JP2002510619A - 薬剤組成物及びその使用法 - Google Patents

薬剤組成物及びその使用法

Info

Publication number
JP2002510619A
JP2002510619A JP2000541987A JP2000541987A JP2002510619A JP 2002510619 A JP2002510619 A JP 2002510619A JP 2000541987 A JP2000541987 A JP 2000541987A JP 2000541987 A JP2000541987 A JP 2000541987A JP 2002510619 A JP2002510619 A JP 2002510619A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridyloxy
methylamine
compound
propyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000541987A
Other languages
English (en)
Inventor
ダル，ゲイリー・モーリス
ドブソン，グレイランド・ペイジ
ワグナー，ジェアード・ミラー
Original Assignee
アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー filed Critical アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー
Publication of JP2002510619A publication Critical patent/JP2002510619A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 中枢神経系障害のような状態又は疾病に罹患しやすい又は罹患している患者を、ピリジルオキシアミン及びフェノキシアルキルアミン、例えば（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン及び（３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンを含むアリールオキシアルキルアミンを投与することにより治療する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、薬剤組成物、特に、ニコチン性コリン作用性受容体に影響を与えう
る化合物を含有する薬剤組成物に関する。更に、本発明は、例えば特殊なニコチ
ン性受容体サブタイプのアゴニストとして、ニコチン性コリン作用性受容体を活
性させうる化合物に特に関する。本発明は、中枢及び自律神経系の機能不全に関
連する状態及び疾病を含む多種多様の状態及び疾病を治療する方法にも関する。
【０００２】 ニコチンは、多数の薬学的作用を有すると提唱されている（例えばPullan et
al.N.Engl.J.Med.330:811〜815(1994)参照）。それらの作用のある種のものは 、神経伝達物質の放出に影響を及ぼすことに関連しうる。例えば、ニコチンの神
経保護作用を提唱している、Sjak-shie et al.,Brain Res.624:295(1993)を参照
。ニコチン投与時の、ニューロンによるアセチルコリンとドーパミンの放出は、
Rowell et al.,J.Neurochem.43:1593(1984);Rapier et al.,J.Neurochem.50:11
23(1988);Sandor et al.,Brain Res.567:313(1991)及びVizi,Br.J.Pharmacol.47
:765(1973)により報告されている。ニコチン投与時の、ニューロンによるノルエ
ピネフリンの放出は、Hall et al.,Biochem.Pharmacol.21:1829(1972)により報 告されている。ニコチン投与時の、ニューロンによるセロトニンの放出は、Hery
et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296:91(1977)により報告されている。ニコ
チン投与時の、ニューロンによるグルタミン酸塩の放出は、Toth et al.,Neuroc
hem.Res.17:265(1992)により報告されている。更に、ニコチンは、ある種の疾病
の治療に使用されるある種の薬剤組成物の薬理作用を増強すると報告されている
。Sanberg et al.,Pharmzcol.Biochem. & Behavior 46:303(1993);Harsing et
al.,J.Neurochem.59:48(1993)及びHughes,Proceedings from Intl.Symp.Nic.S 40(1994)を参照。更に、ニコチンの他の種々の有益な薬理作用が提唱されてい る。Decina et al.,Biol.Psychiatry 28:502(1990);Wagner et al.,Pharmacopsy
chiatry 21:301(1988);Pomerleau et al.,Addictive Behaviors 9:265(1984);On
aivi et al.,Life Sci.54(3):193(1994);Tripathi et al.,JPET 221:91〜96(198
2)及びHamon,Trends in Pharmacol.Res.15:36を参照。
【０００３】 種々のニコチン化合物が非常に多種多様な状態や疾病の治療に有用であること
が報告されている。例えばWilliams et al. DN & P7(4):205〜227(1994)、Ar
neric et al.,CNS Drug Rev.1(1):1〜26(1995)、Arneric et al.,Exp.Opin.Inve
st.Drugs 5(1):79〜100(1996)、Bencherif et al.,JPET 279:1413(1996)、Lipp
iello et al., JPET 279:1422(1996)、Damaj et al.,Neuroscience(1997)、Holl
aday et al.,J.Med.Chem 40(28):4169〜4194(1997)、Bannon et al.,Science 2
79:77〜80(1998)、PCT WO 94/08992、 PCT WO 96/31475及び米国特許第5583140 号（Bencherif et al.,）、同第5597919号（Dull et al.,）及び同第5604231号 （Smith et al.,）を参照。ニコチン化合物が、多種多様の中枢神経系（ＣＮＳ ）障害の治療に特に有用であると報告されている。
【０００４】 ＣＮＳ障害は、神経性障害の１種である。ＣＮＳ障害は薬剤誘発性である場合
もあり、遺伝的素因、感染又は外傷に起因する場合もあり、或いは、未知の病因
による場合もある。ＣＮＳ障害は、神経精神性障害、神経疾患及び精神病を含み
、かつ神経変性疾病、行動障害、認識障害及び認識に影響する障害を含む。臨床
上の症候がＣＮＳ機能不全（即ち、不適切なレベルでの神経伝達物質放出、神経
伝達物質受容体の不適切な特性及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体と
の間の不適切な相互作用から生じる障害）に起因する幾つかのＣＮＳ障害がある
。幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作用性欠損（cholinergic deficiency）、ドー
パミン作用性欠損、アドレナリン作用性欠損及び／又はセロトニン作用性欠損に
起因しうる。比較的一般に起こるＣＮＳ障害は、早老性痴呆（アルツハイマー病
の早期発症）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含む
パーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動高進症、
躁病、多動症候群（attention deficit disorder）、不安、失読症、精神分裂病
及びトゥレット症候群を含む。
【０００５】 ニコチン化合物を、そのような状態又は疾病に罹患しやすいか又は罹患してい
る患者に投与することにより、該状態又は疾病を予防しかつ治療する有効な方法
を提供することは、望ましいことであった。特定の疾病（例えばＣＮＳ障害）に かかっている各人に、ニコチン薬理作用を有し、かつ（例えばＣＮＳの機能に関
し）有効な効果を有するが、いかなる重要な副作用もない、活性成分を含有する
薬剤組成物を投与することにより、これらの疾患の症状を中断させることは非常
に有益であった。ニコチン性受容体と相互作用する化合物を含有する薬剤組成物
を提供することは非常に望ましいことである。例えば、これは、ＣＮＳの機能に
影響できるが、ＣＮＳの機能に影響するのに十分な量で使用する際に、この化合
物は、好ましくない副作用（例えば、骨格筋部位に感知しうる活性）を誘発しう
る受容体サブタイプには、重大な影響を及ぼさない。
【０００６】 本発明の要約 本発明は、ピリジルオキシアルキルアミン及びフェノキシアルキルアミン、例
えば（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン及び（３−（５−ブ
ロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンを含むアリールオキシアル
キルアミンに関する。
【０００７】 本発明は、多種多様の状態又は疾病、特に、神経伝達物質放出、例えばドーパ
ミン放出、の神経変調を伴う疾病を含む、ニコチン性コリン作用性の神経伝達の
機能不全を特徴とする疾患の予防又は治療の方法にも関する。本発明は、障害、
例えば、神経伝達物質の正常な放出の変異を特徴とする中枢神経系（ＣＮＳ）障
害、の予防又は治療の方法にも関する。本発明は、ある種の状態の治療法（例え
ば、痛みを緩和させる方法）にも関する。方法は、本発明の化合物の有効量を被
験者に投与することを含む。
【０００８】 本発明は、他の態様（aspect）では、本発明の化合物の有効量を含む薬剤組成
物に関する。そのような薬剤組成物は、有効量で使用する際に、被験者の関連ニ
コチン受容体部位で相互作用でき、従って多種多様の状態及び疾病、特に神経伝
達物質の正常な放出における異常を特徴とする疾病、の予防又は治療に治療剤と
して作用できる化合物を含有する。有利な薬剤組成物は、本発明の化合物を含ん
でなる。
【０００９】 本発明の薬剤組成物は、疾病、例えば、神経伝達物質の正常な放出における異
常を特徴とする、ＣＮＳ障害の予防と治療に有用である。薬剤組成物は、そのよ
うな疾病に罹患し、その臨床的発症を示している各人を有益に治療する。この組
成物中の化合物は、有効量で使用の際に、（ｉ）ニコチン薬理作用を示して、関
連するニコチン性受容体部位に影響し（例えばニコチン性受容体を活性化させる
薬理学的アゴニストとして作用する）、（ii）神経伝達物質の分泌を誘発し、従
ってこれらの疾病に伴う症状を予防し、抑圧することができる。更に、この化合
物は、（i）患者の脳のニコチン性コリン作用性受容体の数を増加させ、（ii） 神経保護効果を示し、かつ（iii）有効量で使用の際に、感知しうる有害な副作 用（例えば、血圧と心拍数の著しい増加、胃―腸道への深刻なマイナスの効果及
び骨格筋への重大な影響）を引き起こさないようにできると期待される。本発明
の薬剤組成物は、多種多様の状態及び疾病の予防と治療に関して、安全で効果的
であると考えられている。
【００１０】 本発明の前記態様及び他の態様は、以下に記載の詳細な説明及び実施例におい
て詳説する。
【００１１】 本発明の詳説 本発明の化合物は、式：
【化５】 ［式中、Ｘ及びＸ’は、それぞれ、０より大きい、しばしば０．１より大、一般
に０．２より大、更に０．３より大であり、また０より小さい、一般に−０．１
より小であるか又は０であるシグマ値ｍ（Hansch et al.,Chem.Rev.91:165(1991
)に従って決定される）を有することを特徴とする置換基種（substituent speci
es）に結合した窒素又は炭素であり、ｍは整数であり、ｎは整数であり、ｍとｎ
の和は１、２、３、４、５、６、７又は８、有利に１、２又は３であり、最も有
利に２又は３であり、Ｅ、Ｅ’Ｅ”及びＥ”’はそれぞれ水素又は低級アルキル
（例えば、Ｃ1〜Ｃ8、有利にＣ1〜Ｃ5を含む直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメ
チル、エチル又はイソプロピルである）又はハロゲン置換低級アルキル（例えば
、Ｃ1〜Ｃ8、有利にＣ1〜Ｃ5を含む直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばトリフルオ
ロメチル又はトリクロロメチルである）を表すが、有利にはＨであり、かつＺ’
及びＺ”はそれぞれ水素又は低級アルキル（例えば、Ｃ1〜Ｃ8、有利にＣ1〜Ｃ5 を含む直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル又はイソプロピルである
）を表すが、有利にはＺ’及びＺ”の少なくとも１つが水素であり、最も有利に
はＺ’が水素で、Ｚ”はメチルであるか、又はＺ’が水素で、Ｚ”は環状構造（
シクロアルキル又は芳香族）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジニル、ピ
リジニル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジル（ここで、前記のも
のはどれも少なくとも１つの置換基、例えばアルキル、ハロゲン又はアミノ置換
基で好適に置換されていてもよい）を表し、又はＺ’、Ｚ”及びこれらに結合し
た窒素原子が環状構造、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを形成できる］の化合物を含む。更
に、特にＸ及びＸ’は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ
−Ｒ’、Ｃ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−Ｃ 2 Ｒ’、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ3、Ｃ−Ｎ3、Ｃ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ− ＳＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（ＣＨ2）qＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、
ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”及びＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’を含み、式中、Ｒ’
及びＲ”は、それぞれ水素又は低級アルキル（例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、有 利にＣ1〜Ｃ5アルキル、更に有利にメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチ
ル）、芳香族基含有種又は置換芳香族基含有種であり、ｑは１〜６の整数である
。Ｒ’及びＲ”は、直鎖又は分枝鎖アルキルであってよいか又はシクロアルキル
官能基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、アダマンチル及びキヌクリジニル）を形成してもよい。
代表的な芳香族基含有種は、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル
及びベンジル（ここで、前記のものはどれも少なくとも１つの置換基、例えばア
ルキル、ハロゲン又はアミノ置換基で好適に置換されていてもよい）を含む。他
の代表的な芳香環系はGibson et al.,J.Med.Chem.39:4065(1996)に示されている
。Ｘ及びＸ’が置換基種に結合した炭素原子を表す場合に、この置換基種は、約
−０．３と約０．７５の間、しばしば約−０．２５と約０．６との間にあるシグ
マ値ｍを有する。ある特定の環境では、置換基種は、０に等しくないシグマ値ｍ
を有することを特徴とする。Ａ、Ａ’及びＡ”は、それぞれ、Ｘ及びＸ’につい
て前記した芳香族炭素原子への置換基種として記載の種を表し、通常、水素、ハ
ロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アルキル（例えば、低級直鎖又は分枝
鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル、有利にメチル又はエチル）又はＮＸ”Ｘ”’（式中、Ｘ”
及びＸ”’は、それぞれ水素又はＣ1〜Ｃ8、有利にＣ1〜Ｃ5アルキルを含む低級
アルキルである）を含む。更に、Ａが水素であるのが非常に有利であり、Ａ’が
水素で、かつ通常Ａ”が水素であるのが有利である。一般に、ＡとＡ’の両方が
水素であり、時々Ａ及びＡ’は水素であり、かつＡ”がアミノ、メチル又はエチ
ルであり、しばしばＡ、Ａ’及びＡ”はすべて水素である。各Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及
びＥ”’のアイデンティティと位置に基づき、ある種の化合物が光学活性であり
うる。代表的には、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ”’の選択は、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＥ
”’と呼ばれる置換基の約４まで、しばしば３まで、通常０、１又は２つが非水
素置換基である（即ち、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキルのような置
換基）ように行われる。代表的には、Ｘは、ＣＨ、ＣＢｒ又はＣＯＲである。Ｘ
’は窒素であるのが最も有利である。
【００１２】 １つの代表的化合物は、ＸがＣＨであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍ
が３であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメ
チルである、（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンである。１
つの代表的化合物は、ＸがＣＨであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが３
であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’、Ｚ’及びＺ”がそれぞれＨである、（３−
（３−ピリジルオキシ）プロピル）アミンである。１つの代表的化合物は、Ｘが
Ｃ−Ｂｒであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ’、Ａ
”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメチルである、（３−（５−
ブロモ−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンである。１つの代表的
化合物は、ＸがＣＨであり、Ｘ’がＮであり、ｎが１であり、ｍが２であり、Ａ
、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｅ”’及びＺ”が
メチルである、（１−メチル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルア
ミンである。１つの代表的化合物は、ＸがＣＯＣＨ2ＣＨ3であり、Ｘ’がＮであ
り、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞ
れＨであり、Ｚ”がメチルである、（３−（５−エトキシ−（３−ピリジルオキ
シ）プロピル）メチルアミンである。１つの代表的化合物は、ＸがＣＨであり、
Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ’、Ｅ、Ｅ’及びＺ’が
それぞれＨであり、Ａ”及びＺ”がそれぞれメチルである、（３−（６−メチル
−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンである。１つの代表的化合物
は、ＸがＣＣｌであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ
’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメチルである、（３−
（５−クロロ−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンである。１つの
代表的化合物は、ＸがＣＨであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが３であ
り、ＡがＢｒであり、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”
がメチルである、（３−（２−ブロモ−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチ
ルアミンである。１つの代表的化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ3であり、Ｘ’がＮで あり、ｎが１であり、ｍが２であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’、Ｅ”及びＺ’
がそれぞれＨであり、Ｅ”’及びＺ”がそれぞれメチルである、（１−メチル−
３−（５−メトキシ−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンである。
１つの代表的化合物は、ＸがＣＨであり、Ｘ’がＮであり、ｎが０であり、ｍが
４であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメチ
ルである、（４−（３−ピリジルオキシ）ブチル）メチルアミンである。１つの
代表例は、Ｘ及びＸ’がそれぞれＣＨであり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ
、Ａ’、Ａ”、Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメチルである、（
３−フェノキシプロピル）メチルアミンである。１つの代表例は、ＸがＣＨであ
り、Ｘ’がＣ−ＮＨ2であり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、 Ｅ、Ｅ’及びＺ’がそれぞれＨであり、Ｚ”がメチルである、（３−（３−アミ
ノフェノキシ）プロピル）メチルアミンである。１つの代表例は、Ｘ及びＸ’が
それぞれＣＨであり、ｎが０であり、ｍが３であり、Ａ、Ａ’、Ｅ、Ｅ’及びＺ
’がそれぞれＨであり、Ａ”が ＯＣＨ3であり、Ｚ”がメチルである、（３−（
４−メトキシフェノキシ）プロピル）メチルアミンである。
【００１３】 本発明のある種のフェノキシアルキルアミン化合物を製造する方法は、変える
事ができる。ある種のフェノキシアルキルアミン化合物は、乾燥（dry）Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド中の塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に、１，
３−ジハロプロパン、例えばAldrich Chemical Companyから市販されている１
，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジヨードプロパ
ン又は１−クロロ−３−ヨードプロパンを用いて、フェノールをアルキル化する
ことにより製造することができる。生じた３−ハロ−１−フェノキシプロパンを
、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又は水性メタノール中で、メチルアミンで処
理することにより、フェノキシアルキルアミン、例えばメチル（３−フェノキシ
プロピル）アミンに変換することができる。本発明の（３−フェノキシプロピル
）メチルアミンのある種の３置換−フェニル類似物を合成できる方法は、フェノ
ールではなく、３置換フェノールを使用すること以外は、メチル（３−フェノキ
シプロピル）アミンの製造に関し記載したものと類似する。幾つかの例では、必
要な場合は、保護基を使用してよい。例えば、１つの代表的化合物、（３−（３
−アミノフェノキシ）プロピル）メチルアミンは、Ｎ−フタルアミド−保護フェ
ノール，２−（３−ヒドロキシフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（無
水フタル酸で３−アミノフェノールを処理して製造）を１−クロロ−３−ヨード
プロパンでアルキル化して、製造することができる。生じた中間体、２−（３−
（３−クロロプロキシ）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオンは、メタノ
ール性メチルアミンで処理して、（３−（３−アミノフェノキシ）プロピル）メ
チルアミンに変換することができる。本発明のメチル（３−フェノキシプロピル
）アミンのある種の４置換−フェニル類似物を合成できる方法は、フェノールで
はなく、４置換フェノールを使用すること以外は、メチル（３−フェノキシプロ
ピル）アミンの製造に関し記載したものと類似する。例えば、４−メトキシフェ
ノールを（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）メチルアミンに変換する
ことができる。
【００１４】 本発明のピリジルオキシアルキルアミン化合物を製造する方法は、変える事が
できる。ある種のピリジルオキシアルキルアミン化合物は、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中の塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に、１，３−ジハ
ロプロパン、例えばAldrich Chemical Companyから市販されている１，３−ジ
クロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジヨードプロパン又は１
−クロロ−３−ヨードプロパンを用いて、３−ヒドキシピリジンをアルキル化す
ることにより製造することができる。生じた３−ハロ−１−（３−ピリジルオキ
シ）プロパンを、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又は水性メタノール中で、メ
チルアミンで処理することにより、ピリジルオキシアルキルアミン、例えば（３
−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンに変換することができる。１
つの代表的化合物、（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンは、
１−クロロ−３−ヨードプロパン １．２モル当量及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中の水素化ナトリウム １．６モル当量と３−ヒドロキシピリジンと
を周囲温度で反応させて製造する。約５４％の収率で得られた、中間体、３−ク
ロロ−１−（３−ピリジルオキシ）プロパンは、加熱しながらメタノール中の水
性メチルアミン過剰量（２５モル当量）で処理して、約４０％の収率で（３−（
３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンに変換する。ある種のピリジルオ
キシアルキルアミン化合物、例えば（４−（３−ピリジルオキシ）ブチル）メチ
ルアミンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の塩基（例えば水素化ナトリウム
）の存在下に、１，４−ジハロブタン、例えばAldrich Chemical Companyから
市販されている、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジブロモブタン、１，４−
ジクロロブタン又は１−クロロ−４−ヨードブタンを用いて、３−ヒドキシピリ
ジンをアルキル化することにより製造することができる。生じた４−ハロ−１−
（３−ピリジルオキシ）ブタンは、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又は水性メ
タノール中で、メチルアミンで処理することにより、ピリジルオキシアルキルア
ミン、例えば（４−（３−ピリジルオキシ）ブチル）メチルアミンに変換するこ
とができる。
【００１５】 本発明の（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンのある種の２
置換−３−ピリジル類似物及び（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチル
アミンのある種の６置換−３−ピリジル類似物を合成できる方法は、３−ヒドロ
キシピリジンの代わりに、２置換−３−ヒドロキシピリジン及び６置換−３−ヒ
ドロキシピリジンを使用すること以外は、（３−（３−ピリジルオキシ）プロピ
ル）メチルアミンの製造に関し記載したものと類似する。例えば、そのような方
法を用いて、市販の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン及び３−ヒドロキシ−
２−ニトロピリジンを３−（２−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチ
ルアミン及び３−（２−ニトロ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン
にそれぞれ変換することができる。同様に、市販の３−ヒドロキシ−６−メチル
ピリジンを３−（６−メチル（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンに
変換することができる。
【００１６】 本発明の（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンのある種の５
置換−３−ピリジル類似物を合成できる方法は、３−ヒドロキシピリジンの代わ
りに、５置換−３−ヒドロキシピリジンを使用すること以外は、（３−（３−ピ
リジルオキシ）プロピル）メチルアミンの製造に関し記載したものと類似する。
例えば、そのような方法を用いて、５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンを、中
間体、３−クロロ−１−（５−ブロモ−３−ピリジルオキシ）プロパンに変換で
き、これは、３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン
に変換することができる。５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンは、その開示内
容が全体として参考として本明細書中に組み入れられている、米国特許第419294
6号（Clauson-Kass et al.）に記載の手順を用いて、２−フルフリルアミンから
製造することができる。同様にして、Aldrich Chemical Companyから市販の５
−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを、３−（５−クロロ（３−ピリジルオキシ
）プロピル）メチルアミンに変換することができる。同様に、Chen et al.,Hete
rocycles 24(12):3411(1986)に記載の手順により製造された５−メトキシ−３−
ヒドロキシピリジンを３−（５−メトキシ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メ
チルアミンに変換することができる。同様に、５−エトキシ−３−ヒドロキシピ
リジンを３−（５−エトキシ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンに
変換することができる。同様に、Tamura et al.,Heterocycles 15(2):871(1981)
に記載の方法により製造された５−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを、３−（
５−アミノ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンに変換することがで
きる。同様の方法で、PCT WO 96/40682に記載の方法を用いて、それぞれ製造さ れた、３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン及び２−フルオロ−５
−ヒドロキシ−３−メチルピリジンを、３−（５−トリフルオロメチル（３−ピ
リジルオキシ）プロピル）メチルアミン及び３−（５−フルオロ−５−メチル（
３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンにそれぞれ変換することができる
。
【００１７】 多数の５置換類似物、例えば（３−（５置換−（３−ピリジルオキシ）プロピ
ル））メチルアミンは、ジアゾニウム塩中間体を経て５−アミノ−３−ヒドロキ
シピリジンから製造できる５置換−３−ヒドロキシピリジンから合成することが
できる。例えば、５−アミノ−３−ヒドロキシピリジンは、Zwart et al.,Recue
il Trav.Chim.Pays-Bas 74:1062(1955) に記載の一般的技術を使用して、５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシピリジン、５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン、５−
ブロモ−３−ヒドロキシピリジン、５−ヨード−３−ヒドロキシピリジン又は５
−シアノ−３−ヒドロキシピリジンに変換することができる。更に、５−ヒドロ
キシ−置換類似物は、相当する５−ジアゾニウム塩中間体と水との反応から製造
することができる。５−フルオロ−置換類似物は、５−ジアゾニウム塩中間体と
フッ化ホウ素酸との反応から製造することができる。５−クロロ−置換類似物は
、塩化銅の存在下で、５−アミノ−３−ヒドロキシピリジンと亜硝酸ナトリウム
及び塩酸とを反応させることにより製造することができる。５−シアノ−置換類
似物は、相当するジアゾニウム塩中間体とシアン化カリウム銅との反応から製造
することができる。５−アミノ−置換類似物は、Morisawa,J,Med.Chem. 20:129(
1997)に記載の、アミノピリジンをニトロピリジンに変換するための一般的技術 により、発煙硫酸及び過酸化物と反応させて、相当する５−ニトロ類似物に変換
することができる。
【００１８】 分枝鎖を有するある種のピリジルオキシアルキルアミン、例えば、（１−メチ
ル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンは、３−ヒドロキシピ
リジンを保護３−ヒドロキシ−１−ハロブタン、例えば、３−[（tert−ブチル ）ジメチルシリルオキシ]−１−ブロモブタン（Gerlach et al.,Helv.Chim.Acta
. 60(8):2860(1977)に記載の手順により製造）でアルキル化して製造でき、それ
によって、（tert−ブチル）ジメチルシリル保護４−（３−ピリジルオキシ）ブ
タン−２−オールを製造する。（tert−ブチル）ジメチルシリル基は、フッ化ア
ンモニウム又は酢酸水で処理して、離脱させ、４−（３−ピリジルオキシ）ブタ
ン−２−オールを生じることができる。トリエチルアミン中のメタンスルホニル
クロリド又はピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドで、化合物をメシル
化又はトシル化し、引き続き、テトラヒドロフラン又は水性メタノール中のメチ
ルアミンで処理し、メチル分枝鎖を有する化合物（例えば、（１−メチル−３−
（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン）を製造する。
【００１９】 あるいは、分枝鎖を有するピリジルオキシアルキルアミン、例えば、（１−メ
チル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンは、Stowell et al.
,J.Org.Chem. 48:5381(1983)に記載の手順により製造された保護１−ヨード−３
−ブタノン、即ち、２−メチル−２−（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソ
ランを用いて、３−ヒドロキシピリジンをアルキル化して合成することができる
。生じたケタール、３−（２−（１−メチル−２，５−ジオキソラニル）エトキ
シ）ピリジンは、メタノール中の水性酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理す
ることにより保護して、４−（３−ピリジルオキシ）ブタン−２−オンを製造す
ることができる。Borch,Org.Syn. 52:124(1972)に記載の方法により、生じたケ トンをメチルアミン及びシアノホウ水素化ナトリウムを使用して還元的アミノ化
して、（１−メチル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンを製
造する。あるいは、中間体、４−（３−ピリジルオキシ）ブタン−２−オンは、
ホウ水素化ナトリウムで還元して、アルコール、４−（３−ピリジルオキシ）ブ
タン−２−オールを生じることができる。メチルアミンを使用する、メシル化又
はトシル化置換でアルコールをメシル化又はトシル化して、分枝鎖ピリジルオキ
シアルキルアミン、（１−メチル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチ
ルアミンを製造する。
【００２０】 キラル出発物質は、分枝鎖ピリジルオキシアルキルアミン、例えば、（１−メ
チル−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンの純粋エナンチオマ
ーの合成に役立つ。１つのアプローチは、メチル（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキ
シブチレート又はその（＋）−エナンチオマー、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキ
シブチレートのどちらかを使用して実施することができ、この両者ともAldrich Chemical Companyから市販されている。例えば、Yuasa et al.,J.Chem.Soc.,P
erk.Trans. 1(5):465(1996)に記載の手順を使用して、（Ｒ）−（−）−３−ヒ ドロキシブチレートを（Ｒ）−（−）−３−テトラヒドロピラニルオキシブチル
ブロミドに変換することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナ
トリウムを使用して、３−ヒドロキシピリジンを（Ｒ）−（−）−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシブチルブロミドでアルキル化して、４−（３−ピリジルオキ
シ）ブタン−２Ｒ−オールのテトラヒドロピラニルエーテルを生成する。メタノ
ール中で、ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレートを用いて、この化合物のテト
ラヒドロピラニル保護基を除去すると、４−（３−ピリジルオキシ）ブタン−２
Ｒ−オールが生じる。トシル化及び中間体トシレートのメチルアミン置換を含む
、２段階工程を使用して、該生成キラルアルコールを加工して、キラルピリジル
オキシアルキルアミン、（１Ｓ−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチル
アミンにすることができる。同様にして、Sakai et al.,Agric.Biol.Chem. 50(
6):1621(1986)に記載の手順を用いて、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシブチレ ートを（Ｓ）−（＋）−３−テトラヒドロピラニルオキシブチルブロミドに変換
することができる。３−ヒドロキシピリジンのアルキル化、テトラヒドロピラニ
ル基の除去、トシル化及び中間体トシレートのメチルアミン置換を含む一連の工
程を用いて、この保護ブロモアルコールを、相当するキラルピリジルオキシアル
キルアミン、メチル（１Ｒ−３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）アミンに変
換することができる。
【００２１】 本発明は、状態又は疾病に罹患しやすい被験者に、そのような状態又は疾病の
予防をし、かつ罹患した被験者に治療を施す方法に関する。例えば、この方法は
、患者に、ＣＮＳ障害の進行をある程度妨げ（即ち、予防保護効果を提供）、Ｃ
ＮＳ障害の症状を緩和させ、かつＣＮＳ障害の再発を減ずるのに有効な量の化合
物を投与することを含む。本方法は、前に記載の一般式から選択された化合物の
有効量を投与することを含む。本発明は、前に記載の一般式から選択された化合
物を含む薬剤組成物に関する。通常、この化合物は光学活性ではない。しかしな
がら、ある化合物は、光学活性であるような、特性の置換基を有することができ
る。光学活性化合物は、ラセミ混合物又はエナンチオマーとして、使用すること
ができる。化合物は、遊離塩基の形又は塩の形（例えば薬学的認容性の塩として
）で使用することができる。好適な薬学的認容性の塩の例は、無機酸添加塩、例
えば，塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及び硝酸塩；有機酸添加塩、例
えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコー
ル酸塩、林檎酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸
との塩、例えば、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩；アルカリ金属塩、例え
ば、ナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ度類金属塩、例えば、マグネシウム
塩及びカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基性塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩；及び塩基性アミノ酸との塩、例
えばリシン塩及びアルギニン塩を含む。ある場合には、塩は、水和物又はエタノ
ール溶媒和物であってもよい。
【００２２】 本発明の化合物は、他の型のニコチン化合物が治療法として提案されている状
態及び疾病のタイプを治療するのに有用である。例えば、その開示内容が全体と
して参考に、本明細書中に組み入れられている、Williams et al.,DN & P7(4):2
05〜227(1994)、Arneric et al.,CNS Drug Rev.1(1):1〜26(1995) 、Arneric et
al.,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79〜100(1996)、Bencherif et al.,JPET 279
:1413(1996)、Lippiello et al., JPET 279:1422(1996)、Damaj et al.,Neurosc
ience(1997),Holladay et al.,J.Med.Chem 40(28):4169〜4194(1997)、Bannon e
t al.,Science 279:77〜80(1998)、PCT WO 94/08992 、PCT WO 96/31475及び米 国特許第5583140号(Bencherif et al.,)、同第5597919号(Dull et al.,)及び同 第5604231号(Smith et al.,)を参照。本発明の化合物を、潰瘍性大腸炎を治療す
るために、鎮痛薬として使用し、かつてんかんの対症療法であるが、痙攣を治療
するために使用することができる。
【００２３】 本発明により治療できるＣＮＳ障害は、早老性痴呆（アルツハイマー病の早期
発症）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキ
ンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、
多動症候群、不安、失読症、精神分裂病及びトゥレット症候群を含む。
【００２４】 薬剤組成物は、種々の他の成分を、添加物又は補助剤として含んでもよい。関
連のある状況において使用される、典型的な薬学的認容性成分又は補助剤は、酸
化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免
疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱薬、特効性結合剤（time release
binder）、麻酔剤、ステロイド及びコルチコステロイドを含む。そのような成 分は、付加的な治療的利点を提供でき、薬剤組成物の治療行為を影響するように
作用するか又は薬剤組成物の投与の結果として現れうる任意の可能な副作用を防
止するように作用することができる。 ある状況において、本発明の化合物は、 特定の疾病の予防又は治療を意図とする他の化合物と共に、薬剤組成物の１部と
して使用することができる。
【００２５】 化合物を投与する方法は多様であってよい。化合物を吸入により（例えば、鼻
へのエアゾールの形で又はその開示内容が全体としてここに組み入れられている
米国特許第4922901号（Brooks et al.,）に記載されている種類の搬送粒子を使 用したエアゾールの形で）；局所的に（例えばローションの形で）；経口で（例
えば、水性又は非水性液体などの溶剤内の液体形態で又は固体担体内で）；静脈
内に（例えば、デキストロース又は生理食塩水の溶液内で）；浸剤又は注射によ
り（例えば、薬学的認容性の液体又は液体混合物中の懸濁液又はエマルジョンと
して）；脊髄内に；脳内に；心室に；経皮で（例えば、経皮パッチを使用して）
投与することができる。化合物は、バルク作用化学薬品（bulk active chemical
）の形で投与できるが、有効でかつ効果的な投与のために、薬剤組成物又は処方
物の形で各化合物を提供することが好ましい。そのような化合物の典型的な投与
の方法は、当業者に明らかである。例えば、化合物を、錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル又は特効性（time release）カプセルの形で投与することができる。他の例
として、化合物を、Novartis and Alza Corporationから利用できるパッチ技術
のタイプを使用して、経皮で施与することができる。本発明の薬剤組成物の投与
は断続で、徐々に、連続で、一定で又は制御された割合で、温血動物（例えば、
哺乳動物、例えば、マウス、ラット、猫、ウサギ、犬、豚、牛又は猿）に施すこ
とができるが、有利には、ヒトに投与するのが好ましい。更に、薬剤処方物が投
与される時刻及び１日あたりの回数は多様であってよい。薬剤処方物の有効成分
は、ＣＮＳの機能に影響する被験者体内の受容体部位と相互作用するように投与
するのが好ましい。更に詳細には、ＣＮＳ障害を治療する際には、投与は、ＣＮ
Ｓの機能に影響する関連受容体サブタイプへの影響を最適化するが、他方、筋肉
受容体サブタイプへの影響は最小にするのが好ましい。本発明の化合物の投与の
ための他の好適な方法は、米国特許第5604231号（Smith et al.）に記載されて いる。
【００２６】 化合物の適切な用量は、患者が罹患している疾病の発症を防ぐか又は疾病の症
状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効服用量」
とは、所望の薬学的又は治療的効果を引き出し、従って、疾病の予防又は治療に
効果があるのに十分な量を意味する。従って、ＣＮＳ障害を治療する際に、化合
物の有効量は、被験者の血液−脳障壁を通過し、被験者の脳内の関連受容体部位
に結合し、かつ関連のあるニコチン性受容体サブタイプを活性化させるのに十分
な量である（例えば、神経伝達物質を分泌させ、従って、疾病の効果的な予防又
は治療をする）。疾病の予防は、疾病の発症を遅延させることにより明示される
。疾病の治療は、疾病に伴う症状を軽減するか又は疾病の症状の再発を減ずるこ
とにより明らかになる。
【００２７】 有効用量は、患者の状態、疾病の症状の重症度及び薬剤組成物の投与の方法に
基づいて変化させることができる。ヒト患者に関しては、代表的な化合物の有効
用量は、一般に、神経伝達物質（例えばドーパミン）放出に影響する、関連のあ
る受容体を活性化させるのに十分な量で化合物を投与することが必要であるが、
その量は、骨格筋及び神経節にいかなる程度でも影響を引き起こすのには不十分
であるべきである。化合物の有効用量は、患者により異なるのは当然であるが、
一般に、ＣＮＳ効果又は他の所望の治療効果が生じるところから始まる量を含む
が、筋肉に対する影響が観察される量は超えない。
【００２８】 典型的には、化合物の有効用量が、一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１μｇ未
満の量で、化合物を投与することが必要である。しばしば、本発明の化合物は、
患者の体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１μｇ未満の量で投与し、たびたびは、患者
の体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜１μｇ未満、有利には、患者の体重１ｋｇ当
たり約０．１μｇ〜約０．５μｇの量で投与する。本発明の化合物は、患者の体
重１ｋｇ当たり０．３〜０．５μｇの量で投与することができる。低濃度で、筋
肉型ニコチン性受容体への影響を引き起こさない本発明の化合物については、有
効用量は、患者の体重１ｋｇ当たり５０μｇ未満であり、しばしば、このような
化合物は、患者の体重１ｋｇ当たり０．５μｇ〜５０μｇ未満の量で投与される
。前記有効用量は、代表的には、単回投与（single dose）として投与される用 量を表すか又は２４時間の期間に渡り1回もしくは複数回で投与される量を表す 。
【００２９】 ヒト患者では、典型的化合物の有効用量は、一般に、少なくとも約１μｇ／２
４ｈｒ／患者、しばしば少なくとも約１０μｇ／２４ｈｒ／患者、たびたびは少
なくとも約２５μｇ／２４ｈｒ／患者の量の化合物の投与を必要とする。ヒト患
者にとり、典型的化合物の有効用量は、一般に、約５００μｇ／２４ｈｒ／患者
を超えない、しばしば約４００μｇ／２４ｈｒ／患者を超えない、頻繁には約３
００μｇ／２４ｈｒ／患者を超えない化合物の投与を要する。更に、有効用量の
投与は、患者の血漿中の化合物濃度が、通常５００ｎｇ／ｍｌを超えない、頻繁
には１００ｎｇ／ｍｌを超えないようにしている。
【００３０】 本発明の方法による有用な化合物は、患者の血液−脳障害を通過することがで
きる。従って、このような化合物は、患者の中枢神経系に入ることができる。本
発明を実施するのに有用である典型的化合物のlogＰ値は、一般に約−０．５よ り大、しばしば約０より大、頻繁に約０．５より大である。このような典型的化
合物のlogＰ値は、一般に約３より小、しばしば約２より小、頻繁に約１より小 である。logＰ値は、化合物が拡散障壁、例えば生体膜を通過する能力の程度を 示す。Hansch,et al.,J.Med.Chem. 11:1(1968)を参照。
【００３１】 本発明の方法による有用な化合物は、大抵の状況下で、患者の脳のニコチン性
ドーパミン作用性受容体の活性化を誘発するのに結びつくことができる。従って
、このような化合物は、ニコチン薬理作用を示すことができ、特にニコチン作用
薬として働く能力を有する。本発明を実施するのに有用である典型的化合物の受
容体結合定数は、一般に約０．１ｎＭを超えない、しばしば約１ｎＭを超えない
、頻繁に約１０ｎＭを超えない。そのような典型的化合物の受容体結合定数は、
一般に約１μＭより小、しばしば約１００ｎＭより小、頻繁に約５０ｎＭより小
である。受容体結合定数は、化合物が患者の脳細胞のあるものの関連受容体部位
の半数に結合できる程度を提示する。Cheng,et al.,Biochem.Pharmacol. 22:309
9(1973)を参照。
【００３２】 本発明の方法による有用な化合物は、神経終末部製造（即ちシナプトソーム）
からの神経伝達物質の分泌を有効に活性化させることによりニコチン性機能を示
すことができる。従って、このような化合物は、関連ニューロンを活性化させて
、アセチルコリン、ドーパミン及び他の神経伝達物質を放出させるか又は分泌さ
せることができる。一般に、本発明を実施するのに有用である典型的化合物は、
ドーパミン分泌の活性化のためには、筋肉型ニコチン性受容体の活性化に要する
量の少なくとも１／３の量で、典型的に少なくとも約１０倍小さい、しばしば少
なくとも約１００倍小さい、時々少なくとも約１０００倍小さい量で供給される
。本発明のある化合物は、等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘発され
る量に匹敵する量のドーパミンを分泌させることができる。
【００３３】 本発明の化合物は、本発明の方法により有効量使用する際に、特定の関連ニコ
チン性受容体に選択的に作用するが、ドーパミン放出の活性化のために要する量
より少なくとも高い濃度で、望ましくない副作用と関連した受容体をあまり活性
化させない。このことは、ＣＮＳ障害の予防及び／又は治療をもたらす化合物の
特定の用量は、ドーパミン放出の活性化のために要する量より５倍以上、、有利
に１００倍以上、更に有利に１０００倍以上高い濃度では、ある種の筋肉型ニコ
チン性受容体の活性化を誘発するのに本質的に効果がないことを意味する。心臓
血管への副作用の原因であるこれら神経節型受容体に対する、本発明のある種の
化合物の選択性は、ドーパミン放出の活性化に必要な量より高い濃度で、副腎ク
ロム親和性組織のニコチン機能をこれら化合物が活性化できないことにより示さ
れる。
【００３４】 本発明の化合物は、本発明の方法により有効量使用する際に、ＣＮＳ障害の進
行のある程度の防止、ＣＮＳ障害の症状の軽減、ＣＮＳ障害の再発のある程度の
軽減を行うのに有効である。しかしながら、これらの化合物のそのような有効量
は、骨格筋に関連する影響を増加させることで示される、評価できるいかなる副
作用も引き起こすのには十分ではない。従って、本発明のある種の化合物の投与
は、ある種のＣＮＳ障害の治療を提供し、ある種の副作用を回避する、治療ウイ
ンドウを提供する。即ち、本発明の化合物の有効用量は、ＣＮＳに所望の効果を
与えるのに十分であるが、所望でない副作用を起こすには不十分である（即ち、
十分に高レベルではない）。ＣＮＳ障害の治療をもたらす本発明の化合物の効果
的な投与は、ある種の副作用を深刻な程度まで引き起こすのに十分な量の１／５
より少ない、しばしば１／１０より少ない投与で行われるのが好ましい。
【００３５】 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明は、これら実施例に限定され
るものではない。実施例中、他に記載がなければ、部はすべて重量部であり、％
はすべて重量％である。
【００３６】 例１ 試料Ｎｏ．１は、次の技術により製造された、（３−（３−ピリジルオキシ）
−プロピル）メチルアミンヘミガラクタレートである。
【００３７】３−クロロ−１−（３−ピリジルオキシ）プロパン 窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５５ｍｌ）中の
３−ヒドロキシピリジン（５．００ｇ、５２．５８mmol）の溶液を、ＤＭＦ（１
０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの冷（０〜５℃）撹拌スラリ（鉱油中の８０％分
散液２．５２ｇ、８４．０mmol）にゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで
加温し、更に１時間撹拌した。このスラリに１−クロロ−３−ヨードプロパン（
１２．９０ｇ、６３．１０mmol）を添加し、生じた暗茶色混合物を周囲温度で４
８時間撹拌した。冷水を添加し、混合物をクロロホルム（４×１００ｍｌ）で抽
出した。クロロホルム抽出物をあつめて、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回転蒸発により濃縮した。水（１５０ｍｌ）を添加
し、混合物を２０％ＮａＯＨ溶液（５．０ｍｌ）で塩基性にした。このアルカリ
溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５×１００ｍｌ）で抽出した。
ＭＴＢＥ抽出物を集めて、水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濾過し、回転蒸発により濃縮して、油状物４．９０ｇ（５４．３％）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２
４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）、４．１８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ）、３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ）、２．２７
（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ １５４．９９、１４２．３８、 １３８．０７、１２３．９３、１２１．０９、６４．６０、４１．２２、３２．
１１ ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｚ（相対強度） １７１（Ｍ+，２７．２５％）、１３６（４．
６６％）、９５（１００．００％）、７８（１７．９８％）、４１（３７．７４
％）、３９（３４．２３％）
【００３８】（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン ３−クロロ−１−（３−ピリジルオキシ）プロパン（４．９０ｇ、２８．５５
mmol）をメタノール（６０ｍｌ）に溶かし、強力壁−圧力管装置（heavy-walled
pressure-tube apparatus）中の４０ｗｔ％メチルアミン溶液（６０ｍｌ）に添
加した。管を密封し、混合物を撹拌し、８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混
合物を回転蒸発により濃縮し、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）を添加し、混合物
を２０％ＮａＯＨ溶液（５．０ｍｌ）で塩基性にした。混合物をクロロホルム（
４×３０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物をあつめて、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、回転蒸発により濃縮して、茶色油状物３．６４ｇが得られた 。生成物を、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン（７０：３０：２．
５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離させるシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフ
ィで精製した。生成物（Ｒf０．３０）を含有する選択された画分を集め、回転 蒸発により濃縮した。生じた残分をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶かし、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回転蒸発により濃縮して、茶色油状物１．９２ｇ（
４０．４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．３９，１．４４Ｈｚ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８，２．２９Ｈｚ
）、７．１４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝３．９０，１．１１Ｈｚ）、４．０９（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、２．４６（
ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）、１．５９（ｂｒ，ｓ，
１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ １５５．１６、１４２．０８、 １３８．０９、１２３．８４、１２１．０５、６６．５９、４８．７８、３６．
５３、２９．４４ ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｚ（相対強度） １６６（Ｍ+，１０．０８％）、１２３（４１
．８５％）、９５（１００．００％）、７０（４５．８４％）、４４（８９．７
５％）、３９（４１．６２％）
【００３９】（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンヘミガラクタレート エタノール（１２ｍｌ）中の（３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチル
アミン（８００．０ｍｇ、４．８１mmol）の溶液にガラクタル酸（５０５．７ｍ
ｇ、２．４１mmol）を添加した。淡黄色溶液を徐々に加温しながら、水（２．５
ｍｌ）を滴加した。白色不溶固体を取り出すために、温溶液をグラスウールプラ
グで濾過し、フィルタープラグをエタノール−水の温溶液（４：１、ｖ／ｖ）（
４ｍｌ）で洗浄した。濾液をエタノール（１８ｍｌ）で希釈し、白色沈殿物が生
じた。混合物を周囲温度まで冷却し、更に、５℃で１５時間冷却した。沈殿物を
濾過し、エタノール（６ｍｌ）で洗浄し、４５℃で１０時間真空乾燥させた。引
き続いて周囲温度で４８時間さらに真空乾燥させ、融点１６１〜１６５．５℃の
オフホワイトの結晶粉末９９４．４ｍｇ（７６．１％）が得られた。 ＦＴ−ＩＲ（粉末）：３０００（ｓ，ｂｒ，ＣＯＯＨのＯ−Ｈ）、３１００〜２
８００（ｓ，ｂｒ，Ｃ−Ｈ）、３６００〜２３００（ｓ，ｂｒ，Ｃ−ＯＨ）、１
５８５（ｓ，ＣＯＯ-）、１４２２（ｓ，ＣＯＯ-）、１３６５（ｓ，ＣＯＯ-） 、１２７２（ｓ，Ｃ−Ｏ，混合エーテル）、１２３０（ｍ）、１１０６（ｓ，Ｃ
−Ｏ，混合エーテル）、１０４５（ｓ）、８０８（ｗ，３−置換ピリジン）、７
７０（ｗ）、７０７（ｍ，３−置換ピリジン）、６６５（ｗ）、６３５（ｗ）ｃ
ｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２７（
ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）
、３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２４
（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ １８２．３３、１５７．６１、１４ ４．４１、１３９．７６、１２７．７６、１２５．６０、７４．５８、７４．２
８、６８．７３、４９．８２、３５．８７、２８．１７ ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｚ（相対強度） １６６（Ｍ+，１．８８％）、１２３（３．８
１％）、９５（２４．３４％）、７８（３．９１％）、４４（１００．００％）
Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ−０．５Ｃ6Ｈ10Ｏ8についての計算値：Ｃ ５３．１２；Ｈ ７．
０６；Ｎ １０．３３ 観測値：Ｃ ５３．０６；Ｈ ７．０８；Ｎ １０．２７
【００４０】 例２ 試料Ｎｏ．２は、次の技術により製造された、（３−（５−ブロモ（３−ピリ
ジルオキシ）プロピル）メチルアミンヘミガラクタレートである。
【００４１】５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン ５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンは、米国特許第4192946号（Clauson-Kaa
s et al.）に記載の方法により、２−フルフリルアミンから製造した。
【００４２】３−ブロモ−５−（３−クロロプロポキシ）ピリジン 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジ
ン（１．９０ｇ、１０．９２mmol）の溶液を、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の水素化ナ
トリウムの冷（０〜５℃）撹拌スラリ（鉱油中の８０％分散液０．５２ｇ、１７
．４７mmol）に１０分間にわたりゆっくりと添加した。混合物を周囲温度まで加
温し、更に１時間撹拌した。このスラリに１−クロロ−３−ヨードプロパン（２
．６８ｇ、１３．１０mmol）を５分間わたり滴加し、生じた暗茶色混合物を周囲
温度で４８時間撹拌した。冷水（３０ｍｌ）を注意深く添加し、引き続き飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２０ｍｌ）を添加した。生じた混合物をエーテル（５×２５ｍｌ）
で抽出した。エーテル抽出物をあつめて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回
転蒸発により濃縮して、暗茶色油状物（４．０７ｇ）が得られた。生成物は、更
に精製せずに、次の工程に使用した。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｚ（相対強度） ２５１（Ｍ+，３１．８９％）、２４９（Ｍ+ ，２３．９９％）、１７５（６５．６８％）、１７３（６７．４２％）、９４（
３７．０６％）、４１（１００．００％）
【００４３】（３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミン 前記段階からの粗製３−ブロモ−５−（３−クロロプロポキシ）ピリジン（４
．０７ｇ）をＣＨ3ＯＨ（２８ｍｌ）に溶かし、強力壁−圧力管装置中のメチル アミン４０ｗｔ％溶液（３５ｍｌ）に添加した。管を密封し、混合物を撹拌し、
１０２℃で４時間加熱した。冷却後、溶液を回転蒸発により濃縮し、飽和ＮａＣ
ｌ溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）で塩基性
にした。混合物をＣＨＣｌ3（４×３０ｍｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物をあ
つめて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回転蒸発により濃縮して、茶色油状
物２．０７ｇが得られた。生成物を、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）
で溶離させるシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィで精製し、不純
物を除去し、引き続き、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ３Ｎ（７５：２５：２、ｖ
／ｖ／ｖ）でクロマトグラフィにかけて、生成物を集めた。生成物（Ｒf ０．１
３）を含有する選択された画分を集め、回転蒸発により濃縮した。生じた茶色油
状物をＣＨＣｌ3（２５ｍｌ）に溶かし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、回 転蒸発により濃縮して、琥珀色の油状物０．７９ｇ（５−ブロモ−３−ヒドロキ
シピリジンに対して２９．５％）が得られ、これは、淡琥珀色結晶として結晶化
する傾向がある。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
８５Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１．９１，１．９１Ｈｚ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、
２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．９９（
ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）、１．５３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【００４４】（３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンヘミガラク タレート エタノール（１２ｍｌ）中の（３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロ
ピル）メチルアミン（０．７９０ｇ、３．２２mmol）の溶液にガラクタル酸（３
３９．０ｍｇ、１．６１mmol）を添加した。淡黄色溶液を還流近くまで加温しな
がら、水（３．４ｍｌ）を滴加した。白色不溶結晶を取り出すために、温溶液を
グラスウールプラグで濾過し、フィルタープラグをエタノール−水の温溶液（４
：１、ｖ／ｖ）（３．８ｍｌ）で洗浄した。濾液をエタノール（１８ｍｌ）で希
釈し、薄いベージュ色の沈殿物が生じた。混合物を周囲温度まで冷却し、更に、
５℃で４８時間冷却した。沈殿物を濾過し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、４
０℃で２４時間真空乾燥させ、融点１６６〜１７３．５℃のどんよりした（glas
sy）ベージュ色粉末９８３．３ｍｇ（６８．８％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７８
Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．８１，１．８１Ｈｚ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．７０Ｈｚ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２１
Ｈｚ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ １８８．１４、１８２．３２、１５ ７．９０、１４５．１８、１３８．６１、１２８．０５、１２３．２６、７４．
５８、７４．２８、６９．０５、４９．６７、３５．８６、２８．０８ ＥＩ−ＭＳ：ｍ/ｚ（相対強度） ２４６（Ｍ+，１．５５％）、２４４（Ｍ+， １．５４％）、１７５（４．９８％）、１７３（５．１０％）、１１８（２．５
９％）、１１６（２．６６％）、７０（５．６７％）、４４（１００．００％）
、２８（９．８９％） ＥＳ−ＭＳ：ｍ/ｚ ２４７、２４５[Ｍ＋Ｈ] + Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｂｒ・０．５Ｃ6Ｈ10Ｏ8についての計算値：Ｃ ４１．１６；Ｈ ５
．１８；Ｎ ８．００；Ｂｒ ２２．８２ 観測値：Ｃ ４１．２０；Ｈ ５．２０；Ｎ ７．８８；Ｂｒ ２２．６７
【００４５】 例３log Ｐ値の測定 化合物が血液−脳障壁を通過する相対的能力を評価するために使用されるlog
Ｐ値（Hansch,et al.,J.Med.Chem.ii:1(1968)）は、Molecular Simulations,Inc
によるCerius2 software package Versionを用いて計算した。 試料Ｎｏ．１は、log Ｐ ０．５６２を示し、試料Ｎｏ．２はlog Ｐ ０．６６
２を示し、そのような好ましいlog Ｐ値は、化合物が血液−脳障害を通過する能
力を有することを示す。
【００４６】 例４関連のある受容体部位への結合の測定 関連のある受容体部位への化合物の結合は、米国特許第5597919号（Dull et a
l）に記載の技術により測定された。ｎＭ単位で報告される、阻害定数（Ｋｉ値 ）は、Cheng et al.,Biochem.Pharmacol. 22:3099(1973)の方法を使用して、Ｉ Ｃ50値から計算した。 試料Ｎｏ．１は、Ｋｉ値１３ｎＭを示し、試料Ｎｏ．２は、Ｋｉ値４４ｎＭを
示す。低い結合定数は、化合物が、特定のＣＮＳニコチン性受容体へ結合する、
良好な高い親和力を示すことを意味する。
【００４７】 例５ドーパミン放出の測定 ドーパミン放出は、米国特許第5597919号（Dull et al）に記載の技術を使用 して測定した。放出は、最大効果を生じる（Ｓ）−（−）−ニコチンの濃度で得
られた放出の割合として表す。報告されたＥＣ50値はｎＭで表され、Ｅmax値は （Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を割合に基づいて表す。 試料Ｎｏ．１は、ＥＣ50値３６９ｎＭ、Ｅmax値９６％を示し、これは、化合物 が、神経伝達物質の放出を効果的に引き起こし、そのことにより公知のニコチン
性薬理作用が現れることを示す。
【００４８】 例６ルビジウムイオン放出の測定 ルビジウムの放出は、Bencherif et al.,JPET,279:1413〜1421(1996)に記載の
技術を使用して測定した。報告されたＥＣ50値はｎＭ単位で表され、Ｅmax値は テトラメチルアンモニウムイオン３００μＭと比較したルビジウムイオンの放出
の量を割合に基づいて示す。 試料Ｎｏ．１は、ＥＣ50値９６０ｎＭ、Ｅmax値８３％を示し、これは、化合 物が、ＣＮＳニコチン性受容体の活性化を効果的に誘発することを示す。
【００４９】 例７筋肉受容体との相互作用の測定 化合物と筋肉受容体との相互作用の測定は、米国特許第5597919号（Dull et a
l）に記載の技術により実施した。各化合物の最大活性化（Ｅmax）は、（Ｓ）−
（−）−ニコチンにより誘発される最大活性化に対する割合として測定した。報
告されているＥmax値は、（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を割合に 基づいて示す。 試料Ｎｏ．１は、筋肉受容体のところでＥmax０％を示し、これは、化合物が 、筋肉型受容体の活性を誘発していないことを示す。化合物は、筋肉型ニコチン
性アセチルコリン受容体を活性化せずにヒトＣＮＳ受容体を活性化させることが
できる。従って、ＣＮＳ障害を治療するのに利用する治療ウインドウが提供され
る。即ち、化合物は、あるレベルで、ＣＮＳ効果を重要な程度まで示すが、望ま
しくない筋肉効果は、いかなる程度にも示さない。化合物は、ドーパミン放出を
活性化させるのに要する量の何倍もの量で使用される場合にのみ、筋肉効果を引
き起こし始める。
【００５０】 例８神経節受容体との相互作用の測定 化合物と神経節受容体との相互作用の測定は、米国特許第5597919号（Dull et
al）に記載の技術により実施した。各化合物の最大活性化（Ｅmax）は、（Ｓ）
−（−）−ニコチンにより誘発された最大活性化に対する割合として測定した。
報告されているＥmax値は、（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を割合 に基づいて示す。 試料Ｎｏ．１は、神経節受容体でＥmax値９３％を示す。
【００５１】 例９生体内評価 動物を受動忌避実験（passive avoidance experiment）で評価するために、ジ
ェミニ・アボイダンス・システム（Gemini Avoidance System:San Diego Instru
ments）を使用した。順化（habituation）の期間中、実験室ラットに、生理食塩
水の皮下注射をした。獲得日（acquisition day）に、部屋内に入れる３０分前 に、各ラットにスコポラミン（又は賦形薬対照グループの場合には生理食塩水）
０．５μmol／ｋｇの皮下注射をした。スコポラミン注射の５分後（あるいは部 屋に入れる２５分前）、各ラットに、試料Ｎｏ．１の４用量のうちの１つを皮下
注射で投与した。スコポラミン又は賦形薬の注射の３０分後、各ラットをすべり
戸と反対側で、明るく照明した部屋にいれた。１０秒後、部屋を区分する戸を開
け、暗い部屋に出入りできるようにした。暗い部屋に入った時間を測定した。暗
い部屋に入るとすぐに、ラットは足に弱電撃（０．５ｍＡ．）を２秒間受けた。
訓練後２４時間、各ラットは、すべり戸と反対側の、明るい部屋に居らせた。３
０秒後、戸を開けて、各ラットが暗い部屋に入れるようにした。暗い部屋に入る
と、すべり戸を閉め、ラットを装置から取り出した（電撃をあたえてはいけない
）。ラットが暗い部屋に３００秒以内に入らなければ、そのラットについて、３
００秒の最高限度（ceiling score）を記録し、装置から取り出して、もとの檻 に戻した。潜伏（習得と記憶試行の間の潜伏）の統計的差は、ランクの変異量に
ついて、クラスカル・ワリス・ワンウェイ分析（Kruskal-Wallis one-way analy
sis）により解析され、０．０５未満のｐ値が得られた場合には、引き続き、両 側試験であるマン・ウィットニーＵ検定又はニューマン−コイルズ同族体検定（
Newman-Keuls analog test）のどちらかを実施した。濃度０．３〜３μmol／kg の試料Ｎｏ．１は、実験室ラットを使うステップスルー（step-through）受動忌
避凡例で、スコポラミン誘発性健忘症の劇的な逆転をもたらした。従って、化合
物は潜在認識強化効果を有し、ある種のＣＮＳ障害に関連した目的ポイントを有
する
【００５２】 以上のように、本発明を説明したが、本発明はこれに限定されるものではない
。 本発明は、前記クレームにより限定され、それに均等なものも含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドブソン，グレイランド・ペイジ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27127， ウィンストン‐セイラム，プリンセス・ド ライヴ 4524 (72)発明者 ワグナー，ジェアード・ミラー アメリカ合衆国ノースカロライナ州27106， ウィンストン‐セイラム，アンバークレス ト・ドライヴ 5100，アパートメント ビ ー２ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA03 CA39 CA42 CB02 CB10 DA01 4C086 AA02 AA03 BC17 MA01 NA14 ZA02 ZA03 ZA05 ZA16 ZA18 ZA22 ZC52

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ及びＸ’は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシ
    グマ値ｍを有することを特徴とする置換基種に結合した窒素又は炭素であり、Ａ
    、Ａ’及びＡ”は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシグマ
    値ｍを有することを特徴とする置換基種であり、ｍは整数であり、ｎは整数であ
    り、ｍとｎの和は１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｅ、Ｅ’Ｅ”及び
    Ｅ”’はそれぞれ水素又は低級アルキルであり、Ｚ’及びＺ”はそれぞれ水素又
    は低級アルキルである］の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与して
    、中枢神経系障害を治療する方法。
  2. 【請求項２】 Ｘ’が窒素である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 ［式中、Ｘ及びＸ’は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシ
    グマ値ｍを有することを特徴とする置換基種に結合した窒素又は炭素であり、Ａ
    、Ａ’及びＡ”は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシグマ
    値ｍを有することを特徴とする置換基種であり、ｍは整数であり、ｎは整数であ
    り、ｍとｎの和は１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｅ、Ｅ’Ｅ”及び
    Ｅ”’はそれぞれ水素又は低級アルキルであり、Ｚ’及びＺ”はそれぞれ水素又
    は低級アルキルである］の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ’が窒素である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが水素である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ、Ａ’及びＡ”がすべて水素である、請求項４記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｅ、Ｅ’Ｅ”及びＥ”’と称する置換基のうちの０、１又は
    ２個が非水素置換基である、請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚ’及びＺ”の少なくとも１個が水素である、請求項４記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚ’が水素であり、Ｚ”がメチルである、請求項４記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが、０より大きい、０より小さい又は０であるシグマ値
    ｍを有することを特徴とする置換基種に結合した炭素である、請求項４記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 （３−（３−ピリジルオキシ）プロピル）メチルアミンで
    ある、請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （３−（５−ブロモ（３−ピリジルオキシ）プロピル）メ
    チルアミンである、請求項４記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化３】 ［式中、Ｘ及びＸ’は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシ
    グマ値ｍを有することを特徴とする置換基種に結合した窒素又は炭素であり、Ａ
    、Ａ’及びＡ”は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシグマ
    値ｍを有することを特徴とする置換基種であり、ｍは整数であり、ｎは整数であ
    り、ｍとｎの和は１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｅ、Ｅ’Ｅ”及び
    Ｅ”’はそれぞれ水素又は低級アルキルであり、Ｚ’及びＺ”はそれぞれ水素又
    は低級アルキルである］の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与して
    、ニコチン性コリン作用性神経伝達の機能不全を特徴とする状態又は疾病を治療
    する方法。
  14. 【請求項１４】 Ｘ’が窒素である、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化４】 ［式中、Ｘ及びＸ’は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシ
    グマ値ｍを有することを特徴とする置換基種に結合した窒素又は炭素であり、Ａ
    、Ａ’及びＡ”は、それぞれ、０より大きい、０より小さい又は０であるシグマ
    値ｍを有することを特徴とする置換基種であり、ｍは整数であり、ｎは整数であ
    り、ｍとｎの和は１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｅ、Ｅ’Ｅ”及び
    Ｅ”’はそれぞれ水素又は低級アルキルであり、Ｚ’及びＺ”はそれぞれ水素又
    は低級アルキルである］の化合物を含有する薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｘ’が窒素である、請求項１５記載の化合物。
JP2000541987A 1998-04-02 1999-02-26 薬剤組成物及びその使用法 Pending JP2002510619A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5413098A 1998-04-02 1998-04-02
US09/054,130 1998-04-02
PCT/US1999/004235 WO1999051216A2 (en) 1998-04-02 1999-02-26 3-pyridyloxyalkylamine or aryloxyalkylamine derivatives as cholinergic agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002510619A true JP2002510619A (ja) 2002-04-09

Family

ID=21988975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000541987A Pending JP2002510619A (ja) 1998-04-02 1999-02-26 薬剤組成物及びその使用法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6441006B2 (ja)
EP (1) EP1068186A2 (ja)
JP (1) JP2002510619A (ja)
KR (1) KR20010052171A (ja)
AU (1) AU2880699A (ja)
BR (1) BR9907170A (ja)
CA (1) CA2317572A1 (ja)
MX (1) MXPA00009619A (ja)
WO (1) WO1999051216A2 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010052171A (ko) 1998-04-02 2001-06-25 알. 제이. 레이놀즈 터베코 컴퍼니 의약 조성물 및 그 사용방법
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
MXPA01012202A (es) * 1999-05-24 2002-06-21 Targacept Inc Composiciones farmaceuticas y metodos de uso.
US20010034357A1 (en) * 2000-02-02 2001-10-25 Nan-Horng Lin Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2005066129A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 University Of Kentucky Research Foundation Bis-pyridino containing compounds for use in the treatment of cns pathologies

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599336A (en) 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
EP0142057A3 (en) 1983-11-04 1988-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4728663A (en) 1986-01-13 1988-03-01 American Cyanamid Company N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme
JPS63264466A (ja) 1986-12-05 1988-11-01 Tooa Eiyoo Kk 新規フエノキシアルキルアミン誘導体及びその製造法
US4927838A (en) 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
US5212188A (en) 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
HUT75308A (en) 1993-11-05 1997-05-28 Warner Lambert Co Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
US5731314A (en) 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5824692A (en) 1995-01-06 1998-10-20 Lippiello; Patrick Michael Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5663194A (en) 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
JP3969741B2 (ja) 1995-11-17 2007-09-05 マーク アンド カンパニー インコーポレイテッド アセチルコリン受容体の修飾因子として役立つ新規置換アリール化合物
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
US6166048A (en) 1999-04-20 2000-12-26 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion
EP1997806A1 (en) * 1996-04-23 2008-12-03 Targacept, Inc. Pahrmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
BR9708930A (pt) 1996-05-07 1999-08-03 Abbott Lab Composto derivado de 3-descladinose-2,3-anidro-eritromicina ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável processo para a preparação do composto composição farmacêutica e processo de tratamento de infecções bacterianas
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
ES2189003T3 (es) 1996-12-10 2003-07-01 Abbott Lab Enantiomeros 3-piridilo y su utilizacion como analgesicos.
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
KR20010052171A (ko) 1998-04-02 2001-06-25 알. 제이. 레이놀즈 터베코 컴퍼니 의약 조성물 및 그 사용방법
AU5326100A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1068186A2 (en) 2001-01-17
WO1999051216A2 (en) 1999-10-14
US6441007B1 (en) 2002-08-27
AU2880699A (en) 1999-10-25
MXPA00009619A (es) 2006-03-09
US6441006B2 (en) 2002-08-27
BR9907170A (pt) 2000-12-26
WO1999051216A3 (en) 1999-11-18
US20010014691A1 (en) 2001-08-16
CA2317572A1 (en) 1999-10-14
KR20010052171A (ko) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5616707A (en) Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
JP4972608B2 (ja) アリール置換オレフィンアミンと、コリン受容体アゴニストとしてのアリール置換オレフィンアミンの使用
US5861423A (en) Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
JP4750945B2 (ja) 中枢神経系疾患の予防と治療のための医薬組成物
JP2009108082A (ja) メタニコチン化合物のヒドロキシ安息香酸塩
JP2000509041A (ja) 中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物
US5824692A (en) Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
JP2003501416A (ja) 医薬組成物およびその使用法
JP2011144192A (ja) コリン作動性受容体を活性化できる化合物
JP4663627B2 (ja) アリールビニルアザシクロアルカン化合物およびその調製方法ならびにその使用
JP3899126B2 (ja) 中枢神経系疾患の予防及び治療のための医薬組成物
US5731314A (en) Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
JP2003500393A (ja) 薬学的組成物およびその使用
JP2002510619A (ja) 薬剤組成物及びその使用法
US7060826B2 (en) Compounds capable of activating cholinergic receptors
EP0973743B1 (en) Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
US6627648B1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for use
MXPA00012858A (en) Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists