ES2228054T3 - Aminas olefinicas sustituidas con arilo y su uso como agonistas de receptores colinergicos. - Google Patents

Aminas olefinicas sustituidas con arilo y su uso como agonistas de receptores colinergicos.

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ES2228054T3 ES99926152T ES99926152T ES2228054T3 ES 2228054 T3 ES2228054 T3 ES 2228054T3 ES 99926152 T ES99926152 T ES 99926152T ES 99926152 T ES99926152 T ES 99926152T ES 2228054 T3 ES2228054 T3 ES 2228054T3
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Gary Maurice Dull
Balwinder Singh Bhatti
Srishailkumar B. Hadimani
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Jared Miller Wagner
Peter Anthony Crooks
Patrick Michael Lippiello
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Abstract

¿ Un compuesto de la fórmula: donde X se selecciona independientemente del grupo constituido por N, C¿F, C¿Cl, C¿Br, C¿I, C¿R'', C¿NR''R", C¿CF3, C¿CN, C¿NO2, C¿C2R'', C¿SH, C¿SCH3, C¿N3, C¿SO2CH3, C¿OR'', C¿SR'', C¿C(=O)NR''R", C¿NR''C(=O)R'', C¿C(=O)R'', C¿C(=O)OR'', C¿(CH2)qOR'', C¿OC(=O)R'', COC(=O)R''R" y C¿NR''C(=O)OR''; A, A'' y A" se seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, R'', ¿NR''R", ¿CF3, ¿OH, ¿CN, ¿NO2, ¿C2R'', ¿SH, ¿SCH3, N3, ¿SO2CH3, ¿OR'', ¿SR'', ¿C(=O)NR''R", ¿NR''C(=O)R'', ¿C(=O)R'', ¿C(=O)OR'', ¿(CH2)qOR'', ¿OC(=O)R'', ¿OC(=O)NR''R" y ¿NR''C(=O)OR''; m es 1 ó 2; n es 1; EI, EII, EIII, EIV y EVI representan individualmente hidrógeno; EV es metilo; Z'' y Z" son individualmente hidrógeno o alquilo C1¿C8; q es número entero de 1 a 6; la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o trans (E); para uso como medicamento.

Description

Aminas olefínicas sustituidas con arilo y su uso como agonistas de receptores colinérgicos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de activar los receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo como agonistas de subtipos específicos de receptores nicotínicos.
Se ha propuesto que la nicotina tiene varios efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:(11-815 (1994). Algunos de tales efectos pueden relacionarse con efectos sobre la liberación de neurotransmisores. Véase por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas después de la administración de nicotina ha sido consignada por Rowell et al., N. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido consignada por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). La liberación de serotonina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido consignada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por neuronas después de la administración de nicotina ha sido consignada por Toth et al., Neurochem. Res. 17:265 (1992). Adicionalmente, se ha informado que la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento de diversos trastornos. Véase Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Adicionalmente, se han propuesto diversos otros efectos farmacológicos de la nicotina. Véase Decina et al., Biol. Psychiatry 28:508 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET 221:91-96 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36.
Diversos compuestos nicotínicos se han consignado como útiles para tratamiento de una gran diversidad de afecciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes U.S. Núms. 5.583.140 concedida a Bencherif et al., 5.597.919 concedida a Dull et al., 5.604.231 concedida a Smith et al., y 5.616.716 concedida a Dull et al. Compuestos nicotínicos se han consignado como particularmente útiles para el tratamiento en una gran diversidad de trastornos del Sistema Nervioso Central (CNS).
Los trastornos del CNS son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del CNS pueden ser inducidos por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o traumatismo; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del CNS comprenden trastornos neuropsiquiátricos, dolencias neurológicas y enfermedades mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos del comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos cognitivo-afectivos. Existen varios trastornos del CNS cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a disfunción del CNS (es decir, trastornos resultantes de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores, y/o interacción inadecuada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios trastornos del CNS pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotonérgica. Trastornos del CNS de incidencia relativamente frecuente incluyen demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de aparición precoz), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), Parkinsonismo con inclusión de la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, y síndrome de Tourette.
Sería deseable disponer de un método útil para la prevención y el tratamiento de una afección o trastorno por administración de un compuesto nicotínico a un paciente propenso a o que padezca una afección o trastorno de este tipo. Sería sumamente beneficioso facilitar a los individuos que padecen ciertos trastornos (v.g., enfermedades del CNS) la interrupción de los síntomas de dichos trastornos por la administración de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo que posee farmacología nicotínica y que exhibe un efecto beneficioso (v.g., sobre el funcionamiento del CNS), pero que no proporciona ninguno de los efectos secundarios importantes asociados. Sería muy deseable proporcionar una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interacciona con los receptores nicotínicos, tal como aquéllos que tienen potencial para afectar al funcionamiento del CNS, pero que, cuando dicho compuesto se emplea en una cantidad suficiente para afectar al funcionamiento del CNS, no afecta significativamente a aquellos subtipos de receptores que tienen potencial de inducir efectos secundarios indeseables (v.g., actividad apreciable en sitios de músculos y ganglios esqueléticos).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo. Compuestos representativos son (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-iso-propoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La presente invención se refiere también a métodos para sintetizar ciertos compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo, tales como los compuestos de la presente invención. De particular interés son compuestos enantiómeros aislados (es decir, compuestos en una forma sustancialmente pura, en oposición a las mezclas racémicas), y métodos para sintetizar tales compuestos enantiómeros en forma sustancialmente pura.
La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de la presente invención para la prevención o el tratamiento de una gran diversidad de afecciones o trastornos, y particularmente aquellos trastornos caracterizados por disfunción de la neurotransmisión colinérgica nicotínica con inclusión de trastornos que implican neuromodulación de la liberación de neurotransmisores, tal como la liberación de dopamina. La presente invención se refiere también a la prevención o el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del Sistema Nervioso Central (CNS), que se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de ciertas afecciones (v.g., un método para alivio del dolor). El uso implica la administración a un individuo de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención, en otro aspecto, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Dicha composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se emplea en cantidades eficaces, tiene capacidad para interaccionar con sitios importantes de receptores nicotínicos de un individuo, y por consiguiente tiene capacidad para actuar como agente terapéutico en la prevención o el tratamiento de una gran diversidad de afecciones y trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del CNS, que se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas proporcionan un beneficio terapéutico a los individuos que sufren trastornos de este tipo y que exhiben manifestaciones clínicas de tales trastornos en el sentido de que los compuestos comprendidos dentro de dichas composiciones, cuando se emplean en cantidades eficaces, tienen potencial para (i) exhibir farmacología nicotínica y afectar a sitios de receptores nicotínicos importantes (v.g., actuar como agonista farmacológico para activar receptores nicotínicos), y (ii) provocar la secreción de neurotransmisores, y por tanto impedir y suprimir los síntomas asociados con tales enfermedades. Adicionalmente, se espera que los compuestos tengan potencial para (i) aumentar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) exhibir efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplean en cantidades eficaces, no causar efectos secundarios adversos apreciables (v.g., aumentos significativos en la presión sanguínea y el ritmo cardiaco, efectos negativos importantes sobre el tracto gastro-intestinal, y efectos significativos sobre la musculatura esquelética). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se consideran seguras y eficaces en lo que se refiere a la prevención y el tratamiento de una gran diversidad de afecciones y trastornos.
Los aspectos que anteceden y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en la descripción detallada y ejemplos que se exponen más adelante.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula:
1
donde X se selecciona independientemente del grupo constituido por N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C-(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)R'R'' y C-NR'C(=O)OR';
A, A' y A'' se seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -C_{2}R', -SH, -SCH_{3}, N_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH_{2})_{q}OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' y -NR'C(=O)OR';
m es 1 ó 2;
n es 1;
E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV} y E^{VI} representan individualmente hidrógeno;
E^{V} es metilo;
Z' y Z'' son individualmente hidrógeno o alquilo inferior (v.g., alquilo de cadena lineal o ramificado que incluye C_{1}-C_{8}, preferiblemente C_{1}-C_{5}, tal como metilo, etilo, o isopropilo);
R' y R'' son, individualmente H o alquilo inferior (v.g., alquilo C_{1}-C_{10}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5}, y más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo);
R' y R'' pueden ser alquilo de cadena lineal o ramificado, o R' y R'' pueden formar una funcionalidad cicloalquilo (v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y quinuclidinilo);
q es número entero de 1 a 6;
la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o trans (E).
A, A' y A'' incluyen usualmente hidrógeno, halo (v.g., F, Cl, Br, o I), alquilo (v.g., alquilo C_{1}-C_{9} inferior de cadena lineal o ramificada, pero preferiblemente metilo o etilo.
Adicionalmente, es muy preferido que A sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno, y normalmente A'' es hidrógeno. Generalmente, tanto A como A' son hidrógeno; algunas veces A y A' son hidrógeno, y A'' es amino, metilo o etilo; y en muchos casos A, A' y A'' son todos ellos hidrógeno. Dependiendo de la identidad y la posición de cada E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI} individual, algunos compuestos pueden ser ópticamente activos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales dentro de la cadena lateral alquenilo, v.g., el compuesto puede tener una configuración R o S dependiendo de la selección de E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, prefiriéndose la configuración S. Dependiendo de E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, E^{V} y E^{VI}, los compuestos de la presente invención tienen centros quirales, y la presente invención se refiere a mezclas racémicas de tales compuestos así como a los compuestos enantioméricos. Típicamente, X es CH, CBr o COR.
De particular interés son compuestos de la fórmula:
2
donde m, E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV}, X, Z', Z'', A, A' y A'' son como se define anteriormente en esta memoria.
Compuestos representativos de la presente invención son (3E) y (3Z)-N-metil-4(3-piridil)-2-metil-3-buten-1-amina, (3E) y (3Z)-N-metil-4(3-piridil)-3-metil-3-buten-1-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-2-metil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-3-metil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-1,1,1-trifluoro-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-1-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-2-amina, (1E) y (1Z)-N-metil-1-(3-piridil)-1-octen-4-amina, (1E) y (1Z)-N-metil-1-(3-piridil)-5-metil-1-hepten-4-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-metil-5-hexen-3-amina, (3E) y (3Z)-4-(3-piridil)-2-metil-3-buten-1-amina, (3E) y (3Z)-4-(3-piridil)-3-metil-3-buten-1-amina, (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-2-etil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-3-metil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-1,1,1-trifluoro-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-1-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-2-amina, (1E) y (1Z)-1-(3-piridil)-1-octen-4-amina, (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina, y (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-3-amina. Véase la Patente U.S. No. 5.616.716 concedida a Dull et al.
La manera en la que los compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo de la presente invención se producen por síntesis puede variar. Compuestos de tipo (E)-metanicotina pueden prepararse utilizando las técnicas expuestas por Löffler et al., Chem. Ber., 42, pp. 3431-3438 (1909) y Laforge, J.A.C.S., 50, p. 2477 (1928) a partir de compuestos de tipo nicotínico sustituidos. Ciertos compuestos de tipo metanicotina sustituidos en posición 6 se pueden preparar a partir de los compuestos de tipo nicotina sustituidos en posición 6 correspondientes utilizando los métodos generales de Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2, pp. 579-585 (1980). Los precursores requeridos para tales compuestos, compuestos de tipo nicotina sustituidos en posición 6, se pueden sintetizar a partir de ésteres del ácido nicotínico sustituidos en posición 6, utilizando los métodos generales expuestos por Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977). La preparación de ciertos compuestos de tipo metanicotina sustituidos en posición 5 puede realizarse a partir de los compuestos de tipo nicotina sustituidos en posición 5 correspondientes utilizando el método general propuesto por Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2, pp. 579-585 (1980). Los compuestos de tipo nicotina sustituidos con halo en posición 5 (v.g., compuestos de tipo nicotina sustituidos con flúor y bromo) y los compuestos de tipo 5-amino-nicotina se pueden preparar utilizando los procedimientos generales expuestos por Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977). Los compuestos de tipo 5-trifluorometil-nicotina se pueden preparar utilizando las técnicas y los materiales indicados en Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., 38(9), pp. 2446-2458 (1990) y Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14, pp. 113-118 (1977).
Adicionalmente, la preparación de ciertos compuestos de tipo metanicotina puede realizarse utilizando una reacción de acoplamiento catalizada con paladio de un haluro aromático y una olefina terminal que contiene un sustituyente amina protegido, eliminación del grupo protector para obtener una amina primaria, y alquilación opcional para proporcionar una amina secundaria o terciaria. En particular, ciertos compuestos de tipo metanicotina se pueden preparar sometiendo un compuesto de piridina sustituido en posición 5 y sustituido con halo en posición 3, o un compuesto de pirimidina sustituido con halo en posición 5 a una reacción de acoplamiento catalizada con paladio utilizando una olefina que posee una funcionalidad amina protegida (v.g., una olefina de este tipo proporcionada por la reacción de una sal de ftalimida con 3-halo-1-propeno, 4-halo-1-buteno, 5-halo-1-penteno o 6-halo-1-hexeno). Véase, Frank et al., J. Org. Chem., 43(15), pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org. Chem., 47, pp. 5395-5397 (1982). Alternativamente, ciertos compuestos de tipo metanicotina pueden prepararse por acoplamiento de un resto de aminoácido modificado protegido en N, tal como el éster metílico del ácido 4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonil)aminobutírico, con un compuesto de aril-litio, que puede derivarse de un haluro de arilo adecuado y butil-litio. La aril-cetona protegida en N resultante se reduce luego químicamente al alcohol correspondiente, se convierte en el haluro de alquilo, y se somete subsiguientemente a deshidrohalogenación para introducir la funcionalidad olefina. La eliminación del grupo protector en N proporciona luego el compuesto de tipo metanicotina deseado.
Existen varios métodos diferentes para proporcionar compuestos de tipo (Z)-metanicotina. En un método, los compuestos de tipo (Z)-metanicotina se pueden sintetizar a partir de compuestos de tipo nicotina como una mezcla de isómeros E y Z; y los compuestos de tipo (Z)-metanicotina pueden separarse luego por cromatografía utilizando los tipos de técnicas expuestos por Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972). En otro método, se pueden preparar compuestos de tipo metanicotina por la hidrogenación controlada del compuesto acetilénico correspondiente (v.g., un compuesto de tipo N-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-1-amina). Por ejemplo, ciertos compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en posición 5 y ciertos compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en posición 6 se pueden preparar a partir de 3-piridinacarboxaldehídos sustituidos en posición 5 y 3-piridinacarboxaldehídos sustituidos en posición 6, respectivamente. Técnicas de síntesis representativas para compuestos de tipo (Z)-metanicotina se exponen en la Patente U.S. No. 5.597.919 concedida a Dull et al.
Existen varios métodos por los cuales los isómeros (Z)-olefínicos de compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo pueden producirse sintéticamente. En un enfoque, los isómeros (Z) de los compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo se pueden preparar por la hidrogenación controlada de los compuestos de alquinilo correspondientes (v.g., un compuesto de tipo N-metil-5-(3-piridil)-4-butin-2-amina) utilizando el catalizador de Lindlar disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company) empleando la metodología expuesta en H. Lindlar et al., Org. Syn. 46:89 (1966). Los compuestos de alquinilo requeridos se pueden preparar por el acoplamiento catalizado con paladio de un haluro aromático, preferiblemente un compuesto de tipo 3-bromopiridina o de tipo 3-yodopiridina con un compuesto de cadena lateral alquinilo (v.g., un compuesto de tipo N-metil-4-pentin-2-amina). Típicamente, se utiliza la metodología expuesta en L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995) para el acoplamiento catalizado con paladio de un haluro de arilo con un alquino monosustituido en presencia de yoduro de cobre(I) y trifenilfosfina y carbonato de potasio como base. Los compuestos de alquinilo tales como N-metil-4-pentin-2-amina se pueden preparar a partir de 4-pentin-2-ol disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company) por tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina, seguido por reacción del p-toluenosulfonato de 4-pentin-2-ol resultante con metilamina en exceso sea como una solución acuosa al 40 por ciento o como una solución 2,0 M en tetrahidrofurano. En algunos casos puede ser necesario proteger la funcionalidad amino del compuesto de tipo N-metil-4-pentin-2-amina por tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo para dar el compuesto de tipo amina protegido con terc-butoxicarbonilo. Tales compuestos amínicos protegidos pueden someterse al acoplamiento catalizado con paladio con haluros de arilo y la hidrogenación controlada subsiguiente del compuesto de alquinilo resultante más fácilmente que los compuestos amínicos no protegidos. El grupo protector terc-butoxicarbonilo puede eliminarse fácilmente utilizando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético para dar los isómeros (Z)-olefínicos de los compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo.
Los métodos por los cuales se pueden producir sintéticamente los compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo de la presente invención pueden variar. Un alcohol olefínico, tal como 4-penten-2-ol, se condensa con un haluro aromático, tal como 3-bromopiridina o 3-yodopiridina. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en Frank et al., J. Org. Chem., 43, pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org. Chem., 47, pp. 5395-5397 (1982) que implican un acoplamiento catalizado con paladio de una olefina y un haluro aromático. El alcohol olefínico puede protegerse opcionalmente como un t-butildimetilsilil-éter antes del acoplamiento. La desililación produce después el alcohol olefínico. El producto de condensación alcohólico se convierte luego en una amina utilizando el tipo de procedimientos expuestos en deCosta et al., J. Org. Chem., 35, pp. 4334-4343 (1992). Típicamente, el producto de condensación alcohólico se convierte en la amina olefínica sustituida con arilo por activación del alcohol utilizando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido por desplazamiento de mesilato o tosilato utilizando amoníaco, o una amina primaria o secundaria. Así, cuando la amina es amoníaco, se proporciona un compuesto de amina primaria olefínica sustituido con arilo; cuando la amina es una amina primaria tal como metilamina o ciclobutilamina, se proporciona un compuesto de amina secundaria olefínica sustituida con arilo; y cuando la amina es una amina secundaria tal como dimetilamina o pirrolidina, se proporciona un compuesto de amina terciaria olefínica sustituido con arilo. Otros alcoholes olefínicos representativos incluyen 4-penten-1-ol, 5-hexen-2-ol, 5-hexen-3-ol, 3-metil-3-buten-1-ol, 2-metil-3-buten-1-ol, 4-metil-4-penten-1-ol, 4-metil-4-penten-2-ol, 1-octen-4-ol, 5-metil-1-hepten-4-ol, 4-metil-5-hexen-2-ol, 5-metil-5-hexen-2-ol, 5-hexen-2-ol y 5-metil-5-hexen-3-ol. Los alcoholes olefínicos sustituidos con trifluorometilo, tales como 1,1,1-trifluoro-4-penten-2-ol, se pueden preparar a partir de 1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etanol y aliltrimetilsilano utilizando los procedimientos de Kubota et al., Tetrahedron Letters, Vol. 33(10), pp. 1351-1354 (1992), o a partir del éster etílico del ácido trifluoroacético y aliltributilestannano utilizando los procedimientos de Ishihara et al., Tetrahedron Letters, Vol. 34(56), pp. 5777-5780 (1993). Ciertos alcoholes olefínicos son ópticamente activos, y se pueden utilizar como mezclas de enantiómeros o como enantiómeros puros a fin de proporcionar las formas ópticamente activas correspondientes de compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo. Cuando se hace reaccionar un alcohol alílico olefínico, tal como alcohol metalílico, con un haluro aromático, se produce un aldehído olefínico sustituido con arilo; y el aldehído resultante puede convertirse en un compuesto de amina olefínica sustituida con arilo por aminación reductora (v.g., por tratamiento utilizando una alquilamina y cianoborohidruro de sodio). Haluros aromáticos preferidos son compuestos de tipo 3-bromopiridina y compuestos de tipo 3-yodopiridina. Típicamente, los grupos sustituyentes de tales compuestos de tipo 3-halopiridina son tales que dichos grupos pueden sobrevivir en contacto con aquellos productos químicos (v.g., cloruro de tosilo y metilamina) y en las condiciones de reacción experimentadas durante la preparación del compuesto de amina olefínica sustituida con arilo. Alternativamente, sustituyentes tales como -OH, -NH_{2} y -SH pueden protegerse como los compuestos de acilo correspondientes, o sustituyentes tales como -NH_{2} pueden protegerse como una funcionalidad ftalimida.
La manera en que se producen ciertos compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo que poseen una cadena lateral ramificada, tales como (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, puede variar. Utilizando un enfoque de síntesis, el último compuesto puede sintetizarse de una manera convergente, en la cual la cadena lateral, N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina se acopla con la piridina sustituida en posición 5 con halo y sustituida en posición 3, 5-bromo-3-isopropoxipiridina, en las condiciones de la reacción de Heck, seguido por eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982) que implican un acoplamiento catalizado con paladio de una olefina y un haluro aromático. La N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina requerida puede sintetizarse como sigue: (i) Se puede tratar 4-penten-2-ol disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company, Lancaster Synthesis Inc.) con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina para producir p-toluenosulfonato de 4-penten-2-ol, descrito previamente por T. Michel et al., Liebigs Ann, 11:1811 (1996); (ii) el tosilato resultante se puede calentar con 20 equivalentes molares de metilamina como una solución acuosa al 40% para proporcionar N-metil-4-penten-2-amina; (iii) la amina resultante, tal como ha sido mencionado previamente por A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (21):1429 (1984), puede hacerse reaccionar con 1,2 equivalentes molares de dicarbonato de di-terc-butilo en tetrahidrofurano seco para proporcionar la cadena lateral, N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina. La piridina sustituida con halógeno (v.g., 5-bromo-3-isopropoxipiridina) puede sintetizarse por dos rutas diferentes. En una preparación, se calienta 3,5-dibromopiridina a 140ºC durante 14 horas con 2 equivalentes molares de isopropóxido de potasio en isopropanol seco en presencia de polvo de cobre (5%, p/p de la 3,5-dibromopiridina) en un tubo de vidrio herméticamente cerrado para proporcionar 5-bromo-3-isopropoxipiridina. Una segunda preparación de 5-bromo-3-isopropoxipiridina a partir de ácido 5-bromonicotínico puede realizarse como sigue:(i) se convierte ácido 5-bromonicotínico en 5-bromonicotinamida por tratamiento con cloruro de tionilo, seguido por reacción del cloruro de ácido intermedio con amoníaco acuoso. (ii) La 5-bromonicotinamida resultante, descrita previamente por C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4):761 (1970), se somete a la degradación de Hofmann por tratamiento con hidróxido de sodio y una solución al 70% de hipoclorito de calcio. (iii) La 3-amino-5-bromopiridina resultante, descrita previamente por C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4):761 (1970) se puede convertir en 5-bromo-3-isopropoxipiridina por diazotación con nitrito de isoamilo en condiciones ácidas, seguido por tratamiento de la sal de diazonio intermedia con isopropanol para proporcionar 5-bromo-3-isopropoxipiridina. El acoplamiento catalizado con paladio de 5-bromo-3-isopropoxipiridina y N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina se lleva a cabo en acetonitrilo-trietilamina (2:1, v/v) utilizando un catalizador constituido por 1% molar de acetato de paladio(II) y 4% molar de tri-o-tolilfosfina. La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de los componentes a 80ºC durante 20 horas para proporcionar (4E)-N-metil-N-(terc-butoxi-carbonil)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo puede realizarse por tratamiento con 30 equivalentes molares de ácido trifluoroacético en anisol a 0ºC para proporcionar (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.
La manera en que se proporcionan ciertos compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo que poseen una cadena lateral ramificada puede variar. Utilizando un enfoque de síntesis, un compuesto tal como (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina puede sintetizarse por acoplamiento de una piridina sustituida con halógeno, 5-bromo-3-metoxipiridina con una olefina que contiene una funcionalidad de alcohol secundario, 4-penten-2-ol, en las condiciones de reacción de Heck; y el compuesto intermedio de piridil-alcohol resultante se puede convertir en su éster p-toluenosulfonato, seguido por tratamiento con metilamina. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982) que implican un acoplamiento catalizado con paladio de una olefina y un haluro aromático. La piridina sustituida con halógeno requerida, 5-bromo-3-metoxi-piridina, se sintetiza utilizando metodología similar a la descrita por H.J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955), a saber por calentamiento de 3,5-dibromopiridina con 2,5 equivalentes molares de metóxido de sodio en metanol seco en presencia de polvo de cobre (5%, p/p de la 3,5-dibromopiridina) en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 150ºC durante 14 horas para producir 5-bromo-3-metoxipiridina. La 5-bromo-3-metoxipiridina resultante, descrita previamente por D. L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990), puede acoplarse con 4-penten-2-ol en acetonitrilo-trietilamina (1,1:1, v/v) utilizando un catalizador constituido por 1% molar de acetato de paladio(II) y 4% molar de tri-o-tolilfosfina. La reacción se lleva a cabo por calentamiento de los componentes en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 horas para proporcionar (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol. El alcohol resultante se trata con 2 equivalentes molares de cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina seca a 0ºC para producir p-toluenosulfonato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol. El compuesto intermedio tosilato se trata con 120 equivalentes molares de metilamina como una solución acuosa al 40%, que contiene una pequeña cantidad de metanol como co-disolvente para producir (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.
La manera en que se proporcionan formas ópticamente activas de ciertos compuestos de aminas olefínicas sustituidas con arilo, tales como (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina puede variar. En un enfoque de síntesis, el último tipo de compuesto se sintetiza por acoplamiento de una piridina sustituida con halógeno, 3-bromopiridina, con una olefina que posee una funcionalidad quiral de alcohol secundario, (2R)-4-penten-2-ol, en las condiciones de la reacción de Heck. El compuesto intermedio quiral de piridil-alcohol resultante, (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol se convierte en su éster p-toluenosulfonato correspondiente, el cual se trata subsiguientemente con metilamina, dando como resultado el desplazamiento de tosilato con inversión de la configuración. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos expuestos en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43:2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47:5395 (1982) que implican un acoplamiento catalizado con paladio de un haluro aromático y una olefina. La cadena lateral quiral, (2R)-4-penten-2-ol, se puede preparar por tratamiento del epóxido quiral, (R)-(+)-óxido de propileno (disponible comercialmente de Fluka Chemical Company) con bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano a temperaturas bajas (-25 a -10ºC) utilizando la metodología general de síntesis de A. Kalivretenos, J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991), para proporcionar (2R)-4-penten-2-ol. El alcohol quiral resultante se somete a una reacción de Heck con 3-bromopiridina en acetonitrilo-trietilamina (1:1, v/v) utilizando un catalizador constituido por 1% molar de acetato de paladio(II) y 4% molar de tri-o-tolilfosfina. La reacción se efectúa por calentamiento de los componentes a 140ºC durante 14 horas en un tubo de vidrio herméticamente cerrado, para proporcionar el producto de la reacción de Heck, (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol. El piridil-alcohol quiral resultante se trata con 3 equivalentes molares de cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina seca a 0ºC, para proporcionar el compuesto intermedio tosilato. El éster p-toluenosulfonato se calienta con 82 equivalentes molares de metilamina como una solución acuosa al 40%, que contiene una pequeña cantidad de etanol como co-disolvente, para producir (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina. De una manera similar, el enantiómero de la amina olefínica sustituida con arilo correspondiente, tal como (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, puede sintetizarse por el acoplamiento de Heck de 3-bromopiridina y (2S)-4-penten-2-ol. El compuesto intermedio resultante, (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol, se convierte en su p-toluenosulfonato, que se somete a desplazamiento de metilamina. El alcohol quiral, (2S)-4-penten-2-ol, se prepara a partir de (S)-(-)-óxido de propileno (disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company) utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de (2R)-4-penten-2-ol a partir de (R)-(+)-óxido de propileno como ha sido comunicado por A. Kalivretenos, J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991).
La presente invención se refiere también al uso de los compuestos definidos anteriormente en esta memoria en la preparación de un medicamento para proporcionar la prevención de una afección o trastorno a un individuo propenso a sufrir dicha afección o trastorno, y para proporcionar tratamiento a un individuo que padece el mismo. Por ejemplo, el uso comprende administrar a un paciente una cantidad de un compuesto eficaz para proporcionar cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno del CNS (es decir, proporcionar efectos protectores), mejora de los síntomas de un trastorno del CNS y mejora de la recurrencia de un trastorno del CNS. El uso implica administrar una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de las fórmulas generales que se han expuesto anteriormente en esta memoria. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incorpora un compuesto seleccionado de las fórmulas generales que se han expuesto anteriormente en esta memoria. Los compuestos ópticamente activos pueden emplearse como mezclas racémicas o como enantiómeros. Los compuestos se pueden emplear en forma de base libre o en forma de sal (v.g., como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, y ascorbato; sales con aminoácidos de carácter ácido tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales de bases orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de triciclohexilamina, y sal de N,N'-dibenciletilenodiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como sal de lisina y sal de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos en etanol. Sales representativas se proporcionan como se describe en las patentes U.S. Núms. 5.597.919 concedida a Dull et al., 5.616.716 concedida a Dull et al., y 5.663.356 concedida a Ruecroft et al.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar aquellos tipos de afecciones y trastornos para los cuales se han propuesto como agentes terapéuticos otros tipos de compuestos nicotínicos. Véase, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin.Invest. Drugs 5(1):79-00 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes U.S. Núms. 5.583.140 concedida a Bencherif et al., 5.597.919 concedida a Dull et al., y 5.604.231 concedida a Smith et al. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como analgésicos, para tratar la colitis ulcerosa, y para tratar convulsiones tales como las que son sintomáticas de epilepsia. Trastornos del CNS que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de aparición precoz), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), Parkinsonismo con inclusión de la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, y síndrome de Tourette.
La composición farmacéutica puede incluir también diversos otros componentes como aditivos y adyuvantes. Componentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables ilustrativos que se emplean en circunstancias apropiadas incluyen antioxidantes, agentes eliminadores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes tampón, agentes anti-inflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación por tiempos, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Tales componentes pueden proporcionar beneficio terapéutico adicional, actuar para afectar a la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar para la prevención de cualesquiera efectos secundarios potenciales que puedan plantearse como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de la presente invención se puede emplear como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos diseñados para prevenir o tratar un trastorno particular.
La manera en que se administran los compuestos puede variar. Los compuestos pueden administrarse por inhalación (v.g., en la forma de un aerosol sea por vía nasal o utilizando artículos de dispensación del tipo indicado en la Patente U.S. No. 4.922.901 concedida a Brooks et al.); por vía tópica (v.g. en forma de loción); por vía oral (v.g., en forma líquida en un disolvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o en un vehículo sólido); por vía intravenosa (v.g., en una solución de dextrosa o solución salina); como infusión o inyección (v.g., como suspensión o emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptable(s)); por vía intratecal; por vía intracerebro-ventricular; o por vía transdérmica (v.g., utilizando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en la forma de un producto químico activo a granel, se prefiere presentar cada compuesto en la forma de una composición o formulación farmacéutica para administración eficiente y eficaz. Métodos ilustrativos para administrar tales compuestos serán evidentes para el técnico cualificado. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación controlada. Como otro ejemplo, los compuestos pueden suministrarse por vía transdérmica utilizando los tipos de tecnologías de parche disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a un ritmo gradual, continuo, constante o controlado a un animal de sangre caliente (v.g., un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono); pero ventajosamente se administra de modo preferible a un ser humano. Adicionalmente, la hora del día y el número de veces al día que se administra la formulación farmacéutica pueden variar. La administración es preferiblemente tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interaccionan con los sitios receptores situados en el cuerpo del individuo que afectan al funcionamiento del CNS. De modo más específico, en el tratamiento de un trastorno del CNS, la administración se realiza preferiblemente tal que optimiza el efecto sobre aquellos subtipos de receptores relevantes que tienen efecto sobre el funcionamiento del CNS, al tiempo que se minimizan los efectos sobre los subtipos de receptores de tipo muscular. Otros métodos adecuados para administración de los compuestos de la presente invención se describen en la Patente U.S. No. 5.604.231 concedida a Smith et al., cuya exposición se incorpora en esta memoria por referencia en su
totalidad.
La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para tratar algunos de los síntomas del trastorno que presenta el paciente. Por "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica" o "dosis eficaz" se entiende aquella cantidad suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando como resultado con ello la prevención o el tratamiento eficaces del trastorno. Así, cuando se trata un trastorno del CNS, una cantidad eficaz de compuesto es una cantidad suficiente para atravesar la barrera hematoencefálica del individuo, fijarse a los sitios receptores relevantes en el cerebro del individuo, y activar subtipos de receptores nicotínicos relevantes (v.g., proporcionar secreción de neurotransmisores, dando así como resultado la prevención o el tratamiento eficaces del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta por retardo en la aparición de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por la disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora de la recurrencia de los síntomas del trastorno. Con relación a la (E)-metanicotina, los compuestos de la presente invención se metabolizan en menor grado (es decir, se forman menos metabolitos, y la tasa de eliminación de la sangre es más lenta) en los sistemas de los mamíferos. Como tales, en comparación con la (E)-metanicotina, los compuestos de la presente invención son capaces de proporcionar concentraciones absolutas en plasma más elevadas, y son capaces de mantenerse en el interior de un sistema de mamífero durante periodos de tiempo más largos. Así, los compuestos de la presente invención son capaces de proporcionar efectos terapéuticos comparables a los de la (E)-metanicotina a dosis bajas.
La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores tales como el estado del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno, y la manera en la que se administra la composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad suficiente para activar los receptores relevantes que afectan a la liberación del neurotransmisor (v.g., dopamina), pero la cantidad debería ser insuficiente para inducir efectos sobre los músculos y ganglios esqueléticos en cualquier grado significativo. La dosis eficaz de los compuestos diferirá por supuesto de un paciente a otro, pero por regla general incluye cantidades iniciales para las cuales se registran efectos sobre el CNS u otros efectos terapéuticos deseados, pero inferiores a la cantidad para la que se observan efectos musculares.
Típicamente, la dosis eficaz de los compuestos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad inferior a 5 mg/kg de peso del paciente. A menudo, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad de 1 mg a menos de 100 \mug/kg de peso del paciente, con frecuencia entre aproximadamente 10 \mug y menos de 100 \mug/kg del peso del paciente, y con preferencia entre aproximadamente 10 g y aproximadamente 50 \mug/kg de peso del paciente. Para los compuestos de la presente invención que no inducen efectos sobre los receptores nicotínicos de tipo muscular a concentraciones bajas, la dosis eficaz es menor que 5 mg/kg de peso del paciente; y a menudo tales compuestos se administran en una cantidad de 50 \mug a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las dosis eficaces que anteceden representan típicamente la cantidad administrada como una dosis simple, o como una o más dosis administradas a lo largo de un periodo de 24 horas.
Para pacientes humanos, la dosis eficaz de los compuestos típicos requiere generalmente la administración del compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente 1, a menudo al menos aproximadamente 10, y con frecuencia al menos aproximadamente 25 \mug/24 h/paciente. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de los compuestos típicos requiere administrar el compuesto que no excede por regla general de aproximadamente 500, a menudo no excede de aproximadamente 400, y con frecuencia no excede de aproximadamente 300 \mug/24 h/paciente. Adicionalmente, la administración de la dosis eficaz es tal que la concentración del compuesto en el plasma del paciente no excede normalmente de 500 ng/ml, y frecuentemente no excede de 100 ng/ml.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica del paciente. Como tales, dichos compuestos tienen capacidad para penetrar en el sistema nervioso central del paciente. Los valores log P de compuestos típicos, que son útiles en la realización de la presente invención, son generalmente mayores que aproximadamente 0, a menudo son mayores que aproximadamente 0,5, y frecuentemente son mayores que aproximadamente 1. Los valores log P de dichos compuestos típicos son generalmente menores que aproximadamente 3,5, a menudo son menores que aproximadamente 3, y algunas veces son menores que aproximadamente 2,5. Los valores log P proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para atravesar una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Véase, Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen capacidad para fijarse a, y en la mayoría de las circunstancias, causar la activación de, los receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente (v.g., tales como aquellos receptores que modulan la liberación de dopamina). Como tales, dichos compuestos tienen capacidad para expresar farmacología nicotínica, y en particular, para actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de fijación de receptores de los compuestos típicos útiles en la realización de la presente invención exceden por regla general de aproximadamente 0,1 nM, a menudo exceden de aproximadamente 1 nM, y con frecuencia exceden de aproximadamente 10 nM. Las constantes de fijación de receptores de tales compuestos típicos son por regla general menores que aproximadamente 1 \muM, a menudo son menores que aproximadamente 100 nM, y con frecuencia son menores que aproximadamente 50 nM. Las constantes de fijación de receptores proporcionan una medida de la capacidad del compuesto para fijarse a la mitad de los sitios receptores relevantes de ciertas células del cerebro del paciente. Véase, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen capacidad para exhibir una función nicotínica por provocar eficazmente flujo de iones a través de, y/o secreción de neurotransmisores desde, preparaciones de terminales nerviosos (v.g., sinaptosomas talámicos o del cuerpo estriado). Como tales, dichos compuestos tienen capacidad para hacer que las neuronas relevantes se activen, y para liberar o secretar acetilcolina, dopamina, u otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles en la realización de la presente invención proporcionan eficazmente la activación de los receptores relevantes en cantidades de al menos aproximadamente 30 por ciento, a menudo al menos aproximadamente 50 por ciento, y con frecuencia al menos aproximadamente 75 por ciento, de la proporcionada como máximo por (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos típicos útiles en la realización de la presente invención son más potentes que (S)-(-)-nicotina en la provocación de la activación de los receptores relevantes. Generalmente, los compuestos típicos útiles en la realización de la presente invención proporcionan eficazmente la secreción de dopamina en cantidades de al menos aproximadamente 50 por ciento, a menudo al menos aproximadamente 75 por ciento, y con frecuencia al menos aproximadamente 100 por ciento, de la proporcionada como máximo por (S)-(-)-nicotina. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proporcionar secreción de dopamina en una cantidad que puede exceder de la proporcionada como máximo por (S)-(-)-nicotina. Por regla general, los compuestos típicos útiles en la realización de la presente invención son menos potentes que (S)-(-)-nicotina en la provocación de la secreción de neurotransmisores, tal como la secreción de dopamina.
Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con los usos de la presente invención, carecen de capacidad para provocar la activación de los receptores nicotínicos de los músculos humanos en cualquier grado significativo. A este respecto, los compuestos de la presente invención demuestran una capacidad pobre para causar flujo del ion rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en preparaciones de células que expresan receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular. Así, dichos compuestos exhiben constantes de activación de receptores o valores CE50 (es decir, que proporcionan una medida de la concentración de compuesto necesaria para activar la mitad de los sitios receptores relevantes de la musculatura esquelética de un paciente) que son extremadamente altos (es decir, mayores que aproximadamente 100 \muM). Generalmente, los compuestos típicos preferidos útiles en la realización de la presente invención activan el flujo del ion rubidio isotópico en menos de 10 por ciento, a menudo en menos de 5 por ciento, de la activación máxima proporcionada por la S-(-)-nicotina.
Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con los usos de la presente invención, son selectivos para ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no causan activación significativa de los receptores asociados con efectos secundarios indeseables. Por esto se entiende que una dosis particular de compuesto que da como resultado la prevención y/o el tratamiento de un trastorno del CNS, es esencialmente ineficaz en lo que se refiere a provocar la activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo ganglionar. Esta selectividad de los compuestos de la presente invención contra aquellos receptores responsables de efectos secundarios cardiovasculares se demuestra por la falta de capacidad de dichos compuestos para activar la función nicotínica del tejido cromafínico adrenal. Como tales, dichos compuestos tienen una capacidad escasa para causar el flujo del ion rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en preparaciones de células derivadas de la glándula suprarrenal. Por regla general, los compuestos típicos preferidos útiles en la realización de la presente invención activan el flujo del ion rubidio isotópico en menos de 10 por ciento, a menudo en menos de 5 por ciento, de la activación máxima proporcionada por la S-(-)-nicotina.
Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con los usos de la presente invención, son eficaces para proporcionar cierto grado de prevención de la progresión de los trastornos del CNS, mejora de los síntomas de los trastornos del CNS, y mejora en cierto grado de la recurrencia de trastornos del CNS. Sin embargo, dichas cantidades eficaces de dichos compuestos no son suficientes para provocar cualesquiera efectos secundarios apreciables, como se demuestra por los efectos reducidos sobre preparaciones que se cree reflejan los efectos sobre el sistema cardiovascular, o efectos sobre la musculatura esquelética. Por ello, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una ventana terapéutica en la cual se proporciona tratamiento de ciertos trastornos del CNS, y se evitan los efectos secundarios. Es decir, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención es suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre el CNS, pero es insuficiente (es decir no alcanza un nivel suficientemente alto) para proporcionar efectos secundarios indeseables. Preferiblemente, la administración eficaz de un compuesto de la presente invención que da como resultado el tratamiento de los trastornos del CNS ocurre después de administración de menos de 1/3, frecuentemente menos de 1/5, y a menudo menos de 1/10, de la cantidad suficiente para causar cualesquiera efectos secundarios en grado significativo.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar la presente invención, y no deben interpretarse como limitantes de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes se expresan en peso, a no ser que se indique otra cosa. Los rendimientos de la realización se consignan en porcentajes molares. Varios materiales de partida disponibles comercialmente se utilizan a lo largo de los ejemplos siguientes. 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, ácido 5-bromonicotínico, 5-bromopirimidina y 4-penten-2-ol se obtuvieron de Aldrich Chemical Company o de Lancaster Synthesis Inc. La 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina se adquirió de Maybridge Chemical Company Ltd. El (R)-(+)-óxido de propileno se obtuvo de Fluka Chemical Company, y el (S)-(-)-óxido de propileno se obtuvo de Aldrich Chemical Company. La cromatografía en columna se realizó utilizando gel de sílice Merck 60 (mallas 70-230) u óxido de aluminio (activado, neutro, Brockmann I, grado estándar, \sim malla 150). Las reacciones a presión se realizaron en un tubo de presión de vidrio de paredes gruesas (capacidad 185 ml), con Ace-Thread, y válvula de pistón disponible de Ace Glass Inc. Las mezclas de reacción se calentaron típicamente utilizando un baño de aceite de silicona de alta temperatura, y las temperaturas se refieren a las del baño de aceite. En los ejemplos siguientes se utilizan las abreviaturas que se indican a continuación: CHCl_{3} para cloroformo, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, DMF para N,N-dimetilformamida, y EtOAc para acetato de etilo, THF para tetrahidrofurano, y Et_{3}N para trietilamina.
Ejemplo 1 Determinación del valor log P
Los valores log P, que se han utilizado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para atravesar la barrera hematoencefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)), se calcularon utilizando el paquete de soporte lógico Cerius^{2}, Version 3.5 por Molecular Simulations, Inc.
Ejemplo 2 Determinación de la fijación a sitios receptores relevantes
La fijación de los compuestos a sitios protectores relevantes se determinó de acuerdo con las técnicas descritas en la Patente U.S. No. 5.597.919 concedida a Dull et al. Las constantes de inhibición (valores Ki), consignadas en nM, se calcularon a partir de los valores CI_{50} utilizando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
Ejemplo 3 Determinación de la liberación de dopamina
La liberación de dopamina se midió utilizando las técnicas descritas en la Patente U.S. No. 5.597.919 concedida a Dull et al. La liberación se expresa como un porcentaje de la liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina que da como resultado los efectos máximos. Los valores CE_{50} consignados se expresan en nM, y los valores E_{max} representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje.
Ejemplo 4 Determinación de la liberación de ion rubidio
La liberación de rubidio se midió utilizando las técnicas descritas en Bencherif et al., JPET, 279:1413-1421 (1996). Los valores CE_{50} consignados se expresan en nM, y los valores E_{max} representan la cantidad de ion rubidio liberada con relación a ion tetrametilamonio 300 \muM, sobre una base de porcentaje.
Ejemplo 5 Determinación de la interacción con los receptores musculares
La determinación de la interacción de los compuestos con los receptores musculares se llevó a cabo de acuerdo con las técnicas descritas en la Patente U.S. No. 5.597.919 concedida a Dull et al. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) se determinó como porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores E_{max} consignados representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje.
Ejemplo 6 Determinación de la interacción con los receptores ganglionares
La determinación de la interacción de los compuestos con los receptores ganglionares se llevó a cabo de acuerdo con las técnicas descritas en la Patente U.S. No. 5.597.919 concedida a Dull et al. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) se determinó como porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores E_{max} consignados representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina sobre una base de porcentaje.
Ejemplo 7
La muestra No. 1 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 3-bromopiridina (7,50 g, 47,46 mmol), 4-penten-2-ol (4,90 g, 56,96 mmol), acetato de paladio(II) (106 mg, 0,47 mmol), tri-o-tolilfosfina (575 mg, 1,89 mmol), trietilamina (28,4 ml, 204,11 mmol) y acetonitrilo (25 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar un aceite amarillo pálido (7,50 g, 81,0%).
p-toluenosulfonato de (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
A una solución agitada de (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (5,00 g, 30,67 mmol) en piridina seca (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (8,77 g, 46,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. La piridina se eliminó por evaporación rotativa. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se eliminó subsiguientemente por evaporación rotativa. El producto bruto se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:7, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa para dar un aceite pardo viscoso (5,83 g, 60,1%).
(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (5,60 g, 17,66 mmol), metilamina (100 ml, solución al 40% en agua), y alcohol etílico (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo un aceite. La purificación ulterior por destilación a vacío proporcionó 1,60 g (51,6%) de un aceite incoloro, pf 110-120ºC a 0,1 mm Hg.
(4E)-hemigalactarato de N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (1,60 g, 9,10 mmol) en alcohol etílico (20 ml), con ayuda de calentamiento a 60ºC. La solución caliente se trató con ácido galactárico (955 mg, 4,54 mmol) en una sola porción, seguido por la adición gota a gota de agua (0,5 ml). La solución se filtró en caliente para eliminar algo de material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter anhidro, y se secaron a vacío a 40ºC para proporcionar 1,20 g (47,0%) de un polvo blanco cristalino, pf 148-150ºC.
La muestra No. 1 exhibe un valor log P de 1,924, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 83 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe una fijación de afinidad alta satisfactoria para ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 1 exhibe un valor CE_{50} de 6600 nM y un valor E_{max} de 113% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce la liberación del neurotransmisor, exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 3100 nM y un valor E_{max} de 35% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 1 exhibe un valor E_{max} de 13% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 62% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. A ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo, pero no exhibe efecto indeseable alguno muscular ni ganglionar en grado significativo. El compuesto comienza a causar efectos musculares y ganglionares únicamente cuando se emplea en cantidades varias veces mayores que las requeridas para activar el flujo del ion rubidio y la liberación de dopamina, lo que indica la carencia de ciertos efectos secundarios indeseables en los individuos que reciben la administración de dicho compuesto.
Ejemplo 8
La muestra No. 2 es hemigalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(2S)-4-penten-2-ol
Se preparó (2S)-4-penten-2-ol a partir de (S)-(-)-óxido de propileno utilizando un procedimiento similar al descrito para la preparación de (2R)-4-penten-2-ol a partir de (R)-(+)-óxido de propileno como se detalla en A. Kalivretenos, J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991). Así, una solución 1,0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (129 ml, 129,0 mmol) se añadió lentamente a una suspensión de yoduro de cobre(I) (2,46 g, 12,92 mmol) en THF seco (40 ml, destilado sobre sodio y benzofenona) a -25ºC. Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de (S)-(-)-óxido de propileno (5,00 g, 86,1 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla se dejó calentar a -10ºC y se dejó en un congelador a 0ºC durante 12 h. La mezcla se agitó durante 1 h más a 0ºC y se vertió en una mezcla de solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y hielo (100 g). La mezcla se agitó durante 4 h y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida por evaporación rotativa a 0ºC. El aceite pardo resultante se destiló a vacío para proporcionar 5,86 g (79,1%) de un destilado incoloro, pf 37-39ºC a 9 mm Hg.
(2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 3-bromopiridina (11,22 g, 70,58 mmol), (2S)-4-penten-2-ol (5,00 g, 58,5 mmol), acetato de paladio(II) (527 mg, 2,35 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,79 g, 5,88 mmol), trietilamina (30 ml, 216 mmol) y acetonitrilo (30 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 130-140ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida en un evaporador rotativo. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo un aceite amarillo pálido (6,00 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetona (95:5, v/v). Se reunieron las fracciones seleccionadas y se concentraron por evaporación rotativa, proporcionando 3,95 g (41,7%) de un aceite amarillo pálido.
p-toluenosulfonato de (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (7,01 g, 36,77 mmol) a una solución mantenida en agitación de (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (3,00 g, 18,38 mmol) en trietilamina seca (20 ml) a 0ºC. Después de agitación y calentamiento a la temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se agitó con solución saturada fría de NaHCO_{3} (50 ml) durante una hora y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para una masa espesa de color pardo oscuro (\sim 7 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo:acetona (98:2, v/v) para proporcionar 4,00 g (68,6%) de un jarabe pardo claro.
(2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (3,80 g, 11,97 mmol) y metilamina (20 ml, solución 2,0 M en THF) se calentó a 100-110ºC durante 8 h en un tubo de vidrio herméticamente cerrado. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida en un evaporador rotativo. El jarabe pardo resultante se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para proporcionar un jarabe espeso pardo (2,00 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v). Se reunieron las fracciones seleccionadas y se concentraron por evaporación rotativa proporcionando 800 mg (37,9%) de un aceite amarillo pálido.
Hemigalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvieron ácido galactárico (328,0 mg, 1,56 mmol) y (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (600,0 mg, 3,40 mmol) en 2-propanol (5 ml) y agua (2 ml), con ayuda de calentamiento y tratamiento con ultrasonidos. La solución caliente se filtró para eliminar algo de material insoluble. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo, y el residuo se secó a alto vacío, produciendo un jarabe de color crema. El jarabe se disolvió en 2-propanol seco (5 ml) y se enfrió a 4ºC. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar 700 mg (79,7%) de un polvo cristalino blanquecino, pf 131-134ºC.
La muestra No. 2 exhibe un valor log P de 1,924, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 520 nM, lo que indica que el compuesto exhibe fijación a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 2 exhibe un valor CE_{50} de 27400 nM y un valor E_{max} de 76% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce la liberación del neurotransmisor exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 4390 nM y un valor E_{max} de 32% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 2 exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra No. 1 exhibe un valor E_{max} de 36% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad para activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores nicotínicos de acetilcolina de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhibe efectos indeseables musculares y ganglionares en grado significativo.
Ejemplo 9
Muestra No. 3:Hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(2R)-4-penten-2-ol
Se preparó (2R)-4-penten-2-ol con rendimiento de 82,5% a partir de (R)-(+)-óxido de propileno de acuerdo con procedimientos indicados en A. Kalivretenos J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991).
(2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 3-bromopiridina (9,17 g, 58,04 mmol), (2R)-4-penten-2-ol (6,00 g, 69,65 mmol), acetato de paladio(II) (130 mg, 0,58 mmol), tri-o-tolilfosfina (710 mg, 2,32 mmol), trietilamina (34,7 ml, 249,5 mmol), y acetonitrilo (35 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar 6,17 g (65,2%) de un aceite amarillo pálido.
p-toluenosulfonato de (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol
A una solución mantenida en agitación de (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (6,00 g, 36,81 mmol) en piridina seca (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (21,05 g, 110,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Se eliminó la piridina por evaporación rotativa. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se eliminó subsiguientemente por evaporación rotativa. El producto bruto se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar 11,67 g (84,0%) de un aceite viscoso pardo oscuro.
(2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (9,00 g, 28,35 mmol), metilamina (200 ml, solución al 40% en agua), y alcohol etílico (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo un aceite. La purificación ulterior por destilación a vacío proporcionó 1,20 g (24,0%) de un aceite incoloro, pe 90-100ºC a 0,5 mm Hg.
Hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (800 mg, 4,54 mmol) en alcohol etílico (20 ml), con ayuda de calentamiento a 60ºC. La solución caliente se trató con ácido galactárico (477 mg, 2,27 mmol) en una sola porción, seguido por la adición gota a gota de agua (0,5 ml). La solución se filtró en caliente para eliminar algo de material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter anhidro, y se secaron a vacío a 40ºC para proporcionar 830 mg (65,4%) de un polvo cristalino blanquecino, pf 141-143ºC.
La muestra No. 3 exhibe un valor log P de 1,924, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 34 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe una fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 3 exhibe un valor CE_{50} de 2600 nM y un valor E_{max} de 162% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la liberación del neurotransmisor, exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 45 nM y un valor E_{max} de 33% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 3 exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 18% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad para activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhibe efectos indeseables musculares o ganglionares en grado significativo.
Ejemplo 10
La muestra No. 4 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
p-toluenosulfonato de 4-penten-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (16,92 g, 88,75 mmol) a una solución fría (2ºC), mantenida en agitación, de 4-penten-2-ol (7,28 g, 84,52 mmol) en piridina (60 ml). La solución se agitó a 2-5ºC durante 2 h y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla, que contenía sólidos de color blanco, se vertió en solución 3M de HCl (250 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 75 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se lavaron con solución 3M de HCl (4 x 100 ml), solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron en un evaporador rotativo, y se secaron ulteriormente a alto vacío para proporcionar 17,38 g (85,6%) de un aceite ambarino claro.
N-metil-4-penten-2-amina
Se cargó un tubo de presión de vidrio con p-tolueno-sulfonato de 4-penten-2-ol (17,30 g, 71,99 mmol) seguido por una solución al 40% de metilamina acuosa (111,85 g, 1,44 mol). El tubo se cerró herméticamente, y la mezcla se agitó y se calentó a 122ºC durante 16 h y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Después de enfriamiento ulterior a 0-5ºC, la solución de color amarillo claro se saturó con NaCl sólido y se extrajo con dietil-éter (6 x 40 ml, exento de inhibidores). Los extractos etéreos de color amarillo claro reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. Se eliminó el éter por destilación a la presión atmosférica, utilizando una columna Vigreux de 6 pulgadas (15 cm) y un aparato de destilación de recorrido corto. El aceite amarillo claro residual se destiló a la presión atmosférica, recogiéndose 3,72 g (52,1%) de un aceite incoloro, pe 75-105ºC.
N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina
Se añadió rápidamente dicarbonato de di-terc-butilo (6,84 g, 31,35 mmol) en varias porciones a una solución fría (0-5ºC), mantenida en agitación, de N-metil-4-penten-2-amina (3,66 g, 25,68 mmol) en THF seco (25 ml, recién destilado sobre sodio y benzofenona). La solución de color amarillo claro resultante se agitó y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante varias horas. La solución se concentró en un evaporador rotativo. El aceite resultante se destiló a vacío utilizando un aparato de destilación de recorrido corto, recogiéndose 5,22 g (88,4%) de un aceite prácticamente incoloro, pe 85-86ºC a 5,5 mm Hg.
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La 5-bromo-3-isopropoxipiridina se puede preparar por dos métodos diferentes (Método A y Método B) como se describe a continuación.
5-bromo-3-isopropoxipiridina
Método A
Se disolvió potasio metálico (6,59 g, 168,84 mmol) en 2-propanol seco (60,0 ml) bajo nitrógeno. El isopropóxido de potasio resultante se calentó con 3,5-dibromopiridina (20,00 g, 84,42 mmol) y polvo de cobre (1 g, 5% en peso de 3,5-dibromopiridina) a 140ºC en un tubo de vidrio herméticamente cerrado durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con dietil-éter (4 x 200 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:9, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo un aceite amarillo pálido (12,99 g, 71,2%).
5-bromo-3-isopropoxipiridina
Método B
5-bromonicotinamida
En atmósfera de nitrógeno, se disolvió ácido 5-bromonicotínico (10,10 g, 50,00 mmol) en cloruro de tionilo (65,24 g, 0,55 mmol), y la solución resultante se agitó durante 45 min a la temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por destilación, y el residuo se secó a alto vacío. El sólido resultante se molió para dar un polvo con un mortero en atmósfera de nitrógeno y se añadió rápidamente a una solución al 28% de amoníaco acuoso a 0ºC. La mezcla se agitó brevemente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente durante 3 h. El producto bruto se filtró, se secó, y se recristalizó en tolueno-etanol (1:1, v/v) para dar 6,92 g (68,9%) de 5-bromonicotinamida, pf 210-213ºC (bibliografía, pf 219-219,5ºC, véase C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4):761 (1970)).
3-amino-5-bromopiridina
Se añadió hidróxido de sodio (2,50 g, 62,50 mmol) a una suspensión fría (0ºC), mantenida en agitación, de solución de hipoclorito de calcio (1,53 g, 7,50 mmol de solución al 70%) en agua (35 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 0ºC y se filtró. El filtrado clarificado se enfrió y se agitó en un baño de hielo y sal mientras se añadía 5-bromonicotinamida (3,03 g, 15,1 mmol) en una sola porción. La suspensión se agitó durante 2 h a 0ºC, se calentó a la temperatura ambiente, y se calentó en un segundo baño durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron en un evaporador rotativo produciendo 1,42 g de un sólido amarillo claro. La capa acuosa se ajustó a pH 8 con solución 6M de HCl y se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron en un evaporador rotativo, proporcionando 0,98 g de un sólido pardo. Sobre la base del análisis TLC (tolueno-etanol (3:1, v/v)), se reunieron ambos productos brutos para dar 2,40 g, que se disolvieron en etanol (10 ml) y se filtraron para eliminar una pequeña cantidad de un sólido amarillo claro (80 mg, pf 225-227ºC). El filtrado se concentró en un evaporador rotativo, y el residuo se disolvió en 2-propanol (6 ml), se filtró y se enfrió a 5ºC. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar una pequeña cantidad de un sólido de color canela (65 mg, pf 63-64ºC). El filtrado se concentró en un evaporador rotativo, y el residuo se disolvió en tolueno (5 ml), con ayuda de calentamiento, y se enfrió a 5ºC. El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para dar 1,80 g de un sólido cristalino de color pardo, pf 65-67ºC. Por concentración del filtrado y enfriamiento, se obtuvo una segunda cosecha de 0,27 g de un sólido pardo, pf 64-66ºC (bibliografía, pf 69-65,5ºC, véase C.V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4):761 (1970)), llevando el rendimiento total a 2,07 g (79,3%).
5-bromo-3-isopropoxipiridina
Una suspensión espesa de 5-amino-3-bromopiridina (1,29 g, 7,46 mmol) en solución 6M de HCl (5 ml) se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a alto vacío, y el residuo se secó a vacío durante 15 h a 50ºC, proporcionando un sólido de color canela. Se suspendió el sólido en 2-propanol (25 ml), y se trató con nitrito de isoamilo (1,70 g, 15,00 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 h. la solución se concentró por evaporación rotativa, y el residuo se repartió entre dietil-éter y solución 1M de NaOH. Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter. Los extractos etéreos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa produciendo un aceite anaranjado (2,03 g). El aceite se purificó por destilación a vacío, recogiendo la fracción con pe 105-115ºC a 9 mm Hg. El producto destilado se purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10 \rightarrow 20% (v/v) de dietil-éter en hexano. Las fracciones seleccionadas, basadas en el análisis TLC (R_{f} 0,40 en hexano-éter (4:1, v/v)) se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa para dar 566,0 mg (35,2%) de un aceite transparente incoloro.
(4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (847,0 mg, 3,92 mmol), N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina (784,7 mg, 3,94 mmol), acetato de paladio(II) (9,0 mg, 0,04 mmol), tri-o-tolilfosfina (50,0 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,73 g, 7,21 mmol), y acetonitrilo anhidro (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo a 80ºC durante 20 h. La mezcla, que contenía sólidos, se enfrió, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 10 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar un residuo aceitoso (1,56 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 25 \rightarrow 40% (v/v) de acetato de etilo en hexano. Las fracciones seleccionadas que contenían el producto se reunieron y se concentraron para dar 1,15 g (87,8%) de un aceite de color ambarino claro.
(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, una solución fría (0-5ºC), mantenida en agitación, de (4E)-N-metil-N-(terc-butoxi-carbonil)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (150,0 mg, 0,45 mmol) en anisol (2,25 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,49 g, 13,79 mmol) en una sola porción. La solución resultante se agitó durante 15 min a 0-5ºC. El análisis por TLC sobre gel de sílice (EtOAc-hexano (3:1, v/v) y CH_{3}OH-Et_{3}N (97,5:2,5, v/v)) indicó una reacción casi completa. Después de agitar durante 15 min más, la solución se concentró en un evaporador rotativo, seguido por secado adicional a vacío a 0,5 mm Hg para dar 278 mg de un aceite amarillo oscuro. El aceite se enfrió (0-5ºC), se basificó con solución de NaOH al 10% (2 ml) hasta pH 12, y se añadió solución saturada de NaCl (5 ml). La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (5 x 3 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron por evaporación rotativa, seguido por secado adicional a 0,5 mm Hg para dar 104,7 mg de un aceite de color amarillo claro, ligeramente anaranjado. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con CH_{3}OH-Et_{3}N (100:2, v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (R_{f} 0,37) se reunieron y se concentraron en un evaporador rotativo para proporcionar 72,3 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CHCl_{3} (25 ml) y la solución en CHCl_{3} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se secó a vacío para dar 69,3 mg (66,2%) de un aceite de color amarillo.
Hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (69,3 mg, 0,23 mmol) en CH_{3}OH (1,5 ml), con ayuda de calentamiento. La solución caliente se trató con ácido galactárico (24,3 mg, 0,12 mmol), seguido por agua (0,3 ml). La solución resultante se calentó y se filtró a través de lana de vidrio para eliminar unas cuantas partículas insolubles, lavando el bloque de filtración con 0,4 ml de una solución CH_{3}OH-H_{2}O (4:1, v/v). El filtrado se diluyó con CH_{3}OH (1,5 ml), y la solución de color amarillo claro se guardó a 5ºC durante 15 h. No se había formado precipitado alguno; por esta razón, la solución se concentró en un evaporador rotativo. Los sólidos resultantes se trituraron con dietil-éter anhidro (3 x 6 ml). El producto se secó en corriente de nitrógeno, se secó a alto vacío, seguido por secado a vacío adicional a 54ºC durante 15 h para proporcionar 73,0 mg (93,1%) de un polvo blanquecino, pf 144-146,5ºC.
La muestra No. 4 exhibe un valor log P de 2,957, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 10 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 4 exhibe un valor CE_{50} de 100 nM y un valor E_{max} de 57% para liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente liberación del neurotransmisor, exhibiendo con ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 100 nM y un valor E_{max} de 60% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 4 exhibe un valor E_{max} de 15% (a una concentración de 100 \muM) para los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce significativamente la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 36% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad para activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhibe efectos indeseables musculares y ganglionares en ningún grado significativo. El compuesto comienza a causar efectos musculares y efectos ganglionares sólo cuando se emplea en cantidades mayores que las requeridas para activar el flujo del ion rubidio y la liberación de dopamina, indicando con ello una ausencia de efectos secundarios indeseables en individuos que reciben la administración de este compuesto.
Ejemplo 11
La muestra No. 5 es hemigalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(2S)-4-penten-2-ol
Se preparó (2S)-4-Penten-2-ol a partir de (S)-(-)-óxido de propileno utilizando un procedimiento similar al descrito para la preparación de (2R)-4-Penten-2-ol a partir de (R)-(+)-óxido de propileno como se detalla en A. Kalivretenos, J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991). Así, una solución 1,0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (129 ml, 129,0 mmol) se añadió lentamente a una suspensión de yoduro de cobre(I) (2,46 g, 12,92 mmol) en THF seco (40 ml, destilado sobre sodio y benzofenona) a -25ºC. Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de (S)-(-)-óxido de propileno (5,00 g, 86,1 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla se dejó calentar a -10ºC y se puso en un congelador a 0ºC durante 12 h. La mezcla se agitó durante 1 h más a 0ºC y se vertió en una mezcla de solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y hielo (100 g). La mezcla se agitó durante 4 h y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida por evaporación rotativa a 0ºC. El aceite pardo resultante se destiló a vacío para proporcionar 5,86 g (79,1%) de un destilado incoloro, pe 37-39ºC a 9 mm Hg.
(2S)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (12,56 g, 58,13 mmol), (2S)-4-Penten-2-ol (5,00 g, 58,5 mmol), acetato de paladio(II) (130 mg, 0,58 mmol), tri-o-tolilfosfina (706 mg, 2,32 mmol), trietilamina (35 ml, 252 mmol) y acetonitrilo (35 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 130-140ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida en un evaporador rotativo. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-acetona (95:5, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo 7,80 g (60,7%) de un aceite amarillo pálido.
p-toluenosulfonato de (2S)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (11,45 g, 60,06 mmol) a una solución mantenida en agitación de (2S)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (7,00 g, 31,63 mmol) en trietilamina seca (30 ml) a 0ºC. Después de agitar y calentar a la temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se concentró en un evaporador rotativo. El producto bruto se agitó con solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) durante una hora y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para proporcionar 10,00 g (84,2%) como un aceite pardo oscuro, que se utilizó sin purificación ulterior.
(2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (2S)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (10,00 g, 26,63 mmol) y metilamina (50 ml, solución 2,0 M en THF) se calentó a 100ºC durante 10 h en un tubo de vidrio herméticamente cerrado. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida en un evaporador rotativo. El producto bruto se trató con solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para proporcionar un aceite pardo oscuro (3,50 g). El producto bruto se purificó por cromatografía repetida en columna (2 veces) sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v). Se reunieron las fracciones seleccionadas, y se concentraron por evaporación rotativa proporcionando un aceite pardo claro (2,50 g). El aceite se purificó ulteriormente por destilación a vacío utilizando un aparato de destilación de recorrido corto, recogiéndose 2,05 g (32,9%) de un aceite incoloro, pe 98-100ºC a 0,04 mm Hg.
Hemigalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió ácido galactárico (314,0 mg, 1,49 mmol) en 2-propanol (10 ml) y agua (\sim 1 ml), con ayuda de calentamiento y tratamiento con ultrasonidos durante un periodo de 10 min. Se añadió luego una solución de (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (700,3 mg, 2,99 mmol) en 2-propanol (10 ml), seguido por tratamiento adicional con ultrasonidos y calentamiento a 60ºC durante 10 min. La solución caliente se filtró para eliminar algo de material insoluble. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo; el jarabe pardo claro resultante se disolvió en 2-propanol seco (5 ml) y se enfrió a 4ºC. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar 657 mg (64,8%) de un polvo cristalino blanquecino, pe 150-153ºC.
La muestra No. 5 exhibe un valor log P de 2,957, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 62 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe una fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 5 exhibe un valor CE_{50} de 634 nM y un valor E_{max} de 38% para liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la liberación del neurotransmisor exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 88 nM y un valor E_{max} de 14% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 5 exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 14% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhibe efectos indeseables musculares y ganglionares en grado significativo.
Ejemplo 12
La muestra No. 6 es hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(2R)-4-penten-2-ol
Se preparó (2R)-4-Penten-2-ol con rendimiento de 82,5% a partir de (R)-(+)-óxido de propileno de acuerdo con los procedimientos indicados en A. Kalivretenos, J. K. Stille y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991).
(2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (10,26 g, 47,50 mmol), (2R)-4-Penten-2-ol (4,91 g, 57,00 mmol), acetato de paladio(II) (106 mg, 0,47 mmol), tri-o-tolilfosfina (578 mg, 1,90 mmol), trietilamina (28,46 mm, 204,25 mmol), y acetonitrilo (30 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar un aceite amarillo pálido (8,92 g, 85,0%).
p-toluenosulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
A una solución agitada de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (8,50 g, 38,46 mmol) en piridina seca (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (14,67 g, 76,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Se eliminó la piridina por evaporación rotativa. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se eliminó por evaporación rotativa. El producto bruto se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para proporcionar un aceite viscoso pardo oscuro (11,75 g, 81,5%).
(2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (11,00 g, 29,33 mmol), metilamina (200 ml, solución al 40% en agua), y alcohol etílico (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (70:3, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciéndose un aceite. La purificación ulterior por destilación a vacío proporcionó 2,10 g (39,0%) de un aceite incoloro, pe 90-100ºC a 0,5 mm Hg.
Hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (2,00 g, 8,55 mmol) en alcohol etílico (20 ml), con ayuda de calentamiento a 70ºC. La solución caliente se trató con ácido galactárico (900 mg, 4,27 mmol) en una sola porción, seguido por la adición gota a gota de agua (0,5 ml). La solución se filtró en caliente para eliminar algo de material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter anhidro, y se secaron a vacío a 40ºC para proporcionar un polvo blanco cristalino (750 mg, 26,0%), pf 140-143ºC.
La muestra No. 6 exhibe un valor log P de 2,957, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 11 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe fijación de afinidad alta satisfactoria para ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 6 exhibe un valor CE_{50} de 106 nM y un valor E_{max} de 85% para liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente liberación del neurotransmisor, exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 220 nM y un valor E_{max} de 58% del ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la activación de los receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 6 exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo, pero no exhibe efectos indeseables musculares o ganglionar en ningún grado significativo.
Ejemplo 13
La muestra No. 7 es (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(4E)-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (23,60 g, 100,0 mmol), 4-penten-2-ol (10,8 g, 125,0 mmol), acetato de paladio(II) (230 mg, 1,02 mmol), tri-o-tolilfosfina (1,20 g, 3,94 mmol), trietilamina (29,7 ml, 213,45 mmol), y acetonitrilo (40 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La eliminación del disolvente por evaporación rotativa, seguida por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetona-cloroformo (1:9, v/v) proporcionó 8,10 g (34,0%) de un aceite amarillo pálido.
(4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina
A una solución mantenida en agitación de (4E)-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol (3,14 g, 13,0 mmol) en piridina seca (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de p- toluenosulfonilo (3,71 g, 19,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Se eliminó la piridina por evaporación rotativa. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se eliminó subsiguientemente por evaporación rotativa. El producto bruto se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar p-toluenosulfonato de (4E)-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol. El tosilato resultante se trató con un exceso de metil-amina (solución al 40% en agua) y alcohol etílico (10 ml), y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La eliminación del disolvente por evaporación rotativa, seguida por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v) proporcionó 1,50 g (45,0%) de un aceite amarillo pálido.
La muestra No. 7 exhibe un valor log P de 2,026, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 284 nM, lo que indica que el compuesto exhibe fijación a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 7 exhibe un valor CE_{50} de 202 nM y un valor E_{max} de 18% para liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce la liberación del neurotransmisor exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor E_{max} de 0% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto exhibe efectos selectivos para ciertos niveles nicotínicos del CNS.
La muestra No. 7 exhibe un valor E_{max} de 6% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 8% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhiben efectos indeseables musculares o ganglionares en ningún grado significativo.
Ejemplo 14
La muestra No. 8 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
5-bromo-3-metoxipiridina
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (20,00 g, 84,42 mmol), metóxido de sodio (11,40 g, 211,06 mmol), y polvo de cobre (1 g, 5% en peso de 3,5-dibromopiridina) en metanol seco se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 150ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con dietil-éter (4 x 200 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:9, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo 9,40 g (59,5%) de un aceite incoloro, que tendía a cristalizar al enfriarse.
(4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
Una mezcla de 5-bromo-3-metoxipiridina (4,11 g, 21,86 mmol), 4-penten-2-ol (2,25 g, 26,23 mmol), acetato de paladio(II) (49 mg, 0,22 mmol), tri-o-tolilfosfina (266 mg, 0,87 mmol), trietilamina (13,71 ml, 98,37 mmol), y acetonitrilo (15 ml) se calentó en un tubo de vidrio herméticamente cerrado a 140ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar 3,53 g (70,3%) de un aceite amarillo pálido.
p-toluenosulfonato de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol
A una solución agitada de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (3,50 g, 18,13 mmol) en piridina seca (15 ml) a 0ºC se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (6,91 g, 36,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Se eliminó la piridina por evaporación rotativa. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se eliminó subsiguientemente por evaporación rotativa. El producto bruto se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa para dar 5,25 g (83,5%) de un aceite viscoso pardo oscuro.
(4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de p-toluenosulfonato de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (5,00 g, 14,41 mmol), metilamina (150 ml, solución al 40% en agua), y alcohol etílico (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos clorofórmicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v). Las fracciones seleccionadas se reunieron y se contentaron por evaporación rotativa, produciendo un aceite. La purificación ulterior por destilación a vacío proporcionó 1,25 g (41,8%) de un aceite incoloro, pe 90-100ºC a 0,5 mm Hg.
Hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
Se disolvió (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (1,20 g, 5,83 mmol) en alcohol etílico (20 ml), con ayuda de calentamiento a 60ºC. La solución caliente se trató con ácido galactárico (610 mg, 2,91 mmol) en una sola porción, seguido por adición gota a gota de agua (0,5 ml). La solución se filtró en caliente para eliminar algo de material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter anhidro, y se secaron a vacío a 40ºC para proporcionar 1,05 g (58,0%) de un polvo cristalino blanco, pf 143-145ºC.
La muestra No. 8 exhibe un valor log P de 2,25, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 22 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe una fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 8 exhibe un valor CE_{50} de 5000 nM y un valor E_{max} de 110% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la liberación del neurotransmisor exhibiendo con ello farmacología nicotínica conocida.
La muestra No. 8 exhibe un valor E_{max} de 10% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 2% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo pero no exhibe efectos indeseables musculares o ganglionares en ningún grado significativo.
Ejemplo 15
La muestra No. 9 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
5-bromo-3-etoxipiridina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió sodio (4,60 g, 200,0 mmol) a etanol absoluto (100 ml) a 0-5ºC, y la mezcla en agitación se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió a la solución resultante 3,5-dibromopiridina (31,50 g, 133,0 mmol), seguido por DMF (100 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 48 h. La mezcla de color pardo se enfrió, se vertió en agua (600 ml), y se extrajo con éter (3 x 500 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa, produciendo 46,70 g de un aceite. La purificación por destilación a vacío proporcionó 22,85 g (85,0%) de un aceite, pe 89-90ºC a 2,8 mm Hg (bibliografía, pe 111ºC a 5 mm Hg, véase K. Clarke et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)).
(4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 5-bromo-3-etoxipiridina (1,20 g, 5,94 mmol), N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina (1,18 g, 5,94 mmol), acetato de paladio(II) (13,5 mg, 0,06 mmol), tri-o-tolilfosfina (73,1 mg, 0,24 mmol), trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmol), y acetonitrilo anhidro (3 ml) se agitó y se calentó a reflujo a 80-85ºC durante 28 h. La mezcla resultante, que contenía sólidos de color beige, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Los extractos en CHCl_{3} de color amarillo claro reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron por evaporación rotativa, y se secaron a vacío produciendo un aceite amarillo (1,69 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1, v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (R_{f} 0,20) se reunieron, se concentraron por evaporación rotativa, y el residuo se secó a vacío para dar 0,67 g (35,2%) de un aceite amarillo claro.
(4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota una solución fría (0-5ºC), mantenida en agitación, de (4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (0,67 g, 2,09 mmol) en anisol (10 ml) durante 30 min con ácido trifluoroacético (10,40 g, 91,17 mmol). La solución resultante se agitó durante 45 min a 0-5ºC y se concentró luego por evaporación rotativa. El aceite amarillo claro se secó ulteriormente a alto vacío a 0,5 mm Hg. El aceite resultante se enfrió (0-5ºC), se basificó con solución de NaOH al 10% (10 ml), se trató con solución saturada de NaCl (7,5 ml), y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Los extractos en CHCl_{3} de color amarillo claro reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa, seguido por secado adicional a 0,5 mm Hg, produciendo un aceite pardo (0,46 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (56 g), eluyendo con CH_{3}OH-Et_{3}N (98:2, v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (R_{f} 0,35) se reunieron y se concentraron en un evaporador rotativo. El residuo se disolvió en CHCl_{3}, y la solución en CHCl_{3} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se secó a vacío para dar 327,5 mg (71,0%) de un aceite amarillo claro.
Hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina
A una solución de (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (151,4 mg, 0,68 mmol) en etanol absoluto (2,3 ml) se añadió ácido galactárico (72,2 mg, 0,34 mmol). Se añadió gota a gota agua (0,5 ml) mientras se calentaba suavemente la solución de color pardo claro. La solución se filtró a través de lana de vidrio para eliminar unas cuantas partículas insolubles, lavando el bloque de filtración con etanol-agua (4:1, v/v) (1 ml). El filtrado se diluyó con etanol (3,4 ml), se enfrió a la temperatura ambiente, y se enfrió ulteriormente a 5ºC durante 18 h. Dado que no se había formado precipitado alguno, la solución se concentró en un evaporador rotativo. Los sólidos resultantes se secaron a alto vacío y se recristalizaron en 2-propanol-agua. Después de enfriar a 5ºC durante 48 h, el producto se filtró, se lavó con 2-propanol frío, y se secó a vacío a 45ºC durante 6 h. El secado ulterior a vacío a la temperatura ambiente durante 18 h proporcionó 168 mg (76,1%) de un polvo blanco a blanquecino, pf 141-143,5ºC.
La muestra No. 9 exhibe un valor log P de 2,556, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 15 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe una fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 9 exhibe un valor CE_{50} de 520 nM y un valor E_{max} de 85% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la liberación del neurotransmisor, exhibiendo con ello farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor E_{max} de 0% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto exhibe efectos selectivos en ciertos niveles nicotínicos del CNS.
La muestra No. 9 exhibe un valor E_{max} de 21% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 9% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS. Es decir, a ciertos niveles el compuesto exhibe efectos sobre el CNS en grado significativo, pero no exhibe efectos indeseables musculares o ganglionares en ningún grado significativo.
Ejemplo 16
La muestra No. 10 es (4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina
Una mezcla de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (1,41 g, 7,53 mmol), N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina (1,50 g, 7,53 mmol), acetato de paladio(II) (33,8 mg, 0,15 mmol), tri-o-tolilfosfina (183,2 mg, 0,60 mmol), tri-etilamina (4,50 ml, 32,3 mmol), y acetonitrilo anhidro (8 ml), se agitó y se calentó a 130-132ºC en un tubo de vidrio herméticamente cerrado durante 18 h. La mezcla se calentó ulteriormente a 140ºC durante 84 h. La solución de color pardo oscuro resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró por evaporación rotativa. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron por evaporación rotativa, y se secaron a vacío produciendo un aceite pardo oscuro (2,84 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (135 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:1, v/v) para eliminar las impurezas, seguido por elución con CH_{2}OH-Et_{3}N (98:2, v/v) para recoger el producto. Las fracciones que contenían el producto (R_{f} 0,70) se reunieron y se disolvieron en CHCl_{3}. La solución en CHCl_{3} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se secó a vacío para dar 1,11 g (48,4%) en un aceite de color ambarino-pardo.
(4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido trifluoro-acético (17,76 g, 155,76 mmol) gota a gota, mediante un embudo de adición, durante 30 min a una solución fría (0-5ºC), mantenida en agitación, de (4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina (1,11 g, 3,47 mmol) en anisol (15 ml). La solución resultante se agitó durante 45 min a 0-5ºC y se concentró luego por evaporación rotativa. El aceite pardo viscoso se secó ulteriormente a alto vacío durante 18 h. El producto bruto se enfrió (0-5ºC), se basificó con solución de NaOH al 10% (10 ml), se trató con solución saturada de NaCl (10 ml), y se extrajo con CHCl_{3} (5 x 10 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron por evaporación rotativa, seguido por secado adicional a alto vacío, obteniéndose un aceite pardo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con CHCl_{3}-CH_{3}OH-Et_{3}N (4:1:1 v/v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían el producto (R_{f} 0,13) se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa, y el residuo se cromatografió de nuevo sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con CHCl_{3}-CH_{3}OH (7:3, v/v). Las fracciones que contenían el producto (R_{f} 0,12) se reunieron y se concentraron por evaporación rotativa. El residuo se disolvió en CHCl_{3}, y la solución en CHCl_{3} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se secó a vacío proporcionando un aceite amarillo (0,087 g) que tendía a cristalizar. El material semi-cristalino se disolvió en una solución caliente de hexano que contenía una pequeña cantidad de acetato de etilo. La solución caliente se separó por decantación de una goma insoluble. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente a 5ºC durante 18 h. Los sólidos cristalinos resultantes se recogieron, se lavaron con hexano, y se secaron a vacío a 40ºC durante 16 h. El rendimiento fue 30,8 mg (4,3%) de un polvo amarillo claro, pf 78-81ºC.
La muestra No. 10 exhibe un valor log P de 1,333, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 720 nM. La constante de fijación indica que el compuesto exhibe fijación de afinidad alta a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 10 exhibe un valor CE_{50} de 10000 nM y un valor E_{max} de 200% para la liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce la liberación del neurotransmisor exhibiendo por ello farmacología nicotínica conocida.
La muestra No. 10 exhibe un valor E_{max} (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max}de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar los receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS.
Ejemplo 17
La muestra No. 11 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
(4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-ol
Se cargó un tubo de presión de vidrio con una mezcla de 5-bromopirimidina (1,28 g, 8,05 mmol), N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina (1,60 g, 8,05 mmol), acetato de paladio(II) (18,1 mg, 0,08 mmol), tri-o-tolilfosfina (98,6 mg, 0,32 mmol), trietilamina (3,00 ml, 21,5 mmol), y acetonitrilo anhidro (6 ml). El tubo se purgó abundantemente con nitrógeno y se cerró herméticamente. La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 64 h, seguido por calentamiento adicional a 110ºC durante 24 h. La mezcla parda resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró por evaporación rotativa. El residuo pardo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron por evaporación rotativa, y se secaron a vacío produciendo un aceite pardo oscuro (2,24 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:1, v/v). Las fracciones que contenían el producto (R_{f}0,21) se reunieron, se concentraron por evaporación rotativa y se secaron a vacío para dar 1,05 g (46,9%) de un aceite amarillo claro.
(4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, una solución de (4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-ol (881,2 mg, 3,18 mmol) en CHCl_{3} (55 ml) mantenida en agitación se trató gota a gota a la temperatura ambiente con yodotrimetilsilano (1,41 g, 7,03 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min. Se añadió metanol (55 ml), y la solución se agitó durante 1 h adicional y se concentró por evaporación rotativa. Con enfriamiento en baño de hielo, el residuo se basificó con solución de NaOH al 10% (10 ml), se trató con solución saturada de NaCl (10 ml), y se extrajo con CHCl_{3} (8 x 10 ml). Los extractos en CHCl_{3} reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron por evaporación rotativa, seguido por secado adicional a alto vacío, obteniéndose un aceite pardo claro (0,50 g). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con CH_{3}OH-NH_{4}OH (20:1, v/v). Las fracciones que contenían el producto (R_{f} 0,43) se reunieron, se concentraron por evaporación rotativa, y el residuo se disolvió en CHCl_{3}. La solución en CHCl_{3} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se secó a vacío proporcionando 306,4 mg (54,4%) de un aceite ambarino claro.
Hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina
A una solución caliente de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina (258,6 mg, 1,46 mmol) en etanol absoluto (2,3 ml) se añadió ácido galactárico (153,3 mg, 0,73 mmol). Se añadió agua (0,8 ml), y la solución se calentó a una temperatura próxima a reflujo hasta que se disolvieron la mayor parte de los sólidos. La solución se filtró a través de lana de vidrio para eliminar unas cuantas partículas blancas insolubles, lavando el bloque de filtración con una solución caliente de etanol-agua (4:1, v/v) (1,1 ml). El filtrado se diluyó con etanol (6,5 ml), se enfrió a la temperatura ambiente, y se enfrió ulteriormente a 5ºC durante 48 h. El precipitado blanco se filtró, se lavó con etanol frío, y se secó a vacío a 40ºC durante 18 h. El rendimiento fue 390,6 mg (94,8%) de un polvo cristalino blanco harinoso, pf 164-167ºC.
Se ha determinado que la muestra No. 11 exhibe un valor log P de 0,571, y un valor log P tan favorable indica que el compuesto tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La muestra exhibe un valor Ki de 179 nM. La baja constante de fijación indica que el compuesto exhibe fijación de afinidad alta satisfactoria a ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 11 exhibe un valor CE_{50} de 1500 nM y un valor E_{max} de 80% para liberación de dopamina, lo que indica que el compuesto induce eficazmente la liberación del neurotransmisor, por lo cual exhibe farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor CE_{50} de 100000 nM y un valor E_{max} de 0% en el ensayo de flujo del ion rubidio, lo que indica que el compuesto exhibe efectos selectivos en ciertos receptores nicotínicos del CNS.
La muestra No. 11 exhibe un valor E_{max} de 0% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo muscular, lo que indica que el compuesto no induce activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un valor E_{max} de 13% (a una concentración de 100 \muM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene capacidad de activar receptores del CNS humano sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular y de tipo ganglionar en grado significativo. Así pues, se proporciona una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS.
Lo que antecede es ilustrativo de la presente invención y no debe interpretarse como limitante de la misma.

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula:
3
donde X se selecciona independientemente del grupo constituido por N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C-(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)R'R'' y C-NR'C(=O)OR';
A, A' y A'' se seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -C_{2}R', -SH, -SCH_{3}, N_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH_{2})_{q}OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' y -NR'C(=O)OR';
m es 1 ó 2;
n es 1;
E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV} y E^{VI} representan individualmente hidrógeno;
E^{V} es metilo;
Z' y Z'' son individualmente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
q es número entero de 1 a 6;
la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o trans (E);
para uso como medicamento.
2. Un compuesto para uso como medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es hidrógeno.
3. Un compuesto para uso como medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A, A' y A'' son todos hidrógeno.
4. Un compuesto para uso como medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de Z' y Z'' son hidrógeno.
5. Un compuesto para uso como medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z' es hidrógeno y Z'' es metilo.
6. Un compuesto para uso como medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto seleccionado del grupo constituido por
(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi)-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, y
hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina.
7. Un compuesto de la fórmula:
4
donde X se selecciona independientemente del grupo constituido por N, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-R', C-NR'R'', C-CF_{3}, C-CN, C-NO_{2}, C-C_{2}R', C-SH, C-SCH_{3}, C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C-(CH_{2})_{q}OR', C-OC(=O)R', COC(=O)R'R'' y C-NR'C(=O)OR';
A, A' y A'' se seleccionan del grupo constituido por H, F, Cl, Br, I, R', -NR'R'', -CF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -C_{2}R', -SH, -SCH_{3}, N_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -OR', -SR', -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH_{2})_{q}OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R'' y -NR'C(=O)OR';
m es 1 ó 2;
n es 1;
E^{I}, E^{II}, E^{III}, E^{IV} y E^{VI} representan individualmente hidrógeno;
E^{V} es metilo;
Z' y Z'' son individualmente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
R' y R'' son individualmente H o alquilo C_{1}-C_{10}; y
q es número entero de 1 a 6;
la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma cis (Z) o trans (E).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual A es hidrógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual A, A' y A'' son todos hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual al menos uno de Z' y Z'' son hidrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual Z' es hidrógeno y Z'' es metilo.
12. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por
(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina,
(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi)-3-piridil)-4-penten-2-amina,
(2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, y
hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual los trastornos del CNS se seleccionan del grupo constituido por demencia presenil, demencia senil, Parkinsonismo, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesias, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette.
16. Un método para preparar las aminas olefínicas sustituidas con arilo de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende:
a) condensar un alcohol olefínico con un haluro aromático para proporcionar un producto de condensación alcohólico, y
b) convertir el producto de condensación alcohólico en la amina olefínica sustituida con arilo.
17. El método de la reivindicación 16, que comprende adicionalmente convertir la amina olefínica sustituida con arilo en el hemigalactarato.
18. El método de la reivindicación 16, en el cual el alcohol olefínico se protege como un t-butildimetilsilil-éter antes de la reacción de acoplamiento.
19. El método de la reivindicación 16, en el cual la conversión del producto de condensación alcohólico en la amina olefínica sustituida con arilo se realiza por activación del alcohol utilizando cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, seguida por desplazamiento de mesilato o tosilato utilizando amoniaco o una amina primaria o secundaria.
20. El método de la reivindicación 19, en el cual la amina es amoniaco, y el producto es un compuesto de amina primaria olefínica sustituido con arilo.
21. El método de la reivindicación 19, en el cual la amina es una amina primaria y el producto es un compuesto de amina secundaria olefínica sustituida con arilo.
22. El método de la reivindicación 19, en el cual la amina es una amina secundaria y el producto es un compuesto de amina terciaria olefínica sustituida con arilo.
23. El método de la reivindicación 16, en el cual el alcohol olefínico se selecciona del grupo constituido por 4-penten-1-ol, 4-penten-2-ol, 5-hexen-2-ol, 5-hexen-3-ol, 3-metil-3-buten-1-ol, 2-metil-3-buten-1-ol, 4-metil-4-penten-1-ol, 4-metil-4-penten-2-ol, 1-octen-4-ol, 5-metil-1-hepten-4-ol, 4-metil-5-hexen-2-ol, 5-metil-5-hexen-2-ol, 5-hexen-2-ol y 5-metil-5-hexen-3-ol.
24. El método de la reivindicación 16, en el cual el alcohol olefínico, y/o el producto de la reacción son ópticamente activos.
25. El método de la reivindicación 24, en el cual el alcohol olefínico, y/o el producto de la reacción es una mezcla enantiomérica o un enantiómero puro.
26. El método de la reivindicación 17, en el cual la sal es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina.
27. Un producto de condensación alcohólico preparado de acuerdo con el paso a) de la reivindicación 16.
28. Un método para preparar una amina olefínica sustituida con arilo de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende:
a) condensar un alcohol alílico con un haluro aromático para formar un aldehído olefínico sustituido con arilo, y
b) someter el aldehído a aminación reductora para formar una amina olefínica sustituida con arilo.
29. El método de la reivindicación 28, en el cual el haluro aromático es una 3-bromopiridina o una 3-yodopirimidina.
30. El método de la reivindicación 28, en el cual el haluro aromático está sustituido con sustituyentes tales como -OH, -NH_{2} y -SH que están protegidos como los compuestos acilados correspondientes, o sustituyentes tales como -NH_{2} que están protegidos como una funcionalidad ftalimida.
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