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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die in der
Lage sind, nicotinchol inergische Rezeptoren, z. B. als Agonisten
spezieller Nicotinrezeptorsubtypen, zu aktivieren.
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Nicotin
wurde eine Anzahl von pharmakologischen Wirkungen zugeschrieben.
Siehe z. B. Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994).
Bestimmte Wirkungen hiervon können
Wirkungen aufgrund einer Neurotransmitterfreigabe zugeordnet werden.
Siehe z. B. Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), worin neuroprotektive
Wirkungen von Nicotin vorgeschlagen werden. Die Freigabe von Acetylcholin
und Dopamin durch Neuronen bei der Verabreichung von Nicotin wurde
von Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984), Rapier et al.,
J. Neurochem. 50:1123 (1988), Sandor et al., Brain Res. 567:313
(1991), und Vizi, Br. J. Parmacol. 47:765 (1973), berichtet. Die
Freigabe von Norepinephrin durch Neuronen bei Verabreichung von
Nicotin wurde von Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972),
berichtet. Die Freigabe von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung
von Nicotin wurde durch Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.
296:91 (1977), berichtet. Die Freigabe von Glutamat durch Neuronen
bei Verabreichung von Nicotin wurde von Toth et al., Neurochem Res.
17:265 (1992), berichtet. Zusätzlich
wurde berichtet, daß Nicotin
das pharmakologische Verhalten gewisser pharmazeutischer Zusammensetzungen
zur Behandlung bestimmter Erkrankungen potenziert. Siehe Sanberg
et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior
46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993); und Hughes,
Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Ferner wurden verschiedene
andere günstige
pharmacologische Wirkungen von Nicotin vorgeschlagen. Siehe Decina
et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry
21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984);
Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET
221:91-96 (1982); und Hamon, Trends in Parmacol. Res. 15:36.
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Es
wurde von verschiedenen Nicotinverbindungen berichtet, daß sie zur
Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Erkrankungen nützlich sind.
Siehe z. B. Williams et al. DN&P
7(4):205-227 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995);
Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et
al., JPET 279:1413 (1996); Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996);
Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem.
40(28):4169-4194 (1997); Bannon et al., Science 279:77-80 (1998);
PCT WO 94/08992; PCT WO 96/31475; und US-Patente Nr. 5583140 von
Bencherif et al., 5597919 von Dull et al., 5604231 von Smith et
al. und 5616716 von Dull et al. Von Nicotinverbindungen wurde berichtet,
daß sie
insbesondere zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des
Zentralnervensystems (ZNS) nützlich
sind.
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ZNS-Erkrankungen
sind eine Art von neurologischen Erkrankungen. ZNS-Erkrankungen
können durch
Arzneimittel induziert sein, einer genetischen Prädisposition,
einer Infektion oder einem Trauma zugeordnet werden oder von unbekannter Äthiologie
sein. ZNS-Erkrankungen sind beispielsweise neuropsychiatrische Erkrankungen,
neurologische Erkrankungen sowie Geisteskrankheiten und beinhalten
neurodegenerative Erkrankungen, Verhaltensstörungen, cognitive Erkrankungen
und cognitive Affektiverkrankungen. Es gibt mehrere ZNS-Erkrankungen,
deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion (d. h. Erkrankungen,
die von einem ungeeigneten Niveau einer Neurotransmitterfreigabe,
ungeeigneten Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder
einer ungeeigneten Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und
Neurotransmitterrezeptoren herrühren)
zugeordnet worden sind. Verschiedene ZNS-Erkrankungen können einem cholinergischen
Mangel, einem dopaminergischen Mangel, einem adrenergischen Mangel
und/oder einem serotonergischen Mangel zugeordnet werden. ZNS-Erkrankungen
mit relativ üblichem
Auftreten sind beispielsweise präsenile
Demenz (früher
Ausbruch der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz des Alzheimer-Typs), Parkinsonismus
einschließlich
Parkinson'scher
Krankheit, Huntington'sche
Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamtkeitsdefiziterkrankung,
Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette'sches Syndrom.
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Es
wäre wünschenswert,
eine nützliche
Methode zum Verhindern oder Behandeln eines Zustands oder einer
Erkrankung durch Verabreichen einer Nicotinverbindung an einen Patienten
bereitzustellen, der für einen
solchen Zustand oder eine solche Erkrankung anfällig ist oder darunter leidet.
Es wäre
höchst
vorteilhaft, Individuen, die unter gewissen Erkrankungen (z. B.
ZNS-Erkrankungen) leiden, eine Unterbrechung der Symptome solcher
Erkrankungen zu verschaffen, und zwar durch die Verabreichung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Wirkbestandteil mit
nicotinischer Pharmakologie enthält
und eine günstige
Wirkung entfaltet (z. B. auf das Funktionieren des ZNS), die aber
zu keinen wesentlichen begleitenden Nebenwirkungen führt. Es
wäre höchst wünschenswert,
eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine Verbindung
beinhaltet, die mit Nicotinrezeptoren in Wechselwirkung tritt, wie
solche Verbindungen, die das Potential aufweisen, das Funktionieren
des ZNS zu beeinflussen, wobei diese Verbindung bei Verabreichung
in einer Menge, die zur Beeinflussung des Funktionierens des ZNS
ausreicht, jene Rezeptorsubtypen nicht wesentlich beeinträchtigt,
die das Potential haben, unerwünschte
Nebenwirkungen (z. B. eine deutliche Wirkung auf Skelettmuskeln
und Ganglionstellen) zu induzieren.
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Zusammenfassung
der Frfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf arylsubstituierte olefinische
Aminverbindungen. Repräsentative
Verbindungen sind (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin,
(4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
(4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin. Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Synthetisieren bestimmter
arylsubstituierter olefinischer Aminverbindungen, z. B. der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Von besonderem Interesse sind isolierte enantiomere Verbindungen
(d. h. Verbindungen in einer im wesentlichen reinen Form, im Gegensatz
zu racemischen Gemischen) und Verfahren zum Synthetisieren von solchen
enantiomeren Verbindungen in im wesentlichen reiner Form.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Verhinderung oder Behandlung vieler verschiedener Zustände oder
Erkrankungen, insbesondere solcher Erkrankungen, die durch eine
Dysfunktion der nicotincholinergischen Neurotransmission gekennzeichnet sind,
einschließlich
Erkrankungen, die eine Neuromodulation der Neurotransmitterfreigabe,
z. B. eine Dopaminfreigabe, beinhalten. Die vorliegende Erfindung
bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zum Verhindern oder Behandeln von Erkrankungen, wie Erkrankungen
des Zentralnervensystems (ZNS), welche durch eine Änderung
der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zum Behandeln bestimmter Zustände
(z. B. auf ein Verfahren zur Schmerzlinderung). Die Verwendung beinhaltet das
Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
an einen Patienten.
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Gemäß einem
anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthält.
Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung beinhaltet eine Verbindung,
die bei Verabreichung in wirksamen Mengen die Fähigkeit der Wechselwirkung
mit relevanten Nicotinrezeptorstellen eines Patienten hat und deshalb
in der Lage ist, als therapeutisches Mittel beim Verhindern oder
Behandeln einer großen
Anzahl von Zuständen
und Erkrankungen zu wirken, insbesondere von Erkrankungen, die durch
eine Änderung
der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind
für die
Verhinderung oder Behandlung von Erkrankungen, wie ZNS-Erkrankungen,
nützlich,
welche durch eine Änderung
der normalen Neurotransmitterfreigabe gekennzeichnet sind. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen bieten einen therapeutischen Vorteil bei Individuen,
die unter solchen Erkrankungen leiden und bei denen sich klinische Manifestationen
solcher Erkrankungen äußern. Der
Vorteil besteht darin, daß die
Verbindungen innerhalb solcher Zusammensetzungen, wenn sie in wirksamen
Mengen verabreicht werden, das Potential aufweisen, (i) eine Nicotinpharmakologie
zu bewirken und relevante Nicotinrezeptorstellen zu beeinflussen
(z. B. als pharmakologischer Agonist zum Aktivieren von Nicotinrezeptoren
zu wirken) und (ii) eine Neurotransmittersekretion hervorzurufen,
um damit die mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome zu verhindern
und zu unterdrücken.
Zusätzlich
ist von den Verbindungen zu erwarten, daß sie das Potential aufweisen,
(i) die Anzahl der nicotincholinergischen Rezeptoren des Gehirns
des Patienten zu erhöhen,
(ii) neuroprotektive Wirkungen herbeizuführen und (iii) beim Verabreichen
in wirksamen Mengen keine merklichen Nebeneffekte zu verursachen
(z. B. zu einem deutlichen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz,
zu deutlichen negativen Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und zu
deutlichen Wirkungen auf die Skelettmuskulatur zu führen). Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden bezüglich
der Verhinderung und der Behandlung einer großen Anzahl von Zuständen und
Erkrankungen für
sicher und wirksam gehalten.
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Das
Vorstehende und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden
im einzelnen in der detaillierten Beschreibung und in den Beispielen
nachfolgend erläutert.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Verbindungen
der Formel
in der
X unabhängig
ausgewählt
ist aus N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF
3,
C-CN, C-NO
2, C-C
2R', C-SH, C-SCH
3, C-N
3, C-SO
2CH
3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'',
C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH
2)
qOR',
C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und
C-NR'C(=O)OR',
A, A' und A'' ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br,
I, R', -NR'R'',
-CF
3, -OH, -CN, -NO
2,
-C
2R',
-SH, -SCH
3, N
3, -SO
2CH
3, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'',
-NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH
2)
qOR',
-OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' und
-NR'C(=O)OR',
m die Zahl
1 oder 2 bedeutet,
n die Zahl 1 bedeutet,
E
I,
E
II, E
III, E
IV und E
V jeweils
Wasserstoff bedeuten,
E
V Methyl bedeutet,
Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl
(z. B. ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z. B. C
1-C
8, vorzugsweise
C
1-C
5, wie Methyl,
Ethyl oder Isopropyl) bedeuten,
R' und R'' jeweils
H oder Niederalkyl (z. B. C
1-C
10-Alkyl,
vorzugsweise C
1-C
5-Alkyl,
insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl) bedeuten,
R' und R'' jeweils ein geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl sein kann oder R' und
R'' eine Cycloalkylfunktionalität (z. B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und
Chinuclidinyl) bilden können,
q
eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
wobei die Wellenlinie
in der Strukturformel anzeigt, daß die Verbindung eine cis-Form
(Z-Form) oder eine trans-Form (E-Form)
aufweisen kann.
A, A' und
A'' bedeuten normalerweise
z. B. Wasserstoff, Halogen (beispielsweise F, Cl, Br oder I) oder
Alkyl (z. B. ein geradkettiges oder verzweigtes C
1-8-Niederalkyl,
aber vorzugsweise Methyl oder Ethyl).
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Zusätzlich ist
es sehr bevorzugt, daß A
Wasserstoff bedeutet, es ist bevorzugt, daß A' Wasserstoff bedeutet, und normalerweise
bedeutet A'' Wasserstoff. Im
allgemeinen stellen A und A' Wasserstoff
dar. Manchmal bedeuten A und A' Wasserstoff
und A'' ist Amino, Methyl
oder Ethyl. Oft stellen A, A' und
A'' jeweils Wasserstoff
dar.
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In
Abhängigkeit
von der Identität
und der Position jedes einzelnen Restes EI,
EII, EIII, EIV, EV und EVI können
bestimmte Verbindungen optisch aktiv sein. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen
chirale Zentren innerhalb der Alkenylseitenkette enthalten, beispielsweise
kann die Verbindung eine R- oder S-Konfiguration in Abhängigkeit
von der Auswahl von EIII, EIV,
EV und EVI aufweisen,
wobei die S- Konfiguration
bevorzugt ist. In Abhängigkeit
von EI, EII, EIII, EIV, EV und EVI beinhalten
die erfindungsgemäßen Verbindungen
chirale Zentren, und die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
racemische Gemische solcher Verbindungen sowie auf enantiomere Verbindungen.
Typischerweise bedeutet x den Rest CH, CBr oder COR.
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Von
besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel
worin
m, E
I, E
II, E
III, E
IV, X, Z', Z'', A, A' und A'' wie
oben definiert sind.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin, (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-3-amin,
(4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin, (4E)-
und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin,
(4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin,
(4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)-
und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-1-octen-4-amin,
(1E)- und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-5-methyl-1-hepten-4-amin,
(5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin,
(5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-2-amin,
(5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-methyl-5-hexen-3-amin,
(3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin,
(3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-3-amin,
(4E) – und
(4Z)-5-(3-Pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin,
(4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin,
(4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-amin,
(4E) – und
(4Z) -5-(3-Pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin, (4E)-
und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)- und (1Z)-1-(3-Pyridyl)-1-octen-4-amin,
(5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-2-amin
und (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-3-amin.
Siehe US-Patent Nr. 5616716 von Dull et al..
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Der
Weg, auf dem erfindungsgemäße arylsubstituierte
olefinische Aminverbindungen synthetisch hergestellt werden, kann
unterschiedlich sein. (E)-Metanicotinverbindungen können unter
Anwendung der von Löffler
et al., Chem. Ber. 42:3431-3438
(1909), und Laforge, J.A.C.S. 50:2477 (1928), aus substituierten
Nicotinverbindungen hergestellt werden. Bestimmte 6-substituierte
Metanicotinverbindungen können
aus den entsprechenden 6-substituierten Nicotinverbindungen unter
Anwendung der allgemeinen Methoden von Acheson et al., J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 2:579-585 (1980), hergestellt werden. Die
nötigen
Vorläufer
für solche Verbindungen,
6-substituierte
Nicotinverbindungen, können
aus 6-substituierten Nicotinsäureestern
unter Anwendung der von Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14:113-118 (1977),
beschriebenen allgemeinen Methoden synthetisiert werden. Die Herstellung
bestimmter 5-substituierter Metanicotinverbindungen kann aus den
entsprechenden 5-substituierten Nicotinverbindungen unter Anwendung
der von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2:579-585
(1980), geschehen. Die 5-halogensubstituierten
Nicotinverbindungen (z. B. die fluor- und bromsubstituierten Nicotinverbindungen)
sowie die 5- Aminonicotinverbindungen
können
unter Anwendung der von Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14:113-118 (1977),
angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die 5-Trifluormethylnicotinverbindungen
können
unter Anwendung der Techniken und Stoffe hergestellt werden, die
in Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9):2446-2458 (1990) und
Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14:113-118 (1977) beschrieben sind.
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Ferner
können
bestimmte Metanicotinverbindungen unter Anwendung einer mit Palladium
katalysierten Kupplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und
eines terminalen Olefins, das einen geschützten Aminsubstituenten enthält, Entfernen
der Schutzgruppe zur Bildung eines primären Amins und gegebenenfalls eine
Alkylierung zur Bereitstellung eines sekundären oder tertiären Amins
erhalten werden. Insbesondere können
bestimmte Metanicotinverbindungen dadurch hergestellt werden, daß eine 3-halogensubstituierte,
5-substituierte Pyridinverbindung oder eine 5-halogensubstituierte
Pyrimidinverbindung einer durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion
unter Einsatz eines Olefins, das eine geschützte Aminfunktionalität aufweist
(beispielsweise ergibt sich ein solches Olefin durch die Reaktion
eines Phthalimidsalzes mit einem 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1-buten,
5-Halogen-1-penten
oder 6-Halogen-1-hexen) unterworfen wird. Siehe Frank et al., J.
Org. Chem. 43(15):2947-2949 (1978), und Malek et al., J. Org. Chem.
47:5395-5397 (1982). Alternativ können bestimmte Metanicotinverbindungen
durch Kuppeln eines N-geschützten, modifizierten
Aminosäurerestes,
wie 4-(N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl)-aminobuttersäuremethylester
mit einer Aryllithiumverbindung, die aus einem geeigneten Arylhalogenid
und Butyllithium erhalten werden kann, hergestellt werden. Das erhaltene
N-geschützte
Arylketon wird dann chemisch zu dem entsprechenden Alkohol reduziert,
in das Alkylhalogenid umgewandelt und nachfolgend dehydrohalo geniert,
um die Olefinfunktionalität
einzuführen.
Das Entfernen der N-Schutzgruppe ergibt dann die gewünschte Metanicotinverbindung.
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Es
gibt eine Anzahl verschiedener Methoden zur Bereitstellung von (Z)-Metanicotinverbindungen.
Bei einer Methode können
(Z)-Metanicotinverbindungen aus Nicotinverbindungen als Gemisch
aus E- und Z-Isomeren synthetisiert werden. Die (Z)-Metanicotinverbindungen
können
dann durch Chromatographie getrennt werden, wobei die von Sprouse
et al., Abstracts of Papers, Seite 32, Coresta/TCRC Joint Conference
(1972), angewandt werden. Bei einer anderen Methode können Metanicotinverbindungen
durch die gesteuerte Hydrierung der entsprechenden Acetylenverbindung
(z. B. einer N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butin-1-aminverbindung) hergestellt
werden. Beispielsweise können
bestimmte 5-substituierte (Z)-Metanicotinverbindungen
und bestimmte 6-substituierte (Z)-Metanicotinverbindungen aus 5-substituierten
3-Pyridincarboxaldehyden bzw. 6-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden
hergestellt werden. Repräsentative
Synthesetechniken für
(Z)-Metanicotinverbindungen sind im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. angegeben.
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Es
gibt eine Anzahl von Methoden, durch welche die (Z)-olefinischen
Isomeren von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen synthetisch
hergestellt werden können.
Gemäß einem
Weg können
die (Z)-Isomeren von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen
durch die gesteuerte Hydrierung der entsprechenden Alkinylverbindungen
(z. B. einer N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-butin-2-aminverbindung)
unter Einsatz eines im Handel erhältlichen Lindlar-Katalysator
(Aldrich Chemical Company) und unter Anwendung der von H. Lindlar
et al., Org. Syn. 46:89 (1966) angegebenen Methode hergestellt werden.
Die erforderlichen Alkinylverbindungen können durch die mit Palladium
katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids, vorzugsweise
einer 3-Brompyridin- oder einer 3-Iodpyridinverbindung, mit einer Alkinylseitenkettenverbindung
(z. B. einer N-Methyl-4-pentin-2-aminverbindung) hergestellt werden.
Normalerweise wird die von L. Bleicher et al., Synlett., 1115 (1995),
beschriebene Methode für
die mit Palladium katalysierte Kupplung eines Arylhalogenids mit
einem monosubstituierten Alkin in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und Triphenylphosphin
sowie Kaliumcarbonat als eine Base angewandt. Alkinylverbindungen,
wie N-Methyl-4-pentin-2-amin,
können
aus im Handel erhältlichem
4-Pentin-2-ol (Aldrich Chemical Company) durch Behandeln mit p-Toluolsulfonylchlorid
in Pyridin, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen 4-Pentin-2-ol-p-toluolsulfonats
mit einem Überschuss
an Methylamin entweder als 40 %ige wässrige Lösung oder als 2,0 m Lösung in
Tetrahydrofuran, hergestellt werden. In einigen Fällen kann
es nötig
sein, die Aminfunktionalität
der N-Methyl-4-pentin-2-aminverbindung durch Behandeln mit Di-tert.-butyldicarbonat
zu schützen,
wobei die tert.-butoxycarbonylgeschützte Aminverbindung erhalten
wird. Solche amingeschützten
Verbindungen können
der mit Palladium katalysierten Kupplung mit Arylhalogeniden und
der nachfolgenden gesteuerten Hydrierung der erhaltenen Alkinylverbindung
leichter unterworfen werden als die ungeschützten Aminverbindungen. Die
tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe kann unter Verwendung einer starken
Säure,
wie Trifluoressigsäure,
leicht entfernt werden, um die (Z)-olefinischen Isomeren der arylsubstituierten
olefinischen Aminverbindungen herzustellen.
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Die
Methoden, durch welche arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen
der vorliegenden Erfindung synthetisch hergestellt werden können, können unterschiedlich
sein. Ein olefinischer Alkohol, wie 4-Penten-2-ol, wird mit einem aromatischen
Halogenid, z. B. mit 3-Brompyridin oder 3-Iodpyridin, kondensiert. Normalerweise
werden die von Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947-2949 (1978),
und Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395-5397 (1982) beschriebenen
Verfahren angewandt, die eine mit Palladium katalysierte Kupplung
eines Olefins mit einem aromatischen Halogenid beinhalten. Der olefinische
Alkohol kann gegebenenfalls vor der Kupplung als ein tert.-Butyldimethylsilylether
geschützt
werden. Die Desilylierung führt
dann zu dem olefinischen Alkohol. Das Alkoholkondensationsprodukt
wird dann unter Anwendung der von deCosta et al., J. Org. Chem.
35:4334-4343 (1992), angegebenen Verfahren in ein Amin umgewandelt.
Normalerweise wird das Alkoholkondensationsprodukt durch Aktivierung
des Alkohols unter Verwendung von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid,
gefolgt von einem Ersatz von Mesylat oder Tosylat unter Verwendung
von Ammoniak oder eines primären
oder sekundären
Amins zu dem arylsubstituierten olefinischen Amin umgesetzt. Wenn
somit das Amin Ammoniak ist, erhält
man eine arylsubstituierte olefinische primäre Aminverbindung. Wenn das Amin
ein primäres
Amin, wie Methylamin oder Cyclobutylamin, ist, erhält man eine
arylsubstituierte olefinische sekundäre Aminverbindung, und wenn
das Amin ein sekundäres
Amin, wie Dimethylamin oder Pyrrolidin, ist, erhält man eine arylsubstituierte
olefinische tertiäre
Aminverbindung. Andere repräsentative
olefinische Alkohole sind 4-Penten-1-ol, 5-Hexen-2-ol, 5-Hexen-3-ol, 3-Methyl-3-buten-1-ol,
2-Methyl-3-buten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-1-ol,
4-Methyl-4-penten-2-ol, 1-Octen-4-ol, 5-Methyl-1-hepten-4-ol, 4-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Hexen-2-ol
und 5-Methyl-5-hexen-3-ol. Trifluormethylsubstituierte olefinische
Alkohole wie 1,1,1-Trifluor-4-penten-2-ol,
können
aus 1-Ethoxy-2,2,2-trifluorethanol
und Allyltrimethylsilan unter Anwendung der von Kubota et al., Tetrahedron
Letters 33 (10):1351-1354 (1992), beschriebenen Verfahren oder aus
Trifluoressigsäurethylester
und Allyltributylstannan unter Anwendung der von Ishihara et al.,
Tetrahedron Letters 34(56):5777-5780 (1993), beschriebenen Verfahren
hergestellt werden. Bestimmte olefinische Alkohole sind optisch
aktiv und können
als enantiomere Gemische oder als reine Enantiomere eingesetzt werden,
um die entsprechenden optisch aktiven Formen der arylsubstituierten
olefinischen Aminverbindungen zu erhalten. Wenn ein olefinischer
Allylalkohol, wie Methallylalkohol, mit einem aromatischen Halogenid
umgesetzt wird, entsteht ein arylsubstituierter olefinischer Aldehyd.
Der erhaltene Aldehyd kann durch eine reduktive Aminierung (z. B.
durch Behandlung unter Einsatz eines Alkylamins und Natriumcyanborhydrid)
in eine arylsubstituierte olefinische Aminverbindung überführt werden.
Bevorzugte aromatische Halogenide sind 3-Brompyridinverbindungen
und 3-Iodpyridinverbindungen.
Normalerweise sind Substituenten solcher 3-Halogenpyridinverbindungen
derart, daß sie
einen Kontakt mit jenen chemischen Stoffen (z. B. Tosylchlorid und
Methylamin) sowie die während
der Herstellung der arylsubstituierten olefinischen Aminverbindung
angewandten Reaktionsbedingungen überstehen. Alternativ können Substituenten,
wie -OH, -NH2 und -SH, als entsprechende Acylverbindungen
oder Substituenten, wie -NH2, als Phthalimidfunktionalität geschützt werden.
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Der
Weg, auf dem bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen
mit einer verzweigten Seitenkette, wie (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
hergestellt werden, kann unterschiedlich sein. Durch Anwendung eines
synthetischen Wegs kann die letztgenannte Verbindung in konvergenter
Weise, bei der die Seitenkette N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin
mit dem 3-substituierten
5-halogensubstituierten Pyridin 5-Brom-3- isopropoxypyridin unter den Bedingungen
einer Heck-Reaktion, gefolgt von einer Abspaltung der tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe,
synthetisiert werden. Normalerweise werden die von W. C. Frank et
al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et al., J. Org.
Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt, die eine
mit Palladium katalysierte Kupplung eines Olefins mit einem aromatischen
Halogenid beinhalten. Das erforderliche N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin
kann wie folgt synthetisiert werden: (i) Handelsüblich erhältliches 4-Penten-2-ol (Aldrich
Chemical Company, Lancaster Synthesis Inc.) kann mit p-Toluolsulfonylchlorid.
in Pyridin behandelt werden, um 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat zu erhalten,
wie früher
von T. Michel et al., Liebigs Ann. 11:1811 (1996), beschrieben wurde;
(ii) Das erhaltene Tosylat kann mit 20 Moläquivalenten Methylamin als
eine 40%ige wässrige
Lösung erhitzt
werden und ergibt N-Methyl-4-penten-2-amin; (iii) Das erhaltene
Amin, wie früher
von A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 21: 1429 (1984),
erwähnt,
kann mit 1,2 Moläquivalenten
Ditert.-butyldicarbonat in trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt werden,
um die Seitenkette N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin zu
halten. Das halogensubstituierte Pyridin (z. B. 5-Brom-3-isopropoxypyridin)
kann auf zwei verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Bei der
einen Herstellung wird 3,5-Dibrompyridin 14 Stunden bei 140 °C mit 2 Moläquivalenten
Kaliumisopropoxid in trockenem Isopropanol in Gegenwart von Kupferpulver
(5 % Gewicht/Gewicht des 3,5-Dibrompyridins)
in einem verschlossenem Glasrohr erhitzt, um 5-Brom-3-isopropoxypyridin
zu erhalten. Eine zweite Herstellung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin
aus 5-Bromnicotinsäure kann wie
folgt durchgeführt
werden: (i) 5-Bromnicotinsäure wird
durch Behandlung mit Thionylchlorid in 5-Bromnicotinamid überführt, gefolgt
von einer Reaktion des als Zwischenprodukt gebildeten Säurechlorids
mit wässrigem Ammoniak;
(ii) Das erhaltene 5-Bromnicotinamid, welches früher von C. V. Greco et al.,
J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970), beschrieben worden ist, wird
durch Behandlung mit Natriumhydroxid und einer 70 %igen Lösung von
Calciumhypochlorit einem Hofmann-Abbau unterworfen; (iii) Das erhaltene
3-Amino-5-brompyridin, welches früher von C. V. Greco et al.,
J. Heteocyclic Chem. 7(4):761 (1970), beschrieben worden ist, kann
durch Diazotierung mit Isoamylnitrit unter sauren Bedingungen in
5-Brom-3-isopropoxypyridin überführt werden,
gefolgt von einer Behandlung des als Zwischenprodukt entstehenden
Diazoniumsalzes mit Isopropanol zur Bildung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin.
Die palladiumkatalysierte Kupplung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin mit N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin wird
in Acetonitril-Triethylamin (2:1 Volumen/Volumen) unter Einsatz
eines Katalysators aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat und 4 Mol% Tri-o-tolylphosphin
durchgeführt.
Die Reaktion kann durch Erhitzen der Komponenten während 20
h auf 80 °C erfolgen,
wobei (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin gebildet wird.
Die Abspaltung der tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe
kann durch Behandeln mit 30 Moläquivalenten Trifluoressigsäure in Anisol
bei 0 °C
geschehen, um (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu
erhalten.
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Der
Weg, auf dem bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen
mit einer verzweigten Seitenkette erhalten werden können, kann
unterschiedlich sein. Gemäß einem
synthetischen Weg kann eine Verbindung, wie (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
durch Kuppeln eines halogensubstituierten Pyridins, wie 5-Brom-3-methoxypyridin,
mit einem Olefin, das eine sekundäre Alkoholfunktionalität enthält, wie
4-Penten-2-ol unter den Bedingungen einer Heck- Reaktion und Umwandlung des erhaltenen
Pyridylalkohol- Zwischenprodukts
zu seinem p-Toluolsulfonatester, gefolgt von einer Behandlung mit
Methylamin, synthetisiert werden. Normalerweise werden die von W.
C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et
al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt,
die eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines Olefins mit einem
aromatischen Halogenid beinhalten. Das erforderliche halogensubstituierte
Pyridin, 5-Brom-3-methoxypyridin, wird unter Anwendung einer Methode,
die ähnlich
jener ist, die von H. J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas
74:1171 (1955), beschrieben worden ist, synthetisiert, nämlich durch
Erhitzen von 3,5-Dibrompyridin mit 2,5 Moläquivalenten Natriummethoxid
in trockenem Methanol in Gegenwart von Kupferpulver (5 % Gewicht/Gewicht
des 3,5-Dibrompyridins) in einem verschlossenen Glasrohr während 14
Stunden bei 150 °C
zur Bildung von 5-Brom-3-methoxypyridin. Das erhaltene von 5-Brom-3-methoxypyridin,
welches früher
von D. L. Comins et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990), beschrieben worden
ist, kann mit 4-Penten-2-ol in Actonitril-Triethylamin (1,1:1 Volumen/Volumen)
unter Einsatz eines Katalysators aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat
und 4 Mol% Tri-o-tolylphosphin gekuppelt werden. Die Reaktion wird
durch Erhitzen der Komponenten in einem verschlossenen Glasrohr
während
14 Stunden bei 140 °C durchgeführt, um
(4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol zu erhalten. Der erhaltene
Alkohol wird bei 0 °C
mit 2 Moläquivalenten
p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin behandelt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
zu bilden. Das Tosylat-Zwischenprodukt
wird mit 120 Moläquivalenten
Methylamin als 40%ige wässrige
Lösung
behandelt, die eine kleine Menge Ethanol als Colösungsmittel enthält, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
herzustellen.
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Der
Weg, auf dem optisch aktive Formen bestimmter arylsubstituierter
olefinischer Aminverbindungen, wie (25)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
hergestellt werden, kann unterschiedlich sein. Bei einem synthetischen
Weg wird die letztgenannte Verbindung durch Kuppeln eines halogensubstituierten
Pyridins, 3-Brompyridin, mit einem Olefin, das eine chirale sekundäre Alkoholfunktionalität enthält, (2R)-4-Penten-2-ol,
unter den Bedingungen einer Heck-Reaktion synthetisiert. Das erhaltene
chirale Pyridylalkohol-Zwischenprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol wird in seinen
entsprechenden p-Toluolsulfonatester überführt, der nachfolgend mit Methylamin
behandelt wird, wobei sich eine Verdrängung von Tosylat mit einer Inversion
der Konfiguration ergibt. Nochmalerweise werden die von W. C. Frank
et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978), und N. J. Malek et al., J.
Org. Chem. 47:5395 (1982), angegebenen Verfahren angewandt, die
eine mit Palladium katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids
mit einem Olefin beinhalten. Die chirale Seitenkette (2R)-4-Penten-2-ol
kann durch Behandeln des chiralen Epoxids (R)-(+)-Propylenoxid (im
Handel von Fluka Chemical Company erhältlich) mit Vinylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen (-25 bis -10 °C) unter
Anwendung der allgemeinen Synthesemethode von A. Kalivretenos, J.
K. Stille, und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), hergestellt
werden, um (2R)-4-Penten-2-ol zu erhalten. Der erhaltene chirale
Alkohol wird unter Einsatz eines Katalysators, der aus 1 Mol% Palladium(II)-acetat
und 4 Mol% Tri-o-tolylphospin besteht, mit 3-Brompyridin in Acetonitril-Triethylamin
(1:1 Volumen/Volumen) einer Heck-Reaktion
unterworfen. Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der Komponenten
während
14 Stunden bei 140 °C
in einem verschlossenem Glasrohr unter Bildung des Produkts der
Heck-Reaktion (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol.
Der erhaltene chirale Pyridylalkohol wird bei 0 °C mit 3 Moläquivalenten p- Toluolsulfonylchlorid
in trockenem Pyridin behandelt, um das Tosylat-Zwischenprodukt zu
bilden. Der p-Toluolsulfonatester wird mit 82 Moläquivalenten
Methylamin als 40%ige wässrige
Lösung,
die eine kleine Menge Ethanol als Colösungsmittel enthält, erhitzt,
um (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin herzustellen. Auf ähnliche
Weise kann das entsprechende arylsubstituierte olefinische Aminoenantiomer,
wie (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin durch eine
Heck-Kupplung von 3-Brompyridin mit (2S)-4-Penten-2-ol synthetisiert
werden. Das erhaltene Zwischenprodukt (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol wird
in sein p-Toluolsulfonat
umgewandelt, das einer Methylaminverdrängung unterworfen wird. Der
chirale Alkohol (2S)-4-Penten-2-ol wird aus (S)-(-)-Propylenoxid
(im Handel erhältlich
von Aldrich Chemical Company) hergestellt, und zwar unter Anwendung
eines Verfahrens, das demjenigen analog ist, welches für die Herstellung
von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben wurde,
wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org.
Chem. 56:2883 (1991), berichtet.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der vorstehend
definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung
eines Zustands oder einer Erkrankung bei einem Patienten, der für einen
solchen Zustand oder eine solche Erkrankung anfällig ist, und zur Bereitstellung
einer Behandlung eines darunter leidenden Patienten. Beispielsweise
beinhaltet die Verwendung das Verabreichen einer ausreichenden Menge
einer Verbindung an einen Patienten, die wirksam ist, um einen gewissen
Grad der Verhinderung des Fortschreitens einer ZNS-Erkrankung (d.h.
zur Erreichung von Schutzwirkungen), einer Linderung der Symptome
einer ZNS-Erkrankung und einer Verbesserung hinsichtlich des Wiederauftretens
einer ZNS-Erkrankung zu erreichen. Die Verwendung beinhaltet das
Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, die aus der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ausgewählt ist. Die vorliegende Erfindung
bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
aus der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel ausgewählte Verbindung
enthält.
Optisch aktive Verbindungen können
als racemische Gemische oder als Enantiomere eingesetzt werden.
Die Verbindungen können
in Form der freien Base oder in Form eines Salzes (z. B. als pharmazeutisch
annehmbare Salze) angewandt werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch
annehmbare Salze sind anorganische Säureadditionssalze, wie das
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, organische
Säureadditionssalze,
wie das Acetat, Galactarat, Propionat, Succinat, Lactat, Glykolat,
Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat
und Ascorbat, Salze mit einer sauren Aminosäure, wie das Aspartat und Glutamat,
Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze,
wie das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, organische
basische Salze, wie das Trimethylaminsalz, das Triethylaminsalz,
das Pyridinsalz, das Picolinsalz, das Dicyclohexylaminsalz und das
N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz,
sowie Salze mit basischen Aminosäuren,
wie das Lysinsalz und das Argininsalz. Die Salze können in
einigen Fällen
Hydrate oder Ethanolsolvate sein. Repräsentative Salze sind solche,
die in den US-Patenten Nr. 5597919 von Dull et al., Nr. 5616716
von Dull et al. und Nr. 5663356 von Ruecroft et al. beschrieben
sind.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind zur Behandlung solcher Zustände
und Erkrankungen nützlich,
für die
andere Nicotinverbindungen als Therapeutika vorgeschlagen worden
sind. Siehe beispielsweise Williams et al., DN& P 7 (4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug
Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs
5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello
et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997),
Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et
al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475
sowie US-Patente Nr. 5583140 von Bencherif et al., Nr. 5597919 von
Dull et al. und Nr. 5604231 von Smith et al. Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
als Analgetika zum Behandeln von ulzerativer Colitis und zur Behandlung
von Krämpfen,
wie jenen, die für
Epilepsie symptomatisch sind, benutzt werden. ZNS-Erkrankungen,
die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt werden können,
sind beispielsweise presenile Demenz (früher Ausbruch der Alzheimer-Krankheit),
senile Demenz (Demenz des Alzheimertyps), Parkinsonismus einschließlich der
Parkinson'schen
Krankheit, Huntington'sche
Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung,
Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette'sches Syndrom.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten,
wie Additive oder Zusatzstoffe, enthalten. Beispielhafte pharmazeutisch
annehmbare Komponenten oder Hilsstoffe, die unter relevanten Umständen eingesetzt
werden können,
sind Antioxidantien, Radikalfänger,
Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Bakteriostatika, Immunosupressiva,
Antikoagulierungsmittel, Puffermittel, Entzündungshemmer, Antipyretika,
Bindemittel mit verzögerter
Freigabe, Anästhetika,
Steroide und Corticosteroide. Solche Komponenten können einen
zusätzlichen
therapeutischen Vorteil mit sich bringen, die therapeutische Wirkung
der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder im Sinne
des Verhinderns möglicher
Nebenwirkungen, die sich als Ergebnis der Verabreichung der pharmazeutischen
Zusammensetzung ergeben können,
wirken. Unter bestimmten Umständen
kann eine erfindungsgemäße Verbindung
als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen,
die eine besondere Erkrankung verhindern oder behandeln sollen,
eingesetzt werden.
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Der
Weg, auf dem die Verbindungen verabreicht werden, kann unterschiedlich
sein. Die Verbindungen können
durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder
unter Verwendung von Abgabegeräten
der Art, wie sie im US-Patent
Nr. 4922901 von Brooks et al. angegeben sind), topisch (z. B. in
Lotionsform), oral (z. B. in flüssiger
Form in einem Lösungsmittel,
z. B. in einer wässrigen
oder nicht wässrigen
Flüssigkeit
oder innerhalb eines festen Trägers),
intravenös
(z. B. in einer Dextrose- oder Kochsalzlösung), als Infusion oder Injektion
(z. B. als Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren
Flüssigkeit oder
einem entsprechenden Flüssigkeitsgemisch),
intrathekal, intrazerebro-ventrikulär oder transdermal (z. B. unter
Verwendung eines Transdermalfleckens) verabreicht werden. Obwohl
es möglich
ist, die Verbindungen in Form der aktiven chemischen Masse zu verabreichen,
ist es bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung oder Formulierung für eine wirkungsvolle und nützliche
Verabfolgung darzureichen. Beispielhafte Methoden zum Verabreichen
solcher Verbindungen sind für
den Fachmann offensichtlich. Beispielsweise können die Verbindungen in Form
einer Tablette, einer Hartgelatinkapsel oder einer Kapsel mit zeitverzögerter Freigabe
gegeben werden. Gemäß einem
anderen Beispiel können
die Verbindungen unter Verwendung der von Novartis und Alza Corporation
erhältlichen
Flecktechnologie transdermal verabreicht werden. Die Verabfolgung
der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
kann intermittierend oder mit einer allmählichen, kontinuierlichen,
konstanten oder gesteuerten Dosis bei einem warmblütigen Tier
(z. B. einem Säugetier,
wie einer Maus, einer Ratte, einer Katze, einem Kaninchen, einem
Hund, einem Schwein, einer Kuh oder einem Affen) geschehen, wird
aber vorteilhafterweise vorzugsweise einem Menschen verabreicht.
Zusätzlich
können
die Tageszeit und die Anzahl der Verabreichungen der pharmazeutischen
Formulierung pro Tag unterschiedlich sein. Die Verabfolgung geschieht
vorzugsweise derart, dass die aktiven Bestandteile der pharmazeutischen
Formulierung mit Rezeptorstellen innerhalb des Körpers des Patienten, welche
das Funktionieren des ZNS beeinflussen, in Wechselwirkung treten.
Insbesondere geschieht bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung die
Verabreichung vorzugsweise derart, dass die Wirkung auf jene relevanten
Rezeptorsubtypen optimal ist, die eine Wirkung auf das Funktionieren
des ZNS haben, während
die Wirkungen auf Muskelrezeptorsubtypen minimiert ist. Andere geeignete
Methoden zum Verabreichen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in dem
US-Patent Nr. 5604231 von Smith et al. beschrieben, dessen gesamter
Inhalt hier durch Inbezugnahme aufgenommen wird.
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Die
geeignete Dosis der Verbindung ist jene Menge, die wirksam ist,
um das Auftreten der Symptome der Erkrankung zu verhindern oder
einige Symptome der Erkrankung, unter welcher der Patient leidet,
zu behandeln. Eine "wirksame
Menge", "therapeutische Menge" oder "wirksame Dosis" bedeutet jede Menge,
die ausreicht, um die gewünschten
pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen und
somit zu einer effektiven Verhinderung oder Behandlung der Erkrankung
führt.
Daher ist bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung eine wirksame
Menge einer Verbindung eine solche Menge, die ausreicht, daß sie die Blut-Gehirn-Barriere
des Patienten überschreitet,
um eine Bindung an relevante Rezeptorstellen im Gehirn des Patienten
herbeizuführen
und relevante Nicotinrezeptorsubtypen zu aktivieren (z. B. um eine
Neurotransmittersekretion zu bewirken und so eine wirksame Verhinderung
oder Behandlung der Krankheit zu erreichen). Die Verhinderung der
Erkrankung manifestiert sich durch eine Verzögerung des Ausbruchs der Symptome
der Erkrankung. Eine Behandlung der Erkrankung manifestiert sich
durch eine Abnahme der mit der Erkrankung verbundenen Symptome oder
durch eine Verbesserung hinsichtlich des Wiederauftretens der Symptome
der Erkrankung. Hinsichtlich (E)-Metanicotin werden erfindungsgemäße Verbindungen
in Säugetiersystemen
weniger extensiv metabolisiert (d.h., es werden weniger Metaboliten
gebildet, und die Geschwindigkeit der Eliminierung aus dem Blut
ist langsamer). Als solche sind Verbindungen der Erfindung im Vergleich
zu (E)-Metanicotin in der Lage, höhere absolute Plasmakonzentrationen
zu erreichen, und können
innerhalb eines Säugetiersystems
während
längerer
Zeiträume
aufrecherhalten werden. Somit sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung
in der Lage, bei niedrigen Dosen vergleichbare therapeutische Wirkungen
von (E)-Metanicotin zu erreichen.
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Die
wirksame Dosis kann unterschiedlich sein in Abhängigkeit von Faktoren, wie
dem Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheitssymptome und
der Form, in welcher die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht
wird. Bei menschlichen Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer
Verbindungen im Allgemeinen das Verabreichen der Verbindung in einer
Menge, die ausreicht, um die relevanten Rezeptoren zu aktivieren,
damit eine Neurotransmitterfreigabe (z. B. eine Dopaminfreigabe)
stattfindet. Jedoch soll die Menge unzureichend sein, um Wirkungen
auf die Skelettmuskeln und Ganglion in merklichem Ausmaß hervorzurufen.
Die wirksame Dosis der Verbindungen ist natürlich von Patient zu Patient
verschieden, liegt aber im Allgemeinen bei Mengen, bei denen ZNS-Wirkungen
oder andere erwünschte
therapeutische Wirkungen stattfinden, jedoch unterhalb der Menge,
bei der Muskeleffekte beobachtet werden.
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Normalerweise
erfordert die wirksame Dosis von Verbindungen das Verabreichen der
Verbindung in einer Menge von weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden oft in einer Menge von 1 mg bis weniger als 100 μg/kg des
Patientengewichts, häufig
in einer Menge zwischen etwa 10 μg
bis weniger als 100 μg/kg
des Patientengewichts, vorzugsweise in einer Menge zwischen etwa
10 μg bis
etwa 50 μg/kg
des Patientengewichts, verabreicht. Für Verbindungen der vorliegenden
Erfindungen, die bei niedrigen Konzentrationen keine Wirkungen auf
die Muskel-Nicotinrezeptoren
induzieren, beträgt
die wirksame Dosis weniger als 5 g/kg des Patientengewichts. Oft
werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger
als 5 mg/kg des Patientengewichts verabreicht. Die vorgenannten
wirksamen Dosen stellen normalerweise die als Einzeldosis oder als
eine oder mehrere Dosen verabfolgte Menge dar, die während eines
Zeitraums von 24 h verabreicht werden.
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Für Menschen
als Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen
im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von
mindestens etwa 1, oft von mindestens etwa 10 und häufig von
mindestens etwa 25 μg/24
h/Patient. Für
Menschen als Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen
das Verabreichen der Verbindung derart, dass ihre Menge etwa 500,
oft etwa 400 und häufig etwa
300 μg/24
h/Patient nicht übersteigt.
Zusätzlich
ist die wirksame Dosis derart, dass die Konzentration der Verbindung
im Plasma des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100
ng/ml nicht übersteigt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
haben die Fähigkeit,
die Blut-Gehirn-Barriere des Patienten zu überschreiten. Als solche haben
die Verbindungen die Fähigkeit,
in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die log-P-Werte typischer Verbindungen,
die bei der Durchführung
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, liegen im Allgemeinen bei über
etwa 0, oft bei über
etwa 0, 5 und häufig
bei über
etwa 1. Die log-P-Werte solcher typischer Verbindungen betragen
im Allgemeinen weniger als etwa 3,5, oft weniger als etwa 3 und
manchmal weniger als 2,5. Die log-P-Werte stellen ein Maß für die Fähigkeit
einer Verbindung dar, eine Diffusionsbarriere, z. B, eine biologische
Membran, zu durchdringen. Siehe Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1
(1968).
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit,
sich an nicotincholinergische Rezeptoren des Gehirns des Patienten
(z. B. an jene Rezeptoren, welche die Dopaminfreigabe modulieren)
zu binden und unter den meisten Umständen deren Aktivierung zu bewirken.
Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, eine Nicotinpharmakologie
hervorzurufen und insbesondere als Nicotinagonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten
typischer Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung
nützlich
sind, übersteigen
normalerweise etwa 0,1 nM, oft etwa 1 nM und häufig etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten
solcher typischer Verbindungen betragen im Allgemeinen weniger als
etwa 1 μM,
oft weniger als 100 nM und häufig
weniger als etwa 50 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten stellen ein
Maß für die Fähigkeit
der Verbindung dar, sich an die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen
bestimmter Gehirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng et
al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit,
durch ein wirksames Hervorrufen eines Zonenflusses durch Nervenendenpräparationen
(z. B. thalamische oder striäre
Synaptosomen) und/oder durch eine Neurotransmittersekretion aus
den Nervenendenpräparationen
eine Nicotinfunktion herbeizuführen.
Als solchen haben die Verbindungen die Fähigkeit, zu bewirken, dass
Neuronen aktiviert werden, und Acetylcholin, Dopamin oder andere
Neurotransmitter freizusetzen oder abzusondern. Im Allgemeinen ergeben
typische Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung
nützlich
sind, in wirksamer Weise eine Aktivierung relevanter Rezeptoren
in Mengen von mindestens etwa 30 %, oft von mindestens etwa 50 und
häufig
von mindestens etwa 75 % des durch (S)-(-)-Nicotin erreichten Maximums.
Im Allgemeinen sind Verbindungen, die bei der Ausführung der
vorliegenden Erfindung nützlich
sind, beim Hervorrufen einer relevanten Rezeptoraktivierung wirksamer
als (S)-(-)-Nicotin. Im Allgemeinen bewirken typische Verbindungen,
die bei der Ausführung
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, eine wirksame Sekretion von Dopamin in Mengen von mindestens
etwa 50 %, oft von mindestens etwa 75 % und häufig von mindestens etwa 100
% des durch (S)-(-)-Nicotin erreichten Maximums. Gewisse Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
eine Sekretion von Dopamin in einer Menge erreichen, die jene übersteigt,
welche durch (S)-(-)-Nicotin bewirkt wird. Im Allgemeinen sind typische
Verbindungen, die bei der Ausführung
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, bezüglich
des Hervorrufens einer Neurotransmittersekretion, z. B, einer Dopaminsekretion,
weniger wirksam als (S)-(-)-Nicotin.
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Wenn
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß der Verwendungen dieser Erfindung
in wirksamen Mengen eingesetzt werden, zeigen sie in keinem erkennbaren
Ausmaß die
Fähigkeit
zur Aktivierung von Nicotinrezeptoren menschlicher Muskeln. In dieser
Hinsicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe
Fähigkeit,
einen Ionenfluß eines
Rubidiumisotops durch Nicotinrezeptoren in Zellpräparationen,
die Muskel-Nicotinacetylcholinrezeptoren
aufweisen. Somit haben solche Verbindungen Rezeptoraktivierungskonstanten
oder EC50-Werte (d.h. Werte, die ein Maß für die Konzentration
der Verbindung ist, welche nötig
ist, um die Hälfte
der relevanten Rezeptorstellen der Skelettmuskulatur eines Patienten
zu aktivieren), die extrem hoch sind (d.h. über etwa 100 μM liegen).
Im Allgemeinen aktivieren typische bevorzugte Verbindungen, die
beim Ausführen
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, einen Ionenfluß eines
Rubidiumisotops um weniger als 10 %, oft um weniger als 5 %, des
von S(-)-Nicotin
erreichten Maximums.
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Wenn
die Verbindungen der Erfindung gemäß den Verwendungen der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden, sind sie bezüglich bestimmter relevanter
Nicotinrezeptoren selektiv, verursachen aber keine merkliche Aktivierung
von Rezeptoren, die mit unerwünschten
Nebenwirkungen in Verbindung stehen. Das bedeutet, dass eine spezielle
Dosis einer Verbindung, die zur Verhinderung und/oder Behandlung
einer ZNS-Erkrankung führt,
hinsichtlich der Aktivierung bestimmter Ganglion-Nicotinrezeptoren unwirksam ist. Diese
Selektivität
der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber
jenen Rezeptoren, die für
kardiovaskuläre
Nebenwirkungen verantwortlich sind, zeigt sich durch ein Fehlen
der Fähigkeit
jener Verbindungen, eine Nicotinfunktion des adrenalen chromaffinen
Gewebes zu aktivieren. Als solche haben die Verbindungen eine geringe
Fähigkeit,
einen Ionenfluß eines
Rubidiumisotops durch Nicotinrezeptoren in Zellpräparationen
hervorzurufen, die von der Nebenniere stammen. Im Allgemeinen aktivieren
typische bevorzugte Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung
nützlich
sind, einen Ionenfluß eines
Rubidiumisotops um weniger als 10 %, oft um weniger als 5 %, des
durch S(-)-Nicotin erreichten Maximums.
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Wenn
erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß den Verwendungen
der vorliegenden Erfindung in wirksamen Mengen eingesetzt werden,
sind sie in einem gewissen Ausmaß hinsichtlich der Verhinderung
des Fortschreitens von ZNS-Erkrankungen, der Linderung von Symptomen
von ZNS-Erkrankungen und der Verbesserung bezüglich des Wiederauftretens
von ZNS-Erkrankungen
in gewissem Umfang wirksam. Jedoch sind solche wirksamen Mengen
jener Verbindungen nicht ausreichend, merkliche Nebenwirkungen herbeizuführen, wie
durch verringerte Wirkungen auf Präparationen gezeigt wird, von
denen angenommen wird, dass sie Wirkungen auf das kardiovaskuläre System
oder auf die Skelettmuskulatur reflektieren. Die Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
stellt ein therapeutisches Fenster dar, in dem eine Behandlung gewisser
ZNS-Erkrankungen bereitgestellt wird und Nebenwirkungen vermieden
werden. D.h., eine wirksame Dosis einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung ist ausreichend, um die gewünschten Wirkungen auf das ZNS
zu erreichen, ist aber unzureichend (d.h. sie ist nicht groß genug),
um unerwünschte
Nebenwirkungen zu verursachen. Vorzugsweise tritt eine wirksame
Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die eine
Behandlung von ZNS-Erkrankungen bewirkt, bei weniger als 1/3, häufig bei
weniger als 1/5 und oft bei weniger als 1/10 der Menge ein, die
ausreicht, um in einem merklichen Ausmaß irgendwelche Nebenwirkungen
hervorzurufen.
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Die
nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung
zu erläutern,
und sollen nicht als eine Einschränkung der Erfindung betrachtet
werden. In diesen Beispielen beziehen sich alle Teile und Prozentangaben
auf das Gewicht, soweit nichts anderes angegeben ist. Die Reaktionsausbeuten
werden in Mol% angegeben. In den folgenden Beispielen werden verschiedene
im Handel erhältliche
Ausgangsstoffe eingesetzt. 3-Brompyridin, 3,5-Dibrompyridin, 5-Bromnicotinsäure, 5-Brompyrimidin
und 4-Penten-2-ol wurden von Aldrich Chemical Company oder Lancaster
Synthesis Inc. erhalten. 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin wurde von
Maybridge Chemical Company Ltd. gekauft. (R)-(+)-Propylenoxid wurde
von Fluka Chemical Company und (S)-(-)-Propylenoxid von Aldrich
Chemical Company erhalten. Die Säulenchromatographie
erfolgte unter Einsatz von entweder Merck Silicagel 60 (70-230 mesh)
oder Aluminiumoxid (aktiviert, neutral, Brockmann I, Standardqualität, etwa
150 mesh). Druckreaktionen wurden in einem Druckrohr aus dickwandigem
Glas (Fassungsvermögen
185 ml) mit einem Ace-Gewinde und einem Kolbenventil, erhältlich von
Ace Glass Inc., durchgeführt.
Die Reaktionsgemische wurden normalerweise unter Verwendung eines
Hochtemperatur-Siliconölbades erhitzt,
und die angegebenen Temperaturen sind jene des Ölbades. In den nachfolgenden
Beispielen werden die folgenden Abkürzungen benutzt: CHCl3 für
Chloroform, CH2Cl2 für Dichlormethan,
CH3OH für
Methanol, DMF für
N,N-Dimethylformamid,
EtOAc für
Ethylacetat, THF für
Tetrahydrofuran und Et3N für Triethylamin.
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BEISPIEL 1
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Bestimmung des log-P-Werts
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Die
log-P-Werte, die benutzt wurden, um die relativen Fähigkeiten
der Verbindungen zum Durchdringen der Blut-Gehirn-Barriere zu bestimmen (Hansch
et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)) wurden unter Anwendung von Cerius2 Softwarepaket Version 3,5 von Molecular
Simulations, Inc., berechnet.
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BEISPIEL 2
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Bestimmung der Bindung
an relevante Rezeptorstellen
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Die
Bindung der Verbindungen an relevante Rezeptorstellen wurde gemäß den Techniken
bestimmt, die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben
sind. Die Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), angegeben in nM, wurden
aus den IC50-Werten berechnet, wobei die Methode
von Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973) angewandt wurde.
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BEISPIEL 3
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Bestimmung der Dopaminfreigabe
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Die
Dopaminfreigabe wurde unter Benutzung der Technik, die im US-Patent
Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben worden ist, gemessen. Die
Freigabe wird ausgedrückt
als Prozentsatz der Freigabe, die mit einer Konzentration von (S)-(-)-Nicotin,
welche die maximalen Wirkungen ergibt, erhalten wird. Die angegebenen
EC50-Werte werden in nM ausgedrückt, und
die Emax-Werte
stellen die freigesetzte Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis
dar.
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BEISPIEL 4
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Bestimmung der Rubidiumionenfreigabe
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Die
Rubidiumfreigabe wurde unter Anwendung der Techniken gemessen, die
von Bencherif et al., JPET 279:1413-1421 (1996), beschrieben worden
sind. Die angegebenen EC50-Werte werden
in nM ausgedrückt,
und die Emax-Werte stellen die Menge der
freigesetzten Rubidiumionen, bezogen auf 300 μM Tetramethylammoniumionen,
auf einer Prozentbasis dar.
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BEISPIEL 5
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Bestimmung der Wechselwirkung
mit Muskelrezeptoren
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Die
Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Muskelrezeptoren
erfolgte gemäß den Techniken,
die im US-Patent
Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die maximale Aktivierung
für einzelne
Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz
der durch (S)-(-)-Nicotin induzierten maximalen Aktivierung bestimmt.
Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte
Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis dar.
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BEISPIEL 6
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Bestimmung der Wechselwirkung
mit Ganglionrezeptoren
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Die
Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Ganglionrezeptoren
wurde gemäß den Techniken
durchgeführt,
die im US-Patent Nr. 5597919 von Dull et al. beschrieben sind. Die
maximale Aktivierung für
einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz
der durch (S)-(-)-Nicotin induzierten maximalen Aktivierung bestimmt.
Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte
Menge, bezogen auf (S)-(-)-Nicotin, auf Prozentbasis dar.
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BEISPIEL 7
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Die
Probe Nr. 1 ist (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
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Ein
Gemisch aus 3-Brompyridin (7,50 g; 47,46 mmol), 4-Penten-2-ol (4,90 g; 56,96
mmol), Palladium(II)-acetat (106 mg; 0,47 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(575 mg; 1,89 mmol), Triethylamin (28,4 ml; 204,11 mmol) und Acetonitril
(25 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr 14 h bei 140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
Wasser verdünnt
und mit Chloroform (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem blassgelben Öl (7,50
g; 81,0 %) konzentriert.
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(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
-
Eine
gerührte
Lösung
von (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol (5,00 g; 30,67 mmol) in trockenem
Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C
mit p-Toluolsulfonylchlorid (8,77 g; 46,01 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Pyridin wurde durch
Rotationsverdampfung abgetrennt. Zu dem Rückstand wurde Toluol (50 ml)
gegeben, das nachfolgend durch Rotationsverdampfung abgetrennt wurde. Das
Rohprodukt wurde mit einer gesättigten
Lösung
von Natriumbicharbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml)
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid
gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:7 Volumen/Volumen) eluiert
wurde. Ausgewählte Fraktionen
wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Dies
ergab ein viskoses braunes Öl
(5,83 g; 60,1 %).
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(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus (4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (5,60
g; 17,66 mmol), Methylamin (100 ml, 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol
(10 ml) wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde
mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid
gereinigt, wobei mit Ethylacet-Methanol (7:3 Volumen/Volumen) eluiert
wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei
ein Öl
gebildet wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation
ergab 1,60 g (51,6 %) eines farblosen Öls mit Sp. 110-120 °C bei 0,1
mm Hg.
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(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
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(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(1,60 g; 9,10 mmol) wurde unter Zuhilfenahme einer Erwärmung auf
60 °C in
Ethylalkohol (20 ml) gelöst.
Die warme Lösung
wurde mit Galactarsäure
(955 mg; 4,54 mmol) in einer Portion versetzt, gefolgt von einer
tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie
heiß war,
um einige unlösliche
Stoffe zu entfernen. Das Filtrat ließ man auf Umgebungstemperatur
abkühlen.
Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether
gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug
1,20 g (47,0 %) eines weißen
kristallinen Pulvers mit Fp. 148-150 °C.
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Die
Probe Nr. 1 zeigte einen log P von 1,924. Ein solcher günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit zum Durchtritt durch
die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 83
nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung eine
gute und hohe Affinität
in der Bindung gegenüber
bestimmten ZNS-Nicotinrezeptoren aufweist.
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Die
Probe Nr. 1 zeigt einen EC50-Wert von 6600
nM und einen Emax-Wert von 113 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert,
wodurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet. Die Probe
hat einen EC50-Wert von 3100 nM und einen
Emax-Wert von 35 % im Rubidiumionenflußtest, was
zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise eine Aktivierung von
ZNS-Nicotinrezeptoren induziert.
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Die
Probe Nr. 1 hat einen Emax von 13 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren, was bedeutet, dass die Verbindung keine Aktivierung
der Muskelrezeptoren induziert. Die Probe zeigt einen Emax von
62 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Bei
bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen
Ausmaß,
jedoch keine unerwünschten
Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem erkennbaren Umfang. Die
Verbindung beginnt mit der Verursachung von Muskel- und Ganglionwirkungen
nur, wenn sie in Mengen eingesetzt wird, die ein Mehrfaches jener
Menge betragen, die zur Aktivierung des Rubidiumionenflusses und
der Dopaminfreigabe nötig
ist. Dies zeigt ein Fehlen von bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen bei
Patienten, denen jene Verbindung verabreicht wird.
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BEISPIEL 8
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Die
Probe Nr. 2 ist (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(2S)-4-Penten-2-ol
-
(2S)-4-Penten-2-ol
wurde aus (S)-(-)-Propylenoxid unter Anwendung eines Verfahrens
hergestellt, das ähnlich
jenem ist, welches für
die Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid
beschrieben worden ist, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und
L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), im einzelnen angegeben
wurde. Somit wurde eine 1,0 m Lösung
von Vinylmagnesiumbromid in THF (129 ml; 129,0 mmol) bei -25 °C langsam
zu einer Suspension von Kupfer(I)-iodid (2, 46 g; 12, 92 mmol) in
trockenem THF (40 ml, über
Natrium und Benzophenon destilliert) gegeben. Nach fünfminütigem Rühren wurde
eine Lösung
von (S)-(-)-Propylenoxid
(5,00 g; 86,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) hinzugefügt. Man
ließ das
Gemisch sich auf -10 °C
erwärmen
und stellte es während
12 h in einen Kühlschrank
bei 0 °C.
Das Gemisch wurde bei 0 °C zusätzlich 1
h gerührt
und in ein Gemisch aus einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
(100 ml) und Eis (100 g) gegossen. Das Gemisch wurde während 4
h gerührt
und mit Ether (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet
(K2CO3), filtriert
und durch Rotationsverdampfung bei 0 °C unter vermindertem Druck konzentriert.
Das erhaltene braune Öl
wurde im Vakuum destilliert und ergab 5,86 g (79,1 %) eines farblosen
Destillats mit Sp. 37-39 °C
bei 9 mm Hg.
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(2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
-
Ein
Gemisch aus 3-Brompyridin (11,22 g; 70,58 mmol), (2S)-4-Penten-2-ol (5,00
g; 58,05 mmol), Palladium(II)-acetat (527 mg; 2,35 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(1,79 g; 5,88 mmol), Triethylamin (30 ml; 216 mmol) und Acetonitril
(30 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 8 h auf 130-140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das
Lösungsmittel
wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt.
Es wurde Wasser (20 ml) hinzugefügt,
und das Gemisch wurde mit Chloroform (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert, wobei ein blassgelbes Öl (6,00 g) gebildet wurde.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (95:5 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert,
was 3,95 g (41,7 %) eines blassgelben Öls ergab.
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(2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
-
sIn
einer Stickstoffatmosphäre
wurde p-Toluolsulfonylchlorid (7,01 g; 36,77 mmol) bei 0 °C zu einer gerührten Lösung (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
(3, 00 g; 18, 38 mmol) in trockenem Triethylamin (20 ml) gegeben.
Nach dem Rühren
und Aufwärmen
bis Umgebungstemperatur während
18 h wurde das Gemisch 1 Stunde mit einer kalten gesättigten
NaHCO3-Lösung
(50 ml) gerührt
und mit Chloroform (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(K2CO3), filtriert
und durch Rotationsverdampfung konzentriert, um eine dicke dunkelbraune
Masse (etwa 7 g) zu bilden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (98:2 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Es ergaben sich 4,00 g (68,6 %) eines hellbraunen
Sirups.
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(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (3,80
g; 11,97 mmol) und Methylamin (20 ml; 2,0 m-Lösung in THF) wurde in einem
verschlossenem Glasrohr 8 h auf 100 bis 110 °C erhitzt. Das Gemisch wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt
und in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert.
Der erhaltene braune Sirup wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (25
ml) verdünnt
und mit Chloroform (4 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(K2Co3), filtriert und
durch Rotationsverdampfung zu einem dicken braunen Sirup (2,00 g)
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen) eluiert
wurde. Es wurden ausgewählte
Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Es ergaben sich 800 mg (37,9 %) eines blassgelben Öls.
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(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
-
Galactarsäure (328,0
mg; 1,56 mmol) und (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin (600,0 mg;
3,40 mmol) wurden in 2-Propanol (5 ml) und Wasser (0,2 ml) gelöst, was
durch Erhitzen und eine Schallbehandlung unterstützt wurde. Die heiße Lösung wurde
filtriert, um einige unlösliche
Stoffe abzutrennen. Das Lösungsmittel
wurde in einem Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand
wurde unter Hochvakuum getrocknet und ergab einen cremefarbenen
Sirup. Der Sirup wurde in trockenem 2-Propanol (5 ml) gelöst und auf 4 °C abgekühlt. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet.
Man erhielt 700 mg (79,7 %) eines grauweißen kristallinen Pulvers, Fp.
131-134 °C.
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Die
Probe Nr. 2 zeigte einen Log P von 1,924. Ein solch günstiger
Log-P-Wert bedeutet, dass die Verbindung die Fähigkeit des Durchdringens der
Blut-Gehirn-Barriere auf weist. Die Probe hatte einen Ki von 520 nM,
was zeigt, dass die Verbindung eine Bindung mit bestimmten ZNS-Nicotinrezeptoren
eingeht.
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Die
Probe Nr. 2 hat einen EC50-Wert von 27400
nM und einen Emax-Wert von 76 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert
und dadurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet. Die
Probe hat einen EC50-Wert von 4390 nM und
einen Emax-Wert von 32 % beim Rubidiumionenflusstest.
Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von ZNS-Nicotinrezeptoren
induziert.
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Die
Probe Nr. 2 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung
der Muskelrezeptoren induziert. Die Probe Nr. 1 hat einen Emax von 36 % (bei einer Konzentration von
100 μM)
bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit
auf, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nicotinacethylcholinrezeptoren in
einem deutlichen Ausmaß zu
aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Anwendung
bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung gestellt. Das heißt, bei
bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen
Ausmaß,
führt aber
nicht zu unerwünschten
Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
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BEISPIEL 9
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Probe
Nr. 3 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(2R)-4-Penten-2-ol
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(2R)-4-Penten-2-ol
wurde in einer Ausbeute von 82,5 % aus (R)-(+)-Propylenoxid gemäß den Verfahren
hergestellt, die von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus,
J. Org. Chem. 56:2882 (1991) beschrieben wurden.
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(2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol
-
Ein
Gemisch aus 3-Brompyridin (9,17 g; 58,04 mmol), (2R)-4-Penten-2-ol (6,00
g; 69,65 mmol), Palladium(II)-acetat (130 mg; 0,58 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(710 mg; 2,32 mmol), Triethylamin (34,76 ml; 249,5 mmol) und Acetonitril
(35 ml) wurde in einem verschlossenem Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
Wasser verdünnt
und mit Chloroform (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Es ergaben sich 6,17 g (65,2 %) eines blassgelben Öls.
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(2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-Toluolsulfonat
-
Eine
gerührte
Lösung
von (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol (6,00 g; 36,81 mmol) in trockenem
Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C
mit p-Toluolsulfonylchlorid (21,05 g; 110,43 mmol) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde während
24 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Zu dem Rückstand
wurde Toluol (50 ml) gegeben und nachfolgend durch Rotationsverdampfung
abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat
(100 ml) gerührt
und mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Es ergaben sich 11,67 g (84,0 %) eines dunkelbraunen viskosen Öls.
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(2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (9,00
g; 28,35 mmol), Methylamin (200 ml; 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol
((10 ml) wurde während
18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die erhaltene Lösung
wurde mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3
Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt
und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein Öl gebildet
wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 1,20
g (24,0 %) eines farblosen Öls,
Sp. 90-100 °C
bei 0,5 mm Hg.
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(2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
-
(2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(800 mg; 4,54 mmol) wurde unter Mithilfe durch Erwärmen auf
60 °C in
Ethylalkohol (20 ml) gelöst.
Die warme Lösung
wurde mit Galactarsäure
(477 mg; 2,27 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer
tropfenweise Zugabe von Wasser (0,5 mml). Die Lösung wurde filtriert, während sie
heiß war,
um einige unlössliche
Stoffe abzutrennen. Das Filtrat ließ man auf Umgebungstemperatur
abkühlen.
Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert mit wasserfreiem Diethylether
gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Man erhielt 830
mg (65,4 %) eines grauweißen
kristallinen Pulvers, Fp.141-143 °C.
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Die
Probe Nr. 3 hatte einen Log P von 1,924. Ein solcher günstiger
log P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Durchdringens der
Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki von 34 nM. Die
niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung eine gute
hohe Affinität
bei der Bindung an bestimmte ZNS-Nicotinrezeptoren aufweist.
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Die
Probe Nr. 3 hat einen EC50-Wert von 2600
nM und einen Emax-Wert von 162 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise die Neurotransmitterfreigabe
induziert, wodurch eine bekannte Nicotinpharmakologie stattfindet.
Die Probe hat einen EC50-Wert von 45 nM und einen Emax-Wert von
33 % im Rubidiumionenflusstest. Dies zeigt, dass die Verbindung
in wirksamer Weise eine Aktivierung von ZNS-Nicotinrezeptoren induziert.
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Die
Probe Nr. 3 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung
von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von
18 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren. Die
Verbindung weist die Fähigkeit auf,
humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nicotinacetylcholinrezeptoren
in merklichem Umfang zu aktivieren. Somit wird für den Einsatz bei der Behandlung
von ZNS-Erkrankungen ein therapeutisches Fenster zur Verfügung gestellt.
Das heißt,
dass die Verbindung bei bestimmten Mengen zu ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß führt, aber
keine unerwünschten
Muskel- oder Ganglionwirkungen in merklichem Ausmaß verursacht.
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BEISPIEL 10
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Probe
Nr. 4 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat
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sIn
einer Stickstoffatmosphäre
wurde p-Toluolsulfonylchlorid (16,92 g; 88,75 mmol) zu einer kalten
(2 °C) gerührten Lösung von
4-Penten-2-ol (7,28 g; 84,52 mmol) in Pyridin (60 ml) gegeben. Die
Lösung
wurde während
2 h bei 2-5 °C
gerührt,
und man ließ sie
sich während
mehrerer Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch welches weiße Feststoffe
enthielt, wurde in eine kalte 3 m HCl-Lösung (250 ml) gegossen und
mit CHCl3 (4 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten
CHCl3-Extrakte wurden mit 3 m HCl-Lösung (4 × 100 ml)
und gesättigter
NaCl-Lösung
(2 × 50
ml) gewaschen, getrocknet (NaSO4), filtriert,
in einem Rotationsverdampfer konzentriert und unter Hochvakuum weiter
getrocknet. Man erhielt 17,38 g (85,6 %) eines hellbernsteinfarbenen Öls.
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N-Methyl-4-penten-2-amin
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Ein
Druckrohr aus Glas wurde mit 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat (17,30
g; 71,99 mmol) beschickt, gefolgt von einer 40%igen Lösung von
wässrigem
Methylamin (111,85 g; 1,44 mol). Das Rohr wurde verschlossen und
das Gemisch wurde gerührt
sowie während
16 h auf 122 °C
erhitzt. Dann folgte ein Abkühlen
auf Umgebungstemperatur. Nach weiterem Abkühlen auf 0-5 °C wurde die
hellgelbe Lösung
mit festem NaCl gesättigt und
mit Diethylether (6 × 40
ml, inhibitorfrei) extrahiert. Die vereinigten hellgelben Etherextrakte
wurden getrocknet (Na2SO4)
und filtriert. Der Ether wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck
abgetrennt, wobei eine 6-inch-Vigreaux-Kolonne
und eine Kurzwegdestillationsvorrichtung benutzt wurden. Das hinterbleibende hellgelbe Öl wurde
unter Atmosphärendruck
destilliert und ergab 3,72 g (52,1 %) eines farblosen Öls, Sp. 75-105 °C.
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N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin
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Di-tert.-Butyldicarbonat
(6,84 g; 31.35 mmol) wurde in mehreren Portionen rasch zu einer
kalten (0-5 °C)
gerührten
Lösung
von N-Methyl-4-penten-2-amin (3,66 g; 25,68 mmol) in trockenem THF
(25 ml, über
Natrium und Benzophenon frisch destilliert) gegeben. Die erhaltene
hellgelbe Lösung
wurde gerührt,
und man ließ sie
sich in mehreren Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die
Lösung
wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene Öl wurde
unter Verwendung einer Kurzwegdestillationsvorrichtung im Vakuum
destilliert. Man erhielt 5,22 g (88,4 %) eines fast farblosen Öls, Sp.
85-86 °C
bei 5,5 mm Hg.
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5-Brom-3-isopropoxypyridin
kann nach zwei verschiedenen Methoden (Methode A und Methode B) hergestellt
werden, wie nachfolgend beschrieben wird.
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5-Brom-3-isopropoxypyridin
(Methode A)
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Kaliummetall
(6,59 g; 168,84 mmol) wurde in trockenem 2-Propanol (60,0 ml) unter Stickstoff
gelöst. Das
erhaltene Kaliumisopropoxid wurde mit 3,5-Dibrompyridin (20,00 g;
84,42 mmol) und Kupferpulver (1 g; 5 Gew.% von 3,5-Dibrompyridin)
in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit Diethylether (4 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Alumiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:9 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert,
wobei ein blassgelbes Öl
(12,99 g; 71,2 %) gebildet wurde.
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5-Brom-3-isopropoxypyridin
(Methode B)
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5-Bromnicotinamid
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In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde 5-Bromnicotinsäure
(10,10 g; 50,00 mmol) in Thionylchlorid (65,24 g; 0,55 mol) gelöst, und
die erhaltene Lösung
wurde 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Destillation wurde überschüssiges Thionylchlorid
abgetrennt, und der Rückstand
wurde unter Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde mittels
einer Reibschale und eines Pistills in einer Stickstoffatmosphäre zu einem
Pulver gemahlen und rasch bei 0 °C
zu einer 28%igen Lösung
von wässrigem
Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde kurz bei 0 °C und dann 3 h bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Das Rohprodukt wurde filtriert, getrocknet und aus Toluol-Ethanol
(1:1 Volumen/Volumen) umkristallisiert. Es ergab 6,92 g (68,9 %)
5-Bromnicotinamid, Fp. 210-213 °C
(Literatur Fp. 219-219,5 °C,
siehe C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7 (4):761 (1970)).
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3-Amino-5-brompyridin
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Natriumhydroxid
(2,50 g; 62,50 mmol) wurde zu einer kalten (0 °C) gerührten Suspension einer Calciumhypochloritlösung (1,53
g; 7,50 mmol einer 70%igen Lösung)
in Wasser (35 ml) gegeben.
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Das
Gemisch wurde 15 min bei 0 °C
gerührt
und filtriert. Das geklärte
Filtrat wurde abgekühlt
und in einem Eis-Salz-Bad gerührt,
während
5-Bromnicotinamid (3,03 g; 15,1 mmol) in einer Portion zugegeben
wurde. Die Suspension wurde während
2 h bei 0 °C
gerührt,
auf Umgebungstemperatur erwärmt
und während
einer Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Gemisch mit CHCl3 (2 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Es bildeten
sich 1,42 g eines hellgelben Feststoffs. Die wässrige Schicht wurde mit 6
m HCl-Lösung
auf pH 8 eingestellt und mit CHCl3 (2 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Man erhielt
0,98 g eines braunen Feststoffs. Auf der Grundlage einer TLC-Analyse
(Toluol-Ethanol (3:1 Volumen/Volumen)) wurden beide Rohprodukte
vereinigt und ergaben 2,40 g. Dieser Stoff wurde in Ethanol (10
ml) gelöst
und filtriert, um eine kleine Menge eines hellgelben Feststoffs
(80 mg, Fp. 225-227 °C)
abzutrennen. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert.
Der Rückstand
wurde in 2-Propanol
(6 ml) gelöst,
filtriert und auf 5 °C
abgekühlt. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich
eine kleine Menge eines hellbraunen Feststoffs (65 mg, Fp. 63-64 °C) ergab.
Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Mithilfe durch Erhitzen in Toluol (5 ml) gelöst und auf
5 °C abgekühlt. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
Dies ergab 1,80 g eines braunen kristallinen Feststoffs, Fp. 65-67 °C. Durch
Konzentrieren des Filtrats und Abkühlen wurde ein zweiter Anteil
von 0,27 g eines braunen Feststoffs, Fp. 64-66 °C (Literatur Fp. 69-69,5 °C, siehe
C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4):761 (1970)) erhalten,
was zu einer Gesamtausbeute von 2,07 g (79, 3 %) führte.
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5-Brom-3-isopropoxypyridin
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Eine
Aufschlämmung
von 5-Amino-3-brompyridin (1,29 g; 7,46 mmol) in 6 m HCl-Lösung (5
ml) wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde unter
Hochvakuum konzentriert, und der Rückstand wurde während 15
h unter Vakuum bei 50 °C
getrocknet, was einen hellbraunen Feststoff ergab. Der Feststoff
wurde in 2-Propanol (25 ml) aufgeschlämmt und mit Isoamylnitrit (1,70
g; 15,00 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und während 1,5 h unter Rückfluss
erhitzt. Die Lösung
wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand
wurde zwischen Diethylether und 1 nm NaOH-Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht
wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein
orangefarbenes Öl
(2.03 g) gebildet wurde. Das Öl
wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei die Fraktion mit
einem Sp. 105-115 °C
bei 9 mm Hg gesammelt wurde. Das destillierte Produkt wurde durch
Säulenchromatographie
an Silicagel weiter gereinigt, wobei mit 10 → 20 % (Volumen/Volumen) Diethylether
in Hexan eluiert wurde. Auf der Grundlage einer TLC-Analyse (Rf 0,40 in Hexan-Ether (4:1 Volumen/Volumen))
wurden ausgewählte
Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Dies ergab 566,0 mg (35,2 %) eines klaren farblosen Öls.
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(4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
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In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin
(847,0 mg; 3,92 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (784,7
mg; 3,94 mmol), Palladium(II)-acetat (9,0 mg; 0,04 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(50,0 mg; 0,16 mmol), Triethylamin (0,73 g; 7,21 mmol) und wasserfreiem Acetonitril
(2 ml) gerührt
und während
20 h bei 80 °C
unter Rückfluss
erhitzt. Das Feststoffe enthaltende Gemisch wurde abgekühlt, mit
Wasser (10 ml) verdünnt
und mit CHCl3 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert, was einen öligen
Rückstand
(1,56 g) ergab. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
gereinigt, wobei mit 25 → 40
% (Volumen/Volumen) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen,
die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Sie
ergaben 1,15 g (87,8 %) eines hellbersteinfarbenen Öls.
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(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
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In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine kalte (0-5 °C)
gerührte
Lösung
von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(150,0 mg; 0,45 mmol) in Anisol (2,25 ml) mit Trifluoressigsäure (1,49
g; 13,79 mmol) in einer Portion behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 15
min bei 0-5 °C
gerührt.
Eine TLC Analyse an Silicagel (EtOAc-Hexan (3:1 Volumen/Volumen)
und CH3OH-Et3N (97,5:2,5
Volumen/Volumen)) zeigte an, dass die Reaktion fast vollständig war.
Nach dem Rühren für weitere
15 min wurde die Lösung
in einem Rotationsverdampfer konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen
unter Vakuum bei 0,5 mm Hg, um 278 mg eines dunkelgelben Öls zu erhalten.
Das Öl
wurde abgekühlt
(0-5 °C),
mit einer 10%igen NaOH-Lösung
(2 ml) auf pH 12 basisch eingestellt und mit einer gesättigten NaCl-Lösung (5 ml)
versetzt. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (5 × 3 ml)
extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte
wurden mit gesättigter
NaCl-Lösung
(5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen bei 0,5 mm Hg,
um 104,7 mg eines hellgelben, leicht orangefarbenen Öl zu erhalten.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-Et3N (100:2 Volumen/Volumen) eluiert wurde.
Ausgewählte
Fraktionen, die das Produkt (Rt 0,37) enthielten,
wurden vereinigt und in einem Rotationsverdampfer konzentriert,
um 72,3 mg des gelben Öls
zu bilden. Das Öl
wurde in CHCl3 (25 ml) gelöst. Die
CHCl3-Lösung
wurde getrocknet (Na2SO4),
filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und unter Vakuum
getrocknet. Es ergaben sich 69,3 mg (66,2 %) eines gelben Öls.
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(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
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(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(69,3 mg; 0,23 mmol) wurde unter Mithilfe durch Erhitzen in CH3OH (1,5 ml) gelöst. Die warme Lösung wurde
mit Galactarsäure
(24,3 mg; 0,12 mmol) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von Wasser
(0,3 ml). Die erhaltene Lösung
wurde erwärmt
und durch Glaswolle filtriert, um einige unlösliche Teilchen zu entfernen,
wobei der Filterstopfen mit 0,4 ml einer Lösung von CH3OH-H2O (4:1 Volumen/Volumen) gewaschen wurde.
Das Filtrat wurde mit CH3OH (1,5 ml) verdünnt, und
die hellgelbe Lösung
wurde während
15 h bei 5 °C
gelagert. Es hatte sich kein Niederschlag gebildet. Deshalb wurde
die Lösung
in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die erhaltenen Feststoffe
wurden mit wasserfreiem Diethylether (3 × 6 ml) trituriert. Das Produkt
wurde unter einem Stickstoffstrom und dann unter Hochvakuum getrocknet,
gefolgt von einem weiteren Vakuumtrocknen während 15 h bei 45 °C. Es ergaben sich
73,0 mg (93,1 %) eines grauweißen
Pulvers, Fp. 144-146,5 °C.
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Die
Probe Nr. 4 hat einen log P von 2,957. Ein solcher günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 10 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung
eine gute hohe Affinität
bei der Bindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren aufweist.
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Die
Probe Nr. 4 hat einen EC50-Wert von 100
nM und einen Emax-Wert von 57 % für die Dopaminfreigabe. Dies
zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe wirksam
induziert, wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
Die Probe hat einen EC50-Wert von 100 nM
und einen Emax-Wert von 60 % beim Rubidiumionenflußtest. Dies
zeigt, dass die Verbindung in wirksamer Weise die Aktivierung von
ZNS-Nikotinrezeptoren
induziert.
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Die
Probe Nr. 4 hat einen Emax-Wert von 15 %
(bei einer Konzentration von 100 μM)
bezüglich
Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine merkliche
Aktivierung von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen
Emax-Wert von 36 % (bei einer Konzentration
von 100 μM)
bezüglich
Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit auf, menschliche ZNS-Rezeptoren
zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren
in merklichem Umfang zu aktivieren. Somit besteht ein therapeutisches Fenster
für die
Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen. Das heißt, bei
bestimmten Mengen ergibt die Verbindung in einem deutlichen Umfang
ZNS-Wirkungen, führt
aber nicht zu unerwünschten
Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Ausmaß. Die Verbindung
beginnt Muskel- und Ganglionwirkungen nur dann zu verursachen, wenn
sie in Mengen angewandt wird, die größer sind als jene, die zum
Aktivieren des Rubidiumionenflusses und zur Dopaminfreigabe erforderlich
sind. Somit wird ein Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen bei
Patienten angezeigt, denen diese Verbindung verabreicht wird.
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BEISPIEL 11
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Die
Probe Nr. 5 ist (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(2S)-4-Penten-2-ol
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(2S)-4-Penten-2-ol
wurde aus (S)-(-)-Propylenoxid unter Anwendung eines Verfahrens
hergestellt, das ähnlich
jenem ist, welches zur Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid
beschrieben worden ist, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und
L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), im einzelnen angegeben
worden ist. Somit wurde eine 1,0 m Lösung von Vinylmagnesiumbromid
in THF (129 ml; 129,0 mmol) bei -25 °C langsam zu einer Suspension
von Kupfer(I)-iodid (2,46 g; 12,92 mmol) in trockenem THF (40 ml, über Natrium
und Benzophenon destilliert) gegeben. Nach fünfminütigem Rühren wurde eine Lösung von (S)-(-)-Propylenoxid (5,00
g; 86,1 mmol) in trockenem THF (5 ml) hinzugefügt. Man ließ das Gemisch sich auf -10 °C erwärmen und
hielt es während
12 h in einem Kühlschrank
bei 0 °C.
Das Gemisch wurde während
einer weiteren Stunde bei 0 °C
gerührt
und in ein Gemisch aus gesättigter
Ammoniumchloridlösung
(100 ml) und Eis (100 g) gegossen. Das Gemisch wurde während 4
h gerührt
und mit Ether (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet
(K2CO3), filtriert
und durch Rotationsverdampfung bei 0 °C unter vermindertem Druck konzentriert.
Das erhaltene braune Öl
wurde im Vakuum destilliert und ergab 5, 86 g (79,1 %) eines farblosen
Destillats, Sp. 37-39 °C
bei 9 mm Hg.
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(2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
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Ein
Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin (12,56 g; 58,13 mmol), (2S)-4-Penten-2-ol
(5, 00 g; 58, 05 mmol), Palladium(II)-acetat (130 mg; 0,58 mmol),
Tri-o-tolylphosphin (706 mg; 2,32 mmol), Triethylamin (35 ml; 252
mmol) und Acetonitril (35 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr
während
8 h auf 130-140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das
Lösungsmittel
wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abgetrennt.
Es wurde Wasser (50 ml) hinzugefügt,
und das Gemisch wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
gereinigt, wobei mit Chloroform-Aceton (95:5 Volumen/Volumen) eluiert
wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert,
wobei 7,80 g (60,7 %) eines blassgelben Öls gebildet wurden.
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(2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
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In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde p-Toluolsulfonylchlorid (11,45 g; 60,06 mmol) bei 0 °C zu einer gerührten Lösung von
(2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (7,00 g; 31,63
mmol) in trockenem Triethylamin (30 ml) gegeben. Nach dem Rühren und
Erwärmen
auf Umgebungstemperatur während
18 h wurde das Gemisch in einem Rotationsverdampfer konzentriert.
Das Rohprodukt wurde während
1 h mit gesättigter
NaHCO3-Lösung (100
ml) gerührt
und mit Chloroform (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(K2CO3), filtriert
und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 10,00
g (84,2 %) als dunkelbraunes Öl,
das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
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Ein
Gemisch aus (2S)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
(10,00 g; 26,63 mmol) und Methylamin (50 ml; 2,0 m Lösung in
THF) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 10 h auf 100 °C erhitzt.
Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer
unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit
gesättigter
NaHCO3-Lösung
(50 ml) behandelt und mit Chloroform (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem dunkelbraunen Öl
(3,50 g) konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch wiederholte (zweimalige)
Säulenchromatographie
an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Es wurden ausgewählte
Fraktionen vereinigt und durch Rotationsverdampfung zu einem hellbraunen Öl (2,50
g) konzentriert. Das Öl
wurde durch Vakuumdestillation mit einer Kurzwegdestillationsvorrichtung
weiter gereinigt, wobei 2,05 g (32,9 %) eines farblosen Öls, Sp.
98-100 °C
bei 0,04 mm Hg, gesammelt wurden.
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(2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
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Galactarsäure (314,0
mg; 1,49 mmol) wurde in 2-Propanol (10 ml) und Wasser (etwa 1 ml)
unter Mithilfe durch Erhitzen und Beschallen während eines Zeitraums von 10
min gelöst.
Dann wurde eine Lösung
von (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (700,3 mg;
2,99 mmol) in 2-Propanol (10 ml) hinzugefügt, gefolgt von einem zusätzlichen
Beschallen und Erhitzen während
10 min bei 60 °C.
Die heiße
Lösung
wurde filtriert, um einige unlösliche
Stoffe abzutrennen. Das Lösungsmittel
wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene hellbraune
Sirup wurde in trockenem 2-Propanol (5 ml) gelöst und auf 4 °C abgekühlt. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet.
Es ergaben sich 657 mg (64,8 %) eines grauweißen kristallinen Pulvers, Fp.
150-153 °C.
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Die
Probe Nr. 5 hat einen log P von 2,957. Ein derartiger günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 62 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung
gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
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Die
Probe Nr. 5 hat einen EC50-Wert von 634
nM und einen Emax-Wert von 38 % für die Dopaminfreigabe. Dies
zeigt, dass die Verbindung wirksam eine Neurotransmitterfreigabe
induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
Die Probe hat einen EC50-Wert von 88 nM
und einen Emax-Wert von 14 % im Rubidiumionenflußtest. Dies
zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung von ZNS-Nikotinrezeptoren
induziert.
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Die
Probe Nr. 5 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung
von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von
14 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Ganglionrezeptoren. Die
Verbindung hat die Fähigkeit,
humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, und zwar ohne Aktivierung von
Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in einem merklichen
Ausmaß.
Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung bei der Behandlung
von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung
gestellt. Das heißt,
bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem
deutlichen Ausmaß,
führt aber
nicht zu unerwünschten
Muskel- und Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
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BEISPIEL 12
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Probe
Nr. 6 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(2R)-4-Penten-2-ol
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Gemäß den von
A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883
(1991), angegebenen Verfahren wurde (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid
in einer Ausbeute von 82,5 % hergestellt.
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(2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
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Ein
Gemisch aus 5-Brom-3-isopropoxypyridin (10,26 g; 47,50 mmol), (2R)-4-Penten-2-ol
(4,91 g; 57, 00 mmol), Palladium(II)-acetat (106 mg; 0,47 mmol),
Tri-o-tolylphosphin (578 mg; 1,90 mmol), Triethylamin (28,46 ml;
204,25 mmol) und Acetonitril (30 ml) wurde in einem verschlossenen
Glasrohr während
14 h bei 140 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
Wasser verdünnt
und mit Chloroform (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem blassgelben Öl (8,92
g; 85,0 %) konzentriert.
-
(2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
-
Eine
gerührte
Lösung
von (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
(8,50 g; 38,46 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid
(14,67 g; 76,92 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Zu dem
Rest wurde Toluol (50 ml) gegeben und durch Rotationsverdampfung
abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicharbonat
(100 ml) gerührt
und mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen
viskosen Öl
(11,75 g; 81,5 %) konzentriert.
-
(25)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus (2R)-(4E)-5-(5-Isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
(11,00 g; 29,33 mmol), Methylamin (200 ml; 40%ige Lösung in
Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) wurde während 18 h bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Die erhaltene Lösung
wurde mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid
gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung unter
Bildung eines Öls
konzentriert. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab
2,10 g (31,0 %) eines farblosen Öls,
Sp. 90-100 °C
bei 0,5 mm Hg.
-
(2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
-
(2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(2,00 g; 8,55 mmol) wurde in Ethylalkohol (20 ml) gelöst, unterstützt durch
Erwärmen
auf 70 °C.
Die warme Lösung
wurde mit Galactarsäure
(900 mg; 4,27 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer
tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie
heiß war,
um einige unlösliche
Stoffe zu entfernen. Man ließ das
Filtrat sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle
wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und
unter Vakuum bei 40 °C
zu einem weißen
kristallinen Pulver (750 mg; 26,0 %), Fp. 140-143 °C, getrocknet.
-
Die
Probe Nr. 6 hat einen log P von 2,957. Ein derartiger günstiger
log P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 11 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung
gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
-
Die
Probe Nr. 6 hat einen EC50-Wert von 106
nM und einen Emax-Wert von 85 % für die Dopaminfreigabe. Dies
zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe wirksam
induziert, wobei eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
Die Probe hat einen EC50-Wert von 220 nM
und einen Emax-Wert von 58 % beim Rubidiumionenflußtest. Dies
zeigt, dass die Verbindung ZNS-Nikotinrezeptoren wirksam induziert.
-
Die
Probe Nr. 6 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bezüglich
Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung
von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von
100 μM)
bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren
zu aktivieren, ohne Muskel- oder Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in merklichem
Umfang zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster zur
Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt.
Das heißt,
bei bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem
deutlichen Umfang, führt
aber nicht zu unerwünschten
Muskel- oder Ganglionwirkungen in merklichem Ausmaß.
-
BEISPIEL 13
-
Probe
Nr. 7 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
-
(4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
-
Ein
Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (23,60 g; 100,0 mmol), 4-Penten-2-ol (10,8
g; 125,0 mmol), Palladium(II)-acetat (230 mg; 1,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(1,20 g; 3,94 mmol), Triethylamin (29,7 ml; 213,45 mmol) und Acetonitril
(40 ml) wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 14 h auf 140 °C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
Wasser verdünnt
und mit Chloroform (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt, gefolgt von einer Säulenchromatographie
an Silicagel, wobei mit Aceton-Chloroform (1:9 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Dies ergab 8,10 g (34,0 %) eines blassgelben Öls.
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von (4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
(3,14 g; 13,0 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde bei 0 °C p-Toluolsulfonylchlorid
(3,71 g; 19,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 24
h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung abgetrennt. Der Rückstand
wurde mit Toluol (50 ml) versetzt, das dann nachfolgend durch Rotationsverdampfung
entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten
Lösung
von Natriumbicarbonat (100 ml) gerührt und mit Chloroform (3 × 100 ml)
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Sie ergaben (4E)-5-(5-Brom-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat. Das erhaltene
Tosylat wurde mit einem Methylaminüberschuss (einer 40%igen Lösung in
Wasser) und Ethylalkohol (10 ml) behandelt sowie während 18
h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die erhaltene Lösung
wurde mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Einer Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung
folgte eine Säulenchromatographie
an Silicagel, wobei mit Chloroform-Methanol (95:5 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Es wurden 1,50 g (45,0 %) eines blassgelben Öls erhalten.
-
Die
Probe Nr. 7 hat einen log P von 2,026. Ein derart günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 284 nM, was zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren
eine Bindungsaffinität
aufweist.
-
Die
Probe Nr. 7 hat einen EC50-Wert von 202
nM und einen Emax-Wert von 18 % für die Dopaminfreigabe. Dies
zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert,
wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe
hat einen Emax-Wert von 0 % im Rubidiumionenflußtest. Dies
zeigt, dass die Verbindung bezüglich
bestimmter ZNS-Nikotinrezeptoren
selektive Wirkungen aufweist.
-
Die
Probe Nr. 7 hat einen Emax von 6 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung keine Aktivierung
von Muskelrezeptoren induziert. Die Probe hat einen Emax von
8 % (bei einer Konzentration von 100 μM) bezüglich Ganglionrezeptoren. Die
Verbindung hat die Fähigkeit, humane
ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren
in merklichem Ausmaß zu
aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung
bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, dass
die Verbindung bei bestimmten Mengen ZNS-Wirkungen in einem deutlichen
Umfang hervorruft, aber keine unerwünschten Muskel- oder Ganglionwirkungen
in einem merklichen Ausmaß verursacht.
-
BEISPIEL 14
-
Beispiel
Nr. 8 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
-
5-Brom-3-methoxypyridin
-
Ein
Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (20,00 g; 84,42 mmol), Natriumethoxid
(11, 40 g; 211, 06 mmol) und Kupferpulver (1 g, 5 Gew% des 3,5-Dibrompyridins)
in trockenem Methanol wurde in einem verschlossenen Glasrohr während 14
h bei 150 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und
mit Diethylether (4 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das Produkt
wurde durch Säulenchromatographie
an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:9 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Man erhielt 9,40 g (59,5 %) eines farblosen Öls, das beim Abkühlen zur
Kristallisation neigte.
-
(4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol
-
Ein
Gemisch aus 5-Brom-3-methoxypyridin (4,11 g; 21,86 mmol), 4-Penten-2-ol
(2,25 g; 26,23 mmol), Palladium(II)-acetat (49 mg; 0,22 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(266 mg; 0,87 mmol), Triethylamin (13,71 ml; 98,37 mmol) und Acetonitril
(15 ml) wurden in einem verschlossenen Glasrohr während 14
h auf 140 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit
Wasser verdünnt
und mit Chloroform (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Es ergaben sich 3,53 g (70,3 %) eines blassgelben Öls.
-
(4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat
-
Eine
gerührte
Lösung
von (4E)-5-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol (3,50 g; 18,13 mmol) in
trockenem Pyridin (15 ml) wurde bei 0 °C mit p-Toluolsulfonylchlorid
(6,91 g; 36,27 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 24
h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Pyridin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Zu dem Rückstand
wurde Toluol (50 ml) gegeben, das nachfolgend durch Rotationsverdampfung abgetrennt
wurde. Das Rohprodukt wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (100
ml) gerührt
und mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Es ergaben sich 5,25 g (83,5 %) eines dunkelbraunen viskosen Öls.
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus (4E)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat (5,00
g; 14,41 mmol), Methylamin (150 ml, 40%ige Lösung in Wasser) und Ethylalkohol
(10 ml) wurde während
18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die erhaltene Lösung
wurde mit Chloroform (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das
Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methanol (7:3
Volumen/Volumen) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt
und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wobei ein Öl gebildet
wurde. Eine weitere Reinigung durch Vakuumdestillation ergab 1,25
g (41,8 %) eines farblosen Öls,
Sp. 90-100 °C
bei 0,5 mm Hg.
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(1,20 g; 5,83 mmol) wurde in Ethylalkohol (20 ml) gelöst, was
durch Aufwärmen
auf 60 °C
unterstützt
wurde. Die warme Lösung
wurde mit Galactarsäure (610
mg; 2,91 mmol) in einer Portion behandelt, gefolgt von einer tropfenweisen
Zugabe von Wasser (0,5 ml). Die Lösung wurde filtriert, während sie
heiß war,
um einige unlösliche
Stoffe abzutrennen. Man ließ das
Filtrat sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle
wurden abfiltriert, mit wasserfreiem Diethylether gewaschen und
unter Vakuum bei 40 °C
getrocknet. Man erhielt 1,05 g (58,0 %) eines weißen kristallinen Pulvers,
Fp. 143-145 °C.
-
Die
Probe Nr. 8 hat einen log P von 2,025. Ein derartig günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 22 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung
gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
-
Die
Probe Nr. 8 hat einen EC50-Wert von 5000
nM und einen Emax-Wert von 110 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert,
wodurch eine bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
-
Die
Probe Nr. 8 hat einen Emax von 10 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bezüglich
Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung
von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 2 (bei einer Konzentration von 100 μM) bei Ganglionrezeptoren.
Die Verbindung hat die Fähigkeit,
menschliche ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren
in einem merklichen Ausmaß zu
aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung
bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, bei
bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen Ausmaß, führt aber
nicht zu unerwünschten
Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
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BEISPIEL 15
-
Die
Probe Nr. 9 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
-
5-Brom-3-ethoxypyridin
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde Natrium (4,60 g; 200,0 mmol) bei 0-5 °C zu absolutem Ethanol (100
ml) gegeben. Man ließ das
gerührte
Gemisch sich während
18 h auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die
erhaltene Lösung
wurde mit 3,5-Dibrompyridin (31,50 g; 133,0 mmol) versetzt, gefolgt
von DMF (100 ml). Das Gemisch wurde während 48 h auf 70 °C erhitzt.
Das braune Gemisch wurde abgekühlt,
in Wasser (600 ml) gegossen und mit Ether (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert. Es wurden 46,70 g eines Öls gebildet. Die Reinigung durch
Vakuumdestillation ergab 22,85 g (85,0 %) eines Öls, Sp. 89- 90 °C
bei 2,8 mm Hg (Literatur Sp. 111 °C bei
5 mm Hg, siehe K. Clarke et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)).
-
(4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 5-Brom-3-ethoxypyridin
(1,20 g; 5,94 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (1,18
g; 5,94 mmol), Palladium(II)-acetat (13,5 mg; 0,06 mmol), Tri-o-tolylphosphin (73,1
mg; 0,24 mmol), Triethylamin (1,5 ml; 10,8 mmol) und wasserfreies
Acetonitril (3 ml) gerührt
und während
28 h unter Rückfluß auf 80-85 °C erhitzt.
Das erhaltene Gemisch mit einem Gehalt an beigen Feststoffen wurde
auf Umgebungstemperatur abgekühlt,
mit Wasser (20 ml) verdünnt
und mit CHCl3 (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten
hellgelben CHCl3-Extrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert,
durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet.
Es wurde ein gelbes Öl
(1,69 g) gebildet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
(100 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (1:1 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,20) enthielten,
wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der
Rückstand
wurde im Vakuum getrocknet und ergab 0,67 g (35,2 %) eines hellgelben Öls.
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine kalte (0-5 °C)
gerührte
Lösung
von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(0,67 g; 2,09 mmol) in Anisol (10 ml) während 30 min tropfenweise mit
Trifluoressigsäure
(10,40 g; 91,17 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 45
min bei 0-5 °C
gerührt
und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das hellgelbe Öl wurde unter
Vakuum bei 0,5 mm Hg weiter getrocknet. Das erhaltene Öl wurde
abgekühlt
(0-5°),
mit 10%iger NaOH-Lösung
(10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (7,5
ml) behandelt und mit CHCl3 (4 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten hellgelben CHCl3-Extrakte
wurden mit gesättigter
NaCl-Lösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
konzentriert, gefolgt von einem weiteren Trocknen bei 0,5 mm Hg
unter Bildung eines braunen Öls
(0,46 g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
(56 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-Et3N (98:2 Volumen/Volumen) eluiert wurde.
Ausgewählte
Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,35)
wurden vereinigt und in einem Rotationsverdampfer konzentriert.
Der Rückstand
wurde in CHCl3 gelöst, und die CHCl3-Lösung wurde
getrocknet (Na2SO4),
filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum
getrocknet. Dies ergab 327,5 mg (71,0 %) eines hellgelben Öls.
-
(4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
-
sEine
Lösung
von (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin (151,4 mg; 0,68 mmol)
in absolutem Ethanol (2,3 ml) wurde mit Galactarsäure (72,2
mg; 0,34 mmol) versetzt. Es wurde tropfenweise Wasser (0,5 ml) hinzugefügt, während die
hellbraune Lösung
leicht erwärmt
wurde. Die Lösung
wurde durch Glaswolle filtriert, um einige unlösliche Teilchen abzutrennen,
und der Filterstopfen wurde mit Ethanol-Wasser (4:1 Volumen/Volumen)
(1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethanol (3,4 ml) verdünnt, auf
Umgebungstemperatur abgekühlt
und dann während
18 h auf 5 °C
abgekühlt.
Da sich kein Niederschlag gebildet hatte, wurde die Lösung in
einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die erhaltenen Feststoffe
wurden unter Hochvakuum getrocknet und aus 2-Propanol-Wasser umkristallisiert.
Nach dem Abkühlen
auf 5 °C
während
48 h wurde das Produkt filtriert, mit kaltem 2-Propanol gewaschen
und während
6 h bei 45 °C
im Vakuum getrocknet. Ein weiteres Vakuumtrocknen bei Umgebungstemperatur
während
18 h ergab 168 mg (76,1 %) eines weißen bis grauweißen Pulvers,
Fp. 141-143,5 °C.
-
Die
Probe Nr. 9 hatte einen log P von 2,556. Ein derartiger günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 15 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt, daß die Verbindung
gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren
eine gute hohe Bindungsaffinität
aufweist.
-
Die
Probe Nr. 9 hat einen EC50-Wert von 520
nM und einen Emax-Wert von 85 % für die Dopaminfreigabe. Dies
zeigt, dass die Verbindung die Neurotransmitterfreigabe induziert,
wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet. Die Probe
zeigt einen Emax-Wert von 0 % beim Rubidiumionenflußtest, was
zeigt, dass die Verbindung gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren
selektive Wirkungen aufweist.
-
Die
Probe Nr. 9 hat einen Emax von 21 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung die Aktivierung
von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 9 % (bei einer Konzentration von
100 μM)
bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit
auf, menschliche ZNS-Rezeptoren
zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren in einem
merklichen Ausmaß zu
aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung
bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt. Das heißt, bei
bestimmten Mengen zeigt die Verbindung ZNS-Wirkungen in einem deutlichen
Ausmaß,
führt aber
nicht zu unerwünschten
Muskel- oder Ganglionwirkungen in einem merklichen Umfang.
-
BEISPIEL 16
-
Die
Probe Nr. 10 ist (4E)-N-Methyl-5(-6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde.
-
(4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
Ein
Gemisch aus 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (1,41 g; 7,53 mmol),
N-methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin (1,50 g; 7,53
mmol), Palladium(II)-acetat (33,8 mg; 0,15 mmol), Tri-o-tolylphosphin (183,2
mg; 0,60 mmol), Triethylamin (4,50 ml; 32,3 mmol) und wasserfreies
Acetonitril (8 ml) wurde gerührt und
in einem verschlossenen Glasrohr während 18 h auf 130-132 °C erhitzt.
Das Gemisch wurde während
84 h bei 140 °C
weiter erhitzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wurde auf Umgebungstemperatur
abgekühlt und
durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (25
ml) verdünnt
und mit CH2Cl2 (3 × 2 5 ml)
extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung
konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es bildete sich ein dunkelbraunes Öl (2,84
g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel (135 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:1
Volumen/Volumen) eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen,
gefolgt von einer Elution mit CH3OH-Et3N (98:2 Volumen/Volumen), um das Produkt
zu sammeln. Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,70) wurden vereinigt und in CHCl3 gelöst.
Die CHCl3-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch
Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet. Es ergaben
sich 1,11 g (48,4 %) eines gelblichbraunen Öls.
-
(4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
-
In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde Trifluoressigsäure
(17,76 g; 155,76 mmol) über
einen Tropftrichter tropfenweise während 30 min zu einer kalten
(0-5 °C)
gerührten
Lösung
von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin
(1,11 g; 3,47 mmol) in Anisol (15 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde
während
45 min bei 0-5 °C
gerührt
und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das viskose braune Öl wurde
während
18 h unter Hochvakuum weiter getrocknet. Das Rohprodukt wurde abgekühlt (0-5 °C), mit 10%iger
NaOH-Lösung
(10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (10
ml) behandelt und mit CHCl3 (5 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von einem weiteren
Trocknen unter Hochvakuum, wobei ein dunkelbraunes Öl erhalten
wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
(50 g) gereinigt, wobei mit CHCl3-CH3OH-Et3N (4:1:1 Volumen/-Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Ausgewählte
Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,13)
wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der
Rückstand
wurde erneut an Silicagel (50 g) chromatographiert, wobei mit CHCl3-CH3OH (7:3 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,12)
enthielten, wurden vereinigt und durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Der Rückstand
wurde in CHCl3 gelöst, und die CHCl3-Lösung wurde
getrocknet (Na2SO4),
filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und unter Vakuum
zu einem gelben Öl
(0,087 g) getrocknet, das zum Kristallisieren neigte. Das halbkristalline
Material wurde in einer warmen Lösung
von Hexan, die eine kleine Menge Ethylacetat enthielt, gelöst. Die
warme Lösung
wurde von einem unlöslichen
Gummi abdekantiert. Man ließ die
Lösung
sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und
kühlte
während
18 h weiter auf 5 °C
ab. Die erhaltenen kristallinen Feststoffe wurden gesammelt, mit
Hexan gewaschen und während
16 h bei 40 °C
im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 30,8 mg (4,3 %) eines hellgelben
Pulvers, Fp. 78-81 °C.
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Die
Probe Nr. 10 hat einen log P von 1,333. Ein derart günstiger
log-P-Wert zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit des Hindurchtretens
durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die Probe hat einen Ki
von 720 nM. Die Bindungskonstante zeigt, dass die Verbindung gegenüber bestimmten
ZNS-Nikotinrezeptoren eine hohe Bindungsaffinität aufweist.
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Die
Probe Nr. 10 hat einen EC50-Wert von 100.000
nM und einen Emax-Wert von 200 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung eine Neurotransmitterfreigabe induziert,
wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
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Die
Probe Nr. 10 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung
von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 0 % (bei einer Konzentration von
100 μM)
bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung hat die Fähigkeit, humane ZNS-Rezeptoren
zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholinrezeptoren
in merklichem Ausmaß zu
aktivieren. Somit wird ein therapeutisches Fenster für die Verwendung
bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt.
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BEISPIEL 17
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Die
Probe Nr. 11 ist (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat,
das gemäß den folgenden
Techniken hergestellt wurde:
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(4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol
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Ein
Druckrohr aus Glas wurde mit einem Gemisch aus 5-Brompyrimidin (1,28 g; 8,05 mmol), N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin
(1,60 g; 8,05 mmol), Palladium(II)-acetat (18,1 mg; 0,08 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(98,6 mg; 0,32 mmol), Triethylamin (3,00 ml; 21,5 mmol) und wasserfreiem
Acetonitril (6 ml) beschickt. Das Rohr wurde mit Stickstoff gespült und verschlossen.
Das Gemisch wurde gerührt
und während
64 h auf 90 °C
erhitzt, gefolgt von einem weiteren Erhitzen während 24 h bei 110 °C. Das erhaltene
braune Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und
durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der braune Rückstand
wurde mit Wasser (2 5 ml) verdünnt
und mit CH2Cl2 (3 × 2 5 ml)
extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert, durch Rotationsverdampfung
konzentriert und im Vakuum unter Bildung eines dunkelbraunen Öls (2,24
g) getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel
(120 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:1 Volumen/Volumen)
eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt (Rf 0,21)
enthielten, wurden vereinigt,. durch Rotationsverdampfung konzentriert und
im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 1,05 g (46,9 %) eines hellgelben Öls.
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(4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol
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In
einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine gerührte
Lösung
von (4E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-ol (881,2
mg; 3,18 mmol) in CHCl3 (55 ml) bei Umgebungstemperatur
tropfenweise mit Iodtrimethylsilan (1,41 g; 7,03 mmol) behandelt.
Die erhaltene Lösung
wurde 30 min gerührt.
Es wurde Methanol (55 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde
während
einer weiteren Stunde gerührt
sowie durch Rotationsverdampfung konzentriert. Unter Kühlung mit
einem Eisbad wurde der Rückstand
mit 10%iger NaOH-Lösung
(10 ml) basisch eingestellt, mit gesättigter NaCl-Lösung (10
ml) behandelt und mit CHCl3 (8 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von
einem weiteren Trocknen im Hochvakuum unter Bildung eines hellbraunen Öls (0,50
g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel (50 g) gereinigt, wobei mit CH3OH-NH4OH (20:1 Volumen/Volumen) eluiert wurde.
Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf 0,43) wurden
vereinigt, und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand
wurde in CHCl3 gelöst. Die CHCl3-Lösung wurde
getrocknet (Na2SO4),
filtriert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und im Vakuum getrocknet.
Es ergaben sich 306,4 mg (54,4 %) eines hellgelblichen Öls.
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(4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-aminhemigalactarat
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Zu
einer warmen Lösung
von (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin (258,6 mg; 1,46 mmol) in
absolutem Ethanol (2,3 ml) wurde Galactarsäure (153,3 mg; 0,73 mmol) gegeben.
Es wurde Wasser (0,8 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde
nahe der Rückflusstemperatur
erhitzt, bis die meisten Feststoffe aufgelöst waren. Die Lösung wurde über Glaswolle
filtriert, um einige weiße
unlösliche
Teilchen abzutrennen. Der Filterstopfen wurde mit einer warmen Lösung von
Ethanol-Wasser (4:1 Volumen/Volumen) (1,1 ml) gewaschen. Das Filtrat
wurde mit Ethanol (6,5 ml) verdünnt,
auf Umgebungstemperatur abgekühlt
und während
48 h weiter auf 5 °C
abgekühlt.
Der weiße
Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und
im Vakuum während
18 h bei 40 °C
getrocknet. Die Ausbeute waren 390,6 mg (94,8 %) eines flockigen,
weißen, kristallinen
Pulvers, Fp. 164-167 °C.
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Bei
der Probe Nr. 11 wurde festgestellt, dass sie einen log P von 0,571
hat. Ein derart günstiger log-P-Wert
zeigt, dass die Verbindung die Fähigkeit
des Hindurchtretens durch die Blut-Gehirn-Barriere aufweist. Die
Probe hat einen Ki von 179 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt,
dass die Verbindung gegenüber
bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren eine gute hohe Bindungsaffinität aufweist.
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Die
Probe Nr. 11 hat einen EC50-Wert von 1500
nM und einen Emax-Wert von 80 % für die Dopaminfreigabe.
Dies zeigt, dass die Verbindung die Neurotransmitterfreigabe wirksam
induziert, wodurch die bekannte Nikotinpharmakologie stattfindet.
Die Probe hat einen EC50-Wert von 100.000
nM und einen Emax-Wert von 0 % im Rubidiumionenflußtest. Dies
zeigt, dass die Verbindung bezüglich
bestimmter ZNS-Nikotinrezeptoren ausgewählte Wirkungen
entfaltet.
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Die
Probe Nr. 11 hat einen Emax von 0 % (bei
einer Konzentration von 100 μM)
bei Muskelrezeptoren. Dies zeigt, dass die Verbindung eine Aktivierung
von Muskelrezeptoren nicht induziert. Die Probe hat einen Emax von 13 % (bei einer Konzentration von
100 μM)
bei Ganglionrezeptoren. Die Verbindung weist die Fähigkeit
auf, humane ZNS-Rezeptoren zu aktivieren, ohne Muskel- und Ganglion-Nikotinacetylcholin rezeptoren
in einem merklichen Umfang zu aktivieren. Somit wird ein therapeutisches
Fenster für
die Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen bereitgestellt.
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Das
Vorstehende erläutert
die vorliegende Erfindung und ist nicht als deren Beschränkung zu
verstehen.