt die chemische synaptische Übertragung mit einem Stimulus, welcher das Transmembranpotential der synaptischen Verbindung über den Schwellenwert hinaus depolarisiert, welcher ein "Ganz-oder-gar-nicht" Aktionspotential in einem Nervenaxon hervorruft. Das Aktionspotential schreitet zu dem Nervenende fort, an dem Ionenflüsse einen Mobilisationsprozeß aktivieren, was zu einer Neurotransmitterausschüttung führt und zu einer "Übertragung" zu der postsynaptischen Zelle. Jene Zellen, welche Kommunikationssignale vom zentralen und peripheren nervösen Systemen in der Form von Neurotransmitter empfangen, werden als "erregbare Zellen" bezeichnet. Erregbare Zellen sind Zellen, wie zum Beispiel Nerven, glatte Muskelzellen, Herzmuskelzellen und Drüsen. Die Wirkung eines Neurotransmitters auf eine erregbare Zelle kann entweder ein erregendes oder ein inhibitorisches (hemmendes) postsynaptisches Potential bewirken (EPSP bzw. IPSP), abhängig von der Art des postsynaptischen Rezeptors für den besonderen Neurotransmitter und dem Ausmaß in welchem andere Neurotransmitter vorhanden sind. Ob ein bestimmter Neurotransmitter eine Erregung oder eine Inhibition bewirkt hängt im wesentlichen auf den Ionenkanälen ab, welche in der postsynaptischen Membran (z. B. in der erregbaren Zelle) geöffnet werden.
  • EPSPs sind üblicherweise ein Ergebnis einer lokalen Depolarisierung der Membran aufgrund einer allgemeinen erhöhten Permeabilität für Kationen (insbesondere Na&spplus; und K&spplus;), wogegen die IPSPs die Ergebnisse einer Stabilisierung oder Hyperpolarisation der Membranerregbarkeit sind, aufgrund einer Erhöhung der Permeabilität insbesondere für kleinere Ionen (einschließlich K&spplus; und CIA). Beispielsweise erregt der Neurotransmitter Acetylcholin an Skelettmuskelverbindungen durch das Öffnen von Permeabilitätskanälen für Na&spplus; und K&spplus;. An anderen Synapsen, wie z. B. Herzmuskelzellen, kann Acetylcholin inhibitorisch wirken, im wesentlichen infolge einer Erhöhung der K&spplus; Leitfähigkeit.
  • Die biologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung entstehen aus der Modulation eines besonderen Subtyps des Acetylcholinrezeptors. Es ist daher wichtig, die Unterschiede zwischen zwei Rezeptoruntertypen zu verstehen. Die beiden unterschiedlichen Subfamilien von Acetylcholinrezeptoren sind definiert als nikotinerge Acetylcholinrezeptoren und muskarinerge Acetylcholinrezeptoren. (Siehe Goodman und Gilman's. The Pharamcological Basis of Therapeutics, oben zitiert).
  • Die Anworten dieser Rezeptorsubtypen werden vermittelt durch zwei vollständig unterschiedliche Klassen von second messenger Systemen. Wenn der nikotinerge Acetylcholinrezeptor aktiviert wird, ist die Reaktion ein erhöhter Fluß spezifischer intrazellulärer Ionen (z. B. Na&spplus;, K&spplus; und Ca&spplus;&spplus;) durch die neuronale Membran. Im Gegensatz dazu führt die Aktivierung muskarinerger Acetylcholinrezeptoren zu Veränderungen bei intrazellulären Systemen, welche komplexe Moleküle, wie beispielsweise G- Proteine und Inositolphosphate, enthalten. Somit sind die biologischen Folgen einer nikotinergen Acetylcholinrezeptoraktivierung unterschiedlich von jener einer muskarinergen Rezeptoraktivierung. In einer analogen Art und Weise, führt die Inhibition nikotinerger Acetylcholinrezeptoren zu anderen biologischen Wirkungen, welche selbstständig und unterschiedlich sind gegenüber jenen, die aus einer muskarinergen Rezeptorinhibition folgen. Wie oben besagt, sind die beiden Hauptstellen an denen Arzneistoffverbindungen, welche die chemische synaptische Vereinbarung beinflussen, angreifen können das präsynaptische Nervenende und die postsynaptische Membran. Die Wirkungen von Arzneistoffen, die auf die präsynaptische Stelle abzielen, können vermittelt werden durch präsynaptische Rezeptoren, welche auf den Neurotransmitter reagieren, welche die gleiche ausscheidende Struktur freigesetzt hat (z. B. über einen Autorezeptor) oder mittels eines präsynaptischen Rezeptors welcher auf einen weiteren Neurotransmitter reagiert (z. B. über einen Heterorezeptor). Die Wirkungen von Arzneistoffen, welche auf die postsynaptische Membran abzielen, bilden die Wirkung des endogenen Neurotransmitters nach oder inhibieren die Interaktion des endogenen Neurotransmitters mit einem postsynaptischen Rezeptor.
  • Klassische Beispiele von Arzneistoffe welche die postsynaptische Membranerregbarkeit modulieren, sind die neuromuskulären blockierenden Wirkstoffe, welche mit nikotinergen Acetylcholin-gesperrten Kanalrezeptoren am Skelettmuskel interagieren, beispielsweise kompetitive (stabilisierende) Wirkstoffe wie z. B. Curare oder depolarisierende Wirkstoffe, wie z. B. Succinylcholin.
  • Im zentralen Nervensystem können postsynaptische Zellen viele Neurotransmitter aufweisen, welche auf sie wirken. Dies macht es schwierig zu wissen, welches die genaue Anzahl chemischer synaptischer Übertragungen ist, welche notwendig ist um eine gegebene Zelle zu steuern. Trotzdem, ist es möglich, durch die Entwicklung von Verbindungen, welche selektiv nur einen pre- oder post-synaptischen Rezeptor beeinflussen, das Gesamtniveau all der anderen Eingänge zu modulieren. Es ist offensichtlich, dass je mehr Kenntnisse über die chemische synaptische Übertragung bei Erkrankungen des ZNS bestehen, die Entwicklung von Arzneistoffen zur Behandlung solcher Erkrankungen vereinfacht wird.
  • Die Kenntnis über die Wirkung spezifischer Neurotransmitter im ZNS gestattet es, Spekulationen über jene Erkrankungen anzustellen, welche behandelbar sein könnten, mit bestimmten, im ZNS wirksamen Arzneistoffen. Beispielsweise ist Dopan allgemein bekannt als ein wichtiger Neurotransmitter in den zentral nervösen Systemen bei Menschen und Tieren. Viele Aspekte der Pharmakologie von Dopamin wurden dargestellt von Roth und Elsworth in "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons" In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom und D. J. Kuper, Eds., Raven Press, NY, 1995, Seiten 227-243). Patienten mit der Parkinson'schen Erkrankung haben einen primären Verlust Dopamin enthaltender Neuronen des Nigrostriatum, dies führt zu einem wesentlichen Verlust der Steuerung motorischer Funktionen. Therapeutische Strategien um den Dopaminmangel mit Dopamin ähnlichen Stoffen zu ersetzen, sowie das Verabreichen pharmakologischer Wirkstoffe, welche die Dopaminfreisetzung und andere Neurotransmitter modifizieren, haben nachweislich therapeutischen Nutzen ("Parkinson's Disease", In: Psychopharmacolopy: The Fourth Generation of Progress, oben zitiert, Seiten 1479-1484).
  • Neuartige und selektive Neurotransmitter steuernde Wirkstoffe werden weiterhin gesucht, in der Hoffnung, das einer oder mehrere nützlich sein können bei wichtigen, aber derzeit schlecht behandelbaren Erkrankungszuständen oder Verhaltensauffälligkeiten. Beispielsweise ist die Demenz, wie sie z. B. bei der Alzheimer Erkrankung oder beim Parkinsonismus beobachtet wird, derzeit im wesentlichen unbehandelbar. Symptome des chronischen Alkoholismus und des Nikotinentzugs umfassen Aspekte des zentralen Nervensystems, wie auch die Verhaltensstörung Attention-Deficit Disorder (ADD) (Erkrankung der mangelnden Aufmerksamkeit). Spezifische Wirkstoffe zur Behandlung dieser und verwandte Erkrankungen sind selten oder fehlen vollständig.
  • Eine umfassendere Besprechung der möglichen Nützlichkeit als ZNS-aktive Wirkstoffe von Verbindungen mit einer Wirksamkeit als cholinerge Liganden, welche für neuronale nikotinerge Rezeptoren selektiv sind, (z. B. zur Steuerung der chemischen synaptischen Übertragung) findet sich in U. S. Patent 5,472,958, von Gunn et al., veröffentlicht am 5. Dezember 1995.
  • Die bestehenden Acetylcholinagonisten sind therapeutisch suboptimal bei der Behandlung der oben beschriebenen Zustände. Beispielsweise haben diese Verbindungen eine ungenügende Pharmakokinetik (z. B. Arcolin und Nikotin), eine schlechte Wirksamkeit und einen Mangel an Selektivität (Nikotin), eine schlechte Penetration ins ZNS (z. B. Carbachol) oder eine schlechte Bioverfügbarkeit (z. B. Nikotin). Zusätzlich haben andere Wirkstoffe viele unerwünschte zentralagonistische Wirkungen, einschließlich Hypothermie, Hypolokomotion und Tremor und periphere Nebenwirkungen, einschließlich Miosis, Tränenfluss, Defäkation und Tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, Seiten 112-157; und M. Davidson, et al, in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini und R Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; Seiten 333-336).
  • Verschiedene heterozyklische 2-Pyrrolidinyloxy-substituerte Verbindungen mit analgetischen und hypotensiven Wirkungen wurden von Scheffler et al. (U. S. Patent 4,643,995) und Tomioka et al. (Chem. Pharm. Bull. 38: 2133-5, 1990) beschrieben.
  • Bestimmte andere 2-Pyridyloxy-substituierte Verbindungen sind unter anderem von Engel et al. in U. S. Patent 4,946,836, als Stoffe mit einer analgetischen Wirksamkeit offengelegt. Verschiedene andere Verbindungen, welche ein Pyrrolidin- oder Azetidinteil, substituiert an der 3-Position mit einer Heterocycloxygruppe, aufweisen, wurden ebenfalls beschrieben (siehe U. S. Patent 4,592,866 von A. D. Cale; 4,705,853 von Taylor et al.; und 5,037,841 von Schoehe et al. und die Europäische Patentanmeldung EP296560A2, von Sugimoto et al.).
  • Bestimmte nikotinverwandte Verbindungen, welche eine Nützlichkeit haben, bei der Verbesserung der kognitiven Funktion wurden von Lin in U. S. Patent 5,278,176, veröffentlicht am 11. Januar 1994, beschrieben. Ebenfalls beschrieben wurden 2-(Nitro)phenoxyverbindungen, mit ähnlicher Funktion, von Gunn et al., im U. S. Patent 5,472,958, veröffentlicht am 5. Dezember 1995.
  • In der PCT Patentanmeldung WO9408992 von Abreo et al., veröffentlicht am 28. April 1994 sind unter anderem verschiedene 3-Pyridyloxy-heterozyklische Verbindungen beschrieben, welche entweder am Pyridinring unsubstituiert oder mono-substituiert sind mit Gruppen wie zum Beispiel Br, Cl, F, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, wobei diese Verbindungen ebenfalls als nützlich bei der Verbesserung kognitiver Funktionen beschrieben werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, das eine Klasse von heterozyklischen 3-Pridyloxyalkyl Etherverbindungen selektive und wirksame neuronale nikotinerge cholinerge Verbindungen sind, welche nützlich sind bei der Steuerung synaptischer Übertragung.
  • In seinem Hauptaspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, mit der Strukturformel I
  • worin das Asterisk ein chirales Zentrum bezeichnet, und n ist eine Ganzzahl gewählt aus 1, 2 oder 3.
  • X ist Sauerstoff oder Schwefel, und R¹ ist gewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, Allyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
  • Der Substituent R2 ist Wasserstoff, oder, falls n = 2, ist es ebenfalls ein einzelner Substituent gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH&sub2;OH, -CH&sub2;F, -CH&sub2;CN, -CH&sub2;OOH&sub3;, -Br, -Cl, -F, -OH, -CN, -(C&sub1;-C&sub3; Alkoxyl), -OCOCH&sub3; und O-Methansulfonyl, mit der Voraussetzung, dass falls R² an der 3-Position oder der 5- Position des Pyrrolidinylrings substituiert ist, es eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe ist.
  • Die Gruppe A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R³ H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
  • R&sup4; ist substituiert an den 2,5-, 2,6- oder 5,6-Positionen des Pyridinrings, worin der Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -Br, -Cl, -F, -OH, -(C&sub1;- C&sub4; Alkyl) und -(C&sub1;-C&sub3; Alkoxy) und die Substituenten an den 5- oder 6-Positionen des Pyridinrings sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus -Br, -Cl, -F, -OH, -(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -CN, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;CN, - (C&sub1;-C&sub3; Alkoxy), -NH&sub2;, -NH-CHO, -NHCO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)CO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -NH-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), N(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)&sub2;, -COOH, -COO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -CONH&sub2;, -CONH-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -CONHBenzyl, und -OCO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl).
  • In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Verbindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur selektiven Steuerung der synaptischen Übertragung, welche einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Strukturformel (I) s. u. umfaßt.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Steuerung der synaptischen Übertragung, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Strukturformel (I) s. u., an ein Säugetier, welches eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer bevorzugten Ausführung umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Klasse von substituierten Azetidinverbindungen gemäß Strukturformel (I) oberhalb, worin n = 1.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführung umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Klasse von substituierten Pyrrolidinverbindungen gemäß Strukturformel (I) oberhalb, worin n = 2.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführung umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Klasse von substituierten Piperidinverbindungen, gemäß Strukturformel (I) worin n = 3.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Gruppe X bei Verbindungen gemäß der Strukturformel I oberhalb Sauerstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Gruppe X in Verbindungen gemäß der Strukturformel (I) oberhalb Schwefel.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe A bei Verbindungen gemäß Strukturformel (I) oberhalb gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • und R³ ist so, wie oben definiert.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist n = 0 oder 1 und X = Sauerstoff,
  • A ist
  • und R³ ist H bei Verbindungen gemäß Strukturformel (I) oberhalb.
  • Typische substituierte Azetidinverbindungen, welche innerhalb des Bereiches der Erfindung fallen, worin n in der allgemeinen Strukturformel (I) gleich eins ist, umfassen:
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinyl-2-(R)-azethoxylpyridiny)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-azethyl-2-(S)-azethoxylmethoxy)pridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-Chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-Chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy) pyridin;
  • 6-Fluor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Chlor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methoxy-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethoxy-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbarnoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy) pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-Chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(3-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(2-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(S)-azetinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(R)-azetinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(5)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)- azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyriciin;
  • 5-Ethyl-5-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-ohlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor--3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-G-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin; 5,6-Dimethyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin; 5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(5) -azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin; und
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  • Bevorzugte substituierte Azetidinverbindungen, gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(5)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin; und
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-chlor-3-(2-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin; und
  • 6-Fluor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon.
  • Typische substituierte Pyrrolidinverbindungen welche innerhalb in dem Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, worin n in der allgemeinen Strukturformel (I) oberhalb gleich 2 ist, umfassen:
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-5-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Nitro-6-methyl-3-(-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolididinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6--fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(5-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cynao-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-chlor-3-(2-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-Chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-Chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-ohlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-5-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(5)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyiamino-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-mflucr-3-(2-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-chlor-3-(2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-chlor-3-(2(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Methyl-6-Chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dimethyl-3-(2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dimethyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methaxy-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte substituierte Pyrrolidinylverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • und
  • 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • Definitionen
  • Die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub3;-Alkyl", "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" oder "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" wie hierin verwendet, bezeichnen gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, welche zwischen einem und drei bzw. eins und sechs Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele von C&sub1;-C&sub4;-Alkylradikalen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t- Butyl. Beispiele von C&sub1;-C&sub3; Alkylradikalen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, Beispiele von C&sub1;-C&sub6;-Alkylradikale umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, angeheftet an den Stammolekülteil über ein Sauerstoffatom. Beispiele von C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
  • Eines oder mehrere asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Sofern nicht anderweitig besagt, umfaßt die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" jene Salze, welche im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung, geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unerwünschte Toxizität, Irritation, allergische Antwort und dergleichen, und welche vereinbar sind mit einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Beispielsweise beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), welches hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Salze können während der endgültigen Isolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung in situ hergestellt werden, oder separat durch das zur Reaktion bringen der freien Basisfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen sauren Zusatzsalzen sind Salze einer Aminogruppe, gebildet mit anorganischen Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch die Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Diglukonat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectiat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p- Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Typische Alkali oder alkaline Erdmetalle umfassen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, falls geeignet, nicht toxische Ammonium, quaternäre Ammonium und Aminkationen, gebildet unter der Verwendung von Gegenionen wie zum Beispiel Halid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonate.
  • Wie hierin verwendet bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" Ester, welche in vivo hydrolisieren, und welche jene umfassen, welche rasch im menschlichen Körper zerfallen, um die Ausgangsverbindung oder ein Salz davon zurückzulassen. Geeignete Estergruppen umfassen, beispielsweise, jene, welche abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandionsäuren bei welchen jedes Alkyl oder Alkinylteil vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele von bestimmten Ester umfassen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
    • Abkürzungen
  • Abkürzungen, welche verwendet wurden in den Beschreibungen der Schemata und den Beispielen welche folgen, sind: BOC für t- Butyloxycarbonyl; Et&sub2;O für Diethylether; EtOAc für Ethylacetat; DEAD für Diethylazodicarboxylat; DMAP für 4- Dimethylaminopyridin; DMF für Dimethylformamid; DPPA für Diphenylphosphorylazid; EDC für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid HCl; EtOAc für Ethylacetat; MeOH für Methanol; NaN/TMS)&sub2; für Natrium bis(Trimethylsilyl)amid; NMMO für N- Methylmorpholin N-Oxid; Ph für Phenyl; TEA für Triethylamin; TFA für Trifluoressigsäure; THF für Tetrahydrofuran; TPP für Triphenylphosphin.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet bezeichnet der Ausdruck " pharmazeutisch verträgliche Träger " einen nicht toxischen, inerten, festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünner, Einkapselungsmaterial oder eine zusätzliche Formulierung jeglichen Typs. Einige Beispiele von Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können sind Zucker, wie z. B. Lactose, Glucose und Saccharose; Stärke wie z. B. Mais und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; gepulvertes Tragakanth; Malz; Gelatine; Talk; Hilfsstoffe, wie z. B. Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie z. B. Ernußöl, Baumwollsamenöl; Saffloweröl; Sesamöl; Olivenöl; Maisöl und Sojabohnenöl; Glycole; wie z. B. Propylenglycol; Ester wie z. B. Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; buffernde Wirkstoffe wie z. B. Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogen freies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, sowie andere, nicht toxische verträgliche Gleitmittel wie z. B. Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, sowie Farbstoffe; freisetzende Wirkstoffe, beschichtende Wirkstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, welche ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein können, gemäß der Beurteilung desjenigen der die Formulierung erstellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen) bucal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutische verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünner enthalten, welche üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, lösungsvermittelnde Wirkstoffe und Emulgatoren wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais-, Keim-, Oliven-, Castor- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Abgesehen von inerten Verdünnern können die oralen Zusammensetzungen, ebenfalls Adjuvantien umfassen, wie z. B. feuchtigkeitsspendende Wirkstoffe, Emulgatoren und suspendierende Wirkstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
  • Injizierbare Präparationen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß den Kenntnissen im Fachgebiet formuliert werden, unter Verwendung geeigneter dispergierender oder feuchtigkeitsspendender Wirkstoffe und suspendierender Wirkstoffe. Die sterile injizierbare Präparation kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünner oder Lösungsmittel, beispielsweise als ein Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fixierte Öle, konventionell verwendet als Lösungsmittel oder als suspendierendes Medium. Zu diesem Zweck kann jegliches milde fixierte Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure verwendet bei der Herstellung von injizierbaren Stoffen.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Filter, welcher Bakterien zurückhält, oder durch das Einbringen sterilisierender Wirkstoffe in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche aufgelöst oder dispergiert werden können in sterilen Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien, direkt vor der Anwendung.
  • Um die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffes auf einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann erzielt werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsrate des Medikamentes ist dann abhängig von seinem Auflösungszustand, welcher seinerseits abhängig ist von der Kristallgröße und der kristallinen Form. Alternativ kann eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistofform erzielt werden durch das Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem öligen Vehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch die Bildung mikroeingekapselter Matricen des Arzneistoffes in biologisch abbaubaren Polymeren, wie z. B. Polylactid- Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Art des bestimmten verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung gesteuert werden. Beispiele anderer biologisch abbaubarer Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Zusammensetzungen in Depotform werden ebenfalls durch das Einfangen des Arzneistoffes in Liposomen oder Mikroemulsionen welche mit Körpergeweben kompatibel sind, hergestellt.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können, durch das Mischen der Verbindungen der Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Excipientien oder Trägern, wie z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, jedoch flüssig bei Körpertemperatur und daher im Rektum oder in der vaginalen Höhle schmelzen und somit die aktive Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff oder Träger wie z. B. Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Extendern wie z. B. Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Manitol und Kieselsäure, b) Bindemittel wie z. B. Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akazie, c) feuchtigkeitsspendenden Stoffe, wie z. B. Glycerin, d) Sprengstoffen wie z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten, und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernde Wirkstoffen wie z. B. Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, g) feuchtigkeitsspendende Wirkstoffe wie z. B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorptionsmittel wie z. B. Kaolin und Bentonit, und Gleitmitteln wie z. B. Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Hilfstoffe wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen wie magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Diese können gegebenenfalls trübende Wirkstoffe umfassen und können von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie die aktiven Bestandteil(e) nur, oder bevorzugt in einem bestimmten Anteil des gastrointestinalen Traktes freisetzen, gegebenenfalls in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von umhüllenden Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, umfassen polymerische Substanzen und Wachse.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls verwendet werden als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung solcher Hilfsstoffe, wie z. B. Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen.
  • Die Wirkstoffe können ebenfalls in einer mikroeingekapselten Form vorliegen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen wie oben beschrieben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie enterischen Beschichtungen, freisetzungssteuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, welche im pharmazeutischen Fachgebiet wohl bekannt sind. Bei solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten Verdünner wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können ebenfalls in der normalen Anwendung zusätzliche Substanzen umfassen, die nicht inerte Verdünner sind, beispielsweise Tabletten, Gleitmittel oder andere Tablettierhilfen, wie z. B. Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfassen. Diese können gegebenenfalls ebenfalls trübende Wirkstoffe enthalten und können von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie die aktiven Bestandteil(e) nur, oder bevorzugt in einem bestimmten Anteil des gastrointestinalen Traktes, optional in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele von umhüllenden Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, umfassen polymerische Substanzen und Wachse.
  • Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung in einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoff oder Puffer gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrtropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen liegen ebenfalls innerhalb des Bereiches dieser Erfindung.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Hilfsstoffe umfassen wie z. B. tierische und pflanzliche Fette, öle, Wachse, Paraffin, Stärke, Tragakanth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Mischungen davon.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen der Erfindung Hilfsstoffe umfassen wie z. B. Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikat und Polyamidpufer oder Mischungen von diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibstoffe umfassen, wie z. B. Fluorkohlenwasserstoffe.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil der gesteuerten Freisetzung einer Verbindung in einem Körper. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch das Auflösen oder dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsverstärker können ebenfalls verwendet werden um den Durchtritt der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann entweder durch das Einbringen einer geschwindigkeitssteuerenden Membran oder durch das Dispergieren der Verbindung in einer polymeren Matrix oder in einem Gel gesteuert werden.
  • Gemäß dem Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung werden Erkrankungen der synaptischen Übertragung behandelt oder verhindert bei einem Patienten wie z. B. einem Menschen oder niederen Säugetier durch das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung an den Patienten, in solchen Mengen und über einen solchen Zeitraum welcher notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Durch "therapeutisch wirksamer Menge" einer Verbindung gemäß der Erfindung wird eine ausreichende Menge der Verbindung bezeichnet um Erkrankungen der synaptischen Übertragung zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis, welches auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es soll jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Anwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt beschlossen wird, im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung. Das spezifische therapeutisch wirksame Dosisniveau für jeden bestimmten Patienten ist von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; des Alters, Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechtes, und der Ernährung des Patienten; des Verabreichungszeitpunkts, des Verabreichungsweges und der Ausscheidungsrate der spezifisch verwendeten Verbindung; der Behandlungsdauer; der in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung angewendeten Arzneimittel; und ähnlicher Faktoren, welche im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
    • Therageutische Verabreichung
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einen Menschen oder anderen Säugetier in einzelnen oder getrennten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen liegen, beispielsweise von 0,0001 bis 25 mg/kg oder üblicher von 0,01 bis 25 mg/kg. Einzelne Dosiszusammensetzungen können solchen Mengen oder Bruchteile davon enthalten, damit sie die gesamte tägliche Dosis ausmachen. Im Allgemeinen umfassen Behandlungsschemata gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einen Patienten, welcher eine solche Behandlung benötigt, von etwa lmg bis etwa 1000 mg der Verbindungen dieser Erfindung pro Tag im einzelnen oder mehreren Dosierungen.
    • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden in Verbindungen mit den folgenden synthetischen Schemata, welche die Verfahren darstellen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die Gruppen n, y, R¹, R², R³ und R&sup4; sind so, wie oben definiert, sofern nicht anderweitig besagt. Schema 1
  • Gemäß Reaktionsschema 1 werden Verbindungen gemäß Formel (I) hergestellt durch das zur Reaktion bringen einer 2-Carboxylsubstituierten Azacycloalkylverbindung (1), worin n so ist wie oben beschrieben, R³ ist H und Y ist ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. BOC oder CBZ, welche später entfernt werden kann und ersetzt wird durch H, Allyl oder C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, wird umgewandelt zur der Hydroxylmethylverbindung gemäß Formel (2) mit einem geeigneten reduzierenden Wirkstoff, wie z. B. Red-Al , Boran/THF, Boran/Methylsulfid oder LiAlH&sub4;. Verbindung (2) wird zur Reaktion gebracht mit einer geeignet substituierten 3-Hydroxypyridinverbindung, worin R&sup4; so ist wie zuvor beschrieben, oder eine geeignet geschützte R&sup4; Gruppe ist (worin die Schutzgruppe entfernt werden kann nach der Kopplungsreaktion) im Vorhandensein von Triphenylphosphin und DEAD wie beschrieben von O. Mitsunobu (Synthesis, 1981: 1) um die Pyridinverbindung gemäß Formel (3) zu bilden. Diese Verbindung wird dann zur Reaktion gebracht mit einer Reagenzie, welche geeignet ist zur Entfernung der N-Schutzgruppe, wie z. B. Trifluoressigsäure zur BOC Entfernung, HCl in Ethanol zur CBZ Entfernung, Hbr bei Essigsäure oder durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Vorhandensein eines noblen Metallkatalysator, um die ungeschützte Verbindung (4) zu bilden, welche eine Verbindung gemäß Strukturformel (I) oberhalb ist. Der Ring Stickstoff kann dann alkyliert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkylhalid im Vorhandensein einer Base, Formaldehyd in Ameisensäure, oder mit einem Aldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder durch Reaktion mit dem geeigneten alkylierenden Reagenz, wie z. B. Allylbromid, um die gewünschte Verbindung (5) zu ergeben, worin R¹ so ist wie oben definiert.
  • Alternativ kann die Verbindung (2) oxidiert werden unter Verwendung eines geeigneten milden oxidierenden Wirkstoffes wie z. B. DMSO/Pyridin·SO&sub3;, Pyrridiniumchlorchromat oder DMSO/Oxalylchlorid um das Aldehyd (5) zu ergeben. Das Aldehyd wird dann zur Reaktion gebracht mit einem geeigneten organometallischen Nukleophilen, beispielsweise einem Grignard Reagenz, um den Alkohol (7) zu ergeben worin R² so ist wie oben definiert. Der Alkohol wird dann mit einem 3-Hydroxypyridin zur Reaktion gebracht, wie oben beschrieben, und durch die gleiche Serie von Reaktionen hindurchgeleitet wie oben beschrieben, ausgehend von der Verbindung (2) und zu den Verbindungen (3), (4) und (5) führend, um die Verbindungen (8), (9) und (10) zu ergeben, worin R¹ so ist wie oben definiert. Schema 2
  • Gemäß Schema 2 können Verbindungen (11), welche entweder geschützte Pyridinverbindungen sein können, worin R&sup5; eine Schutzgruppe ist oder die konjugierten Verbindungen gemäß der Formel (5) oder (10) oberhalb und Y kann Wasserstoff oder eine geeignete Gruppe sein, ausgewählt durch jemanden der im Fachgebiet bewandert ist, verwendet werden als Ausgangsmaterialien, um verschiedene Verbindungen gemäß Strukturformel (I) herzustellen, worin R&sup4; verschiedene chemische Teile darstellt. Beispielsweise kann Verbindung (11) zur Reaktion gebracht werden mit NH&sub3; durch das Erhitzen in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, i-Propanol, t-Butanol oder dergleichen, vorzugsweise im Vorhandensein von Cu²&spplus; als Katalysator, um die Verbindung (12) zu ergeben.
  • Andererseits kann die Verbindung (12) verwendet werden um zusätzliche funktionell substituierte Verbindungen zu erzeugen. Beispielsweise kann die Verbindung (12) behandelt werden mit Kaliumpersulfat und Schwefelsäure um die Aminogruppe zu einer Nitrogruppe zu oxidieren und um die Verbindung (13) herzustellen, Andererseits kann die Verbindung (12) behandelt werden mit R&sup6;-X oder R&sup7;-X, worin R&sup6; und R&sup7; unabhängig -C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder -CO-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind, und X ist Cl, um die geeignet abgeleiteten Verbindungen (14) zu ergeben. Alternativ kann die Verbindung (12) mit salpetriger Säure unter Diazotierbedingungen behandelt werden, dann kann die Diazoverbindung mit einer M-X Verbindung zur Reaktion gebracht werden, worin M Natrium oder Kupfer ist und X ist F oder Cl um die gewählten Verbindungen (15) zu ergeben. Die intermediäre Diazoverbindung kann statt dessen mit wässeriger Schwefelsäure behandelt werden um eine Hydroxy-substituierte Verbindung (15) herzustellen. Falls FA eine Schutzgruppe ist, ergibt die Entfernung des Schutzes gefolgt durch Konjugation wie in Schema 1 die Verbindungen gemäß Strukturformel (I). Schema 3
  • Gemäß Schema 3 können Verbindungen (11) welche entweder geschützte Pyridinverbindungen sein können, worin R&sup5; eine Schutzgruppe ist, oder die konjugierten Verbindungen gemäß der Formel (5) oder (10) oberhalb und Y kann ein Wasserstoff sein oder eine geeignete Gruppe gewählt von jemand der im Fachgebiet bewandert ist, als Ausgangsmaterialien verwendet werden um verschiedene Verbindungen gemäß der Strukturformel (I) herzustellen, worin R&sup4; durch zusätzliche chemische Anteile dargestellt ist. Beispielsweise kann Verbindung (11) zur Reaktion gebracht werden mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Cu-halid oder alternativ einen C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Mg-halid im Vorhandensein eines Nickel- oder Kupferkatalysators, oder in bestimmten Fällen, dem Anion von Diethylmalonat gefolgt durch Hydrolyse und Decarboxylierung um die Alkyl-substituierte Verbindung (16) zu ergeben. Die Verbindung (11) kann mit Zn(CN)&sub2; im Vorhandensein eines Pd Katalysators (gemäß dem Verfahren von D. M. Tschaen et al., Synth. Commun., 24: 887 (1994)) behandelt werden um die Cyanoverbindung (17) zu ergeben. Falls ein Alkoxysubstituent gewünscht wird, kann die Verbindung (11) mit C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-O- M&supmin; Salz in erhitzten DMF oder einem ähnlichen dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder in dem korrespondierenden C&sub1;-C&sub3;- Alkanollösungsmittel zur Reaktion gebracht werden um die Verbindung (18) zu ergeben. Schema 4
  • Gemäß Schema 4 können die Cyanoverbindungen (17), welche entweder geschützte Pyridinverbindungen sein können, worin R&sup5; eine Schutzgruppe ist, oder die konjugierten Verbindungen gemäß Formeln (5) oder (10) oberhalb, und Y kann Wasserstoff oder eine geeignete Gruppe sein, gewählt von jemanden der im Fachgebiet bewandert ist, verwendet werden als Ausgangsmaterialien um verschiedene Verbindungen gemäß Formel (I) herzustellen, worin R&sup4; dargestellt ist durch zusätzliche chemische Anteile. Beispielsweise kann die Verbindung (17) mit H&sub3;O&spplus; zur Reaktion gebracht werden und das intermediäre Amid kann einer Hofmann Umlagerung unterworfen werden um einen alternativen Weg zu den Verbindungen (12) zu ergeben. Die Verbindung (17) kann ebenfalls mit H&sub3;O&spplus; und Hitze oder NaCH und H&sub2;O&sub2; zu der Carbonsäureverbindung (18)umgewandelt werden. Die Reduktion der Verbindung (18) mit beispielsweise BH&sub3; oder Red-AlTH ergibt die Verbindung (19). Durch das Behandeln der Verbindung (19) mit einer Reagenzie um das OH in eine Austrittsgruppe umzuwandeln, wie z. B. Mit einer Halo- oder Sulfonatgruppe, und durch das Ersetzen der Austrittsgruppe durch CN in einer üblichen nukleophilen Reaktion, kann die Cyanomethylverbindung (20) hergestellt werden. Alternativ kann die Behandlung der Säure (18) mit einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylamin unter dehydrierenden Bedingungen die Herstellung der Amidverbindung (21) gestatten. Durch die Reaktion der Säure (18) mit einem geeigneten Alkohol, einem sauren Katalysator und Hitze kann die Esterverbindung (22) hergestellt werden. Eine weitere Reagenzie, MoF&sub6;, kann mit der Verbindung (18) durch ein ähnliches Verfahren wie das von Shustov et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 53: 85-86 (1983) beschriebene, zur Reaktion gebracht werden, um die Verbindung (23) herzustellen. Schema 5
  • Gemäß Schema 5 kann die Verbindung (24) zur Reaktion gebracht werden, gemäß den alternativen Reaktionswegen, die für die Verbindungen (2) oder (7) in Schema 1 gezeigt sind, um die gewünschte Verbindung (25) zu ergeben. Bei Verbindung (25) kann Z den Pyridinteil darstellen, der in Schema 1 gezeigt wird oder kann eine Schutzgruppe darstellen. Jene die im Fachgebiet bewandert sind, werden erkennen das die Schutzgruppe entfernt werden und ersetzt werden kann durch den "B" Anteil an alternativen Stellen in dem synthetischen Schema. Solche Abwandlungen des Verfahrens sind für jene die im Fachgebiet bewandert sind offensichtlich und umfangreiche Erklärungen der Synthesemöglichkeiten werden nicht als notwendig angesehen. Die N-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wird hinzugefügt zu der Verbindung (25) durch Reaktion mit NaH und dem geeigneten Alkyljodid in wasserfreiem THF um die Verbindung (26) zu ergeben. Die Verbindung (26) wird mit LDA und einem Elektrophilen wie z. B. Alkylhalid, Oxaziridin, Formaldehyd, einem Halomethylether, N-Halo-succinimid oder molekularen Halogen behandelt um die substituierte Verbindung (27) zu ergeben. Zusätzlich kann Verbindung (27) worin R² Hydroxy oder Carboxy ist, weiter zur Reaktion gebracht werden mit einem Alkylhalid unter Standard Williamson-Etherbedingungen, oder mit Essigsäureanhydrid oder Methansulfonylchlorid um zusätzliche Vorläufer für Verbindungen gemäß Strukturformel (I) zu ergeben.
  • Das Methansulfonat von oberhalb (27, R=OMs oder CH&sub2;OMs, kann weiter zur Reaktion gebracht werden mit CN&supmin; oder F&supmin; Anionen um weitere Vorläufer für Verbindungen gemäß Strukturformel (I) herzustellen. Durch das Reduzieren des Lactamanteils von (27) mit BH&sub3; gefolgt durch Behandlung mit CsF, wird die gewünschte Verbindung (28) erzielt. Die konventionelle Verwendung von Stickstoff- oder Sauerstoffschutzgruppen zur Erzielung selektiver Reaktionen sind innerhalb der hierin besprochenen Verfahren eingeschlossen. Schema 6
  • Gemäß Schema 6 werden die Verbindungen gemäß Strukturformel (I) synthetisiert, wobei R² darin die geeignete 5- Substituentengruppe, wie oben beschrieben, darstellt. Die Verbindung (26) wird zur Reaktion gebracht mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkyl Grignardreagenzie gefolgt durch NaBH&sub3;CN um die Verbindung (29) zu ergeben. Schema 7
  • Gemäß Schema 7 werden Verbindungen gemäß Strukturformel (I) hergestellt, worin A
  • oder ist, worin R³ so ist, wie oben definiert. Die Verbindung (2A) (Verbindung 2 von Schema 1, worin Y BOC ist) wird mit Tosylchlorid unter Standardbedingungen behandelt um die Tosylatverbindung (31) herzustellen. Die Verbindung (31) wird zur Reaktion gebracht mit einem Cyanidsalz in einer üblichen nukleophilen Reaktion, um die Verbindung (32) zu ergeben. Die Verbindung (32) kann zunächst mit Ethanol und starker Säure zur Reaktion gebracht werden um die CN Gruppe zu einem Methylester zu hydrolisieren und der entstehende Ester wird mit Li BH&sub4; oder LiAlH&sub4; reduziert um die Alkoholverbindung (33) zu ergeben. Verbindung (33) kann dann anstelle von Verbindung (2) oder (7) von Schema 1 verwendet werden und wie gewünscht fortgeführt werden. Alternativ kann die Verbindung (32) behandelt werden mit LDA und R³-X, worin X ein Halogen ist, oder eine andere geeignete Austrittsgruppe, um die Verbindung (34) herzustellen. Die Verbindung (34) kann dann zunächst mit Ethanol und einer starken Säure behandelt werden um die CN Gruppe in ein Methylester umzuwandeln und der entstehende Ester wird mit LiBH&sub4; oder LiAlH&sub4; reduziert, um die Alkoholverbindung (35) herzustellen. In einem weiteren alternativen Verfahren kann die Verbindung (32) hintereinander mit Dibal-HTM, H&sub3;O&spplus; und R³-Mg-X behandelt werden, um die gewünschte Alkoholverbindung (36) herzustellen. Die Verbindungen (35) oder (36) können dann anstelle der Verbindungen (2) oder (7) von Schema 1 angewendet werden und fortgeleitet werden wie gewünscht. Die Verbindungen (33), (35) und (36) stellen Möglichkeiten zur Substitution, gemäß der geeigneten Schemata oberhalb dar, womit jemanden der im Fachgebiet bewandert ist, gestattet wird, andere ausgewählte Verbindungen gemäß der Erfindung herzustellen. Schema 8
  • Gemäß Schema 8 werden Verbindungen hergestellt, welche verwendet werden können als Ausgangsmaterialien, um zusätzliche substituierte Pyridinanteile bei ausgewählten Verbindung der Erfindung bereitzustellen. Geeignet substituierte Verbindungen (37), worin Y eine vorexistierende Gruppe ist, gewählt aus C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Halogen, -CN, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;ON, -NH- CHO, -NHCO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub3; Alkyl) -CO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -COOH, -COO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -CONH&sub2;, -CONH-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl), -CONHBenzyl, und -OCOC&sub1;-C&sub3; Alkyl) können mit einer Aryldiazoniumverbindung im Vorhandensein einer wässerigen Base behandelt werden, um die Diazoverbindungen (38) zu ergeben. Die Verbindung (38) kann mit H&sub2; und einem nobel Metallkatalysator oder SnCl&sub2; behandelt werden, um die Aminoverbindungen (39) herzustellen. Alternativ kann die Behandlung von Verbindung (39) mit einem nukleophilen Halid, falls nötig, im Vorhandensein von Cu&spplus;, die Herstellung von Verbindung (40) gestatten. Die Behandlung der Verbindung (40) mit einem nukleophilen Alkohol ROH, erlaubt die Herstellung der Verbindungen (41).
    • In vitro Bestimmung der neuroalen nikotinergen Rezeptorbindungsfähigkeiten, Selektivitäten und Funktionalitäten
  • Zum Zwecke der Identifizierung von Verbindungen als cholinerge Wirkstoffen, welche fähig sind mit cholinergen Kanalrezeptoren im Gehirn zu interagieren, wurde ein Ligandenrezeptorbindungsassay durchgeführt wird als initiale Screeninguntersuchung. Verbindungen der vorliegenden Erfindung waren wirksam bei der Interaktion mit neuronalen nikotinergen cholinergen Rezeptoren, wie bewiesen durch Assays in vitro hinsichtlich ihrer Fähigkeit aus Radioliganden aus neuronalen nikotinergen cholinergen Kanalrezeptoren zu verdrängen, welche mit [³H]-Cytisin ([³H]-CYT) markiert waren (Protokoll A unterhalb).
  • Zum Zwecke der direkten Beurteilung der Fähigkeit der Testverbindung, funktionell bestimmte Untertypen von neuronalen nikotinergen cholinergen Kanälen zu aktivieren oder zu inhibieren, wurde ein Assay zur Beurteilung von &sup8;&sup6;Rb&spplus; Einstrom in IMR-32 Zellen verwendet (Protokoll B unterhalb).
    • A. Protokoll zur Bestimmung der nikotinergen cholinergen Kanalrezeptorbindungsfähigkeiten von Liganden
  • Die Bindung von [³H]-Cytisin ([³H]-CYT) an nikotinerge Rezeptoren wurde erzielt unter Verwendung roher synaptischer Membranherstellungen von ganzen Rattenhirnen (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Die gewaschenen Membranen wurden bei -80ºC vor der Anwendung gelagert. Gefrorene Aliquote wurden langsam aufgetaut und in 20 Volumina Puffer (enthaltend: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl&sub2;, 2 mM CaCl&sub2; und 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @ 4ºC)resuspendiert. Nach Zentrifugation bei 20,000 · g für 15 Minuten wurden die Pellets resuspendiert in 30 Volumina Puffer. Homogenat (125-150 ug Protein enthaltend) wurde in dreifacher Ausführung in Röhrchen hinzugesetzt, welche verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen und [³H]-CYT (1,25 nm) bi einem endgültigen Volumen von 500 ul enthielten. Die Proben wurden für 60 Minuten bei 4ºC inkubiert und dann schnell durch Whatman GF/B Filter gefiltert, vorgetränkt in 0,5% Polyethylenimin unter Verwendung von 3 · 4 ml eiskaltem Puffer. Die Filter wurden in 4 ml Exolume® (ICN)ausgezählt. Die unspezifische Bindung wurde bestimmt bei Vorhandensein von 10 uM (-)-Nikotin und die Werte wurden ausgedrückt als Prozentsatz der gesamten Bindung. Die ICS Werte wurden bestimmt mit dem RS-1 (BBN) nicht-linearen kleinste-Quadrate Kurvenanpassungsprogramm und die ICS Werte wurden umgewandelt in Ki Werte unter Verwendung der Cheng und Prusoff Korrektur (Ki = IC&sub5;&sub0;/ (1 + [Ligand]/Kd des Liganden). Alternativ wurden die Daten ausgedrückt als ein Prozentsatz der gesamten spezifischen Bindung. Die Bindungsdaten (in Tabelle 1 gezeigt) besagten, dass die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für den neuronalen nikotinergen cholinergen Kanalrezeptor aufweisen.
    • B. Protokoll zur Bestimmung der funktionellen Wirkungen von cholinergen Kanalrezeptorliganden auf die synaptische Übertragung
  • Zellen der menschliches-Neuroblastom Klonzellinie IMR-32 (ATCC, Rockville, MD) wurden gemäß etablierten Verfahren (Lukas, 1993)in einer logaritmischen Wachsstumsphase gehalten. Die experimentellen Zellen wurden ausgesähtt mit einer Dichte von 500,000 Zellen/ml in ein 24-Kammer-Gewebekulturtablett. Die ausgebreiteten Zellen ließ man mindestens 48 Stunden lang proliferieren, bevor sie über Nacht bei 37ºC mit 2 uCi/ml &sup8;&sup6;Rb&spplus; (35 Ci/mmol) beladen wurden. Die &sup8;&sup6;Rb&spplus; Einstromassays wurden durchgeführt gemäß zuvor veröffentlichten Protokollen (Lukas, R. J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265: 294-302, 1993), außer dass Serum-freies Dulbeccos's modifiziertes Eagle's Medium verwendet wurde während der &sup8;&sup6;Rb&spplus; Beladung, dem Spülen, und den durch Agonisten induzierten Einstromschritten.
  • Die EC&sub5;&sub0; Daten und die Maximalantworten (beschrieben als Prozentsatz im Bezug auf die Reaktion erzeugt durch 100 uM (S)- Nikotin) sind für ausgewählte Verbindungen der Erfindung gezeigt. Die Inhibitionsdaten (angegeben für andere ausgewählte Verbindungen) zeigen die Inhibition des Einflusses, der durch 100 uM (S)-Nikotin hervorgerufen wird, entweder für eine einzelne Dosis (%Inhibition bei 1 oder 10 uM) oder über einen Bereich von Dosierungen (IC&sub5;&sub0; der Inhibition). Die Ergebnisse (ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt) beweisen, dass ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung die initialen Ionenflußaspekte der synaptischen Übertragung entweder aktivieren oder inhibieren, welche durch neuronale nikotinerge Acetylcholinrezeptoren vermittelt sind. Diese Erkenntnis ist vereinbar mit den Ergebnissen von anderen, welche die Dopaminfreisetzung, welche abhängig ist von dem Ionenfluß bei der synaptischen Übertragung, mit der Bindung an nikotinerge Rezeptoren verknüpft haben (siehe beispielsweise Lippiello und Caldwell, U. S. Patent 5,242,935, veröffentlicht am 7. September 1993; Caldwell und Lipiello, U. S. Patent 5,248,690, veröffentlicht am 28. September 1993 und Wonnacott et al., Prog. Brain Res., 79: 157-163 (1989)). Tabelle 1 Bindung an neuronale nikotinerge Rezeptoren und Aktivierung oder Inhibierung neuronaler nikotinerger cholinerger Kanäle in IMR-32 Zellen
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird besser verständlich unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche als Darstellung aber nicht als Einschränkung für den Bereich der Erfindung verstanden werden sollen, welcher definiert ist durch die anhängigen Ansprüche.
    • Herstellung von Ausgangsmaterialien
  • Verschiedene Ausgangsmaterialien werden in den folgenden Beispielen verwendet. 1-Methyl-2-(S)-pyrrolidinmethanol wurde erhalten von Aldrich Chemical Co. 1-Methyl-2-(R)- pyrrolidinmethanol wurde von Fluka gekauft.
  • In der PCT Anmeldung WO9408992 von Abreo et al., veröffentlicht am 28. April 1994, und in Abreo et al. J. Med. Chem., 3: 817-825 (1996), sind Verfahren beschrieben zur Herstellung, von inter alia (R) und (S) 1-BOC-2-(S)- Pyrrolidinmethanolverbindungen, den (R) und (S) 1-BOC-2-(S)- Azetidinmethanolverbindungen, und 1-Cbz-2-(R)-Azetidinmethanol. 1-Cbz-2-(S)-Azetidinmethanol wird hergestellt aus 2-(S)- Azetidincarbonsäure unter Verwendung analoger Verfahren.
    • Beispiel 2 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 2a. 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Zu einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,52 ml, 9,6 mmol) in THF (56 ml) wurde Triphenylphosphin (2,52 g, 9,6 mmol) bei 0ºC hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden gemischt. 1-BOC-2-(S)-Azetidinmethanol (1,44 g, 7,7 mmol) und 5- Brom-6-chlorpyridin-3-ol (1,4 g, 6,4 mmol; hergestellt aus 2- Hydroxy-5-nitropyridin gemäß V. Koch und S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501) wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung ließ man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert unter Elution mit Chloroform: Methanol (100 : 1) um die Titelverbindung zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 377, 379 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 2b. 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 2a (360 mg, 0,95 mmol) wurde TFA in Methylenchlorid bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde neutralisiert mit NaHCO&sub3;, und dann mit Methylenchlorid extrahiert, welches über MgSO&sub4; getrocknet wurde und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol : NH&sub4;OH 10 : 1 : 0,1 um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben. Die Base wurde in das Salz umgewandelt durch Behandlung mit Wasserstoffchlorid in Ether, um die Titelverbindung (224 mg) zu ergeben. Smp. 168-169ºC. MS (DC : I/NH&sub3;) m/z 277, 279 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) δ 2.69 (dd, J = 7.0, 8.5, 2H), 4.06-4.20 (m, 3H), 4.43 (d, J = 4.5, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.94 (d, J = 3.0, 2H), 8.17 (d, J = 3.0, 1H). Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;OBrCl·0,9 HCl: 0,9 HCl: C, 34.83; H, 3.54; N, 9.03. Gefunden: C, 34.85; H, 3.56; N, 8.82. [α]²&sup5;D = -4.81º (c 0.13, MeOH).
    • Beispiel 3 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Eine Probe von 5-Bromo-6-chlor-3-(2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin (aus Beispiel 2b, 140 mg, 0,51 mmol) wurde gerührt mit überschüssigen Paraformaldehyd (0,5 ml) in Ethanol (3 ml) auf Eis und unter Stickstoff bei pH 5 (pH eingestellt mit Essigsäure). Die Reaktion wurde 15 Minuten gerührt und Natriumcyanoborhydrid (94 mg, 1,5 mmol) wurde hinzugefügt. Eine sehr kleine Menge von Bromcresolgrün wurde der Reaktionsmischung als Indikator direkt zugesetzt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und zusätzliches Formaldehyd (0,25 ml) und Natriumcyanoborhydrid (20 mg, 0,32 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einen pH 1 mit 10%iger Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert und die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 10 ml) gewaschen und basisch gemacht mit Natriumcarbonat (pH 9,5), und die Produkte wurden mit Ethylacetat (5 · 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und in vakuo konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde gereinigt durch Blitzsilicagelchromatographie (CHCl&sub3; : MeOH : NH&sub4;OH/10 : 1 : 0,1) was die reine freie Base (101 mg, 68% Ertrag) ergab, welche aufgelöst wurde in Ethanol und umgewandelt wurde in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit Wasserstoffchlorid in Ethanol, um die Titelverbindung zu ergeben. Smp. 155-157ºC (dec). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 291, 293 (M + 2H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 82.54-2.77 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.37-4.55 (m, 2H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.17 (s, J = 3 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;OBrCl·1HCl·0.8 H&sub2;O·: C, 35.07; H, 4.30; N, 8.18. Gefunden: C, 35.08; H, 4.12; N, 8.08. [α]²&sup5;D = -13.1 (c 0.16, MeOH).
    • Beispiel 4 5-Brom-6-chlor-3-(2-(5-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid Schritt 4a. 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Zu einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,89 ml, 12,0 mmol) in THF (30 ml) wurde Triphenylphosphin (3,15 g, 12,0 mmol) bei 0ºC hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. 1-BOC-(S)-Pyrrolidinmethanol (2,41 g, 12,0 mmol) und 5-Brom-6-chlorpyridin-3-ol (2,09 g, 10,0 mmol) wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc/Hexan (1 : 5 und 1 : 2) um ein Öl zu ergeben (3, 80 g, 97%). MS (CI/NH&sub3;) m/z 391,393 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 8 1.65-2.05 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 3H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
    • Schritt 4b. 5-Brom-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid
  • Zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 4a (150 mg, 0,38 mmol) wurde Wasserstoffchlorid (4,0 M in 1,4-Dioxan, 3,0 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag bildete sich, welcher abfiltriert wurde, mit Et&sub2;O gewaschen, und vakuumgetrocknet wurde, um die Titelverbindung (119 mg, 94%) zu ergeben. Smp. 264-268ºC. MS (CIINH&sub3;) m/z 291, 293 (M + H)&spplus;, 308,310 (M + NH&sub4;)&sbplus;. 1H NMR (D20, 300 MHz) 8 1.90-2.35 (m, 4H), 3.38-3.46 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;OBrCl·1.0 HCl: C, 36.61; H, 3.99; N, 8.54. Gefunden: C, 36.61; H, 3.95; N, 8.42. [α]²&sup5;D = +9.2 (c 0.90, MeOH).
    • Beispiel 5 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid Schritt 5a. 5-(Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (50722-139)
  • Zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (aus Beispiel 4a, 300 mg, 0,77 mmol) wurde Formalin (38%, 3,0 ml) und Ameisensäure (88%, 1,5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Salzsäure (36%, 0,3 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Et&sub2;O (3 · 8 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde bis zur Trockenheit unter Vakuum konzentriert. Wasser (2 ml) wurde hinzugefügt und festes Natriumbicarbonat wurde hinzugefügt bis die wässerige Schicht gesättigt war. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf einer Silicagelsäule unter Elution mit CHCl&sub3;/MeOH 10 : 1 um ein Öl (214 mg, 91%) zu ergeben. MS (CI/NH&sub3;) m/z 305,307 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.60-2.11 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.89- 4.02 (m, 2H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
    • Schritt 5b. 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid
  • Zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 5a (100 mg, 0,33 mmol) in THF (3,0 ml) wurde Wasserstoffchlorid (1,0 M in Et&sub2;O, 0,75 ml, 0,75 mmol) hinzugefügt. Ein Niederschlag bildete sich, welcher gefiltert wurde, gewaschen (Et&sub2;O) und vakuumgetrocknet wurde um die Titelverbindung (85 mg, 76%) zu ergeben. Smp. 189-191ºC. MS (CI/NH&sub3;) m/z 305,307 (M + H)&spplus;. 1H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) δ 2.02-2.47 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;OBrCl·1.0 HCl: C, 38.63; H, 4.51; N, 8.19. Gefunden: C, 38.67; H, 4.49; N, 8.13.
  • [α]²&sup5;D = -3.8 (c 0.50, MeOH).
    • Beispiel 7 5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, außer das 1-BOC-(R)- pyrrolidinmethanol anstelle von 1-BOC-(S)-pyrrolidinmethanol davon verwendet wurde, wurde das 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin hergestellt. MS (CI(NH&sub3;) m/z 391,393 (M + H)&spplus;. 1H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1.65-2.05 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 3H), 7.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H). Das 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (150 mg) wurde gerührt mit 4N HCl in Dioxan (3 ml) bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Der gebildete Niederschlag wurde mit Ether titriert, und der Feststoff wurde unter starkem Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (99,2 mg) zu bilden. Smp. 230ºC. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 291,293 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 8 1.89-2.02 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 3.42 (t, J = 7.282, 2H), 4.12 (m, 1H)), 4.25 (dd, J = 7.8, 10.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.2, 10.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;OBrCl&sub2; HCl: C, 36.61; H, 3.99; N, 8.54. Gefunden: C, 36.69; H, 3.91; N, 8.41. [α]²&sup5;D = -14.80 (c 0.25, MeOH).
    • Beispiel 8 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R) pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Beispiel 7 (210 mg, 0,54 mmol) wurde Formalin (37%, 7 ml) und Ameisensäure (3,5 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde auf 70ºC für 2,5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert und überschüssiges NaHCO&sub3; wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wurde extrahiert mit Methylenchlorid und über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit Methylenchlorid : Methanol 100 : 5-100 : 10 chromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung (110 mg, 67% Ertrag) zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 305, 307 (M + H)&spplus;. 1H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.68 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.06 (m, 1H). Die Base wurde in das Salz durch Behandung mit Wasserstoffchlorid in THF umgewandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 305, 307 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.20-2.17 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 6.1, 11.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.1, 11.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;OBrCl·1.1 HCl: C, 38.22; H, 4.40; N, 8.10. Gefunden: C, 37.95; H, 4.81; N, 7.76. [α]²&sup5;D = +1 1.060 (c 0.24, MeOH).
    • Beispiel 9 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 9a. 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(R- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (2,6 g, 9,88 mmol) in THF (30 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (1,56 ml, 9,88 mmol) bei 0ºC hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden gerührt. 1-BOC-(R)-Pyrrolidinmethanol (2,0 g, 9,88 mmol) und 5,6- Dichlorpyridin-3-ol (1,35 g, 8,23 mmol; hergestellt aus 2-Hydroxy- 5-nitropyridin gemäß dem Verfahren von V. Koch und S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501) wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert auf einer Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc/Hexan 1 : 6 um ein Öl (2,16 g) zu ergeben. MS (CI/NH&sub3;) m/z 347, 349 (M + H)&spplus;, 364, 366 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.47 (s, 9H), 1.852.05 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.85- 4.2 (m, 3H), 7.35-7.45 (br d, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
    • Schritt 9b. 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 9a (9,88 mmol) wurde Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (1 : 1,20 ml) bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Der Rückstand wurde neutralisiert mit gesättigter KHCO3 Lösung, dann extrahiert mit Methylenchlorid welches getrocknet wurde über MgSo&sub4; und konzentriert um die freie Base der Titelverbindung (1,24 g, Öl) zu ergeben. Die Base (800 mg, 3,2 mmol) wurde in das Salz durch Behandlung mit gesättigtem Wasserstoffchlorid in Ether umgewandelt, um die Titelverbindung (398 mg) zu ergeben. Smp. 250-252ºC. MS (CI/NH&sub3;) m/z 247, 249, 251 (M + H)&spplus; 264, 266 (M + NH&sub4;)&spplus;. 1H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 1.90-2.35 (m, 4H), 3.403.45 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub9;OCl&sub2;1.0 HCl: C, 42.35; H, 4.62; N, 9.88. Gefunden: C, 42.41; H, 4.49; N, 9.79. [α]²&sup5;D = 1.1 (c 1.0, MeOH).
    • Beispiel 10 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 10a. (5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (50722-139)
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin (aus Beispiel 9b, 438 mg, 1,8 mmol) wurde Formalin (37%, Überschuß) und Ameisensäure (88% Überschuß) hinzugefügt. Die Mischung wurde behandelt durch ein Verfahren ähnlich wie jeden von Beispiel 5a, um einen Feststoff (338 mg, 72%) zu ergeben. Smp. 38-39ºC. MS (CI/NW) m/z 2611263 (M + H)&spplus;. [α]²&sup5;D = +59.3 (c 1.00, CHCl&sub3;).
    • Schritt 10b. 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin Dihydrochlorid
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 10a (313 mg) in Ether wurde gesättigtes HCl in Ether hinzugefügt. Ein Niederschlag bildete sich, welcher gewaschen wurde mit Et&sub2;O, dann rekristallisiert wurde aus Methanol/Ether und vakuumgetrocknet wurde um die Titelverbindung (272 mg) zu ergeben. Smp. 187-189ºC. MS (CHNH&sub3;) m/z 262, 263, 265 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.02-2.45 (m, 4H), 3.03 (S, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;OCl&sub2;·1,0 HCl·0,1 H&sub2;O: C, 44.13; H, 5.12; N, 9.36. Gefunden: C, 43.89; H, 5.21; N, 9.19. [α]²&sup5;D = +6.8 (c 1.0, MeOH).
    • Beispiel 11 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 11a. 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (2,9 g, 11,0 mmol) in THF (30 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (1,7 ml, 11,0 mmol) bei 0ºC hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt. 1-BOC-(S)-pyrrolidinmethanol (2,21 g, 11,0 mmol) und 5,6- Dichlorpyridin-3-ol (1,5 g, 9,2 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule unter Elution mit EtOAc/Hexan (1 : 6) chromatographiert, um ein Öl (3,5 g) zu ergeben. MS (CI/NH&sub3;) m/z 347, 349 (M + H)&spplus;, 364/366 (M + NH&sub4;)&spplus;. 1H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.47 (s, 9H), 1.85-2.05 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.85-4.2 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
    • Schritt 11b. 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 11a (3,5 g) wurde Trifluoressigsäure in methylenchlorid (1 : 1, 30 ml) bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Der Rückstand wurde aufgetrennt zwischen gesättigter K&sub2;CO&sub3; Lösung und methylenchlorid, dann wurde die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde Blitzchromatographiert auf Silicagel unter Elution mit 10% Methanol/Chloroform um die freie Base der Titelverbindung (2,5 g, Öl) zu ergeben. Die Base (1,32 g, 5,3 mmol) wurde in das Salz durch Behandlung mit gesättigtem HCl in Ether umgewandelt, um die Titelverbindung (224 mg) zu ergeben. Smp. 253-254ºC. MS (CI/NH&sub3;) m/z 247, 249, 251 (M + H)&spplus;, 264, 266 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 8 1.90-2.36 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 3.5, 10.5, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub5;OCl&sub2;·1,0 HCl: C, 42.35; H, 4.62; N, 9.88. Found: C, 42.41; H, 4.55; N, 9.73. [α]²&sup5;D = +12.2 (c 1.0, MeOH).
    • Beispiel 12 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 12a. 5-(5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (50722-139)
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin (aus Beispiel 11a, 1,06 g, 4,29 mmol) wurde Formalin (37%, Überschuß) und Ameisensäure (88%, Überschuß) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 2 Stunden erhitzt dann wurde Salzsäure (12 N) hinzugefügt und die Mischung wurde mit Et&sub2;O gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 15% NaOH basisch gemacht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit CHCl&sub3;/MeOH (20 : 1) chromatographiert, um ein Öl (360 mg) zu ergeben. MS (CI/NH&sub3;) m/z 261, 263, 265 (M + H)&spplus;. [α]²&sup5;D = -48.8 (c 1.00, CHCl&sub3;).
    • Schritt 12b. 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 12a (360 mg) in Ether wurde gesättigtes HCl in Ether hinzugefügt. Ein Niederschlag bildete sich welcher gewaschen wurde mit Et&sub2;O und getrocknet wurde unter Vakuum um die Titelverbindung (240 mg) zu ergeben. Smp. 192-193ºC. MS (CI/NH&sub3;) m/z 261, 263, 265 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.05-2.45 (m, 4H), 3.03 (S, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 6.1, 11.2, 1H), 4.53 (dd, J = 3,11.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;OCl&sub2;·1,0 HCl: C, 44.39; H, 5.08;
  • N, 9.41. Gefunden: C, 44.13; H, 5.05; N, 9.29. [α]²&sup5;D = -5.3 (c 1.0, MeOH).
    • Beispiel 15 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 15a. 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,6 g, 9,94 mmol) und Diethylazodicarboxylat (1,6 ml, 9,94 mmol) in THF (16 ml) wurde bei 0ºC für 15 Minuten gerührt. 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol (1,55 g, 8,28 mmol) und 5,6-Dichlor-3-pyridinol (1,5 g, 9,1 mmol) wurden dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde erneut in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässerigem K&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 5)chromatographiert, um die Titelverbindung (1,08 g) zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 333 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.42 (s, 9H), 2.22-2.42 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 2.7, 10.1 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.484.56 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
    • Schritt 15b. 5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu 5,6-Dichlor-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 15a (1,06 g, 3,11 mmmol) wurde TFA (10 ml) in methylenchlorid (10 ml) bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde unter Rühren für weitere 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3; Lösung behandelt, dann mit Methylenchlorid extrahiert und wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert auf einer Silicagelsäule unter Elution mit MeOH : CHCl&sub3; : NH&sub4;OH (1 : 10 : 0 bis 1 : 10 : 0,05) um die freie Base der Titelverbindung (475 mg, 64% Ertrag) zu ergeben. Smp. 59-60ºC. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 233 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 2.212. 44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 15.8 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H). Die Base (336 mg) wurde in Ether aufgeschlämment und durch Behandlung in gesättigtem HCl in Ether in das Salz umgewandelt um die Titelverbindung zu ergeben. Die Rekristallisation aus Methanol/Ether ergab die Titelverbindung (317 mg, 81% Ertrag). Smp. 181-182ºC.
  • MS (DCI/NH&sub3;)m/z 233 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;0, 300 MHz) 6 2.65-2.74 (m, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub2;OCl&sub2;·1,0 HCl: C, 40.10; H, 4.11; N, 10.39. Gefunden: C, 39.89; H, 4.08; N, 10.25.
    • Beispiel 16 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(5)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Eine Probe von 5,6-Dichlor-3-(2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin (aus Beispiel 15b, 126 mg, 0,54 mmol) wurde aufgeschlämmt in 4 ml H&sub2;O und Essigsäure wurde hinzugefügt (ca. 3 ml) bis die Lösung homogen wurde. Ein Überschuß Formalin wurde hinzugefügt, gefolgt durch Natriumcyanoborhydrid bis die TLC den Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einen pH von 1 mit HCl angesäuert und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit K&sub2;CO&sub3; und 15% NaOH basisch gemacht und diese Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) gefiltert und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Blitzsilicagelchromatographie (CHCl&sub3; : MeOH, 20 : 1), was die freie Base als ein Öl (105 mg, 79% Ertrag) ergab. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 247 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 2.04-2.12 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 2H), 4.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Die Base wurde in Ether aufgelöst und in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit gesättigem HCl in Ether umgewandelt, um die Titelverbindung (75 mg, 66% Ertrag) zu ergeben. Das Salz wurde kristallisiert aus Methanol/Ether. Smp. 144-145ºC. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 247 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.57-2.75 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;Cl&sub2;·1,1HCl: C, 42.09; H, 4.66; N, 9.82. Gefunden: C, 41.86; H, 4.57; N, 9.62.
    • Beispiel 17 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 15, unter Ersatz des 1- BOC-2-(S)-azetidinmethanol daraus durch 1-BOC-2-(R)- azetidinmethanol (3 mmol), wurde die Titelverbindung (212 mg, 83% Ertrag) hergestellt. Smp. 166-168ºC. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 233, 235, 237 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.65-2.74 (m, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub2;OCl&sub2;·1,0 HCl: C, 40.10; H, 4.11; N, 10.39. Gefunden: C, 40.01; H, 4.02; N, 10.33. [α]²&sup5;D = +9.5 (c 0.55, MeOH).
    • Beispiel 18 5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 16, unter Ersatz des 5,6- Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin daraus durch eine Probe von 5,6-Dichlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin (98,6 mg, aus Beispiel 17) wurde die Titelverbindung hergestellt (45,6 mg, 74% Ertrag). Smp. 136-137ºC. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 247/249/251 (M + H)&spplus;. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 2.58-2.70 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.184.26 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;OCl&sub2;·1,0HCl·0,1H&sub2;O: C, 42.09; H, 4.66; N, 9.82. Gefunden: C, 41.70; H, 4.49; N, 9.48.
    • Beispiel 41 (nicht Bestandteil der Erfindung) 5-Nitro-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 41a. 3-Benzyloxy-5-brompyridin
  • NaH (60% in Mineralöl) (40,9 g, 1,0225 mol) in 800 ml von DMF wurde auf 0ºC gekühlt und Benzylalkohol (105 ml, 1,014 mol) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunden bei 20ºC gerührt, dann wurde 3,5-Dibrompyridin (200,4 g 846 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl(500 ml) gestillt, mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Et&sub2;O (5 · 300 ml) extrahiert. Die kombinierten Et&sub2;O Extrakte wurden mit 50% Kochsalzlösung (6 · 300 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vakuo verdampft und das rohe Produkt wurde rekristallisiert aus Et&sub2;O um 161 g (72%) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 63-68ºC. 1H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 8.37-8.27 (m, 2H), 7.5-7.35 (m, 6H), 5.1 (s, 1H). MS (DCI(NH&sub3;) m/z 264, 266 (M+H)&spplus;.
    • Schritt 41b. 3-Amino-5-benzyloxypyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 41a (41,3 g, 156 mmol), Kupfer (I) Bromid (22,43 g, 156 mmol), MeOH (275 ml) und flüssiges NH (50 ml) wurde in einen Reaktor aus Rostfreiem Stahl kombiniert und auf 130ºC für 24 Stunden erhitzt. Der Mischung wurde gestattet auf Raumtemperatur abzukühlen, dann wurde sie konzentriert. Der Rückstand wurde suspendiert in 300 ml gesättigtem wässerigen Na&sub2;CO&sub3; und extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 500 ml). Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2; Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; Hexan/EtOAc, 9 : 1 bis 7 : 3) um 15,6 g (50%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 8.21-8.29 (m, 2H), 7.44-1.26 (m, 6H), 5.10 (s, 2H). MS (DC1/NH&sub3;) m/z 201 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 41c. 3-Amino-5-hydroxypyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 41b (15,47 g, 77,25 mmol) in MeOH (25 ml) würde unter einer Atmosphäre H&sub2; im Vorhandensein von 5% Pd/C (100 mg) für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde gefiltert und konzentriert, dann wurde das rohe Produkt chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/MeOH, 9 : 1) um 4,5 g (53%) der Titelverbindung zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 111 (M + H)&spplus;, 128 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 7.4 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.6 Hz, 1H).
    • Schritt 41d. 3-Hydroxy-5-nitropyridin
  • Kaliumpersulfat (56,8 g, 210 mmol) wurde gemahlen in 31,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und die Lösung wurde hinzugefügt zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 41c (2,75 g, 25 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (27 ml). Die Mischung wurde 72 Stunden lang stehen gelassen, wurde dann über Eis gegossen und auf einen pH von 6 mit konzentrierter NH&sub4;OH eingestellt. Die Lösung wurde mit EtOAc (4 · 100 ml) extrahiert, dann wurden die EtOAc Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/MeOH, 99 : 1 bis 9 : 1) um 1,65 g (47%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 8.81(d, J = 3 Hz, 1H), 8.51 (d, H = 3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = .2.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 141 (M + H)&spplus;, 158 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 41e. 5-Nitro-3-(2-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Die Verfahren aus Beispiel 2a wurden angewendet, wobei 3- Hydroxy-5-nitropyridin anstelle von 5-Brom-6-chlor-3- hydroxypyridin Verwendet wurde. Ertrag: 23%. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 1200 C, 300 MHz) 6 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.28 (dd, J = 9.3 Hz, 1H).4.24 (dd, J = 10.4 Hz, 1H), 4.09 (m 1H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H) 1.98-1.92 (m, 2H) 1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 324 (M + H)&spplus;, 341 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 41f. 5-Nitro-3-(2-(S)-pyrrolidinyl)methoxy)pyridin
  • Die Verfahren aus Beispiel 2b wurden angewendet, wobei 5- Brom-6-chlor-3-(2-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinyl)methoxy)pyridin durch 5-Nitro-3-(2-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinyl)methoxy)pyridin ersetzt wurde. Ertrag: 54%. ¹H NMR (D&sub2;O, 300 MHz) 6 9.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.72, 1H), 4.58 (dd, J = 0.9, 1H), 4.37 (dd, J = 10.9, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84-3.4 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 3H). MS (DCI/NH&sub2;) m/z 224 (M + H)&spplus;, 241 (M + NH&sub4;)&spplus;. Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;·1.2 HCl: C, 4.99; H 5.36; N, 15.74. Gefunden: C, 45.08: H, 5.43; N, t5.66.
    • Beispiel 43 (nicht Bestandteil der Erfindung) 6-Cyano-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 43a. 3-Amino-6-brompyridin
  • Eine Mischung von 2-Brom-5-nitropyridin (30,75 g, 151,5 mmol), Wasser (250 ml), und Essigsäure (110 ml) wurde erhitzt auf 45ºC. Eisenpuder (24,5 g, 439 mmol) wurde hinzugefügt bei einer Geschwindigkeit welche die Temperatur unterhalb 53ºC hielt, dann wurde die Mischung bei 48ºC ± 5ºC für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gefiltert durch einen Diatomenerdefilter, unter Waschen mit Ethylacetat. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; (4 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml)gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silicagel, Hexan : EtOAc, 100 : 0 bis 50 : 50), um 20,4 g der Titelverbindung zu ergeben. MS (CI/NH&sub3;) m/e: 173 (M + H)&spplus;, 190 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) 6 6.86-6.90 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz) 7.21-7.23 (d, 1H, J = 8.2 Hz) 7.85-7.86 (d, 1H, J = 3 Hz).
    • Schritt 43b. 3-Acetoxy-6-brompyridin
  • Zu 25,6 ml Borontrifluoretherat (208 mmol, Aldrich), gekühlt auf -15ºC, unter N wurden 18 g (104 mmol) 3-Amino-6-brompyridin (aus Schritt 28a oberhalb), aufgelöst in 35 ml Dimethoxyethan, hinzugefügt. Dann wurde t-Butylnitrit (14,7 ml, 125 mmol, Aldrich), in einer Geschwindigkeit zugesetzt, welche die Temperatur unterhalb von 0ºC hielt. Dimethoxyethan (65 ml) und Methylenchlorid (60 ml) wurden dann hinzugefügt um das Rühren zu unterstützen. Nach 10 Minuten bei -10ºC wurde die Mischung auf 5ºC erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Pentan (400 ml) wurde dann zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit kaltem Ether gewaschen, luftgetrocknet und in 125 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die entstehende Lösung wurde auf 100ºC ± 5ºC für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde suspendiert in gesättigtem wässerigen Na&sub2;CO&sub3; und mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit 100 : 0 bis 60 : 40 Hexan: Ethylacetat chromatographiert um 13,6 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) 8 8.20 (m, 1H).7.51 (d, J = 8.5 Hz 1H),7.38 (dd, J = 2.9, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (CI/NH&sub3;) m/e: 216 (M + H)&spplus;, 233 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 43c. 2-Brom-5-hydroxypyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 43b (12,8 g, 60 mmol) wurde in 15%igem wässerigem NaOH (50 ml) bei 0ºC aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 60 Minuten gerührt. Nach dem kompletten Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde die Lösung durch den Zusatz von HCl neutralisiert. Die wässerige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml)extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (4 · 50 ml)gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde verdampft um 9,8 g der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 7.12-7.16 (dd, 1H, J = 3.2 Hz), 7.36-7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.04-8.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz). MS m/e: 174 (M + H)&spplus;
    • Schritt 43d. 6-Brom-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 43c wurde gekoppelt an 1-BOC- 2-(5)-azetidinmethanol unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 2a. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.20-2.43 (m, 2H), 4.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25-3.32 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e: 343 (M + H)&spplus;, 360 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 43e. 6-Cyano-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin
  • Zu dem Produkt aus Beispiel 43d (1,22 g, 3,60 mmol) in gasfreiem DMF (10 ml) wurde Zinkcyanid (0,295 g, 2,50 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,249 g, 0,20 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für 5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen. Die wässerige Schicht wurde extrahiert mit EtOAc (400 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und in vakuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; EtOAc/Hexan 1/1) um ein farbloses Öl (0,784 g, 75%) zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.42 (s, 9H), 2.22-2.42 (m, 2H), 3.82- 3.87 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 7.32-7.58 (m, 1H), 7.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS (DCl/NH&sub3;) m/e: 290 (M + H)&spplus;, 307 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 43f. 6-Cyano-3-(2(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 43e wurde entschützt und umgewandelt in das Hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 2b. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 82.66-2.74 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 2H), 4.50 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.84-4.99 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 3.0, 11.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 3.0 Hz). MS (CVNH&sub3;): m/z 190.00 (M + H&spplus;), 207. 00 (M + NH&sub4;&spplus;) Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O·1.0 HCl·0.1 Et&sub2;O·0.1 Hg: C, 53.18; H, 5.66; N, 17.89. Gefunden: C, 53.07; H, 5.46; N, 17.87.
    • Beispiel 44 (nicht Bestandteil der Erfindung) 5-Cyano-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 44a. 3-Brom-5-hydroxypyridin.
  • 3-Benzyloxy-5-brompyridin aus Beispiel 41a wurde unter Rücklauf erhitzt mit 48% Hbr/HOAc (60 ml) für 16 Stunden. Die Reaktion wurde gestillt mit überschüssigen NaHCO&sub3;, die basische Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde getrocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; MeOH/CCl&sub4;, 1/10) um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H). MS (DC1/NH&sub3;) m/z 174, 176 (M + H)&spplus;, 191, 193 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 44b. 5-Brom-3-(2-(1-BOC-2-(S)-azetidinyl)methoxy)pyridin
  • Triphenylphosphin (4,01 g, 15,3 mmol) und DEAD (2,43 ml, 15, 3 mmol) wurden in 30 ml THF bei 0ºC aufgelöst und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Proben von 1-BOC-2-(S)- azetidinmethanol (2,86 g, 15,3 mmol) und das Produkt aus Beispiel 44a (1,505 g, 10,2 mmol) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde für 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Hexan titriert. Die getrennte Hexanfraktion wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Elution mit Hexan/Ether (10 : 1 bis 10 : 2) chromatographiert um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,669 g) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.42 (s, 9H), 2.31 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.322 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.29 (m, 2H). MS (CI/NH&sub3;) m/z 344 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 44c. 5-Cyano-3- (2-(1-BOC-2-(S)- azetidinyl)methoxy)pyridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 43d wurde angewendet, wobei das Produkt aus Beispiel 43c ersetzt wurde durch das Produkt aus Beispiel 44b. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konzentriertes NH&sub4;OH, 10 : 1 : 0,1) um 1,3 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8 1.42 (s, 9H), 2.23-2.43 (m, 2H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 7.45- 7.50 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e: 290 (M + H)&spplus;, 307 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 44d. 5-Cyano-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 44c wurde entschützt und umgewandelt in das Hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 2b. ¹H NMR (D&sub2;O) δ 2.63-2.78(m, 2H), 4.03-4.22 (m, 2H), 4.48 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.95-5.03 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 3.0 Hz). MS (CI/NH&sub3;): m/z 190.00 (M + H&spplus;), 207.00 (M + NH&sub4;&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O·1,1 HCl·0,10 H&sub2;O : C, 51.97; H, 5.36; N, 18.18. Gefunden: C, 52.11; H, 5.27; N, 17.95.
    • Beispiel 45 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(5)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 45a. 5-Vinyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Zu 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Beispiel 2a (1,00 g, 2,65 mmol) in Toluen (30 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (93 mg, 0,081 mmol) und Vinyltributylzinn (0,93 ml, 3,18 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und auf 95ºC erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, 100 : 2) um ein Öl (720 mg, 84%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.42 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.50 (c(, J = 10.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 17.6 Hz, J = 11.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H). MS (CI/NH&sub3;) m/e: 325 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 45b. 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 45a (440 mg, 1,36 mmol) in MeOH (10 ml) wurden über Nacht unter einer Atmosphäre H&sub2; im Vorhandensein von 5% Pt-C (440 mg) gerührt. Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat wurde konzentriert um ein farbloses Öl (219 mg, 51%) zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.25 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.32 (m, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 3.0, 9.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (CI/NH&sub3;) m/z 327 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 45c. 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu dem Produkt aus Beispiel 45b (216 mg, 0,66 mmol) in CH&sub2;Cl (2 ml) bei 0ºC wurde Trifluoressigsäure (1,8 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt dann auf einen pH von 11 eingestellt mit wässerigem 10% NaOH und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, 100 : 3 bis 100 : 15) um ein Öl (60 mg, 40%) zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.22(m 3H), 2.38 (m, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (CVNH&sub3;) m/e: 227 (M + H)&spplus;. Die freie Base wurde in THF aufgelöst und mit 1 M HCl in Et&sub2;O behandelt um das Salz zu ergeben, welches wurde mit Et&sub2;O titriert und unter Vakuum getrocknet wurde, Smp. 102-104ºC. ¹H NMR (D&sub2;O) s 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.71 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 4.42 (d, 2H, J = 4 Hz), 4.95 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 3 Hz).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub2;OCl·1,1 HCl: C, 49.52; H, 6.08; N, 10.50. Gefunden: C, 49.63; H, 5.89; N, 10.20.
    • Beispiel 46 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 46a. 5-Vinyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • 5-brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Beispiel 4a (0,95 g, 2,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol) wurden in Toluen aufgelöst und in die Lösung wurde Stickstoffgas für 5 Minuten eingeleitet. Vinyltributylzinn (0,78 ml, 2,67 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde auf 90ºC für 1 Tag erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; Hexane/EtOAc, 4 : 1) um 0,69 g (85%) der Titelverbindung zu ergeben. TLC Rf 0.3 (4 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCl/NH&sub3;) m/z 339 (M + H)&spplus;. Die fortgesetzte Elution ergab eine kleine Menge von 5,6-Divinyl-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin (0.044 g, 5.5%). TLC Rf 0.25 (4 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 331 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 46b. 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 46a (0,33 g, 0,97 mmol) in MeOH (20 ml) wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff im Vorhandensein von 10% Pd/C für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; Hexane/EtOAc, 4 : 1), um 0,24 g (72%) der Titelverbindung zu ergeben. TLC Rf 0.5 (2 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 341 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 46c. 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 46b (115 mg, 0,34 mmol) wurde mit 4N HCl (10 ml) in Dioxan bei 0ºC behandelt. Die Lösung wurde für 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde Ether hinzugefügt und der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit frischem Ether gespült und in vakuo getrocknet um 85 mg (quantitativer Ertrag) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 144-1455ºC. [α]D -4.5 (c 0.44, MeOH). ¹H NMR (CD&sub3;0D) δ 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.032.27 (m, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.77 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.06 (s, 3H), 3.72 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 4.32 (dd, 1H, J = 7,11 Hz), 4.50 (dd, 1H, J = 4,11 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 3 Hz). MS (CT/NH&sub3;): m/z 255 (M + H&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O·HCl: C, 53.62; H, 6.92; N, 9.62. Gefunden: C, 53.58; H, 6.72; N, 9.51.
    • Beispiel 47 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S) pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 45b wurde mit Formalin (6 ml) und Ameisensäure (3 ml) bei 80ºC für 4 Stunden behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde extrahiert mit EtOAc und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Produkt wurde in Ether aufgelöst und behandelt mit 1 M HCl in Ether (1 ml). Der entstehende Feststoff wurde gefiltert und mit frischem Ether gewaschen um 41 mg (0,14 mmol, 38%) der Titelverbindung zu ergeben. Weitere 44 mg (42%) des Produktes wurden wiedergewonnen durch die gleiche Behandlung der Ausgangsflüssigkeiten. Smp. 188-9ºC. [α]D +15 (c 0.3,MeOH). ¹H NMR (CD&sub3;0D) 8 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.91 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.53 (bt, 2H, J--7 Hz), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 8,10 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 3,10 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 3 Hz). MS (Cl/NH&sub3;): m/z 241 (M + H&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O·1,1HCl: C, 51.32; H, 6.50; N, 9.97. Gefunden: C, 51.47; H, 6.45; N, 9.77.
    • Beispiel 48 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 48a. 5-Vinyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 45a wurde angewendet, wobei das Ausgangsmaterial 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin durch 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin aus Beispiel 7 ersetzt wurde. Ertrag: 71%. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.47 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 5.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 10.8, 17.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (Cl/NH&sub3;) m/e: 339 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 48b. 5-Ethyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(R)-methoxy)pyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 48a wurde behandelt unter den Bedingungen von Beispiel 45b. Ertrag: 57%. NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (CI/NH&sub3;) m/e: 341 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 48c. 5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(R)- pyrrolidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 48b wurde behandelt unter den Bedingungen von Beispiel 45c. Ertrag der freien Base: 100%. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.84 (m, 18), 4.11 (m, 2H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 18). MS (CI/NH&sub3;) m/z: 241 (M + H)&spplus;. Die freie Base wurde umgewandelt in das Hydrochloridsalz wie beschrieben in Beispiel 45c: Smp. 185-187ºC. ¹H NMR (D&sub2;O) 6 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.95 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.74 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.24 (dd, 2H, J = 7.8, 10.5 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 3.4, 10.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 3.0 Hz). MS (CI/NH&sub3;): m/z 241 (M + H&spplus;), 258 (M + NH&sub4;&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;OCl·HCl: C, 52.00; H, 6.55; N, 10.11. Gefunden: C, 51.73; H, 6.44; N, 9.82.
    • Beispiel 49 5-Cyano-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 49a. 5-Cyano-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 43d wurde angewendet, wobei das Produkt aus Beispiel 43c ersetzt wurde durch 5-Brom-6-chlor- 3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Beispiel 2. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konzentriertes NH&sub4;OH, 10 : 1 : 0,1) um 0,61 g (39%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 1.41 1 (s, 9H), 2.01-2.23 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 3.0, 11.0 Hz, 1H), 4. j4.45 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H) MS (DCI (NH&sub3;) m/e: 324 (M + H)&spplus;, 341 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 49b. 5-Cyano-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid.
  • Das Produkt aus Beispiel 49a wurde entschützt und umgewandelt in das Hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2b. ¹H NMR (D&sub2;O) 6 82.65-2.73 (m, 2H), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.46 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.93-4.99 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J = 3 Hz). MS (CI/NH&sub3;): m/z 224 (M + H&spplus;), 241 (M + NH&sub4;&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub3;OCl·HCl: C, 46.17; H, 4.26; N, 16.15. Gefunden: C, 46.28; H, 4.18; N, 15.93.
    • Beispiel 50 5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Zu dem Produkt aus Beispiel 49b (0,160 g, 0,70 mmol) wurde H&sub2;O (5,0 ml), HOAc (0,75 ml), Formalin(2,25 ml) und NaCNBH&sub3; (0,132 g, 2,10 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit 15% NaOH basisch gemacht und die wässerige Lösung wurde mit CH&sub2;Ol&sub2; (250 ml)extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und in vakuo konzentriert. Das rohe Material wurde chromatographiert (Silicagel; MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, 9/1) um ein farbloses Öl (0,089 g, 53%) zu ergeben. Die Behandlung mit Wasserstoffchlorid in Ether lieferte das Hydrochlorid als einen weißen Feststoff. ¹H NMR (D&sub2;O) 6 2.57-2.78 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.83-4.12 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 2H), 4.78- 4.90 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 3.0 Hz). MS (DC1/NH&sub3;): m/z 238.00 (M + H&spplus;). für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub3;OCL·HCl·0.2 H&sub2;O: C, 47.53; H, 4.81; N, 15.18. Gefunden: C, 47.57; H, 4.86; N, 15.13.
    • Beispiel 51 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 51a. 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Zu dem Produkt aus Beispiel 49a (0,535 g, 1,70 mmol) wurden 30% H&sub2;O&sub2; (0, 6347 ml, 5,50 mmol) und 6N NaOH (0,670 ml, 4,0 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann für 75 Minuten auf 45ºC erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in 15% NaOH gegossen. Die wässerige Lösung wurde mit CH&sub2;Ol&sub2; extrahiert (250 ml) und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und in vakuo konzentriert. Das rohe Material wurde chromatographiert (Silicagel; EtOAc/Hexan, 1 : 2) um ein farbloses Öl (0,414 g, 72%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8 1.42 (s, 9H), 2.28-2.36 (m, 2H), 3.86-3,91 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 7.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (DCl/NH&sub3;) m/e: 342, (M + H)&spplus;, 359, (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 51b. 5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid.
  • Das Produkt aus Beispiel 51a wurde behandelt wie in Beispiel 2b um die Titelverbindung als ein hygroskopisches Öl zu ergeben. ¹H NMR (CD&sub3;0D) 6 2.50-2.65 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.0Hz). MS (APCI): m/z 242.00 (M + H&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub2;Cl·1.5 HCl·0.2 Et&sub2;O: C, 41.68; H, 5.02; N, 13.50. Gefunden: C, 41.71; H, 5.04; N, 13.54.
    • Beispiel 52 5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 52a. 3-Brom-2-methyl-5-nitropyridin
  • 3-Brom-2-chlor-5-nitropyridin (25 g, 105 mmol; hergestellt aus 2-Hydroxy-5-nitropyridin gemäß dem Verfahren von V. Koch und S. Schnatterer, Synthesis 1990, 499-501) wurde mit dem Natriumsalz von Diethylmalonat (17,6 ml, 116 mmol) gemäß dem Vefahren von Odashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1993, 66: 797-803)behandelt, um 17,1 g (78,8 mmol, 75%) eines dunkelroten Öles zu ergeben. TLC Rf 0.5 (4 : 1 Hexane/EtOAc). ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 2.81 (s, 3H), 8.61 (d, 1H, J = 2 Hz), 9.26 (d, 1H, J = 2 Hz).
    • Schritt 52b. 5-Amino-3-brom-2-methylpyridin
  • Die Verbindung von Beispiel 52a (17,1 g, 78,8 mmol) wurde aufgelöst in HOAc (50 ml) und Wasser (150 ml) und mit Eisenpulver (13,3 g, 236 mmol) behandelt, welches in Anteilen über 2 Stunden zugesetzt wurde. Die Mischung wurde gefiltert und der Filterkuchen wurde mit EtOAc gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit 1 M Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert um 12,65 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben. TLC R = 0.25 (2 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCVNH&sub3;) m/z 187 (M + H)&spplus;, 204 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 52c. 5-Acetoxy-3-brom-2-methylpyridin
  • Die Verbindung aus Beispiel 52b (12,6 g, 67 mmol) wurde behandelt mit t-Butylnitrit und BF&sub3;OEt&sub2; gefolgt durch Essigsäureanhydrid gemäß dem Verfahren aus Beispiel 43b. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; Hexane/EtOAc, 4 : 1) um die Titelverbindung (12,0 g, 58%) zu ergeben. TLC Rf 0.5 (2 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 230 (M + H)&spplus;, 188.
    • Schritt 52d. 3-Brom-5-hydroxy-2-methylpyridin
  • Das Produkt aus Beispiel 52c wurde gerührt mit 15% NaOH (75 ml) bei 0ºC und dann auf Raumtemperatur erwärmt. nach 1 Stunden wurde die Mischung angesäuert mit 6N HCl unter Kühlung, und die entstehende Suspension wurde mit EtOAc extrahiert. Das EtOAc wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert um 7,0 g (95%) der Titelverbindung zu ergeben. TLC Rf 0.25 (2 : 1 Hexane/EtOAc). ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 2.59 (s, 3H), 7.46 (d, 1.H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 188 (M + H)&spplus;, 207 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Schritt 52e. 5-Brom-6-methyl-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Triphenylphosphin (6,3 g, 24 mmol) wurde aufgelöst in THF (100 ml) auf 0ºC gekühlt und mit DEAD (3,8 ml, 24 mmol) für 15 Minuten behandelt. Dann wurde die Verbindung aus Beispiel 52d (3 g, 16 mmol) und 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol (3,4 g, 18 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; Hexane/EtOAc, 4 : 1) um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, kontaminiert mit einem Nebenprodukt abgeleitet aus dem DEAD Reagenz. Für die Titelverbindung: TLC Rf 0.6 (1 : 1 Hexane/EtOAc). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 357 (M + H)&spplus;, 279.
    • Schritt 52f. 5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 52e (0,4 g, 1,12 mmol) wurde aufgelöst in Methylenchlorid (4 ml) und mit TFA (2 ml) bei 0ºC für 1 Stunde behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit gesättigtem Bicarbonat gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H&sub2;O gewaschen, und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 0,25 g (76%) eines neutralen Produktes, welches in Ether aufgelöst und behandelt wurde mit 1 N HCl in Ether. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und mit frischem Ether gewaschen um 151 mg (41%) der Titelverbindung zu ergeben: Smp. 153-155ºC; [α]D -7.4 (c 0.54, MeOH); ¹H NMR (CD&sub3;0D) δ 2.63-2.76 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.50-4.63 (m, 2H), 4.88-4.96 (m, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2 Hz); MS (CI/NH&sub3;): m/z 257 (M + H&spplus;), 274 (M + NH&sub4;&spplus;); Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;OBr·2.0 HCl: C, 36.39; H, 4.58; N, 8.49. Gefunden: C, 36.31; H, 4.66; N, 8.41.
    • Beispiel 55 6-Fluor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 55a. 2-Fluor-3-methyl-5-nitropyridin
  • 2-Chlor-3-methyl-5-nitropyridin (15 g, 86,9 mmol; von Maybridge Chemical Co.), KF (12 g, 258 mmol), und Tetraphenylphosphoniumbromid (20 g, 47,7 mmol) wuden in 200 ml Acetonitril kombiniert und unter Rücklauf für 4 Tage erhitzt. Die Mischung wurde mit Et&sub2;O (500 ml)verdünnt, gefiltert und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem Hexan (4 · 200 ml) titriert und die kombinierten Hexanlösungen wurden konzentriert um 8,4 g (60%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 6 8.95 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 2.42 (s, 1H).- MS (DCI/NH&sub3;) m/z 157 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 55b. 3-Amino-6-fluor-5-methylpyridin
  • 2-Fluor-3-methyl-5-nitropyridin wurde kombiniert mit 100 mg 5% Pd/C in EtOH (100 ml) und die Mischung wurde unter einer H Atmosphäre für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde gefiltert und konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/MeOH, 99 : 1 bis 94 : 6) um 5,2 g (78%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 6 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (br, s, 2H), 2.10 (s, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m/z 127 (M + H)&spplus;, 144 (M + NH&sub4;&spplus;).
    • Schritt 55c. 3-Acetoxy-6-fluor-5-methylpyridin
  • Zu Bortrifluoridetherat (10 ml, 81 mmol) bei -15ºC unter N wurde das Produkt aus Schritt 55b (5,1 g, 40 mmol) in DME (30 ml) hinzugefügt. t-Butylnitrit (5,5 ml, 46 mmol, Aldrich) wurde hinzugefügt in einer solchen Geschwindigkeit, das die Temperatur unter 0ºC blieb. Zusätzliches DME (25 ml) wurde dann hinzugefügt. Nach 10 Minuten bei -10ºC wurde die Reaktion auf 5ºC erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Pentan (400 ml) wurde dann zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit kaltem Ether gewaschen, luftgetrocknet und in 100 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die entstehende Lösung wurde auf 77ºC ± 5ºC für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vakuo entfernt und der Rückstand wurde in gesättigtem wässerigen Na&sub2;CO&sub3; (200 ml) suspendiert und mit Ethylether (2 · 150) extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert (Silicagel; Hexan/EtOAc 9 : 1 bis 7 : 3) um 3,62 g (53%) der Titelverbindung zu ergeben, MS m/e: 170 (M + H)&spplus;, 187 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) 6 7.8 (m, 1H) 7.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
    • Schritt 55d. 2-Fluor-5-hydroxy-3-methylpyridin
  • Das Produkt aus Schritt 55c (3,6 g, 21,3 mmol) wurde aufgelöst in 20%igem wässerigem NaOH (25 ml). Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde die Lösung neutralisiert durch den Zusatz von HCl. Die wässerige Mischung wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 150 ml). Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das rohe Produkt wurde mit Hexan titriert, um 2,35 g (86,9%) der Titelverbindung zu ergeben. MS m/e: 128 (M + H)&spplus;, 145 (M + NH&sub4;)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 7.61(t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.17 (m, 1 Hz), 2.25 (s, 3H)
    • Schritt 55e. 6-Fluor-5-methyl-3-(1-Cbz-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin
  • Das Verfahren aus Beispiel 2a wurde angewendet, wobei 2- Fluor-5-hydroxy-3-methylpyridin und 1-Cbz-2-(S)-azetidinmethanol anstelle von 5-Brom-9-chlorpyridin-3-ol bzw. 1-BOC-2-(S)- azetidinmethanol angewendet wurden. Ertrag 60%. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 331 (M + H)&spplus;, 348 (M + NH&sub4;)&spplus; ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz): 7. 63 (br s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.18 (br s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
    • Schritt 55f. 6-Fluor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Benzoat
  • Das Verfahren aus Beispiel 39c wurde angewendet, unter Verwendung von 6-Fluor-5-methyl-3-(1-Cbz-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin anstelle von 2-Fluor-3-(1-Cbz- 2-(S)azetidinylmethoxy)pyridin und Benzoesäure anstelle von Rd, was zu einem 53%igem Ertrag der Titelverbindung als einen überweißen Feststoff führte: Smp. 104-108ºC; [α]D -5.545 (c 0.55, MeOH); ¹H NMR (DMSO) 8 7.90(m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7,51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J = 7.3, 10.4 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 4.9, 10.4 Hz), 3.79 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (m, 1H). MS (DCI/NH&sub3;): m/z 197 (M + H&spplus;), 214 (M + NH&sub4;&spplus;). Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;OF·C&sub7;H&sub6;O&sub2;: C, 64.14; H, 6.02; N, 8.80. Gefunden: C, 63.90; H, 6.10; N, 8.70.
    • Beispiel 56 6-Chlor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 56a. 3-Amino-6-chlor-5-methylpyridin
  • 2-Chlor-3-methyl-5-nitropyridin (3,2 g, 18,5 mmol; von Maybridge Chemical Co.) wurde aufgelöst in einer mechanisch gerührten Lösung von H&sub2;O/HOAc (60 ml, 5 : 1). Eisenpulver wurde über einen 5-stündigen Zeitraum hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 40ºC gehalten wurde und das Rühren wurde fortgesetzt bis die TLC einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Filter gefiltert und der Filterkuchen wurde mit EtOAc gewaschen. Das wässerige Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit gesättigter NaHCO&sub3; Lösung gewachen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/MeOH, 98 : 2) um einen orangefarbenen Feststoff (2,34 g, 89%) zu ergeben. MS (DCJ/NH&sub3;) m/e: 143 (M + H)&spplus;. NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 82.17 (s, 3H), 5.40 (br s, 2H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
    • Schritt 56b. 6-Chlor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Benzoat
  • Beginnend mit dem Produkt aus Beispiel 56a anstelle von 3- Amino-6-fluor-5-methylpyridin, wurden die Verfahren der Beispiele 55c-55f angewendet um die Titelverbindung herzustellen.
    • Beispiel 57 5-Brom-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 57a. 3-Brom-2-(4-nitrophenylazo)-5-hydroxypyridin
  • 5-Brom-3-pyridinol aus Beispiel 44a (8,7 g, 0,05 mmol) und KOH (1,1 g, 19,6 mmol) wurden aufgelöst in Wasser (200 ml). Eine Suspension von p-Nitrobenzendiazoniumtetrafluorborat (11,84 g, 0,5 mol, hergestellt wie beschrieben in J. Org. Chem., 44: 1572- 15783 (1979)) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt, mit Essigsäure (50 ml) verdünnt und gefiltert. Das rohe Produkt wurde luftgetrocknet, dann wurde es chromatographiert (Silicagel, unter Elution mit Chloroform/Methanol 95 : 5-90 : 10) um die Titelverbindung (5,45 g, 33,7% Ertrag) zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 323, 325 (M + H)&sup4;. NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 6 8.48-8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
    • Schritt 57b. 2-Amino-3-brom-5-hydroxypyridin
  • Die Verbindung aus Schritt 57a oberhalb (5.0 g, 15,8 mmol) und Zinnchlorid (25 g, 111 mmol) wurden in konzentriert HCl und Ethanol (150 ml) suspendiert, und die Mischung wurde unter Rücklauf für 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat (180 g) neutralisiert und mit Ethylacetat (4 · 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Elution mit Chloroform/Methanol/NH&sub4;OH 95 : 5 : 0,5-90 : 10 : 1) um die Titelverbindung (3,3 g, 33,7% Ertrag) zu ergeben. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 189, 191 (M + H)&spplus;. NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 6 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
    • Schritt 57c. 3-Brom-2-fluor-hydroxypyridin
  • Die Verbindung aus Schritt 57b (3,0 g, 15,9 mmol) wurde aufgelöst in HF·Pyridin (50 ml). Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und unter Stickstoff gerührt, dann wurde Natriumnitrit (1,09 g, 15,8 mmol) in Anteilen über 20 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde auf 50ºC für 1 Stunde erhitzt, auf 0ºC gekühlt und basisch gemacht mit 20% NaOH. Die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid (5 · 100 ml) gewaschen, mit 1-101 neutralisiert und mit Ethylacetat (5 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und in vakuo konzentriert, was die Titelverbindung als einen gelbraunen Feststoff ergab. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 192, 194 (M + H)&spplus;. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 9.38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9.20 (d, 5 = 2.6 Hz, 1H).
    • Schritt 57d. 5-Brom-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Dem Verfahren der Beispiele 2a-b folgend, außer dass das Produkt aus Schritt 57c an die Stelle des 5-Brom-6- chlorpyridinol-3-ol davon gesetzt wurde, wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Beispiel 58 5-Methoxy-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 58a. 3-Brom-5-methoxypyridin.
  • Zu einer Suspension von 12 g 3,5-Dibrompyridin und 40 g 60%iges NaH in DMF wurden 4,05 ml Methanol hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt wurde isoliert durch eine Extraktionsaufarbeitung. MS (DCI/NH&sub3;) m/z 188/190 (M + H)&spplus;, 205/207 (M + NH&sub4;)&spplus;. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 8 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, 5 = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
    • Schritt 58b. 3-Amin-5-methoxypyridin
  • Durch Behandlung der Verbindung aus Schritt 58a gemäß dem Verfahren von Beispiel 41b wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 58c. 3-Hydroxy-5-methoxypyridin
  • Durch Behandlung der Verbindung aus Schritt 58b gemäß den Verfahren der Beispiele 55b und 55c wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 58d. 2-Amino-5-hydroxy-3-methyoxypyridin
  • Durch Behandlung der Verbindung aus Schritt 58c gemäß den Verfahren der Beispiele 57a und 57b wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 58e. 2-Chlor-5-hydroxy-3-methyoxypyridin
  • Durch Behandlung der Verbindung aus Schritt 58d mit NaNO&sub2; und HCl gemäß Standardverfahren wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 58f. 5-Methoxy-6-chlor-3-(2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Unter Anwendung der Verfahren aus den Beispielen 2a-b, außer, dass das Produkt von Schritt 58e anstelle von 5-Brom-6- chloropyridin-3-ol davon verwendet wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Beispiel 59 5-Ethoxy-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Gemäß den Verfahren aus Beispiel 58, außer dass Ethanol anstelle der Methanolreagenzie in Beispiel 58a angewendet wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Beispiel 60 5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 60a. 3-Benzyloxy-5-brom-6-methylpyridin
  • Die Hydroxyverbindung aus Beispiel 44a wird behandelt mit 1 Äquivalent Natriumhydrid in THF, gefolgt durch die Behandlung mit Benzylbromid um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 60b. 3-Benzyloxy-5-amino-6-methylpyridin
  • Durch die Behandlung der Verbindung aus Schritt 60a gemäß dem Verfahren aus Beispiel 41b wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 60c. 3-Amino-5-hydroxy-6-methylpyridin
  • Durch die Behandlung der Verbindung aus Schritt 60b gemäß dem Verfahren aus Beispiel 41c wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 60d. 3-Hydroxy-5-nitro-6-methylpyridin
  • Durch die Behandlung der Verbindung aus Schritt 60a gemäß dem Verfahren aus Beispiel 41d wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Schritt 60e. 5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Durch die Anwendung der Verfahren aus den Beispielen 2a-b, außer dass das Produkt aus Schritt 60d anstelle des 5-Brom-6- chlorpyridin-3-ols davon angewendet wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Beispiel 61 5,6-Dimethyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid Schritt 61a. 2, 3-Dimethyl-5-nitropyridin
  • 2-Chlor-3-methyl-5-nitropyridin (von Maybridge Chemical Co.) wird behandelt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 52a um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 61b. 5,6-Dimethyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Unter Anwendung der Verfahren aus den Beispielen 2a-b, außer dass das Produkt aus Schritt 61a anstelle des 5-Brom-6- chloropyridin-3-ols davon angewendet wird, wird die Titelverbindung hergestellt.
    • Beispiele 66-72
  • Unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 2a-b, außer dass das 3-Hydroxy-5-nitro-6-methylpyridin, hergestellt in Beispiel 60d, anstelle des 5-Brom-6-chlorpyridin-3-ol in Schritt 2a angewendet wird, und unter Ersatz des Ausgangsmaterials, angegeben in Tabelle 3 unterhalb, anstelle des 1-BOC-2-(S)- azetidinmethanol in Schritt 2a werden die Verbindungen der Beispiele 66-68 hergestellt. Gemäß den Verfahren der Beispiele 2 und 3, außer dass das 3-Hydroxy-5-nitro-5-methylpyridin, hergestellt im Beispiel 60d, anstelle des 5-Brom-6-chlorpyridin- 3-ol in Schritt 2a angewendet wird, und unter Ersatz des Ausgangsmaterials, angegeben in der Tabelle unterhalb, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol in Schritt 2a verwendet wird, werden die HCl Salze der Verbindungen der Beispiele 69-72 hergestellt. Tabelle 3
    • Beispiele 80-87
  • In den folgenden Beispielen werden die Ausgangsmaterialien (aus den Beispielen 60 und 66-72, je nach Zweck) unter einer Atmosphäre Wasserstoff in Anwesenheit von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff gerührt und der Verlauf der Reaktion wird durch TLC überwacht. Sobald der Verbrauch des Ausgangsmaterials vollständig ist, wird die Mischung gefiltert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird einer BOC-Entschützung unter sauren Bedingungen unterworfen und es folgt eine Isolation und Salzbildung wie in Beispiel 2b. Produkte mit R¹ = Methyl werden erzielt durch Behandlung des Ausgangsmaterials unter den Bedingungen der Beispiele 2b und 3 vor der Durchführung des oben beschriebenen Hydrogenierungsschrittes. Tabelle 4
    • Examples 88-94
  • Gemäß den Verfahren der Beispiele 52b-f, außer dass das Ausgangsmaterial, welches unten beschrieben ist anstelle des 1- BOC-2-(S)-azetidinmethanol in Schritt 52b verwendet wird, und unter Auslassen des Methylierungsschrittes, werden die Verbindungen der Beispiele 88-91 hergestellt. Gemäß den Verfahren der Beispiele 52b-f außer dass das unten angegebene Ausgangsmaterial anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol in Schritt 52b verwendet wird, werden die Verbindungen der Beispiele 92-94 hergestellt. Tabelle 5
    • Beispiele 95-101
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 57d, außer dass das Ausgangsmaterial, welches in der Tabelle unterhalb angegeben ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol in Schritt 57d verwendet wird, werden die Verbindungen der Beispiele 95-97 hergestellt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 57d, außer dass das Ausgangsmaterial, das unten in der Tabelle angegeben ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol in Schritt 57d verwendet wird, und das darauf folgende zur Reaktion bringen des Produktes davon mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborohyrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, werden die HCl Salze der Verbindungen der Beispiele 98-101 hergestellt. Tabelle 6
    • Beispiel 102 5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß den Verfahren der Beispiele 2a-b, mit der Ausnahme, dass 1-BOC-2-(R)- azetidinmethanol anstelle von 1-BOC-2-(S)azetidinmethanol verwendet wird.
    • Beispiel 103 5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC- 2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin anstelle von 5-Brom-6-chlor- 3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin verwendet wird.
    • Beispiele 115-136
  • Gemäß den Verfahren der Beispiele 49a-b und unter Ersatz der Ausgangsmaterialien der Tabelle unterhalb anstelle des 5- Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 49a, werden die Verbindungen der Beispiele 115-118, 123- 126 und 131-133 hergestellt. Gemäß den Verfahren der Beispiele 49 und 50 und unter Ersatz der Ausgangsmaterialien der Tabelle unterhalb anstelle des 5-Brom-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 49a, werden die HCl Salze der Verbindungen der Beispiele 119-122, 127-130 und 134-136 hergestellt. Tabelle 8
    • Beispiele 145-167
  • Gemäß den Verfahren der Beispiele 49a-b und unter Ersatz der Ausgangsmaterialien gemäß der Tabelle unterhalb anstelle des 5-Cyano-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin aus Schritt 4% werden die Verbindungen der Beispiele 145-148, 153- 156 und 161-164 hergestellt. Gemäß den Verfahren der Beispiele 49 und 50 und unter Ersatz der Ausgangsmaterialien aus der Tabelle unterhalb anstelle des 5-Cyano-6-chlor-3-(1-BOC-2-(S)- azetidinylmethoxy)pyridin von Schritt 4% werden die HCl Salze der Verbindungen der Beispiel 149-152, 157-160 und 165-167 hergestellt. Tabelle 9
    • Beispiel 168-183
  • Die Ausgangsmaterialien der Beispiele 168-183 werden behandelt mit Bromin in wässerigem Alkali unter Bedingungen der Hofmann Umlagerung (siehe Allen und Wolf, Org. Syn., 30: 3 (1950)) um die Carbamoylgruppe durch eine Aminogruppe zu ersetzen. Tabelle 10
    • Beispiel 192-215
  • Die Ausgangsmaterialsverbindungen, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind (einige von ihnen sind BOC Zwischenstoffe der Beispiele 168-183) werden behandelt mit 2,4- Dinitrophenylformat (für die Beispiele 192-199) oder Essigsäureanhydrid (für die Beispiele 200-215). Das Produkt wird einer BOC-Entschützung, Isolation und Salzbildung, wie in den Beispielen 2 und 3, unterworfen. Tabelle 11
    • Beispiele 224-247
  • Die Ausgangsmaterialverbindungen, sind in der Tabelle unterhalb gezeigt (einige von ihnen sind BOC-Zwischenstoffe aus den Beispielen 192-215 oberhalb) und werden mit Boran wie in Beispiel 1d behandelt, gefolgt durch Entschützung und Salzbildung wie in Beispiel 2b, um die Produktverbindungen, die gezeigt sind, zu ergeben. Bei Produkten mit R¹ = Methyl, wird eine BOC-Entschützung wie in Beispiel 2b und eine N-Methylierung vor der Behandlung mit Boran durchgeführt. Tabelle 12
    • Beispiel 248-271
  • Die Ausgangsmaterialverbindungen, wie in der Tabelle unterhalb gezeigt, (einige von ihnen sind BOC-geschützte Zwischenstoffe der Beispiele 88-94 oberhalb) werden behandelt wie in Beispiel 45 (für die Beispiele 248-263, worin R&sup4; = Ethyl). In den Beispielen 264-271, worin R&sup4; = Propyl, werden die Zwischenstoffe behandelt wie in Beispiel 45, außer das Allyl tri-n-Propylzinn anstelle des Vinyl tri-n-Butylzinn darin verwendet wird. Tabelle 13
    • Beispiel 272-278
  • Gemäß den Verfahren des Beispieles 55c-f, unter Ersatz der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon, werden die Produktverbindungen der Beispiele 272-274 hergestellt. Gemäß den Verfahren von Beispiel 55c-d, unter Ersatz der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind, anstelle des 1-BOC-2-(S)azetidinmethanol davon, und durch das zur Reaktion bringen des Produktes davon mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, werden die Produktverbindungen der Beispiele 275-278 hergestellt. Tabelle 14
    • Beispiel 279-285
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 56a-b, unter Substitution des Ausgangsmaterials, welches in der Tabelle unterhalb gezeigt ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinemethanol davon, werden die Produktverbindungen der Beispiele 279-281 hergestellt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 56c-d, unter Substitution der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind, anstelle des 1-BOC-2-(S)azetidinmethanol davon, und danachbringen des Produktes mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, werden die Produktverbindungen der Beispiele 272-285 hergestellt. Tabelle 15
    • Beispiele 286-292
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 61a-b, unter Substitution der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon, werden die Produktverbindungen der Beispiele 286-288 hergestellt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 61a-b, unter Substitution des Ausgangsmaterials, gezeigt in der Tabelle unterhalb, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon, und nach zur Reaktion bringen des Produktes davon mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 werden die Produktverbindungen der Beispiele 289-292 hergestellt. Tabelle 16
    • Beispiele 293-300
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 58, unter Substitution des Ausgangsmaterials, welches unterhalb in der Tabelle gezeigt ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon, und unter Ersatz des Schrittes 58e mit dem Verfahren und den Reagenzien aus Beispiel 57c werden die Produktverbindungen der Beispiele 293-296 hergestellt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 58 unter Substitution des Ausgangsmaterials, welches unterhalb in Tabelle gezeigt ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon und unter Ersatz des Schrittes 58e durch das Verfahren und die Reagenzien des Beispieles 57c und durch das folgende zur Reaktion bringen des Produktes davon mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 werden die Produktverbindungen der Beispiele 297-300 hergestellt. Tabelle 17
    • Beispiele 301-308
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 58, unter Substition von Ethanol anstelle der Methanolreagenzie in Beispiel 58a, und unter Substitution der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt sind, anstelle des 1-BOC-2-(S)- azetidinmethanols in Schritt 58a und unter Ersatz des Schrittes 58e mit dem Verfahren und dem Reagenzien aus Beispiel 57c werden die Produktverbindungen der Beispiele 301-304 hergestellt. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 58 unter Substitution der Ausgangsmaterialien, die in der Tabelle unterhalb gezeigt ist, anstelle des 1-BOC-2-(S)-azetidinmethanol davon und unter Ersatz des Schrittes 58e mit den Verfahren und den Reagenzien aus Schritt 57c, und dem nachfolgenden zur Reaktion bringen des Produktes daraus mit Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren aus Beispiel 3, werden die Produktverbindungen der Beispiele 305-308 hergestellt. Tabelle 18

Claims (11)

1. Eine Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, worin die Verbindung folgende Struktur hat:
worin das Sternchen ein chirales Zentrum kennzeichnet;
n ist eine ganze Zahl gewählt aus 1, 2 oder 3;
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
R¹ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Allyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R² ist Wasserstoff oder, wenn n = 2, auch ein einzelner Substituent gewählt aus der Gruppe bestehend aus
CH&sub2;OH,
CH&sub2;F,
CH&sub2;CN,
CH&sub2;OCH&sub3;,
Br,
Cl,
F,
OH,
CN,
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyl,
OCOCH&sub3; und
O-Methansulfonyl,
unter der Voraussetzung, dass, wenn R² an der 3-Position oder der 5-Position des Pyrrolidinylringes substituiert ist, es eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist;
A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin R³ H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
y ist 2; und
R&sup4; ist an den 2,5-, 2,6- oder 5,6-Positionen des Pyridinringes substituiert, wobei der Substituent an der 2-Position gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- Br,
- Cl,
- F,
- OH,
-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) und
-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxy); und
die Substituenten an den 5- oder 6- Positionen des Pyridinringes sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus
- Br,
- Cl,
- F,
- OH,
- (C&sub1;-C&sub4; Alkyl),
- CN,
- CF&sub3;,
- NO&sub2;,
- CH&sub2;OH,
- CH&sub2;CN,
- (C&sub1;-C&sub3; Alkoxy),
- NH&sub2;,
- NH-CHO,
- NHCO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
- N(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)CO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
- NH-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl, N(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)&sub2;,
- COOH,
- COO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
- CONH&sub2;,
- CONH-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
- CONHBenzyl, und
- OCO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)
2. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, wobei n = 1 ist.
3. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, wobei n = 2 ist.
4. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, wobei n = 3 ist.
5. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, wobei X Sauerstoff ist.
6. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, wobei X Schwefel ist.
7. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 definiert, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
5-Brom-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-chlor -3-(2-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Ethyl-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-6-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-Chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(2-S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Chlor-5-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methoxy-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethoxy-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6--chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(5)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-Fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3- (2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-ohlor-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(S)-azetidinylmethoxy)pyridin; und
6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(R)-azetidinylmethoxy)pyridin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon
8. Eine Verbindung wie in Anspruch 3 definiert, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
5-Brom-6-chlor-3-(2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dichlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Nitro-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Brom-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(5)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Cyano-6-Chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Caqrbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Carbamoyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Amino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Formamido-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinyl-methoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinyl-methoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Acetamido-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methylamino-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethylamino-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-methyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Ethyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Propyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-fluor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5-Methyl-6-chlor-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
5,6-Dimethyl-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-methoxy-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin;
6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(S)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin; und
6-Fluor-5-ethoxy-3-(1-methyl-2-(R)-pyrrolidinylmethoxy)pyridin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert umfaßt, wirksam zur Kontrolle chemischer synaptischer Übertragung in einem Säugetier, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
11. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Kontrolle chemischer synaptischer Übertragung in einem Säugetier.
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