JP4060357B2 - 化学シナプス伝達の制御に有用な３−ピリジルオキシアルキル複素環エーテル化合物 - Google Patents

化学シナプス伝達の制御に有用な３−ピリジルオキシアルキル複素環エーテル化合物 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、化学シナプス伝達を制御する３−ピリジルオキシメチル複素環エーテル化合物、これらの化合物の治療上有効な医薬組成物、及び該組成物のシナプス伝達の選択的な制御への使用に関する。
発明の背景
化学シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達の機能障害に関連付けられる障害の治療における治療上の有用性を提供する。この有用性は、前シナプス又は後シナプス化学伝達のいずれかの制御から生じ得る。シナプス化学伝達の制御は、次に、シナプス膜の興奮性の調節に向かう。膜の興奮性の前シナプス制御は、再取込みを活性化するプロセスに加えて、神経伝達物質を合成、貯蔵、及び放出する、神経末端に存在する小器官及び酵素に対する活性化合物の直接効果の結果生じる。膜の興奮性の後シナプス制御は、神経伝達物質の作用に応答する細胞質小器官に対する活性化合物の影響の結果生じる。
化学シナプス伝達に関与するプロセスの説明は、本発明の潜在的な用途をより完全に説明する助けとなるであろう。（化学シナプス伝達のより十分な説明については、Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ： Ｔｈｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｏｔｏｒ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ．” Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ． Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ ｅｄ．， Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ， Ｒ．Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ， ａｎｄ Ａ．Ｇｏｏｄｍａｎ Ｇｉｌｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， ｐｐ．１０５−１３９を参照のこと）。
典型的には、化学シナプス伝達は、シナプス接合部の膜電位を神経軸索において全ての活動電位を励起するか、もしくは全く励起しない閾値を超えて脱分極させる刺激で始まる。この活動電位は神経末端まで伝わり、ここではイオンの流れが神経伝達物質の分泌及び後シナプス細胞への“伝達”を導く動員プロセスを活性化する。中枢及び末梢神経系から神経伝達物質の形で伝達を受ける細胞は“興奮性細胞”と呼ばれる。興奮性細胞は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞及び腺のような細胞である。興奮性細胞に対する神経伝達物質の効果は、特定の神経伝達物質に対する後シナプス受容体の性質及び他の神経伝達物質が存在する程度に応じて、興奮性又は抑制性後シナプス電位（それぞれ、ＥＰＳＰ又はＩＰＳＰ）のいずれかを引き起こすものであり得る。特定の神経伝達物質が興奮を引き起こすのか、あるいは抑制を引き起こすのかは、主として、後シナプス膜（すなわち、興奮性細胞）に開口するイオンチャンネルに依存する。
ＥＰＳＰは、典型的には、カチオン（とりわけ、Ｎａ+及びＫ+）に対する一般化され、増加した透過性による膜の局所的な脱分極の結果生じる。これに対して、ＩＰＳＰは、主としてより小さなイオン（Ｋ+及びＣｌ-を含む）に対する透過性の増加による膜の興奮性の安定化又は過分極の結果である。例えば、神経伝達物質アセチルコリンは、Ｎａ+及びＫ+の透過チャンネルを開くことにより骨格筋接合部を興奮させる。心臓細胞のような別のシナプスでは、アセチルコリンは、主としてＫ+コンダクタンスの増加の結果、抑制性であることがある。
本発明の化合物の生物学的効果は、アセチルコリン受容体の特定のサブタイプの調節の結果生じる。したがって、２つの受容体サブタイプの間の相違を理解することが重要である。このアセチルコリンの２つの異なるサブファミリ−は、ニコチン様アセチルコリン受容体及びムスカリン様アセチルコリン受容体として定義される。（前掲のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ． Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｅｕｔｉｃｓを参照）。
これらの受容体サブタイプの応答には２つの全く異なる種類の第２メッセンジャー系が介在する。ニコチン様アセチルコリン受容体が活性化される場合、その応答はニューロン膜を通過する特定の細胞外イオン（例えば、Ｎａ+、Ｋ+及びＣａ++）の流れの増大である。反対に、ムスカリン様アセチルコリン受容体の活性化は、Ｇ−プロテイン及びリン酸イノシトールのような複合分子を含む細胞内系の変化を導く。したがって、ニコチン様アセチルコリン受容体の活性化の生物学的な結果はムスカリン様受容体の活性化のものとは異なる。同様の様式で、ニコチン様アセチルコリン受容体の抑制はさらに別の生物学的効果を生じる結果となり、これはムスカリン受容体の抑制から生じるものとは区別され、異なるものである。
上に示されるように、化学シナプス伝達に影響を及ぼす薬剤化合物が指向し得る２つの主要部位は前シナプス神経末端及び後シナプス膜である。前シナプス部位を指向する薬剤の作用には、同じ分泌構造が放出されている神経伝達物質に応答する前シナプス受容体（すなわち、自己受容体）、又は他の神経伝達物質に応答する前シナプス受容体（すなわち、異種受容体）が介在し得る。後シナプス膜を指向する薬剤の作用は、内在性神経伝達物質の作用を模倣するか、又は内在性神経伝達物質と後シナプス受容体との相互作用を抑制する。
後シナプス膜の興奮性を調節する薬剤の古典的な例は、骨格筋のニコチン様アセチルコリンゲート開閉チャンネル受容体と相互作用する神経筋ブロッキング剤、例えば、クラーレのような競合（安定化）剤又はスクシニルコリンのような脱分極剤である。
中枢神経系において、後シナプス細胞はそれらに衝突する多くの神経伝達物質を有することが可能である。これは、所定の細胞の制御に必要な化学シナプス伝達の正確な正味のバランスを知ることを困難なものとする。それにもかかわらず、唯一つの前もしくは後シナプス受容体に選択的に影響を及ぼす化合物を設計することにより、他の全ての入力の正味のバランスを調節することが可能である。ＣＮＳ傷害における化学シナプス伝達について理解されることが多ければ多いほどそのような障害を治療するための薬剤を設計することが容易になることは明らかである。
ＣＮＳにおいて特定の神経伝達物質がどのように作用するのかを知ることにより、特定のＣＮＳ−活性薬剤で治療可能であり得る傷害を推定することが可能となる。例えば、ドーパミンは、ヒト及び動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質として広く認められている。ドーパミンの薬理の多くの側面がＲｏｔｈ ａｎｄ Ｅｌｓｗｏｒｔｈ， “Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｉｄｂｒａｉｎ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ”， Ｉｎ：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ， Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ， Ｅｄｓ．， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９９５， ｐｐ２２７−２４３で論評されている。パーキンソン病の患者は黒質線条体経路のドーパミン含有ニューロンを根源的に欠いており、これは運動制御を完全に欠く結果となる。ドーパミンの放出及び他の神経伝達物質を変更する薬理学的薬剤を投与することに加えて、ドーパミンの欠損をドーパミンを模倣するもので置き換える治療戦略に治療上の利益があることが見出されている（前掲のＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ， ｐｐ１４７９−１４８４の“Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”）。
新規かつ選択的な神経伝達物質制御剤が、その１種以上が重要ではあるものの未だにほとんど制御されていない疾患状態又は挙動モデルにおいて有用であろうという期待をもって、依然として捜し求められている。例えば、アルツハイマー病又はパーキンソン症で見られるような痴呆は大部分が治療不可のままである。慢性アルコール依存症の症状及びニコチン禁断は、行動傷害である注意力欠損傷害（ＡＤＤ）と同様に、中枢神経系の側面を含む。これらの、及びこれらに関連する疾患を治療するための特定の薬剤は数が僅かであるか、あるいは全く存在しない。
ニューロンのニコチン受容体に対して選択的なコリン作動性リガンドとしての活性を有する化合物のＣＮＳ活性薬剤として可能な用途のより完全な論考を１９９５年１２月５日に発行されたＧｕｎｎらの米国特許５，４７２，９５８号に見出すことができ、これは参照することによりここに組込まれる。
アセチルコリンアゴニストの刺激は、上に論じられる状態の治療において治療上次善のものである。例えば、そのような化合物には、好ましくない薬物動力学（例えば、アレコリン及びニコチン）、乏しい効力及び選択性の欠如（例えば、ニコチン）、乏しいＣＮＳ浸透（例えば、カルバコール）又は乏しい経口バイオアベイラビリティ（例えば、ニコチン）がある。加えて、他の薬剤には、多くの望ましくない、低体温、低歩行運動及び振戦を含む中枢アゴニスト作用並びに瞳孔収縮、涙分泌、排便及び頻脈を含む末梢部位効果がある（Ｂｅｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ： Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｓ．Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ， Ｍ．Ａ．Ｈ．Ｒｕｓｓｅｌｌ， ＆ Ｉ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９０， ｐｐ．１１２−１５７；及びＭ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， ｉｎ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｅ．Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ ａｎｄ Ｒ．Ｂｅｃｋｅｒ， ｅｄ．； Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８；ｐｐ３３３−３３６）。
鎮痛及び降圧活性を有する様々な複素環２−ピロリジニルオキシ置換化合物がＳｃｈｅｆｆｌｅｒら（米国特許４，６４３，９９５号）及びＴｏｍｉｏｋａら（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ， ３８：２１３３−５， １９９０）によって開示されている。
他の特定の２−ピリジルオキシ置換化合物が、とりわけ、鎮痛活性を有するものとして米国特許４，９４６，８３６号においてＥｎｇｅｌらによって開示されている。
３−位で置換されているピロリジン又はアゼチジン部分をヘテロシクロキシ基と共に有する様々な他の化合物も開示されている（Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅの米国特許４，５９２，８６６号；Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅの４，７０５，８５３号；Ｔａｙｌｏｒらの４，９５６，３５９号；及びＳｃｈｏｅｈｅらの５，０３７，８４１号並びにＳｕｇｉｍｏｔｏらの欧州特許出願ＥＰ２９６５６０Ａ２号を参照）。
認識機能の向上にその有用性がある特定のニコチン関連化合物が、１９９４年１月１１日に発行された米国特許５，２７８，１７６号においてＬｉｎによって報告されている。同様に、類似の機能を有する２−（ニトロ）フェノキシ化合物がＧｕｎｎら、米国特許５，４７２，９５８号、１９９５年１２月５日発行に報告されている。
１９９４年４月２８日に公開されたＡｂｒｅｏらのＰＣＴ特許出願ＷＯ９４ ０８９９２号には、とりわけ、ピリジン環が非置換であるか、又はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3−アルキルもしくはＣ1−Ｃ3−アルコキシのような基で置換されている様々な３−ピリジルオキシ複素環化合物が開示されており、このような化合物は認識機能の向上における有用性を有するものとしても説明されている。
発明の要約
本発明では、３−ピリジルオキシアルキル複素環エーテル化合物類がシナプス伝達の制御（control）において有用な選択的で有力なニューロンニコチン様コリン作動性化合物であることが見出された。
その主な側面において、本発明は、下記式Ｉを有する化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
Figure 0004060357
上記式中、星印はキラル中心を示し、ｎは１、２、又は３から選択される整数である。
Ｘは酸素又はイオウであり、Ｒ1は水素、アリル、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択される。
置換基Ｒ2は水素であるか、あるいはｎ＝２である場合には−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ3アルコキシル）、−ＯＣＯＣＨ3、及びＯ−メタンスルホニルからなる群より選択される単一の置換基であり、ただし、Ｒ2がピロリジニル環の３位又は５位で置換されている場合にはＣ1−Ｃ3−アルキル基である。
Ａ基は、
Figure 0004060357
（ここで、Ｒ3はＨ又はＣ1−Ｃ6−アルキルである）
からなる群より選択される。
整数ｙは１、２又は３から選択され、ただし、
ａ）ｙ＝１である場合、Ｒ4は（ｉ）塩素及びフッ素から選択されるピリジン環の２位の単一の置換基、及び（ｉｉ）−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル、及び−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）からなる群より選択される、ピリジン環の５又は６位で置換されている単一の置換基、からなる群より選択され；
ｂ）ｙ＝２である場合、Ｒ4はピリジン環の２，５位、２，６位又は５，６位で置換され、ここで、２位置換基は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）からなる群より選択され、ピリジン環の５又は６位の置換基は−Ｂｒ、−Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、ＣＯＮＨベンジル、及び−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）からなる群より選択され；かつ
ｃ）ｙ＝３である場合、Ｒ4は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群より選択されるピリジン環の２位の置換基であり、ピリジン環の５及び６位の第２及び第３置換基は−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ3−アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル、及び−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）からなる群より独立に選択される。
別の側面において、本発明は、薬学的に許容し得る担体及び治療上有効な量の下記式（Ｉ）の化合物を含有する、シナプス伝達を選択的に制御するための医薬組成物を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、シナプス伝達を選択的に制御する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類動物に治療上有効な量の下記式（Ｉ）の化合物を投与することを包含する方法を提供する。
発明の詳細な説明
好ましい態様の１つにおいて、本発明の化合物はｎ＝１である上記式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物類を含む。
別の好ましい態様において、本発明の化合物はｎ＝２である上記式（Ｉ）の置換ピロリジン化合物類を含む。
さらに別の好ましい態様において、本発明の化合物はｎ＝３である上記式（Ｉ）の置換ピペリジン化合物類を含む。
本発明のさらなる好ましい態様において、上記式（Ｉ）の化合物におけるＸ基は酸素である。
本発明のさらに別の好ましい態様において、上記式（Ｉ）の化合物におけるＸ基はイオウである。
本発明のさらなる好ましい態様において、上記式Ｉの化合物のＡ基は
Figure 0004060357
からなる群から選択され、Ｒ3は上に定義される通りである。
本発明の特に好ましい態様において、上記式（Ｉ）の化合物でｎ＝０又は１であり、Ｘ＝酸素であり、Ａは
Figure 0004060357
であり、かつＲ3はＨである。
本発明の範囲内にある一般式Ｉにおけるｎが１である代表的な置換アゼチジン化合物には、
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メトキシ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；及び
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、
が含まれる。
本発明の好ましい置換アゼチジジン化合物には、
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；及び
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；及び
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、
が含まれる。
本発明の範囲内にある上記一般式Ｉにおいてｎが２である代表的な置換ピロリジン化合物には、
５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
６−ヒドロキシメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
*５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ホルムアミド−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−アセトアミド−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチルアミノ−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチルアミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−プロピル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−メチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジメチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；及び
６−フルオロ−５−エトキシ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；又はそれらの薬学的に許容し得る塩、
が含まれる。
本発明の好ましい置換ピロリジニル化合物には、
５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピリジン；
６−ヒドロキシメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
５−アミノ−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；及び
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；又はそれらの薬学的に許容し得る塩、
が含まれる。
定義
ここで用いられる“Ｃ1−Ｃ3−アルキル”、“Ｃ1−Ｃ4−アルキル”、又は“Ｃ1−Ｃ6−アルキル”という用語は、それぞれ１ないし３又は１ないし６個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。Ｃ1−Ｃ4−アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｃ1−Ｃ3アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが含まれ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる“Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ”という用語は、酸素原子によって親分子部分に結合した、前に定義されるＣ1−Ｃ3−アルキル基を指す。Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシであるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物には１以上の非対称中心が存在していてもよい。特記される場合を除いて、本発明では様々な立体異性体及びそれらの混合物が意図されている。
ここで用いられる場合、“薬学的に許容し得る塩”という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、不都合な毒性、刺激、アレルギー反応等を示すことなくヒト及び低級動物の組織との接触における使用に適し、かつ合理的な効力／危険比に相応する塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）において薬学的に許容し得る塩を詳細に説明しており、これは参照することによりここに組込まれている。これらの塩は本発明の化合物の最終単離及び精製の間にその場で製造することが可能であり、あるいはその遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより製造することができる。薬学的に許容し得る非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換のような当該技術分野において用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、亜硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに、適切であるならば、薬学的に許容し得る塩には非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボキレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。
“プロドラッグ”という用語は、例えば血液中での加水分解により、イン・ビボで容易に変換して式（Ｉ）の本発明の化合物を生じる化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａは、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、アメリカ化学協会（１９７５）のＰｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻においてプロドラッグの概念の完全な論考を提供している。カルボキシル基を有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例は、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ： Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）の１４−２１頁に見出すことができる。
“プロドラッグエステル基”という用語は、生理学的条件下において加水分解されるエステル形成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例には、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチルの他に、当該技術分野において公知のその他の基が含まれる。
ここで用いられる場合、“薬学的に許容し得るエステル”という用語はイン・ビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はそれらの塩を放出するものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容し得る脂肪族カルボン酸、特には、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、ここで、各々のアルキル又はアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有することが有利である。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが含まれる。
略語
下記図式及び例の説明において用いられている略語は以下の通りである。ｔ−ブチルオキシカルボニルに対してＢＯＣ；ジエチルエーテルに対してＥｔ2Ｏ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；ジエチルアゾジカルボキレートに対してＤＥＡＤ；４−ジメチルアミノピリジンに対してＤＭＡＰ；ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；ジフェニルホスホリルアジドに対してＤＰＰＡ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌに対してＥＤＣ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；メタノールに対してＭｅＯＨ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに対してＮａＮ（ＴＭＳ）2；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドに対してＮＭＭＯ；フェニルに対してＰｈ；トリエチルアミンに対してＴＥＡ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；トリフェニルホスフィンに対してＴＰＰである。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体と共に治療上有効な量の本発明の化合物を含有する。ここで用いられる場合、“薬学的に許容し得る担体”という用語は、あらゆる型の非毒性で不活性の固体、半固体もしくは液体充填材、希釈剤、被包剤又は処方補助剤を意味する。処方担当者の判断に従って着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び香料、防腐剤及び酸化防止剤が組成物中に存在していてもよいことに加えて、薬学的に許容し得る担体として役に立ち得る物質の幾つかの例は、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合潤滑剤の他に、ラクトース、グルコース及びショ糖のような糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液である。本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又は滴による）、頬により、又は経口もしくは鼻スプレーとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。
経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容し得る乳化可能なマイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。液体製剤は、活性化合物に加えて、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特には、綿実油、グランドナット油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合液のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、着香料、及び香料のような助剤を含んでいてもよい。
注射用製造品、例えば、無菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することができる。無菌注射用製造品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液、であってもよい。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製剤の製造に用いられる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、又は使用前に無菌の水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解もしくは分散させることが可能な無菌固体組成物の形態の殺菌剤を含めることにより殺菌することができる。
薬剤の効果を長期化させるため、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に劣る結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を用いることにより達成することができる。それにより、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成される。注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の薬物の微小被包材を形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例にはポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤は、身体の組織に適合し得るリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を補足することにより製造することもできる。
直腸又は膣投与用の組成物は好ましくは座剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるものの体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは座剤ワックスのような適切な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより製造することができる。
経口投与用の固体製剤にはカプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような不活性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担体の少なくとも１種及び／又はａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填材又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸塩、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第４アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合には、製剤は緩衝剤を含んでいてもよい。
類似の種類の固体組成物を、高分子量ポリエチレングリコール等に加えてラクトースすなわち乳糖のような賦形剤を用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填材として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体製剤は、腸溶コーティング及び製剤技術分野において公知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルを備えて製造することができる。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分で遅延様式で活性成分（１種もしくは複数）のみ放出し、又は活性成分を優先的に放出する組成物のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例にはポリマー性物質及びワックスが含まれる。
類似の種類の固体組成物を、高分子量ポリエチレングリコール等に加えてラクトースすなわち乳糖のような賦形剤を用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填材として用いることもできる。
活性化合物は、上述の賦形剤の１種以上と共にマイクロカプセルの形態で用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体製剤は、腸溶コーティング、徐放性コーティング及び製剤技術分野において公知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルを備えて製造することができる。このような固体製剤においては、活性化合物をショ糖、ラクトース又はデンプンのような不活性希釈剤の１種以上と混合することができる。また、このような製剤は、通常行われるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような打錠滑沢剤及び他の打錠酸を含んでいてもよい。カプセル、錠剤及びピルの場合には、これらの剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分で遅延様式で活性成分（１種もしくは複数）のみ放出し、又は活性成分を優先的に放出する組成物のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例にはポリマー性物質及びワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤及びパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下において、薬学的に許容し得る担体及び、必要であれば、必要とされるあらゆる防腐剤又は緩衝剤と混合する。眼用製剤、イヤードロップ、眼用軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあることが意図されている。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物のような賦形剤を含有する。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物のような賦形剤を含んでいてもよい。さらに、スプレーはクロロフルオロヒドロカーボンのような通常の噴霧剤を含んでいていもよい。
経皮パッチは、身体への化合物の搬送を制御するというさらなる利点を有する。このような剤形は、その化合物を適正な媒体に溶解もしくは分散することにより作製することができる。皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために吸収増強剤を用いることも可能である。速度は、速度制御膜を付与するか、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。
本発明の治療方法に従い、ヒト又は低級動物のような患者に治療上有効な量の本発明の化合物を所望の結果を達成するのに必要な量及び時間投与することにより、患者においてシナプス伝達の傷害が治療又は予防される。“治療上有効な量の”本発明の化合物は、シナプス伝達の傷害を、あらゆる医療上の治療に適用し得る合理的な効力／危険比で治療するのに十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計一日使用量が付き添いの医師によって適正な医学上の判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。あらゆる特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療中の傷害及びその傷害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時期、投与経路、及び排出速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせられる、もしくは同時に使用される薬物；医学技術分野において公知の因子を含む様々な因子に依存する。
治療的投与
単一もしくは分割用量でヒト又は他の哺乳類動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、例えば、０．００１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ以上、通常０．０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇの量であり得る。単一用量組成物はそのような量を含んでいても、一日用量を形成するそれらの約数を含んでいてもよい。一般には、本発明による治療措置は、そのような治療を必要とする患者に１日当り約１ｍｇないし約１０００ｍｇの本発明の化合物（１種もしくは複数）を単一もしくは複数用量で投与することを包含する。
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を製造することが可能な方法を説明する以下の合成図式に関連してより良く理解されるであろう。ｎ、ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の群は、特記しない限りは上に定義される通りである。
Figure 0004060357
反応図式１に従い、２−カルボキシル置換アザシクロアルキル化合物（１）（ここで、ｎは上に説明される通りであり、Ｒ3はＨであり、かつＹはＣ1−Ｃ3−アルキル又は、例えばその後除去されてＨ、アリル、もしくはＣ1−Ｃ3−アルキルで置換することが可能な、ＢＯＣもしくはＣＢＺのような適切な保護基である。）を、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ▲Ｒ▼、ボラン／ＴＨＦ、ボラン／硫化メチル又はＬｉＡｌＨ4のような還元剤と反応させて式（２）のヒドロキシメチル化合物に変換させる。化合物（２）を、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１：１）によって説明される通りにトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤの存在下において、適切に置換された３−ヒドロキシピリジン化合物（ここで、Ｒ4は上に説明される通りであるか、又は適切に保護されたＲ4基であり、保護基はカップリング反応後除去され得る）と反応させて式（３）のピリジン化合物を形成する。次に、この化合物をＮ−保護基の除去に適する試薬、例えば、ＢＯＣ除去のためのトリフルオロ酢酸、ＣＢＺ除去のためのエタノール中のＨＣｌ、酢酸中のＨＢｒで処理し、又は貴金属触媒の存在下において水素で水素化分解して脱保護化合物（４）を形成する。これは上記式（Ｉ）の化合物である。その後、環窒素を、例えば、塩基の存在下においてハロゲン化アルキルで処理することにより、ギ酸中でホルムアルデヒドで処理することにより、又はメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール溶媒中でアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムで処理することにより、あるいは適切なアルキル化剤、例えば、臭化アリルと反応させることにより、アルキル化して所望の化合物（５）（ここで、Ｒ1は上に説明される通りである）を得ることができる。
あるいは、化合物（２）をＤＭＳＯ／ピリジン・ＳＯ3、ピリジニウムクロロクロメート又はＤＭＳＯ／塩化オキザリルのような適切な温和な酸化剤を用いて酸化してアルデヒド（６）を得ることができる。次に、このアルデヒドを適切な有機金属求核剤、例えばグリニヤール試薬と反応させてアルコール（７）（ここで、Ｒ2は上に説明される通りである）を得る。次いで、このアルコールを上述の通り３−ヒドロキシピリジンと反応させ、化合物（２）から出発して化合物（３）、（４）及び（５）に導く上述と同じ一連の反応を行って、化合物（８）、（９）及び（１０）（ここで、Ｒ1は上に説明される通りである）を得る。
Figure 0004060357
図式２に従い、Ｒ5が保護基である保護ピリジン化合物又は上記式（５）又は（１０）の結合化合物のいずれかであり、Ｙが水素又は当業者によって選択される適切な基である化合物（１１）を、Ｒ4が異なる化学的部分を表す式（Ｉ）の様々な化合物を製造するための出発物質として用いることができる。例えば、化合物（１１）を、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒中で、好ましくは触媒としてのＣｕ2+の存在下において加熱することによってＮＨ3と反応させて化合物（１２）を得ることができる。
次に、化合物（１２）を、さらに機能的に置換された化合物の生成に用いることができる。例えば、化合物（１２）を過硫酸カリウム及び硫酸で処理してアミノ基をニトロ基に酸化し、化合物（１３）を製造することができる。あるいは、化合物（１２）をＲ6−Ｘ又はＲ7−Ｘ（ここで、Ｒ6及びＲ7は独立に−Ｃ1−Ｃ3−アルキル又は−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルであり、ＸはＣｌである）で処理して適正に誘導化された化合物（１４）を得ることができる。あるいは、化合物（１２）をジアゾ化条件下において亜硝酸で処理し、次いでそのジアゾ化合物をＭ−Ｘ化合物（ここで、Ｍはナトリウム又は銅であり、ＸはＦ又はＣｌである）と反応させて特定化合物（１５）を得ることができる。この中間ジアゾ化合物を硫酸水溶液で処理してヒドロキシ置換化合物（１５）を製造することもできる。Ｒ5が保護基である場合、脱保護の後に図式１と同様の結合（conjugation）を行うことにより式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 0004060357
図式３に従い、Ｒ5が保護基である保護ピリジン化合物又は上記式（５）又は（１０）の結合化合物のいずれかであり、Ｙが水素又は当業者によって選択される適切な基である化合物（１１）を、Ｒ4が別の化学的部分を表す式（Ｉ）の様々な化合物を製造するための出発物質として用いることができる。例えば、化合物（１１）を、ニッケル又は銅触媒の存在下においてＣ1−Ｃ3−アルキル−Ｃｕ−ハロゲン化物、又はＣ1−Ｃ3−アルキル−Ｍｇ−ハロゲン化物と反応させ、あるいは、特定の場合には、マロン酸ジエチルのアニオンと反応させた後に加水分解及び脱カルボキシル化を行うことによりアルキル置換化合物（１６）を得ることができる。化合物（１１）を（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．， ２４：８８７（１９９４）によって提供される手順に従い）Ｐｄ触媒の存在下においてＺｎ（ＣＮ）2で処理することによりシアノ化合物（１７）を得ることができる。アルコキシ置換基が望まれる場合には、化合物（１１）を、加熱ＤＭＦもしくは類似の双極性溶媒中において、又は対応するＣ1−Ｃ3−アルカノール溶媒中において、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ-Ｍ+塩で処理して化合物（１８）を得ることができる。
Figure 0004060357
図式４に従い、Ｒ5が保護基である保護ピリジン化合物又は上記式（５）又は（１０）の結合化合物のいずれかであり、Ｙが水素又は当業者によって選択される適切な基であるシアノ化合物（１７）を、Ｒ4が別の化学的部分を表す式（Ｉ）の様々な化合物を製造するための出発物質として用いることができる。例えば、化合物（１７）をＨ3Ｏ+と反応させ、中間アミドにホフマン転位を施すことにより化合物（１２）への代替経路を得ることができる。また、化合物（１７）をＨ3Ｏ+並びに加熱又はＮａＯＨ及びＨ2Ｏ2を用いてカルボン酸化合物（１８）に変換することもできる。化合物（１８）を、例えばＢＨ3又はＲｅｄ−ＡｌTMを用いて還元することにより化合物（１９）が得られる。化合物（１９）を、ＯＨをハロもしくはスルホネート基のような脱離基に変換する試薬で処理し、次いでその脱離基を標準的な求核反応でＣＮと置換することによりシアノメチル化合物（２０）を製造することができる。あるいは、脱水条件下において酸（１８）をＣ1−Ｃ3−アルキルアミンで処理することによりアミド化合物（２１）を製造することができる。または、適切なアルコール、酸触媒及び加熱を用いる酸（１８）の反応によりエステル化合物（２２）を製造することができる。別の試薬ＭｏＦ6をＳｈｕｓｔｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）５３：８５−８６（１９８３）に説明されるものに類似するプロセスによって化合物（１８）と反応させて化合物（２３）を製造することができる。
Figure 0004060357
図式５に従い、化合物（２４）を図式１において化合物（２）又は（７）に対して示される代替反応経路によって反応させて所望の化合物（２５）を得ることができる。化合物（２５）において、Ｚは図式１において示されるピリジン部分を表していても、あるいは保護基を表していてもよい。当業者は、この保護基を除去し、この反応図式の別の位置において“Ｂ”部分で置換することができることを理解するであろう。このプロセスにおけるこのような変形は当業者には明らかであり、合成オプションの完全な説明は不必要であると思われる。無水ＴＨＦ中でＮａＨ及び適切なヨウ化アルキルと反応させることにより化合物（２５）にアルキル基がＣ1−Ｃ6アルキルであるＮ−アルキル基を付加して化合物（２６）を得る。化合物（２６）をＬＤＡ及び求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、オキサジリジン、ホルムアルデヒド、ハロメチルエーテル、Ｎ−ハロ−スクシンイミド、又はハロゲン分子で処理して置換化合物（２７）を得る。加えて、Ｒ2がヒドロキシ又はカルボキシである化合物（２７）を、ウィリアムソンエーテル条件下でのハロゲン化アルキル、無水酢酸、又は塩化メタンスホニルでさらに処理して式（Ｉ）の化合物の前駆体をさらに得ることができる。上記に由来するメタンスルホネート（２７、Ｒ＝ＯＭｓ又はＣＨ2ＯＭｓ）をさらにＣＮ-又はＦ-アニオンと反応させて式（Ｉ）の化合物の前駆体をさらに生成させることができる。ＢＨ3を用いて（２７）のラクタム部分を還元し、次いでＣｓＦで処理することにより、所望の化合物（２８）が得られる。選択的反応を達成するための窒素又は酸素保護基の通常の使用はここに論じられるプロセスの中に含まれる。
Figure 0004060357
図式６に従い、Ｒ2が適切な５−置換基又は上述の所望の４−及び５−置換基を表す式（Ｉ）の化合物を合成する。化合物（２６）をＣ1−Ｃ3−アルキルグリニヤール試薬、次いでＮａＢＨ3ＣＮと反応させて化合物（２９）を得る。図式５からのＺが上に示される通りである化合物（２７）又は適切に保護された誘導体を、適切なＣ1−Ｃ3−アルキルグリニヤール試薬とさらに反応させて二置換化合物（３０）を製造することができる。
Figure 0004060357
図式７に従い、Ａが
Figure 0004060357
（ここで、Ｒ3は上に定義される通りである。）
である式（Ｉ）の化合物を製造する。化合物（２Ａ）（ＹがＢＯＣである図式１の化合物２）を標準条件下において塩化トシルで処理してトシレート化合物（３１）を製造する。化合物（３１）をシアニドを用いて標準求核反応で処理して化合物（３２）を得る。化合物（３２）を、まずメタノール及び強酸で処理してＣＮ基をメチルエステルに加水分解し、得られたエステルを、例えばＬｉＢＨ4又はＬｉＡｌＨ4で還元してアルコール化合物（３３）を製造することができる。化合物（３３）は、所望であれば、図式１の化合物（２）又は（７）と置き換えて反応を進行させることができる。あるいは、化合物（３２）をＬＤＡ及びＲ3−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン又は他の適切な脱離基である）と反応させて化合物（３４）を製造することができる。化合物（３４）を、まずメタノール及び強酸で処理してＣＮ基をメチルエステルに変換し、得られたエステルを、例えばＬｉＢＨ4又はＬｉＡｌＨ4で還元してアルコール化合物（３５）を製造することができる。さらに別の代替プロセスにおいて、化合物（３２）をＤｉｂａｌ−ＨTM、Ｈ3Ｏ+、及びＲ3−Ｍｇ−Ｘで順に処理して所望のアルコール化合物（３６）を製造することができる。化合物（３５）又は（３６）は、所望であれば、図式１の化合物（２）又は（７）と置き換えて反応を進行させることができる。化合物（３３）、（３５）及び（３６）は上述の適切な図式に従う置換の機会を提供し、それにより当業者が本発明の別の選択された化合物を製造することを可能にする。
Figure 0004060357
図式８に従い、本発明の特定化合物にさらなる置換ピリジン部分を付与するための出発物質として利用することができる化合物を製造する。ＹがＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＮＨベンジル及び−ＯＣＯＣ1−Ｃ3アルキルから選択される基が既に存在する適切な置換化合物（３７）を水性塩基の存在下においてアリールジアゾニウム化合物で処理してジアゾ化合物（３８）を得ることができる。化合物（３８）を、Ｈ2及び貴金属触媒又はＳｎＣｌ2で処理することによって還元してアミノ化合物（３９）を製造することができる。あるいは、化合物（３９）を、必要である場合にはＣｕ+の存在下において、求核性ハロゲン化物で処理することにより化合物（４０）を製造することができる。化合物（４０）を求核性アルコールＲＯＨで処理することにより化合物（４１）を製造することができる。
ニューロンニコチン様受容体結合能力、選択性及び機能性のイン・ビトロ測定
化合物を脳内のコリン作動性チャンネル受容体と相互作用が可能なコリン作動性薬剤として同定するため、リガンド−受容体結合アッセイを初期スクリーニングとして行った。本発明の化合物は、［3Ｈ］−シチシン（［3Ｈ］−ＣＹＴ）で標識されたニューロンニコチン様コリン作動性チャンネル受容体から放射性リガンドを置換するそれらの能力についてイン・ビトロでアッセイした場合、ニューロンニコチン様コリン作動性受容体との相互作用において有効であった（下記プロトコルＡ）。
特定のサブタイプのニューロンニコチン様コリン作動性チャンネルを機能的に活性化もしくは抑制する試験化合物の能力を直接評価するため、ＩＭＲ−３２細胞における86Ｒｂ+の流出を測定する検定を用いた（下記プロトコルＢ）。
Ａ．リガンドのニコチン様コリン作動性チャンネル受容体結合能力の測定プロトコル
ラット全脳からの粗製シナプス膜製造品を用いて［3Ｈ］−シチシン（［3Ｈ］−ＣＹＴ）をニコチン様受容体に結合させた（Ｐａｂｒｅｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：９）。使用前に、洗浄した膜を−８０℃で保存した。凍結したアリコートを徐々に解凍し、２０容量のバッファ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2及び５０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４ ＠４℃を含む）に再懸濁した。２０，０００×ｇで１５分間遠心した後、ペレットを３０容量のバッファに再懸濁した。ホモジネート（１２５−１５０μｇのタンパク質を含む）を試験化合物及び［3Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）の濃縮物を収容する３本の管に加え、最終容積を５００μＬとした。これらの試料を４℃で６０分間インキュベートした後、３×４ｍＬの氷冷バッファを用いて、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して急速に濾過した。これらのフィルターを４ｍＬのＥｃｏｌｕｍｅ▲Ｒ▼（ＩＣＮ）中でカウントした。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下において非特異的結合を測定し、値を全結合に対するパーセンテージで表した。ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最小二乗曲線当てはめプログラムでＩＣ50値を決定し、チェン及びプルソフ（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正（Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を用いてＩＣ50値をＫｉ値に換算した。あるいは、データを全特異的結合に対するパーセンテージで表した。（表１に示される）結合データは、本発明の化合物がニューロンニコチン様コリン作動性チャンネル受容体に対して高い親和性を有することを教示する。
Ｂ．シナプス伝達に対するコリン作動性チャンネル受容体リガンドの機能的効果の測定プロトコル
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系（ＡＴＣＣ、ロックビル、ＭＤ）の細胞を確立された手順（Ｌｕｋａｓ、１９９３）に従って成長の対数期に維持した。実験細胞を５００，０００細胞／ｍＬの密度で２４ウェル組織培養皿に植え付けた。塗布した細胞を少なくとも４８時間増殖させた後、３７℃で一晩２μＣｉ／ｍＬの86Ｒｂ+（３５Ｃｉ／ミリモル）を導入した。86Ｒｂ+の導入、すすぎ、及びアゴニスト誘発流出工程の間血清非含有ダルベッコ変性イーグル培地を用いたことを除いて従来公開されているプロトコル（Ｌｕｋａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６５：２９４−３０２，１９９３）に従い、86Ｒｂ+流出検定を行った。
本発明の特定化合物のＥＣ50データ及び最大応答（１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって誘発される応答に対するパーセントとして報告される）を示す。（他の特定化合物の）抑制データは、単一用量（１もしくは１０μＭでの抑制％）又は用量範囲全体（抑制のＩＣ50）のいずれかについての１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって誘発される流出の抑制を反映する。これらの結果（これらも表１に示される）は、本発明の特定化合物がニューロンニコチン様アセチルコリン受容体が介在するシナプス伝達を初期イオン流の面で活性化又は抑制することを示唆する。この発見は、シナプス伝達におけるイオン流に依存するドーパミンの放出をニコチン様受容体での結合に関連付けた他の人々の結果と一致する（例えば、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＣａｌｄｗｅｌｌ、米国特許５，２４２，９３５号、１９９３年９月７日発行；Ｃａｌｄｗｅｌｌ及びＬｉｐｐｉｅｌｌｏ、米国特許５，２４８，６９０号、１９９３年９月２８日発行；及びＷｏｎｎａｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７９：５７−１６３（１９８９）を参照）。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例
本発明は以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定するものではない。
出発物質の製造
幾つかの出発物質が下記実施例を通して繰り返し用いられる。１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノールはアルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から入手した。１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジンメタノールはフルカ（Ｆｌｕｋａ）から入手した。
１９９４年４月２８日に公開されたＡｂｒｅｏらのＰＣＴ特許ＷＯ９４ ０８９９２号及びＡｂｒｅｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，３：８１７−８２５（１９９６）には、とりわけ、（Ｒ）及び（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール化合物、（Ｒ）及び（Ｓ）１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール化合物、並びに１−Ｃｂｚ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールの製造方法が開示されている。１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールは類似の手順を用いて２−（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸から製造される。
実施例１
５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１ａ．５−ブロモ−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（アルドリッチ・ケミカル社、４．９６ｇ、４０．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇ、収率８０％、４４．０ミリモル）の懸濁液に注意深く添加した。室温で０．５時間攪拌した後、３，５−ジブロモピリジン（４．８３ｇ、２０．０ミリモル）を添加し、その反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。冷却した後、５．０ｍｌの水を添加し、減圧下で溶媒を除去した。さらに水（５．０ｍＬ）を添加し、そのスラリーをＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で丁寧に洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。この粗製生成物をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物４．５０ｇ（収率８３％）を得た。ＴＬＣＲf０．３３（１０：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２７１、２７３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．００（ｍ、４Ｈ）。
工程１ｂ．５−アミノ−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
メタノール（１２５ｍＬ）中の実施例１ａの化合物（３ｇ、１１．１ミリモル）の溶液にＣｕＢｒ（１．３８ｇ）を添加した。得られた混合物を、圧力容器内で、アンモニアと共に１３０℃で２４時間攪拌した。過剰のアンモニアを蒸発させ、メタノールを除去して、得られた残渣を水に溶解した。その後、この水溶液をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。この混合物を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルで精製して表題の化合物２．０ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．００−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
工程１ｃ．５−アセトアミド−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
（工程１ｂからの）５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンそのものに過剰の無水酢酸（２ｍＬ）を室温で添加し、その反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣによる判定では、相当量の出発物質が残留していた。次に、触媒量のジメチルアミノピリジンをこの反応混合物に添加し、得られた溶液をさらに２４時間攪拌した。この反応混合物に塩化メチレン、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離して真空中で蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムを用いてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（８８ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６６−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
工程１ｄ．５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の上記工程１ｃからの生成物（５４０ｍｇ、２．１７ミリモル）を、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液（６．５０ｍＬ、６．５０ミリモル）を用いて滴下により室温で処理した。１５時間還流した後、大過剰のメタノールを添加することにより反応を停止した。得られた溶液を室温でさらに１時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去して白色固体を得た。この粗製反応生成物をエタノールに溶解し、過剰のフッ化セシウムで処理した。有機溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２０ｍｇの表題の化合物（４０７ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中の上で得られた生成物の溶液にジエチルエーテル中の塩化水素を０℃で滴下により添加した。０℃で１５分間攪拌した後、沈殿を遠心により集めてジエチルエーテルで３回洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物を白色粉末として得た。ｍｐ１９０−１９２℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．０Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、７．５２；Ｎ、１３．６３。実測値：Ｃ、５０．９２；Ｈ、７．６３；Ｎ、１３．４４。［α］25 D＝＋１．５８°（ｃ０．１９、ＭｅＯＨ）。
実施例２
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程２ａ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（５６ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．５２ｍＬ、９．６ミリモル）の溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（２．５２ｇ、９．６ミリモル）を添加し、その反応混合物を０．５時間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．４４ｇ、７．７ミリモル）及び５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（１．４ｇ、６．４ミリモル；Ｖ．Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，４９９−５０１に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いてクロロホルム：メタノール（１００：１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３７７、３７９（Ｍ＋Ｈ）+。
工程２ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程２ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに０℃で塩化メチレン中のＴＦＡを添加し、この混合物を３０分間攪拌した。その後、真空下で揮発性化合物を除去した。その残渣をＮａＨＣＯ3で中和した後塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いて塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨ（１０：１：０．１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の遊離塩基を得た。この塩基をエーテル中塩化水素で処理することにより塩に変換し、表題の化合物（２２４ｍｇ）を得た。ｍｐ１６８−１６９℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２７７、２７９（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．５、２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．５、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）。Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯＢｒＣｌ・０．９ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３４．８３；Ｈ、３．５４；Ｎ、９．０３。実測値：Ｃ、３４．８５；Ｈ、３．５６；Ｎ、８．８２。［α］25 D＝−４．８１°（ｃ０．１３、ＭｅＯＨ）。
実施例３
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの試料（実施例２ｂから、１４０ｍｇ、０．５１ミリモル）を、エタノール（３ｍＬ）中の過剰のパラホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）と共に、氷上、窒素下、ｐＨ５（酢酸でｐＨ調整）で攪拌した。この反応物を１５分間攪拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ミリモル）を添加した。この反応混合物に、ごく少量のブロモクレゾールグリーンを指示薬として直接添加した。この反応物を１８時間攪拌して室温まで暖め、ホルムアルデヒド（０．２５ｍＬ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）をさらに添加した。次いで、この反応混合物を硫酸水素カリウムの１０％溶液でｐＨ１に酸性化し、揮発性化合物を蒸発させた。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄して炭酸ナトリウムで塩基性化し（ｐＨ９．５）、その生成物を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空中で濃縮した。残留油をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ／１０：１：０．１）で精製して純粋な遊離塩基（１０１ｍｇ、収率６８％）を得、これをエタノールに溶解してエタノール中塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換して表題の化合物を得た。ｍｐ１５５−１５７℃（分解）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋２Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５４−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＢｒＣｌ・１ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、３５．０７；Ｈ、４．３０；Ｎ、８．１８。実測値：Ｃ、３５．０８；Ｈ、４．１２；Ｎ、８．０８。［α］25 D＝−１３．１°（ｃ０．１６、ＭｅＯＨ）。
実施例４
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程４ａ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．８９ｍＬ、１２．０ミリモル）の溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、この反応混合物を０．５時間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．４１ｇ、１２．０ミリモル）及び５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オール（２．０９ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩室温まで暖めた。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５及び１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（３．８０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３９１、３９３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．６５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１５（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程４ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２日間攪拌した。沈殿が形成され、これを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して真空乾燥し、表題の化合物（１１９ｍｇ、９４％）を得た。ｍｐ２６４−２６８℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）+、３０８、３１０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＢｒＣｌ・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．５４。実測値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９５；Ｎ、８．４２。［α］25 D＝＋９．２°（ｃ０．９０、ＭｅＯＨ）。
実施例５
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程５ａ．５−（ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例４ａから、３００ｍｇ、０．７７ミリモル）にホルマリン（３８％、３．０ｍＬ）及びギ酸（８８％、１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を５時間還流し、室温に冷却した。塩酸（３６％、０．３ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔ2Ｏ（３×８ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下で濃縮して乾固した。水（２ｍＬ）を添加し、水層が飽和するまで固体の重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、それをＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（２１４ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６０−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５ｂ．５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の工程５ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）に塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル）を添加した。形成された沈殿を濾過して洗浄（Ｅｔ2Ｏ）し、真空乾燥して表題の化合物（８５ｍｇ、７６％）を得た。ｍｐ１８９−１９１℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０２−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＢｒＣｌ・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３８．６３；Ｈ、４．５１；Ｎ、８．１９。実測値：Ｃ、３８．６７；Ｈ、４．４９；Ｎ、８．１３。［α］25 D＝−３．８°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
実施例６
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロ−ピリジン塩酸塩（４７４４９−２３８）
工程６ａ．３，５−ジニトロ−２−ピリジニルヒドラジン
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（３．０１ｇ、１４．８ミリモル、ランカスタ−（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン（０．５ｍｌ、１５．９ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水及びＭｅＯＨで洗浄した。黒味がかった固体を得た（２．７８ｇ、９４．４％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ９．０７（ｍ、１Ｈ）、９．２６（ｍ、１Ｈ）。
工程６ｂ．３，５−ジニトロピリジン
工程６ａからの粗製３，５−ジニトロ−２−ピリジニルヒドラジン（２．２ｇ、１１．１ミリモル）及び酢酸銀（２．２ｇ、１３．２ミリモル）をＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１）の混合液に溶解した。得られた溶液を攪拌し、還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残渣に水及び濃アンモニアを添加した。この水溶液をエチルエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮し、クロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／２：１）した。オレンジ色の固体が得られた（０．４０ｇ、２１．８％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１４０（Ｍ−ＮＯ）+。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ９．２６（ｍ、１Ｈ）、９．７８（ｍ、２Ｈ）。
６ｃ．（Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロピリジン
（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．４６ｍｌ、３．９ミリモル）をＤＭＦ中のＮａＨ（０．１６ｇ、４．０ミリモル）の懸濁液に添加した。３０分後、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，５−ジニトロピリジン（工程６ｂから、０．３４ｇ、２．０ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３日間攪拌した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ−食塩水（１：１）で３回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮してクロマトグラフィー処理（シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ／１０：０．５）した。油を得た（７０ｍｇ、７．６％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．７０−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、９．０７（ｍ、１Ｈ）。
６ｄ．（Ｓ）−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−５−ニトロピリジン塩酸塩
上記工程６ｃの生成物（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）をエチルエーテル及びＭｅＯＨに溶解した。１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中）を滴下により添加した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔ2Ｏですり砕き、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０２−２．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ3・１．２ＨＣｌ・０．５ＭｅＯＨについての分析 計算値：Ｃ、４６．５０；Ｈ、６．１８；Ｎ、１４．１５。実測値：Ｃ、４６．５２；Ｈ、６．０１；Ｎ、１３．９２。
実施例７
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノールを１−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジンメタノールに置き換えることを除いて実施例４の手順に従い、５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンを製造した。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３９１、３９３（ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。この５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ）をジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌと共に室温で１６時間攪拌した。形成された沈殿をエーテルですり砕き、固体を高真空下で乾燥させて表題の化合物（９９．２ｍｇ）を得た。ｍｐ２３０℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＢｒＣｌ・２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３６．６１；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．５４。実測値：Ｃ、３６．６９；Ｈ、３．９１；Ｎ、８．４１。［α］25 D＝−１４．８０°（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）。
実施例８
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例７からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（２１０ｍｇ、０．５４ミリモル）にホルマリン（３７％、７ｍＬ）及びギ酸（３．５ｍＬ）を添加し、その混合物を７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、その残渣に過剰の固体ＮａＨＣＯ3を添加した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いて塩化メチレン：メタノール（１００：５−１００：１０）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物の遊離塩基を得た（１１０ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６８（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）。この塩基をＴＨＦ中塩化水素で処理することにより塩に変換して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３０５、３０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＢｒＣｌ・１．１ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３８．２２；Ｈ、４．４０；Ｎ、８．１０。実測値：Ｃ、３７．９５；Ｈ、４．８１；Ｎ、７．７６。［α］25 D＝＋１１．０６°（ｃ０．２４、ＭｅＯＨ）。
実施例９
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程９ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．８８ミリモル）の溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１．５６ｍＬ、９．８８ミリモル）を添加し、この反応混合物を０．５時間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピロリジンメタノール（２．０ｇ、９．８８ミリモル）及び５，６−ジクロロピリジン−３−オール（１．３５ｇ、８．２３ミリモル；Ｖ．Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，４９９−５０１の手順に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）を添加した。この反応混合物を一晩で室温まで徐々に暖めた。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（２．１６ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）+、３６４、３６６（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
工程９ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程９ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（９．８８ミリモル）に塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（１：１、２０ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。その残渣を飽和ＫＨＣＯ3溶液で中和した後に塩化メチレンで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、表題の化合物の遊離塩基を得た（１．２４ｇ、油）。この塩基（８００ｍｇ、３．２ミリモル）をエーテル中飽和塩化水素で処理することにより塩に変換して表題の化合物（３９８ｍｇ）を得た。ｍｐ２５０−２５２℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７、２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）+、２６４、２６６（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．３５；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．８８。実測値：Ｃ、４２．４１；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．７９。［α］25 D＝＋１１．１°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
実施例１０
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１０ａ．（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例９ｂから、４３８ｍｇ、１．８ミリモル）にホルマリン（３７％、過剰）及びギ酸（８８％、過剰）を添加した。この混合物を実施例５ａのものに類似する手順によって処理し、固体（３３８ｍｇ、７２％）を得た。ｍｐ３８−３９℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２６１／２６３（Ｍ＋Ｈ）+。［α］25 D＝＋５９．３°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ3）。
工程１０ｂ．５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン二塩酸塩
エーテル中の工程１０ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３１３ｍｇ）にエーテル中の飽和ＨＣｌを添加した。形成された沈殿をＥｔ2Ｏで洗浄した後メタノール／エーテルから再結晶し、真空乾燥して表題の化合物（２７２ｍｇ）を得た。ｍｐ１８７−１８９℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２６２、２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０２−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４４．１３；Ｈ、５．１２；Ｎ、９．３６。実測値：Ｃ、４３．８９；Ｈ、５．２１；Ｎ、９．１９。［α］25 D＝＋６．８°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
実施例１１
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１１ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）ピロリジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１．７ｍＬ、１１．０ミリモル）を添加し、この反応混合物を１５分間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（２．２１ｇ、１１．０ミリモル）及び５，６−ジクロロピリジン−３−オール（１．５ｇ、９．２ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩で室温まで徐々に暖めた。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（３．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）+、３６４／３６６（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
工程１１ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１１ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３．５ｇ）に塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（１：１、３０ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。その残渣を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液及び塩化メチレンに分配した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルを用いて１０％メタノール／クロロホルムで溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題の化合物の遊離塩基を得た（２．５ｇ、油）。この塩基（１．３２ｇ、５．３ミリモル）をエーテル中飽和ＨＣｌで処理することにより塩に変換して表題の化合物（２２４ｍｇ）を得た。ｍｐ２５３−２５４℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７、２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）+、２６４、２６６（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．９０−２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１０．５、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．３５；Ｈ、４．６２；Ｎ、９．８８。実測値：Ｃ、４２．４１；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．７３。［α］25 D＝＋１２．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
実施例１２
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１２ａ．５−（５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３９）
５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（実施例１１ａから、１．０６ｇ、４．２９ミリモル）にホルマリン（３７％、過剰）及びギ酸（８８％、過剰）を添加した。この混合物を２時間加熱した後、塩酸（１２Ｎ）を添加し、その混合物をＥｔ2Ｏで洗浄した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性化して混合物を塩化メチレンで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、油（３６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２６１、２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）+。［α］25 D＝−４８．８°（ｃ１．００、ＣＨＣｌ3）。
工程１２ｂ．５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１２ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（３６０ｍｇ）にエーテル中の飽和ＨＣｌを添加した。形成された沈殿をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物（２４０ｍｇ）を得た。ｍｐ１９２−１９３℃。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２６１、２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．０５−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１１．２、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４４．３９；Ｈ、５．０８；Ｎ、９．４１。実測値：Ｃ、４４．１３；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．２９。［α］25 D＝−５．３°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
実施例１３
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１３ａ．２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（５０７２２−１３６）
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６ミリモル）の溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（１．０４ｍＬ、６．６ミリモル）を添加し、この反応混合物を１５分間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．０３ｇ、５．５ミリモル）及び２−クロロ−３−ピリジノール（７８５ｍｇ、６．０ミリモル、アルドリッチ・ケミカル社）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いて酢酸エチル：ヘキサン（１：４−１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物を得た（６１１ｍｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）+。
工程１３ｂ．２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（５０７２２−１４１）
工程１３ａからの２−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４６９ｍｇ、１．６６ミリモル）に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。その後、揮発性化合物を真空下で除去した。その残渣を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で処理した後、塩化メチレンで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルを用いてクロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨ（１０：１：０−１０：１：０．５）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物の遊離塩基を得た（２１７ｍｇ）。この塩基（１５６ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した後、エーテル中飽和ＨＣｌで処理することにより塩に変換して表題の化合物（１４２ｍｇ）を得た。ｍｐ１５５−１５６℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１９９、２０１（Ｍ＋Ｈ）+、２１６（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ9Ｈ11Ｎ2ＯＣｌ・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４５．９８；Ｈ、５．１４；Ｎ、１１．９１。実測値：Ｃ、４５．７６；Ｈ、５．０９；Ｎ、１１．６４。
実施例１４
２−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの試料（実施例１３ｂから、６０ｍｇ、０．３０ミリモル）を５ｍＬの５：１ホルマリン：酢酸溶液に溶解した。ｔｌｃが出発物質の消費を示すまで、シアノホウ水素化ナトリウムを徐々に添加した。次いで、この反応混合物をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、エーテルで抽出した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性とし、この溶液を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／１０：１）で精製して遊離塩基（２９ｍｇ、収率４５％）を得、これをエーテルに溶解してエーテル中の飽和ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換して表題の化合物を得た。ｍｐ１５０−１５２℃（分解）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２１３、２１５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５−３．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ13Ｎ2ＯＣｌ・１．２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４６．８４；Ｈ、５．５８；Ｎ、１０．９２。実測値：Ｃ、４６．４０；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．５４。
実施例１５
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１５ａ．５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９４ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．６ｍＬ、９．９４ミリモル）の溶液を０℃で１５分間攪拌した。その後、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（１．５５ｇ、８．２８ミリモル）及び５，６−ジクロロ−３−ピリジノール（１．５ｇ、９．１ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いて酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物を得た（１．０８ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。
工程１５ｂ．５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程１５ａからの５，６−ジクロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．０６ｇ、３．１１ミリモル）に塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌した。この溶液をさらに４５分間攪拌しながら室温に暖めた。その後、揮発性化合物を真空下で除去した。その残渣を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で処理した後、塩化メチレンで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルを用いてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3：ＮＨ4ＯＨ（１：１０：０−１：１０：０．０５）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物の遊離塩基を得た（４７５ｍｇ、収率６４％）。ｍｐ５９−６０℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．２１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。この塩基（３３６ｍｇ）をエーテル中にスラリー化し、エーテル中飽和ＨＣｌで処理することにより塩に変換して表題の化合物を得た。メタノール／エーテルから再結晶することにより表題の化合物（３１７ｍｇ、収率８１％）を得た。ｍｐ１８１−１８２℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ9Ｈ11Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４０．１０；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．３９。実測値：Ｃ、３９．８９；Ｈ、４．０８；Ｎ、１０．２５。
実施例１６
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの試料（実施例１５ｂから、１２６ｍｇ、０．５４ミリモル）を４ｍＬのＨ2Ｏにスラリー化し、溶液が均一になるまで酢酸を添加した（約３ｍＬ）。過剰のホルマリンを添加し、次いでｔｌｃが出発物質の消費を示すまでシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。次に、この反応混合物をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、エーテルで抽出した。水層を固体のＫ2ＣＯ3及び１５％ＮａＯＨで塩基性化し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／２０：１）で精製し、遊離塩基を油として得た（１０５ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。この塩基をエーテルに溶解し、エーテル中飽和ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換して表題の化合物を得た（７５ｍｇ、収率６６％）。この塩をメタノール／エーテルから結晶化した。ｍｐ１４４−１４５℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ13Ｎ2ＯＣｌ2・１．１ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．０９；Ｈ、４．６６；Ｎ、９．８２。実測値：Ｃ、４１．８６；Ｈ、４．５７；Ｎ、９．６２。
実施例１７
５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１５の手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノール（３ミリモル）に置き換えて、表題の化合物を製造した（２１２ｍｇ、収率８３％）。ｍｐ１６６−１６８℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３３、２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−５．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ9Ｈ11Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４０．１０；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．３９。実測値：Ｃ、４０．０１；Ｈ、４．０２；Ｎ、１０．３３。［α］25 D＝＋９．５°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）。
実施例１８
５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１６の手順に従い、５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの試料（９８．６ｍｇ、実施例１７から）に置き換えて、表題の化合物を製造した（４５．６ｍｇ、収率７４％）。ｍｐ１３６−１３７℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７／２４９／２５１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．５８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ13Ｎ2ＯＣｌ2・１．０ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４２．０９；Ｈ、４．６６；Ｎ、９．８２。実測値：Ｃ、４１．７０；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．４８。
実施例１９
３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程１９ａ．３−（（５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
無水ＴＨＦ４００ｍＬ中のトリフェニルホスフィン（５２．４６ｇ、０．２０モル）の溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（３１．４９ｍＬ、０．２０モル）を滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温にした。（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（アルドリッチ・ケミカル社、１５．１９ｇ、０．１３モル）及び３−ヒドロキシピリジン（１９．０２ｇ、０．２０モル）を添加し、この混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し（２×）、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣を１００％ＣＨＣｌ3から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次に回収した生成物を酢酸エチルから再結晶して表題の化合物４．０ｇ（１６％）を白色粉末として得た。ｍｐ１２１−１２２℃。ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）+及び２１０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．４０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ2についての分析 計算値Ｃ、６２．４９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１４．５７；実測値Ｃ、６２．５３；Ｈ、６．２５；Ｎ、１４．７１。
工程１９ｂ．３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
無水ＴＨＦ中の上記工程１９ａからの化合物（０．１００ｇ、０．５２ミリモル）に０℃でＮａＨ（８０％分散液、０．０２ｇ、０．８３ミリモル）を添加し、この反応混合物を２０分間攪拌した。その後、この反応物を室温に暖め、ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．８９ミリモル）を注射器により添加した。出発物質が消費された後、この混合物をＮａＨＣＯ3水溶液及び塩化メチレンに分配し、次いで有機層を食塩水で洗浄し（２×）、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して表題の化合物０．１０７ｇ（１００％）を白色粉末として得た。ｍｐ７３−７４℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+、２２４（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３３−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ2についての分析 計算値；Ｃ、６４．０６；Ｈ、８．８４；Ｎ、１３．５８。実測値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、６．６７；Ｎ、１３．６７。［α］25 D＝＋３７．３０°（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ）。
工程１９ｃ．３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
無水ＴＨＦ中の上記工程１９ｂの化合物（０．４００ｇ、１．９４ミリモル）の溶液に０℃で塩化メチレンマグネシウム（アルドリッチ・ケミカル社、ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、１．９４ｍＬ、５．８０ミリモル）を添加した。この反応混合物をこの温度で２時間攪拌した後室温にし、３０分間超音波処理した後１時間攪拌した。出発物質が消費された後、ＭｅＯＨで反応を停止させた。ブロモクレゾールグリーン指示薬を添加した後、黄色（酸性ｐＨ）とするのに十分な２Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加した。反応物にシアノホウ水素化ナトリウム（．１８２ｇ、２．９２ミリモル）を添加し、（ｐＨを維持するためにＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加して）さらに３時間攪拌した。混合物が塩基性になるまで飽和Ｋ2ＣＯ3を添加した後、ＣＨ2Ｃｌ2を添加して所望の物質を抽出した。その後、有機層を食塩水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。得られた物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製し、０．１７０ｇ（４２．５％）のシス−５’−メチル化合物及び０．０５７ｇ（１４％）のトランス−５’−化合物を得た（シス化合物のデータを示す）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程１９ｄ．３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
上記工程１９ｃからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解し、攪拌しながら０℃にした。この溶液を塩化水素ガスを飽和したジエチルエーテルで処理した。溶媒を真空中で除去した。得られた塩をジエチルエーテルですり砕き（２×）、真空下で乾燥させて白色粉末を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ・２．２０ＨＣｌについての分析 計算値Ｃ、５０．３１；Ｈ、７．１１；Ｎ、９．７８；実測値Ｃ、５０．０７；Ｈ、７．１０；Ｎ、９．７７。［α］D 25＝＋８．６０°（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
実施例２０
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
工程２０ａ．３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用い、かつ反応時間を２時間未満に短縮することを除いて実施例３の方法に従い、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（アルドリッチ・ケミカル社、０．５ｇ、４．３４ミリモル）を３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンと反応させた。溶媒を除去してその残渣を酢酸エチルに溶解し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物１７０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．７３（ｍ、４Ｈ）。
工程２０ｂ．３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
工程２０ａからの化合物をＨＣｌで処理し、実施例１ｂに説明される通りに生成物を単離して表題の化合物を得た。ｍｐ２４３−２４６℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．０５（ｍ、４Ｈ）。Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯＦ3Ｃｌ・０．５０Ｈ2Ｏについての分析 計算値Ｃ、４５．７６；Ｈ、５．２８；Ｎ、８．８９；実測値Ｃ、４５．５１；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．１６。［α］D 25＝−１．１°（ｃ０．５７、ＭｅＯＨ）。
実施例２１
３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２１ａ．３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
上記実施例１９ｂからの３−（（１−メチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンの４．１２ｇ（２０ミリモル）試料を乾燥ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に１４．６７ｍＬ（２２ミリモル）のＬＤＡを添加し、混合物を１時間攪拌した。この反応混合物の温度を−２０℃ないし−１０℃に暖め４ｇ（２００ミリモル）のパラホルムアルデヒドを添加した。この混合物をこの温度で３時間攪拌した後、Ｈ2Ｏを添加することにより反応を停止させ、乾固した。その残渣を酢酸エチルで繰り返しすり砕き、生成物を溶解した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いて１００：１−１００：１０のＣＨＣｌ3：メタノールで溶離して精製し、表題の化合物２．９０ｇを得た。
工程２１ｂ．３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記工程２１ａからの３−（１−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの４０１ｍｇ（２ミリモル）試料をＴＨＦ６ｍＬに溶解し、６ｍＬの１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦを添加した。この混合物を還流温度で２時間加熱した後、メタノールで処理して室温で１５分間攪拌した。溶媒を圧力下で除去し、その残渣を４ｍＬのエタノールに溶解した。この溶液に２５１ｍｇのＣｓＦを添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルのカラムを用いて１００：５−１０：１のクロロホルム：メタノールで溶離して精製し、７８ｍｇのシス及びトランス生成物の混合物を得た。
シス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。
トランス化合物：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）。
工程２１ｃ．３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−メトキシ）ピリジン
１２ｍＬの塩化メチレンに溶解した（上記工程２１ｂからの）３−（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの３８６ｍｇ（１．８４ミリモル）試料に２６２μＬ（３．３８ミリモル）の塩化メタンスルホニル、４７０μＬのトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰを添加し、この反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応を水で停止させ、この混合物から生成物を抽出して溶媒を除去し、その生成物を２０：１クロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物３２０ｍｇを得た。
工程２１ｄ．３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記工程２１ｃからの化合物の１３２ｍｇ試料をＤＭＦ：Ｈ2Ｏの６：１溶液４ｍＬに溶解して２４０ｍｇのＮａＣＮを添加し、この反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣を１０：１クロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物６２ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２３２（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．５２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０（ｍ、２Ｈ）。
工程２１ｅ．３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２１ｄからの化合物をエーテル中ＨＣｌで処理して表題の化合物を得た。ｍｐ２０３−２０５℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２３２（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０、５．２Ｈｚ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、８．８Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９、１１．４Ｈｚ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１１．１Ｈｚ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．０−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ・１．７ＨＣｌについての分析 計算値Ｃ、５３．２４；Ｈ、１４．３３；Ｎ、６．４３；実測値Ｃ、５３．２１；Ｈ、１４．３６；Ｎ、６．０７。
実施例２２
３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩
工程２２ａ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（アルドリッチ・ケミカル社）を８ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ2の下で攪拌した後２４０ｍｇのＮａＨ（鉱物油中に８０％分散）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、３６３ｍｇの３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．０ミリモル）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。真空下で揮発性化合物を除去し、その残渣を２：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物３３６ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．７３（ｍ、４Ｈ）。
工程２２ｂ．３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩
工程２２ａからの化合物を実施例２ｂに従ってエーテル中ＨＣｌで処理して表題の化合物２８２ｍｇを得た。ｍｐ２４６−２４８℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．０５（ｍ、４Ｈ）。Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯＦ3Ｃｌについての分析 計算値：Ｃ、４７．９９；Ｈ、５．５０；Ｎ、９．２９；実測値Ｃ、４８．０７；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．２９。［α］D 25＝＋５．０°（ｃ１．００、メタノール）。
実施例２３
３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２３ａ．シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジンメタノール
１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−カルボン酸メチルエステルの４００ｍｇ（１．６ミリモル）試料（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：２７０−２７５（１９９０）に従い製造）を１２ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に３．０ｍＬの１Ｍ ＬＡＨを添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。０．１１ｍＬのＨ2Ｏ、０．１１ｍＬの４０％ＮａＯＨ及び３．００ｍＬのＨ2Ｏを順に添加することにより反応を停止させ、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物２４０ｍｇを得た。
工程２３ｂ．３−（（シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例２３ａで製造されたシス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジンメタノールの２２０ｍｇ（０．９６ミリモル）試料及び３−ヒドロキシピリジン１３７ｍｇ（１．４４ミリモル）を実施例４ａの手順に従ってＴＨＦ１０ｍＬ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（各々１．４４ミリモル）で処理し、表題の化合物１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、１Ｈ）、４．１８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。
工程２３ｃ．３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記工程２３ｂからの３−（シス−１−ＢＯＣ−３−プロピル−２−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの１６０ｍｇ（０．５ミリモル）試料を２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、１ｍＬのＴＦＡと共に室温で１６時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、その残渣をＮａＨＣＯ3でｐＨ８に調整した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。残渣を、１０：２：０．２ ＣＨＣｌ3：メタノール：濃水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。
工程２３ｄ．３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２３ｃからの化合物の１２０ｍｇ試料を実施例６ｄに従ってエーテル中ＨＣｌで処理し、表題の化合物１２０ｍｇを得た。ｍｐ１８３−１８５℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ・１．６ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、７．８８；Ｎ、９．８５。実測値：Ｃ、５５．３７；Ｈ、７．４８；Ｎ、９．４３。
実施例２４
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
工程２４ａ．３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
１５ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの３．６３ｇ（２０ミリモル）試料に９６０ｍｇのＮａＨ（６０％）を添加し、次いで２．０７ｍＬのベンジルアルコールを徐々に添加した。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で蒸発させてその混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）+、１８１（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
工程２４ｂ．３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
上記工程２４ａからの生成物（１．９５ｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％、９７．５ｍｇ）を用いて１ａｔｍＨ2で１６時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）+、１８１（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２４ｃ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの３３３ｍｇ（１．２０ミリモル）試料及び上記工程２４ｂからの３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン２３０ｍｇ（１．３０ミリモル）を実施例４ａの手順に従ってＴＨＦ５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（各々１．２ミリモル）と反応させ、表題の化合物３６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２８−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、４Ｈ）。
工程２４ｄ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
実施例２ｂの手順と同様に２４ｃの化合物からＢＯＣ基を除去し、表題の化合物の遊離塩基を得た。この塩基を実施例２ｂと同様にＨＣｌ／エタノールで塩に変換した。ｍｐ１５８−１６１℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）+、２６４（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＣｌＦ3についての分析 計算値：Ｃ、４１．４０；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．７８；実測値：Ｃ、４１．３８；Ｈ、４．５７；Ｎ、８．７７。［α］25 D＝＋１３．０°（ｃ０．５０、メタノール）。
実施例２５
３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
工程２５ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
（Ｒ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノールの３３２．９ｍｇ（１．５６ミリモル）試料及び３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン２２４．９ｍｇ（１．３０ミリモル）を実施例２ａの手順に従ってＴＨＦ５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（各々１．５６ミリモル）と反応させ、表題の化合物３８６ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２８−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
工程２５ｂ．３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
上記工程２５ａからの化合物の３８０ｍｇ試料を５ｍＬのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。この塩を集めて洗浄し、乾燥させて表題の化合物１２９ｍｇを得た。ｍｐ１６９−１７１℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝０．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯＦ3Ｃｌ・０．７ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．８７；Ｈ、４．８１；Ｎ、９．０９；実測値：Ｃ、４２．９６；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．０５。［α］25 D＝−９．２°（ｃ０．５２、メタノール）。
実施例２６
３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
工程２６ａ．３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの試料（７７１．９ｍｇ、４．１３ミリモル）及び上記実施例２４ｂからの３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（５６０ｍｇ、３．４４ミリモル）を実施例４ａの手順に従ってＴＨＦ１５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（各々４．１３ミリモル）と反応させ、表題の化合物６８３ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
工程２６ｂ．３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン二塩酸塩
上記工程２６ａからの化合物の６８０ｍｇ試料を５ｍＬのジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌと０℃で１．５時間反応させた。この塩を集めて洗浄し、乾燥させて表題の化合物６０ｍｇを得た。ｍｐ１５４−１５６℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）+、２５０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ10Ｈ11Ｎ2ＯＦ3・１．８ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４０．３３；Ｈ、４．３３；Ｎ、９．４１；実測値：Ｃ、４０．０９；Ｈ、４．３７；Ｎ、９．３５。［α］25 D＝−３．３°（ｃ０．５２、ＭｅＯＨ）。
実施例２７
３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２７ａ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
実施例１９ｂからの化合物の試料（１．０ｇ、５．６ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ヘキサン中１．５Ｍ、７．５ｍＬ、１１．２ミリモル）を添加し、その溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ２４ｍＬ中の（＋）−（ショウノウスルホニル）オキサジリジン１．１７ｇ（５．１２ミリモル）の溶液を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、この反応混合物を徐々に室温に暖め、さらに２時間攪拌した。その後、メタノールを添加して反応を停止させた。得られた混合物を１５分間攪拌し、溶媒を除去した。その残渣をクロロホルム：メタノール（１０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。表題の化合物を油として単離した（０．７６ｇ、収率６９％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+、２４０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３７−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）。
工程２７ｂ．３−（（トランス−１−メチル−４−メタンスルホニルオキシ−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
工程２７Ａにおいて製造した３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンの５７０ｍｇ（２．６ミリモル）試料を１７ｍＬの塩化メチレンに溶解し、０．７２ｍＬ（５．２ミリモル）のトリエチルアミン、触媒量のＤＭＡＰ及び０．３０２ｍＬ（３．９ミリモル）の塩化メタンスルホニルを添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、Ｈ2Ｏを添加して反応を停止させた。この混合物から真空中で溶媒を除去してＮａＨＣＯ3を添加し、この混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物７８０ｍｇを得た。
工程２７ｃ．３−（（トランス−１−メチル−４−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程２７ｂからの化合物の試料を窒素の下でＴＨＦ中のボラン（ＴＨＦ中の１Ｍボラン溶液２．５ｍＬ、２．４８ミリモルを５分間にわたって滴下により添加した）と反応させた。還流下で３時間攪拌した後、メタノールを滴下により添加し、さらに１５分間攪拌した。その後、真空中で溶媒を除去して白色固体を得た。この固体を無水エタノールに溶解した。フッ化セシウム（０．２８６ｇ、２．４８ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルカラムで精製して５０ｍｇの塩基を得た。この化合物をエタノール中ＨＣｌで処理することにより塩に変換した。ｍｐ６５−６７℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ4・１．５ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．２６；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．２４；実測値：Ｃ、４２．５９；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．１０。
実施例２８
６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシピリジン二塩酸塩
工程２８ａ．６−アセチルオキシメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノール（１．６４ｇ、８．１８ミリモル）の試料及び（Ｄｅａｄｙ ａｎｄ Ｄａｙｈｅ， Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２５６５：３６（１９８３）に記載されている通りに製造した）６−アセチルオキシメチル−３−ヒドロキシピリジン１．０５ｇ（６．２９ミリモル）を実施例２ａの手順に従ってＴＨＦ２５ｍＬ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（各々８．１８ミリモル）と反応させた。後処理により表題の化合物１．９０ｇが得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３２−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
工程２８ｂ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
メタノール中に工程２８ｂからの化合物１．０ｇの溶液にメタノール１ｍＬ中ＫＯＨ３４２ｍｇの溶液を水浴で冷却しながら添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、中和して濃縮した。その残渣を１：１エーテル：ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物１．２２ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３５１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２５−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
工程２８ｃ．６−ヒドロキシメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記工程２８ｂからの化合物の６６９ｍｇ試料を２ｍＬの３７％ＨＣＨＯ及び１ｍＬのＨＣＯＯＨと共に加熱し、この混合物を１００℃で４０分間攪拌した。Ｈ2Ｏを添加することにより反応を停止させ、この混合物をＮａＨＣＯ3でｐＨ７に調整して塩化メチレンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．６８（ｍ、４Ｈ）。
工程２８ｄ．６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシピリジン二塩酸塩
工程２８ｃからの化合物の６０ｍｇ試料をエーテル中ＨＣｌで処理して表題の化合物６６ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．０３（ｍ、４Ｈ）。Ｃ12Ｈ20Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．４Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４７．６６；Ｈ、６．９３；Ｎ、９．２６；実測値：Ｃ、４７．５８；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．２３。［α］25 D＝−４．４°（ｃ０．５０、メタノール）。
実施例２９
３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン塩酸塩
工程２９ａ．３−（（１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例１９ｂからの３−（１−メチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンの１．２４ｇ（６．０ミリモル）試料を５０ｍＬのエーテルに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に４．７１ｍＬ（６．６ミリモル）のメチルリチウムを添加し、その溶液を室温に暖めて２時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、ＬＡｌＨ4の１Ｍ溶液６．６ｍＬを添加して反応混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール１ｍＬを添加することにより反応を停止させて溶媒を除去し、その残渣を２００：１−１００：１のクロロホルム：メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３４−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２９ｂ．３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン塩酸塩
工程２９ａからの化合物の２５ｍｇ試料をエーテル中ＨＣｌで処理して表題の化合物３７ｍｇを得た。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４２−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。［α］25 D＝＋１５．４°（ｃ０．５０、メタノール）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ・０．４０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、７．００；Ｎ、９．５４；実測値：Ｃ、４９．２２；Ｈ、６．４７；Ｎ、９．６９。
実施例３０
３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３０ａ．３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
７ｍＬの６：１ ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ中の上記実施例２７ｃの通りに製造した３−（（トランス−１−メチル−４−メタンスルホニルオキシ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン３００ｍｇ（１．０５ミリモル）の溶液に０．５１ｇ（１０．５ミリモル）のＮａＣＮを添加し、その混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈してクロロホルムで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムで１００：２クロロホルム：メタノールで溶離して精製し、表題の化合物８０ｍｇを得た。
工程３０ｂ．３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３０ａからの化合物をエーテル中ＨＣｌで処理して表題の化合物７５ｍｇを得た。ｍｐ２２０−２２２℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２１８（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４７．８８；Ｈ、６．０９；Ｎ、１３．９６；実測値：Ｃ、４７．７０；Ｈ、５．９５；Ｎ、１４．１４。［α］25 D＝＋１５．１４°（ｃ０．５０、メタノール）。
実施例３１
３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３１ａ．３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
上記実施例２１ｂに説明される通りに製造した３−（（４−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンの１．５７ｇ（７．１ミリモル）試料を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に２．８０ｍＬ（２１．２ミリモル）の三フッ化ジエチルアミノイオウを添加し、次いでこの溶液を−３５℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温に暖め、飽和ＮａＨＣＯ3を添加して反応を停止させた。この混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを除去し、その残渣をシリカゲルカラムを用いて１００：２クロロホルム：メタノールから１０：１：０．０２クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨで溶離して精製し、表題の化合物１２０ｍｇを得た。
工程３１ｂ．３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３１ａからの化合物を実施例１４Ｃに従ってエーテル中のＨＣｌで処理し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．４３（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）。２Ｄ ＮＯＥデータはシス配置と一致した。Ｃ12Ｈ17Ｎ2ＯＦ・２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４８．５０；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．４３；実測値：Ｃ、４８．２２；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．２６。［α］25 D＝＋５．８３°（メタノール）。
実施例３２
５−アミノ−３−（１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例１ｂからの化合物をエーテル中ＨＣｌで処理した後、再度ジオキサン中ＨＣｌで処理し、沈殿を集めた。この塩をエーテルですり砕き、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．７７−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１１Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、１１Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ・１．６ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４６．５８；Ｈ、７．３２；Ｎ、１４．８２；実測値：Ｃ、４６．８４；Ｈ、７．４６；Ｎ、１４．４２。
実施例３３
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３３ａ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−シアノメチルピロリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（１．５８ｇ、７．９０ミリモル）にピリジン（１５ｍＬ）及び塩化トシル（２．２５ｇ、１１．８０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2に注ぎ、クエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で濃縮した。この粗製物質（２．７０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に取ってシアン化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．７０ミリモル）を添加し、次に混合物を１６一晩超音波処理した。この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィー処理（シリカゲル：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、２０／１）し、黄色油を得た（１．１７ｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７２−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２１０（Ｍ＋Ｈ）+、２２８（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程３３ｂ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチルピロリジン
実施例３３ａの生成物にＥｔＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液を添加し、その混合物を４時間加熱して還流させた。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。その残渣にＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（５．８５ｇ、５７．８０ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．４６ｇ、４３．４０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３５３ｇ、２．９０ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で濃縮した。この粗製混合物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、２０／１）し、黄色油を得た（６．４３ｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝９．０、１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２５８（Ｍ＋Ｈ）+。
工程３３ｃ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
−７８℃に冷却した、無水トルエン（１００ｍＬ）中の実施例３３ｂの生成物（６．８０ｇ、２６．５ミリモル）の溶液に、トルエン（１３２．５ｍＬ、１３２．５ミリモル）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、−７８℃でメタノール（１５０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。この混合物を１Ｍロッシェル塩（５００ｍＬ）に注ぎ、その乳化溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルを用いてメタノール：塩化メチレン（５：９５）で溶離して精製し、無色の油を得た（３．８２ｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２１６（Ｍ＋Ｈ）+。
工程３３ｄ．３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３．３９ｇ、１２．９ミリモル）の溶液にＤＥＡＤ（２．０３ｍＬ、１５．５ミリモル）を添加し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ１０ｍＬ中の３−ヒドロキシピリジン（１．２３ｇ、１５．５ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ１０ｍＬ中の上記工程３３ｃからのアルコール（２．３１ｇ、１０．８０ミリモル）を添加し、この混合物を１６時間攪拌して真空中で濃縮した。その残渣をヘキサンですり砕いた後、その濾液を濃縮し、シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精製し、油を得た（２．５８ｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２９３（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．７４−２．０６（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）。
工程３３ｅ．３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン二塩酸塩
エタノール３ｍＬ中の上記工程３３ｄからの化合物（６０ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に０℃でエタノール（１０ｍＬ）中飽和ＨＣｌを添加し、この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。真空下で揮発性化合物を除去し、その残渣をシリカゲルのカラムを用いてメタノール／塩化メチレン（５：９５）で溶離して精製した。その生成物をＥｔＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液で処理した後、濃縮し、その残渣を真空下に２４時間保持して白色固体を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）+、２１０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ・２．３ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４７．８４；Ｈ、６．６８；Ｎ、１０．１４；実測値：Ｃ、４７．４８；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．９４。［α］25 D＝＋４１．６２°（ｃ０．４１、メタノール）。
実施例３４
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン二塩酸塩
上記実施例３３からの３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン二塩酸塩の４００ｍｇ試料を１４ｍＬの３７％ＨＣＨＯに溶解して１４ｍＬの８０％ＨＣＯＯＨを添加し、この反応混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で塩基性ｐＨに調整して塩化メチレンで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムを用いて塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離して精製した。この化合物をエーテル中ＨＣｌで処理することにより塩に変換し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ・１．９ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４８．４９；Ｈ、７．４６；Ｎ、９．４２；実測値：Ｃ、４８．５１；Ｈ、７．６９；Ｎ、９．６１。［α］25 D＝＋３６．２８°（ｃ０．５、Ｈ2Ｏ）。
実施例３５
３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン二塩酸塩
工程３５ａ．３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．９０ミリモル、１．５４ｇ）にＤＥＡＤ（５．９０ミリモル、１．０３ｇ）を添加し、この混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物にＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．９０ミリモル、０．７６１１ｇ）の溶液を添加し、１０分間攪拌を続けた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３３ａからのアルコール（１．０６ｇ、４．９０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、ヘキサンですり砕いて濾過し、揮発性化合物を除去した。その残渣をシリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精製し、１．５７ｇ（９８％）の黄色油を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）３２７（Ｍ＋Ｈ）+、３４４（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７１−２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）。
工程３５ｂ．３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン二塩酸塩
エタノール３ｍＬ中の上記工程３５ａからの化合物１２４ｍｇ（０．４０ミリモル）の溶液に１０ｍＬのエタノール中飽和ＨＣｌを添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。真空下で揮発性化合物を除去し、その残渣を酸水溶液で処理して塩化メチレンで抽出した。その水溶液を塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムを用いて塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離して精製した。その化合物をエーテル中ＨＣｌで塩に変換し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ15Ｎ2ＯＣｌ・２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４５．０９；Ｈ、５．７１；Ｎ、９．３４；実測値：Ｃ、４５．０４；Ｈ、６．０１；Ｎ、９．０５。［α］25 D＝＋１９．００°（ｃ０．１５、Ｈ2Ｏ）。
実施例３６
３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン二塩酸塩
上記実施例３５からの３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）６−クロロピリジン二塩酸塩の５６５ｍｇ試料を２７ｍＬの３７％ＨＣＨＯに溶解した後、２７ｍＬの８０％ＨＣＯＯＨを添加し、その混合物を還流温度で３０分間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で塩基性ｐＨに調整して塩化メチレン及びクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムを用いて塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離して精製した。この化合物をエーテル中のＨＣｌで塩に変換し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ12Ｈ17Ｎ2ＯＣｌ・１．９ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４６．４９；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ、４６．７０；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．０４。［α］25 D＝＋２１．００°（ｃ０．２０、Ｈ2Ｏ）。
実施例３７
３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３７ａ．３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．８ミリモル、０．４７２ｇ）の溶液に０℃でＤＥＡＤ（１．８ミリモル、０．２８３ｍＬ）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。この混合物に１６６．５ｍｇ（１．５ミリモル）の３−メルカプトピリジン（Ａ．Ａｌｂｅｒｔ ａｎｄ Ｇ．Ｂ．Ｂａｒｌｉｎ， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，２３８４の手順に従って３−ピリジンスルホン酸から製造）及び３６１．８ｍｇ（１．８ミリモル）の（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−ピロリジンメタノールを添加した。この反応混合物を室温に暖め、１６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製し、表題の化合物４４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２９５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３２．８（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
工程３７ｂ．３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン二塩酸塩
工程３７ａからの生成物をエーテル中ＨＣｌで処理した後、ジオキサン中ＨＣｌで再度処理し、沈殿を集めた。この塩をエーテルですり砕き、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．９１−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ10Ｈ16Ｎ2ＳＣｌ2についての分析 計算値：Ｃ、４４．９５；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．４８；実測値：Ｃ、４５．０７；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．４０。
実施例３８
３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン二塩酸塩
上記実施例３７ｂからの３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン二塩酸塩の１２０ｍｇ試料を２ｍＬの３７％ＨＣＨＯに溶解して１ｍＬのＨＣＯＯＨを添加し、その反応混合物を還流温度で３０分間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で塩基性ｐＨに調整して塩化メチレン及びクロロホルムで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムを用いて塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離して精製した。この化合物をエーテル中ＨＣｌで塩に変換して表題の化合物８４．５ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。Ｃ11Ｈ18Ｎ2ＳＣｌ2についての分析 計算値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．９６；実測値：Ｃ、４６．５５；Ｈ、６．５６；Ｎ、９．６９。
実施例３９
２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程３９ａ．２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（８．２５ｇ、７５ミリモル；アルドリッチから）をフッ化水素−ピリジン（１００ｇ、アルドリッチ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ、７８ミリモル）を３０分間にわたって添加した。この溶液をさらに３０分間攪拌した後、０℃で３００ｍＬの２５％ＮａＯＨに徐々に注いだ。水性混合物を濾過後ＣＨ2Ｃｌ2（６×７５ｍＬ）で抽出した。この水溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した後、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１−６：４）し、表題の化合物３．９３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１１４（Ｍ＋Ｈ）+、１３１（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程３９ｂ．２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−９−クロロピリジン−３−オール及び１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを、それぞれ、２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン及び１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに置き換えて実施例２ａの手順に従った。収率：５６％。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１３０℃、３００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、１Ｈ）、４．５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６８、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｔ、Ｊ＝７．２６、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）+、３１７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程３９ｃ．２−フルオロ−３−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．１ｇ、３４．８ミリモル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃと合わせ、この混合物をＨ2雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を濾過して濃縮し、その粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨＣｌ3、９９：１−９４：６）して４８０ｍｇ（７６％）の遊離塩基を得た。この塩基をエーテル中１Ｍ塩化水素で処理することにより塩に変換した。この塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから３回再結晶して表題の化合物１５０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５−４．４８（ｔ、Ｊ＝２．０４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｔｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）+、２００（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ9Ｈ11Ｎ2ＯＦ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４８．２４；Ｈ、５．６７；Ｎ、１２．５０；実測値：Ｃ、４８．３０；Ｈ、５．５６；Ｎ、１２．１５。
実施例４０
２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例３９ｂからの２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、１４．２ミリモル）をＥｔＯＨ１０ｍＬ中５％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇ及びパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）と合わせ、その混合物をＨ2雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を濾過して濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９５：５）し、１００ｍｇ（３０％）の遊離塩基を得た。この塩基をエーテル中１Ｍ塩化水素で処理することにより塩に変換した。この塩をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから３回再結晶し、表題の化合物２９ｍｇ（９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）+、２１１（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ10Ｈ13ＦＮ2Ｏ・ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、５１．６２；Ｈ、６．０６；Ｎ、１２．０４；実測値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．９１；Ｎ、１１．７７。
実施例４１
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４１ａ．３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
ＤＭＦ８００ｍＬ中のＮａＨ（鉱物油中に６０％）（４０．９ｇ、１．０２２５モル）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ、１．０１４モル）を徐々に添加した。この反応混合物を２０℃で１時間攪拌した後、３，５−ジブロモピリジン（２００．４ｇ、８４６ミリモル）を添加し、１６時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、水４００ｍＬで希釈してＥｔ2Ｏ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物を５０％食塩水（６×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製生成物をＥｔ2Ｏから再結晶して表題の化合物１６１ｇ（７２％）を得た。ｍｐ６３−６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３７−８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４１ｂ．３−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン
実施例４１ａの生成物（４１．３ｇ、１５６ミリモル）、臭化第一銅（２２．４３ｇ、１５６ミリモル）、ＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）、及び液体ＮＨ3（５０ｍＬ）をステンレス鋼反応器内で合わせ、１３０℃に２４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した後、濃縮した。その残渣を３００ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に懸濁させ、ＣＨ2Ｃｌ2（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１−７：３）し、表題の化合物１５．６ｇ（５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２１−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−１．２６（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４１ｃ．３−アミノ−５−ヒドロキシピリジン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例４１ｂの生成物（１５．４７ｇ、７７．２５ミリモル）を、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下において、Ｈ2の雰囲気下で４８時間攪拌した。この混合物を濾過して濃縮した後、その粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９：１）し、表題の化合物４．５ｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１１１（Ｍ＋Ｈ）+、１２８（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４１ｄ．３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
過硫酸カリウム（５６．８ｇ、２１０ミリモル）を粉砕して３１．５ｍＬの濃硫酸に添加し、この溶液を濃硫酸（２７ｍＬ）中の実施例４１ｃの生成物（２．７５ｇ、２５ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を７２時間静置した後、氷に注ぎ、濃ＮＨ4ＯＨでｐＨ６に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した後、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９９：１−９：１）し、表題の化合物１．６５ｇ（４７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｈ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）+、１５８（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４１ｅ．５−ニトロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンに置き換えて、実施例２ａの手順に従った。収率：２３％。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１２０℃、３００ＭＨｚ）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）+、３４１（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４１ｆ．５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンを５−ニトロ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジンに置き換えて、実施例２ｂの手順に従った。収率５４％。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）+、２４１（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ10Ｈ13Ｎ3Ｏ3・１．２ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４．９９；Ｈ、５．３６；Ｎ、１５．７４；実測値：Ｃ、４５．０８；Ｈ、５．４３；Ｎ、１５．６６。
実施例４２
２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例３９ｂの１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを対応する（Ｒ）異性体に置き換えて、実施例３９ｂ及び３９ｃの手順に従った。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２−５．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ+）、２００（Ｍ＋ＮＨ4 +）。Ｃ9Ｈ11ＦＮ2Ｏ・ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４９．４４；Ｈ、５．５３；Ｎ、１２．８１；実測値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、５．７２；Ｎ、１２．６７。
実施例４３
６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４３ａ．３−アミノ−６−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０．７５ｇ、１５１．５ミリモル）、水（２５０ｍＬ）、及び酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱した。鉄粉（２４．５ｇ、４３９ミリモル）を５３℃以下の温度を保つ速度で添加した後、４８℃±５℃で１時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、珪藻土フィルターを通して濾過して酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和Ｎａ2ＣＯ3（４×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて真空中で溶媒を除去した。その残渣をクロマトグラフィー処理［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１００：０−５０：５０）し、表題の化合物２０．４ｇを得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：１７３（Ｍ＋Ｈ）+、１９０（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ６．８６−６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）、７．２１−７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５−７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。
工程４３ｂ．３−アセトキシ−６−ブロモピリジン
−１５℃に冷却した２５．６ｍＬの三フッ化ホウ素エーテレート（２０８ミリモル、アルドリッチ）に、Ｎ2の下で、３５ｍＬのジメトキシエタンに溶解した（上記工程２８Ａからの）３−アミノ−６−ブロモピリジン１８ｇ（１０４ミリモル）を添加した。その後、亜硝酸ｔ−ブチル（１４．７ｍＬ、１２５ミリモル、アルドリッチ）を０℃以下の温度を保つ速度で添加した。次に、ジメトキシエタン（６５ｍＬ）及び塩化メチレン（６０ｍＬ）を添加して攪拌を助けた。−１０℃で１０分後、混合物を５℃に暖め、３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物にペンタン（４００ｍＬ）を添加し、吸引濾過により固体を集め、冷エーテルで洗浄し、風乾し、１２５ｍＬの無水酢酸に溶解した。得られた溶液を１００℃±５℃に１時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に懸濁してエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させて溶媒を真空中で除去し、その残渣をシリカゲルを用いて１００：０−６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１３．６ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２１６（Ｍ＋Ｈ）+、２３３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４３ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４３ｂの生成物（１２．８ｇ、６０ミリモル）を０℃で１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温に暖めて６０分間攪拌した。出発物質が完全に消費された後、ＨＣｌを添加することによりこの溶液を中和した。この水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて溶媒を蒸発させ、表題の化合物９．８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．１２−７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３６−７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４−８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｅ：１７４（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４３ｄ．６−ブロモ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例２ａに説明される手順を用いて、実施例４３ｃの生成物を１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに結合させた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+、３６０（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４３ｅ．６−シアノ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例４３ｄの生成物（１．２２ｇ、３．６０ミリモル）にシアン化亜鉛（０．２９５ｇ、２．５０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４９ｇ、０．２０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃に５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）し、無色の油を得た（０．７８４ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+、３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４３ｆ．６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４３ｅの生成物を、実施例２ｂに説明される手順に従い、脱保護して塩酸塩に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８４−４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１１．５Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：１９０．００（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．００（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．１Ｅｔ2Ｏ・０．１Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、５．６６；Ｎ、１７．８９；実測値：Ｃ、５３．０７；Ｈ、５．４６；Ｎ、１７．８７。
実施例４４
５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４４ａ．３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
実施例４１ａからの３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを４８％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）と共に還流温度で１６時間加熱する。過剰のＮａＨＣＯ3で反応を停止させ、この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出して抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＣＣｌ4／１：１０）して表題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１７４、１７６（Ｍ＋Ｈ）+、１９１、１９３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４４ｂ．５−ブロモ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（４．０１ｇ、１５．３ミリモル）及びＤＥＡＤ（２．４３ｍＬ、１５．３ミリモル）を０℃で３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、この混合物を１０分間攪拌した。１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（２．８６ｇ、１５．３ミリモル）の試料及び実施例４４ａの生成物（１．５０５ｇ、１０．２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で４０時間攪拌した。真空下で揮発性化合物を除去し、その残渣をヘキサンですり砕いた。分離したヘキサン画分を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムを用いてヘキサン／エーテル（１０：１−１０：２）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物を無色の油として得た（１．６６９ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３２２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４４ｃ．５−シアノ−３−（２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ）ピリジン
実施例４３ｃの生成物を実施例４４ｂの生成物に置き換えて、実施例４３ｄの手順に従った。粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ／１０：１：０．１）して表題の化合物１．３ｇ（８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２３−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+、３０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程４４ｄ．５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４４ｃの生成物を、実施例２ｂに説明される手順に従い、脱保護して塩酸塩に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．６３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．９５−５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ１９０．００（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．００（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．１０Ｈ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、５．３６；Ｎ、１８．１８；実測値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、５．２７；Ｎ、１７．９５。
実施例４５
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４５ａ．５−ビニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例２ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（１．００ｇ、２．６５ミリモル）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８１ミリモル）及びビニルトリブチルスズ（０．９３ｍＬ、３．１８ミリモル）を添加した。この混合物を攪拌して９５℃で一晩加熱した後、溶媒を蒸発させた。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ／１００：２）して油を得た（７２０ｍｇ、８４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３２５（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４５ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例４５ａからの生成物を、５％Ｐｔ−Ｃ（４４０ｍｇ）の存在下において、１ａｔｍのＨ2の下で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して透明な油を得た（２１９ｍｇ、５１％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４５ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の実施例４５ｂからの生成物（２１６ｍｇ、０．６６ミリモル）に０℃でトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。この溶液を攪拌して室温に暖めた後、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ／１００：３−１００：１５）して油を得た（６０ｍｇ、４０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+。この遊離塩基をＴＨＦに溶解し、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌで処理して塩を得、これをＥｔ2Ｏですり砕いて真空下で乾燥させた。ｍｐ１０２−１０４℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。Ｃ11Ｈ15Ｎ2ＯＣｌ・１．１ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４９．５２；Ｈ、６．０８；Ｎ、１０．５０；実測値：Ｃ、４９．６３；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．２０。
実施例４６
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４６ａ．５−ビニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
実施例４ａからの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン（０．９５ｇ、２．４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１２ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素ガスで５分間パージした。ビニルトリブチルスズ（０．７８ｍＬ、２．６７ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃に１日加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）して表題の化合物０．６９ｇ（８５％）を得た。ＴＬＣ Ｒf０．３（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）+。溶出を続けることにより少量の５，６−ジビニル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンが得られた（０．０４４ｇ、５．５％）。ＴＬＣ Ｒf０．２５（４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４６ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例４６ａの化合物（０．３３ｇ、０．９７ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において、１ａｔｍの水素の下で４日間攪拌した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）して表題の化合物０．２４ｇ（７２％）を得た。ＴＬＣ Ｒf０．５（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４６ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４６ｂの生成物（１１５ｍｇ、０．３４ミリモル）を０℃でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を周囲温度に３０分間暖めた後、エーテルを添加し、生成した固体を集め、新鮮なエーテルですすぎ、真空中で乾燥させて表題の化合物８５ｍｇ（定量的収率）を得た。ｍｐ１４４−１４５５℃。［α］D−４．５°（ｃ０．４４、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１１Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ13Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ・ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．６２；実測値：Ｃ、５３．５８；Ｈ、６．７２；Ｎ、９．５１。
実施例４７
５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４５ｂの生成物を８０℃で４時間ホルマリン（６ｍＬ）及びギ酸（３ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、その粗製生成物をエーテルに溶解してエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、新鮮なエーテルで洗浄して表題の化合物４１ｍｇ（０．１４ミリモル、３８％）を得た。母液を同様に処理することによりさらに４４ｍｇ（４２％）の生成物を回収した。ｍｐ１８８−９℃。［α］D＋１５°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１０Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ12Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ・１．１ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、５１．３２；Ｈ、６．５０；Ｎ、９．９７；実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．７７。
実施例４８
５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４８ａ．５−ビニル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン
出発物質５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを実施例７からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジンに置き換えて、実施例４５ａの手順に従った。収率：７１％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４８ｂ．５−エチル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−メトキシ）ピリジン
実施例４８ａの生成物を実施例４５ｂの条件下で処理した。収率：５７％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３４１（Ｍ＋Ｈ）+。
工程４８ｃ．５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４８ｂの生成物を実施例４５ｃの条件下で処理した。遊離塩基の収率：１００％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）+。この遊離塩基を実施例４５ｃに説明される通りに塩酸塩に変換した。ｍｐ１８５−１８７℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、１０．５Ｈｚ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１０．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ+）、２５８（Ｍ＋ＮＨ4 +）。Ｃ12Ｈ17Ｎ2ＯＣｌ・ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、５２．００；Ｈ、６．５５；Ｎ、１０．１１；実測値：Ｃ、５１．７３；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．８２。
実施例４９
５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程４９ａ．５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４３ｃの生成物を実施例２からの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンに置き換えて、実施例４３ｄの手順に従った。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ／１０：１：０．１）して表題の化合物０．６１ｇ（３９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．０１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３２４（Ｍ＋Ｈ+）、３４１（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
工程４９ｂ．５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４９ａの生成物を、実施例２ｂの手順に従い、脱保護して塩酸塩に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．６５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９３−４．９９（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ+）、２４１（Ｍ＋ＮＨ4 +）。Ｃ10Ｈ10Ｎ3ＯＣｌ・ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４６．１７；Ｈ、４．２６；Ｎ、１６．１５；実測値：Ｃ、４６．２８；Ｈ、４．１８；Ｎ、１５．９３。
実施例５０
５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例４９ｂの生成物（０．１６０ｇ、０．７０ミリモル）にＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．７５ｍＬ）、ホルマリン（２．２５ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ3（０．１３２ｇ、２．１０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で乾燥させた。この粗製物質をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／９：１）して無色の油を得た（０．０８９ｇ、５３％）。エーテル中塩化水素で処理することにより塩酸塩を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ２．５７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．８３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２３８．００（Ｍ＋Ｈ+）。Ｃ11Ｈ12Ｎ3ＯＣｌ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏについて：Ｃ、４７．５３；Ｈ、４．８１；Ｎ、１５．１８；実測値：Ｃ、４７．５７；Ｈ、４．８６；Ｎ、１５．１３。
実施例５１
５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５１ａ．５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
実施例４９ａの生成物（０．５３５ｇ、１．７０ミリモル）に３０％Ｈ2Ｏ2（０．６３４７ｍＬ、５．５０ミリモル）及び６Ｎ ＮａＯＨ（０．６７０ｍＬ、４．０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で４５分間攪拌した。その後、この混合物を４５℃で７５分間加熱し、室温に冷却して１５％ＮａＯＨに注いだ。この水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空中で濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：２）して無色の油を得た（０．４１４ｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+、３５９（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程５１ｂ．５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例５１ａの生成物を実施例２ｂと同様に処理して表題の化合物を吸湿性油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．５０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４２．００（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ10Ｈ12Ｎ3Ｏ2Ｃｌ・１．５ＨＣｌ・０．２Ｅｔ2Ｏについての分析 計算値：Ｃ、４１．６８；Ｈ、５．０２；Ｎ、１３．５０；実測値：Ｃ、４１．７１；Ｈ、５．０４；Ｎ、１３．５４。
実施例５２
５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５２ａ．３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ、１０５ミリモル；Ｖ．Ｋｏｃｈ ａｎｄ Ｓ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０、４９９−５０１に従って２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから製造）を、Ｏｄａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９３，６６：７９７−８０３の手順に従い、ジエチルマロネートのナトリウム塩（１７．６ｍＬ、１１６ミリモル）で処理して１７．１ｇ（７８．８ミリモル、７５％）の暗赤色の油を得た。ＴＬＣ Ｒf０．５（４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
工程５２ｂ．５−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
実施例５２ａの生成物（１７．１ｇ、７８．８ミリモル）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に溶解し、２時間にわたって少しづつ添加した鉄粉（１３．３ｇ、２３６ミリモル）で処理した。この混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。層が分離し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を１Ｍ重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮し、表題の化合物１２．６５ｇ（８６％）を得た。ＴＬＣ Ｒf０．２５（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）+、２０４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程５２ｃ．５−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチルピリジン
実施例５２ｂの化合物（１２．６ｇ、６７ミリモル）を、実施例４３ｂの手順に従い、亜硝酸ｔ−ブチル及びＢＦ3・ＯＥｔ2、次いで無水酢酸で処理した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）して表題の化合物を得た（１２．０ｇ、５８％）。ＴＬＣ Ｒf０．５（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）+、１８８。
工程５２ｄ．３−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
実施例５２ｃの生成物を１５％ＮａＯＨ（７５ｍＬ）と共に０℃で攪拌した後、周囲温度に暖めた。１時間後、この混合物を冷却しながら６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃをＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮し、表題の化合物７．０ｇ（９５％）を得た。ＴＬＣ Ｒf０．２５（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）+、２０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程５２ｅ．５−ブロモ−６−メチル−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してＤＥＡＤ（３．８ｍＬ、２４ミリモル）で１５分間処理した。その後、実施例５２ｄの化合物（３ｇ、１６ミリモル）及び１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノール（３．４ｇ、１８ミリモル）を添加し、この混合物を徐々に周囲温度に暖めた。３日後、溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）して表題の化合物をＤＥＡＤ試薬から誘導される副生物を含む油として得た。表題の化合物について：ＴＬＣ Ｒf０．６（１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）+、２７９。
工程５２ｆ．５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例５２ｅの生成物（０．４ｇ、１．１２ミリモル）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で０℃で１時間処理した。この溶液を濃縮し、その残渣を飽和重炭酸塩と混合して塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させることにより０．２５ｇ（７６％）の中性生成物を得、これをエーテルに溶解してエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理した。生成した固体を集め、新鮮なエーテルで洗浄して表題の化合物１５１ｍｇ（４１％）を得た。ｍｐ１５３−１５５℃。［α］D−７．４°（ｃ０．５４、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．６３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．９６（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）+、２７４（Ｍ＋ＮＨ4）+；Ｃ10Ｈ13Ｎ2ＯＢｒ・２．０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、３６．３９；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．４９；実測値：Ｃ、３６．３１；Ｈ、４．６６；Ｎ、８．４１。
実施例５３
５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５３ａ．５−ニトロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ（８６８ｍｇ、４．６４ミリモル）及び実施例４１ｄからの３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５７ミリモル）を実施例２ａの手順に従って結合させた。溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／５：１）して表題の化合物を得た（８００ｍｇ、７３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）+。
工程５３ｂ．５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
塩化メチル中の実施例５３ａの生成物（８００ｍｇ、２．５８ミリモル）に０℃でＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを添加し、この溶液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶して表題の化合物（７５０ｍｇ）を得た。ｍｐ１６２−１６４℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ9Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ3・０．３０ＨＣｌについての分析 計算値：Ｃ、４２．１３；Ｈ、４．８３；Ｎ、１６．３８；実測値：Ｃ、４２．２８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１６．２４。
実施例５４
５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例５３ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．９５６ミリモル）を実施例１４の手順に従って処理した。次いで、この混合物をＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、エーテルで抽出した。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して真空中で濃縮した。その残渣を精製（シリカゲル；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９８：２）して純粋な遊離塩基を得た（１６８ｍｇ、７８％）。この遊離塩基をエーテル中飽和ＨＣｌで処理することによって塩に変換し、表題の化合物を得た。
実施例５５
６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５５ａ．２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、８６．９ミリモル；メイブリッジ・ケミカル社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から）、ＫＦ（１２ｇ、２５８ミリモル）、及び臭化テトラフェニルホスホニウム（２０ｇ、４７．７ミリモル）を２００ｍＬのアセトニトリル中に合わせ、還流温度で４日間加熱した。この混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈して濾過し、溶液を濃縮した。その残渣を熱ヘキサン（４×２００ｍＬ）ですり砕いた後、合わせたヘキサン溶液を濃縮して表題の化合物８．４ｇ（６０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）+。
工程５５ｂ．３−アミノ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジンをＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃと合わせ、この混合物をＨ2の下で１６時間攪拌した。この混合物を濾過して濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９９：１−９４：６）して表題の化合物５．２ｇ（７８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ７．２６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１２７（Ｍ＋Ｈ）+、１４４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
工程５５ｃ．３−アセトキシ−６−フルオロ−５−メチルピリジン
三フッ化ホウ素エーテレート（１０ｍＬ、８１ミリモル）に、−１５℃、Ｎ2の下で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の工程５５ｂの生成物（５．１ｇ、４０ミリモル）を添加した。亜硝酸ｔ−ブチル（５．５ｍＬ、４６ミリモル、アルドリッチ）を温度が０℃以下に留まるような速度で添加した。その後、ＤＭＥ（２５ｍＬ）をさらに添加した。−１０℃で１０分後、反応物を５℃に暖めて３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物にペンタン（４００ｍＬ）を添加し、吸引濾過によって固体を集め、冷エーテルで洗浄し、風乾し、１００ｍｌの無水酢酸に溶解した。得られた溶液を７７℃±５℃に１時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させてエチルエーテル（２×１５０）で抽出した。このエーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。この粗製生成物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１−７：３）して表題の化合物３．６２ｇ（５３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１７０（Ｍ＋Ｈ）+、１８７（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
工程５５ｄ．２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン
工程５５ｃの生成物（３．６ｇ、２１．３ミリモル）を２０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に溶解した。出発物質が完全に消費された後、ＨＣｌを添加してこの溶液を中和した。この水性混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させた。この粗製生成物をヘキサンですり砕いて表題の化合物２．３５ｇ（８６．９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１２８（Ｍ＋Ｈ）+、１４５（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１７（ｍ、１Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
工程５５ｅ．６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン
５−ブロモ−９−クロロピリジン−３−オール及び１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールを、それぞれ、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン及び１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールに置き換えて、実施例２ａの手順に従った。収率６０％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）+、３４８（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：７．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
工程５５ｆ．６−フルオロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン安息香酸塩
２−フルオロ−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに６−フルオロ−５−メチル−３−（１−Ｃｂｚ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを、及びＨＣｌの代わりに安息香酸を用いて実施例３９ｃの手順に従い、表題の化合物を５３％の収率でオフホワイトの固体として得た。ｍｐ１０４−１０８℃。［α］D−５．５４５°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１０．４Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９、１０．４Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）+、２１４（Ｍ＋ＮＨ4）+。Ｃ10Ｈ13Ｎ2ＯＦ・Ｃ7Ｈ6Ｏ2についての分析 計算値：Ｃ、６４．１４；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．８０；実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、６．１０；Ｎ、８．７０。
実施例５６
６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５６ａ．３−アミノ−６−クロロ−５−メチルピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３．２ｇ、１８．５ミリモル；メイブリッジ・ケミカル社から）を機械的に攪拌したＨ2Ｏ／ＨＯＡｃ（６０ｍＬ、５：１）の溶液に溶解した。鉄粉を４０℃以下の温度を維持しながら５時間にわたって添加し、ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで攪拌を継続した。この反応混合物をフィルターを通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。その水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ／９８：２）してオレンジ色の固体を得た（２．３４ｇ、８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ：１４３（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．１７（ｓ、３Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５６ｂ．６−クロロ−５−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン安息香酸塩
３−アミノ−６−フルオロ−５−メチルピリジンの代わりに実施例５６ａの生成物から出発し、実施例５５ｃ−５５ｆの手順に従って表題の化合物を製造した。
実施例５７
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５７ａ．３−ブロモ−２−（４−ニトロフェニルアゾ）−５−ヒドロキシピリジン
実施例４４ａからの５−ブロモ−３−ピリジン（８．７ｇ、０．０５ミリモル）及びＫＯＨ（１．１ｇ、１９．６ミリモル）を水（２００ｍＬ）に溶解した。ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（１１．８４ｇ、０．５ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：１５７２−１５７８３（１９７９）に説明される通りに製造）の懸濁液を添加した。この反応物を１時間攪拌し、酢酸（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。この粗製生成物を風乾した後、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、クロロホルム：メタノール／９５：５−９０：１０で溶離）して表題の化合物を得た（５．４５ｇ、収率３３．７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ３２３、３２５（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ８．４８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５７ｂ．２−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
上記工程５７ａからの化合物（５．０ｇ、１５．８ミリモル）及び塩化スズ（２５ｇ、１１１ミリモル）を濃ＨＣｌ及びエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を還流温度で１時間加熱した。この混合物を０℃に冷却した後、濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム（１８０ｇ）で中和し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、クロロホルム：メタノール：ＮＨ4ＯＨ／９５：５：０．５−９０：１０：１で溶離）して表題の化合物を得た（３．３ｇ、収率３３．７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８９、１９１（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５７ｃ．３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン
工程５７ｂからの化合物（３．０ｇ、１５．９ミリモル）をＨＦ・ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却して窒素の下で攪拌した後、亜硝酸ナトリウム（１．０９ｇ、１５．８ミリモル）を２０分間にわたって少しづつ添加した。この混合物を５０℃に１時間加熱し、０℃に冷却して２０％ＮａＯＨで塩基性化した。水相を塩化メチレン（５×１００ｍＬ）で洗浄してＨＣｌで中和し、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して真空中で濃縮して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１９２、１９４（Ｍ＋Ｈ）+。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５７ｄ．５−ブロモ−６−フルオロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジノール−３−オールの代わりに工程５７ｃの生成物を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、表題の化合物を製造した。
実施例５８
５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程５８ａ．３−ブロモ−５−メトキシピリジン
ＤＭＦ中の１２ｇの３，５−ジブロモピリジン及び４０ｇの６０％ＮａＨの懸濁液に４．０５ｍＬのメタノールを添加し、この反応混合物を室温で４時間及び６０℃で１時間攪拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、抽出処理して生成物を単離した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）+、２０５／２０７（Ｍ＋ＮＨ4）+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
工程５８ｂ．３−アミノ−５−メトキシピリジン
工程５８ａの化合物を実施例４１ｂの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程５８ｃ．３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン
工程５８ｂの化合物を実施例５５ｂ及び５５ｃの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程５８ｄ．２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン
工程５８ｃの化合物を実施例５７ａ及び５７ｂの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程５８ｅ．２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン
工程５８ｄの化合物を標準的な手順に従ってＮａＮＯ2及びＨＣｌで処理し、表題の化合物を製造する。
工程５８ｆ．５−メトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに実施例５８ｅからの生成物を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例５９
５−エトキシ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
実施例５８ａにおけるメタノール試薬の代わりにエタノールを用いることを除いて実施例５８の手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例６０
５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６０ａ．３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−６−メチルピリジン
実施例４４ａからのヒドロキシ化合物をＴＨＦ中の１当量の水素化ナトリウムで処理した後、臭素化ベンジルで処理して表題の化合物を得る。
工程６０ｂ．３−ベンジルオキシ−５−アミノ−６−メチルピリジン
工程６０ａの化合物を実施例４１ｂの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程６０ｃ．３−アミノ−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
工程６０ｂの化合物を実施例４１ｃの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程６０ｄ．３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジン
工程６０ａの化合物を実施例４１ｄの手順に従って処理し、表題の化合物を製造する。
工程６０ｅ．５−ニトロ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに工程６０ｄからの生成物を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例６１
５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
工程６１ａ．２，３−ジメチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（メイブリッジ・ケミカル社から）を実施例５２ａの手順に従って処理し、表題の化合物を得る。
工程６１ｂ．５，６−ジメチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに工程６１ａからの生成物を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例６２−６５
工程２ａにおける５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに実施例４１ｄにおいて製造される３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用い、かつ工程２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表２に示される出発物質を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、実施例６２−６３の化合物を製造する。工程２ａにおける５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに実施例４１ｄにおいて製造される３−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを用い、かつ工程２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いることを除いて実施例２及び３の手順に従い、実施例６４−６５の化合物のＨＣｌ塩を製造する。
Figure 0004060357
実施例６６−７２
工程２ａにおける５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに実施例６０ｄにおいて製造される３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジンを用い、かつ工程２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表３に示される出発物質を用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、実施例６６−６８の化合物を製造する。工程２ａにおける５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−オールの代わりに実施例６０ｄにおいて製造される３−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジンを用い、かつ工程２ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いることを除いて実施例２及び３の手順に従い、実施例６９−７２の化合物のＨＣｌ塩を製造する。
Figure 0004060357
実施例７３−８７
以下の実施例において、（適切に実施例４１、５３、６０、及び６２−７２からの）出発物質を１０％パラジウム／炭素の存在下において水素雰囲気下で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視する。出発物質の消費が完了したとき、混合物を濾過し、その濾液を濃縮する。実施例２ｂと同様に、その残渣に酸性条件下でＢＯＣ脱保護を施し、単離して塩を形成する。上記水素化工程を行う前に出発物質を実施例２ｂ及び３ｂの条件下で処理することにより、Ｒ1＝メチルである生成物を得る。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例８８−９４
工程５２ｂにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに以下に示される出発物質を用い、かつメチル化工程を省略することを除いて実施例５２ｂ−ｆの手順に従い、実施例８８−９１の化合物を製造する。工程５２ｂにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに以下に示される出発物質を用いることを除いて実施例５２ｂ−ｆの手順に従い、実施例９２−９４の化合物を製造する。
Figure 0004060357
実施例９５−１０１
工程５７ｄにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いることを除いて実施例５７ｄの手順に従い、実施例９５−９７の化合物を製造する。工程５７ｄにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従いパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させることを除いて実施例５７ｄの手順に従い、実施例９８−１０１の化合物のＨＣｌ塩を製造する。
Figure 0004060357
実施例１０２
５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジンメタノールを用いることを除いて実施例２ａ−ｂの手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例１０３
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩
５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンを用いることを除いて実施例３の手順に従い、表題の化合物を製造する。
実施例１０４−１０６
（中間化合物）
工程４４ｂの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いることを除いて実施例４４ｂの手順に従い、実施例１０４−１０６の化合物を製造する。
Figure 0004060357
実施例１０７−１３６
実施例４９ａ−ｂの手順に従い、かつ工程４９ａの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに下記表の出発物質を用いて、実施例１０７−１１０、１１５−１１８、１２３−１２６、及び１３１−１３３の化合物を製造する。実施例４９及び５０の手順に従い、かつ工程４９ａの５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに下記表の出発物質を用いて、実施例１１１−１１４、１１９−１２２、１２７−１３０、及び１３４−１３６の化合物のＨＣｌ塩を製造する。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例１３７−１６７
実施例４９ａ−ｂの手順に従い、かつ工程４９ａの５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに下記表の出発物質を用いて、実施例１３７−１４０、１４５−１４８、１５３−１５６、及び１６１−１６４の化合物を製造する。実施例４９及び５０の手順に従い、かつ工程４９ａの５−シアノ−６−クロロ−３−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの代わりに下記表の出発物質を用いて、実施例１４１−１４４、１４９−１５２、１５７−１６０、及び１６５−１６７の化合物のＨＣｌ塩を製造する。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例１６８−１８３
上記実施例１６８−１８３の出発物質を、アルカリ水溶液中で、ホフマン転位の条件下（Ａｌｌｅｎ ａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，３０：３（１９５０）を参照）において臭素で処理し、カルバモイル基をアミノ基に置換する。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例１８４−２１５
下記表に示される出発物質（それらのうちの幾つかは実施例１６８−１８３のＢＯＣ中間体である）を２，４−ジニトロフェニルホルメート（実施例１８４−１９９）又は無水酢酸（実施例２００−２１５）で処理した。その生成物に、実施例２及び３と同様に、ＢＯＣ脱保護、単離及び塩形成を施した。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例２１６−２４７
下記表に示される出発物質（それらのうちの幾つかは上記実施例１８４−２１５からのＢＯＣ中間体である）を実施例１ｄと同様にボランで処理し、次いで実施例２ｂと同様に脱保後及び塩形成を行って、示される生成を得る。Ｒ1＝メチルである生成物については、実施例２ｂと同様のＢＯＣ脱保護及びＮ−メチル化をボランでの処理の前に行う。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例２４８−２７１
下記表に示される出発物質（それらのうちの幾つかは上記実施例８８−９４のＢＯＣ保護中間体である）を実施例４５と同様に処理する（例えば、Ｒ4＝エチルである２４８−２６３）。Ｒ4＝プロピルである実施例２６４−２７１においては、ビニルトリ−Ｎ−ブチルスズの代わりにアリルトリ−Ｎ−プロピルスズを用いることを除いて実施例４５と同様に中間体を処理する。
Figure 0004060357
Figure 0004060357
Figure 0004060357
実施例２７２−２７８
実施例５５ｃ−ｆの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いて、実施例２７２−２７４の生成物を製造する。実施例５５ｃ−ｄの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従ってパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、実施例２７５−２７８の生成物化合物を製造する。
Figure 0004060357
実施例２７９−２８５
実施例５６ａ−ｂの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いて、実施例２７９−２８１の生成物を製造する。実施例５６ｃ−ｄの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従ってパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、実施例２７２−２８５の生成物を製造する。
Figure 0004060357
実施例２８６−２９２
実施例６１ａ−ｂの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用いて、実施例２８６−２８８の生成物化合物を製造する。実施例６１ａ−ｂの手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従ってパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、実施例２８９−２９２の生成物を製造する。
Figure 0004060357
実施例２９３−３００
実施例５８の手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、かつ工程５８ｅを実施例５７ｃの手順及び試薬に置き換えて、実施例２９３−２９６の生成物化合物を製造する。実施例５８の手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、かつ工程５８ｅを実施例５７ｃの手順及び試薬に置き換え、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従ってパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、実施例２９７−２９２の生成物を製造する。
Figure 0004060357
実施例３０１−３０８
実施例５８の手順に従い、実施例５８ａにおけるメタノール試薬の代わりにエタノールを用い、工程５８ａにおける１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、かつ工程５８ｅを実施例５７ｃの手順及び試薬に置き換えて、実施例３０１−３０４の生成物を製造する。実施例５８の手順に従い、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−アゼチジンメタノールの代わりに下記表に示される出発物質を用い、かつ工程５８ｅを実施例５７ｃの手順及び試薬に置き換え、次いでそれらの生成物を実施例３の手順に従いパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、実施例３０５−３０８の生成物を製造する。
Figure 0004060357

Claims (5)

  1. （１） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （２） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （３） ２−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （４） ２−クロロ−３（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （５） ５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （６） ５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （７） ５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （８） ５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （９） ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
    （１０） ２−フルオロ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１１） ２−フルオロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１２） ２−フルオロ−３−（２（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１３） ６−シアノ−３−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１４） ５−シアノ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１５） ５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１６） ５−シアノ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１７） ５−シアノ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１８） ５−カルバモイル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （１９） ５−ブロモ−６−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン；
    （２０） ５−エチルアミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２１） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２２） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２３） ５−ニトロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２４） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２５） ５−ブロモ−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２６） ５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２７） ５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２８） ５，６−ジクロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （２９） ５，６−ジクロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （３０） ３−（（シス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （３１） ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
    （３２） ３−（（トランス−４−シアノメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （３３） ３−（（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）メトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
    （３４） ３−（（シス−３−プロピル−２−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （３５） ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
    （３６） ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン；
    （３７） ３−（（トランス−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （３８） ６−ヒドロキシメチル−３−（（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （３９） ３−（（トランス−１，５−ジメチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （４０） ３−（（シス−４−シアノ−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （４１） ３−（（シス−４−フルオロメチル−１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ）ピリジン；
    （４２） ５−アミノ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （４３） ３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
    （４４） ３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）ピリジン；
    （４５） ３−（２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
    （４６） ３−（２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）エトキシ）−６−クロロピリジン；
    （４７） ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
    （４８） ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルチオキシ）ピリジン；
    （４９） ５−ニトロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （５０） ５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    （５１） ５−エチル−６−クロロ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；及び
    （５２） ５−エチル−６−クロロ−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメトキシ）ピリジン；
    からなる群より選択される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
  2. 哺乳動物において化学シナプス伝達の制御に有効な量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
  3. それを必要とするヒト又は動物患体においてシナプス伝達を選択的に制御する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
  4. 治療剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
  5. 減少したコリン作動性機能を特徴とする、痴呆、注意力欠如障害、認識障害を伴う不安神経症又は物資乱用の禁断症を治療する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
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