KR20010096465A

KR20010096465A - 여성에 특유한 만성적 통증을 포함하는 통증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20010096465A
Application number: KR1020007009370A
Authority: KR
Inventors: 제임스 시 에이세나치
Original assignee: 웨이크 포리스트 유니버시티
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2001-11-07
Also published as: EP1056458A1; MXPA00008273A; AU3308099A; ATE293972T1; ES2242405T3; CA2321991A1; DE69924979T2; EP1056458B1; US6248744B1; PT1056458E; BR9908190A; JP2002504512A; EP1056458A4; KR20060085258A; KR100703640B1; WO1999043322A1; DE69924979D1

Abstract

만성 및/또는 여성에 특유한 통증으로 고통받거나 고통받기 쉬운 환자를 메타니코틴(metanicotine)에 기초한 화합물의 유효량을 투여하여 치료한다.

Description

여성에 특유한 만성적 통증을 포함하는 통증의 치료 방법{METHOD FOR THE TREATMENT OF PAIN, INCLUDING CHRONIC AND FEMALE SPECIFIC PAIN}

통증은 다양한 기타의 근원적인 질병 또는 상해와 결합되어 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.

만성 또는 고치기 어려운 통증은 종종 수년 또는 수십년에 걸쳐 지속된다. 만성 통증으로 고통받는 환자는 종종 우울증을 일으킬 수 있거나, 최악의 경우에는 자살을 시도할 수 있는 감정적 문제로 발전한다. 장기간 지속되는 통증은 종종 특히 관절, 근육, 등 및 연결 조직(예, 근육통)에 발생한다. 미국에서만, 만성 통증으로 인해 매년 2억5천만일 이상 휴직하게 한다.

환자가 6개월 이상 지속되는 통증을 호소하는 경우 만성 통증으로 간주된다. 시간의 경과에 따라, 만성 통증은 두르러져서 개별적인 임상 증후군을 형성할 수 있다. 오늘날 만성 통증 증후군의 대부분의 임상적 현상은 척추 수렴 뉴런(Spinal convergence neuron)의 계속적인 흥분으로 설명된다. 이러한 흥분은 내장 또는 체벽의 구심성 자극에 의해 초래될 수 있다.

일반적으로, 통증의 지각을 관장하는 뇌 경로는 척수에의 감각 구심성 시냅스의 연결을 "외상수용 경로(nociceptive pathway)"라고 문헌에서 명명하지만, 아직 완전하게 이해되지는 않았다. 이러한 경로의 첫 구간은 말초 부위에서 척수로 뻗어 있는 C-및 A- 섬유가 외상수용 신호를 전달한다. 척수의 배면 뿔에서 다중시냅스의 연결부는 뇌의 다양한 부분, 예를 들면 도수관주위의 회색 부분으로 통각의 전달 및 조정에 관련이 있다[문헌; McGeer et al., 1987Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain, Plenum Press, NY]. 진통 또는 통증 지각의 감소는 이러한 외상수용 경로에 따른 전도의 감소에 직접 영향을 받을 수 있다. 아편계 진통제(analgesic opiate)는 엔돌핀 또는 엔케팔린 펩티드를 함유하는 뉴론의 효과와 유사하게 작용하는 것으로 생각된다. 상기 물질은 C-또는 A-섬유의 말단에 시냅스전에 연결되어, 상기 섬유들이 흥분되었을때 물질 P(substance P)를 포함하는 신경전달물질의 방출을 저해한다. 또한, 뇌에서의 하강 경로는 C- 및 A- 섬유 흥분(firing)을 저해한다.

특정 유형의 통증은 복잡한 병인을 가지고 있다. 예를 들면, 신경통(neuropathic pain)은 일반적으로 말초 신경의 부분적 절단 또는 상해로 인한 만성 질병이다. 이러한 유형의 통증은 촉각과민증 또는 외부의 유해한 자극에 대해 향상된 감도(sensitivity)를 특징으로 한다. 신경통의 촉각과민성 인자는 보다 일반화된 급성 통증 형태에서와 같이 약학적 개입에 반응하지 않는다.

모르핀과 같은 아편양제제(opioid) 화합물(아편제)은 많은 유형의 통증의 진통에 효과적이지만, 언제나 효과적인 것은 아니고, 환자에게 내성을 유도할 수 있다. 피검체가 아편양제제 마취제에 내성이 있는 경우, 만족스런 진통 효과를 얻기 위해 용량의 증가를 필요로 한다. 고용량에서, 이러한 화합물은 호흡 기능 저하와 같은 부작용을 일으켜 생명을 위협할 수 있다. 게다가, 아편양제제는 종종 환자에게 신체적 의존성을 유발시킨다. 의존성은 피검체가 복용하는 아편양제제의 용량 및 투여 기간에 관련이 있는 것 같다. 이러한 이유로 인해, 만성 통증의 치료를 위해 대체적 치료법이 널리 탐색되고 있다. 또한, 진통 화합물의 필요한 용량을 감소시키기 위해 아편양제제 치료에 대한 대체물 또는 보조물로서 사용하는 화합물은 통증의 치료, 특히 만성의 치료하기 어려운 유형의 통증 치료에 유용하다.

일부 생화학적 메카니즘은 약물의 작용 부위에 따라 인간의 통증을 치료하는 진통제의 투여에 의해 활성화될 수 있다. 이러한 메카니즘은 상해 부위에 프로스타글란딘과 같은 통증 유발 물질의 생성 경로를 차단함으로써 국소적 매개체를 통해 작용한다. 이런 방식으로 통증을 완화시키는 제제의 예는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)이고, 통상 저강도에서 보통강도의 통증에만 유효한 부류이다. 또한, 많은 NSAID의 장기간 사용은 궤양 및 출혈과 같은 위장관의 부작용을 일으킨다. 진통을 일으키는 또 다른 메카니즘은 통증 신호를 전달하는 신경을 차단하여 작용하는 국소 진통제와 같은 말초 신경전달을 통해 일어난다. 이러한 약물은 주사를 통해 송달되어, 통증 뿐아니라 기타 감각을 차단한다. 또한, 고용량의 국소 마취제는 심장에 부작용을 초래하여 부정맥를 일으키고, 뇌에서 경련을 일으킨다. 또한 통증의 완화는 CNS-매개된 메카니즘(척수 및 외-척수 메카니즘)을 통해 영향받을 수 있다. 이러한 방식으로 병리학적 및 비병리학적 상태와 관련된 통증을 완화하기 위한 많은 시도가 있었다. 전술한 바와 같이, 가장 잘 알려진 CNS-활성 진통제는 모르핀과 같은 마취성 아편제이다. 이것은 효과적이고, 강력한 반면에, 다수의 해로운 부작용을 자주 일으킨다.

통증에 대해서 양성을 비교하는 많은 연구가 의학 문헌에 보고되어 있다. 이러한 연구는 해부학적 및 생리학적 차이가 중앙의 콜린성 활성 및 항외상수용에 중요한 역할을 한다는 견해를 확립하게 되었다. 이러한 연구는 문헌[Unruh, Pain,65:123-167 (1996)]에서 검토되었다. 예를 들면, 많은 여성들은 월경(월경전 통증 포함), 배란, 임신 및 출산으로 인한 비병리학적 통증을 경험한다. 또한, 두통 및 편두통, 안면 통증 및 치통, 등 통증, 근골격 통증 및 복부 통증과 같이 통상적으로 재발하는 통증의 빈도에서의 성적 차이가 문서에 기록되어 있다. 결과적으로, 많은 병리학적 상태는 남성보다는 여성에게 더 큰 고통을 경험하게 한다[Unruh,supra].

진통제에 있어서, 중앙의 니코틴 신경전달물질의 연관에 관한 최근의 보고는 진통성을 가진 니코틴 길항제에 대한 연구를 자극하였다. 남아메리카의 독개구리 에피페도바츠 트리컬러(genus Dendrobatidae)에서 소량의 알칼로이드인 에피바티딘(Epibatidine)은 모르핀보다 3배의 효능을 가지고 쥐 및 래트에서 진통을 유도하는 효과적인 니코틴 길항제이다[문헌; Spande et al., J. Am. Chem. Soc.,114: 3475-3478, 1992; Bradley D., Science,261; 1117, 1993]. 에피바티딘의 진통 효과는 CNS(척수/외척수) 니코틴 수용체에서 통증을 통해 매개되는 것처럼보이고, 아편제 방출에 개별적이다. 에피바티딘은 강글리온(ganglionic) 니코틴 수용체의 효과적인 길항제이고, 니코틴의 효과와 유사한 심호흡 효과를 유도하여[문헌; Fisher et al.,J. Pharmacol. Exp. Therap. 270: 702-707, 1994], 통증 치료를 위한 효과적인 약물로서의 가능성을 심하게 제한한다.

적절한 CNS 수용체를 표적화하는 니코틴 리간드는 모르핀보다 매우 강한 성능을 가진 아편제에 독립적인 메카니즘에 의해 진통을 유도할 수 있다.

메타니코틴(metanicotine)은 말초 강글리온 및 근육 니코틴 수용체와 비교하여 중앙 니코틴 수용체 하위 유형에 대해 높은 선택성(selectivity)을 갖는 것으로 보고되었고, 동물 연구에서 용량에 따라 항외상수용효과를 유도하는 것으로 보고되었다[JPET,279:1422-29(1996)]. 참조문헌[Damaj et al. Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 23, Pt. 1, NO. 266.9 (1997)].

또한 메타니코틴은 중앙 신경 시스템(CNS) 장애(예, 알츠하이머 유형 및 파킨슨스병의 노인성 치매) 및 염증성 장 질병(예, 궤양성 대장염)의 치료에서 치료학적 효능을 나타내는 것 같다. 미국특허 제 5,212,188호, 제 5,616,716호 및 제 5,604,231호를 참조한다. 이 3개 특허의 완전한 개시는 본원에 완전히 설명되었지만, 본 명세서에 참고로 인용된다.

지금까지 알려진 바와 같이, 여성에 특유한 및/또는 만성 통증의 치료를 위한 메타니코틴 및 구조적으로 유사한 화합물의 용도는 이전에 보고된 바 없다.

본 발명은 통증의 치료 방법에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 여성에 특유한 급성 및 만성적 통증의 치료 방법 및, 이러한 유형의 통증에 관련된 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 여성에 특유한 및/또는 만성 통증 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 이러한 치료가 필요한 여성 환자에게 하기의 화학식인 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:

여기서, X 및 X' 은 각각 시그마 m 값이 0이상이고, 종종 0.1 이상이고, 일반적으로는 0.2 이상이고, 특히 0.3 이상; 0 이하이고 일반적으로는 -0.1 이하이고; 또는 0 [문헌; Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991)]인 것으로 특징지어지는 치환체 종에 결합된 탄소 또는 질소에서 독립적으로 선택되고; m은 및 n은 정수이고 이것의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 가장 바람직하게는 2 또는 3이며; 구조의 파동선은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E)형이고; E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^V는 수소 또는 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸)이고, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI중 1 이상은 수소가 아니고,나머지 E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^V는 수소이며, 바람직하게는 E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^V는 수소이고; Z' 및 Z" 는 수소이거나 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 바람직하게는 Z' 및 Z" 중 1이상은 수소이고, 더욱 바람직하게는 Z'는 수소이고 Z"는 메틸이며; 선택적으로 Z'는 수소이고 Z"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 퀴누클리디닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질의 군에서 선택되는 비치환된 또는 치환된 환지방족 또는 방향족 고리 구조를 나타내고; 환형지방족 또는 방향족 고리 구조 치환체는 할로겐 또는 아미노 치환체를 포함하는 C₁-C₈알킬의 군에서 1이상 선택되며; 선택적으로 Z' 및 Z" 및 연결된 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴누크리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다.

더욱 구체적으로는, X 및 X'는 N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R", C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함한다. 여기서, R' 및 R"는 각각 수소 또는 저급 알킬(예, C₁-C₁₀알킬, 바람직하게는 C₁-C₅알킬, 매우 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 비치환된 또는 치환된 방향족 군을 포함하는 종이고, q는 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"는 직쇄 또는 분지형 알킬일 수있고, 또는 R' 및 R"는 시클로알킬부(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 및 퀴누클리디닐)를 형성할 수 있다. 대표적인 방향족 군을 포함하는 종은 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐 및 벤질을 포함한다(여기서 전술된 임의의 것은 알킬, 할로겐, 또는 아미노 치환체와 같은 1이상의 치환체 군으로 적절하게 치환될 수 있다). 기타 대표적인 방향족 고리계는 문헌[Gibson et al.,J. Med. Chem.39:4065 (1996)]에 설명된다. X 및 X'는 치환체 종에 결합된 탄소 원자를 나타내는 경우, 이 치환체 종은 종종 시그마 m 값이 약 -0.3 내지 약 0.75, 대부분 약 -0.25 내지 약 0.6이다. 특정 환경에서 치환체 종은 시그마 m 값은 0이 아님을 특징으로 한다.

A, A' 및 A"는 각각 X 및 X'에 대해 전술한 방향족 탄소 원자에 설명된 치환체 종을 나타내고, 통상 수소, 할로겐(예, F, Cl, Br, 또는 I), 알킬(예, 저급 직쇄 또는 분지형 C_1-8알킬, 그러나 바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 NX"X'''(여기서, X" 및 X'''는 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅알킬)을 포함한다. 또한, A는 수소가 매우 바람직하고, A'는 수소가 바람직하고, 통상 A"는 수소이다. 일반적으로, A 및 A' 모두는 수소이고; 때때로 A 및 A'는 수소이며, A"는 아미노, 메틸 또는 에틸이고, 종종 A, A' 및 A"는 모두 수소이다. 바람직한 구체예로, m은 1 또는 2이고, n은 1이며, E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^VI각각은 수소이고, E^V는 알킬(예, 메틸)이다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI각각의 동일성 및 위치에 따라, 특정 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은알케닐 측쇄내에 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI의 선택에 따라 R 또는 S 배좌일 수 있고, S 배좌가 바람직하다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI에 따라, 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 갖고, 본 발명은 거의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 같은 화합물의 라세미 혼합물에 관한 것이다. 통상 m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI은 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI으로 고안된 치환체의 약 4 이하, 대부분 3이하, 통상 1 또는 2가 비-수소 치환체로 선택된다(즉, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬과 같은 치환체). 통상, X는 CH, CBr 또는 COR이다. 매우 바람직하게는, X'는 질소이다.

본 발명의 방법은 말초 강글리온 및 근육 부위의 상당한 활성을 야기시키지 않고 여성에 특유한 통증을 완화시키는 것으로서, 증가된 혈압 및 심장 속도와 같은 심호흡상의 부작용을 최소화한다.

또한, 본 발명의 방법은 상당한 부작용없이 만성 통증의 치료에 유익하게 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 상기의 구조 화학식(1)의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 수행된다. 여기서, X는 시그마 m 값이 0이상 또는 0이하인 것을 특징으로 하는 치환체 중에 연결된 질소 또는 탄소이고; X'는 질소이고; A, A' 및 A" 는 각각 시그마 m 값이 0 이상 또는 0이하인것을 특징으로 하는 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬(C₁-C₈을 포함함)을 포함하며;및 Z 및 Z" 는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.

매우 바람직하게는, 본 발명의 방법은 화학식(1)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 상기 화학식(1)에서, Z'는 수소 또는 메틸이고, Z"는 수소이며; E' 및 E"는 각각 수소이고; X'는 질소이며; E^III, E^IV및 E^V는 수소이고 E^VI는 수소 또는 메틸이며; A, A' 및 A"는 각각 수소이고 m과 n의 합은 2 또는 3이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 약학적 허용 염을 포함하여 다음의 화학식을 갖는다:

여기서, X 및 X' 각각은 시그마 m 값이 0이상이고, 종종 0.1이상이고, 통상 0.2이상이고, 특히 0.3이상; 0이하이고 통상 -0.1이하이고; 또는 0 문헌[Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991)]인 것으로 특징지어지는 치환체 종에 결합된 탄소또는 질소에서 독립적으로 선택되며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 가장 바람직하게는 2 또는 3이며; 구조의 웨이브 라인은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E)형이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 수소 또는 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필) 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸)이고, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI의 1 이상은 수소가 아니고 E^I, E^II, E^III, E^IV,E^V및 E^VI의 나머지는 수소이고, 바람직하게는 E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^V는 수소이며; Z' 및 Z" 는 수소이거나 직쇄 또는 분지형 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 바람직하게는 Z' 및 Z" 중 1이상은 수소이고, 더욱 바람직하게는 Z'는 수소이고 Z"는 메틸이며; 선택적으로 Z'는 수소이고 Z"는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 퀴누클리디닐, 피리딜, 퀴놀린닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질의 군에서 선택되는 비치환된 또는 치환된 환형지방족 또는 방향족 고리 구조를 나타내고, 환형지방족 또는 방향족 고리 구조 치환체는 C₁-C₈할로겐 또는 아미노 치환체를 포함하는 알킬 군에서 1 이상 선택이며; 선택적으로 Z' 및 Z" 및 연결된 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴누크리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐과 같은고리 구조를 형성한다.

더욱 구체적으로는, X 및 X'는 N, C-H, C-F, C-Cl, c-Br, C-I, C-R', C-NR'R", C-CF₃, C-OH, C-CN, C-NO₂, C-C₂R', C-SH, C-SCH₃, C-N₃, C-SO₂CH₃, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH₂)_qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함한다. 여기서, R' 및 R"는 각각 수소 또는 저급 알킬(예, C₁-C₁₀알킬, 바람직하게는 C₁-C₅알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸), 비치환된 또는 치환된 방향족 군을 포함하는 종이고, q는 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"는 직쇄 또는 분지형 알킬일 수 있고, 또는 R' 및 R"는 시클로알킬부(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 및 퀴누클리디닐)를 형성할 수 있다. 대표적인 방향족 군을 포함하는 종은 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 페닐 및 벤질을 포함한다(여기서 전술된 임의의 것은 알킬, 할로겐, 또는 아미노 치환체와 같은 치환체 군의 1이상으로 적절하게 치환될 수 있다). 기타 대표적인 방향족 고리계는 문헌[Gibson et al.,J. Med. Chem. 39:4065 (1996)]에 설명된다. X 및 X'는 치환체 종에 결합된 탄소 원자를 나타내는 경우, 이 치환체 종은 종종 시그마 m 값이 약 -0.3 내지 약 0.75, 통상 약 -0.25 내지 약 0.6이다. 특정 환경에서 치환체 종은 시그마 m 값은 0이 아님을 특징으로 한다.

A, A' 및 A"는 각각 X 및 X'에 대해 전술된 방향족 탄소 원자로 설명된 치환체 종을 나타내고; 통상 수소, 할로겐(예, F, Cl, Br, 또는 I), 알킬(예, 저급 직쇄 또는 분지형 C_1-8알킬, 그러나 바람직하게는 메틸 또는 에틸), 또는 NX"X'''(여기서 X" 및 X'''는 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 바람직하게는 C₁-C₅알킬이다)을 포함한다. 또한, A는 수소가 매우 바람직하고, A'는 수소가 바람직하고, 통상 A"는 수소이다. 일반적으로, A 및 A' 모두는 수소이고; 때때로 A 및 A'는 수소이며, A"는 아미노, 메틸 또는 에틸이고; 종종 A, A' 및 A"는 모두 수소이다. 바람직한 구체예로, m은 1 또는 2이고, n은 1이며, E^I, E^II, E^III, E^IV및 E^VI각각은 수소이고, E^V는 알킬(예, 메틸)이다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI각각의 동일성 및 위치에 따라, 특정 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 알케닐 측쇄내에 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI의 선택에 따라 R 또는 S 배좌일 수 있고, S 배좌가 바람직하다. E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI에 따라, 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 갖고, 본 발명은 거의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 같은 화합물의 라세미 혼합물에 관한 것이다. 통상 m, n, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V, 및 E^VI은 E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI으로 고안된 치환체의 약 4 이하, 종종 3이하, 통상 1 또는 2인 비-수소 치환체로 선택된다(즉, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬과 같은 치환체). 통상, X는 CH, CBr 또는 COR이다. 더욱 바람직하게는, X'는 질소이다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 바람직한 군은 상기의 구조 화학식(1)을 갖는 화합물이다. 여기서 X는 시그마 m 값이 0이상 또는 0이하인 것을 특징으로 하는 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이고; X'는 질소이고; A, A' 및 A" 는 각각 시그마 m 값이 0 이상 또는 0 이하인 것을 특징으로 하는 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소 또는 저급 알킬로서 C₁-C₈, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이며; Z 및 Z" 는 각각 수소이거나 저급 알킬을 나타낸다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 또 다른 바람직한 군은 구조 화학식(1) 및 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함한다. 여기에서 화학식은 E 또는 Z 형태이다; Z'는 수소 또는 메틸이고, Z"는 수소이며; E' 및 E"는 각각 수소이고; X'는 질소이며; E^III, E^IV및 E^V는 수소이고 E^VI는 수소 또는 메틸이며; A' 및 A"는 각각 수소이고 m과 n의 합은 2 또는 3이다.

다음의 화학식은 특히 관심이 있다:

여기서, m, E^I, E^II, E^III, E^IV, X, Z', Z", A, A' 및 A"는 본원의 앞에서 정의된 바와 같다.

대표적인 화합물은 (4E)-N-메틸-5-(3-피리미딘)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-피리미디닐)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (2R)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민,(4E)-N-메틸-5-(5-에톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 포함한다.

기타 대표적인 화합물은 (3E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-N-메틸-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민, (3E)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-N-메틸-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-부텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-부텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-부텐-2-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민, (4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민,(1E)-N-메틸-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민 및 (1Z)-N-메틸-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민, (1E)-N-메틸-1-(3-피리딜)-5-메틸-1-헵텐-4-아민 및 (1Z)-N-메틸-1-(3-피리딜)-5-메틸-1-헵텐-4-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-2-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민, (5E)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-N-메틸-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민, (3E)-4-(3-피리딜)-2-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-4-(3-피리딜)-2-메틸-4-부텐-1-아민, (3E)-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민 및 (3Z)-4-(3-피리딜)-3-메틸-3-부텐-1-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-헥센-3-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-3-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-2-메틸-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민,(4E)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-1-아민, (4E)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민 및 (4Z)-5-(3-피리딜)-4-메틸-4-펜텐-2-아민, (1E)-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민 및 (1Z)-1-(3-피리딜)-1-옥텐-4-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-2-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-헥센-2-아민, (5E)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민 및 (5Z)-6-(3-피리딜)-5-메틸-5-헥센-3-아민이다. 둘(Dull) 등의 미국 특허 제 5,616,716호를 참조한다.

기타 대표적인 화합물은 콜드웰 등의 미국 특허 제 5,212,188호, 크룩스 등의 미국 특허 제 5,616,707호, 루크로프트 등의 제 5,663,356호, 벤쉐리프 등의 제 5,811,422호, 및 콜드웰 등의 제 5,861,423호에 설명된다.

본원에서 사용된 용어 "메타니코틴"은 이것의 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체 모두를 포함한다; 그러나, 트랜스(E) 형이 본 발명 방법의 사용에 바람직하다. (E)-메타니코틴형 화합물은 치환된 니코틴형 화합물로부터 문헌[Loffler 등의Chem. Ber.,42, pp. 3431-3438 (1909) 및 Laforge,J.A.C.S.,50, p.2477 (1928)]에 의해 설명되는 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 특정 6-치환된 메타니코틴형 화합물은 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 6-치환된 니코틴형 화합물로부터 제조될 수 있다[Acheson 등,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, pp. 579-585 (1980)]. 이러한 화합물에 대한 필수적인 전구체, 6-치환된 니코틴형 화합물은 6-치환된 니코틴산 에스테르로부터 일반적인 방법을 사용하여 합성될 수 있다[Rondahl,Acta Pharm. Suec.,14, pp. 113-118 (1977)].

특정 5-치환된 메타니코틴형 화합물의 제조는 상응하는 5-치환된 니코틴형 화합물로부터 문헌[Acheson 등,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, pp. 579-585 (1980)]에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 완성될 수 있다. 5-할로-치환된 니코틴형 화합물(예, 플루오로- 및 브로모-치환된 니코틴형 화합물)및 5-아미노-니코틴형 화합물을 문헌[Rondahl,Act. Pharm. Suec.,14, pp.113-119(1977)]에 개시된 일반적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 5-트리플루올메틸 니코틴형 화합물은 문헌[Ashimori et al.,Chem. Pharm. Bull.,38(9). pp.2446-2458 (1990) 및 Ronald,Acta Pharm. Suec.,14, pp.113-118 (1977)]에 설명된 기술 및 물질을 사용하여 제조할 수 있다.

또한, 특정 메타니코틴형 화합물의 제조는 보호된 아민 치환체, 1차 아민을 얻기 위한 보호기의 제거 단계 및 2차 및 t 아민을 제공하기 위한 선택적인 알킬화 단계를 포함하는, 방향족 할로겐화물 및 말단 올레핀의 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응을 사용하여 완성될 수 있다. 특히, 특정 메타니코틴형 화합물은 보호된 아민 기능기를 반응시키는 올레핀(예, 프탈리미드 염을 3-할로-1-프로펜, 4-할로-1-부텐, 5-할로-1-펜텐 또는 6-할로1-헥센과 반응시켜서 제공되는 올레핀)을 사용하여 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응에 3-할로-치환된, 5-치환된 피리딘 화합물 또는 5-할로-치환된 피리딘 화합물을 주입함으로써 제조될 수 있다. 참조 문헌[Frank et al.,J.org. Chem.,43(15), pp. 2947-2949 (1978) 및 Malek et al., J. Org. Chem.,47, pp. 5395-5397 (1982)]. 별법으로서, 특정 메타니코틴형 화합물을 N-보호된, 개질된 아미노산 잔기, 예를 들면 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)아미노부틸산 메틸 에스테르를, 적절한 아릴 할로겐화물 및 부틸 리튬에서 유래될 수 있는 아릴 리튬 화합물과 커플링시켜서 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 N-보호된 아릴 케톤을 상응하는 알코올로 화학적으로 환원시켜 알킬 할로겐화물로 변환시키고, 결과적으로 탈수소할로겐화시켜 올레핀 기능기를 도입한다. N-보호기의 제거는 소정의 메타니코틴형 화합물을 제공한다.

(Z)-메타니코틴형 화합물을 제공하는 많은 다양한 방법이 있다. 한 방법으로, (Z)-메타니코틴형 화합물은 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 니코틴형 화합물로부터 합성될 수 있고; (Z)-메타니코틴형 화합물은 문헌[Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/ TCRC Joint Conference (1972)]에 개시된 유형의 기술을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 또 다른 방법으로, 메타니코틴형 화합물은 상응하는 아세틸렌 화합물(예, M-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-아민 유형 화합물)의 조절된 수소화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 특정 5-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물 및 특정 6-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물을 5-치환된 3-피리딘카르복스알데히드 및 6-치환된 3-피리딘카르복스알데히드에서 각각 제조할 수 있다. (Z)-메타니코틴형 화합물의 대표적인 합성 기술은 둘 등의 미국 특허 제 5,597,919호에 설명된다.

아릴 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-올레핀 이성체를 합성하는 많은 방법이 있다. 한 접근법으로, 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-이성체는 문헌[H. Lindlar et al.,Org. Syn.46: 89 (1966)]에 설명된 방법을 사용하여 시판되는 린드라 촉매(알드리치 케미칼 컴파니에서 시판)를 사용하여 상응하는 알키닐 화합물(예, N-메틸-5-(3-피리딜)-4-부틴-2-아민형 화합물)의 조절된 수소화에 의해 제조될 수 있다. 필요한 알키닐 화합물은 방향족 할로겐화물을 팔라듐으로 촉매된 커플링에 의해, 바람직하게는 3-브로모피리딘형 또는 3-이오도피리딘형 화합물을 알키닐 측쇄 화합물(예, N-메틸-4-펜틴-2-아민형 화합물)과 반응시켜 제조될 수 있다. 통상, 문헌[L. Bleicher et al.,Synlett. 1115 (1995)]에 설명된 방법은 염기로서 구리(I) 요오드화물 및 트리페닐포스핀 및 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 단일치환된 알킨과 아릴 할로겐화물의 팔라듐으로 촉매된 커플링에 사용된다. N-메틸-4-펜틴-2-아민과 같은 알키닐 화합물은 피리딘 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하고, 생성된 4-펜틴-2-올 p-톨루엔술포네이트를 테트라히드로푸란 중 40% 수용액 또는 2.0M 용액으로서 충분한 메틸아민과 반응시켜, 시판되는 4-펜틴-2-올(알드리히 케미칼 컴파니)로부터 제조될 수 있다. 몇몇 경우에 t-부톡시카르보닐로 보호된 아민형 화합물을 제조하기 위해 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 N-메틸-4-펜틴-2-아민형 화합물의 아미노 반응기를 보호하는 것이 필요할 것이다. 이렇게 보호되는 아민 화합물은 아릴 할로겐화물과 팔라듐으로 촉매되는 커플링을 하고, 이어서, 보호되지 않는 아민 화합물보다 더욱 쉽게 생성되는 알키닐 화합물의 조절되는 수소화가 일어난다. t-부톡시카르보닐 보호기는 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 쉽게 제거되어 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물의 (Z)-올레핀 이성체를 생성할 수 있다.

본 발명의 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 합성하는 방법은 다양할 수 있다. 올레핀 알코올, 예를 들면 4-펜텐-2-올은 방향족 할로겐화물, 예를 들면 3-브로모피리딘 또는 3-이오도피리딘으로 농축된다. 통상, 문헌[Frank et al.,J. Org., Chem.,43,pp. 2947-2949 (1978) 및 Malek et al.,J. org. Chem.,47, pp. 5395-5397 (1982)]에 설명된, 올레핀 및 방향족 할로겐화물의 팔라듐으로 촉매된 커플링 반응을 포함하는 유형의 방법이 사용된다. 올레핀 알코올은 선택적으로 커플링 전에 t-부틴디메틸실릴 에테르로서 보호될 수 있다. 이어서, 탈실릴화는 올레핀 알코올을 생성한다. 알코올 농축 생성물은 문헌[deCosta 등,J. Org. Chem.,35, pp. 4334-4343 (1992)]에 설명된 유형의 방법을 사용하여 아민으로 변환된다. 통상, 알코올 농축 생성물은 메탄술포닐 염화물 또는 p-톨루엔술포닐 염화물을 사용한 알코올의 활성화, 이어서 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민을 사용한 메실레이트 또는 토실레이트 치환에 의해 아릴로 치환된 올레핀 아민으로 전환된다. 따라서, 아민이 암모니아인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 1차 아민 화합물을 제공하고; 아민이 1차 아민, 예를 들면 메틸아민 또는 시클로부틸아민인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 2차 아민 화합물을 제공하고; 아민이 2차 아민, 예를 들면 디메틸아민 또는 피롤리딘인 경우, 아릴로 치환된 올레핀 t 아민 화합물을 제공한다. 기타 대표적인 올레핀 알코올은 4-펜텐-1-올, 5-헥센-2-올, 5-헥센-3-올, 3-메틸-3-부텐-1-올, 2-메틸-3-부텐-1-올, 4-메틸-4-펜텐-1-올, 4-메틸-4-펜텐-2-올, 1-옥텐-4-올, 5-메틸-1-헵텐-4-올, 4-메틸-5-헥센-2-올, 5-메틸-5-헥센-2-올, 5-헥센-2-올 및 5-메틸-5-헥센-3-올을 포함한다. 트리플루오로메틸로 치환된 올레핀 알코올, 예를 들면 1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-올은 문헌[Kubota et al.,Tetrahedron Letters,Vol. 33(10), pp. 1351-1354 (1992)]의 방법을 사용하여 에톡시-2,2,2-트리프루오로-에탄올 및 알릴트리메틸실란으로부터 제조할 수 있고, 문헌[Ishihara et al.,Tetraheron Letters, Vol. 34(56), pp. 5777-5780 (1993)]의 방법을 사용하여 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 및 알릴트리부틸스탄난으로부터 제조할 수 있다. 특정 올레핀 알코올은 선택적으로 활성이고, 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물의 상응하는 선택적 활성 형태를 제공하기 위해 거울상 이성체 화합물 또는 순수한 거울상 이성체로서 사용될 수 있다. 올레핀 알릴 알코올, 예를 들면 메탈릴 알코올은방향족 할로겐화물과 반응한 경우, 아릴로 치환된 올레핀 알데히드를 생산하고, 생성된 알데히드는 환원성 아민화(예, 알킬 아민 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용한 처리법)에 의해 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 방향족 할로겐화물은 3-브로모피리딘형 화합물 및 3-이오도피리딘형 화합물이다. 통상, 이러한 3-할로피리딘형 화합물의 치환기는 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 제조하는 동안 반응 조건 및 이 화합물(예, 토실클로라이드 및 메틸아민)과 접촉하여 계속 남아있을 수 있다. 별법으로서, -OH, -NH₂및 -SH와 같은 치환기는 상응하는 아릴 화합물로서 보호될 수 있고, -NH₂와 같은 치환체는 프탈리미드 기능기로서 보호될 수 있다.

분지형 측쇄를 보유한 특정 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물, 예를 들면 (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 임의의 합성 접근법을 사용하여, (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민 화합물은 통상적 방법으로 합성될 수 있다. 상기의 측쇄에서 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민은 헥(Heck) 반응 조건하에서 3-치환된 5-할로-치환된 피리딘, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 커플링된 후, t-부톡시카르보닐 보호기가 제거된다. 통상, 문헌[W.C. Frank et al.,J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) 및 N. J. Malek et al.,J. Org. Chem.47: 5395 (1982)]에 설명된, 올레핀과 방향족 할로겐화물의 팔라듐으로 촉매된 커플링 반응을 포함하는 유형의 반응이 사용된다. 필요한 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민은 다음과 같이 합성될 수 있다: (i) 시판되는 4-펜텐-2-올(알드리치 케미탈 컴파니, 란카스터 신테시스 인크.)을 피리딘 중 p-톨루엔술포닐 염화물로 처리하여, 문헌[T. Michel, et al.,Liebigs Ann,11: 1811 (1996)]에서 전술되었듯이 4-펜텐-2-올 p-톨루엔술폰산염을 생산할 수 있다. (ii) 생성된 토실레이트는 40% 수용액으로 메틸아민의 20 몰당량과 함께 가열하여 4-메틸-4-펜텐-2-아민을 생성한다. (iii) 생성된 아민은, 문헌[A. Viola et al.,J. Chem. Soc., Chem. Commun.(21): 1429 (1984)]에서 전술된 바와 같이 무수 테트라히드로푸란 중 디-t-부틸 중탄산염의 1.2 몰당량과 반응할 수 있어, 측쇄, N-메틸-N-(t-부톡시카르복실)-4-펜텐-2-아민을 생성할 수 있다. 할로겐으로 치환된 피리딘(예, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘)은 2개의 다른 경로에 의해 합성될 수 있다. 제 1 제조 방법으로, 3,5-디브로모피리딘은 140℃에서 14시간동안 봉인된 유리 튜브에서 구리 분말(5%, w/w의 3,5-디브로모피리딘)의 존재시 무수 이소프로판올 중 칼륨 이소프로폭시드의 2몰당량과 가열하여 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성한다. 제 2 제조 방법은 5-브로모니코틴산으로부터 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 다음과 같이 제조할 수 있다: (i) 5-브로모니코틴산은 티오닐 염화물로 처리하여 5-브로모니코틴아미드로 전환된 후, 수성 암모니아와 중간체 산 염화물을 반응시킨다. (ii) 생성된 5-브로모니코틴아미드는 수산화나트륨 및 70% 칼슘 하이포염소산염의 70% 용액으로 처리하여 호프만(Hofmann) 붕해가 일어난다. (iii) 생성된 3-아미노-5-브로모피리딘은, 전술된 문헌[C.V. Greco et al.,J. Heterocyclic Chem. 7(4):761 (1970)]에서와 같이, 산조건하에 이소아밀 질산염으로 디아조화한 후, 중간물 디아조늄염을 이소프로판올로 처리하여 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘을 생성한다. 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘과 N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-4-펜텐-2-아민의 팔라듐으로 촉매되는 커플링은 1몰% 팔라듐(II) 아세테이트 및 4몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸아민(2:1, v,v)에서 수행된다. 반응은 성분을 80℃에서 20시간동안 가열하여 (4E)-N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-5-(5-이소프로폭시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 생성한다. t-부톡시카르보닐 보호기의 제거는 0℃에서 아니솔 중 트리플루오로아세트산의 30몰당량으로 처리하여 (4E)-N-메틸-5-(5-이소프로필-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 제공할 수 있다.

분지형 측쇄를 보유한 특정 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 임의의 합성 접근법을 사용하여, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민과 같은 화합물은 헥(Heck) 반응 조건하에서 할로겐으로 치환된 피리딘, 5-브로모-3-메톡시피리딘을 2차 알코올 기능기를 포함하는 올레핀, 4-펜텐-2-올과 커플링시켜 합성할 수 있고; 생성된 피리딜 알코올 중간물은 메틸아민의 처리에 의해 이것의 p-톨루엔술포네이트 에스테르로 전환될 수 있다.

통상, 문헌[W.C. Frank et al.,J. Org. Chem.43: 2947 (1978) 및 N. J. Malek et al.,J. Org. Chem.47: 5395 (1982)]에 설명된, 올레핀과 방향족 할로겐화물의 팔라듐으로 촉매된 커플링을 포함하는 유형의 방법이 사용된다. 필요한 할로겐으로 치환된 피리딘, 5-브로모-3-메톡시피리딘은 문헌[H.J.den Hertor et al.,Recl. Trav Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955)]에 설명된 것과 유사한 방법, 즉 봉인된 유리 튜브에서 150℃, 14시간동안 구리 분말(5%, w/w, 3,5-디브로모피리딘)의 존재시 무수 메탄올 중 나트륨 메톡시드 2.5몰당량과 3,5-디브로모피리딘을 가열하는 방법에 의해 5-브로모-3-메톡시피리딘을 생성한다. 생성된 5-브로모-3-메톡시피리딘은 문헌[D.L. Comins, et al.,J. Org. Chem.55: 69 (1990)]에서 전술된 바와 같이, 1몰% 팔라듐(II) 아세테이트와 4몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸아민(1.1:1, v/v) 중 4-펜텐-2-올과 커플링될 수 있다. 반응은 봉인된 유리 튜브에서 140℃, 14시간동안 성분을 가열하여 수행되며, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올을 생성한다. 생성된 알코올은 무수 피리딘 중 p-톨루엔술포닐 염화물의 2몰당량으로 처리하여 (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-올 p-톨루엔술포네이트를 생성한다. 토실레이트 중간물은 공용매로서 에탄올 소량을 함유하는 40% 수용액으로서 120몰당량의 메틸아민으로 처리하여, (4E)-N-메틸-5-(5-메톡시-3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 생성한다.

특정 아릴로 치환된 올레핀 아민 화합물의 선택적인 활성 형태, 예를 들면 (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 제공하는 방법은 다양할 수 있다. 임의의 합성 접근법으로, (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민의 화합물은 헥(Heck) 반응 조건하에서 할로겐으로 치환된 피리딘, 3-브로모피리딘은 2차 알코올 기능기를 보유한 올레핀, (2R)-4-펜텐-2-올로 커플링하여 합성된다. 생성된 키랄 피리딜 알코올 중간체, (2R)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올을 상응하는 p-톨루엔술폰산염 에스테르로 변환시켜, 연속적으로 메틸아민으로 처리하여, 배좌의 역전과 함께 토실레이트 치환을 일으킨다. 통상, 문헌 [W.C. Frank et al.,J. Org.,Chem.43 :2947 (1978) 및 N. J. Malek et al.,J. Org. Chem.47:5395 (1982)]에 설명된, 올레핀 및 방향족 할로겐화물의 팔라듐으로 촉매된 커플링 반응을 포함하는 유형의 절차가 사용된다. 키랄 측쇄, (2R)-4-펜텐-2-올은 문헌[A. Kalivertenos, J. K. Stille, 및 L. S. Hegedus,J. Org. Chem. 56: 2883 (1991)]의 일반적인 합성 방법을 사용하여 저온(-25 내지 -10℃)에서 키랄 에폭시드, (R)-(+)-프로필렌 산화물(플루카 케미칼 컴파니에서 시판)을 테트라히드로푸란 중 비닐마그네슘 브롬화물로 처리하여 제조되고, (2R)-4-펜텐-2-올을 제공할 수 있다. 생성된 키랄 알코올은 1몰% 팔라듐(II) 아세테이트 및 4몰% 트리-o-톨릴포스핀으로 구성된 촉매를 사용하여 아세토니트릴-트리에틸렌아민(1:1, v/v) 중 3-브로모피리딘과 헥 반응을 하게 된다. 반응은 봉인된 유리에서 140℃, 14시간동안 성분을 가열하여 이루어지며, 헥 반응 생성물인 (2R)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올을 생성한다. 생성된 키랄 피리딜 알코올은 0℃에서 무수 피리딘 중 p-톨루엔술포닐 염화물의 3몰당량으로 처리되어, 토실레이트 중간물을 제공한다. p-톨루엔술폰산염 에스테르는 공용매로서 소량의 에탄올을 포함하는 40% 수용액으로 메틸아민 82 몰당량과 가열하여, (2S)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민을 생성한다. 유사한 방법으로, 상응하는 아릴로 치환된 올레핀 아민 거울상 이성체, 예를 들면 (2R)-(4E)-N-메틸-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-아민은 3-브로모피리딘 및 (2S)-4-펜텐-2-올의 헥 커플링에 의해 합성될 수 있다. 생성된 중간체, (2S)-(4E)-5-(3-피리딜)-4-펜텐-2-올은 p-톨루엔술폰산염으로 전환된다. 상기의 p-톨루엔술폰산염은 메틸아민으로 치환된다. 키랄 알코올, (2S)-4-펜텐-2-올은 문헌[A. Kalivertenos, J. K.Stille, 및 L. S. Hegedus,J. Org. Chem.56: 2883 (1991)]에 의해 보고된 (R)-(+)-프로필렌 산화물로부터 (2R)-4-펜텐-2-올의 제조에 대하여 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 (S)-(-)-프로필렌 산화물(알드리치 케미칼 컴파니에서 시판)로부터 제조된다.

본원에서 사용된 표현 "만성 통증"은 오래 지속되는 고치기 어려운 통증을 말한다. 만성 통증의 병인은 다양하다. 원인은 암, 골격 퇴행성 질병, 신경증, 자가면역 장애, 관절염 및 기타 염증성 질병, 위장 장애, 예를 들면 위궤양 대장염 및 크론스 질병, 상해 등을 포함한다.

본원에 사용된 표현 "여성에 특유한 통증"은 성별간의 해부학적 및/또는 생리학적 차이에 기인하여 여성에게만 발생하는 통증 또는 남성보다 여성이 더 높은 정도로 경험하는 것으로 임상학적으로 측정된 통증을 의미한다. 따라서, 여성에 특유한 통증은 월경, 배란, 임신 및/또는 출산에 기인한 통증뿐 아니라 유산, 자궁외 임신, 여포 또는 황체 포낭의 파열, 퇴행성 월경, 골반 내장의 화학적 자극, 자궁유섬유종, 자궁선근종, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관의 허혈, 폐색, 내부 복강의 접착, 골반 내장의 해부학적 염좌, 난소 어브세스(ovarian absess), 골반 지지체의 상실, 종양, 충혈 또는 비-산부인과학적 원이에 기인한 통증을 포함한다.

또한 본 발명의 방법은 여성의 편두통 증상을 치유하는데 유리하게 사용될 수 있다. 편두통의 통증은 여성에 특유하지 않지만, 본 발명의 화합물은 남성에서 동일한 조건의 치료에 사용되는 용량보다 적은 용량으로 여성의 편두통 통증을 효과적으로 완화시킨다.

특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 수는 남성보다 여성에 많다고 생각된다. 따라서, nAChR 길항체의 투여로 인한 진통 효과는 남성보다 여성에 더 효과적인 경향이 있다.

본 발명은 이러한 질병 또는 장애에 쉽게 걸리는 피검체에서 만성 및/또는 여성에 특유한 통증의 완화 방법 및 이것으로 고통받는 피검체의 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 환자에게 어느 정도의 통증 완화(예, 예방적 효과를 제공), 장애 증상의 개선 및 장애의 재발 개선에 효과적인 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 본원에서 이전에 설명된 일반식에서 선택된 화합물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 본원에서 이전에 설명된 일반식에서 선택된 혼합물과 혼합된 약학적 화합물을 제공한다. 선택적 활성 화합물은 라세믹 혼합물 또는 거울상 이성체로서 사용될 수 있다. 화합물은 유리 염기 형태 또는 염 형태(예, 약학적 허용 염)로서 사용될 수 있다. 적절한 약학적 허용 염의 예는 무기 산 첨가 염, 예를 들면 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 질산염; 유기산 첨가 염, 예를 들면 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙세네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 아스코르베이트; 아스파레이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산염; 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염과 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기 염기염; 및 라이신염 및 아르기닌염과 같은 염기성 아미노산을 포함한다. 염은 몇몇 경우에 수화물 또는 에탄올 용매 화합물일 수 있다. 대표적인 염은 둘 등의 미국 특허 제 5,597,919호, 둘 등의 제5,616,716호 및 루에크로프트 등의 제 5,663,356호에서 설명된 바와 같이 제공된다.

또한 약학 조성물은 첨가제 또는 보조제로서 다양한 기타 성분을 포함한다. 적절한 조건에서 사용되는 예시적인 약학적 허용 성분은 항산화제, 자유 라디칼 제거제, 펩티드, 성장 인자, 항생제, 항균제, 면역억제제, 항응고제, 완충제, 항염증제, 항발열제, 시간 방출 결합제, 마취제, 스테로이드 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 성분은 추가적인 치료적 이점을 제공하고, 약학 조성물의 치료적 작용에 영향을 주고, 또는 약학 조성물의 투여 결과로서 생길 수 있는 임의의 잠재적 부작용을 방지하는 방향으로 효과를 제공할 수 있다. 특정 조건에서, 본 발명의 화합물은 특정 장애를 예방하거나 치료하도록 의도된 다른 화합물과 함께 약학 조성물의 일부분으로 사용될 수 있다.

화합물을 투여하는 방법은 다양할 수 있다. 화합물은 흡입에 의해(예, 브룩스 등의 미국 특허 제 4,922,901호에 설명된 유형의 송달 물질을 사용하거나 비강적인 에어로졸의 형태); 국소적으로(예, 로션 형태); 구강으로(예, 수성 또는 비수성 액체와 같은 용매내 또는 고체 담체 내의 액체 형태); 정맥내로(예, 덱스트로스 또는 식염수내로); 주입 또는 주사로(예, 약학적 허용 액체 또는 액체 혼합물의 현탁액으로 또는 에멀션으로); 척추복강내로; 대뇌내 뇌실로; 또는 경피로(예, 피부통과성 패치를 사용하여) 투여될 수 있다. 대량의 활성 화학약품 형태로 화합물을 투여할 수 있지만, 효과적이고 유효한 투여를 위해 약학 조성물 또는 제제의 형태로 각 화합물을 공급하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물의 투여를 위한 예시적 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 화합물은 정제, 경성 겔라틴 캡슐 또는 시간 방출 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 또 다른 예로, 화합물은 노바티스 및 알자 코포레이션에서 시판되는 팻치 기술 형태를 사용하여 경피로 이동할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 온혈동물(예, 쥐, 래트, 고양이, 래빗, 개, 돼지, 소 또는 원숭이와 같은 포유류)에 간헐적 또는 점차적, 계속적, 또는 조절되는 속도로 투여될 수 있다; 그러나 이롭게는 인간에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 약학 제제를 투여하는 날의 시간 및 일당 회수는 다양할 수 있다. 바람직한 투여는 약학 제제의 활성 성분이 만성 또는 여성에 특유한 통증 장애와 연관된 인간 피검체의 체내에서 수용체 부위와 상호반응한다. 더욱 구체적으로는, 만성 또는 여성 특유적 통증 치료시, 바람직한 투여는 통증의 병인과 관련된 적절한 수용체 하위 유형에 대한 효과를 최적화하고, 근육-형태 수용체 하위 유형에 대한 효과를 최소화한다. 본 발명의 화합물의 기타 적절한 투여 방법은 스미스 등의 미국 특허 제 5,604,231호에 설명되고, 여기에 개시된 것은 본원의 전체에서 참고로 인용된다.

화합물의 적절한 용량은 환자가 고통받는 장애의 몇몇 증상을 치료하거나 장애 증상의 발생을 예방하는데 효과적인 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "효과적인 용량"은 소정의 약학적 또는 치료적 효과를 유도하기에 충분하여 장애를 효과적으로 예방 또는 치료하는 양을 의미한다. 장애의 예방은 장애 증상의 시작을 지연함으로써 명백해진다. 장애의 치료는 장애의 증상의 재발을 개선 또는 장애와 연관된 증상의 감소에 의해 명백해진다. 본 발명의 화합물은 (E)-메타니코틴에 비하여포유류 시스템에서 덜 광범위하게 신진대사가 된다(즉, 대사물이 덜 형성되고, 혈액에서의 제거율이 더 느려진다).

유효량은 환자의 상태, 장애 증상의 심각성 및 약학 조성물의 투여 방법에 따라 다양해질 수 있다. 인간 환자에게 있어서, 통상적 화합물의 유효량은 신경전달물질(예, 도파민)의 방출에 효과적인 적절한 수용체를 활성화하기에 충분한 양의 화합물을 투여할 것을 일반적으로 요구하나, 그 양은 골격근 및 강글리아(ganglia)에 영향을 주기에는 불충분한 정도이어야 한다. 화합물의 유효량은 물론 환자마다 다를 것이나, 일반적으로 만성 또는 여성에 특유한 통증의 개선 또는 기타 소정의 치료적 효과가 개시되는 양 이상이고, 근육 효과가 관찰되는 양 이하이다.

통상, 화합물의 유효량은 일반적으로 환자 체중 1kg당 5mg 이하의 화합물의 투여를 일반적으로 요구한다. 본 발명의 화합물은 환자 체중1kg당 종종 1mg 내지 100 ㎍ 이하의 양, 자주 환자 체중 1 kg 당 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 환자 체중 1 kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍이 투여된다. 저농도에서 근육 유형 니코틴 수용체에 영향을 유도하지 않는 본 발명 화합물의 유효량은 환자 체중 1 kg당 5mg 이하이고, 종종 환자 체중 1 kg당 50 ㎍ 내지 5 mg 의 양으로 투여된다. 전술된 유효량은 통상 1회 용량으로서 투여되는 양 또는 24시간에 걸쳐 1회 이상 투여되는 용량을 나타낸다.

인간 환자에 있어서, 통상적인 화합물의 유효량은 일반적으로 환자 1인당 24시간동안 약 1 ㎍ 이상, 종종 약 10 ㎍ 이상, 대개 약 25 ㎍ 이상의 양으로 화합물을 투여할 것을 요구한다. 인간 환자에게, 통상적 화합물의 유효량은 일반적으로환자 1인당 24시간동안 약 500 ㎍ 이하, 종종 약 400 ㎍ 이하, 자주 약 300 ㎍ 이하의 화합물을 투여할 것을 요구한다. 게다가, 이렇게 유효량을 투여하여, 환자의 혈장 이내에서 화합물의 농도는 500ng/ml 이하, 자주 100ng/ml이하이다.

본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 환자의 혈액-뇌 장벽을 가로질러 통과할 수 있는 능력을 갖는다. 그자체로, 이러한 화합물은 환자의 중추신경계에 진입할 수 있는 능력을 갖는다. 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적 화합물의 log P 값은 일반적으로 약 0 이상이고, 종종 약 0.5 이상이고, 자주 약 1 이상이다. 이러한 통상적인 화합물의 log P 값은 약 3.5 이하, 종종 약 3 이하, 때때로 약 2.5 이하이다. Log P 값은 분산막, 예를 들면 생체막을 가로질러 통과하는 화합물의 능력의 측정치를 제공한다. 참조 문헌[hansch, et al.,J. Med. Chem.11:1 (1968)].

본 발명의 방법에 따른 유용한 화합물은 환자의 뇌의 니코틴 콜린성 수용체(예, 도파민 방출을 조절하는 수용체)에 결합하여, 대부분의 경우에 이를 활성화시키는 능력을 갖는다. 그차체로, 이러한 화합물은 니코틴 약물성을 나타내는 능력, 특히 니코틴 효능제로 작용하는 능력을 갖는다. 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM 이상, 종종 약 1nM 이상 및 자주 약 10nM 이상이다. 이러한 통상적 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 1uM 이하, 종종 약 100nM 이하, 자주 약 50nM 이하이다. 수용체 결합 상수는 환자의 특정 뇌 세포의 상대적 수용체 부위의 반에 결합하는 화합물의 능력을 측정할 수 있다. 참조문헌[Cheng, et al.,Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973)].

본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 신경 말단 표본(예, 시상 또는 선조체의 시냅토좀)을 통한 이온 흐름 및/또는 신경 말단 표본에서 신경전달물질 분비를 효과적으로 유도해냄으로써 니코틴 기능을 나타내는 능력을 갖는다. 그 자체로서, 이러한 화합물은 적절한 뉴론이 활성화되고, 아세틸콜린, 도파민 또는 기타 신경 전달 물질을 방출 또는 분비하는 능력을 갖는다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적인 화합물은 (s)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 약 30% 이상, 종종 약 50% 이상, 자주 약 75% 이상의 양으로 적절한 수용체 활성을 효과적으로 제공한다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적 화합물은 적절한 수용체 활성을 유도하는데 (S)-(-)-니코틴보다 효과적이다. 일반적으로 본 발명의 수행에 유용한 통상적 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 약 50% 이상, 종종 약 75% 이상, 자주 약 100%이상의 양으로 도파민의 방출을 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 초과가능한 양으로 도파민의 방출을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 실행하는대 유용한 통상적인 화합물은 도파민 방출과 같은 신경 전달 물질을 유도함에 있어서 (s)-(-)-니코틴보다 덜 효과적이다.

본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물의 유효량을 사용하는 경우, 임의의 상당한 정도에서 인간 근육의 니코틴 수용체의 활성을 유도하는 능력이 부족하다. 이러한 견지에서, 본 발명의 화합물은 근육형 니코틴 아세틸콜린 수용체를 발현하는 세포 표본에서 니코틴 수용체를 통해 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 야기하는 능력이 불량함을 보여준다. 따라서, 이러한 화합물은 수용체 활성 상수 또는 EC50 값(즉, 환자 골격근의 적절한 수용체 부위의 반을 활성화하는데 필요한 화합물의농도 측정을 제공)이 매우 높은 값(즉, 약 100 uM 이상)을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적으로 바람직한 화합물은 S(-) 니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 10%이하, 종종 5%이하의 동위원소 루비듐 이온 흐름을 활성화한다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 유효량을 사용하는 경우, 특정한 적절한 니코틴 수용체에 선택적이며, 원치않는 부작용과 연관된 수용체의 활성을 별로 일으키지 않는다. 따라서 여성에 특유한 통증 및/또는 만성 통증의 예방 및/또는 치료를 야기하는 화합물의 특정 용량은 특정 강글리온형 니코틴 수용체의 활성을 유도하는데 본질적으로 비효과적이다. 심혈관의 부작용을 초래하는 이러한 수용체에 대해 본 발명 화합물의 이러한 선택성은 부신 크롬친화성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 이러한 화합물의 능력의 부족에 의해 나타난다. 그 자체로, 이러한 화합물은 아부신에서 유도된 세포 표본에서 니코틴 수용체를 통한 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 야기하는 능력이 불량하다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 유용한 통상적인 바람직한 화합물은 S(-) 니코틴에 의해 최대로 제공되는 것의 10%이하, 종종 5%이하의 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 활성화한다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따른 유효량을 사용하는 경우, 만성 통증, 여성에 특유한 통증의 어느 정도의 개선 또는 예방 및 이러한 통증의 재발 방지를 제공하는데 효과적이다. 그러나, 이러한 화합물의 상기 유효량은 심근육계 또는 골격근에 대한 영향을 반영한다고 생각되는 표본에서 감소된 효과에 의해 입증되는 바와 같이, 임의의 상당한 부작용을 유도하는데 불충분하다. 그자체로, 본발명의 화합물의 투여는 만성 및 여성에 특유한 통증의 치료 및 부작용을 피하는 치료창을 제공한다. 즉, 본 발명 화합물의 유효량은 통증, 특히 여성의 통증에 소정의 효과를 제공하기에 충분하며, 원치않는 부작용을 제공하기에는 충분치 않다(즉, 매우 높은 수준은 아님). 여성에 특유한 및/또는 만성 통증을 치료하는 본 발명 화합물의 효과적인 투여는 상당한 정도의 임의의 부작용을 야기하는데 충분한 양의 1/3 이하, 자주 1/5 이하, 및 종종 1/10 이하의 투여가 바람직하다.

다음의 실시예는 본 발명을 자세히 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 I은 암컷 및 수컷 래트에서 본 발명 화합물의 척추강내 투여의 진통 효과를 평가하기 위해 사용되었다.

실시예 I

트랜스-메타니코틴을 팁이 허리 위부분에 있는 수컷 및 암컷 스프라구 다울리(Sprague Dawley) 래트내에 삽입된 척추강내 카테테르(catheter)를 경유하여 투여하였다. 진통은 집중된 광열원에서 됫발을 뒤로 빼는 잠재기의 증가로 측정되었다. 상해를예방하기 위해, 30초의 시간을 초과하지 않는다. 발을 뒤로 빼는 잠재기는 이들 래트에 트랜스-메타니코틴의 척추강내 주사의 이전 및 이후 모두에서 측정되었고, 데이터는 % 최대 가능 효과로서 나타냈다.

이 연구는 60ug은 더 효과적이지 않지만, 수컷 및 암컷 래트에서 트랜스-메타니코틴의 척추강내 주사가 20ug 용량 이하에서 광열 자극에 대한 발빼기의 잠재기의 용량 의존성 저해를 만든다는 것을 보여주었다. 항외상수용성 반응은 약 10분동안 지속되며, 수컷보다 암컷에서 2배 더 크고, 각각 45% 및 20%의 최대 가능한 진통 효과를 준다. 이러한 데이터는 트랜스-메타니코틴이 명백한 최고 한도 효과를 갖는 래트의 척추 진통법을 만드는 것을 나타낸다. 게다가, 이 결과는 수컷 래트에 비해 암컷에서 척추강내로 투여된 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제에 증가된 감도를 나타내는 경향이 있다.

실시예 II

본 발명 화합물의 진통 효능은 또한 동물 모델의 신경병적 또는 신경유전학적 통증에서 시험되었다. 이러한 제1 모델은 작열통 또는 말초 신경에 제2의 역류증후성영양실조(RSD)이라고 하는 인간의 병을 닮았다. 이 병은 감각과민(자연적 자극에 항진된 감도), 통각과민(통증에 비정적인 감도), 이질통증(열 또는 촉감의 정상적인 진통자극에 대한 과민증 및 통증) 및 특발성 화상 통증으로 특징지어진다. 인간에서, 신경병성 통증은 만성인 경향이 있고 정신 쇠약이 될 수 있다.

이러한 유형의 통증은 일반적으로 통상적인 아편성 진통 치료법[Jadad, A. R. et al. (1992) Lancet 339:1367-1371]에 무반응 또는 단지 부분적으로 반응한다고 생각된다. 본 발명에 따라 진통성 메타니코틴 화합물 및 이것의 유사물은 다음의 문단에서 설명하는 바와 같이 신경병성 통증의 완화를 제공하는데 효과적이다.

간단하게는, 사용된 모델에서 래트는 재생할 수 있게 말초 신경(척추 신경 L5 및 L6)을 손상시키기 위해 Kim 등[Jadad, A.R et al. (1992) Lancet 339: 1367-1371]에 의해 설명된 바와 같은 외과 수술을 하게 된다. 이러한 래트는 감각과민상태를 발전시켜, 당업계에 공지된 1 이상의 전형적 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 여기서, 이질통증은 딱딱한 경도를 가진 나일론 필라멘트를 사용하여 신경병의 래트의 뒷다리를 자극하여 측정하였다.

(E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민에 대한 반응의 성별차를 상기에 설명된 바와 같은 분석을 사용하여 시험하였다. 가벼운 접촉에 대한 과민증(눈금이 정해진 본 프레이 필라멘트의 적용시 발빼기의 한계치)은 1주일 후에 문서화되었다. (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민의 척추강내 주사는 수컷에게 영향이 없으나, 암컷에게 100ug 주사후에 감도의 수준 50±4%(평균±SEM)을 수술전 수준으로 회복하였다.

실시예 III

스푸라그 다울리 래트의 성숙한 수컷 및 암컷을 상기에 설명된 바와 같이 척추강내 카테테르에 주입하여 준비하였다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴 노나미드)를 10ul중 30ug 농도로 제조하였다. 간단하게, 캡사이신 분말은 먼저 트윈80에 용해하고, 이어서, 등장 식염수에 용해하고 70℃로 가열하였다. 획득한 용액을 여과시키고 살균된 유리 병에 저장하였다. 래트의 각 그룹은 6마리의 수컷 및 6마리의 암컷을 대표하며, 동시에 시험되고 각 동물은 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 1회 주사를 놓았다. 각 동물은 할로세인하에서 가볍게 마취되고, 부동후 즉시 발바닥 표면 중앙에 28G 바늘을 통해 30ug의 캡사이신을 척추강내 주사하였다. 이 용량은 2시간이상 지속되는 기계적인 고도의 진통법을 만들기 때문에 선택되었다[Gilchrist, H.D., Allard, B.L., 및 Simone, D. A. Enhanced withdrawal responses to heatand mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats. Pain 1997; 67: 179-188].

마취에서의 회복은 빠르고 모든 동물들은 5분이하로 지속되는 외상수용성 행동을 보였고, 이어서 정상적으로 행동하며 이동을 위해 발을 사용하였다. 캡사이신을 주사하기전 및 그후 30분마다 2시간동안 상기에 설명된 본 프레이 필라멘트(von Frey filament) 및 업-다운(up-down) 방법을 사용하여 뒷발 빼기 한계치를 시험하였다. 필라멘트로 발빼기 한계치를 측정하는 동안 주사점의 직접적인 접촉을 방지하기 위해 조심하였다. 척추내강의 식염수, 또는 (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(50ug)을 캡사이신 이전에 주사하였다. 캡사이신의 발바닥 내부 주사는 양성에서 빠른 착수, 발빼기 한계치의 지속적 감소를 만들었다. 그러나, 수컷 및 암컷 대조구 동물은 기준선 및 캡사이신 주사후의 철수 한계치가 다르고, 따라서 성별은 캡사이신 이전 한계치에서 %변화로 비교되었다. 이러한 분석에 의해, 철수 한계치의 평균 % 감소는 캡사이신 주사후 2시간동안 암컷에서 74+/-5.3%이고 수컷에서 64+/-6.7%(p=0.47, NS)이다. 따라서, (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민은 성별간에 유사한 이러한 모델의 통증에서 진통을 일으킨다.

일부 미국 특허 및 과학 문헌은 전술한 명세서에서 언급되었다. 각각의 전체 개시는 본원에서 충분히 설명되었지만 본 명세서에 참고로 인용되었다.

본 발명의 특정 구체예가 상기에 설명되고 예시되었지만, 다양한 기타 구체예는 전술한 개시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제로서 작용하는 본원의 특허에 개시된 메타니코틴의 동류체 및 유사체는 여성에 특유한 및/또는 만성 통증을 치료하는데 치료적으로 유효하다고 생각된다. 따라서, 본 발명은 특정하게 설명되고 예시된 특정 구체예로 한정되는 것이 아니고, 청구항의 범위에서 벗어나지 않는한 상당한 변형 및 개질을 할 수 있다.

Claims

치료가 필요한 여성 환자에게 다음의 화학식을 가진 화합물 및 그것의 약학적 허용염의 치료적 유효량을 투여하여 여성에 특유한 통증을 치료하는 방법.

화학식 1

여기서, X는 시그마 m 값이 0 이상 또는 0 이하인 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이고; X'는 질소이고; A, A' 및 A" 는 각각 시그마 m 값이 0 이상 또는 0 이하 또는 0인 것을 특징으로 하는 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소, C₁-C₈을 비롯한 저급 알킬, 또는 C₁-C₈을 비롯한 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 나타내고; Z 및 Z" 는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; 화학식 1의 파동선은 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 E 형으로 투여되고; Z'는 수소 또는 메틸이며 Z"는 수소이고; E^I, E^II는 각각 수소이며; E^III, E^IV및 E^V은 수소이고 E^VI는 메틸이며; A, A' 및 A"는 각각 수소이고 m과 n의 합은 2 또는 3인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 Z'는 각각 수소 또는 메틸이고 상기 화합물의 Z"는 수소인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 E형이고 상기 화합물의 E' 및 E"는 각각 수소인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 Z형이고 상기 화합물의 E' 및 E"는 각각 수소인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 E^III, E^IV및 E^V는 각각 수소이고 상기 화합물의 E^VI은 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 A, A' 및 A"은 수소인 방법.
제1항에 있어서, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소를 나타내는 방법.
제1항에 있어서, 상기 A가 수소인 방법.
제1항에 있어서, 상기 Z' 및 Z"의 1이상이 수소인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 m과 n의 합이 2 또는 3인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 m과 n의 합이 3인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스 이성체의 형태로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1일당 환자 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 약 0.5 mg 범위의 양으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 여성에 특유한 통증은 월경에 기인한 통증인 방법.
제1항에 있어서, 상기 여성에 특유한 통증은 배란에 기인한 통증인 방법.
제1항에 있어서, 상기 여성에 특유한 통증은 임신에 기인한 통증인 방법.
제1항에 있어서, 상기 여성에 특유한 통증은 출산에 기인한 통증인 방법.
치료가 필요한 환자에게 다음의 화학식을 가진 화합물 및 그것의 약학적 허용염의 치료적 유효량을 투여하여 만성 통증을 치료하는 방법.

여기서, X는 시그마 m 값이 0 이상 또는 0 이하인 치환체 종에 결합된 질소 또는 탄소이고; X'는 질소이고; A, A' 및 A" 는 각각 시그마 m 값이 0 이상 또는 0 이하 또는 0인 것을 특징으로 하는 치환체 종을 나타내며; m 및 n은 정수이고 이들의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소, C₁-C₈을 비롯한 저급 알킬 또는 C₁-C₈을 비롯한 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 나타내고; Z 및 Z" 는 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.
제19항에 있어서, 상기 화합물은 E 형으로 투여되고; Z'는 수소 또는 메틸이며 Z"는 수소이고; E^I, E^II는 각각 수소이며; E^III, E^IV및 E^V는 수소이고 E^VI는 메틸이며; A, A' 및 A"는 각각 수소이고 m과 n의 합은 2 또는 3인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물의 Z'는 각각 수소 또는 메틸이고 상기 화합물의 Z"는 수소인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물은 E형이고 상기 화합물의 E' 및 E"는 각각 수소인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물은 Z형이고 상기 화합물의 E' 및 E"는 각각 수소인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물의 E^III, E^IV및 E^V는 각각 수소이고 상기 화합물의 E^VI는 메틸인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물의 A, A' 및 A"은 수소인 방법.
제19항에 있어서, E^I, E^II, E^III, E^IV, E^V및 E^VI는 각각 수소를 나타내는 방법.
제19항에 있어서, 상기 A가 수소인 방법.
제19항에 있어서, 상기 Z' 및 Z"의 1이상이 수소인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물의 m과 n의 합이 2 또는 3인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물의 m과 n의 합이 3인 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스 이성체의 형태로 투여되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 화합물이 1일당 환자 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 약 0.5 mg 범위의 양으로 투여되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 만성 통증은 암에 기인한 통증인 방법.
제19항에 있어서, 상기 만성 통증은 골격 퇴행성 질병에 기인한 통증인 방법.
제19항에 있어서, 상기 만성 통증은 관절염에 기인한 통증인 방법.
제19항에 있어서, 상기 만성 통증은 상해에 기인한 통증인 방법.