JP4896923B2 - アリール置換オレフィンアミンと、コリン受容体アゴニストとしてのアリール置換オレフィンアミンの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ニコチン性コリン受容体を活性化できる化合物に関し、例えば、特異的ニコチン受容体サブタイプのアゴニストに関する。
本発明は、アリール置換オレフィンアミン化合物に関する。代表的な化合物は、(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(2R)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(2R)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン、(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンおよび(2S)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンである。本発明はまた、本発明の化合物などの、あるアリール(aryl)置換オレフィンアミン化合物の合成法に関する。特に関心のあるのは、単離エナンチオマー化合物(すなわち、ラセミ混合物とは反対の、実質的に純粋な形の化合物)、および実質的に純粋な形の該エナンチオマー化合物の合成法である。
本発明の化合物は、式
で示される化合物を含む。より具体的には、XおよびX’は、N、C−H、C−F、C−Cl、C−Br、C−I、C−R’、C−NR’R”、C−CF3、C−OH、C−CN、C−NO2、C−C2R’、C−SH、C−SCH3、C−N3、C−SO2CH3、C−OR’、C−SR’、C−C(=O)NR’R”、C−NR’C(=O)R’、C−C(=O)R’、C−C(=O)OR’、C(CH2)qOR’、C−OC(=O)R’、COC(=O)NR’R”およびC−NR’C(=O)OR’を含み、ここでのR’およびR”はそれぞれ別個に水素または低級アルキル(例えば、C1−C10アルキル、好ましくはC1−C5アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル)、芳香族基含有種または置換芳香族基含有種であり、qは、1〜6の整数である。R’およびR”は、直鎖または分枝アルキルであり得るか、またはR’およびR”はシクロアルキル官能基性(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびキヌクリジニル)を形成できる。代表的な芳香族基含有種は、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニルおよびベンジル(ここで前記のいずれも、アルキル、ハロまたはアミノ置換基などの少なくとも1つの置換基で適切に置換され得る)を含む。他の代表的な芳香族環系は、Gibsonら、J.Med.Chem.39:4065(1996)に示される。XおよびX’が置換基種に結合した炭素原子を示す場合、その置換基種はしばしば、約−0.3ないし約0.75、頻繁には約−0.25ないし約0.6のシグマ値を有する。ある状況では、置換基種は、0に等しくないシグマm値を有することを特徴とする。A、A’およびA”はそれぞれ別個に、XおよびX’について前記した芳香族炭素原子に対する置換基種として記載した種を示し、通常、水素、ハロ(例えば、F、Cl、BrまたはI)、アルキル(例えば、低級直鎖または分枝C1-8アルキル、しかし好ましくはメチルまたはエチル)、またはNX”X”’を含み、ここでのX”およびX”’はそれぞれ別個に水素、またはC1−C8、好ましくはC1−C5アルキルを含む低級アルキルである。さらに、Aが水素であることが非常に好ましく、A’が水素であることが好ましく、通常A”は水素である。一般的に、AおよびA’の両方が水素であり、時にAおよびA’が水素であり、A”が、アミノ、メチルまたはエチルであり、および、しばしばA、A’およびA”は全て水素である。好ましい実施形態において、mは1または2であり、nは1であり、EI、EII、EIII、EIVおよびEVIは各々水素であり、Evはアルキル(例えばメチル)である。各個々のEI、EII、EIII、EIV、EVおよびEVIの同一性および位置に応じて、ある化合物は光学活性であり得る。さらに、本発明の化合物は、アルケニル側鎖内にキラル中心を有し得、例えば、該化合物は、EIII、EIV、EVおよびEVIの選択に応じてRまたはS立体配置を有し得、S立体配置が好ましい。EI、EII、EIII、EIV、EVおよびEVIに応じて、本発明の化合物はキラル中心を有し、本発明は、該化合物のラセミ混合物並びにエナンチオマー化合物に関する。典型的には、m、n、EI、EII、EIII、EIV、EVおよびEVIの選択は、EI、EII、EIII、EIV、EVおよびEVIと称される置換基の約4つまでおよび頻繁には3つまで、通常1または2つが、水素ではない置換基(すなわち、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルなどの置換基)である。典型的には、XはCH、CBrまたはCORである。最も好ましくは、X’は窒素である。
[LogP値の決定]
LogP値は、化合物の血液脳関門を通過する相対的機能を評価するのに使用されているが(Hanschら、J.Med.Chem.ii:1(1968))、これはMolecular Simulations,Inc.によるCerius2ソフトウェアパッケージVer3.5を使用して計算した。
[関連受容体部位への結合の決定]
関連受容体部位への化合物の結合は、Dullらの米国特許第5,597,919号に記載の技法に従って決定した。nMで報告した阻害定数(Ki値)は、Chengら、Biochem.Pharmacol.22:3099(1973)の方法を使用してIC50値から計算した。
[ドーパミン遊離の決定]
ドーパミン遊離は、Dullらの米国特許第5,597,919号に記載の技法に従って測定した。遊離は、最大効果がもたらされる(S)−(−)−ニコチンの濃度で得られる遊離の%として表現する。報告されたEC50値はnMで表し、Emax値は、%に基づく、(S)−(−)−ニコチンに比して遊離された量を示す。
[ルビジウムイオン遊離の決定]
ルビジウム遊離は、Bencherifら、JPET、279:1413−1421(1996)に記載の技法を使用して測定した。報告されたEC50値はnMで表し、Emax値は、%に基づく、300μMテトラメチルアンモニウムイオンに比して遊離されたルビジウムイオンの量を示す。
[筋肉受容体との相互作用の決定]
筋肉受容体との化合物の相互作用の決定は、Dullらの米国特許第5,597,919号に記載の技法に従って実施した。個々の化合物の最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンにより誘導される最大活性化の%として決定した。報告されたEmax値は、%に基づく、(S)−(−)−ニコチンに比して遊離された量を示す。
[神経節受容体との相互作用の決定]
神経節受容体との化合物の相互作用の決定は、Dullらの米国特許第5,597,919号に記載の技法に従って実施した。個々の化合物の最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンにより誘導される最大活性化の%として決定した。報告されたEmax値は、%に基づく、(S)−(−)−ニコチンに比して遊離された量を示す。
サンプル番号1は、(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
3−ブロモピリジン(7.50g、47.46mmol)、4−ペンテン−2−オール(4.90g、56.96mmol)、酢酸パラジウム(II)(106mg、0.47mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(575mg、1.89mmol)、トリエチルアミン(28.4mL、204.11mmol)およびアセトニトリル(25mL)の混合物を封管ガラスチューブ中、140℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物(7.50g、81.0%)が得られた。
0℃の(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(5.00g、30.67mmol)の乾燥ピリジン(30mL)撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(8.77g、46.01mmol)を加えた。反応混合物を、24時間、周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン(50mL)を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と共に撹拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(3:7、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、粘性の褐色の油状物(5.83g、60.1%)が得られた。
(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(5.60g、17.66mmol)、メチルアミン(100mL、40%水溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール(7:3、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、0.1mmHgで沸点110−120℃の1.60g(51.6%)の無色の油状物が得られた。
(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.60g、9.10mmol)を、60℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール(20mL)に溶かした。温溶液をガラクタル酸(955mg、4.54mmol)で少しずつ処理し、次いで水(0.5mL)を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で40℃で乾燥すると、融点148−150℃の1.20g(47.0%)の白色の結晶粉末が得られた。
サンプル番号2は、(2R)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
(2S)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos、J.K.StilleおよびL.S.Hegedus、J.Org.Chem.56:2883(1991)に詳述されるように、(R)−(+)−プロピレンオキシドからの(2R)−4−ペンテン−2−オールの調製で記載したのと類似の手順を使用して、(S)−(−)−プロピレンオキシドから調製した。従って、ビニルマグネシウムブロミドの1.0M THF溶液(129mL、129.0mmol)をゆっくりと、−25℃の、ヨウ化銅(I)(2.46g、12.92mmol)の乾燥THF(40mL、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留)懸濁液に加えた。5分間撹拌した後、(S)−(−)−プロピレンオキシド(5.00g、86.1mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。混合物を−10℃まで加温し、0℃の冷凍庫に12時間入れた。混合物をさらに1時間0℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)および氷(100g)の混合物に注いだ。混合物を4時間撹拌し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、減圧下で回転蒸発により0℃で濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧蒸留すると、9mmHgで沸点37−39℃の、5.86g(79.1%)の無色の留出物が得られた。
3−ブロモピリジン(11.22g、70.58mmol)、(2S)−4−ペンテン−2−オール(5.00g、58.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(527mg、2.35mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(1.79g、5.88mmol)、トリエチルアミン(30mL、216mmol)およびアセトニトリル(30mL)の混合物を封管ガラスチューブ中で130−140℃で8時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で回転蒸発器で除去した。水(20mL)を加え、混合物をクロロホルム(4×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物(6.00g)が得られた。粗生成物を、クロロホルム−アセトン(95:5、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、3.95g(41.7%)の淡い黄色の油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、p−トルエンスルホニルクロリド(7.01g、36.77mmol)を、0℃の(2S)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.00g、18.38mmol)の乾燥トリエチルアミン(20mL)撹拌溶液に加えた。18時間かけて撹拌し周囲温度まで加温した後、混合物を冷飽和NaHCO3溶液(50mL)と共に1時間撹拌し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、濃厚な暗褐色の塊(〜7mg)が得られた。粗生成物を、クロロホルム−アセトン(98:2、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.00g(68.6%)の明褐色シロップが得られた。
(2S)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(3.80g、11.97mmol)およびメチルアミン(20mL、2.0MのTHF溶液)の混合物を100−110℃で8時間、封管ガラスチューブ中で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で回転蒸発器で濃縮した。得られた褐色のシロップを飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、クロロホルム(4×25mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、濃厚な褐色のシロップ(2.00g)が得られた。粗生成物をクロロホルム−メタノール(95:5、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発器により濃縮すると800mg(37.9%)の淡い黄色の油状物が得られた。
ガラクタル酸(328.0mg、1.56mmol)および(2R)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(600.0mg、3.40mmol)を、加熱および超音波により補助して、2−プロパノール(5mL)および水(0.2mL)に溶かした。熱溶液をろ過して不溶性物質を除去した。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空下で乾燥すると、クリーム色のシロップが得られた。シロップを乾燥2−プロパノール(5mL)に溶かし、4℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥すると、融点131−134℃の700mg(79.7%)のオフホワイトの結晶粉末が得られた。
サンプル番号3は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技法に従って調製した。
(2R)−4−ペンテン−2−オールは、82.5%収率で、(R)−(+)−プロピレンオキシドから、A.Kalivretenos、J.K.StilleおよびL.S.Hegedus、J.Org.Chem.56:2883(1991)に示した手順に従って調製した。
3−ブロモピリジン(9.17g、58.04mmol)、(2R)−4−ペンテン−2−オール(6.00g、69.65mmol)、酢酸パラジウム(II)(130mg、0.58mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(710mg、2.32mmol)、トリエチルアミン(34.7mL,249.5mmol)およびアセトニトリル(35mL)の混合物を封管ガラスチューブ中、140℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、6.17g(65.2%)の淡い黄色の油状物が得られた。
0℃の(2R)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(6.00g、36.81mmol)の乾燥ピリジン(30mL)の撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(21.05g、110.43mmol)を加えた。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン(50mL)を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と共に撹拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロオホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、11.67g(84.0%)の暗褐色の粘性油状物が得られた。
(2R)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(9.00g、28.35mmol)、メチルアミン(200mL、40%水溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−メタノール(7:3、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、0.5mmHgで沸点90−100℃の1.20g(24.0%)の無色油状物が得られた。
(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(800mg、4.54mmol)を、60℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール(20mL)に溶かした。温溶液をガラクタル酸(477mg、2.27mmol)で少しずつ処理し、次いで水(0.5mL)を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で40℃で乾燥すると、融点141−143℃の830mg(65.4%)のオフホワイトの結晶粉末が得られた。
サンプル番号4は、(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
窒素雰囲気下で、p−トルエンスルホニルクロリド(16.92g、88.75mmol)を、冷却された(2℃)4−ペンテン−2−オール(7.28g、84.52mmol)のピリジン(60mL)撹拌溶液に加えた。この溶液を2〜5℃で2時間撹拌し、周囲温度まで数時間かけて加温した。白色固体を含む混合物を、冷却された3M HCl溶液(250mL)に注ぎ、CHCl3(4×75mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を3M HCl溶液(4×100mL)、飽和NaCl溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮し、高真空下でさらに乾燥すると、17.38g(85.6%)の明琥珀油状物が得られた。
ガラス加圧チューブに、4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(17.30g、71.99mmol)、次いで40%のメチルアミン水溶液(111.85g、1.44mol)を添加した。チューブを封管し、混合物を撹拌し、122℃で16時間加熱し、周囲温度まで冷却した。さらに0〜5℃まで冷却した後、明黄色溶液を、固体NaClで飽和させ、ジエチルエーテル(6×40mL、阻害剤非含有)で抽出した。合わせた明黄色エーテル抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。エーテルを6インチVigreauxカラムおよび短経路の蒸留装置を使用して大気圧下で蒸留して除去した。残りの明黄色の油状物を大気圧下で蒸留して、沸点75〜105℃の3.72g(52.1%)の無色油状物を回収した。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.84g、31.35mmol)を少しずつ冷却された(0〜5℃)N−メチル−4−ペンテン−2−アミン(3.66g、25.68mmol)の乾燥THF(25mL、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新しく蒸留)撹拌溶液に素早く加えた。得られた明黄色溶液を撹拌し、数時間かけて周囲温度まで加温した。この溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油状物を短経路の蒸留装置を使用して減圧蒸留し、5.5mmHgで沸点85〜86℃の5.22g(88.4%)のほぼ無色の油状物を回収した。
カリウム金属(6.59g、168.84mmol)を乾燥2−プロパノール(60.0mL)に窒素下で溶かした。得られたカリウムイソプロポキシドを、3,5−ジブロモピリジン(20.00g、84.42mmol)および銅粉末(1g、3,5−ジブロモピリジンの5重量%)と共に140℃で封管ガラスチューブ中、14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9、v/v)で溶出しながら、酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物(12.99g、71.2%)が得られた。
[5−ブロモニコチンアミド]
窒素雰囲気下で、5−ブロモニコチン酸(10.10g、50.00mmol)を塩化チオニル(65.24g、0.55mmol)に溶かし、得られた溶液を45分間周囲温度で撹拌した。過剰の塩化チオニルを蒸留により除去し、残渣を高真空下で乾燥した。この得られた固体を、窒素雰囲気下で乳鉢および乳棒を用いて粉砕して粉末とし、素早く0℃の28%アンモニア水溶液に加えた。この混合物を簡潔に0℃で撹拌し、次いで、周囲温度で3時間撹拌した。粗生成物をろ過し、乾燥し、トルエン−エタノール(1:1、v/v)から再結晶すると、融点210−213℃(文献、融点219−219.5℃、C.V.Grecoら、J.Heteocyclic Chem.7(4):761(1970)を参照されたい)の6.92g(68.9%)の5−ブロモニコチンアミドが得られた。
水酸化ナトリウム(2.50g、62.50mmol)を冷却された(0℃)次亜塩素酸カルシウム(1.53g、7.50mmolの70%溶液)水(35mL)溶液の撹拌懸濁液に加えた。混合物を15分間0℃で撹拌し、ろ過した。透明な濾液を集め、5−ブロモニコチンアミド(3.03g、15.1mmol)を少しずつ加えながら、氷塩浴中で撹拌した。この懸濁液を2時間0℃で撹拌し、周囲温度まで加温し、スチーム浴で1時間加熱した。冷却後、混合物をCHCl3(2×50mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、1.42gの明黄色固体が得られた。水層を、6M HCl溶液でpH8に調整し、CHCl3(2×50mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、0.98gの褐色固体が得られた。TLC分析(トルエン−エタノール(3:1、v/v))に基づき、両方の粗生成物を合わせると、2.40gが得られ、これはエタノール(10mL)に溶かし、ろ過して少量の明黄色の固体(80mg、融点225〜227℃)を除去した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を2−プロパノール(6mL)に溶かし、ろ過し、5℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥すると少量の黄褐色の固体(65mg、融点63〜64℃)が得られた。濾液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を、加熱により補助してトルエン(5mL)に溶かし、5℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥すると、融点65〜67℃の1.80gの褐色の結晶固体が得られた。濾液の濃縮および冷却により、融点64〜66℃(文献、融点69〜69.5℃、C.V.Grecoら、J.Heteocyclic Chem.7(4):761(1970)を参照されたい)の第二収穫物の0.27gの褐色固体が得られ、全収量は2.07g(79.3%)となった。
5−アミノ−3−ブロモピリジン(1.29g、7.46mmol)の6M HCl溶液(5mL)のスラリーを、30分間周囲温度で撹拌した。この混合物を高真空下で濃縮し、残渣を15時間50℃で真空乾燥すると、黄褐色固体が得られた。この固体を2−プロパノール(25mL)中でスラリー化し、亜硝酸アミル(1.70g、15.00mmol)で処理した。この混合物を撹拌し、1.5時間還流下で加熱した。溶液を回転蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと1M NaOH溶液間に分配した。水層を分離し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると橙色の油状物(2.03g)が得られた。油状物を減圧蒸留により精製し、9mmHgで沸点105〜115℃の画分を集めた。蒸留生成物をさらに、ヘキサン中10→20%(v/v)ジエチルエーテルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。TLC分析(ヘキサン−エーテル(4:1、v/v)でRf0.40)に基づいて選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、566.0mg(35.2%)の透明で無色の油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン(847.0mg、3.92mmol)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(784.7mg、3.94mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.0mg、0.04mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(50.0mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.73g、7.21mmol)および無水アセトニトリル(2mL)の混合物を撹拌し、80℃で20時間還流下で加熱した。固体を含む混合物を集め、水(10mL)で希釈し、CHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、油状残渣(1.56g)が得られた。粗生成物を、ヘキサン中25→40%(v/v)酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む選択画分を合わせ濃縮すると、1.15g(87.8%)の明琥珀油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、冷却された(0〜5℃)(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(150.0mg、0.45mmol)のアニソール(2.25ml)撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸(1.49g、13.79mmol)で少しずつ処理した。得られた溶液を15分間0〜5℃で撹拌した。シリカゲルでのTLC分析(EtOAc−ヘキサン(3:1、v/v)およびCH3OH−Et3N(97.5:2.5、v/v))により、ほぼ反応の完了したことが示された。さらに15分間撹拌した後、この溶液を回転蒸発器で濃縮し、次いで、0.5mmHgの真空下でさらに乾燥させることにより、278mgの暗黄色の油状物が得られた。油状物を冷却(0〜5℃)し、10%NaOH溶液(2mL)でpH12まで塩基性とし、飽和NaCl溶液(5mL)を加えた。この混合物をCHCl3(5×3mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を飽和NaCl溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、0.5mmHgでさらに乾燥すると、104.7mgの明黄色の僅かに橙色の油状物が得られた。粗生成物を、CH3OH−Et3N(100:2、v/v)で溶出しながら、シリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.37)を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発器で濃縮すると、72.3mgの黄色の油状物が得られた。油状物をCHCl3(25mL)に溶かし、CHCl3溶液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、69.3mg(66.2%)の黄色の油状物が得られた。
(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(69.3mg、0.23mmol)を、加熱により補助してCH3OH(1.5mL)に溶かした。温溶液をガラクタル酸(24.3mg、0.12mmol)、次いで水(0.3mL)で処理した。得られた溶液を加温し、ガラスウールを通して濾過し、不溶性粒子を除去し、フィルター栓を0.4mLのCH3OH−H2O(4:1、v/v)溶液で洗浄した。濾液をCH3OH(1.5mL)で希釈し、明黄色溶液を5℃で15時間貯蔵した。沈殿物は形成されず、それ故、溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた固体を無水ジエチルエーテル(3×6mL)で粉砕した。生成物を窒素気流下で乾燥し、高真空下で乾燥し、次いで、さらに45℃で15時間真空乾燥させると、融点144〜146.5℃の73.0mg(93.1%)のオフホワイトの粉末が得られた。
サンプル番号5は、(2R)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
(2S)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos、J.K.StilleおよびL.S.Hegedus、J.Org.Chem.56:2883(1991)に詳述されるように、(R)−(+)−プロピレンオキシドからの(2R)−4−ペンテン−2−オールの調製で記載したのと類似の手順を使用して、(S)−(−)−プロピレンオキシドから調製した。従って、ビニルマグネシウムブロミドの1.0M THF溶液(129mL、129.0mmol)をゆっくりと、−25℃の、ヨウ化銅(I)(2.46g、12.92mmol)の乾燥THF(40mL、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留)懸濁液に加えた。5分間撹拌した後、(S)−(−)−プロピレンオキシド(5.00g、86.1mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。この混合物を−10℃まで加温し、0℃の冷凍庫に12時間入れた。この混合物をさらに1時間0℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)および氷(100g)の混合物に注いだ。この混合物を4時間撹拌し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、減圧下で回転蒸発により0℃で濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧蒸留すると、9mmHgで沸点37−39℃の、5.86g(79.1%)の無色の留出物が得られた。
5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン(12.56g、58.13mmol)、(2S)−4−ペンテン−2−オール(5.00g、58.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(130mg、0.58mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(706mg、2.32mmol)、トリエチルアミン(35mL、252mmol)およびアセトニトリル(35mL)の混合物を封管ガラスチューブ中、130〜140℃で8時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒を減圧下で回転蒸発器で除去した。水(50mL)を加え、混合物をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、クロロホルム−アセトン(95:5、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、7.80g(60.7%)の淡い黄色の油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、p−トルエンスルホニルクロリド(11.45g、60.06mmol)を、0℃の(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(7.00g、31.63mmol)の乾燥トリエチルアミン(30mL)撹拌溶液に加えた。18時間かけて撹拌し周囲温度まで加温した後、混合物を回転蒸発器により濃縮した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液(100mL)と共に1時間撹拌し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色の油状物として10.00g(84.2%)が得られ、これはさらに精製することなく使用した。
(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(10.00g、26.63mmol)およびメチルアミン(50mL、2.0MのTHF溶液)の混合物を100℃で10時間、封管ガラスチューブ中で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で処理し、クロロホルム(4×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥(K2CO3)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色油状物(3.50g)が得られた。粗生成物を、クロロホルム−メタノール(95:5、v/v)で溶出しながら反復(2回)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると明褐色の油状物(2.50g)が得られた。油状物は、短経路の蒸留装置を使用して減圧蒸留によりさらに精製し、0.04mmHgで沸点98〜100℃の2.05g(32.9%)の無色油状物を回収した。
ガラクタル酸(314.0mg、1.49mmol)を、10分間におよび加熱および超音波により補助して、2−プロパノール(10mL)および水(〜1mL)に溶かした。(2R)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(700.3mg、2.99mmol)の2−プロパノール(10mL)溶液を加え、次いで、60℃で10分間さらに超音波および加熱を実施した。熱溶液をろ過して不溶性物質を除去した。溶媒を回転蒸発器で除去し、得られた明褐色シロップを乾燥2−プロパノール(5mL)に溶かし、4℃で冷却した。得られた沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥すると、融点150〜153℃の657mg(64.8%)のオフホワイトの結晶粉末が得られた。
サンプル番号6は、(2S)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
(2R)−4−ペンテン−2−オールは、82.5%収率で、(R)−(+)−プロピレンオキシドから、A.Kalivretenos、J.K.StilleおよびL.S.Hegedus、J.Org.Chem.56:2883(1991)に示される手順に従って調製した。
5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン(10.26g、47.50mmol)、(2R)−4−ペンテン−2−オール(4.91g、57.00mmol)、酢酸パラジウム(II)(106mg、0.47mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(578mg、1.90mmol)、トリエチルアミン(28.46mL、204.25mmol)およびアセトニトリル(30mL)の混合物を封管ガラスチューブ中で140℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物(8.92g、85.0%)が得られた。
0℃の(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(8.50g、38.46mmol)の乾燥ピリジン(30mL)撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(14.67g、76.92mmol)を加えた。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン(50mL)を残渣に加え、回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と共に撹拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色の粘性油状物(11.75g、81.5%)が得られた。
(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(11.00g、29.33mmol)、メチルアミン(200mL、40%水溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール(7:3、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、0.5mmHgで沸点90〜100℃の2.10g(31.0%)の無色の油状物が得られた。
(2S)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(2.00g、8.55mmol)を、70℃まで加温することにより補助して、エチルアルコール(20mL)に溶かした。温溶液をガラクタル酸(900mg、4.27mmol)で少しずつ処理し、次いで水(0.5mL)を滴下して加えた。この溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で40℃で乾燥すると、融点140−143℃の白色の結晶粉末(750mg、26.0%)が得られた。
サンプル番号7は、(4E)−N−メチル−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンであり、これは、以下の技法に従って調製した。
3,5−ジブロモピリジン(23.60g、100.0mmol)、4−ペンテン−2−オール(10.8g、125.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(230mg、1.02mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(1.20g、3.94mmol)、トリエチルアミン(29.7mL、213.45mmol)およびアセトニトリル(40mL)の混合物を封管ガラスチューブ中で140℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。回転蒸発により溶媒を除去し、アセトン−クロロホルム(1:9、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施すると、8.10g(34.0%)の淡い黄色の油状物が得られた。
0℃の(4E)−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.14g、13.0mmol)の乾燥ピリジン(30mL)撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(3.71g、19.5mmol)を加えた。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン(50mL)を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と共に撹拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、(4E)−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネートが得られた。得られたトシレートを、過剰のメチルアミン(40%水溶液)、エチルアルコール(10mL)で処理し、周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。回転蒸発により溶媒を除去し、次いで、クロロホルム−メタノール(95:5、v/v)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施すると、1.50g(45.0%)の淡黄色の油状物が得られた。
サンプル番号8は、(4E)−N−メチル−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
3,5−ジブロモピリジン(20.00g、84.42mmol)、ナトリウムメトキシド(11.40g、211.06mmol)および銅粉末(1g、3,5−ジブロモピリジンの5重量%)の混合物の乾燥メタノール溶液を、封管ガラスチューブ中で150℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、9.40g(59.5%)の無色油状物が得られ、これは冷却すると結晶化する傾向があった。
5−ブロモ−3−メトキシピリジン(4.11g、21.86mmol)、4−ペンテン−2−オール(2.25g、26.23mmol)、酢酸パラジウム(II)(49mg、0.22mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(266mg、0.87mmol)、トリエチルアミン(13.71mL、98.37mmol)およびアセトニトリル(15mL)の混合物を封管ガラスチューブ中、140℃で14時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、3.53g(70.3%)の淡い黄色の油状物が得られた。
0℃の(4E)−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.50g、18.13mmol)の乾燥ピリジン(15mL)撹拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(6.91g、36.27mmol)を加えた。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン(50mL)を残渣に加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と共に撹拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、5.25g(83.5%)の暗褐色の粘性油状物が得られた。
(4E)−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(5.00g、14.41mmol)、メチルアミン(150mL、40%水溶液)およびエチルアルコール(10mL)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール(7:3、v/v)で溶出しながら酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、油状物が得られた。減圧蒸留によりさらに精製すると、0.5mmHgで沸点90〜100℃の1.25g(41.8%)の無色油状物が得られた。
(4E)−N−メチル−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.20g、5.83mmol)を、60℃まで加温することにより補助してエチルアルコール(20mL)に溶かした。温溶液をガラクタル酸(610mg、2.91mmol)で少しずつ処理し、次いで水(0.5mL)を滴下して加えた。溶液を熱いうちにろ過して不溶性物質を除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で40℃で乾燥すると、融点143−145℃の1.05g(58.0%)の白色の結晶粉末が得られた。
サンプル番号9は、(4E)−N−メチル−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
窒素雰囲気下で、ナトリウム(4.60g、200.0mmol)を無水エタノール(100mL)に0〜5℃で加え、撹拌混合物を18時間かけて周囲温度まで加温させた。得られた溶液に、3,5−ジブロモピリジン(31.50g、133.0mmol)、次いでDMF(100mL)を加えた。この混合物を70℃で48時間加熱した。褐色混合物を冷却し、水(600mL)に注ぎ、エーテル(3×500mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、46.70gの油状物が得られた。減圧蒸留により精製すると、2.8mmHgで沸点89〜90℃の22.85g(85.0%)の油状物(文献、5mmHgで沸点111℃、K.Clarkeら、J.Chem.Soc.1885(1960)を参照されたい)が得られた。
窒素雰囲気下で、5−ブロモ−3−エトキシピリジン(1.20g、5.94mmol)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.18g、5.94mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.5mg、0.06mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(73.1mg、0.24mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)および無水アセトニトリル(3mL)の混合物を撹拌し、80〜85℃で28時間還流下で加熱した。ベージュの固体を含む得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、水(20mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた明黄色CHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、黄色の油状物(1.69g)が得られた。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出しながらシリカゲル(100g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.20)を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣を真空乾燥すると、0.67g(35.2%)の明黄色の油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、冷却された(0〜5℃)(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(0.67g、2.09mmol)のアニソール(10mL)撹拌溶液を、30分間かけてトリフルオロ酢酸(10.40g、91.17mmol)の滴下により処理した。得られた溶液を45分間0〜5℃で撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。明黄色油状物は、0.5mmHgの高真空下でさらに乾燥させた。得られた油状物を冷却(0〜5℃)し、10%NaOH溶液(10mL)で塩基性とし、飽和NaCl溶液(7.5mL)で処理し、CHCl3(4×10mL)で処理した。合わせた明黄色のCHCl3抽出物を、飽和NaCl溶液(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、0.5mmHgでさらに乾燥させると褐色の油状物(0.46g)が得られた。粗生成物を、CH3OH−Et3N(98:2、v/v)で溶出しながらシリカゲル(56g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.35)を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発器で濃縮した。残渣をCHCl3に溶かし、CHCl3溶液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、327.5mg(71.0%)の明黄色の油状物が得られた。
(4E)−N−メチル−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンの無水エタノール(2.3mL)溶液に、ガラクタル酸(72.2mg、0.34mmol)を加えた。水(0.5mL)を、明褐色溶液を穏やかに加温しながら、滴下して加えた。溶液を、ガラスウールを通して濾過し、いくつかの不溶性粒子を除去し、フィルター栓をエタノール−水(4:1、v/v)(1mL)で洗浄した。濾液をエタノール(3.4mL)で希釈し、周囲温度まで冷却し、さらに5℃で18時間冷却した。沈殿物は全く形成されなかったので、溶液を回転蒸発器で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥し、2−プロパノール−水から再結晶した。5℃で48時間冷却した後、生成物をろ過し、冷却された2−プロパノールで洗浄し、45℃で6時間真空乾燥した。さらに周囲温度で18時間真空乾燥すると、融点141〜143.5℃の168mg(76.1%)の白色からオフホワイトの粉末が得られた。
サンプル番号10は、(4E)−N−メチル−5−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンであり、これは、以下の技法に従って調製した。
2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン(1.41g、7.53mmol)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.50g、7.53mmol)、酢酸パラジウム(II)(33.8mg、0.15mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(183.2mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(4.50mL、32.3mmol)および無水アセトニトリル(8mL)の混合物を撹拌し、130〜132℃で封管ガラスチューブ中、18時間加熱した。この混合物を140℃で84時間さらに加熱した。得られた暗褐色溶液を周囲温度まで冷却し、回転蒸発により濃縮した。残渣を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、暗褐色油状物(2.84g)が得られた。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、v/v)で溶出しながらシリカゲル(135g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、不純物を除去し、次いで、CH3OH−Et3N(98:2、v/v)で溶出し、生成物を回収した。生成物(Rf0.70)を含む画分を合わせ、CHCl3に溶かした。CHCl3溶液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、1.11g(48.4%)の琥珀褐色油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(17.76g、155.76mmol)を、滴下漏斗を介して30分間かけて、冷却された(0〜5℃)(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.11g、3.47mmol)のアニソール(15mL)撹拌溶液に滴下して加えた。得られた溶液を45分間0〜5℃で撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。粘性褐色油状物をさらに18時間高真空下で乾燥させた。粗生成物を冷却(0〜5℃)し、10%NaOH溶液(10mL)で塩基性とし、飽和NaCl溶液(10mL)で処理し、CHCl3(5×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで、高真空下でさらに乾燥すると、暗褐色油状物が得られた。粗生成物は、CHCl3−CH3OH−Et3N(4:1:1、v/v/v)で溶出しながらシリカゲル(50g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.13)を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣をCHCl3−CH3OH(7:3、v/v)で溶出しながら再度シリカゲル(50g)クロマトグラフィーを実施した。生成物(Rf0.12)を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮した。残渣をCHCl3に溶かし、CHCl3溶液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると黄色の油状物(0.087g)が得られ、これは結晶化する傾向があった。半結晶物質を少量の酢酸エチルを含む温ヘキサン溶液に溶かした。温溶液を不溶性ゴム状物質からデカンテーションした。溶液を周囲温度まで冷却し、さらに5℃で18時間冷却した。得られた結晶固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、40℃で16時間真空乾燥した。収量は、融点78〜81℃の明黄色粉末30.8mg(4.3%)であった。
サンプル番号11は、(4E)−N−メチル−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技法に従って調製した。
ガラス加圧チューブに、5−ブロモピリミジン(1.28g、8.05mmol)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.60g、8.05mmol)、酢酸パラジウム(II)(18.1mg、0.08mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(98.6mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(3.00mL、21.5mmol)および無水アセトニトリル(6mL)の混合物を添加した。チューブに窒素を流し、封管した。混合物を撹拌し、90℃で64時間加熱し、次いで、さらに110℃で24時間加熱した。得られた褐色混合物を周囲温度まで冷却し、回転蒸発により濃縮した。褐色残渣を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、暗褐色油状物(2.24g)が得られた。粗生成物は、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、v/v)で溶出しながらシリカゲル(120g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.21)を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、1.05g(46.9%)の明黄色の油状物が得られた。
窒素雰囲気下で、(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−オール(881.2mg、3.18mmol)のCHCl3(55mL)撹拌溶液を、周囲温度で、ヨードトリメチルシラン(1.41g、7.03mmol)の滴下により処理した。得られた溶液を30分間撹拌した。メタノール(55mL)を加え、溶液をさらに1時間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。氷浴で冷却しながら、残渣を10%NaOH溶液(10mL)で塩基性とし、飽和NaCl溶液(10mL)で処理し、CHCl3(8×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで高真空下でさらに乾燥すると明褐色油状物(0.50g)が得られた。粗生成物を、CH3OH−NH4OH(20:1、v/v)で溶出しながらシリカゲル(50g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(Rf0.43)を含む画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、残渣をCHCl3に溶かした。CHCl3溶液を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、306.4mg(54.4%)の明琥珀油状物が得られた。
(4E)−N−メチル−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−アミン(258.6mg、1.46mmol)の無水エタノール(2.3mL)温溶液に、ガラクタル酸(153.3mg、0.73mmol)を加えた。水(0.8mL)を加え、溶液をほとんどの固体が溶けるまで還流付近まで加熱した。この溶液をガラスウールを通してろ過し、いくつかの白色の不溶性粒子を除去し、フィルター栓を温エタノール−水(4:1、v/v)(1.1mL)で洗浄した。濾液をエタノール(6.5mL)で希釈し、周囲温度まで冷却し、5℃で48時間さらに冷却した。白色沈殿物をろ過し、冷却されたエタノールで洗浄し、40℃で18時間真空乾燥した。収量は、融点164〜167℃のふわふわした白色の結晶粉末390.6mg(94.8%)であった。
Claims (4)
- (2S)-(4E)-N-メチル-5-(5-イソプロポキシ-3-ピリジル)-4-ペンテン-2-アミンまたは医薬的に許容されるその塩を含む、注意不足障害の治療または予防のための薬剤組成物。
- 注意不足障害が混合型である、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 注意不足障害が不注意型である、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 注意不足障害が多動-衝動型である、請求項1に記載の薬剤組成物。
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