DE69924979T2

DE69924979T2 - Behandlung von chronischen schmerzen

Info

Publication number: DE69924979T2
Application number: DE69924979T
Authority: DE
Inventors: C. James EISENACH
Original assignee: Wake Forest University
Current assignee: Wake Forest University
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2019-02-25
Also published as: MXPA00008273A; EP1056458B1; PT1056458E; CA2321991A1; KR20060085258A; WO1999043322A1; EP1056458A1; KR20010096465A; ATE293972T1; KR100703640B1; ES2242405T3; EP1056458A4; JP2002504512A; US6248744B1; BR9908190A; AU3308099A; DE69924979D1

Description

Hintergrund der Erfindung
A. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Metanicotin-Analoga zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Schmerz sowie zur Vorbeugung gegen Gebrechen, die mit solchen Schmerzzuständen in Zusammenhang stehen.
B. Beschreibung der verwandten Technik
Schmerz wird mit einer Vielzahl verschiedener diesem zugrundeliegenden Erkrankungen oder Verletzungen in Zusammenhang gebracht. Schmerz kann entweder akut oder chronisch sein.
Chronischer oder hartnäckiger Schmerz wird oftmals über einen Zeitraum von mehreren Jahren oder Jahrzehnten ertragen. Chronische Schmerzpatienten entwickeln oftmals emotionelle Probleme, die zu Depressionen und im schlimmsten Fall zu Selbstmordversuchen führen können. Lang anhaltender Schmerz tritt insbesondere in den Gelenken, Muskeln, dem Bindegewebe (z.B. Fibromyalgie) und im Rücken auf. Allein in den USA verursacht chronischer Schmerz einen Verlust von mehr als 250 Millionen Arbeitstagen pro Jahr.
Ein Patient wird als chronischer Schmerzpatient bezeichnet, wenn er über einen Zeitrahmen von mehr als 6 Monaten hinaus über Schmerzen klagt. Während dieser Zeit kann der chronische Schmerz immer mehr in den Vordergrund treten und ein unabhängiges klinisches Symptom darstellen. Heutzutage werden die meisten klinischen Phänomene des chronischen Schmerzsymptoms als eine permanente Anregung von Spinalkonvergenzneuronen erklärt. Diese Anregung kann entweder durch viszerale oder somatische afferente Stimulierung hervorgerufen werden.
Im Allgemeinen weiß man noch nicht alles über die Gehirnbahnen, die für die Wahrnehmung von Schmerz verantwortlich sind, wenngleich afferente sensorische Synapsenverbindungen mit dem Rückgrat, die als "nozizeptive Bahnen" bezeichnet werden, detailliert dokumentiert wurden. Im ersten Abschnitt solcher Bahnen tragen C- und A-Fasern, die von den Umfangsstellen zum Rückenmark vorstehen, nozizeptive Signale. Polysynaptische Verbindungen im dorsalen Horn des Rückenmarks sind an der Übertragung und Modulation von Schmerzwahrnehmungen zu verschiedenen Regionen des Gehirns beteiligt, einschließlich dabei der grauen Substanz des Periaquaedukts (McGeer et al., Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain, Plenum Press, NY (1987)). Analgesie oder die Verminderung der Schmerzwahrnehmung kann direkt dadurch bewirkt werden, dass die Übertragungen entlang solcher nozizeptiven Bahnen reduziert werden. Es wird angenommen, dass schmerzlindernde Opiate so wirken, dass sie die Wirkungen von Endorphin oder Enkephalinpeptid enthaltenen Neuronen nachahmen, die sich an den C- oder A-Faserenden präsynaptisch synaptisch verbinden und die, wenn sie feuern, die Freisetzung von Neurotransmittern, einschließlich der Substanz P, hemmen. Vom Gehirn absteigende Bahn hemmen auch das Feuern der C- und A-Fasern.
Gewisse Schmerzarten weisen komplexe Ätiologien auf. So ist z.B. der neuropathische Schmerz im Allgemeinen ein chronischer Zustand, welcher der Verletzung oder dem teilweisen Schnitt eines Periphernervs zuzuschreiben ist. Diese Art von Schmerz ist durch Hyperästhesie oder verstärkte Empfindlichkeit gegenüber externen gesundheitlich schädlichen Stimuli geprägt. Die hyperästhetische Komponente des neuropathischen Schmerzes reagiert nicht auf dieselben pharmazeutischen Eingriffe wie dies bei allgemeineren und akuten Formen des Schmerzes der Fall ist.
Opioid-Verbindungen (Opiate) wie Morphium sind, während sie bei der Herstellung von schmerzlindernden Mitteln für vielen Schmerzarten wirksam sind, nicht immer wirksam und können bei Patienten Toleranz induzieren. Ist ein Individuum gegenüber Opioid-Narkotika tolerant, so sind erhöhte Dosen erforderlich, um eine zufrieden stellende schmerzlindernde Wirkung zu erreichen. Bei einer hohen Dosierung erzeugen diese Verbindungen Nebenwirkungen wie eine Atmungsunterdrückung, die lebens bedrohlich sein kann. Zusätzlich dazu erzeugen Opioide beim Patienten häufig eine physische Abhängigkeit. Diese Abhängigkeit scheint mit der Dosis des eingenommenen Opioids und der Zeitspanne, während welcher es vom Patienten eingenommen wurde, in Zusammenhang zu stehen. Aus diesem Grund sind alternative Behandlungsmethoden für den chronischen Schmerzzustand allgemein begehrt. Zusätzlich dazu können Verbindungen, die entweder als Ersatz für oder als ein Hilfsstoff bei der Opioid-Behandlung dienen, um die Dosierung der erforderlichen schmerzlindernden Verbindung zu reduzieren, bei der Behandlung von Schmerzen, insbesondere Schmerzen vom chronischen, hartnäckigen Typ, eingesetzt werden.
Einige biochemische Mechanismen können durch die Verabreichung von schmerzlindernden Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen beim Menschen, abhängig von der Wirkungsstelle des Medikaments, aktiviert werden. Ein solcher Mechanismus wirkt durch lokale Mediatoren, indem Bahnen, die schmerzauslösende Substanzen, so etwa Prostaglandine, an der Verletzungsstelle erzeugen, gehemmt werden. Beispiele für Mittel, die auf diese Weise schmerzlindernd wirken, sind die nicht-steroiden entzündungshemmenden Medikamente (NSAIDs), die als eine Klasse gewöhnlich nur bei Schmerzen von geringer bis mäßiger Intensität wirken. Darüber hinaus kann die langfristige Verwendung von vielen NSAIDs gastrointestinale Nebenwirkungen wie Geschwürbildung und Blutungen bewirken. Ein weiterer Mechanismus zur Induzierung von Schmerzlinderung erfolgt über die periphere Neurotransmission wie lokale Anästhetika, die durch die Blockierung der Nerven wirken, die Schmerzsignale übertragen. Diese Medikamente werden durch Injektionen zugeführt und blockieren zusätzlich zu Schmerz auch noch andere Empfindungen. Hohe Dosen an lokalen Anästhetika können auch nachteilige Auswirkungen auf das Herz, wodurch Rhythmusstörungen hervorgerufen werden, und auch im Gehirn haben, wodurch Krämpfe ausgelöst werden. Die Schmerzlinderung kann auch durch ZNS-vermittelte Mechanismen (Spinal- und Supraspinal-Mechanismen) bewirkt werden. Es wurden viele Versuche unternommen, um Schmerz zu lindern, der mit pathologischen und nicht-pathologischen Zuständen auf diese Weise in Zusammenhang steht. Wie bereits zuvor erwähnt wurde, sind die besten bekannten ZNS-aktiven Schmerzmittel narkotische Opiate wie Morphium. Während sie wirksam und potent sind, weisen sie gleichzeitig oftmals gewisse schädliche Nebenwirkungen auf.
Kürzlich erstellte Berichte über die Beteiligung von zentraler Nicotin-Transmission bei der Schmerzlinderung regten die Suche nach Nicotin-Agonisten mit schmerzlindernden Eigenschaften weiter an. Epibatidin, ein sekundäres Alkaloid vom südamerikanischen Giftfrosch Epipedobates tricolor (Genus Dendrobatidae), ist ein potenter Nicotin-Agonist, der die Schmerzlinderung bei Ratten und Mäusen mit einer Potenz von drei Größenordnungen höher als Morphium induziert (Spande et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 3475-3478 (1992); Bradley D., Science 261, 1117 (1993)). Die schmerzlindernde Wirkung von Epidatidin scheint durch Agonismus an Nicotin-Rezeptoren im ZNS (spinal/supraspinal) vermittelt zu werden und ist von der Opioid-Freisetzung unabhängig. Epibatidin ist ein potenter Agonist von Ganglion-Nicotin-Rezeptoren und löst Wirkungen im Herz-Atemwegsbereich aus, die ähnlich jener von Nicotin sind (Fisher et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 270, 702-707 (1994)), wodurch sein Potential als ein wirksames Medikament für die Schmerzbehandlung stark eingeschränkt wird.
Nicotin-Liganden, die auf relevante ZNS-Rezeptoren abzielen, können Schmerzlinderung durch einen Opiat-unabhängigen Mechanismus mit einer viel größeren Potenz als jener von Morphium induzieren.
Es wurde berichtet, dass Metanicotin im Vergleich zu peripheren Nicotin-Rezeptoren von Ganglien und Muskel eine hohe Selektivität für zentrale Nicotin-Rezeptor-Subtypen aufweist und eine dosisabhängige anti-nozizeptive Wirkung in Tierstudien bewirkte. JPET 279, 1422-29 (1996). Siehe auch Damaj et al., Society for Neuroscience Abstracts, Band 23, Pt. 1, Nr. 266.9 (1997).
Es wurde auch gezeigt, dass Metanicotin eine therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie der senilen Demenz oder der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung sowie von entzündetem Reiz kolon, z.B. ulzerativer Kolitis, aufweist. Siehe z.B. US-Patente Nr. 5.212.188. 5.616.716 und 5.604.231.
Soweit bekannt ist, wurde zuvor noch nicht von der Verwendung von Metanicotin und strukturell analogen Verbindungen für die Behandlung von chronischem Schmerz berichtet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung für die Behandlung von chronischem Schmerz bereit. Die Verwendung der Erfindung umfasst die Herstellung eines Medikaments, das einem Patienten, der eine solche Behandlung braucht, zu verabreichen ist, umfassend dabei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der folgenden Formel:
worin X aus N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', CNR'R'', C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppen enthaltene Spezies darstellen, die aus Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei die Substituenten der aromatischen Gruppen zumindest eines von C₁-C₈-Alkyl, Halogen- oder Aminosubstituenten sind und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; X' Stickstoff ist; und worin A und A' jeweils Wasserstoff darstellen und A'' eine Substituentenspezies darstellt, die aus Wasserstoff, Halogen (z.B. F, Cl, Br oder I), C_1-8-Alkyl (aber vorzugsweise Methyl oder Ethyl) und NX''X''' ausgewählt ist, worin X'' und X''' jeweils Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl sind; worin m = 1 oder 2 und n = 1 ist; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI jeweils Wasserstoff oder Methyl, Trifluormethyl oder Trhiclormethyl darstellen; und worin Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl darstellen; die Wellenlinie in Formel I darauf hinweist, dass die Verbindung in cis- (Z-) oder trans- (E-) Form vorliegen kann. Abhängig von Identität und Position der einzelnen E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI können gewisse Verbindungen optisch aktiv sein. Zusätzlich dazu können Verbindungen der vorliegenden Erfindung innerhalb der Alkenyl-Seitenkette chirale Zentren aufweisen, d.h. die Verbindung kann eine R- oder S-Konfiguration abhängig von der Wahl von E^III, E^IV, E^V und E^VI aufweisen, wobei die S-Konfiguration bevorzugt ist. Abhängig von E^I, E^II, E^III, E^IV E^V und E^VI weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chirale Zentren auf, und die vorliegende Erfindung bezieht sich auf racemische Gemische solcher Verbindungen wie auch auf im Wesentlichen enantiomer reine Verbindungen. Gewöhnlich ist die Auswahl von m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI solcher Art, dass bis zu etwa 4, und häufig bis zu 3, und gewöhnlich 1 oder 2, der als E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI bezeichneten Substituenten Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind (d.h. Methyl-Substituenten). Gewöhnlich ist X CH, CBr oder COR; X' ist Stickstoff.
Das Verfahren der Erfindung mindert chronischen Schmerz, ohne eine annehmbare Aktivität der peripheren Ganglien- oder Muskelstellen zu erzeugen, wodurch die nachteiligen Nebenwirkungen im Herz- und Atemwegsbereich, so etwa erhöhter Blutdruck und Herzrasen, minimiert werden.
Vorzugsweise umfasst die Verwendung der Erfindung eine Verbindung der Strukturformel (I), worin Z' Wasserstoff oder Methyl und Z'' Wasserstoff ist; E^I und E^II jeweils Wasserstaff sind, X' Stickstoff ist; E^III, E^IV und E^V Wasserstoff sind und E^VI Wasserstoff oder Methyl ist; A, A' und A'' sind jeweils Wasserstoff und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Verbindungen, die für die Anwendungen der vorliegenden Erfindung, umfassend ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, verwendet werden können, weisen die folgende Formel auf:
worin X aus N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', CNR'R'', C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder eine substituierte oder nicht-substituierte aromatische Gruppen enthaltene Spezies sind, die aus Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, worin die Substituenten der aromatischen Gruppen zumindest eines aus C₁-C₈-Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten sind, und worin q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; X' Stickstoff ist; und worin A und A' jeweils Wasserstöff darstellen und A'' eine Substituentenspezies ist, die aus Wasserstoff, Halogen (z.B. F, Cl, Br oder I), C₁-C₈-Alkyl (aber vorzugsweise Methyl oder Ethyl) und NX''X''' ausgewählt ist, worin X'' und X''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl sind; worin m = 1 oder 2 ist und n = 1 ist; E^I, E^II, E^III, E^IV E^V und E^VI jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen; und Z' und Z'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl darstellen; die Wellenlinie in Formel I darauf hinweist, dass die Verbindung in cis- (Z-) oder trans- (E-) Form vorliegen kann. Abhängig von Identität und Position der einzelnen E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI können gewisse Verbindungen optisch aktiv sein. Zusätzlich dazu können Verbindungen der vorliegenden Erfindung innerhalb der Alkenyl-Seitenkette chirale Zentren aufweisen, d.h. die Verbindung kann eine R- oder S-Konfiguration abhängig von der Wahl von E^III, E^IV, E^V und E^VI aufweisen, wobei die S-Konfiguration bevorzugt ist. Abhängig von E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chirale Zentren auf, und die vorliegende Erfindung umfasst racemische Gemische solcher Verbindungen wie auch auf im Wesentlichen enantiomer reine Verbindungen. Gewöhnlich ist die Auswahl von m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI solcher Art, dass bis zu etwa 4, und häufig bis zu 3, und gewöhnlich 1 oder 2, der als E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI bezeichneten Substituenten Nicht-Wasserstoff-Substituenten sind (d.h. Methyl-Substituenten). Gewöhnlich ist X CH, CBr oder COR; X' ist Stickstoff.
Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen umfasst jene mit der obigen Strukturformel I, worin die Verbindung in ihrer E- oder Z-Form vorliegt; Z' ist Wasserstoff oder Methyl, und Z'' ist Wasserstoff; E^I und E^II sind jeweils Wasserstoff; X' ist Stickstoff, E^III, E^IV und E^V sind Wasserstoff und E^VI ist Wasserstoff oder Methyl; A' und A'' sind jeweils Wasserstoff und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der folgenden Formel:
worin m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, X, Z', Z'', A, A' und A'' wie hierin zuvor definiert vorliegen.
Beispielhafte Verbindungen umfassen (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-pyrimidinyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(6-amino-5-methyl-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5- (3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin und (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin.
Andere beispielhafte Verbindungen sind (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin, (3E)- und (3Z)-N-Methyl-4-(3-pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-3-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin, (4E)- und (4Z)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)- und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-1-octen-4-amin, (1E)- und (1Z)-N-Methyl-1-(3-pyridyl)-5-methyl-1-hepten-4-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-N-Methyl-6-(3-pyridyl)-5-methyl-5-hexen-3-amin, (3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-2-methyl-3-buten-1-amin, (3E)- und (3Z)-4-(3-Pyridyl)-3-methyl-3-buten-1-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-3-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-2-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-3-methyl-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-1,1,1-trifluor-4-penten-2-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-1-amin, (4E)- und (4Z)-5-(3-Pyridyl)-4-methyl-4-penten-2-amin, (1E)- und (1Z)-1-(3-Pyridyl)-1-octen-4-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-2-amin, (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-hexen-2-amin und (5E)- und (5Z)-6-(3-Pyridyl)-5-methyl-5-hexen-3-amin. Siehe US-Patent Nr. 5.616.716 an Dull et al.
Andere beispielhafte Verbindungen sind in den US-Patenten Nr. 5.212.188 an Caldwell et al., 5.616.707 an Crooks et al., 5.663.356 an Reucroft et al., 5.811.442 an Bencherif et al. und 5.861.423 an Caldwell et al. ausgeführt.
Die Bezeichnung "Metanicotin" umfasst, wie sie hierin verwendet ist, sowohl die cis- (Z-) als auch die trans- (E-) isomeren Form davon; die trans- (E-) Form wird aber für eine Verwendung in der praktischen Ausführung der Erfindung bevorzugt. Verbindungen vom (E)-Metanicotin-Typ können unter Verwendung von bei Löffler et al., Chem. Ber. 42, 3431-3438 (1909), und Laforge, J.A.C.S. 50, 2477 (1928), beschriebenen Techniken aus substituierten Verbindungen vom Nicotin-Typ hergestellt werden. Gewisse 6-substituierte Verbindungen vom Metanicotin-Typ können aus den entsprechenden 6-substituierten Verbindungen vom Nicotin-Typ unter Verwendung der allgemeinen Verfahren nach Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 579-585 (1980), hergestellt werden. Die erforderlichen Vorläufer solcher Verbindungen, 6-substituierte Verbindungen vom Nicotin-Typ, können aus 6-substituierten Nicotinsäureestern unter Verwendung der bei Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14, 113-118 (1977), offenbarten allgemeinen Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung gewisser 5-substituierter Verbindungen vom Metanicotin-Typ kann aus den entsprechenden 5-substituierten Verbindungen vom Nicotin-Typ unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens durchgeführt werden, das von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 579-585 (1980), beschrieben wurde. Die 5-Halogen-substituierten Verbindungen von Nicotin-Typ (z.B. Fluor- und Brom-substituierte Verbindungen vom Nicotin-Typ) und die 5-Amino-Verbindungen vom Nicotin-Typ können unter Verwendung der allgemeinen Verfahren hergestellt werden, die von Rondahl, Act. Pharm. Suec. 14, 113-118 (1977), beschrieben wurden. Die 5-Trifluormethyl-Verbindungen vom Nicotin-Typ können unter Verwendung der Techniken und Materialien hergestellt werden, die in Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull 38 (9), 2446-2458 (1990), und Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14, 113-118 (1977), offenbart sind.
Weiters kann die Herstellung gewisser Verbindungen vom Metanicotin-Typ unter Verwendung einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und eines endständigen Olefins, das einen geschützten Amin-Substituenten enthält, Entfernung der Schutzgruppe, um ein primäres Amin zu erhalten, sowie gegebenenfalls Alkylierung, um ein sekundäres oder tertiäres Amin bereitzustellen, durchgeführt werden. Insbesondere gewisse Verbindungen vom Metanicotin-Typ können hergestellt werden, indem eine 3-Halogen-substituierte, 5-substituierte Pyridin-Verbindung oder eine 5-Halogen-substituierte Pyrimidin-Verbindung einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion unter Verwendung eines Olefins mit einer geschützten Aminfunktionalität (z.B. ein solches Olefin, das durch die Reaktion eines Phthalimidsalzes mit 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1- buten, 5-Halogen-1-penten oder 6-Halogen-1-hexen erzeugt wird) unterzogen wird. Siehe Frank et al., J. Org. Chem. 43 (15), 2947-2949 (1978), und Malek et al., J. Org. Chem. 47, 5395-5397 (1982). Alternativ dazu können gewisse Verbindungen vom Metanicotin-Typ durch Kupplung eines N-geschützten, modifizierten Aminosäurenrestes wie 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl)aminobutyrensäuremethylester mit einer Aryl-Lithium-Verbindung, wie sie aus einem geeigneten Arylhalogenid und Butyllithium abgeleitet werden kann, hergestellt werden. Das resultierende N-geschützte Arylketon wird daraufhin zum entsprechenden Alkohol chemisch reduziert, in das Alkylhalogenid überführt und im Anschluss daran dehydrohalogeniert, um die Olefin-Funktionalität einzuführen. Das Entfernen der N-Schutzgruppe ergibt die erwünschte Verbindung vom Metanicotin-Typ.
Es gibt eine Reihe verschiedener Verfahren, um Verbindungen vom (Z)-Metanicotin-Typ bereitzustellen. In einem Verfahren können die Verbindungen vom (Z)-Metanicotin-Typ aus Verbindungen vom Nicotin-Typ als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren synthetisiert werden; und die (Z)-Metanicotin-Typ-Verbindungen können daraufhin mittels Chromatographie unter Verwendung der von Sprouse et al., Abstracts of Papers, S. 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972), offenbarten Techniken getrennt werden. In einem anderen Verfahren können Verbindungen vom Metanicotin-Typ durch die kontrollierte Hydrierung der entsprechenden acetylenischen Verbindung (z.B. eine Verbindung vom N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butin-1-amin-Typ) hergestellt werden. So können gewisse 5-substituierte Verbindungen vom (Z)-Metanicotin-Typ und gewisse 6-substitueirte Verbindungen vom (Z)-Metanicotin-Typ aus 5-sustituierten 3-Pyridincarboxaldehyden bzw. aus 6-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden hergestellt werden. Beispielhafte synthetische Techniken für die Verbindungen vom (Z)-Metanicotin-Typ sind im US-Patent Nr. 5.597.919 an Dull et al. ausgeführt.
Es gibt eine Reihe von Verfahren, durch welche die (Z)-Olefin-Isomere der Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindungen synthetisch erzeugt werden können. In einem Ansatz können die (Z)-Isomere von Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindungen durch kontrollierte Hydrierung der entsprechenden Alkinyl-Verbindungen (z.B. eine Verbindung vom N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-butin-2-amin-Typ) unter Verwendung des im Handel erhältlichen Lindlar-Katalysators (Aldrich Chemical Company) unter Anwendung der bei H. Lindlar et al., Org. Syn. 46, 89 (1966), ausgeführten Methodologie hergestellt werden. Die erforderlichen Alkinyl-Verbindungen können durch die Palladium-katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids, vorzugsweise einer Verbindung vom 3-Brompyridin-Typ oder 3-Iodpyridin-Typ, mit einer Alkinyl-Seitenkettenverbindung (z.B. einer Verbindung vom N-Methyl-4-pentin-2-amin-Typ) hergestellt werden. Gewöhnlich wird die in L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995), ausgeführte Methodologie zur Palladium-katalysierten Kupplung eines Aryl-Halogenids mit einem mono-subsituierten Alkin in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und Triphenylphosphin und Kaliumcarbonat als Base verwendet. Alkinyl-Verbindungen wie N-Methyl-4-pentin-2-amin kann aus dem im Handel erhältlichen 4-Pentin-2-ol (Aldrich Chemical Company) durch Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, gefolgt von der Reaktion des resultierenden 4-Pentin-ol-p-toluolsulfonats mit überschüssigem Methylamin, entweder als eine 40%ige wässrige Lösung oder als 2,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, hergestellt werden. In manchen Fällen kann es erforderlich sein, die Amino-Funktionalität der Verbindung vom N-Methyl-4-pentin-2-Amin-Typ durch Behandlung mit Di-tert-butyldicarbonat zu schützen, um die tert-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung vom Amin-Typ zu ergeben. Solche geschützte Amin-Verbindungen können die Palladium-katalysierte Kupplung mit Aryl-Halogeniden und die nachfolgende kontrollierte Hydrierung der resultierenden Alkinyl-Verbindung leichter als die ungeschützten Amin-Verbindungen durchlaufen. Die tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe kann leicht unter Verwendung einer starken Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, um die (Z)-Olefin-Isomere der Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindungen zu ergeben.
Die Verfahren, durch welche die Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisch erzeugt werden, können variieren. Ein Olefinalkohol wie 4-Penten-2-ol wird mit einem aromatischen Halogenid wie 3-Brompyridin oder 3-Iodpyridin kondensiert. Gewöhnlich werden die Arten von Verfahren verwendet, die bei Frank et al., J. Org. Chem. 43, 2947-2949 (1978), und Malek et al., J. Org. Chem. 47, 5395-5397 (1982), ausgeführt sind und eine Palladium-katalysierte Kupplung eines Olefins und eines aromatischen Halogenids umfassen. Der Olefinalkohol kann gegebenenfalls vor der Kupplung als ein t-Butyldimethylsilylether geschützt werden. Die Desilylierung erzeugt daraufhin den Olefinalkohol. Das Alkoholkondensationsprodukt wird daraufhin in ein Amin überführt, wobei die Arten an Verfahren zur Anwendung kommen, die in deCosta et al., J. Org. Chem. 35, 4334-4343 (1992), ausgeführt sind. Gewöhnlich wird das Alkoholkondensationsprodukt in das Aryl-substituierte Olefinamin überführt, indem der Alkohol unter Verwendung von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid aktiviert wird, gefolgt von einer Mesylat- oder Tosylat-Ersetzung unter Verwendung von Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin. Somit wird, wenn das Amin Ammoniak ist, eine Aryl-substituierte primäre Olefinamin-Verbindung bereitgestellt; wenn das Amin ein primäres Amin wie Methylamin oder Cyclobutylamin ist, eine Aryl-substituierte sekundäre Olefinamin-Verbindung bereitgestellt; und wenn das Amin ein sekundäres Amin wie Dimethylamin oder Pyrrolidin ist, eine Aryl-substituierte tertiäre Olefinamin-Verbindung bereitgestellt. Andere beispielhafte Olefinalkohole umfassen 4-Penten-1-ol, 5-Hexen-2-ol, 5-Hexen-3-ol, 3-Methyl-3-buten-1-ol, 2-Methyl-3-buten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-2-ol, 1-Octen-4-ol, 5-Methyl-1-hepten-4-ol, 4-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Hexen-2-ol und 5-Methyl-5-hexen-3-ol. Trifluormethyl-substituierte Olefinalkohole wie 1,1,1-Trifluor-4-penten-2-ol können aus 1-Ethoxy-2,2,2-trifluorethanol und Allyltrimethylsilan unter Verwendung der Verfahren von Kubota et al., Tetrahedron Letters 33 (10), 1351-1354 (1992), oder aus Trifluoressigsäureethylester und Allyltributylstannan unter Verwendung der Verfahren von Ishihara et al., Tetrahedron Letters 34(56), 5777-5780 (1993), hergestellt werden. Gewisse Olefinalkohole sind optisch aktiv und können als enantiomere Gemische oder als reine Enantiomere verwendet werden, um die entsprechenden gegebenenfalls aktiven Formen der Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindungen bereitzustellen. Wird ein Olefinallylalkohol wie Methallylalkohol mit einem aromatischen Halogenid umgesetzt, so wird ein Aryl-substituiertes Olefinaldehyd erzeugt; und das resultierende Aldehyd kann in eine Aryl-substituierte Olefinamin-Verbindung durch die reduktive Aminierung (z.B. durch Behandlung unter Verwendung eines Alkylamins und Natriumcyanborhydrid) überführt werden. Bevorzugte aromatische Halogenide sind Verbindungen vom 3-Brompyridin-Typ und Verbindungen vom 3-Iodpyridin-Typ.
Gewöhnlich sind Substituentengruppen solcher Verbindungen vom 3-Halogenpyridin-Typ solche, dass diese Gruppen einen Kontakt mit diesen Chemikalien (z.B. Tosylchlorid und Methylamin) und die während der Herstellung der Aryl-substituierten Olefinamin-Verbindung herrschenden Reaktionsbedingungen überstehen können. Alternativ dazu können Substituenten wie -OH, -NH₂ und -SH als entsprechende Acyl-Verbindungen geschützt werden, oder Substituenten wie -NH₂ können als Phthalimid-Funktionalität geschützt werden.
Die Art und Weise, wie gewisse Aryl-substituierte Olefinamin-Verbindungen, die eine verzweigte Seitenkette aufweisen, so etwa (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, bereitgestellt werden, kann variieren. Indem ein synthetischer Ansatz verwendet wird, kann die letztere Verbindung in einer praktischen Art und Weise synthetisiert werden, in welcher die Seitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin; mit dem 3-substituierten 5-Halogen-substituierten Pyridin, 5-Brom-3-Isopropoxypyridin, unter den Heckschen Reaktionsbedingungen gekuppelt wird, gefolgt vom Entfernen der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe. Gewöhnlich werden die Arten an Verfahren, die in W.C. Frank et al., J. Org. Chem. 43, 2948 (1978), und N. J. Malek et al., J. Org Chem. 47, 5395 (1982), beschrieben sind, unter Einsatz einer Palladium-katalysierten Kupplung eines Olefins und eines aromatischen Halogenids verwendet. Das erforderliche N-Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin kann wie folgt synthetisiert werden: (i) Im Handel erhältliches 4-Penten-2-ol (Aldrich Chemical Company, Lancaster Synthesis Inc.) kann mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin behandelt werden, um 4-Penten-2-ol-p-toluolsulfonat zu erhalten, wie dies bereits zuvor durch T. Michel et al., Liebigs Ann. 11, 1811 (1996), beschrieben wurde. (ii) Das resultierende Tosylat kann mit 20 Moläquivalenten Methylamin als eine 40%ige wässrige Lösung erhitzt werden, um N-Methyl-4-penten-2-amin zu ergeben. (iii) Das resultierende Amin, wie dies bereits früher in A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 21, 1429 (1984), erwähnt wurde, kann mit 1,2 Moläquivalenten Di-tert-butyldicarbonat in trockenem Tetrahydrofuran reagieren gelassen werden, um die Seitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin, zu ergeben. Das Halogen-substituierte Pyridin (z.B. 5-Brom-3-isopropoxypyridin) kann auf zwei verschiedenen Wege synthetisiert werden. In einer Herstellung wird 3,5-Dibrompyridin 14 Stunden lang mit 2 Moläquivalenten Kaliumisopropoxid in trockenem Isopropanol in Gegenwart von Kupferpulver (5 Gew.-% des 3,5-Dibrompyridin) in einem abgedichteten Glasrohr auf 140 °C erhitzt werden, um 5-Brom-3-Isopropoxypyridin zu ergeben. Eine zweite Herstellung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin aus 5-Bromnicotinsäure kann wie folgt durchgeführt werden: (i) 5-Bromnicotinsäure wird durch die Behandlung mit Thionylchlorid zu 5-Bromnicotinamid umgesetzt, gefolgt von der Reaktion des Zwischenprodukt-Säurechlorids mit wässrigem Ammoniak. (ii) Das resultierende 5-Bromnicotinamid, vorher bereits in C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4), 761 (1970), beschrieben, wird Hofmann-Abbau durch die Behandlung mit Natriumhydroxid und einer 70%igen Lösung von Calciumhypochlorit unterworfen. (iii) Das resultierende 3-Amino-5-brompyridin, vorher bereits in C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4), 761 (1970), beschrieben, kann durch die Diazotierung mit Isoamylnitrit unter sauren Bedingungen zu 5-Brom-3-isopropoxypyridin umgesetzt werden, gefolgt von einer Behandlung des Diazoniumsalz-Zwischenprodukts mit Isopropanol, um 5-Brom-3-isopropoxypyridin zu ergeben. Die Palladium-katalysierte Kupplung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin und N-Metyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-4-penten-2-amin wird in Acetonitril-Triethylamin (2:1 Vol/Vol) unter Verwendung eines Katalysators durchgeführt, der aus 1 Mol.-% Palladium(II)-acetat und 4 Mol.-% Tri-o-tolylphosphin besteht. Die Reaktion kann ausgeführt werden, indem die Komponenten 20 Minuten lang auf 80 °C erhitzt werden, um (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu ergeben. Das Entfernen der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe kann durch die Behandlung mit 30 Moläquivalenten Trifluoressigsäure in Anisol bei 0 °C durchgeführt werden, um (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu ergeben.
Die Art und Weise, in welcher gewisse Aryl-substituierte Olefinamin-Verbindungen, die eine verzweigte Seitenkette aufweisen, bereitgestellt werden, kann variieren. Indem ein synthetischer Ansatz verwendet wird, kann eine Verbindung wie (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin durch die Kupplung eines Halogen-substituierten Pyridins, 5-Brom-3-methoxypyridin, mit einem Olefin, das eine sekundäre Alkohol-Funktionalität enthält, 4-Penten-2-ol, unter Heckschen Reaktionsbedingungen synthetisiert werden; und das resultierende Pyridylalkohol-Zwischenprodukt kann in seinen p-Toluolsulfonatester überführt werden, gefolgt von der Behandlung mit Methylamin. Gewöhnlich werden die Arten der Verfahren, die in W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43, 2947 (1978), und N. J. Malek, J. Org. Chem. 47, 5395 (1982), beschrieben sind und eine Palladium-katalysierte Kupplung eines Olefins und eines aromatischen Halogenids umfassen, verwendet. Das erforderliche Halogensubstituierte Pyridin, 5-Brom-3-methoxypyridin, wird unter Verwendung einer ähnlichen Methodologie wie jener, die bei N. J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74, 1171 (1955), beschrieben ist, synthetisiert, nämlich durch Erhitzen von 3,5-Dibrompyridin mit 2,5 Moläquivalenten Natriummethoxid in trockenem Methanol in Gegenwart von Kupferpulver (5 Gew.-% von 3,5-Dibrompyridin) in einem abgedichteten Glasrohr 14 Stunden lang auf 150 °C, um 5-Brom-3-methoxypyridin zu ergeben. Das resultierende 5-Brom-3-methoxypyridin, zuvor beschrieben bei D. L. Comins et al., J. Org. Chem. 55, 69 (1990), kann mit 4-Penten-2-ol in Acetonitril-Triethylamin (1,1:1 Vol/Vol) unter Verwendung eines -Katalysators gekuppelt werden, der aus 1 Mol.-% Palladium(II)-acetat und 4 Mol.-% Tri-o-tolylphosphin besteht. Die Reaktion wird ausgeführt, indem die Komponenten in einem abgedichteten Glasrohr 14 Stunden lang auf 140 °C erhitzt werden, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol zu ergeben. Der resultierende Alkohol wird mit 2 Moläquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin bei 0 °C behandelt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulfonat zu ergeben. Das Tosylat-Zwischenprodukt wird mit 120 Moläquivalenten Methylamin als eine 40%ige wässrige Lösung behandelt, die eine geringe Menge an Ethanol als Nebenlösungsmittel enthält, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu erzeugen.
Die Art und Weise, wie optisch aktive Formen gewisser Aryl-substituierter Olefinamin-Verbindungen wie (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin bereitgestellt werden, kann variieren. In einem synthetischen Ansatz wird die letztere Art der Verbindung synthetisiert, indem ein Halogen-substituiertes Pyridin, 3-Brompyridin, mit einem Olefin, das eine chirale, sekundäre Alkohol-Funktionalität aufweist, (2R)-4-Penten-2-ol, unter Heckschen Reaktionsbedingungen gekuppelt wird. Das resultierende chirale Pyridylalkohol-Zwischenprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol, wird in seinen entsprechenden p-Toluolsulfonatester überführt, welcher nachfolgend mit Methylamin behandelt wird, um in einer Tosylat-Ersetzung mit Inversion der Konfiguration zu resultieren. Gewöhnlich werden die Arten an Verfahren, die bei W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43, 2947 (1978); und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47, 5395 (1982), beschrieben sind und eine Palladium-katalysierte Kupplung eines aromatischen Halogenids und eines Olefins umfassen, verwendet. Die chirale Seitenkette, (2R)-4-Penten-2-ol, kann hergestellt werden, indem das chirale Epoxid, (R)-(+)-Propylenoxid (im Handel von Fluka Chemical Company erhältlich), mit Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen (-25 °C bis -10 °C) unter Verwendung der allgemeinen synthetischen Methodologie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56, 2883 (1991), behandelt wird, um (2R)-4-Penten-2-ol zu ergeben. Der resultierende chirale Alkohol wird einer Heck-Reaktion mit 3-Brompyridin in Acetonitril-Trietylamin (1:1 (Vol./Vol.)) unter Verwendung eines Katalysators unterzogen, der aus 1 Mol.-% Palladium(II)-acetat und 4 Mol.-% Tri-o-tolylphosphin besteht. Die Reaktion erfolgt, indem die Komponenten 14 Stunden lang in einem abgedichteten Glasrohr auf 140 °C erhitzt werden, um das Hecksche Reaktionsprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol, zu ergeben. Der resultierende chirale Pyridylalkohol wird mit 3 Moläquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid in trockenem Pyridin bei 0 °C behandelt, um das Tosylat-Zwischenprodukt zu ergeben. Der p-Toluolsulfonatester wird mit 82 Moläquivalenten Methylamin als eine 40%ige wässrige Lösung, die eine geringe Menge Ethanol als Nebenlösungsmittel enthält, erhitzt, um (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu erzeugen. Auf ähnliche Weise kann das entsprechende Aryl-substituierte Olefinamin-Enantiomer, so z.B. (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, durch die Hecksche Kupplung von 3-Brompyridin und (2S)-4-Penten-2-ol synthetisiert werden. Das resultierende Zwischenprodukt, (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol, wird in sein p-Toluolsulfonat überführt, welches daraufhin einer Methylamin-Ersetzung unterzogen wird. Der chirale Alkohol, (2S)-4-Penten-2-ol, wird aus (S)-(-)-Propylenoxid (im Handel von Aldrich Chemical Company erhältlich) unter Verwendung eines Verfahren hergestellt, das analog zu jenem verläuft, das für die Herstellung von (2R)-4-Penten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben ist, wie dies von A. Kalivretons, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56, 2883 (1991), berichtet wurde.
Der Ausdruck "chronischer Schmerz", wie er hierin verwendet wurde, bezieht sich auf einen hartnäckigen Schmerz von längerer Dauer. Die Ätiologie von chronischem Schmerz variiert. Quellen umfassen Krebs, Störungen der Knochendegeneration, Neuropathien, Autoimmunkrankheiten, Arthritis und andere Entzündungen, gastrointestinale Störungen wie ulzeröse Colitis und die Crohn-Krankheit, Verletzungen und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung bereit, um einem Patienten Linderung von chronischem Schmerz zu verschaffen, der unter solchen Bedingungen oder Störungen leidet, und um eine Behandlung für einen darunter leidenden Patienten bereitzustellen. So umfasst die Verwendung z.B. das Verabreichen einer Menge einer Verbindung an einen Patienten, die bis zu einem gewissen Grad eine Schmerzlinderung (z.B. Bereitstellung von Schutzwirkung), eine Verbesserung der Symptome einer Krankheit und die Verbesserung des Wiederauftretens einer Störung vorsieht. Die Verwendung umfasst eine wirksame Menge einer Verbindung, die aus den allgemeinen Formeln ausgewählt ist, welche hierin nachfolgend ausgeführt sind. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung aufweist, die aus den allgemeinen Formeln, die hierin nachfolgend dargestellt sind, ausgewählt ist. Optisch aktive Verbindungen können als racemische Gemische oder als Enantiomere eingesetzt werden. Die Verbindungen können in einer freien Basenform oder in einer Salzform (z.B. als pharmazeutisch annehmbare Salze) verwendet werden. Beispiele für solche geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen anorganische Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat; organische Säureadditionssalze wie Acetat, Galactarat, Propionat, Succinat, Lactat, Glycolat, Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und Ascorbat; Salze mit saurer Aminosäure wie Aspartat und Glutamat; Alkalimetallsalze wie Natriumsalz und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze wie Magnesiumssalz und Calciumsalz; Ammoniumsalz; organische basische Salze wie Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz; und Salze mit basischer Aminosäure wie Lysinsalz und Argininsalz. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanol-Solvate sein. Beispielhafte Salze werden bereitgestellt, wie dies in den US-Patenten Nr. 5.597.919 an Dull et al., 5.616.716 an Dull et al. und 5.663.356 an Ruecroft et al. beschrieben ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten als Additive oder Zusätze umfassen. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Komponenten oder Zusätze, die unter relevanten Umständen verwendet werden, umfassen Antioxidanzien, Radikalfänger, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, bakteriostatische Mittel, Immunosuppressiva, Antikoagulantien, Puffermittel, entzündungshemmende Mittel, antipyretische Mittel, zeitverzögerte Bindemittel, Anästhetika, Steroide und Corticosteroide. Solche Komponenten können zusätzliche therapeutische Vorteile verleihen, so wirken, dass sie die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung bewirken, oder so wirken, dass sie jegliche mögliche Nebenwirkungen, die sich als ein Resultat der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung ergeben könnten, verhindern. Unter gewissen Umständen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen verwendet werden, um gegen eine bestimmte Erkrankung vorzubeugen oder diese zu behandeln.
Die Art und Weise, wie die Verbindungen verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können verabreicht werden, indem sie inhaliert werden (z.B. in der Form eines Nasensprays entweder nasal oder unter Verwendung von Zufuhrartikeln der Art, wie sie im US-Patent Nr. 4.992.901 an Brooks et al. beschrieben sind); topisch verabreicht werden (z.B. in Form einer Lotion); oral verabreicht werden (z.B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel wie einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder in einem festen Träger); intravenös verabreicht werden (z.B. mit einer Dextrose- oder Kochsalzlösung); als eine Infusion oder Injektion verabreicht werden (z.B. als eine Suspension oder eine Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch); intrathekal verabreicht werden; intracerebral ventrikular verabreicht werden; oder transdermal verabreicht werden (z.B. unter Verwendung eines transdermalen Pflasters). Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in der Form einer großen Menge der aktiven Chemikalie zu verabreichen, wird vorzugsweise jede Verbindung in der Form einer pharmazeutischen Zu sammensetzung oder Formulierung für eine effiziente und wirksame Verabreichung dargestellt. Beispielhafte Verfahren für die Verabreichung solcher Verbindungen sind Fachleuten auf dem Gebiet der Technik bekannt. So können z.B. die Verbindungen in der Form einer Tablette, einer harten Gelatinekapsel oder einer zeitverzögerten Kapsel verabreicht werden. Als weiteres Beispiel können die Verbindungen transdermal unter Verwendung von Pflaster-Technologien, die von Novartis und Alza Carporation erhältlich sind, zugeführt werden. Die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann intermittierend oder in einer schrittweisen, kontinuierlichen, konstanten oder geregelten Weise an einen Warmblüter (z.B. einen Säuger wie Maus, Ratte, Katze, Kaninchen, Hund, Schwein, Kuh oder Affe) erfolgen; aber günstigerweise wird vorzugsweise sie einem Menschen verabreicht. Zusätzlich dazu können der Tageszeitpunkt und die Anzahl der Verabreichungen/Tag der pharmazeutischen Formulierung variieren. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise so, dass die Wirkstoffe der pharmazeutischen Formulierung mit den Rezeptorstellen innerhalb des Körpers des Menschen, der mit einer chronischen Schmerzerkrankung in Verbindung gebracht wird, in Wechselwirkung stehen. Insbesondere erfolgt bei der Behandlung eines chronischen Schmerzes die Verabreichung derart, dass die Wirkung auf diese relevanten Rezeptor-Subtypen, die an der Ätiologie des Schmerzes beteiligt sind, optimiert wird, während die Wirkung auf die Rezeptor-Subtypen vom Muskeltyp minimiert wird. Andere geeignete Verfahren zum Verabreichen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im US-Patent Nr. 5.604.231 an Smith et al. beschrieben.
Die geeignete Dosis der Verbindung ist jene Menge, die bewirkt, dass einem Auftreten der Krankheitssymptome vorgebeugt werden kann oder einige Symptome der Krankheit, an welcher der Patient leidet, behandelt werden können. "Wirksame Menge", "therapeutische Menge" oder "wirksame Dosis" bezeichnet jene Menge, die ausreicht, um die erwünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen auszulösen, was zu einer wirksamen Vorbeugung gegen die oder Behandlung von der Erkrankung führt. Eine Vorbeugung gegen die Erkrankung manifestiert sich dadurch, dass der Beginn des Einsetzens der Krankheitssymptome verzögert wird. Die Behandlung der Erkrankung manifestiert sich dadurch, dass die mit der Erkrankung in Zusammenhang stehenden Symptome verringert oder das Wiederauftreten der Krankheitssymptome verbessert wird. In Bezug auf (E)-Metanicotin werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Säugersystemen weniger extensiv metabolisiert (d.h. es werden weniger Metaboliten gebildet, und die Geschwindigkeit des Abbaus aus dem Blut ist langsamer).
Die wirksame Dosis kann abhängig von Faktoren wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheitssymptome und der Art und Weise, wie die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für menschliche Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen im Allgemeinen das Verabreichen der Verbindung in einer ausreichenden Menge, um die relevanten Rezeptoren zu aktivieren, so dass sie die Freisetzung von Neurotransmittern (z.B. Dopamin) bewirken, zugleich sollte aber die Menge nicht ausreichend sein, um Wirkungen auf die Skelettmuskulatur und die Ganglien bis zu einem signifikanten Ausmaß zu induzieren. Die wirksame Dosis der Verbindungen unterscheidet sich natürlich von Patient zu Patient, aber im Allgemeinen umfasst sie Mengen, die dort ihre Untergrenze haben, wo chronischer Schmerz gelindert wird oder andere erwünschte therapeutische Wirkungen auftreten, aber dort ihre Obergrenze haben, wo Auswirkungen auf die Muskulatur zu beobachten sind.
Gewöhnlich erfordert die wirksame Dosis der Verbindungen im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge, die weniger als 5 mg/kg des Gewichts des Patienten beträgt. Oftmals werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 1 mg bis weniger als 100 μg/kg Gewicht des Patienten, häufig zwischen 10 μg bis zu weniger als 100 μg/kg Gewicht des Patienten und vorzugsweise zwischen 10 μg und 50 μg/kg Gewicht des Patienten, verabreicht. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die keine Wirkung auf Nicotin-Rezeptoren vom Muskeltyp bei geringen Konzentrationen induzieren, beträgt die wirksame Dosis weniger als 5 mg/kg Gewicht des Patienten; und oftmals werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger als 5 mg/kg Gewicht des Patienten verabreicht. Die vorangegangenen wirksamen Dosen stellen gewöhnlich jene Menge dar, die als eine einzelne Dosis verabreicht wird, oder als eine oder mehr Dosen, die über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht wird/werden.
Für menschliche Patienten erfordert die wirksame Dosis der typischen Verbindungen im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von zumindest etwa 1, oftmals zumindest 10 und häufig zumindest 25 μg/24 h/Patient. Für menschliche Patienten erfordert die wirksame Dosis der typischen Verbindungen die Verabreichung der Verbindung, welche im Allgemeinen 500, oftmals 400, und häufig etwa 300 μg/24 h/Patient nicht überschreitet. Zusätzlich dazu ist die Verabreichung der wirksamen Dosis eine solche, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100 ng/ml nicht überschreitet.
Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, weisen die Fähigkeit auf, die Blut-Hirn-Schranke des Patienten zu überschreiten. Als solche weisen die Verbindungen die Fähigkeit auf, in das Zentralnervensystem des Patienten einzudringen. Die Log-P-Werte der typischen Verbindungen, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, betragen im Allgemeinen mehr als etwa 0, oftmals mehr als etwa 0,5 und häufig mehr als etwa 1. Die Log-P-Werte solcher typischer Verbindungen betragen im Allgemeinen weniger als etwa 3,5, oftmals weniger als etwa 3 und manchmal weniger als etwa 2,5. Log-P-Werte stellen ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung bereit, eine Diffusionsbarriere, wie etwa eine biologische Membran, zu überwinden. Siehe Hansch et al., J. Med. Chem. 11, 1 (1968).
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zweckdienlichen Verbindungen weisen die Fähigkeit auf, sich an die cholinergenen Nicotin-Rezeptoren des Gehirn des Patienten (z.B. so wie jene Rezeptoren, welche die Dopamin-Freisetzung modulieren) binden und diese, unter den meisten Umständen, aktivieren. Als solche weisen solche Verbindungen die Fähigkeit auf, die Nicotin-Pharmakologie auszudrücken und insbesondere als Nicotin-Agonisten zu wirken. Die Rezeptor-bindenden Konstanten der typischen Verbindungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, überschreiten oftmals etwa 1 nM und häufig etwa 10 nM. Die Rezeptor-bindenden Konstanten solcher typischen Verbindungen betragen im Allgemeinen weniger als etwa 1 μM, oftmals weniger als etwa 100 nM und häufig weniger als etwa 50 nM. Die Rezeptor-bindenden Konstanten stellen ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung bereit, sich an die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen gewisser Gehirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973).
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zweckdienlichen Verbindungen weisen die Fähigkeit auf, eine Nicoton-Funktion zu zeigen, indem wirksam der Ionenfluss durch, und/oder Neurotransmitter-Absonderung von, Nervenenden- Präparaten (z.B. Thalamus- oder Striatum-Synaptosomen) ausgelöst wird. Als solche weisen solche Verbindungen die Fähigkeit auf, relevante Neuronen dazu zu bringen, aktiviert zu werden, und Acetylcholin, Dopamin oder andere Neurotransmitter freizusetzen oder zu sekretieren. Im Allgemeinen stellen die typischen Verbindungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, wirksam eine Aktivierung der relevanten Rezeptoren in Mengen von zumindest etwa 30 Prozent, oftmals zumindest etwa 50 Prozent und häufig zumindest etwa 75 Prozent, jener Mengen bereit, die maximal von (S)-(-)-Nicotin bereitgestellt wird. Im Allgemeinen sind typische Verbindungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, potenter als (S)-(-)-Nicotin bei der Auslösung relevanter Rezeptor-Aktivierung. Im Allgemeinen sorgen typische Verbindungen, die für die Ausführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, wirksam für die Sekretion von Dopamin in Mengen von zumindest etwa 50 Prozent, oftmals zumindest etwa 75 Prozent und häufig zumindest etwa 100 Prozent, jener Menge, die maximal von (S)-(-)-Nicotin bereitgestellt wird. Gewisse Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Sekretion von Dopamin in einer Menge sorgen, die jene Menge überschreiten kann, die maximal durch (S)-(-)-Nicotin bereitgestellt wird. Im Allgemeinen sind typische Verbindungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, weniger potent als (S)-(-)-Nicotin bei der Auslösung der Neurotransmitter-Sekretion, so etwa der Sekretion von Dopamin.
Den Verbindungen der vorliegenden Erfindung fehlt, wenn sie in wirksamen Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung angewendet werden, die Fähigkeit, die Aktivierung von Nicotin-Rezeptoren des menschlichen Muskels bis zu einem signifikanten Grad auszulösen. In dieser Hinsicht zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nur eine schwache Fähigkeit, einen Rubidiumisotop-Ionenfluss durch die Nicotin-Rezeptoren in den Zellpräparaten auszulösen, welche die Nicotin-Acetylcholin-Rezeptoren vom Muskeltyp exprimieren. Somit zeigen solche Verbindungen Rezeptoraktivierungskonstanten oder EC50-Werte (d.h. jene, die ein Maß für die Konzentration der Verbindung bereitstellen, das erforderlich ist, um die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen des Skelettmuskels eines Patienten zu aktivieren), die extrem hoch sind (d.h. mehr als etwa 100 μM). Im Allgemeinen aktivieren typische bevorzugte Verbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, Rubidiumisotop-Ionenfluss um weniger als 10 Prozent, oftmals weniger als 5 Prozent, jener Menge, die maximal durch (S)-(-)-Nicotin bereitgestellt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, wenn sie in wirksamen Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, gegenüber gewissen relevanten Nicotin-Rezeptoren selektiv, bewirken aber keine signifikante Aktivierung der Rezeptoren, die mit den unerwünschten Nebenwirkungen in Zusammenhang stehen. Das bedeutet, dass eine bestimmte Dosis einer Verbindung, die zur Vorbeugung gegen und/oder Behandlung von chronischem Schmerz führt, im Wesentlichen für die Auslösung der Aktivierung gewisser Nicotin-Rezeptoren vom Ganglion-Typ unwirksam ist. Diese Selektivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen jene Rezeptoren, die für die kardiovaskulären Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch ein Fehlen der Fähigkeit dieser Verbindungen gezeigt, die Nicotin-Funktion des chromaffinen Nebennierengewebes zu aktivieren. Als solche weisen solche Verbindungen eine schlechte Fähigkeit auf, einen Rubidiumisotop-Ionenfluss durch die Nicotin-Rezeptoren in den Zellpräparaten, die von der Nebenniere abstammen, auszulösen. Im Allgemeinen aktivieren typische bevorzugte Verbindungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung zweckdienlich sind, den Rubidiumisotop-Ionenfluss um weniger als 10 Prozent, oftmals um weniger als 5 Prozent, jenes, der maximal durch S-(-)-Nicotin bereitgestellt wird.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken, wenn sie in wirksamen Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei der Bereitstellung eines gewissen Grads an Vorbeugung gegen oder Verbesserung von chronischem Schmerz und bis zu einem gewissen Ausmaß bei der Minderung des Wiederauftretens eines solchen Schmerzes. Solche wirksamen Mengen dieser Verbindungen reichen aber nicht aus, um jegliche annehmbaren Nebenwirkungen, wie dies durch verringerte Wirkungen auf die Präparate gezeigt wird, von denen angenommen wird, dass sie die Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wiederspiegeln, oder Wirkungen auf die Skelettmuskulatur auszulösen. Als solches stellt die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein Therapiefenster bereit, in welchem die Behandlung von chronischem Schmerz und Nebenwirkungen vermieden wird, d.h. eine wirksame Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung reicht aus, um die erwünschten Wirkungen auf die Verbesserung des Schmerzes bereitzustellen, sie reicht aber nicht aus (d.h. sie ist nicht groß genug), um unerwünschte Nebenwirkungen bereitzustellen. Vorzugsweise erfolgt die wirksame Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zu einer Behandlung von chronischem Schmerz führt, nach der Verabreichung von weniger als 1/3, häufig weniger als 1/5 und oftmals weniger als 1/10, jener Menge, die ausreichend ist, um jegliche Nebenwirkungen bis zu einem signifikanten Ausmaß auszulösen.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung im Detail zu beschreiben.
Beispiel 1 beschreibt eine Studie, die durchgeführt wurde, um die schmerzlindernde Wirksamkeit der intrathekalen Verabreichung der Verbindungen der Erfindung bei weiblichen und männlichen Ratten zu beurteilen.
Beispiel I
Trans-Metanicotin wurde über intrathekale Katheter verabreicht, die in männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten so eingesetzt waren, dass ihre Spitzen sich im oberen Lendenbereich befanden. Schmerzlinderung wurde als ein Anstieg der Latenz bestimmt, die Hinterpfote von einer gebündelten leichten Heizquelle wegzuzie hen. Um Verletzungen vorzubeugen, wurde eine Dauer von 30 Sekunden nicht überschritten. Die Latenz des Zurückziehens der Pfote wurde sowohl vor als auch nach der intrathekalen Injektion von trans-Metanicotin in diese Ratten bestimmt, und die Daten wurden als % der maximal möglichen Wirkung ausgedrückt.
Diese Studie zeigte, dass bei männlichen und weiblichen Ratten die intrathekale Injektion von trans-Metanicotin eine dosisabhängige Hemmung der Latenz des Zurückziehens der Pfote auf einen Strahlungswärmestimulus bis zu einer Dosis von 20 μg auslöste, während 60 μg keine stärkere Wirkung auslöste. Die anti-nozizeptive Reaktion dauerte etwa 10 Minuten lang an. Diese Daten zeigen, dass trans-Metanicotin bei Ratten eine spinale Schmerzlinderung mit einer klaren Obergrenze erzeugt.
Beispiel II
Die schmerzlindernde Leistungsfähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann auch in Tiermodellen von neuropathischem oder neurogenem Schmerz getestet werden. Ein solches Modell ähnelt dem menschlichen Zustand, der als Kausalgie oder sympathische Reflexdystrophie (RSD) bezeichnet wird und eine Folge der Verletzung eines peripheren Nervs darstellt. Dieser Zustand ist durch Hyperästhesie (verstärkte Empfindlichkeit gegenüber einem natürlichen Stimulus), Hyperalgesie (abnorme Empfindlichkeit gegenüber Schmerz), Allodynie (Hyperempfindlichkeit und Schmerz auf normalerweise nicht schmerzvolle Stimuli, entweder thermisch oder taktil) sowie durch spontanen brennenden Schmerz gekennzeichnet. Beim Menschen ist der neuropathische Schmerz eher chronisch und kann entkräftigend wirken.
Diese Art von Schmerz wird im Allgemeinen als nicht reaktiv oder nur teilweise reaktiv auf herkömmliche schmerzlindernde Opioid-Verabreichungen angesehen (Jadad, A. R., et al., Lancet 339, 1367-1371 (1992)). Gemäß der Erfindung wirken schmerzlindernde Metanicotin-Verbindungen und Analoga davon bei der Linderung von neuropathischem Schmerz, wie dies in den folgenden Absätzen beschrieben ist.
Kurz gesagt werden im verwendeten Modell Ratten einem chirurgischen Eingriff unterzogen, wie dies von Kim et al. (Kim, S.H., und Chung, J. M., Pain 50, 355-363 (1992)) beschrieben wurde, um dadurch reproduzierbar die peripheren Nerven (Spinalnerven L5 und L6) zu verletzen. Diese Ratten entwickeln einen hyperästhetischen Zustand, der gemessen werden kann, wobei ein oder mehrere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Paradigmen dafür verwendet werden. Hier wurde die Allodynie durch die Stimulierung des Hinterschenkels der neuropathischen Ratte unter Verwendung von Nylonfasern mit einem gestuften Steifigkeitsgrad gemessen.
Es wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in der Reaktion auf (E)-N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-buten-1-amin unter Verwendung des oben beschriebenen Tests untersucht. Die Überempfindlichkeit gegenüber leichter Berührung (Grenzwert des Zurückziehens auf die Anwendung von kalibrierten von Frey-Fasern) wurde eine Woche später dokumentiert. Die intrathekale Injektion von (E)-N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-buten-1-amin zeigte bei den Männchen keinerlei Wirkung, führte aber bei den Weibchen nach 100 μg die Empfindlichkeitshöhe 50 ± 4 % (Mittelwert ± Standardabweichung) auf die Höhe vor dem Eingriff zurück.
Beispiel III
Erwachsene männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden vorbereitet, wobei ihnen, wie bereits oben beschrieben, intrathekale Katheter eingesetzt wurden. Capsaicin (8-Methyl-N-vanillylnonamid) wurde in einer Konzentration von 30 μg in 10 μl hergestellt. Kurz gesagt wurde das Capsaicin-Pulver zuerst in Tween 80 aufgelöst, danach in isotoner Kochsalzlösung und daraufhin auf 70 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und in sterilen Glasphiolen gelagert. Jede Rattengruppe besteht aus 6 Männchen und 6 Weibchen, die zur selben Zeit getestet wurden, wobei jedes Tier nur eine Injektion in die linke Fußsohle der Hinterpfote erhielt. Jedes Tier wurde leicht unter Halothan anästhetisiert und erhielt unmittelbar nach Unbeweglichkeit intradermal Capsaicin, wobei 30 μg durch eine 28-G-Nadel in die Mitte der Fußsohle injiziert wurden. Diese Dosis wurde gewählt, weil sie mechanische Hyperalgesie erzeugt, die zumindest 2 Stunden lang anhält (Gilchrist, H.D., Allard, B.L., und Simone, D. A., Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of caspaicin in rats, Pain 67, 179-188 (1996)).
Das Aufwachen aus der Narkose erfolgte schnell, und alle Tiere zeigten ein nocifensives Verhalten, das weniger als 5 Minuten lang anhielt, im Anschluss daran verhielten sie sich normal und verwendeten die Pfote für die Bewegung. Die Grenzwerte für das Zurückziehen der Hinterpfote wurde vor der Capsaicin-Injektion und alle 30 Minuten danach 2 Stunden lang getestet, wobei von-Frey-Fasern und das zuvor beschriebene Auf-Nieder-Verfahren verwendet wurden. Es wurde darauf geachtet, direkten Kontakt mit dem Injektionspunkt zu vermeiden, wenn der Grenzwert für das Zurückziehen mit den Fasern gemessen wurde. Intrathekal wurde vor dem Capsaicin Kochsalzlösung oder (E)-N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-buten-1-amin (50 μg) injiziert.
Die Injektion von Capsaicin in die Fußsohle erzeugt bei beiden Geschlechtern einen raschen Beginn und eine nachhaltige Verringerung des Grenzwerts für das Zurückziehen.
Während gewisse Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben und beispielhaft oben dargestellt wurden, sind für Fachleute auf dem Gebiet der Technik von der vorangegangenen Offenbarung auch verschiedene andere Ausführungsformen möglich. So wird beispielsweise angenommen, dass die Homologen und Analoga von Metanicotin, wie sie in den oben erwähnten Patenten beschrieben sind, die ebenfalls als Nicotin-Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten fungieren, ebenfalls für die Behandlung von chronischem Schmerz therapeutisch wirksam sind.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin X aus N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R'' und C-NR'C(=O)OR' ausgewählt ist, worin R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder eine unsubstituierte oder substituierte aromatische Gruppen enthaltende Spezies darstellen, die aus Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei die Substituenten der aromatischen Gruppen zumindest eines von C₁-C₈-Alkyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten sind und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; X' Sauerstoff ist; A und A' jeweils Wasserstoff darstellen und A'' eine Substituentenspezies ist, die aus der aus Wasserstoff, Halogen, C₁-C₈-Alkyl und NX''X''' bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin X'' und X''' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl sind; m = 1 oder 2 ist und n = 1 ist; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Trichlormethyl darstellen; und Z' und Z'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl darstellen; die Wellenlinie in Formel 1 darauf hinweist, dass die Verbindung in cis- (Z-) oder trans- (E-) Form vorliegen kann; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischen Schmerzen verwendet werden.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung in E-Form verabreicht wird; Z' Wasserstoff oder Methyl ist und Z'' Wasserstoff ist; E^I und E^II jeweils Wasserstoff sind; E^III, E^IV und E^V Wasserstoff sind und E^VI Methyl ist; und A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin Z' in der Verbindung unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt und Z'' in der Verbindung Wasserstoff ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung in ihrer E-Form vorliegt und E^I und E^II in der Verbindung jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung in ihrer Z-Form vorliegt und E^I und E^II in der Verbindung jeweils Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin E^III, E^IV und E^V in der Verbindung jeweils Wasserstoff sind und E^VI in der Verbindung Methyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin A, A' und A'' in der Verbindung Wasserstoff sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V und E^VI jeweils Wasserstoff darstellen.
Verwendung nach Anspruch 1, worin zumindest eines von Z' und Z'' Wasserstoff ist.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin m = 2 ist.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung in Form ihres trans-Isomers verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung Metanicotin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die trans- (E-) Form von Metanicotin ist.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Verbindung in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin der Schmerz chronischer Schmerz ist, der aus Krebs, einer degenerativen Knochenerkrankung, Arthritis oder einer Verletzung resultiert.