DE69919537T2 - Arylsubstituierte olefinische amine und ihre verwendung als cholinergische rezeptoragonisten - Google Patents

Arylsubstituierte olefinische amine und ihre verwendung als cholinergische rezeptoragonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die in der Lage sind, nicotinchol inergische Rezeptoren, z. B. als Agonisten spezieller Nicotinrezeptorsubtypen, zu aktivieren.
  • Nicotin wurde eine Anzahl von pharmakologischen Wirkungen zugeschrieben. Siehe z. B. Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Bestimmte Wirkungen hiervon können Wirkungen aufgrund einer Neurotransmitterfreigabe zugeordnet werden. Siehe z. B. Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), worin neuroprotektive Wirkungen von Nicotin vorgeschlagen werden. Die Freigabe von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen bei der Verabreichung von Nicotin wurde von Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984), Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988), Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991), und Vizi, Br. J. Parmacol. 47:765 (1973), berichtet. Die Freigabe von Norepinephrin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972), berichtet. Die Freigabe von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde durch Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977), berichtet. Die Freigabe von Glutamat durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin wurde von Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992), berichtet. Zusätzlich wurde berichtet, daß Nicotin das pharmakologische Verhalten gewisser pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung bestimmter Erkrankungen potenziert. Siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993); und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Ferner wurden verschiedene andere günstige pharmacologische Wirkungen von Nicotin vorgeschlagen. Siehe Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET 221:91-96 (1982); und Hamon, Trends in Parmacol. Res. 15:36.
  • Es wurde von verschiedenen Nicotinverbindungen berichtet, daß sie zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Erkrankungen nützlich sind. Siehe z. B. Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996); Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996); Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997); Bannon et al., Science 279:77-80 (1998); PCT WO 94/08992; PCT WO 96/31475; und US-Patente Nr. 5583140 von Bencherif et al., 5597919 von Dull et al., 5604231 von Smith et al. und 5616716 von Dull et al. Von Nicotinverbindungen wurde berichtet, daß sie insbesondere zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) nützlich sind.
  • ZNS-Erkrankungen sind eine Art von neurologischen Erkrankungen. ZNS-Erkrankungen können durch Arzneimittel induziert sein, einer genetischen Prädisposition, einer Infektion oder einem Trauma zugeordnet werden oder von unbekannter Äthiologie sein. ZNS-Erkrankungen sind beispielsweise neuropsychiatrische Erkrankungen, neurologische Erkrankungen sowie Geisteskrankheiten und beinhalten neurodegenerative Erkrankungen, Verhaltensstörungen, cognitive Erkrankungen und cognitive Affektiverkrankungen. Es gibt mehrere ZNS-Erkrankungen, deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion (d. h. Erkrankungen, die von einem ungeeigneten Niveau einer Neurotransmitterfreigabe, ungeeigneten Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder einer ungeeigneten Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren herrühren) zugeordnet worden sind. Verschiedene ZNS-Erkrankungen können einem cholinergischen Mangel, einem dopaminergischen Mangel, einem adrenergischen Mangel und/oder einem serotonergischen Mangel zugeordnet werden. ZNS-Erkrankungen mit relativ üblichem Auftreten sind beispielsweise präsenile Demenz (früher Ausbruch der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz des Alzheimer-Typs), Parkinsonismus einschließlich Parkinson'scher Krankheit, Huntington'sche Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamtkeitsdefiziterkrankung, Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette'sches Syndrom.
  • Es wäre wünschenswert, eine nützliche Methode zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands oder einer Erkrankung durch Verabreichen einer Nicotinverbindung an einen Patienten bereitzustellen, der für einen solchen Zustand oder eine solche Erkrankung anfällig ist oder darunter leidet. Es wäre höchst vorteilhaft, Individuen, die unter gewissen Erkrankungen (z. B. ZNS-Erkrankungen) leiden, eine Unterbrechung der Symptome solcher Erkrankungen zu verschaffen, und zwar durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Wirkbestandteil mit nicotinischer Pharmakologie enthält und eine günstige Wirkung entfaltet (z. B. auf das Funktionieren des ZNS), die aber zu keinen wesentlichen begleitenden Nebenwirkungen führt. Es wäre höchst wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine Verbindung beinhaltet, die mit Nicotinrezeptoren in Wechselwirkung tritt, wie solche Verbindungen, die das Potential aufweisen, das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen, wobei diese Verbindung bei Verabreichung in einer Menge, die zur Beeinflussung des Funktionierens des ZNS ausreicht, jene Rezeptorsubtypen nicht wesentlich beeinträchtigt, die das Potential haben, unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. eine deutliche Wirkung auf Skelettmuskeln und Ganglionstellen) zu induzieren.
  • Zusammenfassung der Frfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen. Repräsentative Verbindungen sind (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Synthetisieren bestimmter arylsubstituierter olefinischer Aminverbindungen, z. B. der erfindungsgemäßen Verbindungen. Von besonderem Interesse sind isolierte enantiomere Verbindungen (d. h. Verbindungen in einer im wesentlichen reinen Form, im Gegensatz zu racemischen Gemischen) und Verfahren zum Synthetisieren von solchen enantiomeren Verbindungen in im wesentlichen reiner Form.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung oder Behandlung vieler verschiedener Zustände oder Erkrankungen, insbesondere solcher Erkrankungen, die durch eine Dysfunktion der nicotincholinergischen Neurotransmission gekennzeichnet sind, einschließlich Erkrankungen, die eine Neuromodulation der Neurotransmitterfreigabe, z. B. eine Dopaminfreigabe, beinhalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Verhindern oder Behandeln von Erkrankungen, wie Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), welche durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Behandeln bestimmter Zustände (z. B. auf ein Verfahren zur Schmerzlinderung). Die Verwendung beinhaltet das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung beinhaltet eine Verbindung, die bei Verabreichung in wirksamen Mengen die Fähigkeit der Wechselwirkung mit relevanten Nicotinrezeptorstellen eines Patienten hat und deshalb in der Lage ist, als therapeutisches Mittel beim Verhindern oder Behandeln einer großen Anzahl von Zuständen und Erkrankungen zu wirken, insbesondere von Erkrankungen, die durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für die Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen, wie ZNS-Erkrankungen, nützlich, welche durch eine Änderung der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten einen therapeutischen Vorteil bei Individuen, die unter solchen Erkrankungen leiden und bei denen sich klinische Manifestationen solcher Erkrankungen äußern. Der Vorteil besteht darin, daß die Verbindungen innerhalb solcher Zusammensetzungen, wenn sie in wirksamen Mengen verabreicht werden, das Potential aufweisen, (i) eine Nicotinpharmakologie zu bewirken und relevante Nicotinrezeptorstellen zu beeinflussen (z. B. als pharmakologischer Agonist zum Aktivieren von Nicotinrezeptoren zu wirken) und (ii) eine Neurotransmittersekretion hervorzurufen, um damit die mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome zu verhindern und zu unterdrücken. Zusätzlich ist von den Verbindungen zu erwarten, daß sie das Potential aufweisen, (i) die Anzahl der nicotincholinergischen Rezeptoren des Gehirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Wirkungen herbeizuführen und (iii) beim Verabreichen in wirksamen Mengen keine merklichen Nebeneffekte zu verursachen (z. B. zu einem deutlichen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz, zu deutlichen negativen Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und zu deutlichen Wirkungen auf die Skelettmuskulatur zu führen). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden bezüglich der Verhinderung und der Behandlung einer großen Anzahl von Zuständen und Erkrankungen für sicher und wirksam gehalten.
  • Das Vorstehende und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im einzelnen in der detaillierten Beschreibung und in den Beispielen nachfolgend erläutert.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Verbindungen der Formel
    Figure 00070001
    in der X unabhängig ausgewählt ist aus N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF3, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR',
    A, A' und A'' ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF3, -OH, -CN, -NO2, -C2R', -SH, -SCH3, N3, -SO2CH3, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' und -NR'C(=O)OR',
    m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
    n die Zahl 1 bedeutet,
    EI, EII, EIII, EIV und EV jeweils Wasserstoff bedeuten,
    EV Methyl bedeutet,
    Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl (z. B. ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z. B. C1-C8, vorzugsweise C1-C5, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl) bedeuten,
    R' und R'' jeweils H oder Niederalkyl (z. B. C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl) bedeuten,
    R' und R'' jeweils ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl sein kann oder R' und R'' eine Cycloalkylfunktionalität (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und Chinuclidinyl) bilden können,
    q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
    wobei die Wellenlinie in der Strukturformel anzeigt, daß die Verbindung eine cis-Form (Z-Form) oder eine trans-Form (E-Form) aufweisen kann.
    A, A' und A'' bedeuten normalerweise z. B. Wasserstoff, Halogen (beispielsweise F, Cl, Br oder I) oder Alkyl (z. B. ein geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Niederalkyl, aber vorzugsweise Methyl oder Ethyl).
  • Zusätzlich ist es sehr bevorzugt, daß A Wasserstoff bedeutet, es ist bevorzugt, daß A' Wasserstoff bedeutet, und normalerweise bedeutet A'' Wasserstoff. Im allgemeinen stellen A und A' Wasserstoff dar. Manchmal bedeuten A und A' Wasserstoff und A'' ist Amino, Methyl oder Ethyl. Oft stellen A, A' und A'' jeweils Wasserstoff dar.
  • In Abhängigkeit von der Identität und der Position jedes einzelnen Restes EI, EII, EIII, EIV, EV und EVI können bestimmte Verbindungen optisch aktiv sein. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen chirale Zentren innerhalb der Alkenylseitenkette enthalten, beispielsweise kann die Verbindung eine R- oder S-Konfiguration in Abhängigkeit von der Auswahl von EIII, EIV, EV und EVI aufweisen, wobei die S- Konfiguration bevorzugt ist. In Abhängigkeit von EI, EII, EIII, EIV, EV und EVI beinhalten die erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren, und die vorliegende Erfindung bezieht sich auf racemische Gemische solcher Verbindungen sowie auf enantiomere Verbindungen. Typischerweise bedeutet x den Rest CH, CBr oder COR.
  • Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel
    Figure 00090001
    worin m, EI, EII, EIII, EIV, X, Z', Z'', A, A' und A'' wie oben definiert sind.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin, (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-3-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)- und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-1-octen-4-amin, (1E)- und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-5-methyl-1-hepten-4-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-methyl-5-hexen-3-amin, (3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin, (3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-3-amin, (4E) – und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E) – und (4Z) -5-(3-Pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)- und (1Z)-1-(3-Pyridyl)-1-octen-4-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-2-amin und (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-3-amin. Siehe US-Patent Nr. 5616716 von Dull et al..
  • Der Weg, auf dem erfindungsgemäße arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen synthetisch hergestellt werden, kann unterschiedlich sein. (E)-Metanicotinverbindungen können unter Anwendung der von Löffler et al., Chem. Ber. 42:3431-3438 (1909), und Laforge, J.A.C.S. 50:2477 (1928), aus substituierten Nicotinverbindungen hergestellt werden. Bestimmte 6-substituierte Metanicotinverbindungen können aus den entsprechenden 6-substituierten Nicotinverbindungen unter Anwendung der allgemeinen Methoden von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2:579-585 (1980), hergestellt werden. Die nötigen Vorläufer für solche Verbindungen, 6-substituierte Nicotinverbindungen, können aus 6-substituierten Nicotinsäureestern unter Anwendung der von Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14:113-118 (1977), beschriebenen allgemeinen Methoden synthetisiert werden. Die Herstellung bestimmter 5-substituierter Metanicotinverbindungen kann aus den entsprechenden 5-substituierten Nicotinverbindungen unter Anwendung der von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2:579-585 (1980), geschehen. Die 5-halogensubstituierten Nicotinverbindungen (z. B. die fluor- und bromsubstituierten Nicotinverbindungen) sowie die 5- Aminonicotinverbindungen können unter Anwendung der von Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14:113-118 (1977), angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die 5-Trifluormethylnicotinverbindungen können unter Anwendung der Techniken und Stoffe hergestellt werden, die in Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9):2446-2458 (1990) und Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14:113-118 (1977) beschrieben sind.
  • Ferner können bestimmte Metanicotinverbindungen unter Anwendung einer mit Palladium katalysierten Kupplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und eines terminalen Olefins, das einen geschützten Aminsubstituenten enthält, Entfernen der Schutzgruppe zur Bildung eines primären Amins und gegebenenfalls eine Alkylierung zur Bereitstellung eines sekundären oder tertiären Amins erhalten werden. Insbesondere können bestimmte Metanicotinverbindungen dadurch hergestellt werden, daß eine 3-halogensubstituierte, 5-substituierte Pyridinverbindung oder eine 5-halogensubstituierte Pyrimidinverbindung einer durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion unter Einsatz eines Olefins, das eine geschützte Aminfunktionalität aufweist (beispielsweise ergibt sich ein solches Olefin durch die Reaktion eines Phthalimidsalzes mit einem 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1-buten, 5-Halogen-1-penten oder 6-Halogen-1-hexen) unterworfen wird. Siehe Frank et al., J. Org. Chem. 43(15):2947-2949 (1978), und Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395-5397 (1982). Alternativ können bestimmte Metanicotinverbindungen durch Kuppeln eines N-geschützten, modifizierten Aminosäurerestes, wie 4-(N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl)-aminobuttersäuremethylester mit einer Aryllithiumverbindung, die aus einem geeigneten Arylhalogenid und Butyllithium erhalten werden kann, hergestellt werden. Das erhaltene N-geschützte Arylketon wird dann chemisch zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, in das Alkylhalogenid umgewandelt und nachfolgend dehydrohalo geniert, um die Olefinfunktionalität einzuführen. Das Entfernen der N-Schutzgruppe ergibt dann die gewünschte Metanicotinverbindung.
  • Es gibt eine Anzahl verschiedener Methoden zur Bereitstellung von (Z)-Metanicotinverbindungen. Bei einer Methode können (Z)-Metanicotinverbindungen aus Nicotinverbindungen als Gemisch aus E- und Z-Isomeren synthetisiert werden. Die (Z)-Metanicotinverbindungen können dann durch Chromatographie getrennt werden, wobei die von Sprouse et al., Abstracts of Papers, Seite 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972), angewandt werden. Bei einer anderen Methode können Metanicotinverbindungen durch die gesteuerte Hydrierung der entsprechenden Acetylenverbindung (z. B. einer N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butin-1-aminverbindung) hergestellt werden. Beispielsweise können bestimmte 5-substituierte (Z)-Metanicotinverbindungen und bestimmte 6-substituierte (Z)-Metanicotinverbindungen aus 5-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden bzw. 6-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden hergestellt werden. Repräsentative Synthesetechniken für (Z)-Metanicotinverbindungen sind im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. angegeben.
  • Es gibt eine Anzahl von Methoden, durch welche die (Z)-olefinischen Isomeren von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen synthetisch hergestellt werden können. Gemäß einem Weg können die (Z)-Isomeren von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen durch die gesteuerte Hydrierung der entsprechenden Alkinylverbindungen (z. B. einer N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-butin-2-aminverbindung) unter Einsatz eines im Handel erhältlichen Lindlar-Katalysator (Aldrich Chemical Company) und unter Anwendung der von H. Lindlar et al., Org. Syn. 46:89 (1966) angegebenen Methode hergestellt werden. Die erforderlichen Alkinylverbindungen können durch die mit Palladium katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids, vorzugsweise einer 3-Brompyridin- oder einer 3-Iodpyridinverbindung, mit einer Alkinylseitenkettenverbindung (z. B. einer N-Methyl-4-pentin-2-aminverbindung) hergestellt werden. Normalerweise wird die von L. Bleicher et al., Synlett., 1115 (1995), beschriebene Methode für die mit Palladium katalysierte Kupplung eines Arylhalogenids mit einem monosubstituierten Alkin in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und Triphenylphosphin sowie Kaliumcarbonat als eine Base angewandt. Alkinylverbindungen, wie N-Methyl-4-pentin-2-amin, können aus im Handel erhältlichem 4-Pentin-2-ol (Aldrich Chemical Company) durch Behandeln mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen 4-Pentin-2-ol-p-toluolsulfonats mit einem Überschuss an Methylamin entweder als 40 %ige wässrige Lösung oder als 2,0 m Lösung in Tetrahydrofuran, hergestellt werden. In einigen Fällen kann es nötig sein, die Aminfunktionalität der N-Methyl-4-pentin-2-aminverbindung durch Behandeln mit Di-tert.-butyldicarbonat zu schützen, wobei die tert.-butoxycarbonylgeschützte Aminverbindung erhalten wird. Solche amingeschützten Verbindungen können der mit Palladium katalysierten Kupplung mit Arylhalogeniden und der nachfolgenden gesteuerten Hydrierung der erhaltenen Alkinylverbindung leichter unterworfen werden als die ungeschützten Aminverbindungen. Die tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe kann unter Verwendung einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, leicht entfernt werden, um die (Z)-olefinischen Isomeren der arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen herzustellen.
  • Die Methoden, durch welche arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisch hergestellt werden können, können unterschiedlich sein. Ein olefinischer Alkohol, wie 4-Penten-2-ol, wird mit einem aromatischen Halogenid, z. B. mit 3-Brompyridin oder 3-Iodpyridin, kondensiert. Normalerweise werden die von Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947-2949 (1978), und Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395-5397 (1982) beschriebenen Verfahren angewandt, die eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines Olefins mit einem aromatischen Halogenid beinhalten. Der olefinische Alkohol kann gegebenenfalls vor der Kupplung als ein tert.-Butyldimethylsilylether geschützt werden. Die Desilylierung führt dann zu dem olefinischen Alkohol. Das Alkoholkondensationsprodukt wird dann unter Anwendung der von deCosta et al., J. Org. Chem. 35:4334-4343 (1992), angegebenen Verfahren in ein Amin umgewandelt. Normalerweise wird das Alkoholkondensationsprodukt durch Aktivierung des Alkohols unter Verwendung von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, gefolgt von einem Ersatz von Mesylat oder Tosylat unter Verwendung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins zu dem arylsubstituierten olefinischen Amin umgesetzt. Wenn somit das Amin Ammoniak ist, erhält man eine arylsubstituierte olefinische primäre Aminverbindung. Wenn das Amin ein primäres Amin, wie Methylamin oder Cyclobutylamin, ist, erhält man eine arylsubstituierte olefinische sekundäre Aminverbindung, und wenn das Amin ein sekundäres Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin, ist, erhält man eine arylsubstituierte olefinische tertiäre Aminverbindung. Andere repräsentative olefinische Alkohole sind 4-Penten-1-ol, 5-Hexen-2-ol, 5-Hexen-3-ol, 3-Methyl-3-buten-1-ol, 2-Methyl-3-buten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-2-ol, 1-Octen-4-ol, 5-Methyl-1-hepten-4-ol, 4-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Hexen-2-ol und 5-Methyl-5-hexen-3-ol. Trifluormethylsubstituierte olefinische Alkohole wie 1,1,1-Trifluor-4-penten-2-ol, können aus 1-Ethoxy-2,2,2-trifluorethanol und Allyltrimethylsilan unter Anwendung der von Kubota et al., Tetrahedron Letters 33 (10):1351-1354 (1992), beschriebenen Verfahren oder aus Trifluoressigsäurethylester und Allyltributylstannan unter Anwendung der von Ishihara et al., Tetrahedron Letters 34(56):5777-5780 (1993), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bestimmte olefinische Alkohole sind optisch aktiv und können als enantiomere Gemische oder als reine Enantiomere eingesetzt werden, um die entsprechenden optisch aktiven Formen der arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen zu erhalten. Wenn ein olefinischer Allylalkohol, wie Methallylalkohol, mit einem aromatischen Halogenid umgesetzt wird, entsteht ein arylsubstituierter olefinischer Aldehyd. Der erhaltene Aldehyd kann durch eine reduktive Aminierung (z. B. durch Behandlung unter Einsatz eines Alkylamins und Natriumcyanborhydrid) in eine arylsubstituierte olefinische Aminverbindung überführt werden. Bevorzugte aromatische Halogenide sind 3-Brompyridinverbindungen und 3-Iodpyridinverbindungen. Normalerweise sind Substituenten solcher 3-Halogenpyridinverbindungen derart, daß sie einen Kontakt mit jenen chemischen Stoffen (z. B. Tosylchlorid und Methylamin) sowie die während der Herstellung der arylsubstituierten olefinischen Aminverbindung angewandten Reaktionsbedingungen überstehen. Alternativ können Substituenten, wie -OH, -NH2 und -SH, als entsprechende Acylverbindungen oder Substituenten, wie -NH2, als Phthalimidfunktionalität geschützt werden.
  • Der Weg, auf dem bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen mit einer verzweigten Seitenkette, wie (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, hergestellt werden, kann unterschiedlich sein. Durch Anwendung eines synthetischen Wegs kann die letztgenannte Verbindung in konvergenter Weise, bei der die Seitenkette N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin mit dem 3-substituierten 5-halogensubstituierten Pyridin 5-Brom-3- isopropoxypyridin unter den Bedingungen einer Heck-Reaktion, gefolgt von einer Abspaltung der tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe, synthetisiert werden. Normalerweise werden die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt, die eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines Olefins mit einem aromatischen Halogenid beinhalten. Das erforderliche N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin kann wie folgt synthetisiert werden: (i) Handelsüblich erhältliches 4-Penten-2-ol (Aldrich Chemical Company, Lancaster Synthesis Inc.) kann mit p-Toluolsulfonylchlorid. in Pyridin behandelt werden, um 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat zu erhalten, wie früher von T. Michel et al., Liebigs Ann. 11:1811 (1996), beschrieben wurde; (ii) Das erhaltene Tosylat kann mit 20 Moläquivalenten Methylamin als eine 40%ige wässrige Lösung erhitzt werden und ergibt N-Methyl-4-penten-2-amin; (iii) Das erhaltene Amin, wie früher von A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 21: 1429 (1984), erwähnt, kann mit 1,2 Moläquivalenten Ditert.-butyldicarbonat in trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt werden, um die Seitenkette N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin zu halten. Das halogensubstituierte Pyridin (z. B. 5-Brom-3-isopropoxypyridin) kann auf zwei verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Bei der einen Herstellung wird 3,5-Dibrompyridin 14 Stunden bei 140 °C mit 2 Moläquivalenten Kaliumisopropoxid in trockenem Isopropanol in Gegenwart von Kupferpulver (5 % Gewicht/Gewicht des 3,5-Dibrompyridins) in einem verschlossenem Glasrohr erhitzt, um 5-Brom-3-isopropoxypyridin zu erhalten. Eine zweite Herstellung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin aus 5-Bromnicotinsäure kann wie folgt durchgeführt werden: (i) 5-Bromnicotinsäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in 5-Bromnicotinamid überführt, gefolgt von einer Reaktion des als Zwischenprodukt gebildeten Säurechlorids mit wässrigem Ammoniak; (ii) Das erhaltene 5-Bromnicotinamid, welches früher von C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970), beschrieben worden ist, wird durch Behandlung mit Natriumhydroxid und einer 70 %igen Lösung von Calciumhypochlorit einem Hofmann-Abbau unterworfen; (iii) Das erhaltene 3-Amino-5-brompyridin, welches früher von C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4):761 (1970), beschrieben worden ist, kann durch Diazotierung mit Isoamylnitrit unter sauren Bedingungen in 5-Brom-3-isopropoxypyridin überführt werden, gefolgt von einer Behandlung des als Zwischenprodukt entstehenden Diazoniumsalzes mit Isopropanol zur Bildung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin. Die palladiumkatalysierte Kupplung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin mit N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin wird in Acetonitril-Triethylamin (2:1 Volumen/Volumen) unter Einsatz eines Katalysators aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat und 4 Mol% Tri-o-tolylphosphin durchgeführt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Komponenten während 20 h auf 80 °C erfolgen, wobei (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin gebildet wird. Die Abspaltung der tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe kann durch Behandeln mit 30 Moläquivalenten Trifluoressigsäure in Anisol bei 0 °C geschehen, um (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu erhalten.
  • Der Weg, auf dem bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen mit einer verzweigten Seitenkette erhalten werden können, kann unterschiedlich sein. Gemäß einem synthetischen Weg kann eine Verbindung, wie (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, durch Kuppeln eines halogensubstituierten Pyridins, wie 5-Brom-3-methoxypyridin, mit einem Olefin, das eine sekundäre Alkoholfunktionalität enthält, wie 4-Penten-2-ol unter den Bedingungen einer Heck- Reaktion und Umwandlung des erhaltenen Pyridylalkohol- Zwischenprodukts zu seinem p-Toluolsulfonatester, gefolgt von einer Behandlung mit Methylamin, synthetisiert werden. Normalerweise werden die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt, die eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines Olefins mit einem aromatischen Halogenid beinhalten. Das erforderliche halogensubstituierte Pyridin, 5-Brom-3-methoxypyridin, wird unter Anwendung einer Methode, die ähnlich jener ist, die von H. J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955), beschrieben worden ist, synthetisiert, nämlich durch Erhitzen von 3,5-Dibrompyridin mit 2,5 Moläquivalenten Natriummethoxid in trockenem Methanol in Gegenwart von Kupferpulver (5 % Gewicht/Gewicht des 3,5-Dibrompyridins) in einem verschlossenen Glasrohr während 14 Stunden bei 150 °C zur Bildung von 5-Brom-3-methoxypyridin. Das erhaltene von 5-Brom-3-methoxypyridin, welches früher von D. L. Comins et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990), beschrieben worden ist, kann mit 4-Penten-2-ol in Actonitril-Triethylamin (1,1:1 Volumen/Volumen) unter Einsatz eines Katalysators aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat und 4 Mol% Tri-o-tolylphosphin gekuppelt werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Komponenten in einem verschlossenen Glasrohr während 14 Stunden bei 140 °C durchgeführt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol zu erhalten. Der erhaltene Alkohol wird bei 0 °C mit 2 Moläquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin behandelt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat zu bilden. Das Tosylat-Zwischenprodukt wird mit 120 Moläquivalenten Methylamin als 40%ige wässrige Lösung behandelt, die eine kleine Menge Ethanol als Colösungsmittel enthält, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin herzustellen.
  • Der Weg, auf dem optisch aktive Formen bestimmter arylsubstituierter olefinischer Aminverbindungen, wie (25)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, hergestellt werden, kann unterschiedlich sein. Bei einem synthetischen Weg wird die letztgenannte Verbindung durch Kuppeln eines halogensubstituierten Pyridins, 3-Brompyridin, mit einem Olefin, das eine chirale sekundäre Alkoholfunktionalität enthält, (2R)-4-Penten-2-ol, unter den Bedingungen einer Heck-Reaktion synthetisiert. Das erhaltene chirale Pyridylalkohol-Zwischenprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol wird in seinen entsprechenden p-Toluolsulfonatester überführt, der nachfolgend mit Methylamin behandelt wird, wobei sich eine Verdrängung von Tosylat mit einer Inversion der Konfiguration ergibt. Nochmalerweise werden die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt, die eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids mit einem Olefin beinhalten. Die chirale Seitenkette (2R)-4-Penten-2-ol kann durch Behandeln des chiralen Epoxids (R)-(+)-Propylenoxid (im Handel von Fluka Chemical Company erhältlich) mit Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen (-25 bis -10 °C) unter Anwendung der allgemeinen Synthesemethode von A. Kalivretenos, J. K. Stille, und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), hergestellt werden, um (2R)-4-Penten-2-ol zu erhalten. Der erhaltene chirale Alkohol wird unter Einsatz eines Katalysators, der aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat und 4 Mol% Tri-o-tolylphospin besteht, mit 3-Brompyridin in Acetonitril-Triethylamin (1:1 Volumen/Volumen) einer Heck-Reaktion unterworfen. Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der Komponenten während 14 Stunden bei 140 °C in einem verschlossenem Glasrohr unter Bildung des Produkts der Heck-Reaktion (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol. Der erhaltene chirale Pyridylalkohol wird bei 0 °C mit 3 Moläquivalenten p- Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin behandelt, um das Tosylat-Zwischenprodukt zu bilden. Der p-Toluolsulfonatester wird mit 82 Moläquivalenten Methylamin als 40%ige wässrige Lösung, die eine kleine Menge Ethanol als Colösungsmittel enthält, erhitzt, um (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin herzustellen. Auf ähnliche Weise kann das entsprechende arylsubstituierte olefinische Aminoenantiomer, wie (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin durch eine Heck-Kupplung von 3-Brompyridin mit (2S)-4-Penten-2-ol synthetisiert werden. Das erhaltene Zwischenprodukt (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol wird in sein p-Toluolsulfonat umgewandelt, das einer Methylaminverdrängung unterworfen wird. Der chirale Alkohol (2S)-4-Penten-2-ol wird aus (S)-(-)-Propylenoxid (im Handel erhältlich von Aldrich Chemical Company) hergestellt, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das demjenigen analog ist, welches für die Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben wurde, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), berichtet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung eines Zustands oder einer Erkrankung bei einem Patienten, der für einen solchen Zustand oder eine solche Erkrankung anfällig ist, und zur Bereitstellung einer Behandlung eines darunter leidenden Patienten. Beispielsweise beinhaltet die Verwendung das Verabreichen einer ausreichenden Menge einer Verbindung an einen Patienten, die wirksam ist, um einen gewissen Grad der Verhinderung des Fortschreitens einer ZNS-Erkrankung (d.h. zur Erreichung von Schutzwirkungen), einer Linderung der Symptome einer ZNS-Erkrankung und einer Verbesserung hinsichtlich des Wiederauftretens einer ZNS-Erkrankung zu erreichen. Die Verwendung beinhaltet das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, die aus der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ausgewählt ist. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine aus der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ausgewählte Verbindung enthält. Optisch aktive Verbindungen können als racemische Gemische oder als Enantiomere eingesetzt werden. Die Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form eines Salzes (z. B. als pharmazeutisch annehmbare Salze) angewandt werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind anorganische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, organische Säureadditionssalze, wie das Acetat, Galactarat, Propionat, Succinat, Lactat, Glykolat, Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und Ascorbat, Salze mit einer sauren Aminosäure, wie das Aspartat und Glutamat, Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, organische basische Salze, wie das Trimethylaminsalz, das Triethylaminsalz, das Pyridinsalz, das Picolinsalz, das Dicyclohexylaminsalz und das N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, sowie Salze mit basischen Aminosäuren, wie das Lysinsalz und das Argininsalz. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanolsolvate sein. Repräsentative Salze sind solche, die in den US-Patenten Nr. 5597919 von Dull et al., Nr. 5616716 von Dull et al. und Nr. 5663356 von Ruecroft et al. beschrieben sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung solcher Zustände und Erkrankungen nützlich, für die andere Nicotinverbindungen als Therapeutika vorgeschlagen worden sind. Siehe beispielsweise Williams et al., DN& P 7 (4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 sowie US-Patente Nr. 5583140 von Bencherif et al., Nr. 5597919 von Dull et al. und Nr. 5604231 von Smith et al. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Analgetika zum Behandeln von ulzerativer Colitis und zur Behandlung von Krämpfen, wie jenen, die für Epilepsie symptomatisch sind, benutzt werden. ZNS-Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind beispielsweise presenile Demenz (früher Ausbruch der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz des Alzheimertyps), Parkinsonismus einschließlich der Parkinson'schen Krankheit, Huntington'sche Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette'sches Syndrom.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten, wie Additive oder Zusatzstoffe, enthalten. Beispielhafte pharmazeutisch annehmbare Komponenten oder Hilsstoffe, die unter relevanten Umständen eingesetzt werden können, sind Antioxidantien, Radikalfänger, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Bakteriostatika, Immunosupressiva, Antikoagulierungsmittel, Puffermittel, Entzündungshemmer, Antipyretika, Bindemittel mit verzögerter Freigabe, Anästhetika, Steroide und Corticosteroide. Solche Komponenten können einen zusätzlichen therapeutischen Vorteil mit sich bringen, die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder im Sinne des Verhinderns möglicher Nebenwirkungen, die sich als Ergebnis der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung ergeben können, wirken. Unter bestimmten Umständen kann eine erfindungsgemäße Verbindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen, die eine besondere Erkrankung verhindern oder behandeln sollen, eingesetzt werden.
  • Der Weg, auf dem die Verbindungen verabreicht werden, kann unterschiedlich sein. Die Verbindungen können durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Abgabegeräten der Art, wie sie im US-Patent Nr. 4922901 von Brooks et al. angegeben sind), topisch (z. B. in Lotionsform), oral (z. B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel, z. B. in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder innerhalb eines festen Trägers), intravenös (z. B. in einer Dextrose- oder Kochsalzlösung), als Infusion oder Injektion (z. B. als Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem entsprechenden Flüssigkeitsgemisch), intrathekal, intrazerebro-ventrikulär oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines Transdermalfleckens) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in Form der aktiven chemischen Masse zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung für eine wirkungsvolle und nützliche Verabfolgung darzureichen. Beispielhafte Methoden zum Verabreichen solcher Verbindungen sind für den Fachmann offensichtlich. Beispielsweise können die Verbindungen in Form einer Tablette, einer Hartgelatinkapsel oder einer Kapsel mit zeitverzögerter Freigabe gegeben werden. Gemäß einem anderen Beispiel können die Verbindungen unter Verwendung der von Novartis und Alza Corporation erhältlichen Flecktechnologie transdermal verabreicht werden. Die Verabfolgung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann intermittierend oder mit einer allmählichen, kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Dosis bei einem warmblütigen Tier (z. B. einem Säugetier, wie einer Maus, einer Ratte, einer Katze, einem Kaninchen, einem Hund, einem Schwein, einer Kuh oder einem Affen) geschehen, wird aber vorteilhafterweise vorzugsweise einem Menschen verabreicht. Zusätzlich können die Tageszeit und die Anzahl der Verabreichungen der pharmazeutischen Formulierung pro Tag unterschiedlich sein. Die Verabfolgung geschieht vorzugsweise derart, dass die aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Formulierung mit Rezeptorstellen innerhalb des Körpers des Patienten, welche das Funktionieren des ZNS beeinflussen, in Wechselwirkung treten. Insbesondere geschieht bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung die Verabreichung vorzugsweise derart, dass die Wirkung auf jene relevanten Rezeptorsubtypen optimal ist, die eine Wirkung auf das Funktionieren des ZNS haben, während die Wirkungen auf Muskelrezeptorsubtypen minimiert ist. Andere geeignete Methoden zum Verabreichen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in dem US-Patent Nr. 5604231 von Smith et al. beschrieben, dessen gesamter Inhalt hier durch Inbezugnahme aufgenommen wird.
  • Die geeignete Dosis der Verbindung ist jene Menge, die wirksam ist, um das Auftreten der Symptome der Erkrankung zu verhindern oder einige Symptome der Erkrankung, unter welcher der Patient leidet, zu behandeln. Eine "wirksame Menge", "therapeutische Menge" oder "wirksame Dosis" bedeutet jede Menge, die ausreicht, um die gewünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen und somit zu einer effektiven Verhinderung oder Behandlung der Erkrankung führt. Daher ist bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung eine wirksame Menge einer Verbindung eine solche Menge, die ausreicht, daß sie die Blut-Gehirn-Barriere des Patienten überschreitet, um eine Bindung an relevante Rezeptorstellen im Gehirn des Patienten herbeizuführen und relevante Nicotinrezeptorsubtypen zu aktivieren (z. B. um eine Neurotransmittersekretion zu bewirken und so eine wirksame Verhinderung oder Behandlung der Krankheit zu erreichen). Die Verhinderung der Erkrankung manifestiert sich durch eine Verzögerung des Ausbruchs der Symptome der Erkrankung. Eine Behandlung der Erkrankung manifestiert sich durch eine Abnahme der mit der Erkrankung verbundenen Symptome oder durch eine Verbesserung hinsichtlich des Wiederauftretens der Symptome der Erkrankung. Hinsichtlich (E)-Metanicotin werden erfindungsgemäße Verbindungen in Säugetiersystemen weniger extensiv metabolisiert (d.h., es werden weniger Metaboliten gebildet, und die Geschwindigkeit der Eliminierung aus dem Blut ist langsamer). Als solche sind Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu (E)-Metanicotin in der Lage, höhere absolute Plasmakonzentrationen zu erreichen, und können innerhalb eines Säugetiersystems während längerer Zeiträume aufrecherhalten werden. Somit sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Lage, bei niedrigen Dosen vergleichbare therapeutische Wirkungen von (E)-Metanicotin zu erreichen.
  • Die wirksame Dosis kann unterschiedlich sein in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheitssymptome und der Form, in welcher die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird. Bei menschlichen Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen im Allgemeinen das Verabreichen der Verbindung in einer Menge, die ausreicht, um die relevanten Rezeptoren zu aktivieren, damit eine Neurotransmitterfreigabe (z. B. eine Dopaminfreigabe) stattfindet. Jedoch soll die Menge unzureichend sein, um Wirkungen auf die Skelettmuskeln und Ganglion in merklichem Ausmaß hervorzurufen. Die wirksame Dosis der Verbindungen ist natürlich von Patient zu Patient verschieden, liegt aber im Allgemeinen bei Mengen, bei denen ZNS-Wirkungen oder andere erwünschte therapeutische Wirkungen stattfinden, jedoch unterhalb der Menge, bei der Muskeleffekte beobachtet werden.
  • Normalerweise erfordert die wirksame Dosis von Verbindungen das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oft in einer Menge von 1 mg bis weniger als 100 μg/kg des Patientengewichts, häufig in einer Menge zwischen etwa 10 μg bis weniger als 100 μg/kg des Patientengewichts, vorzugsweise in einer Menge zwischen etwa 10 μg bis etwa 50 μg/kg des Patientengewichts, verabreicht. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindungen, die bei niedrigen Konzentrationen keine Wirkungen auf die Muskel-Nicotinrezeptoren induzieren, beträgt die wirksame Dosis weniger als 5 g/kg des Patientengewichts. Oft werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts verabreicht. Die vorgenannten wirksamen Dosen stellen normalerweise die als Einzeldosis oder als eine oder mehrere Dosen verabfolgte Menge dar, die während eines Zeitraums von 24 h verabreicht werden.
  • Für Menschen als Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft von mindestens etwa 10 und häufig von mindestens etwa 25 μg/24 h/Patient. Für Menschen als Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen das Verabreichen der Verbindung derart, dass ihre Menge etwa 500, oft etwa 400 und häufig etwa 300 μg/24 h/Patient nicht übersteigt. Zusätzlich ist die wirksame Dosis derart, dass die Konzentration der Verbindung im Plasma des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100 ng/ml nicht übersteigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, die Blut-Gehirn-Barriere des Patienten zu überschreiten. Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die log-P-Werte typischer Verbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, liegen im Allgemeinen bei über etwa 0, oft bei über etwa 0, 5 und häufig bei über etwa 1. Die log-P-Werte solcher typischer Verbindungen betragen im Allgemeinen weniger als etwa 3,5, oft weniger als etwa 3 und manchmal weniger als 2,5. Die log-P-Werte stellen ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung dar, eine Diffusionsbarriere, z. B, eine biologische Membran, zu durchdringen. Siehe Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, sich an nicotincholinergische Rezeptoren des Gehirns des Patienten (z. B. an jene Rezeptoren, welche die Dopaminfreigabe modulieren) zu binden und unter den meisten Umständen deren Aktivierung zu bewirken. Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, eine Nicotinpharmakologie hervorzurufen und insbesondere als Nicotinagonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten typischer Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, übersteigen normalerweise etwa 0,1 nM, oft etwa 1 nM und häufig etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten solcher typischer Verbindungen betragen im Allgemeinen weniger als etwa 1 μM, oft weniger als 100 nM und häufig weniger als etwa 50 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung dar, sich an die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen bestimmter Gehirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, durch ein wirksames Hervorrufen eines Zonenflusses durch Nervenendenpräparationen (z. B. thalamische oder striäre Synaptosomen) und/oder durch eine Neurotransmittersekretion aus den Nervenendenpräparationen eine Nicotinfunktion herbeizuführen. Als solchen haben die Verbindungen die Fähigkeit, zu bewirken, dass Neuronen aktiviert werden, und Acetylcholin, Dopamin oder andere Neurotransmitter freizusetzen oder abzusondern. Im Allgemeinen ergeben typische Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, in wirksamer Weise eine Aktivierung relevanter Rezeptoren in Mengen von mindestens etwa 30 %, oft von mindestens etwa 50 und häufig von mindestens etwa 75 % des durch (S)-(-)-Nicotin erreichten Maximums. Im Allgemeinen sind Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beim Hervorrufen einer relevanten Rezeptoraktivierung wirksamer als (S)-(-)-Nicotin. Im Allgemeinen bewirken typische Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, eine wirksame Sekretion von Dopamin in Mengen von mindestens etwa 50 %, oft von mindestens etwa 75 % und häufig von mindestens etwa 100 % des durch (S)-(-)-Nicotin erreichten Maximums. Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine Sekretion von Dopamin in einer Menge erreichen, die jene übersteigt, welche durch (S)-(-)-Nicotin bewirkt wird. Im Allgemeinen sind typische Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, bezüglich des Hervorrufens einer Neurotransmittersekretion, z. B, einer Dopaminsekretion, weniger wirksam als (S)-(-)-Nicotin.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß der Verwendungen dieser Erfindung in wirksamen Mengen eingesetzt werden, zeigen sie in keinem erkennbaren Ausmaß die Fähigkeit zur Aktivierung von Nicotinrezeptoren menschlicher Muskeln. In dieser Hinsicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Fähigkeit, einen Ionenfluß eines Rubidiumisotops durch Nicotinrezeptoren in Zellpräparationen, die Muskel-Nicotinacetylcholinrezeptoren aufweisen. Somit haben solche Verbindungen Rezeptoraktivierungskonstanten oder EC50-Werte (d.h. Werte, die ein Maß für die Konzentration der Verbindung ist, welche nötig ist, um die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen der Skelettmuskulatur eines Patienten zu aktivieren), die extrem hoch sind (d.h. über etwa 100 μM liegen). Im Allgemeinen aktivieren typische bevorzugte Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, einen Ionenfluß eines Rubidiumisotops um weniger als 10 %, oft um weniger als 5 %, des von S(-)-Nicotin erreichten Maximums.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung gemäß den Verwendungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind sie bezüglich bestimmter relevanter Nicotinrezeptoren selektiv, verursachen aber keine merkliche Aktivierung von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen in Verbindung stehen. Das bedeutet, dass eine spezielle Dosis einer Verbindung, die zur Verhinderung und/oder Behandlung einer ZNS-Erkrankung führt, hinsichtlich der Aktivierung bestimmter Ganglion-Nicotinrezeptoren unwirksam ist. Diese Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber jenen Rezeptoren, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, zeigt sich durch ein Fehlen der Fähigkeit jener Verbindungen, eine Nicotinfunktion des adrenalen chromaffinen Gewebes zu aktivieren. Als solche haben die Verbindungen eine geringe Fähigkeit, einen Ionenfluß eines Rubidiumisotops durch Nicotinrezeptoren in Zellpräparationen hervorzurufen, die von der Nebenniere stammen. Im Allgemeinen aktivieren typische bevorzugte Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, einen Ionenfluß eines Rubidiumisotops um weniger als 10 %, oft um weniger als 5 %, des durch S(-)-Nicotin erreichten Maximums.
  • Wenn erfindungsgemäße Verbindungen gemäß den Verwendungen der vorliegenden Erfindung in wirksamen Mengen eingesetzt werden, sind sie in einem gewissen Ausmaß hinsichtlich der Verhinderung des Fortschreitens von ZNS-Erkrankungen, der Linderung von Symptomen von ZNS-Erkrankungen und der Verbesserung bezüglich des Wiederauftretens von ZNS-Erkrankungen in gewissem Umfang wirksam. Jedoch sind solche wirksamen Mengen jener Verbindungen nicht ausreichend, merkliche Nebenwirkungen herbeizuführen, wie durch verringerte Wirkungen auf Präparationen gezeigt wird, von denen angenommen wird, dass sie Wirkungen auf das kardiovaskuläre System oder auf die Skelettmuskulatur reflektieren. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt ein therapeutisches Fenster dar, in dem eine Behandlung gewisser ZNS-Erkrankungen bereitgestellt wird und Nebenwirkungen vermieden werden. D.h., eine wirksame Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um die gewünschten Wirkungen auf das ZNS zu erreichen, ist aber unzureichend (d.h. sie ist nicht groß genug), um unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen. Vorzugsweise tritt eine wirksame Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die eine Behandlung von ZNS-Erkrankungen bewirkt, bei weniger als 1/3, häufig bei weniger als 1/5 und oft bei weniger als 1/10 der Menge ein, die ausreicht, um in einem merklichen Ausmaß irgendwelche Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung zu erläutern, und sollen nicht als eine Einschränkung der Erfindung betrachtet werden. In diesen Beispielen beziehen sich alle Teile und Prozentangaben auf das Gewicht, soweit nichts anderes angegeben ist. Die Reaktionsausbeuten werden in Mol% angegeben. In den folgenden Beispielen werden verschiedene im Handel erhältliche Ausgangsstoffe eingesetzt. 3-Brompyridin, 3,5-Dibrompyridin, 5-Bromnicotinsäure, 5-Brompyrimidin und 4-Penten-2-ol wurden von Aldrich Chemical Company oder Lancaster Synthesis Inc. erhalten. 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin wurde von Maybridge Chemical Company Ltd. gekauft. (R)-(+)-Propylenoxid wurde von Fluka Chemical Company und (S)-(-)-Propylenoxid von Aldrich Chemical Company erhalten. Die Säulenchromatographie erfolgte unter Einsatz von entweder Merck Silicagel 60 (70-230 mesh) oder Aluminiumoxid (aktiviert, neutral, Brockmann I, Standardqualität, etwa 150 mesh). Druckreaktionen wurden in einem Druckrohr aus dickwandigem Glas (Fassungsvermögen 185 ml) mit einem Ace-Gewinde und einem Kolbenventil, erhältlich von Ace Glass Inc., durchgeführt. Die Reaktionsgemische wurden normalerweise unter Verwendung eines Hochtemperatur-Siliconölbades erhitzt, und die angegebenen Temperaturen sind jene des Ölbades. In den nachfolgenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen benutzt: CHCl3 für Chloroform, CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, DMF für N,N-Dimethylformamid, EtOAc für Ethylacetat, THF für Tetrahydrofuran und Et3N für Triethylamin.
  • BEISPIEL 1
  • Bestimmung des log-P-Werts
  • Die log-P-Werte, die benutzt wurden, um die relativen Fähigkeiten der Verbindungen zum Durchdringen der Blut-Gehirn-Barriere zu bestimmen (Hansch et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)) wurden unter Anwendung von Cerius2 Softwarepaket Version 3,5 von Molecular Simulations, Inc., berechnet.
  • BEISPIEL 2
  • Bestimmung der Bindung an relevante Rezeptorstellen
  • Die Bindung der Verbindungen an relevante Rezeptorstellen wurde gemäß den Techniken bestimmt, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), angegeben in nM, wurden aus den IC50-Werten berechnet, wobei die Methode von Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973) angewandt wurde.
  • BEISPIEL 3
  • Bestimmung der Dopaminfreigabe
  • Die Dopaminfreigabe wurde unter Benutzung der Technik, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben worden ist, gemessen. Die Freigabe wird ausgedrückt als Prozentsatz der Freigabe, die mit einer Konzentration von (S)-(-)-Nicotin, welche die maximalen Wirkungen ergibt, erhalten wird. Die angegebenen EC50-Werte werden in nM ausgedrückt, und die Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 4
  • Bestimmung der Rubidiumionenfreigabe
  • Die Rubidiumfreigabe wurde unter Anwendung der Techniken gemessen, die von Bencherif et al., JPET 279:1413-1421 (1996), beschrieben worden sind. Die angegebenen EC50-Werte werden in nM ausgedrückt, und die Emax-Werte stellen die Menge der freigesetzten Rubidiumionen, bezogen auf 300 μM Tetramethylammoniumionen, auf einer Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 5
  • Bestimmung der Wechselwirkung mit Muskelrezeptoren
  • Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Muskelrezeptoren erfolgte gemäß den Techniken, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der durch (S)-(-)-Nicotin induzierten maximalen Aktivierung bestimmt. Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 6
  • Bestimmung der Wechselwirkung mit Ganglionrezeptoren
  • Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Ganglionrezeptoren wurde gemäß den Techniken durchgeführt, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der durch (S)-(-)-Nicotin induzierten maximalen Aktivierung bestimmt. Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 7
  • Die Probe Nr. 1 ist (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (7,50 g; 47,46 mmol), 4-Penten-2-ol (4,90 g; 56,96 mmol), Palladium(II)-acetat (106 mg; 0,47 mmol), Tri-o-tolylphosphin (575 mg; 1,89 mmol), Triethylamin (28,4 ml; 204,11 mmol) und Acetonitril (25 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr 14 h bei 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem blassgelben Öl (7,50 g; 81,0 %) konzentriert.
  • (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • Eine gerührte Lösung von (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol (5,00 g; 30,67 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid (8,77 g; 46,01 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Zu dem Rückstand wurde Toluol (50 ml) gegeben, das nachfolgend durch Rotationsverdampfung abgetrennt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicharbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:7 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Dies ergab ein viskoses braunes Öl (5,83 g; 60,1 %).
  • (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (5,60 g; 17,66 mmol), Methylamin (100 ml, 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacet-Methanol (7:3 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein Öl gebildet wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 1,60 g (51,6 %) eines farblosen Öls mit Sp. 110-120 °C bei 0,1 mm Hg.
  • (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin (1,60 g; 9,10 mmol) wurde unter Zuhilfenahme einer Erwärmung auf 60 °C in Ethylalkohol (20 ml) gelöst. Die warme Lösung wurde mit Galactarsäure (955 mg; 4,54 mmol) in einer Portion versetzt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie heiß war, um einige unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,20 g (47,0 %) eines weißen kristallinen Pulvers mit Fp. 148-150 °C.
  • Die Probe Nr. 1 zeigte einen log P von 1,924. Ein solcher günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit zum Durchtritt durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 83 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung eine gute und hohe Affinität in der Bindung gegenüber bestimmten ZNS-Nicotinrezeptoren aufweist.
  • Die Probe Nr. 1 zeigt einen EC50-Wert von 6600 nM und einen Emax-Wert von 113 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 3100 nM und einen Emax-Wert von 35 % im Rubidiumionenflußtest, was zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise eine Aktivierung von ZNS-Nicotinrezeptoren induziert.
  • Die Probe Nr. 1 hat einen Emax von 13 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren, was bedeutet, dass die Verbindung keine Aktivierung der Muskelrezeptoren induziert. Die Probe zeigt einen Emax von 62 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, jedoch keine unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem erkennbaren Umfang. Die Verbindung beginnt mit der Verursachung von Muskel- und Ganglionwirkungen nur, wenn sie in Mengen eingesetzt wird, die ein Mehrfaches jener Menge betragen, die zur Aktivierung des Rubidiumionenflusses und der Dopaminfreigabe nötig ist. Dies zeigt ein Fehlen von bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten, denen jene Verbindung verabreicht wird.
  • BEISPIEL 8
  • Die Probe Nr. 2 ist (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (2S)-4-Penten-2-ol
  • (2S)-4-Penten-2-ol wurde aus (S)-(-)-Propylenoxid unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das ähnlich jenem ist, welches für die Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben worden ist, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), im einzelnen angegeben wurde. Somit wurde eine 1,0 m Lösung von Vinylmagnesiumbromid in THF (129 ml; 129,0 mmol) bei -25 °C langsam zu einer Suspension von Kupfer(I)-iodid (2, 46 g; 12, 92 mmol) in trockenem THF (40 ml, über Natrium und Benzophenon destilliert) gegeben. Nach fünfminütigem Rühren wurde eine Lösung von (S)-(-)-Propylenoxid (5,00 g; 86,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) hinzugefügt. Man ließ das Gemisch sich auf -10 °C erwärmen und stellte es während 12 h in einen Kühlschrank bei 0 °C. Das Gemisch wurde bei 0 °C zusätzlich 1 h gerührt und in ein Gemisch aus einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (100 ml) und Eis (100 g) gegossen. Das Gemisch wurde während 4 h gerührt und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung bei 0 °C unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene braune Öl wurde im Vakuum destilliert und ergab 5,86 g (79,1 %) eines farblosen Destillats mit Sp. 37-39 °C bei 9 mm Hg.
  • (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (11,22 g; 70,58 mmol), (2S)-4-Penten-2-ol (5,00 g; 58,05 mmol), Palladium(II)-acetat (527 mg; 2,35 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,79 g; 5,88 mmol), Triethylamin (30 ml; 216 mmol) und Acetonitril (30 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 8 h auf 130-140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde Wasser (20 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Chloroform (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein blassgelbes Öl (6,00 g) gebildet wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (95:5 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, was 3,95 g (41,7 %) eines blassgelben Öls ergab.
  • (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • sIn einer Stickstoffatmosphäre wurde p-Toluolsulfonylchlorid (7,01 g; 36,77 mmol) bei 0 °C zu einer gerührten Lösung (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol (3, 00 g; 18, 38 mmol) in trockenem Triethylamin (20 ml) gegeben. Nach dem Rühren und Aufwärmen bis Umgebungstemperatur während 18 h wurde das Gemisch 1 Stunde mit einer kalten gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, um eine dicke dunkelbraune Masse (etwa 7 g) zu bilden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (98:2 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Es ergaben sich 4,00 g (68,6 %) eines hellbraunen Sirups.
  • (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (3,80 g; 11,97 mmol) und Methylamin (20 ml; 2,0 m-Lösung in THF) wurde in einem verschlossenem Glasrohr 8 h auf 100 bis 110 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene braune Sirup wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (25 ml) verdünnt und mit Chloroform (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2Co3), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dicken braunen Sirup (2,00 g) konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Es wurden ausgewählte Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 800 mg (37,9 %) eines blassgelben Öls.
  • (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • Galactarsäure (328,0 mg; 1,56 mmol) und (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin (600,0 mg; 3,40 mmol) wurden in 2-Propanol (5 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst, was durch Erhitzen und eine Schallbehandlung unterstützt wurde. Die heiße Lösung wurde filtriert, um einige unlösliche Stoffe abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und ergab einen cremefarbenen Sirup. Der Sirup wurde in trockenem 2-Propanol (5 ml) gelöst und auf 4 °C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 700 mg (79,7 %) eines grauweißen kristallinen Pulvers, Fp. 131-134 °C.
  • Die Probe Nr. 2 zeigte einen Log P von 1,924. Ein solch günstiger Log-P-Wert bedeutet, dass die Verbindung die Fähigkeit des Durchdringens der Blut-Gehirn-Barriere auf weist. Die Probe hatte einen Ki von 520 nM, was zeigt, dass die Verbindung eine Bindung mit bestimmten ZNS-Nicotinrezeptoren eingeht.
  • Die Probe Nr. 2 hat einen EC50-Wert von 27400 nM und einen Emax-Wert von 76 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert und dadurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 4390 nM und einen Emax-Wert von 32 % beim Rubidiumionenflusstest. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von ZNS-Nicotinrezeptoren induziert.
  • Die Probe Nr. 2 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung der Muskelrezeptoren induziert. Die Probe Nr. 1 hat einen Emax von 36 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nicotinacethylcholinrezeptoren in einem deutlichen Ausmaß zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Anwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung gestellt. Das heißt, bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
  • BEISPIEL 9
  • Probe Nr. 3 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (2R)-4-Penten-2-ol
  • (2R)-4-Penten-2-ol wurde in einer Ausbeute von 82,5 % aus (R)-(+)-Propylenoxid gemäß den Verfahren hergestellt, die von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2882 (1991) beschrieben wurden.
  • (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (9,17 g; 58,04 mmol), (2R)-4-Penten-2-ol (6,00 g; 69,65 mmol), Palladium(II)-acetat (130 mg; 0,58 mmol), Tri-o-tolylphosphin (710 mg; 2,32 mmol), Triethylamin (34,76 ml; 249,5 mmol) und Acetonitril (35 ml) wurde in einem verschlossenem Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 6,17 g (65,2 %) eines blassgelben Öls.
  • (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-Toluolsulfonat
  • Eine gerührte Lösung von (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol (6,00 g; 36,81 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid (21,05 g; 110,43 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Toluol (50 ml) gegeben und nachfolgend durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 11,67 g (84,0 %) eines dunkelbraunen viskosen Öls.
  • (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (9,00 g; 28,35 mmol), Methylamin (200 ml; 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol ((10 ml) wurde während 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein Öl gebildet wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 1,20 g (24,0 %) eines farblosen Öls, Sp. 90-100 °C bei 0,5 mm Hg.
  • (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin (800 mg; 4,54 mmol) wurde unter Mithilfe durch Erwärmen auf 60 °C in Ethylalkohol (20 ml) gelöst. Die warme Lösung wurde mit Galactarsäure (477 mg; 2,27 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von Wasser (0,5 mml). Die Lösung wurde filtriert, während sie heiß war, um einige unlössliche Stoffe abzutrennen. Das Filtrat ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Man erhielt 830 mg (65,4 %) eines grauweißen kristallinen Pulvers, Fp.141-143 °C.
  • Die Probe Nr. 3 hatte einen Log P von 1,924. Ein solcher günstiger log P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Durchdringens der Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 34 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung eine gute hohe Affinität bei der Bindung an bestimmte ZNS-Nicotinrezeptoren aufweist.
  • Die Probe Nr. 3 hat einen EC50-Wert von 2600 nM und einen Emax-Wert von 162 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise die Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 45 nM und einen Emax-Wert von 33 % im Rubidiumionenflusstest. Dies zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise eine Aktivierung von ZNS-Nicotinrezeptoren induziert.
  • Die Probe Nr. 3 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von 18 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nicotinacetylcholinrezeptoren in merklichem Umfang zu aktivieren. Somit wird für den Einsatz bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen ein therapeutisches Fenster zur Verfügung gestellt. Das heißt, dass die Verbindung bei bestimmten Mengen zu ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß führt, aber keine unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in merklichem Ausmaß verursacht.
  • BEISPIEL 10
  • Probe Nr. 4 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • sIn einer Stickstoffatmosphäre wurde p-Toluolsulfonylchlorid (16,92 g; 88,75 mmol) zu einer kalten (2 °C) gerührten Lösung von 4-Penten-2-ol (7,28 g; 84,52 mmol) in Pyridin (60 ml) gegeben. Die Lösung wurde während 2 h bei 2-5 °C gerührt, und man ließ sie sich während mehrerer Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch welches weiße Feststoffe enthielt, wurde in eine kalte 3 m HCl-Lösung (250 ml) gegossen und mit CHCl3 (4 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden mit 3 m HCl-Lösung (4 × 100 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (NaSO4), filtriert, in einem Rotationsverdampfer konzentriert und unter Hochvakuum weiter getrocknet. Man erhielt 17,38 g (85,6 %) eines hellbernsteinfarbenen Öls.
  • N-Methyl-4-penten-2-amin
  • Ein Druckrohr aus Glas wurde mit 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat (17,30 g; 71,99 mmol) beschickt, gefolgt von einer 40%igen Lösung von wässrigem Methylamin (111,85 g; 1,44 mol). Das Rohr wurde verschlossen und das Gemisch wurde gerührt sowie während 16 h auf 122 °C erhitzt. Dann folgte ein Abkühlen auf Umgebungstemperatur. Nach weiterem Abkühlen auf 0-5 °C wurde die hellgelbe Lösung mit festem NaCl gesättigt und mit Diethylether (6 × 40 ml, inhibitorfrei) extrahiert. Die vereinigten hellgelben Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Der Ether wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck abgetrennt, wobei eine 6-inch-Vigreaux-Kolonne und eine Kurzwegdestillationsvorrichtung benutzt wurden. Das hinterbleibende hellgelbe Öl wurde unter Atmosphärendruck destilliert und ergab 3,72 g (52,1 %) eines farblosen Öls, Sp. 75-105 °C.
  • N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin
  • Di-tert.-Butyldicarbonat (6,84 g; 31.35 mmol) wurde in mehreren Portionen rasch zu einer kalten (0-5 °C) gerührten Lösung von N-Methyl-4-penten-2-amin (3,66 g; 25,68 mmol) in trockenem THF (25 ml, über Natrium und Benzophenon frisch destilliert) gegeben. Die erhaltene hellgelbe Lösung wurde gerührt, und man ließ sie sich in mehreren Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene Öl wurde unter Verwendung einer Kurzwegdestillationsvorrichtung im Vakuum destilliert. Man erhielt 5,22 g (88,4 %) eines fast farblosen Öls, Sp. 85-86 °C bei 5,5 mm Hg.
  • 5-Brom-3-isopropoxypyridin kann nach zwei verschiedenen Methoden (Methode A und Methode B) hergestellt werden, wie nachfolgend beschrieben wird.
  • 5-Brom-3-isopropoxypyridin (Methode A)
  • Kaliummetall (6,59 g; 168,84 mmol) wurde in trockenem 2-Propanol (60,0 ml) unter Stickstoff gelöst. Das erhaltene Kaliumisopropoxid wurde mit 3,5-Dibrompyridin (20,00 g; 84,42 mmol) und Kupferpulver (1 g; 5 Gew.% von 3,5-Dibrompyridin) in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Alumiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:9 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein blassgelbes Öl (12,99 g; 71,2 %) gebildet wurde.
  • 5-Brom-3-isopropoxypyridin (Methode B)
  • 5-Bromnicotinamid
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde 5-Bromnicotinsäure (10,10 g; 50,00 mmol) in Thionylchlorid (65,24 g; 0,55 mol) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Destillation wurde überschüssiges Thionylchlorid abgetrennt, und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde mittels einer Reibschale und eines Pistills in einer Stickstoffatmosphäre zu einem Pulver gemahlen und rasch bei 0 °C zu einer 28%igen Lösung von wässrigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde kurz bei 0 °C und dann 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde filtriert, getrocknet und aus Toluol-Ethanol (1:1 Volumen/Volumen) umkristallisiert. Es ergab 6,92 g (68,9 %) 5-Bromnicotinamid, Fp. 210-213 °C (Literatur Fp. 219-219,5 °C, siehe C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7 (4):761 (1970)).
  • 3-Amino-5-brompyridin
  • Natriumhydroxid (2,50 g; 62,50 mmol) wurde zu einer kalten (0 °C) gerührten Suspension einer Calciumhypochloritlösung (1,53 g; 7,50 mmol einer 70%igen Lösung) in Wasser (35 ml) gegeben.
  • Das Gemisch wurde 15 min bei 0 °C gerührt und filtriert. Das geklärte Filtrat wurde abgekühlt und in einem Eis-Salz-Bad gerührt, während 5-Bromnicotinamid (3,03 g; 15,1 mmol) in einer Portion zugegeben wurde. Die Suspension wurde während 2 h bei 0 °C gerührt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und während einer Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit CHCl3 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Es bildeten sich 1,42 g eines hellgelben Feststoffs. Die wässrige Schicht wurde mit 6 m HCl-Lösung auf pH 8 eingestellt und mit CHCl3 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Man erhielt 0,98 g eines braunen Feststoffs. Auf der Grundlage einer TLC-Analyse (Toluol-Ethanol (3:1 Volumen/Volumen)) wurden beide Rohprodukte vereinigt und ergaben 2,40 g. Dieser Stoff wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und filtriert, um eine kleine Menge eines hellgelben Feststoffs (80 mg, Fp. 225-227 °C) abzutrennen. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (6 ml) gelöst, filtriert und auf 5 °C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich eine kleine Menge eines hellbraunen Feststoffs (65 mg, Fp. 63-64 °C) ergab. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde unter Mithilfe durch Erhitzen in Toluol (5 ml) gelöst und auf 5 °C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 1,80 g eines braunen kristallinen Feststoffs, Fp. 65-67 °C. Durch Konzentrieren des Filtrats und Abkühlen wurde ein zweiter Anteil von 0,27 g eines braunen Feststoffs, Fp. 64-66 °C (Literatur Fp. 69-69,5 °C, siehe C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4):761 (1970)) erhalten, was zu einer Gesamtausbeute von 2,07 g (79, 3 %) führte.
  • 5-Brom-3-isopropoxypyridin
  • Eine Aufschlämmung von 5-Amino-3-brompyridin (1,29 g; 7,46 mmol) in 6 m HCl-Lösung (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde unter Hochvakuum konzentriert, und der Rückstand wurde während 15 h unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, was einen hellbraunen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in 2-Propanol (25 ml) aufgeschlämmt und mit Isoamylnitrit (1,70 g; 15,00 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und während 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und 1 nm NaOH-Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein orangefarbenes Öl (2.03 g) gebildet wurde. Das Öl wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei die Fraktion mit einem Sp. 105-115 °C bei 9 mm Hg gesammelt wurde. Das destillierte Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel weiter gereinigt, wobei mit 10 → 20 % (Volumen/Volumen) Diethylether in Hexan eluiert wurde. Auf der Grundlage einer TLC-Analyse (Rf 0,40 in Hexan-Ether (4:1 Volumen/Volumen)) wurden ausgewählte Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Dies ergab 566,0 mg (35,2 %) eines klaren farblosen Öls.
  • (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin (847,0 mg; 3,92 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (784,7 mg; 3,94 mmol), Palladium(II)-acetat (9,0 mg; 0,04 mmol), Tri-o-tolylphosphin (50,0 mg; 0,16 mmol), Triethylamin (0,73 g; 7,21 mmol) und wasserfreiem Acetonitril (2 ml) gerührt und während 20 h bei 80 °C unter Rückfluss erhitzt. Das Feststoffe enthaltende Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, was einen öligen Rückstand (1,56 g) ergab. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 25 → 40 % (Volumen/Volumen) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Sie ergaben 1,15 g (87,8 %) eines hellbersteinfarbenen Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0-5 °C) gerührte Lösung von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (150,0 mg; 0,45 mmol) in Anisol (2,25 ml) mit Trifluoressigsäure (1,49 g; 13,79 mmol) in einer Portion behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 15 min bei 0-5 °C gerührt. Eine TLC Analyse an Silicagel (EtOAc-Hexan (3:1 Volumen/Volumen) und CH3OH-Et3N (97,5:2,5 Volumen/Volumen)) zeigte an, dass die Reaktion fast vollständig war. Nach dem Rühren für weitere 15 min wurde die Lösung in einem Rotationsverdampfer konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen unter Vakuum bei 0,5 mm Hg, um 278 mg eines dunkelgelben Öls zu erhalten. Das Öl wurde abgekühlt (0-5 °C), mit einer 10%igen NaOH-Lösung (2 ml) auf pH 12 basisch eingestellt und mit einer gesättigten NaCl-Lösung (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (5 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen bei 0,5 mm Hg, um 104,7 mg eines hellgelben, leicht orangefarbenen Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-Et3N (100:2 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen, die das Produkt (Rt 0,37) enthielten, wurden vereinigt und in einem Rotationsverdampfer konzentriert, um 72,3 mg des gelben Öls zu bilden. Das Öl wurde in CHCl3 (25 ml) gelöst. Die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und unter Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 69,3 mg (66,2 %) eines gelben Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (69,3 mg; 0,23 mmol) wurde unter Mithilfe durch Erhitzen in CH3OH (1,5 ml) gelöst. Die warme Lösung wurde mit Galactarsäure (24,3 mg; 0,12 mmol) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von Wasser (0,3 ml). Die erhaltene Lösung wurde erwärmt und durch Glaswolle filtriert, um einige unlösliche Teilchen zu entfernen, wobei der Filterstopfen mit 0,4 ml einer Lösung von CH3OH-H2O (4:1 Volumen/Volumen) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit CH3OH (1,5 ml) verdünnt, und die hellgelbe Lösung wurde während 15 h bei 5 °C gelagert. Es hatte sich kein Niederschlag gebildet. Deshalb wurde die Lösung in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit wasserfreiem Diethylether (3 × 6 ml) trituriert. Das Produkt wurde unter einem Stickstoffstrom und dann unter Hochvakuum getrocknet, gefolgt von einem weiteren Vakuumtrocknen während 15 h bei 45 °C. Es ergaben sich 73,0 mg (93,1 %) eines grauweißen Pulvers, Fp. 144-146,5 °C.
  • Die Probe Nr. 4 hat einen log P von 2,957. Ein solcher günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 10 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung eine gute hohe Affinität bei der Bindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren aufweist.
  • Die Probe Nr. 4 hat einen EC50-Wert von 100 nM und einen Emax-Wert von 57 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe wirksam induziert, wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 100 nM und einen Emax-Wert von 60 % beim Rubidiumionenflußtest. Dies zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise die Aktivierung von ZNS-Nikotinrezeptoren induziert.
  • Die Probe Nr. 4 hat einen Emax-Wert von 15 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine merkliche Aktivierung von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax-Wert von 36 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, menschliche ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in merklichem Umfang zu aktivieren. Somit besteht ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen. Das heißt, bei bestimmten Mengen ergibt die Verbindung in einem deutlichen Umfang ZNS-Wirkungen, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Ausmaß. Die Verbindung beginnt Muskel- und Ganglionwirkungen nur dann zu verursachen, wenn sie in Mengen angewandt wird, die größer sind als jene, die zum Aktivieren des Rubidiumionenflusses und zur Dopaminfreigabe erforderlich sind. Somit wird ein Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen bei Patienten angezeigt, denen diese Verbindung verabreicht wird.
  • BEISPIEL 11
  • Die Probe Nr. 5 ist (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (2S)-4-Penten-2-ol
  • (2S)-4-Penten-2-ol wurde aus (S)-(-)-Propylenoxid unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das ähnlich jenem ist, welches zur Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben worden ist, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), im einzelnen angegeben worden ist. Somit wurde eine 1,0 m Lösung von Vinylmagnesiumbromid in THF (129 ml; 129,0 mmol) bei -25 °C langsam zu einer Suspension von Kupfer(I)-iodid (2,46 g; 12,92 mmol) in trockenem THF (40 ml, über Natrium und Benzophenon destilliert) gegeben. Nach fünfminütigem Rühren wurde eine Lösung von (S)-(-)-Propylenoxid (5,00 g; 86,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) hinzugefügt. Man ließ das Gemisch sich auf -10 °C erwärmen und hielt es während 12 h in einem Kühlschrank bei 0 °C. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde bei 0 °C gerührt und in ein Gemisch aus gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) und Eis (100 g) gegossen. Das Gemisch wurde während 4 h gerührt und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung bei 0 °C unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene braune Öl wurde im Vakuum destilliert und ergab 5, 86 g (79,1 %) eines farblosen Destillats, Sp. 37-39 °C bei 9 mm Hg.
  • (2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin (12,56 g; 58,13 mmol), (2S)-4-Penten-2-ol (5, 00 g; 58, 05 mmol), Palladium(II)-acetat (130 mg; 0,58 mmol), Tri-o-tolylphosphin (706 mg; 2,32 mmol), Triethylamin (35 ml; 252 mmol) und Acetonitril (35 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 8 h auf 130-140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abgetrennt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (95:5 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei 7,80 g (60,7 %) eines blassgelben Öls gebildet wurden.
  • (2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde p-Toluolsulfonylchlorid (11,45 g; 60,06 mmol) bei 0 °C zu einer gerührten Lösung von (2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (7,00 g; 31,63 mmol) in trockenem Triethylamin (30 ml) gegeben. Nach dem Rühren und Erwärmen auf Umgebungstemperatur während 18 h wurde das Gemisch in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohprodukt wurde während 1 h mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 10,00 g (84,2 %) als dunkelbraunes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (10,00 g; 26,63 mmol) und Methylamin (50 ml; 2,0 m Lösung in THF) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 10 h auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) behandelt und mit Chloroform (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Öl (3,50 g) konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch wiederholte (zweimalige) Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Es wurden ausgewählte Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung zu einem hellbraunen Öl (2,50 g) konzentriert. Das Öl wurde durch Vakuumdestillation mit einer Kurzwegdestillationsvorrichtung weiter gereinigt, wobei 2,05 g (32,9 %) eines farblosen Öls, Sp. 98-100 °C bei 0,04 mm Hg, gesammelt wurden.
  • (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • Galactarsäure (314,0 mg; 1,49 mmol) wurde in 2-Propanol (10 ml) und Wasser (etwa 1 ml) unter Mithilfe durch Erhitzen und Beschallen während eines Zeitraums von 10 min gelöst. Dann wurde eine Lösung von (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (700,3 mg; 2,99 mmol) in 2-Propanol (10 ml) hinzugefügt, gefolgt von einem zusätzlichen Beschallen und Erhitzen während 10 min bei 60 °C. Die heiße Lösung wurde filtriert, um einige unlösliche Stoffe abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene hellbraune Sirup wurde in trockenem 2-Propanol (5 ml) gelöst und auf 4 °C abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet. Es ergaben sich 657 mg (64,8 %) eines grauweißen kristallinen Pulvers, Fp. 150-153 °C.
  • Die Probe Nr. 5 hat einen log P von 2,957. Ein derartiger günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 62 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 5 hat einen EC50-Wert von 634 nM und einen Emax-Wert von 38 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung wirksam eine Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 88 nM und einen Emax-Wert von 14 % im Rubidiumionenflußtest. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von ZNS-Nikotinrezeptoren induziert.
  • Die Probe Nr. 5 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von 14 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, und zwar ohne Aktivierung von Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in einem merklichen Ausmaß. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung gestellt. Das heißt, bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
  • BEISPIEL 12
  • Probe Nr. 6 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (2R)-4-Penten-2-ol
  • Gemäß den von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), angegebenen Verfahren wurde (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid in einer Ausbeute von 82,5 % hergestellt.
  • (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin (10,26 g; 47,50 mmol), (2R)-4-Penten-2-ol (4,91 g; 57, 00 mmol), Palladium(II)-acetat (106 mg; 0,47 mmol), Tri-o-tolylphosphin (578 mg; 1,90 mmol), Triethylamin (28,46 ml; 204,25 mmol) und Acetonitril (30 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h bei 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem blassgelben Öl (8,92 g; 85,0 %) konzentriert.
  • (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • Eine gerührte Lösung von (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (8,50 g; 38,46 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid (14,67 g; 76,92 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Zu dem Rest wurde Toluol (50 ml) gegeben und durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicharbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen viskosen Öl (11,75 g; 81,5 %) konzentriert.
  • (25)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (11,00 g; 29,33 mmol), Methylamin (200 ml; 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) wurde während 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 2,10 g (31,0 %) eines farblosen Öls, Sp. 90-100 °C bei 0,5 mm Hg.
  • (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (2,00 g; 8,55 mmol) wurde in Ethylalkohol (20 ml) gelöst, unterstützt durch Erwärmen auf 70 °C. Die warme Lösung wurde mit Galactarsäure (900 mg; 4,27 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie heiß war, um einige unlösliche Stoffe zu entfernen. Man ließ das Filtrat sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C zu einem weißen kristallinen Pulver (750 mg; 26,0 %), Fp. 140-143 °C, getrocknet.
  • Die Probe Nr. 6 hat einen log P von 2,957. Ein derartiger günstiger log P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 11 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 6 hat einen EC50-Wert von 106 nM und einen Emax-Wert von 85 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe wirksam induziert, wobei eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 220 nM und einen Emax-Wert von 58 % beim Rubidiumionenflußtest. Dies zeigt, dass die Verbindung ZNS-Nikotinrezeptoren wirksam induziert.
  • Die Probe Nr. 6 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- oder Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in merklichem Umfang zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster zur Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Umfang, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in merklichem Ausmaß.
  • BEISPIEL 13
  • Probe Nr. 7 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (23,60 g; 100,0 mmol), 4-Penten-2-ol (10,8 g; 125,0 mmol), Palladium(II)-acetat (230 mg; 1,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin (1,20 g; 3,94 mmol), Triethylamin (29,7 ml; 213,45 mmol) und Acetonitril (40 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt, gefolgt von einer Säulenchromatographie an Silicagel, wobei mit Aceton-Chloroform (1:9 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Dies ergab 8,10 g (34,0 %) eines blassgelben Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Zu einer gerührten Lösung von (4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (3,14 g; 13,0 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C p-Toluolsulfonylchlorid (3,71 g; 19,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Der Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) versetzt, das dann nachfolgend durch Rotationsverdampfung entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Sie ergaben (4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat. Das erhaltene Tosylat wurde mit einem Methylaminüberschuss (einer 40%igen Lösung in Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) behandelt sowie während 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Einer Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung folgte eine Säulenchromatographie an Silicagel, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Es wurden 1,50 g (45,0 %) eines blassgelben Öls erhalten.
  • Die Probe Nr. 7 hat einen log P von 2,026. Ein derart günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 284 nM, was zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 7 hat einen EC50-Wert von 202 nM und einen Emax-Wert von 18 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen Emax-Wert von 0 % im Rubidiumionenflußtest. Dies zeigt, dass die Verbindung bezüglich bestimmter ZNS-Nikotinrezeptoren selektive Wirkungen aufweist.
  • Die Probe Nr. 7 hat einen Emax von 6 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von 8 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in merklichem Ausmaß zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, dass die Verbindung bei bestimmten Mengen ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Umfang hervorruft, aber keine unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem merklichen Ausmaß verursacht.
  • BEISPIEL 14
  • Beispiel Nr. 8 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • 5-Brom-3-methoxypyridin
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (20,00 g; 84,42 mmol), Natriumethoxid (11, 40 g; 211, 06 mmol) und Kupferpulver (1 g, 5 Gew% des 3,5-Dibrompyridins) in trockenem Methanol wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h bei 150 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:9 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Man erhielt 9,40 g (59,5 %) eines farblosen Öls, das beim Abkühlen zur Kristallisation neigte.
  • (4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-3-methoxypyridin (4,11 g; 21,86 mmol), 4-Penten-2-ol (2,25 g; 26,23 mmol), Palladium(II)-acetat (49 mg; 0,22 mmol), Tri-o-tolylphosphin (266 mg; 0,87 mmol), Triethylamin (13,71 ml; 98,37 mmol) und Acetonitril (15 ml) wurden in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 3,53 g (70,3 %) eines blassgelben Öls.
  • (4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
  • Eine gerührte Lösung von (4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (3,50 g; 18,13 mmol) in trockenem Pyridin (15 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid (6,91 g; 36,27 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Toluol (50 ml) gegeben, das nachfolgend durch Rotationsverdampfung abgetrennt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 5,25 g (83,5 %) eines dunkelbraunen viskosen Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus (4E)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (5,00 g; 14,41 mmol), Methylamin (150 ml, 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) wurde während 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein Öl gebildet wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 1,25 g (41,8 %) eines farblosen Öls, Sp. 90-100 °C bei 0,5 mm Hg.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (1,20 g; 5,83 mmol) wurde in Ethylalkohol (20 ml) gelöst, was durch Aufwärmen auf 60 °C unterstützt wurde. Die warme Lösung wurde mit Galactarsäure (610 mg; 2,91 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie heiß war, um einige unlösliche Stoffe abzutrennen. Man ließ das Filtrat sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Man erhielt 1,05 g (58,0 %) eines weißen kristallinen Pulvers, Fp. 143-145 °C.
  • Die Probe Nr. 8 hat einen log P von 2,025. Ein derartig günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 22 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 8 hat einen EC50-Wert von 5000 nM und einen Emax-Wert von 110 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
  • Die Probe Nr. 8 hat einen Emax von 10 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 2 (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, menschliche ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in einem merklichen Ausmaß zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
  • BEISPIEL 15
  • Die Probe Nr. 9 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • 5-Brom-3-ethoxypyridin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (4,60 g; 200,0 mmol) bei 0-5 °C zu absolutem Ethanol (100 ml) gegeben. Man ließ das gerührte Gemisch sich während 18 h auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die erhaltene Lösung wurde mit 3,5-Dibrompyridin (31,50 g; 133,0 mmol) versetzt, gefolgt von DMF (100 ml). Das Gemisch wurde während 48 h auf 70 °C erhitzt. Das braune Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser (600 ml) gegossen und mit Ether (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es wurden 46,70 g eines Öls gebildet. Die Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 22,85 g (85,0 %) eines Öls, Sp. 89- 90 °C bei 2,8 mm Hg (Literatur Sp. 111 °C bei 5 mm Hg, siehe K. Clarke et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)).
  • (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 5-Brom-3-ethoxypyridin (1,20 g; 5,94 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (1,18 g; 5,94 mmol), Palladium(II)-acetat (13,5 mg; 0,06 mmol), Tri-o-tolylphosphin (73,1 mg; 0,24 mmol), Triethylamin (1,5 ml; 10,8 mmol) und wasserfreies Acetonitril (3 ml) gerührt und während 28 h unter Rückfluß auf 80-85 °C erhitzt. Das erhaltene Gemisch mit einem Gehalt an beigen Feststoffen wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten hellgelben CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es wurde ein gelbes Öl (1,69 g) gebildet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:1 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,20) enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 0,67 g (35,2 %) eines hellgelben Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0-5 °C) gerührte Lösung von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (0,67 g; 2,09 mmol) in Anisol (10 ml) während 30 min tropfenweise mit Trifluoressigsäure (10,40 g; 91,17 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 45 min bei 0-5 °C gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das hellgelbe Öl wurde unter Vakuum bei 0,5 mm Hg weiter getrocknet. Das erhaltene Öl wurde abgekühlt (0-5°), mit 10%iger NaOH-Lösung (10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (7,5 ml) behandelt und mit CHCl3 (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten hellgelben CHCl3-Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen bei 0,5 mm Hg unter Bildung eines braunen Öls (0,46 g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (56 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-Et3N (98:2 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,35) wurden vereinigt und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst, und die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Dies ergab 327,5 mg (71,0 %) eines hellgelben Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • sEine Lösung von (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (151,4 mg; 0,68 mmol) in absolutem Ethanol (2,3 ml) wurde mit Galactarsäure (72,2 mg; 0,34 mmol) versetzt. Es wurde tropfenweise Wasser (0,5 ml) hinzugefügt, während die hellbraune Lösung leicht erwärmt wurde. Die Lösung wurde durch Glaswolle filtriert, um einige unlösliche Teilchen abzutrennen, und der Filterstopfen wurde mit Ethanol-Wasser (4:1 Volumen/Volumen) (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethanol (3,4 ml) verdünnt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann während 18 h auf 5 °C abgekühlt. Da sich kein Niederschlag gebildet hatte, wurde die Lösung in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die erhaltenen Feststoffe wurden unter Hochvakuum getrocknet und aus 2-Propanol-Wasser umkristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 5 °C während 48 h wurde das Produkt filtriert, mit kaltem 2-Propanol gewaschen und während 6 h bei 45 °C im Vakuum getrocknet. Ein weiteres Vakuumtrocknen bei Umgebungstemperatur während 18 h ergab 168 mg (76,1 %) eines weißen bis grauweißen Pulvers, Fp. 141-143,5 °C.
  • Die Probe Nr. 9 hatte einen log P von 2,556. Ein derartiger günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 15 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, daß die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 9 hat einen EC50-Wert von 520 nM und einen Emax-Wert von 85 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung die Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe zeigt einen Emax-Wert von 0 % beim Rubidiumionenflußtest, was zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren selektive Wirkungen aufweist.
  • Die Probe Nr. 9 hat einen Emax von 21 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung die Aktivierung von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 9 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, menschliche ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in einem merklichen Ausmaß zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, führt aber nicht zu unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
  • BEISPIEL 16
  • Die Probe Nr. 10 ist (4E)-N-Methyl-5(-6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde.
  • (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (1,41 g; 7,53 mmol), N-methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (1,50 g; 7,53 mmol), Palladium(II)-acetat (33,8 mg; 0,15 mmol), Tri-o-tolylphosphin (183,2 mg; 0,60 mmol), Triethylamin (4,50 ml; 32,3 mmol) und wasserfreies Acetonitril (8 ml) wurde gerührt und in einem verschlossenen Glasrohr während 18 h auf 130-132 °C erhitzt. Das Gemisch wurde während 84 h bei 140 °C weiter erhitzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 2 5 ml) extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es bildete sich ein dunkelbraunes Öl (2,84 g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (135 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:1 Volumen/Volumen) eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, gefolgt von einer Elution mit CH3OH-Et3N (98:2 Volumen/Volumen), um das Produkt zu sammeln. Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,70) wurden vereinigt und in CHCl3 gelöst. Die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 1,11 g (48,4 %) eines gelblichbraunen Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (17,76 g; 155,76 mmol) über einen Tropftrichter tropfenweise während 30 min zu einer kalten (0-5 °C) gerührten Lösung von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (1,11 g; 3,47 mmol) in Anisol (15 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 45 min bei 0-5 °C gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das viskose braune Öl wurde während 18 h unter Hochvakuum weiter getrocknet. Das Rohprodukt wurde abgekühlt (0-5 °C), mit 10%iger NaOH-Lösung (10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (10 ml) behandelt und mit CHCl3 (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen unter Hochvakuum, wobei ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) gereinigt, wobei mit CHCl3-CH3OH-Et3N (4:1:1 Volumen/-Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,13) wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde erneut an Silicagel (50 g) chromatographiert, wobei mit CHCl3-CH3OH (7:3 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,12) enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst, und die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl (0,087 g) getrocknet, das zum Kristallisieren neigte. Das halbkristalline Material wurde in einer warmen Lösung von Hexan, die eine kleine Menge Ethylacetat enthielt, gelöst. Die warme Lösung wurde von einem unlöslichen Gummi abdekantiert. Man ließ die Lösung sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und kühlte während 18 h weiter auf 5 °C ab. Die erhaltenen kristallinen Feststoffe wurden gesammelt, mit Hexan gewaschen und während 16 h bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 30,8 mg (4,3 %) eines hellgelben Pulvers, Fp. 78-81 °C.
  • Die Probe Nr. 10 hat einen log P von 1,333. Ein derart günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 720 nM. Die Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 10 hat einen EC50-Wert von 100.000 nM und einen Emax-Wert von 200 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
  • Die Probe Nr. 10 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in merklichem Ausmaß zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt.
  • BEISPIEL 17
  • Die Probe Nr. 11 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat, das gemäß den folgenden Techniken hergestellt wurde:
  • (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol
  • Ein Druckrohr aus Glas wurde mit einem Gemisch aus 5-Brompyrimidin (1,28 g; 8,05 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (1,60 g; 8,05 mmol), Palladium(II)-acetat (18,1 mg; 0,08 mmol), Tri-o-tolylphosphin (98,6 mg; 0,32 mmol), Triethylamin (3,00 ml; 21,5 mmol) und wasserfreiem Acetonitril (6 ml) beschickt. Das Rohr wurde mit Stickstoff gespült und verschlossen. Das Gemisch wurde gerührt und während 64 h auf 90 °C erhitzt, gefolgt von einem weiteren Erhitzen während 24 h bei 110 °C. Das erhaltene braune Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der braune Rückstand wurde mit Wasser (2 5 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 2 5 ml) extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum unter Bildung eines dunkelbraunen Öls (2,24 g) getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:1 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,21) enthielten, wurden vereinigt,. durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 1,05 g (46,9 %) eines hellgelben Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine gerührte Lösung von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol (881,2 mg; 3,18 mmol) in CHCl3 (55 ml) bei Umgebungstemperatur tropfenweise mit Iodtrimethylsilan (1,41 g; 7,03 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt. Es wurde Methanol (55 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde während einer weiteren Stunde gerührt sowie durch Rotationsverdampfung konzentriert. Unter Kühlung mit einem Eisbad wurde der Rückstand mit 10%iger NaOH-Lösung (10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (10 ml) behandelt und mit CHCl3 (8 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen im Hochvakuum unter Bildung eines hellbraunen Öls (0,50 g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-NH4OH (20:1 Volumen/Volumen) eluiert wurde. Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,43) wurden vereinigt, und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst. Die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 306,4 mg (54,4 %) eines hellgelblichen Öls.
  • (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
  • Zu einer warmen Lösung von (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin (258,6 mg; 1,46 mmol) in absolutem Ethanol (2,3 ml) wurde Galactarsäure (153,3 mg; 0,73 mmol) gegeben. Es wurde Wasser (0,8 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde nahe der Rückflusstemperatur erhitzt, bis die meisten Feststoffe aufgelöst waren. Die Lösung wurde über Glaswolle filtriert, um einige weiße unlösliche Teilchen abzutrennen. Der Filterstopfen wurde mit einer warmen Lösung von Ethanol-Wasser (4:1 Volumen/Volumen) (1,1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethanol (6,5 ml) verdünnt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und während 48 h weiter auf 5 °C abgekühlt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum während 18 h bei 40 °C getrocknet. Die Ausbeute waren 390,6 mg (94,8 %) eines flockigen, weißen, kristallinen Pulvers, Fp. 164-167 °C.
  • Bei der Probe Nr. 11 wurde festgestellt, dass sie einen log P von 0,571 hat. Ein derart günstiger log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 179 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
  • Die Probe Nr. 11 hat einen EC50-Wert von 1500 nM und einen Emax-Wert von 80 % für die Dopaminfreigabe. Dies zeigt, dass die Verbindung die Neurotransmitterfreigabe wirksam induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe hat einen EC50-Wert von 100.000 nM und einen Emax-Wert von 0 % im Rubidiumionenflußtest. Dies zeigt, dass die Verbindung bezüglich bestimmter ZNS-Nikotinrezeptoren ausgewählte Wirkungen entfaltet.
  • Die Probe Nr. 11 hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 13 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholin rezeptoren in einem merklichen Umfang zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt.
  • Das Vorstehende erläutert die vorliegende Erfindung und ist nicht als deren Beschränkung zu verstehen.

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00760001
    in der X ausgewählt ist aus N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF3, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C (=O) NR' R'', C-NR'C (=O) R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR', A, A' und A'' ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF3, -OH, -CN, -NO2, -C2R', -SH, -SCH3, N3, -SO2CH3, -OR', -SR', -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', –(CH2)qOR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' und -NR'C(=O)OR', m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet, EI, EII, EIII, EIV und EVI jeweils Wasserstoff bedeuten, EV Methyl bedeutet, Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl bedeuten und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei die Wellenlinie in der Strukturformel anzeigt, daß die Verbindung eine cis-Form (Z-Form) oder eine trans-Form (E-Form) aufweisen kann, zur Verwendung als Arzneimittel.
  2. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, worin A Wasserstoff bedeutet.
  3. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff bedeuten.
  4. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, worin mindestens einer der Reste Z' und Z'' Wasserstoff bedeutet.
  5. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, worin Z' Wasserstoff und Z'' Methyl bedeuten.
  6. Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten- 2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin und (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat.
  7. Verbindung der Formel
    Figure 00780001
    worin X ausgewählt ist aus N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF3, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR', A, A' und A'' ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF3, -OH, -CN, -NO2, -C2R', -SH, -SCH3, N3, -SO2CH3, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', –(CH2)qOR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' und -NR'C(=O)OR', m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, n die Zahl 1 bedeutet, EI, EII, EIII, EIV und EVI jeweils Wasserstoff bedeuten, EV Methyl bedeutet, Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl bedeuten und R' und R'' jeweils H oder C1-C10-Alkyl bedeuten und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei die Wellenlinie in der Strukturformel anzeigt, daß die Verbindung eine cis-Form (Z-Form) oder eine trans-Form (E-Form) aufweisen kann.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin A Wasserstoff bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff bedeuten.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, worin mindestens einer der Reste Z' und Z'' Wasserstoff bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, worin Z' und Z'' Methyl bedeuten.
  12. Verbindung, die ausgewählt ist aus (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E) -N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl) -4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin und (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger,
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12 zum Herstellen eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, worin die ZNS-Erkrankung ausgewählt ist aus präseniler Demenz, seniler Demenz, Parkinsonismus, Huntington'scher Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette'schem Syndrom.
  16. Verfahren zum Herstellen der arylsubstituierten olefinischen Amine nach Anspruch 7 durch a) Kondensieren eines olefinischen Alkohols mit einem aromatischen Halogenid zur Bildung eines Alkoholkondensationsprodukts und b) Umwandeln des Alkoholkondensationsprodukts in das arylsubstituierte olefinische Amin.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, welches ferner das Umwandeln des arylsubstituierten olefinischen Amins in das Hemigalactarat beinhaltet.
  18. Verfahren nach Anspruch 16, worin der olefinische Alkohol vor der Kupplungsreaktion als t-Butyldimetylsilylether geschützt ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Umwandlung des Alkoholkondensationsprodukts in das arylsubstituierte olefinische Amin durch Aktivierung des Alkohols unter Einsatz von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und nachfolgender Mesylat- oder Tosylatverdrängung unter Einsatz von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, worin das Amin Ammoniak und das Produkt ein arylsubstituiertes olefinisches primäres Amin ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 19, worin das Amin ein primäres Amin und das Produkt ein arylsubstituiertes olefinisches sekundäres Amin ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 19, worin das Amin ein sekundäres Amin und das Produkt ein arylsubstituiertes olefinisches tertiäres Amin ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 16, worin der olefinische Alkohol aus 4-Penten-1-ol, 4-Penten-2-ol, 5-Hexen-2-ol, 5-Hexen-3-ol, 3-Methyl-3-buten-1-ol, 2-Methyl-3-buten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-2-ol, 1-Octen-4-ol, 5-Methyl-1-hepten-4-ol, 4-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Hexen-2-ol und 5-Methyl-5-hexen-3-ol ausgewählt ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 16, worin der olefinische Alkohol und/oder das Reaktionsprodukt optisch aktiv sind.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, worin der olefinische Alkohol und/oder das Reaktionsprodukt ein enantiomeres Gemisch oder ein reines Enantiomer ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 17, worin das Salz (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat ist.
  27. Alkoholkondensationsprodukt, hergestellt gemäß der Stufe a) von Anspruch 16.
  28. Verfahren zum Herstellen eines arylsubstituierten olefinischen Amins nach Anspruch 7, welches a) das Kondensieren eines Allylalkohols mit einem aromatischen Halogenid zur Bildung eines arylsubstituierten olefinischen Aldehyds und b) die reduktive Aminierung des Aldehyds zur Bildung eines arylsubstituierten olefinischen Amins umfasst.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, worin das aromatische Halogenid 3-Brompyridin oder 3-Iodpyrimidin ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 28, worin das aromatische Halogenid durch Substituenten, wie -OH, -NH2 und -SH, die als die entsprechenden Acylverbindungen geschützt sind, oder durch Substituenten, wie -NH2, die als eine Phthalimidfunktion geschützt sind, substituiert ist.
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