JP4972608B2 - アリール置換オレフィンアミンと、コリン受容体アゴニストとしてのアリール置換オレフィンアミンの使用 - Google Patents

Description

（発明の背景）
本発明は、ニコチン性コリン受容体を活性化できる化合物に関し、例えば、特異的ニコチン受容体サブタイプのアゴニストに関する。

ニコチンは、多くの薬理効果を示すと報告されている。例えば、Ｐｕｌｌａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１９９４）を参照されたい。これらの効果のあるものは神経伝達物質遊離に対する効果に関連し得る。例えば、ニコチンの神経保護効果が報告されているＳｊａｋ−ｓｈｉｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）を参照されたい。ニコチン投与時のニューロンによるアセチルコリンおよびドーパミンの遊離が、Ｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）、Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）、Ｓａｎｄｏｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）により報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるノルエピネフリンの遊離が、Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）により報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるセロトニンの遊離は、Ｈｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）により報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるグルタメートの遊離が、Ｔｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）により報告されている。さらに、ニコチンは報告によると、ある疾患の治療に使用するある薬剤組成物の薬理学的挙動を増強する。Ｓａｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ４６：３０３（１９９３）、Ｈａｒｓｉｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）を参照されたい。さらに、様々な他の有益なニコチンの薬理効果が提唱されている。Ｄｅｃｉｎａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２８：５０２（１９９０）、Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２１：３０１（１９８８）、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら、Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４）、Ｏｎａｉｖｉら、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）、Ｔｒｉｐａｔｈｉら、ＪＰＥＴ ２２１：９１−９６（１９８２）およびＨａｍｏｎ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６を参照されたい。

様々なニコチン化合物が、多種多様な状態および疾患の治療に有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、ＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５、およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号およびＤｕｌｌらの米国特許第５，６１６，７１６号を参照されたい。ニコチン化合物は、多種多様な中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に特に有用であると報告されている。
ＷＯ ９４／０８９９２ ＷＯ ９６／３１４７５ 米国特許第５，５８３，１４０号 米国特許第５，５９７，９１９号 米国特許第５，６０４，２３１号 米国特許第５，６１６，７１６号 Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１９９４） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１） Ｖｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２） Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７） Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ４６：３０３（１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４） Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２８：５０２（１９９０） Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２１：３０１（１９８８） Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４） Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４） ＪＰＥＴ ２２１：９１−９６（１９８２） Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６ ＤＮ＆Ｐ ７（４）：２０５−２２７（１９９４） ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５） Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６） ＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６） ＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６） Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８）

ＣＮＳ障害は一種の神経学的疾患である。ＣＮＳ障害は、薬物誘導され得るか、遺伝的素因、感染または外傷に起因し得るか、または病因が不明であり得る。ＣＮＳ障害は、神経精神医学的疾患、神経学的疾病および精神病を含み、神経変性疾病、行動異常、認知障害および認知情動障害を含む。その臨床徴候がＣＮＳ機能不全に起因するＣＮＳ障害がいくつかある（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質遊離、神経伝達物質受容体の不適切な特性、および／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体間の不適切な相互作用から生じる疾患）。数個のＣＮＳ障害は、コリン作動性欠乏、ドーパミン作動性欠乏、アドレナリン作動性欠乏および／またはセロトニン作動性欠乏に起因し得る。比較的一般に生じるＣＮＳ障害は、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意不足障害、不安、失読症、精神分裂病およびトゥレット症候群を含む。

該状態または疾患を受け易いまたは罹患している患者にニコチン化合物を投与することにより該状態または疾患を予防および治療するための有用な方法を提供することが望ましい。ニコチン薬理を有し、有益な効果を有するが（例えばＣＮＳの機能に対し）、有意な随伴する副作用のない活性成分を含む薬剤組成物の投与により、ある疾患（例えばＣＮＳ疾病）に罹患している個体の、それらの疾患の症状を中断することが非常に有益である。ＣＮＳの機能に影響を及ぼす機能をもつが、ＣＮＳの機能に影響を及ぼすに十分な量で使用する場合に化合物は望ましくない副作用（例えば骨格筋および神経節部位での認め得る活性）を誘導する機能をもつそれらの受容体サブタイプに有意に影響を及ぼさない化合物といったニコチン受容体と相互作用する化合物を取り込んだ薬剤組成物を提供することが非常に望ましい。

（発明の概要）
本発明は、アリール置換オレフィンアミン化合物に関する。代表的な化合物は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンおよび（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンである。本発明はまた、本発明の化合物などの、あるアリール（ａｒｙｌ）置換オレフィンアミン化合物の合成法に関する。特に関心のあるのは、単離エナンチオマー化合物（すなわち、ラセミ混合物とは反対の、実質的に純粋な形の化合物）、および実質的に純粋な形の該エナンチオマー化合物の合成法である。

本発明はまた、多種多様な状態または疾患、および特にドーパミン遊離などの神経伝達物質遊離の神経調節に関与する疾患を含むニコチン性コリン神経伝達の機能不全を特徴とする疾患を予防または治療する方法に関する。本発明はまた、正常な神経伝達物質遊離の変化を特徴とする、中枢神経系（ＣＮＳ）障害などの疾患を予防または治療する方法に関する。本発明はまた、ある状態の治療法（例えば疼痛の軽減法）にも関する。該方法は、被検者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

本発明は、別の態様で、有効量の本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。該薬剤組成物は、有効量で使用する場合に化合物が被検者の関連ニコチン受容体と相互作用でき、従って、多種多様な状態および疾患、特に正常な神経伝達物質遊離の変化を特徴とする疾患の予防または治療に治療薬として作用する機能を有する。好ましい薬剤組成物は、本発明の化合物を含む。

本発明の薬剤組成物は、正常な神経伝達物質遊離の変化を特徴とする、ＣＮＳ障害などの疾患の予防および治療に有用である。薬剤組成物は、該疾患に罹患し、該疾患の臨床徴候を示す個体に治療利点を提供し、これらの組成物内の化合物は、有効量で使用する場合、（ｉ）ニコチン薬理を示し、関連ニコチン受容体部位に影響を及ぼし（例えば、ニコチン受容体を活性化する薬理学的アゴニストとして作用する）、および（ｉｉ）神経伝達物質分泌を誘発し、従って、これらの疾病に関連した症状を予防および抑制する機能を有する。さらに、該化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン受容体数を増加させ、（ｉｉ）神経保護効果を示し、および（ｉｉｉ）有効量で使用する場合に認め得る有害な副作用（例えば、血圧および心拍の有意な増加、胃腸管に対する有意な有害な作用、および骨格筋に対する有意な効果）を引き起こさない機能を有すると期待される。本発明の薬剤組成物は、多種多様な状態および疾患の予防および治療に関して安全かつ効果的であると信じられる。

本発明の前記および他の態様は、下記に示した詳細な説明および例で詳しく説明する。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、式

［式中、ＸおよびＸ’のそれぞれ別個に、Ｈａｎｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）に開示されるように、０より大きく、しばしば０．１より大きく、一般的には０．２より大きく、さらには０．３より大きく、０未満および一般的には−０．１未満、または０のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した窒素または炭素であり、ｍは、整数でありｎは整数であり、ただし、ｍとｎの和が１、２、３、４、５、６、７または８であり、好ましくは１、２または３であり、最も好ましくは２または３であり、構造中の波線は化合物がシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形を有し得ることを示し、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIは、それぞれ別個に、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₈、好ましくはＣ₁−Ｃ₅、例えばメチル、エチル、またはイソプロピルを含む直鎖または分枝アルキル）またはハロ置換低級アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₈、好ましくはＣ₁−Ｃ₅、例えばトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルを含む直鎖または分枝アルキル）を示し、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIの少なくとも１つは水素ではなく、残りのＥ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIは水素であり、および、ＺおよびＺ”はそれぞれ別個に水素または低級アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₈、好ましくはＣ₁−Ｃ₅、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルを含む直鎖または分枝アルキル）を示し、好ましくはＺ’およびＺ”の少なくとも１つは水素であり、最も好ましくはＺ’は水素であり、Ｚ”はメチルであり、別にＺ’は水素でありＺ”は環構造（シクロアルキルまたは芳香族）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジル（前記のいずれも、アルキル、ハロ、またはアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換され得る）を示し、別に、Ｚ’、Ｚ”および結合窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルなどの環構造を形成し得る］
で示される化合物を含む。より具体的には、ＸおよびＸ’は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−Ｒ’、Ｃ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ₃、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ₂、Ｃ−Ｃ₂Ｒ’、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ₃、Ｃ−Ｎ₃、Ｃ−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ−ＳＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（ＣＨ₂）_qＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”およびＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’を含み、ここでのＲ’およびＲ”はそれぞれ別個に水素または低級アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、芳香族基含有種または置換芳香族基含有種であり、ｑは、１〜６の整数である。Ｒ’およびＲ”は、直鎖または分枝アルキルであり得るか、またはＲ’およびＲ”はシクロアルキル官能基性（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびキヌクリジニル）を形成できる。代表的な芳香族基含有種は、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニルおよびベンジル（ここで前記のいずれも、アルキル、ハロまたはアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換され得る）を含む。他の代表的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に示される。ＸおよびＸ’が置換基種に結合した炭素原子を示す場合、その置換基種はしばしば、約−０．３ないし約０．７５、頻繁には約−０．２５ないし約０．６のシグマ値を有する。ある状況では、置換基種は、０に等しくないシグマｍ値を有することを特徴とする。Ａ、Ａ’およびＡ”はそれぞれ別個に、ＸおよびＸ’について前記した芳香族炭素原子に対する置換基種として記載した種を示し、通常、水素、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アルキル（例えば、低級直鎖または分枝Ｃ_1-8アルキル、しかし好ましくはメチルまたはエチル）、またはＮＸ”Ｘ”’を含み、ここでのＸ”およびＸ”’はそれぞれ別個に水素、またはＣ₁−Ｃ₈、好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルキルを含む低級アルキルである。さらに、Ａが水素であることが非常に好ましく、Ａ’が水素であることが好ましく、通常Ａ”は水素である。一般的に、ＡおよびＡ’の両方が水素であり、時にＡおよびＡ’が水素であり、Ａ”が、アミノ、メチルまたはエチルであり、および、しばしばＡ、Ａ’およびＡ”は全て水素である。好ましい実施形態において、ｍは１または２であり、ｎは１であり、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IVおよびＥ^VIは各々水素であり、Ｅ^vはアルキル（例えばメチル）である。各個々のＥ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIの同一性および位置に応じて、ある化合物は光学活性であり得る。さらに、本発明の化合物は、アルケニル側鎖内にキラル中心を有し得、例えば、該化合物は、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIの選択に応じてＲまたはＳ立体配置を有し得、Ｓ立体配置が好ましい。Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIに応じて、本発明の化合物はキラル中心を有し、本発明は、該化合物のラセミ混合物並びにエナンチオマー化合物に関する。典型的には、ｍ、ｎ、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIの選択は、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｅ^VおよびＥ^VIと称される置換基の約４つまでおよび頻繁には３つまで、通常１または２つが、水素ではない置換基（すなわち、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルなどの置換基）である。典型的には、ＸはＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲである。最も好ましくは、Ｘ’は窒素である。

特に関心のあるのは、式

［式中、ｍ、Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IV、Ｘ、Ｚ’、Ｚ”、Ａ、Ａ’およびＡ”は前記で定義した通りである］
で示される化合物である。

代表的な本発明の化合物は、（３Ｅ）および（３Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジル）−２−メチル−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジル）−３−メチル−３−ブテン−１−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−３−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−２−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−３−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−１−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）−１−オクテン−４−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）−５−メチル−１−ヘプテン−４−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−３−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−４−（３−ピリジル）−２−メチル−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−４−（３−ピリジル）−３−メチル−３−ブテン−１−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−３−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−２−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−３−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−１−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−１−（３−ピリジル）−１−オクテン−４−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−２−アミン、および（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−３−アミンである。Ｄｕｌｌらの米国特許第５，６１６，７１６号を参照されたい。

本発明のアリール置換オレフィン化合物を合成的に製造する方法は変化し得る。（Ｅ）−メタニコチン型化合物は、置換ニコチン型化合物から、Ｌoｆｆｌｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、４２、ｐ．３４３１−３４３８（１９０９）およびＬａｆｏｒｇｅ、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、５０、ｐ．２４７７（１９２８）により示された技法を使用して調製できる。ある６−置換メタニコチン型化合物は、対応する６−置換ニコチン型アンチセンス化合物から、Ａｃｈｅｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２、ｐ．５７９−５８５（１９８０）の一般的な方法を使用して調製できる。該化合物の必要な前駆体である６−置換ニコチン型化合物は、６−置換ニコチン酸エステルから、Ｒｏｎｄａｈｌ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ Ｓｕｅｃ．、１４、ｐ．１１３−１１８（１９７７）により開示された一般的な方法を使用して合成できる。ある５−置換メタニコチン型化合物の調製は、対応する５−置換ニコチン型化合物から、Ａｃｈｅｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２、ｐ．５７９−５８５（１９８０）により示された一般的な方法を使用して達成できる。５−ハロ置換ニコチン型化合物（例えば、フルオロおよびブロモ置換ニコチン型化合物）および５−アミノニコチン型化合物は、Ｒｏｎｄａｈｌ、Ａｃｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．、１４、ｐ．１１３−１１８（１９７７）により開示された一般的な手順を使用して調製できる。５−トリフルオロメチルニコチン型化合物は、Ａｓｈｉｍｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（９）、ｐ．２４４６−２４５８（１９９０）およびＲｏｎｄａｈｌ、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．、１４、ｐ．１１３−１１８（１９７７）により示された技法および材料を使用して調製できる。

さらに、あるメタニコチン型化合物の調製は、芳香族ハロゲン化物と、保護アミン置換基を含む末端オレフィンのパラジウム触媒カップリング反応を使用し、保護基を除去して一級アミンを獲得し、および所望によりアルキル化して二級または三級アミンを提供して達成できる。特に、あるメタニコチン型化合物は、３−ハロ置換、５−置換ピリジン化合物または５−ハロ置換ピリミジン化合物を、保護アミン官能基性を有するオレフィン（例えば、フタルイミド塩と、３−ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテンまたは６−ハロ−１−ヘキセンとの反応により得られるオレフィンなど）を使用してパラジウム触媒カップリング反応にかけることにより調製できる。Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３（１５）、ｐ．２９４７−２９４９（１９７８）およびＭａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、ｐ．５３９５−５３９７（１９８２）を参照されたい。別に、あるメタニコチン型化合物は、Ｎを保護され修飾されたアミノ酸残基、例えば、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステルを、適切なアリールハロゲン化物とブチルリチウムから誘導できるような、アリールリチウム化合物とカップリングさせることにより調製できる。次いで、得られたＮ保護アリールケトンを対応するアルコールに化学的に還元し、アルキルハロゲン化物に変換し、続いて、脱ハロゲン化水素化してオレフィン官能基性を導入する。次いで、Ｎ保護基の除去により所望のメタニコチン型化合物が得られる。

（Ｚ）−メタニコチン型化合物を得る多くの異なる方法がある。１つの方法では、（Ｚ）−メタニコチン型化合物を、ＥおよびＺ異性体混合物としてニコチン型化合物から合成でき、次いで、（Ｚ）−メタニコチン型化合物を、Ｓｐｒｏｕｓｅら、論文の要約、ｐ．３２、Ｃｏｒｅｓｔａ／ＴＣＲＣ Ｊｏｉｎｉ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９７２）により開示された型の技法を使用してクロマトグラフィーにより分離できる。別の方法では、メタニコチン型化合物は、対応するアセチレン化合物（例えば、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミン型化合物）の制御された水素化により調製できる。例えば、ある５−置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物およびある６−置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物は、５−置換−３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよび６−置換−３−ピリジンカルボキシアルデヒドからそれぞれ調製できる。（Ｚ）−メタニコチン型化合物の代表的な合成技法は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に示される。

アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体を合成的に製造できる多くの方法がある。１つのアプローチで、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−異性体は、市販で入手できるリンドラー触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、Ｈ．リンドラーら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４６：８９（１９６６）に示された方法論を使用して、対応するアルキニル化合物（例えば、Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ブチン−２−アミン型化合物）の制御された水素化により調製できる。必要なアルキニル化合物は、芳香族ハロゲン化物、好ましくは３−ブロモピリジン型または３−ヨードピリジン型化合物と、アルキニル側鎖化合物（例えば、Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物）のパラジウム触媒カップリングにより調製できる。典型的には、Ｌ．Ｂｌｅｉｃｈｅｒら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．１１１５（１９９５）に示された方法論は、アリールハロゲン化物と、一置換アルキンとの、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンおよび塩基としての炭酸カリウムの存在下でのパラジウム触媒カップリングに使用される。Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミンなどのアルキニル化合物は、市販で入手できる４−ペンチン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から、ピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、次いで、得られた４−ペンチン−２−オールｐ−トルエンスルホネートを、４０％水溶液または２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液での過剰のメチルアミンと反応させることにより調製できる。いくつかの場合では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミン型化合物を得るために、Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物のアミノ官能基性を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理して保護することが必要であり得る。該保護アミン化合物は、アリールハロゲン化物とのパラジウム触媒カップリングおよび続いて非保護アミン化合物よりも容易な、生じたアルキニル化合物の制御された水素化を受け得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸などの強酸を使用して容易に除去でき、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体を生成できる。

本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物を合成的に製造できる方法は変化し得る。４−ペンテン−２−オールなどのオレフィンアルコールは、３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジンなどの芳香族ハロゲン化物と縮合させる。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを含む、Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、ｐ．２９４７−２９４９（１９７８）およびＭａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、ｐ．５３９５−５３９７（１９８２）に示した型の手順を使用する。オレフィンアルコールは所望により、カップリング前に、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護できる。次いで、脱シリル化によりオレフィンアルコールが得られる。次いで、アルコール縮合生成物を、ｄｅＣｏｓｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３５、ｐ．４３３４−４３４３（１９９２）に示された型の手順を使用してアミンに変換する。典型的には、アルコール縮合生成物は、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用してアルコールを活性化し、次いで、アンモニア、または一級または二級アミンを使用してメシレートまたはトシレートを置換して、アリール置換オレフィンアミンに変換する。従って、アミンがアンモニアである場合、アリール置換オレフィン一級アミン化合物が得られ、アミンがメチルアミンまたはシクロブチルアミンなどの一級アミンである場合、アリール置換オレフィン二級アミン化合物が得られ、アミンがジメチルアミンまたはピロリジンなどの二級アミンである場合、アリール置換オレフィン三級アミン化合物が得られる。他の代表的なオレフィンアルコールは、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−３−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−２−オール、１−オクテン−４−オール、５−メチル−１−ヘプテン−４−オール、４−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−２−オールおよび５−メチル−５−ヘキセン−３−オールを含む。トリフルオロメチル置換オレフィンアルコール、例えば、１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オールは、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノールおよびアリルトリメチルシランから、Ｋｕｂｏｔａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３３（１０）、ｐ．１３５１−１３５４（１９９２）の手順を使用して、またはトリフルオロ酢酸エチルエステルおよびアリルトリブチルスタナンからＩｓｈｉｈａｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３４（５６）、ｐ．５７７７−５７８０（１９９３）の手順を使用して調製できる。あるオレフィンアルコールは光学活性であり、エナンチオマー混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして使用して、対応する光学活性形のアリール置換オレフィンアミン化合物を得ることができる。オレフィンアリルアルコール、例えばメタリルアルコールを、芳香族ハロゲン化物と反応させると、アリール置換オレフィンアルデヒドが生成し、得られたアルデヒドは、還元的アミン化により（例えば、アルキルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用した処理により）、アリール置換オレフィンアミン化合物に変換できる。好ましい芳香族ハロゲン化物は、３−ブロモピリジン型化合物および３−ヨードピリジン型化合物である。典型的には、３−ハロピリジン型化合物のような置換基は、それらの置換基がそれらの化学物質（例えばトシルクロリドおよびメチルアミン）との接触およびアリール置換オレフィンアミン化合物の調製中に受ける反応条件に耐え得る置換基である。別に、−ＯＨ、−ＮＨ₂および−ＳＨなどの置換基を対応するアシル化合物として保護できるか、または−ＮＨ₂などの置換基をフタルイミド官能基性として保護できる。

（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンなどの、分枝側鎖を有するあるアリール置換オレフィンアミン化合物が得られる方法は異なり得る。１つの合成アプローチの使用により、後者の化合物は収束的な方法で合成でき、ここでは、側鎖のＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを、３−置換５−ハロ置換ピリジン、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンと、Ｈｅｃｋ反応条件下でカップリングさせ、次いで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に示した型の手順を使用する。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは以下の通りに合成できる。（ｉ）Ｔ．Ｍｉｃｈｅｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１１：１８１１（１９９６）により以前に記載されたように、市販で入手できる４−ペンテン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．）を、ピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理すると４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネートを得ることができる。（ｉｉ）得られたトシレートは、４０％水溶液のメチルアミンの２０モル等量と共に加熱すると、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。（ｉｉｉ）Ａ．Ｖｉｏｌａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２１）：１４２９（１９８４）に以前に記載されたような得られたアミンを、乾燥テトラヒドロフラン中、１．２モル等量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させると、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。ハロ置換ピリジン、（例えば５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン）は、２つの異なる経路により合成できる。１つの調製法では、３，５−ジブロモピリジンを、１４０℃で１４時間、乾燥イソプロパノール中、２モル等量のイソプロポキシドカリウムと共に、銅粉末（５％、３，５−ジブロモピリジンのｗ／ｗ）の存在下で、封管ガラスチューブ中加熱すると、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを得ることができる。５−ブロモニコチン酸からの５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンの第二の調製法は、以下の通りに実施できる。（ｉ）５−ブロモニコチン酸を、塩化チオニルで処理し、次いで、中間体の酸クロリドをアンモニア水と反応させて、５−ブロモニコチンアミドに変換する。（ｉｉ）得られた５−ブロモニコチンアミドを、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）により以前に記載されたように、水酸化ナトリウムおよび７０％次亜塩素酸カルシウム溶液での処理によりホフマン分解にかける。（ｉｉｉ）得られた３−アミノ−５−ブロモピリジンを、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）により以前に記載されたように、酸性条件下でイソアミルニトレートでジアゾ化し、次いで、中間体のジアゾニウム塩を、イソプロパノールで処理することにより５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンに変換すると、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが得られる。５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンとＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンのパラジウム触媒カップリングは、アセトニトリル−トリエチルアミン（２：１、ｖ／ｖ）中で、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリホスフィンからなる触媒を使用して実施する。反応は、成分を８０℃で２０時間加熱して実施でき、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、アニソール中３０モル等量のトリフルオロ酢酸で０℃で処理することにより達成でき、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。

分枝側鎖を有するあるアリール置換オレフィンアミン化合物が得られる方法は異なり得る。１つの合成アプローチを使用して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンなどの化合物を、ハロ置換ピリジンの５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、二級アルコール官能基性を含むオレフィンの４−ペンテン−２−オールと、Ｈｅｃｋ反応条件下でカップリングさせることにより合成でき、得られたピリジルアルコール中間体は、メチルアミンでの処理後に、そのｐ−トルエンスルホネートエステルに変換できる。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のカラジウム触媒カップリングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に示される型の手順を使用する。必要なハロ置換ピリジンの５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、Ｈ．Ｊ．ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇら、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ７４：１１７１（１９５５）により記載の方法論と類似のものを使用して合成され、すなわち、３，５−ジブロモピリジンを、乾燥メタノール中、２．５モル等量のナトリウムメトキシドと共に、銅粉末（５％、３，５−ジブロモピリジンのｗ／ｗ）の存在下で、封管ガラスチューブ中、１５０℃で１４時間加熱することにより５−ブロモ−３−メトキシピリジンが製造される。得られた５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９（１９９０）により以前に記載されたように、４−ペンテン−２−オールと、アセトニトリル−トリエチルアミン（１．１：１、ｖ／ｖ）中、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を使用してカップリングできる。反応は、成分を、封管ガラスチューブ中、１４０℃で１４時間加熱することにより実施され、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−オールが得られる。得られたアルコールは、乾燥ピリジン中、２モル等量のｐ−トルエンスルホニルクロリドで０℃で処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネートが製造される。トシレート中間体を、共溶媒として少量のエタノールを含む４０％水溶液の１２０モル等量のメチルアミンで処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが製造される。

光学活性形のあるアリール置換オレフィンアミン化合物、例えば（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる方法は変化し得る。１つの合成アプローチでは、後者の型の化合物は、ハロ置換ピリジンの３−ブロモピリジンを、キラルな二級アルコール官能基性を有するオレフィンの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールと、Ｈｅｃｋ反応条件下でカップリングさせることにより合成される。得られたキラルピリジルアルコール中間体の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールは、その対応するｐ−トルエンスルホネートエステルに変換され、これを次いでメチルアミンで処理すると、トシレートが置換され、立体配置が反転する。典型的には、芳香族ハロゲン化物とオレフィンのパラジウム触媒カップリングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に示した型の手順を使用する。キラル側鎖の（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、テトラヒドロフラン中、低温で（−２５℃〜−１０℃）、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、およびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）の一般的な合成方法論を使用して、キラルエポキシドの（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる）を臭化ビニルマグネシウムで処理して、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを得ることにより調製できる。得られたキラルアルコールは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を使用して、アセトニトリル−トリエチルアミン（１：１、ｖ／ｖ）中、３−ブロモピリジンと共にＨｅｃｋ反応にかける。反応は、成分を１４０℃で１４時間封管ガラスチューブ中加熱することにより実施され、Ｈｅｃｋ反応生成物の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールが製造される。得られたキラルピリジルアルコールを、３モル等量のｐ−トルエンスルホニルクロリドで、乾燥ピリジン中０℃で処理すると、トシレート中間体が得られる。ｐ−トルエンスルホネートエステルを、共溶媒である少量のエタノールを含む４０％水溶液の８２モル等量のメチルアミンと共に加熱すると、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが製造される。類似の方法で、対応するアリール置換オレフィンアミンエナンチオマー、例えば、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが、３−ブロモピリジンと（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールのＨｅｃｋカップリングにより合成できる。得られた中間体の（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールは、そのｐ−トルエンスルホネートに変換され、これはメチルアミンに置換される。キラルアルコールの（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製に記載したのと類似の手順を使用して、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍａｐｎｙから市販で入手できる）から、または、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）により報告されたように（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから調製される。

本発明は、該状態または疾患を受け易い被検者に該状態または疾患の予防を提供し、およびそれに罹患している患者に治療を提供する方法に関する。例えば、該方法は、患者に、ＣＮＳ障害の進行のある程度の予防（すなわち保護効果を提供する）、ＣＮＳ障害の症状の回復、およびＣＮＳ障害の再発の改善を提供するに有効な量の化合物を投与することを含む。該方法は、本明細書で前記に示した一般式から選択した化合物を有効量投与することを含む。本発明は、本明細書で前記に示した一般式から選択した化合物を取り込んだ薬剤組成物に関する。光学活性化合物は、ラセミ混合物としてまたはエナンチオマーとして使用できる。化合物は、遊離塩基形または塩形（例えば医薬的に許容される塩として）で使用できる。適切な医薬的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩、アスパルテートおよびグルタメートなどの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩、およびリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩を含む。塩は、ある場合には水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。代表的な塩は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，６１６，７１６号およびＲｕｅｃｒｏｆｔらの米国特許第５，６６３，３５６号の記載のように提供される。

本発明の化合物は、他の型のニコチン化合物が治療薬として提唱されている型の状態および疾患の治療に有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ７（４）、２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、ＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５、およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号、およびＳｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号を参照されたい。本発明の化合物は、鎮痛薬として、潰瘍性結腸炎の治療に、および癲癇の症候の痙攣といった痙攣の治療に使用できる。本発明に従って治療できるＣＮＳ障害は、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意不足障害、不安、失読症、精神分裂病およびトゥレット症候群を含む。

薬剤組成物はまた、様々な他の成分を添加剤または補助剤として含み得る。関連した状況で使用される例示的な医薬的に許容される成分または補助剤は、抗酸化剤、フリーラジカル捕獲剤、ペプチド、増殖因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、時間放出結合剤、麻酔剤、ステロイドおよびコルチコステロイドを含む。該成分は、追加の治療利点を提供するか、薬剤組成物の治療作用に影響を及ぼすように作用するか、または薬剤組成物の投与の結果として付与され得る任意の潜在的な副作用を予防する方向で作用できる。ある状況で、本発明の化合物は、特定の疾患を予防または治療する目的の他の化合物と共に薬剤組成物の一部として使用できる。

化合物を投与する方法は変化し得る。化合物は、吸入により（例えば、鼻からまたはＢｒｏｏｋｓらの米国特許第４，９２２，９０１号に示される型の送達製品を使用してエアゾールの形で）、局所的に（例えばローション形）、経口で（例えば、水性または非水性液体などの溶媒内での液体形、または固体担体内）、静脈内（例えば、デキストロースまたは食塩水溶液中）、注入または注射として（例えば、医薬的に許容される液体または液体の混合物中での懸濁液またはエマルションとして）、くも膜下腔内、脳室内、または経皮（例えば、経皮パッチを使用）投与できる。バルク活性化学物質の形で化合物を投与することが可能であるが、各化合物を、効率的かつ効果的な投与用の薬剤組成物または製剤の形で提示することが好ましい。該化合物の例示的投与法は当業者には明らかである。例えば、該化合物は錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、または時間放出カプセル剤として投与できる。別の例として、該化合物は、ノバルティスおよびＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる型のパッチ技術を使用して経皮送達できる。本発明の薬剤組成物の投与は、間欠的、または漸進的、連続的、一定または制御された速度で、恒温動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどの哺乳動物）に対してであり得、しかし有利には好ましくはヒトに投与する。さらに、医薬製剤を投与する時間および１日あたりの回数は変化し得る。投与は、好ましくは、医薬製剤の活性成分が、ＣＮＳの機能に影響を及ぼす被検者の生体内の受容体部位と相互作用するようなものである。より具体的には、ＣＮＳ障害の治療において、投与は、好ましくは、ＣＮＳの機能に対する効果を有する関連受容体サブタイプに対する効果を最適化し、一方、筋肉型受容体サブタイプに対する効果を最小限にするようなものである。他の適切な本発明の化合物の投与法は、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号に記載され、その開示はその全体を本明細書に引用することで本明細書の一部をなすものとする。

該化合物の適切な投与量は、疾患の症状の発現を予防するか、または患者が罹患する疾患のいくつかの症状を治療するに有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効投与量」により、所望の薬理学的または治療効果を誘発し、従って疾患を効果的に予防または治療するに十分な量を意味する。従って、ＣＮＳ障害を治療する場合、有効量の化合物は、被検者の血液脳関門を通過し、被検者の脳の関連受容体部位に結合し、ニコチン受容体サブタイプを活性化（例えば、神経伝達物質を分泌し、従って疾患が効果的に予防または治療される）するに十分な量である。疾患の予防は、疾患の症状の開始の遅延により現れる。疾患の治療は、疾患に関連した症状の減少により、または疾患の症状の再発の寛解により現れる。（Ｅ）−メタニコチンに比べて、本発明の化合物は、哺乳動物系であまり徹底的に代謝されない（すなわち、より少ない代謝物が形成され、血液からの消失速度がより遅い）。従って、（Ｅ）−メタニコチンに比べて、本発明の化合物は、より高い完全血漿濃度を提供でき、より長期間におよび哺乳動物系内に維持され得る。従って、本発明の化合物は、低投与量で、（Ｅ）−メタニコチンと匹敵する治療効果を提供できる。

有効な投与量は、患者の状態、疾患の症状の重度および薬剤組成物を投与する方法などの因子に応じて変化し得る。ヒト患者では、典型的な化合物の有効投与量は、一般的に、関連受容体を活性化して、神経伝達物質（例えばドーパミン）遊離を奏効するに十分な量で化合物を投与することを必要とするが、その量は、有意な程度に骨格筋および神経節に効果を誘導するには不十分であるべきである。化合物の有効量は、勿論、患者によって異なるが、一般的に、ＣＮＳ効果または他の所望の治療効果が得られ始める量であるが筋肉効果が観察される量未満を含む。

典型的には、有効量の化合物は一般的に、患者重量１ｋｇあたり１５ｍｇ未満の量の化合物を投与することを必要とする。しばしば、本発明の化合物は、患者重量１ｋｇあたり１ｍｇから１００μｇ未満、頻繁には、患者重量１ｋｇあたり約１０μｇから１００μｇ未満、および好ましくは患者重量１ｋｇあたり約１０μｇから５０μｇ未満の量である。低濃度で筋肉型ニコチン受容体に対して効果を誘導しない本発明の化合物では、有効投与量は、患者重量１ｋｇあたり５ｍｇ未満であり、しばしば、該化合物は患者重量１ｋｇあたり５０μｇから５ｍｇ未満の量で投与する。前記の有効投与量は、典型的には、１回量として、または２４時間におよび投与する１回より大きくの投与量として投与する量を示す。

ヒト患者では、典型的な化合物の有効投与量は、一般的に、少なくとも約１、しばしば少なくとも患者一人あたり約１０、頻繁には少なくとも約２５μｇ／２４時間量で化合物を投与することを含む。ヒト患者では、典型的な化合物の有効投与量は、一般的には患者一人あたり約５００を超えない、しばしば約４００を超えない、頻繁には約３００μｇ／２４時間を超えない化合物を投与することを必要とする。さらに、有効投与量の投与は、患者の血漿中化合物濃度が、通常、５００ｎｇ／ｍｌを超えない、頻繁には１００ｎｇ／ｍｌを超えないようなものである。

本発明の方法に有用な化合物は、患者の血液脳関門を通過できる。従って、該化合物は、患者の中枢神経系に侵入できる。本発明の実施に有用な典型的な化合物のｌｏｇＰ値は、一般的に、約０より大きく、しばしば約０．５より大きく、頻繁には約１より大きくである。該典型的な化合物のｌｏｇＰ値は、一般的に約３．５未満、しばしば約３未満、時には約２．５未満である。ＬｏｇＰ値は、生物膜などの拡散障壁を通過する化合物の機能の指標を提供する。Ｈａｎｓｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）を参照されたい。

本発明の方法に有用な化合物は、患者の脳のニコチン性コリン受容体（例えば、ドーパミン遊離を調節する受容体など）への結合能、およびほとんどの状況でその活性化を引き起こす機能を有する。従って、該化合物は、ニコチン薬理を表現、特にニコチンアゴニストとして作用する機能を有する。本発明の実施に有用な典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に、約０．１ｎＭを超えない、しばしば約１ｎＭを超えない、頻繁には約１０ｎＭを超えない。該典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に、約１μＭ未満、しばしば約１００ｎＭ未満、頻繁には約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者のある脳細胞の関連受容体部位の半分に結合する該化合物の機能の指標を提供する。Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）を参照されたい。

本発明の方法に有用な化合物は、神経終末標本（例えば視床または線条体シナプトソーム）を通るイオン流入および／またはそれからの神経伝達物質の分泌を効率的に誘発することによりニコチン機能を実証する機能を有する。従って、該化合物は、関連ニューロンを活性化させ、アセチルコリン、ドーパミンまたは他の神経伝達物質の遊離または分泌を引き起こす機能を有する。一般的には、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限に得られる量の、少なくとも約３０％、しばしば少なくとも約５０％および頻繁には少なくとも約７５％の量で関連受容体の活性化を効率的に提供する。一般的に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、関連受容体活性化の誘発において、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも強力である。一般的に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限に得られる量の、少なくとも約５０％、しばしば少なくとも約７５％、および頻繁には少なくとも約１００％の量でドーパミンの分泌を効率的に提供する。本発明のある化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限に得られる量を超え得る量でドーパミンの分泌を提供できる。一般的に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、ドーパミン分泌などの神経伝達物質分泌の誘発において、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも強力ではない。

本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用する場合、任意の有意な程度でヒト筋肉のニコチン受容体の活性化を誘発する機能がない。これに関して、本発明の化合物は、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現している細胞標本においてニコチン受容体を通る同位体ルビジウムイオン流入を引き起こす機能の低いことを実証する。従って、該化合物は、極めて高い（すなわち約１００μＭより大きく）受容体活性化定数またはＥＣ５０値（すなわち、患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するに必要な化合物の濃度の指標を提供する）を示す。一般的に、本発明の実施に有用な典型的に好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンにより最大限に得られる量の１０％未満、しばしば５％未満、同位体ルビジウムイオン流入を活性化する。

本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用する場合、ある関連ニコチン受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用に関連した受容体の有意な活性化を引き起こさない。これにより、ＣＮＳ障害を予防および／または治療する特定量の化合物は、ある神経節型ニコチン受容体の活性化の誘発に実質的には効力のないことを意味する。心血管副作用に関与するそれらの受容体に対する本発明の化合物のこの選択性は、これらの化合物が、副腎クロム親和性組織のニコチン機能を活性化する機能のないことにより実証される。従って、該化合物は、副腎由来の細胞標本でのニコチン受容体を通る同位体ルビジウムイオン流入を引き起こす機能が低い。一般的に、本発明の実施に有用な典型的に好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンにより最大限に得られる量の１０％未満、しばしば５％未満、同位体ルビジウムイオン流入を活性化する。

本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用する場合、ＣＮＳ障害の進行のある程度の予防、ＣＮＳ障害の症状の寛解、およびＣＮＳ障害の再発のある程度の寛解を得るのに有効である。しかし、かかる有効量のこれらの化合物は、認め得る副作用を誘発するに十分ではなく、これは、心血管系に対する効果または骨格筋に対する効果を反映すると信じられる標本に対する効果の減少により実証される。従って、本発明の化合物の投与は、あるＣＮＳ障害の治療が得られ、副作用が回避される、治療手段を提供する。すなわち、有効量の本発明の化合物が、ＣＮＳに対する所望の効果を得るには十分であるが、望ましくない副作用を得るには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。好ましくは、ＣＮＳ障害が治療される本発明の化合物の効果的な投与は、任意の副作用を有意な程度まで引き起こすに十分な量の、１／３未満、頻繁には１／５未満、およびしばしば１／１０未満の投与時に起こる。

以下の例は、本発明を説明するために提供され、それを制限するとは捉えない。これらの例では、特記しない限り、全ての割合および％は重量による。反応収率はモル％で報告する。数個の市販で入手できる出発物質を以下の例を通じて使用する。３−ブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン、５−ブロモニコチン酸、５−ブロモピリミジン、および４−ペンテン−２−オールは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍａｐｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．から得られた。２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンはＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から購入した。（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドは、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得、（Ｓ）−（−）−プロプレンオキシドはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得た。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）または酸化アルミニウム（活性化、中性、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ Ｉ、標準グレード、〜１５０メッシュ）を使用して実施した。加圧反応は、重壁ガラス加圧チューブ（１８５ｍＬ容量）中、Ａｃｅ Ｇｌａｓｓ Ｉｎｃ．から入手可能なＡｃｅ−Ｔｈｒｅａｄおよびプランジャーバルブを用いて実施した。反応混合物は、典型的には、恒温シリコン油浴を使用して加熱し、温度は油浴の温度を意味する。以下の略称を以下の例で使用する。クロロホルムにはＣＨＣｌ₃、ジクロロメタンにはＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノールにはＣＨ₃ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにはＤＭＦ、および酢酸エチルにはＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフランにはＴＨＦ、およびトリエチルアミンにはＥｔ₃Ｎ。

［例１］
［ＬｏｇＰ値の決定］
ＬｏｇＰ値は、化合物の血液脳関門を通過する相対的機能を評価するのに使用されているが（Ｈａｎｓｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｉｉ：１（１９６８））、これはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によるＣｅｒｉｕｓ²ソフトウェアパッケージＶｅｒ３．５を使用して計算した。

［例２］
［関連受容体部位への結合の決定］
関連受容体部位への化合物の結合は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技法に従って決定した。ｎＭで報告した阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用してＩＣ₅₀値から計算した。

［例３］
［ドーパミン遊離の決定］
ドーパミン遊離は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技法に従って測定した。遊離は、最大効果がもたらされる（Ｓ）−（−）−ニコチンの濃度で得られる遊離の％として表現する。報告されたＥＣ₅₀値はｎＭで表し、Ｅ_max値は、％に基づく、（Ｓ）−（−）−ニコチンに比して遊離された量を示す。

［例４］
［ルビジウムイオン遊離の決定］
ルビジウム遊離は、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ、２７９：１４１３−１４２１（１９９６）に記載の技法を使用して測定した。報告されたＥＣ₅₀値はｎＭで表し、Ｅ_max値は、％に基づく、３００μＭテトラメチルアンモニウムイオンに比して遊離されたルビジウムイオンの量を示す。

［例５］
［筋肉受容体との相互作用の決定］
筋肉受容体との化合物の相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技法に従って実施した。個々の化合物の最大活性化（Ｅ_max）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導される最大活性化の％として決定した。報告されたＥ_max値は、％に基づく、（Ｓ）−（−）−ニコチンに比して遊離された量を示す。

［例６］
［神経節受容体との相互作用の決定］
神経節受容体との化合物の相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技法に従って実施した。個々の化合物の最大活性化（Ｅ_max）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導される最大活性化の％として決定した。報告されたＥ_max値は、％に基づく、（Ｓ）−（−）−ニコチンに比して遊離された量を示す。

［例７］
サンプル番号１は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
３−ブロモピリジン（７．５０ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ）、４−ペンテン−２−オール（４．９０ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．４ｍＬ、２０４．１１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中、１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物（７．５０ｇ、８１．０％）が得られた。

［（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
０℃の（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．７７ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２４時間、周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：７、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、粘性の褐色の油状物（５．８３ｇ、６０．１％）が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（５．６０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１００ｍＬ、４０％水溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、０．１ｍｍＨｇで沸点１１０−１２０℃の１．６０ｇ（５１．６％）の無色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．６０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（９５５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで水（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥すると、融点１４８−１５０℃の１．２０ｇ（４７．０％）の白色の結晶粉末が得られた。

サンプル番号１は、１．９２４のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、化合物が、血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは８３ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号１は、ドーパミン遊離について６６００ｎＭのＥＣ₅₀値および１１３％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で、３１００ｎＭのＥＣ₅₀値および３５％のＥ_max値を示し、該化合物は効率的にＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号１は、筋肉型受容体で１３％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は、筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で６２％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。あるレベルで、該化合物は、有意な程度までＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉効果も神経節効果も示さない。該化合物は、ルビジウムイオン流入およびドーパミン遊離の活性化に必要な量の数倍の量で使用した場合にのみ筋肉および神経節効果を引き起こし始め、従って、その化合物の投与を受けた被検者に、ある望ましくない副作用はないことを示唆する。

［例８］
サンプル番号２は、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール］
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に詳述されるように、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製で記載したのと類似の手順を使用して、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した。従って、ビニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１２９ｍＬ、１２９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと、−２５℃の、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４６ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留）懸濁液に加えた。５分間撹拌した後、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（５．００ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−１０℃まで加温し、０℃の冷凍庫に１２時間入れた。混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の混合物に注いだ。混合物を４時間撹拌し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、減圧下で回転蒸発により０℃で濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧蒸留すると、９ｍｍＨｇで沸点３７−３９℃の、５．８６ｇ（７９．１％）の無色の留出物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
３−ブロモピリジン（１１．２２ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中で１３０−１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で回転蒸発器で除去した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物（６．００ｇ）が得られた。粗生成物を、クロロホルム−アセトン（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、３．９５ｇ（４１．７％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
窒素雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．０１ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）を、０℃の（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．００ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の乾燥トリエチルアミン（２０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。１８時間かけて撹拌し周囲温度まで加温した後、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）と共に１時間撹拌し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、濃厚な暗褐色の塊（〜７ｍｇ）が得られた。粗生成物を、クロロホルム−アセトン（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４．００ｇ（６８．６％）の明褐色シロップが得られた。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（３．８０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２０ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液）の混合物を１００−１１０℃で８時間、封管ガラスチューブ中で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で回転蒸発器で濃縮した。得られた褐色のシロップを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、濃厚な褐色のシロップ（２．００ｇ）が得られた。粗生成物をクロロホルム−メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発器により濃縮すると８００ｍｇ（３７．９％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
ガラクタル酸（３２８．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（６００．０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、加熱および超音波により補助して、２−プロパノール（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶かした。熱溶液をろ過して不溶性物質を除去した。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空下で乾燥すると、クリーム色のシロップが得られた。シロップを乾燥２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かし、４℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥すると、融点１３１−１３４℃の７００ｍｇ（７９．７％）のオフホワイトの結晶粉末が得られた。

サンプル番号２は、１．９２４のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、５２０ｎＭのＫｉを示し、該化合物はあるＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことを示唆する。

サンプル番号２は、ドーパミン遊離について２７４００ｎＭのＥＣ₅₀値および７６％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で４３９０ｎＭのＥＣ₅₀値および３２％のＥ_max値を示し、該化合物はＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号２は、筋肉型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。サンプル番号１は、神経節型受容体で３６％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度まで筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉および神経節効果は示さない。

［例９］
サンプル番号３は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技法に従って調製した。

［（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール］
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、８２．５％収率で、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に示した手順に従って調製した。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
３−ブロモピリジン（９．１７ｇ、５８．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（６．００ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍＬ，２４９．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中、１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、６．１７ｇ（６５．２％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
０℃の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（６．００ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．０５ｇ、１１０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロオホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、１１．６７ｇ（８４．０％）の暗褐色の粘性油状物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（９．００ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２００ｍＬ、４０％水溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、０．５ｍｍＨｇで沸点９０−１００℃の１．２０ｇ（２４．０％）の無色油状物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（８００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（４７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで水（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥すると、融点１４１−１４３℃の８３０ｍｇ（６５．４％）のオフホワイトの結晶粉末が得られた。

サンプル番号３は、１．９２４のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が、血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは３４ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号３は、ドーパミン遊離について２６００ｎＭのＥＣ₅₀値および１６２％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で、４５ｎＭのＥＣ₅₀値および３３％のＥ_max値を示し、該化合物は効率的にＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号３は、筋肉型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は、筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で１８％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉または神経節効果は示さない。

［例１０］
サンプル番号４は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
窒素雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６．９２ｇ、８８．７５ｍｍｏｌ）を、冷却された（２℃）４−ペンテン−２−オール（７．２８ｇ、８４．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。この溶液を２〜５℃で２時間撹拌し、周囲温度まで数時間かけて加温した。白色固体を含む混合物を、冷却された３Ｍ ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ₃（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を３Ｍ ＨＣｌ溶液（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮し、高真空下でさらに乾燥すると、１７．３８ｇ（８５．６％）の明琥珀油状物が得られた。

［Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン］
ガラス加圧チューブに、４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１７．３０ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ）、次いで４０％のメチルアミン水溶液（１１１．８５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を添加した。チューブを封管し、混合物を撹拌し、１２２℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却した。さらに０〜５℃まで冷却した後、明黄色溶液を、固体ＮａＣｌで飽和させ、ジエチルエーテル（６×４０ｍＬ、阻害剤非含有）で抽出した。合わせた明黄色エーテル抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した。エーテルを６インチＶｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路の蒸留装置を使用して大気圧下で蒸留して除去した。残りの明黄色の油状物を大気圧下で蒸留して、沸点７５〜１０５℃の３．７２ｇ（５２．１％）の無色油状物を回収した。

［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン］
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．８４ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ冷却された（０〜５℃）Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．６６ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新しく蒸留）撹拌溶液に素早く加えた。得られた明黄色溶液を撹拌し、数時間かけて周囲温度まで加温した。この溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油状物を短経路の蒸留装置を使用して減圧蒸留し、５．５ｍｍＨｇで沸点８５〜８６℃の５．２２ｇ（８８．４％）のほぼ無色の油状物を回収した。

５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンは、下記したように２つの異なる方法（方法Ａおよび方法Ｂ）により調製できる。

［５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（方法Ａ）］
カリウム金属（６．５９ｇ、１６８．８４ｍｍｏｌ）を乾燥２−プロパノール（６０．０ｍＬ）に窒素下で溶かした。得られたカリウムイソプロポキシドを、３，５−ジブロモピリジン（２０．００ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）および銅粉末（１ｇ、３，５−ジブロモピリジンの５重量％）と共に１４０℃で封管ガラスチューブ中、１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出しながら、酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物（１２．９９ｇ、７１．２％）が得られた。

［５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（方法Ｂ）］
［５−ブロモニコチンアミド］
窒素雰囲気下で、５−ブロモニコチン酸（１０．１０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６５．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた溶液を４５分間周囲温度で撹拌した。過剰の塩化チオニルを蒸留により除去し、残渣を高真空下で乾燥した。この得られた固体を、窒素雰囲気下で乳鉢および乳棒を用いて粉砕して粉末とし、素早く０℃の２８％アンモニア水溶液に加えた。この混合物を簡潔に０℃で撹拌し、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。粗生成物をろ過し、乾燥し、トルエン−エタノール（１：１、ｖ／ｖ）から再結晶すると、融点２１０−２１３℃（文献、融点２１９−２１９．５℃、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）を参照されたい）の６．９２ｇ（６８．９％）の５−ブロモニコチンアミドが得られた。

［３−アミノ−５−ブロモピリジン］
水酸化ナトリウム（２．５０ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）を冷却された（０℃）次亜塩素酸カルシウム（１．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌの７０％溶液）水（３５ｍＬ）溶液の撹拌懸濁液に加えた。混合物を１５分間０℃で撹拌し、ろ過した。透明な濾液を集め、５−ブロモニコチンアミド（３．０３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えながら、氷塩浴中で撹拌した。この懸濁液を２時間０℃で撹拌し、周囲温度まで加温し、スチーム浴で１時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨＣｌ₃（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、１．４２ｇの明黄色固体が得られた。水層を、６Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ８に調整し、ＣＨＣｌ₃（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、０．９８ｇの褐色固体が得られた。ＴＬＣ分析（トルエン−エタノール（３：１、ｖ／ｖ））に基づき、両方の粗生成物を合わせると、２．４０ｇが得られ、これはエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ろ過して少量の明黄色の固体（８０ｍｇ、融点２２５〜２２７℃）を除去した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を２−プロパノール（６ｍＬ）に溶かし、ろ過し、５℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥すると少量の黄褐色の固体（６５ｍｇ、融点６３〜６４℃）が得られた。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を、加熱により補助してトルエン（５ｍＬ）に溶かし、５℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥すると、融点６５〜６７℃の１．８０ｇの褐色の結晶固体が得られた。濾液の濃縮および冷却により、融点６４〜６６℃（文献、融点６９〜６９．５℃、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）を参照されたい）の第二収穫物の０．２７ｇの褐色固体が得られ、全収量は２．０７ｇ（７９．３％）となった。

［５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン］
５−アミノ−３−ブロモピリジン（１．２９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の６Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）のスラリーを、３０分間周囲温度で撹拌した。この混合物を高真空下で濃縮し、残渣を１５時間５０℃で真空乾燥すると、黄褐色固体が得られた。この固体を２−プロパノール（２５ｍＬ）中でスラリー化し、亜硝酸アミル（１．７０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を撹拌し、１．５時間還流下で加熱した。溶液を回転蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと１Ｍ ＮａＯＨ溶液間に分配した。水層を分離し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると橙色の油状物（２．０３ｇ）が得られた。油状物を減圧蒸留により精製し、９ｍｍＨｇで沸点１０５〜１１５℃の画分を集めた。蒸留生成物をさらに、ヘキサン中１０→２０％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−エーテル（４：１、ｖ／ｖ）でＲ_f０．４０）に基づいて選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、５６６．０ｍｇ（３５．２％）の透明で無色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
窒素雰囲気下で、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（８４７．０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（７８４．７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃で２０時間還流下で加熱した。固体を含む混合物を集め、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、油状残渣（１．５６ｇ）が得られた。粗生成物を、ヘキサン中２５→４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む選択画分を合わせ濃縮すると、１．１５ｇ（８７．８％）の明琥珀油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
窒素雰囲気下で、冷却された（０〜５℃）（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアニソール（２．２５ｍｌ）撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（１．４９ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。得られた溶液を１５分間０〜５℃で撹拌した。シリカゲルでのＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）およびＣＨ₃ＯＨ−Ｅｔ₃Ｎ（９７．５：２．５、ｖ／ｖ））により、ほぼ反応の完了したことが示された。さらに１５分間撹拌した後、この溶液を回転蒸発器で濃縮し、次いで、０．５ｍｍＨｇの真空下でさらに乾燥させることにより、２７８ｍｇの暗黄色の油状物が得られた。油状物を冷却（０〜５℃）し、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）でｐＨ１２まで塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合物をＣＨＣｌ₃（５×３ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、０．５ｍｍＨｇでさらに乾燥すると、１０４．７ｍｇの明黄色の僅かに橙色の油状物が得られた。粗生成物を、ＣＨ₃ＯＨ−Ｅｔ₃Ｎ（１００：２、ｖ／ｖ）で溶出しながら、シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．３７）を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発器で濃縮すると、７２．３ｍｇの黄色の油状物が得られた。油状物をＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）に溶かし、ＣＨＣｌ₃溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、６９．３ｍｇ（６６．２％）の黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（６９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、加熱により補助してＣＨ₃ＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（２４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いで水（０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を加温し、ガラスウールを通して濾過し、不溶性粒子を除去し、フィルター栓を０．４ｍＬのＣＨ₃ＯＨ−Ｈ₂Ｏ（４：１、ｖ／ｖ）溶液で洗浄した。濾液をＣＨ₃ＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、明黄色溶液を５℃で１５時間貯蔵した。沈殿物は形成されず、それ故、溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた固体を無水ジエチルエーテル（３×６ｍＬ）で粉砕した。生成物を窒素気流下で乾燥し、高真空下で乾燥し、次いで、さらに４５℃で１５時間真空乾燥させると、融点１４４〜１４６．５℃の７３．０ｍｇ（９３．１％）のオフホワイトの粉末が得られた。

サンプル番号４は２．９５７のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、化合物が、血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは１０ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号４は、ドーパミン遊離について１００ｎＭのＥＣ₅₀値および５７％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効率的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で、１００ｎＭのＥＣ₅₀値および６０％のＥ_max値を示し、該化合物は効率的にＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号４は、筋肉型受容体で１５％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は、筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で３６％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉および神経節効果は示さない。該化合物は、ルビジウムイオン流入およびドーパミン遊離の活性化に必要な量より大きくで使用した場合にのみ筋肉効果および神経節効果を引き起こし始め、従って、この化合物の投与を受けた被検者に、望ましくない副作用はないことを示唆する。

［例１１］
サンプル番号５は、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール］
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に詳述されるように、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製で記載したのと類似の手順を使用して、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した。従って、ビニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１２９ｍＬ、１２９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと、−２５℃の、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４６ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留）懸濁液に加えた。５分間撹拌した後、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（５．００ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−１０℃まで加温し、０℃の冷凍庫に１２時間入れた。この混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の混合物に注いだ。この混合物を４時間撹拌し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、減圧下で回転蒸発により０℃で濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧蒸留すると、９ｍｍＨｇで沸点３７−３９℃の、５．８６ｇ（７９．１％）の無色の留出物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（１２．５６ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７０６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中、１３０〜１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で回転蒸発器で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、クロロホルム−アセトン（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、７．８０ｇ（６０．７％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
窒素雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．４５ｇ、６０．０６ｍｍｏｌ）を、０℃の（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（７．００ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）の乾燥トリエチルアミン（３０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。１８時間かけて撹拌し周囲温度まで加温した後、混合物を回転蒸発器により濃縮した。粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）と共に１時間撹拌し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色の油状物として１０．００ｇ（８４．２％）が得られ、これはさらに精製することなく使用した。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１０．００ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５０ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液）の混合物を１００℃で１０時間、封管ガラスチューブ中で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色油状物（３．５０ｇ）が得られた。粗生成物を、クロロホルム−メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながら反復（２回）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると明褐色の油状物（２．５０ｇ）が得られた。油状物は、短経路の蒸留装置を使用して減圧蒸留によりさらに精製し、０．０４ｍｍＨｇで沸点９８〜１００℃の２．０５ｇ（３２．９％）の無色油状物を回収した。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
ガラクタル酸（３１４．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、１０分間におよび加熱および超音波により補助して、２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（〜１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（７００．３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで、６０℃で１０分間さらに超音波および加熱を実施した。熱溶液をろ過して不溶性物質を除去した。溶媒を回転蒸発器で除去し、得られた明褐色シロップを乾燥２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かし、４℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥すると、融点１５０〜１５３℃の６５７ｍｇ（６４．８％）のオフホワイトの結晶粉末が得られた。

サンプル番号５は、２．９５７のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が、血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは６２ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号５は、ドーパミン遊離について６３４ｎＭのＥＣ₅₀値および３８％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で、８８ｎＭのＥＣ₅₀値および１４％のＥ_max値を示し、該化合物はＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号５は、筋肉型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は、筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で１４％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該サンプルは、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉および神経節効果は示さない。

［例１２］
サンプル番号６は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール］
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、８２．５％収率で、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に示される手順に従って調製した。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（１０．２６ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（４．９１ｇ、５７．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．４６ｍＬ、２０４．２５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中で１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物（８．９２ｇ、８５．０％）が得られた。

［（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
０℃の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（８．５０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．６７ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色の粘性油状物（１１．７５ｇ、８１．５％）が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１１．００ｇ、２９．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２００ｍＬ、４０％水溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、０．５ｍｍＨｇで沸点９０〜１００℃の２．１０ｇ（３１．０％）の無色の油状物が得られた。

［（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、７０℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（９００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで水（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。この溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥すると、融点１４０−１４３℃の白色の結晶粉末（７５０ｍｇ、２６．０％）が得られた。

サンプル番号６は、２．９５７のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が、血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは１１ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号６は、ドーパミン遊離について１０６ｎＭのＥＣ₅₀値および８５％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で、２２０ｎＭのＥＣ₅₀値および５８％のＥ_max値を示し、該化合物は効率的にＣＮＳニコチン受容体の活性化を誘導することを示唆する。

サンプル番号６は、筋肉型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は、筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉または神経節効果は示さない。

［例１３］
サンプル番号７は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（４Ｅ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
３，５−ジブロモピリジン（２３．６０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）、４−ペンテン−２−オール（１０．８ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．７ｍＬ、２１３．４５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中で１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。回転蒸発により溶媒を除去し、アセトン−クロロホルム（１：９、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施すると、８．１０ｇ（３４．０％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
０℃の（４Ｅ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．１４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．７１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、（４Ｅ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネートが得られた。得られたトシレートを、過剰のメチルアミン（４０％水溶液）、エチルアルコール（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。回転蒸発により溶媒を除去し、次いで、クロロホルム−メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施すると、１．５０ｇ（４５．０％）の淡黄色の油状物が得られた。

サンプル番号７は、２．０２６のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、２８４ｎＭのＫｉを示し、該化合物はあるＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことを示唆する。

サンプル番号７は、ドーパミン遊離について２０２ｎＭのＥＣ₅₀値および１８％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で０％のＥ_max値を示し、該化合物はあるＣＮＳニコチン受容体で選択的活性化を示すことを示唆する。

サンプル番号７は、筋肉型受容体で６％のＥ_max値（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で８％のＥ_max値（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉または神経節効果は示さない。

［例１４］
サンプル番号８は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［３−ブロモ−３−メトキシピリジン］
３，５−ジブロモピリジン（２０．００ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１１．４０ｇ、２１１．０６ｍｍｏｌ）および銅粉末（１ｇ、３，５−ジブロモピリジンの５重量％）の混合物の乾燥メタノール溶液を、封管ガラスチューブ中で１５０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、９．４０ｇ（５９．５％）の無色油状物が得られ、これは冷却すると結晶化する傾向があった。

［（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール］
５−ブロモ−３−メトキシピリジン（４．１１ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）、４−ペンテン−２−オール（２．２５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．７１ｍＬ、９８．３７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を封管ガラスチューブ中、１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、３．５３ｇ（７０．３％）の淡い黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート］
０℃の（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．５０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．９１ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、５．２５ｇ（８３．５％）の暗褐色の粘性油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（５．００ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１５０ｍＬ、４０％水溶液）およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、０．５ｍｍＨｇで沸点９０〜１００℃の１．２５ｇ（４１．８％）の無色油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．２０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加温することにより補助してエチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（６１０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで水（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥すると、融点１４３−１４５℃の１．０５ｇ（５８．０％）の白色の結晶粉末が得られた。

サンプル番号８は、２．０２５のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、２２ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号８は、ドーパミン遊離について５０００ｎＭのＥＣ₅₀値および１１０％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。

サンプル番号８は、筋肉型受容体で１０％のＥ_max値（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で２％のＥ_max値（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉または神経節効果は示さない。

［例１５］
サンプル番号９は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［５−ブロモ−３−エトキシピリジン］
窒素雰囲気下で、ナトリウム（４．６０ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に０〜５℃で加え、撹拌混合物を１８時間かけて周囲温度まで加温させた。得られた溶液に、３，５−ジブロモピリジン（３１．５０ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を７０℃で４８時間加熱した。褐色混合物を冷却し、水（６００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、４６．７０ｇの油状物が得られた。減圧蒸留により精製すると、２．８ｍｍＨｇで沸点８９〜９０℃の２２．８５ｇ（８５．０％）の油状物（文献、５ｍｍＨｇで沸点１１１℃、Ｋ．Ｃｌａｒｋｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８８５（１９６０）を参照されたい）が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
窒素雰囲気下で、５−ブロモ−３−エトキシピリジン（１．２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．１８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０〜８５℃で２８時間還流下で加熱した。ベージュの固体を含む得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた明黄色ＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、黄色の油状物（１．６９ｇ）が得られた。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．２０）を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣を真空乾燥すると、０．６７ｇ（３５．２％）の明黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
窒素雰囲気下で、冷却された（０〜５℃）（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（０．６７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）撹拌溶液を、３０分間かけてトリフルオロ酢酸（１０．４０ｇ、９１．１７ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。得られた溶液を４５分間０〜５℃で撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。明黄色油状物は、０．５ｍｍＨｇの高真空下でさらに乾燥させた。得られた油状物を冷却（０〜５℃）し、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶液（７．５ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ₃（４×１０ｍＬ）で処理した。合わせた明黄色のＣＨＣｌ₃抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、０．５ｍｍＨｇでさらに乾燥させると褐色の油状物（０．４６ｇ）が得られた。粗生成物を、ＣＨ₃ＯＨ−Ｅｔ₃Ｎ（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（５６ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．３５）を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発器で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、ＣＨＣｌ₃溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、３２７．５ｍｇ（７１．０％）の明黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンの無水エタノール（２．３ｍＬ）溶液に、ガラクタル酸（７２．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．５ｍＬ）を、明褐色溶液を穏やかに加温しながら、滴下して加えた。溶液を、ガラスウールを通して濾過し、いくつかの不溶性粒子を除去し、フィルター栓をエタノール−水（４：１、ｖ／ｖ）（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をエタノール（３．４ｍＬ）で希釈し、周囲温度まで冷却し、さらに５℃で１８時間冷却した。沈殿物は全く形成されなかったので、溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥し、２−プロパノール−水から再結晶した。５℃で４８時間冷却した後、生成物をろ過し、冷却された２−プロパノールで洗浄し、４５℃で６時間真空乾燥した。さらに周囲温度で１８時間真空乾燥すると、融点１４１〜１４３．５℃の１６８ｍｇ（７６．１％）の白色からオフホワイトの粉末が得られた。

サンプル番号９は、２．５５６のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、１５ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性の結合を示すことを示唆する。

サンプル番号９は、ドーパミン遊離について５２０ｎＭのＥＣ₅₀値および８５％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で０％のＥ_max値を示し、該化合物はＣＮＳニコチン受容体で選択的活性化を誘導することを示す。

サンプル番号９は、筋肉型受容体で２１％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で９％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。すなわち、あるレベルで、該化合物は有意な程度のＣＮＳ効果を示すが、任意の有意な程度の望ましくない筋肉または神経節効果は示さない。

［例１６］
サンプル番号１０は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１．４１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８３．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（８ｍＬ）の混合物を撹拌し、１３０〜１３２℃で封管ガラスチューブ中、１８時間加熱した。この混合物を１４０℃で８４時間さらに加熱した。得られた暗褐色溶液を周囲温度まで冷却し、回転蒸発により濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、暗褐色油状物（２．８４ｇ）が得られた。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（１３５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、不純物を除去し、次いで、ＣＨ₃ＯＨ−Ｅｔ₃Ｎ（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出し、生成物を回収した。生成物（Ｒ_f０．７０）を含む画分を合わせ、ＣＨＣｌ₃に溶かした。ＣＨＣｌ₃溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、１．１１ｇ（４８．４％）の琥珀褐色油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン］
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸（１７．７６ｇ、１５５．７６ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して３０分間かけて、冷却された（０〜５℃）（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．１１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のアニソール（１５ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加えた。得られた溶液を４５分間０〜５℃で撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。粘性褐色油状物をさらに１８時間高真空下で乾燥させた。粗生成物を冷却（０〜５℃）し、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ₃（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、高真空下でさらに乾燥すると、暗褐色油状物が得られた。粗生成物は、ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ−Ｅｔ₃Ｎ（４：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．１３）を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣をＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら再度シリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーを実施した。生成物（Ｒ_f０．１２）を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、ＣＨＣｌ₃溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると黄色の油状物（０．０８７ｇ）が得られ、これは結晶化する傾向があった。半結晶物質を少量の酢酸エチルを含む温ヘキサン溶液に溶かした。温溶液を不溶性ゴム状物質からデカンテーションした。溶液を周囲温度まで冷却し、さらに５℃で１８時間冷却した。得られた結晶固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、４０℃で１６時間真空乾燥した。収量は、融点７８〜８１℃の明黄色粉末３０．８ｍｇ（４．３％）であった。

サンプル番号１０は、１．３３３のｌｏｇＰを示し、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、７２０ｎＭのＫｉを示す。結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号１０は、ドーパミン遊離について１０００００ｎＭのＥＣ₅₀値および２００％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。

サンプル番号１０は、筋肉型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で０％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。

［例１７］
サンプル番号１１は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール］
ガラス加圧チューブに、５−ブロモピリミジン（１．２８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．６０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９８．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（６ｍＬ）の混合物を添加した。チューブに窒素を流し、封管した。混合物を撹拌し、９０℃で６４時間加熱し、次いで、さらに１１０℃で２４時間加熱した。得られた褐色混合物を周囲温度まで冷却し、回転蒸発により濃縮した。褐色残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、暗褐色油状物（２．２４ｇ）が得られた。粗生成物は、酢酸エチル−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．２１）を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、１．０５ｇ（４６．９％）の明黄色の油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール］
窒素雰囲気下で、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール（８８１．２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（５５ｍＬ）撹拌溶液を、周囲温度で、ヨードトリメチルシラン（１．４１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。得られた溶液を３０分間撹拌した。メタノール（５５ｍＬ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。氷浴で冷却しながら、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ₃（８×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ₃抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで高真空下でさらに乾燥すると明褐色油状物（０．５０ｇ）が得られた。粗生成物を、ＣＨ₃ＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）で溶出しながらシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（Ｒ_f０．４３）を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣をＣＨＣｌ₃に溶かした。ＣＨＣｌ₃溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、３０６．４ｍｇ（５４．４％）の明琥珀油状物が得られた。

［（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート］
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン（２５８．６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２．３ｍＬ）温溶液に、ガラクタル酸（１５３．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。水（０．８ｍＬ）を加え、溶液をほとんどの固体が溶けるまで還流付近まで加熱した。この溶液をガラスウールを通してろ過し、いくつかの白色の不溶性粒子を除去し、フィルター栓を温エタノール−水（４：１、ｖ／ｖ）（１．１ｍＬ）で洗浄した。濾液をエタノール（６．５ｍＬ）で希釈し、周囲温度まで冷却し、５℃で４８時間さらに冷却した。白色沈殿物をろ過し、冷却されたエタノールで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥した。収量は、融点１６４〜１６７℃のふわふわした白色の結晶粉末３９０．６ｍｇ（９４．８％）であった。

サンプル番号１１は、０．５７１のｌｏｇＰを示すと決定され、かかる好ましいｌｏｇＰ値は、該化合物が血液脳関門を通過できることを示唆する。該サンプルは、１７９ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、該化合物のあるＣＮＳニコチン受容体への良好な高親和性結合を示すことを示唆する。

サンプル番号１１は、ドーパミン遊離について１５００ｎＭのＥＣ₅₀値および８０％のＥ_max値を示し、該化合物は、神経伝達物質遊離を効果的に誘導し、よって既知のニコチン薬理を示すことを示唆する。該サンプルは、ルビジウムイオン流入検定で１０００００ｎＭのＥＣ₅₀値および０％のＥ_max値を示し、該化合物はＣＮＳニコチン受容体で選択的効果を示すことを示唆する。

サンプル番号１１は、筋肉型受容体で０％のＥ_max値（１００μＭの濃度で）を示し、該化合物は筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示唆する。該サンプルは、神経節型受容体で１３％のＥ_max（１００μＭの濃度で）を示す。該化合物は、任意の有意な程度の筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる。従って、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療手段が提供される。

前記は本発明の説明であり、発明を制限するものとは捉えない。本発明は、クレームにより定義され、クレームの等価物も本発明に含まれる。

Claims (11)

1. 以下の式：
   

   

   
   
   ［式中、
   Ａ、Ａ’およびＡ”はそれぞれ水素であり；
   ＸはＣＯＲ’であり；
   Ｒ’はＣ_１−Ｃ_５アルキルであり；
   Ｘ’はＮであり；
   ｍは１であり；
   ｎは１であり；
   Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IVおよびＥ^Vはそれぞれ水素であり；
   Ｅ^VIはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり；
   Ｚ’およびＺ”はそれぞれ別個に水素またはＣ_１−Ｃ_５アルキルである］
   で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を合成する方法であって、
   ハロ置換ピリジンを二級アルコール官能基性を含むオレフィンとカップリングさせることを含む、前記方法。
2. 式中、Ｒ’がイソプロピルであり；波線部の配置がトランス（Ｅ）形であり；Ｅ^VIがメチルであり；Ｚ’が水素であり；Ｚ”がメチルである、請求項１に記載の方法。
3. ハロ置換ピリジンが３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンである、請求項２に記載の方法。
4. 二級アルコール官能基性を含むオレフィンが４−ペンテン−２−オールである、請求項３に記載の方法。
5. ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することによりｐ−トルエンスルホネートエステルに変換することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
6. メチルアミンで処理することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. 二級アルコール官能基性を含むオレフィンが（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールである、請求項１に記載の方法。
8. 以下の式：
   

   

   
   
   ［式中、
   Ａ、Ａ’およびＡ”はそれぞれ水素であり；
   ＸはＣＯＲ’であり；
   Ｒ’はＣ_１−Ｃ_５アルキルであり；
   Ｘ’はＮであり；
   ｍは１であり；
   ｎは１であり；
   Ｅ^I、Ｅ^II、Ｅ^III、Ｅ^IVおよびＥ^Vはそれぞれ水素であり；
   Ｅ^VIはＣ_１−Ｃ_５アルキルであり；
   Ｚ’およびＺ”はそれぞれ別個に水素またはＣ_１−Ｃ_５アルキルである］
   で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を合成する方法であって、
   ハロ置換ピリジンを保護アミン官能基性を含むオレフィンとカップリングさせることを含む、前記方法。
9. 式中、Ｒ’がイソプロピルであり；波線部の配置がトランス（Ｅ）形であり；Ｅ^VIがメチルであり；Ｚ’が水素であり；Ｚ”がメチルである、請求項８に記載の方法。
10. ハロ置換ピリジンが３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンである、請求項９に記載の方法。
11. 保護アミン官能基性を含むオレフィンがＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンである、請求項１０に記載の方法。