MXPA00012858A

MXPA00012858A - Aminas olefinicas sustituidas con arilo y su uso como agonistas de receptores colinergicos

Info

Publication number: MXPA00012858A
Application number: MXPA/A/2000/012858A
Authority: MX
Inventors: Peter Anthony Crooks; Gary Maurice Dull; Jared Miller Wagner; Merouane Bencherif; Patrick Michael Lippiello; Haeil Park; Balwinder Singh Bhatti; William Scott Caldwell; Srishailkumar B Hadimani
Original assignee: Merouane Bencherif; Balwinder Singh Bhatti; William Scott Caldwell; Peter Anthony Crooks; Gary Maurice Dull; Srishailkumar B Hadimani; Patrick Michael Lippiello; Haeil Park; Rj Reynolds Tobacco Company; Jared Miller Wagner
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2002-07-25

Abstract

Se proveen compuestos que incorporan amina olefínica sustituida con arilo. Los compuestos representativos son (4E)-N -metil-5-(3-pirldil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-pirmidil)-4- penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(6-amino-5- metil-3-plridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N- metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2- amina, (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten- 2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2amina, y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5- isopropoxi-3-piridil)-4-penten-amina.

Description

AMINAS OLEFINICAS SUSTITUIDAS CON ARILO Y SU USO COMO AGONISTAS DE RECEPTORES COLINERGICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que pueden activar los receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, como agonista s de los subtipos de receptor nicotínico específicos. Se ha propuesto que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pulían et al. N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Algunos de esos efectos pueden ser relacionados con los efectos posteriores a la liberación de neurotransmisor. Véase por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), en el cual se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neuro'.nem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991 ) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por las neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hall et al., Biochem Pharmacol. 21 :1829 (1972). La liberación de serotonina por las neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por las neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada •-s ít por Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992). Además, se ha reportado que la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de algunas composiciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véase, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes. Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto algunos otros efectos farmacológicos benéficos de la nicotina. Véase, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21 :301 (1998); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984) Onaivi et al, Life Sci. 54(3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221 : 91-96 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36. Se han reportado diversos compuestos nicotínicos como útiles para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1 ): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1 ):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28):4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patente E.U.A. Nos. 5,583,140 para Bencherif et al., 5,597,919 para Dull et al., 5,604,231 para Smith et al. y 5,616,716 para Dull et al. Se ha reportado que los compuestos nicotínicos son particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC).

Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; pueden ser atribuidos a una predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neurosiquiátricos, enfermedades neurológicas y padecimientos mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la conducta, trastornos cognitivos y trastornos afectivo cognitivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones críticas han sido atribuidas a un mal funcionamiento del SNC (es decir, trastornos que resultan de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisor, propiedades inapropiadas de los receptores de neurotransmisor, y/o la interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores de neurotransmisor). Varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotonérgica. Los trastornos del SNC que aparecen en forma relativamente común incluyen la demencia presenil (inicios tempranos de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, corea de Huntíngton, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno de déficit en la atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette. Sería deseable proveer un método útil para la prevención y tratamiento de una condición o trastorno en el que se administre un compuesto nicotínico a un paciente susceptible de, o que padece de, tal condición o trastorno. Sería altamente benéfico proveer a los individuos que padecen de ciertos trastornos (por ejemplo, enfermedades del SNC) la interrupción de los síntomas de esos trastornos administrando una composición farmacéutica que contenga un ingrediente activo que tenga farmacología nicotínica y que tenga un efecto benéfico (por ejemplo, sobre el funcionamiento del SNC), pero que no provea ningunos efectos colaterales significativos asociados. Sería altamente deseable proveer una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los receptores nicotínícos, tales como aquellos que tienen el potencial de afectar el funcionamiento del SNC, pero cuyo compuesto cuando se utiliza en una cantidad suficiente para afectar el funcionamiento del SNC, no afecte en forma significativa a aquellos subtipos de receptor que tienen el potencial de inducir efectos secundarios no deseados (por ejemplo actividad apreciable en músculo esquelético y sitios ganglionares).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de amina olefíníca sustituida con arilo. Los compuestos representativos son (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-pirim¡d¡nil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina. (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-pirid¡l)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropóxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-p¡ridil)-4-penten-2-amina, (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-isopropóxi-3-piridil)-4-penten-2-amina y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropóxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La presente invención se refiere también a métodos para sintetizar ciertos compuestos de amina olefínica sustituida con arilo, tales como los compuestos de la presente invención. De interés particular son los compuestos enantioméricos (es decir compuestos en una forma sustancialmente pura, en oposición a las mezclas racémicas), y los métodos para sintetizar tales compuestos enantioméricos en forma sustancialmente pura. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o tratamiento de una amplia variedad de condiciones o trastornos, y particularmente aquellos trastornos caracterizados por un mal funcionamiento de la neurotransmisión colínérgica nicotínica incluyendo trastornos que implican la neuromodulación de liberación de neurotransmisor, tal como la liberación de dopamina. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o tratamiento de trastornos, tales como los trastornos del sistema nervioso central (SNC) los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisor. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de ciertas condiciones (por ejemplo un método para aliviar el dolor). Los métodos implican administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

La presente invención, en otro aspecto, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Una composición farmacéutica como tal incorpora un compuesto el cual, cuando se utiliza en cantidad efectiva tiene la capacidad de interactuar con los sitios de receptor nicotínicos relevantes de un sujeto, y por lo tanto tiene la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisor. Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y tratamiento de trastornos, tales como los trastornos del SNC, los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisor. Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a los individuos que padecen de tales trastornos y que presentan manifestaciones clínicas de tales trastornos en el sentido de que los compuestos dentro de estas composiciones, cuando se utilizan en cantidades efectivas, tienen el potencial de (i) presentar farmacología nicotínica y afectar los sitios de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, actuar como un agonista farmacológico para activar los receptores nicotínicos), y (ii) inducir la secreción de neurotransmisor, y por lo tanto prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades. Además, se espera que los compuestos -?.?* i -3* < tengan el potencial de (i) incrementar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) mostrar efectos neuroprotectores y (iii) cuando se utilizan en cantidades efectivas no ocasionan efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos en la presión sanguínea y frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos sobre el tracto gastrointestinal y efectos significativos en músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son seguras y efectivas con respecto a la prevención y tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Los aspectos anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican en mayor detalle en la descripción detallada y en los ejemplos indicados posteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula: en la cual cada una de X y X' son en forma individual nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada por tener un valor sigma m MnUtátA A*.* .* mayor de 0, frecuentemente mayor de 0.1 , y generalmente mayor de 0.2, e incluso mayor de 0.3; menor de 0 y generalmente menor de -0.1 ; ó 0; tal como se determina de conformidad con Hansch et al., Chem. Rev. 91 :165 (1991 ); m y n son enteros tales que la suma de m más n sea 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, de preferencia es 1 , 2, ó 3, y más preferido es 2 ó 3; la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener la forma cis (Z) o trans (E); E1, E", E1", EIV,EV y Ev? representan en forma individual hidrogeno o alquilo inferior (por ejemplo alquilo de cadena recta o ramificada incluyendo C-GCB, de preferencia C-1-C5, tales como metilo, etilo o isopropilo) o alquilo inferior sustituido con halógeno (por ejemplo alquilo de cadena recta o ramificada que incluye C-i-Cs, de preferencia C1-C5, tales como trifluorometilo o triclorometilo), y por lo menos uno de E'.E", E'", EIV,EV y Ev? no es hidrógeno y los E',E", EIM, EIV,EV y Ev? remanentes son hidrógeno, y Z' y Z" en forma individual representan hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo alquilo de cadena recta o ramificada incluyendo C Cß, de preferencia C1-C5, tales como metilo, etilo o isopropilo), y de p eferencia por lo menos uno de Z' y Z" es hidrógeno, y más preferido Z' es hidrógeno y Z" es metilo; en forma alternativa Z' es hidrógeno y Z" representa una estructura anular (cicloalquilo o aromática), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, quinuclinidilo, piridilo, quinolidino, pirimidilo, fenilo, bencilo (en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar apropiadamente sustituido con por lo menos un grupo sustituyente tal como los sustituyentes alquilo, halógeno o amino); en forma alternativa Z', Z", y el átomo de nitrógeno asociado pueden ti »«..Á ..<. . formar una estructura anular tal como aziridinilo, azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, quinuclidinilo, piperazinilo, o morfolinilo. De manera más específica, X y X' incluyen N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-1, C-R', C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3) C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R,) C-C(=O)R\ C-C(=O)OR,1 C(CH2)qOR\ C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" y C-NR,C(=O)OR' en los cuales R' y R" son en forma individual hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo alquilo de C1-C10, de preferencia alquilo de C1-C5, y más preferido metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), una especie que contenga un grupo aromático o una especie que contenga grupo aromático sustituido, y q es un entero de 1 a 6. R' y R" pueden ser alquilo de cadena recta o ramificada, o R' y R" pueden formar un grupo funcional cicloalquilo, (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo y quinuclinidilo). Las especies que contienen grupos aromáticos representativas incluyen piridilo, quinolino, pirimidilo, fenilo, y bencilo (en donde cualquiera de los anteriores puede estar apropiadamente sustituido cc 1 por lo menos un grupo sustituyente, tal como los sustituyentes alquilo, halógeno o amino). Otros sistemas anulares aromáticos representativos se indican en Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996). Cuando X y X' representan un átomo de carbono unido a una especie sustituyente, esa especie sustituyente frecuentemente tiene un valor sigma m que está entre aproximadamente -0.3 y aproximadamente 0.75, y con frecuencia entre aproximadamente -0.25 y aproximadamente 0.6. En ciertas circunstancias la especie sustituyente se caracteriza por tener un valor > a .1 A -t * *, sigma m diferente a 0. A, A' y A" representan en forma individual aquellas especies descritas como especies sustituyentes para el átomo de carbono aromático previamente descritas para X y X'; que normalmente incluyen hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl, Br o I), alquilo (por ejemplo alquilo de d-8, inferior de cadena recta o ramificada, pero de preferencia metilo o etilo), o NX"X'" en la cual X" y X'" son en forma individual hidrógeno o alquilo inferior, incluyendo alquilo de C Cß, de preferencia alquilo de CrC5. Además, es bastante preferido que A sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno y que normalmente A" sea hidrógeno. En general, tanto A como A' son hidrógeno; algunas veces A y A' son hidrógeno y A' es amino, metilo o etilo; y frecuentemente A, A' y A' son todos hidrógeno. En una modalidad preferida m es 1 ó 2, n es 1 , E1, E", E1", E?v y Ev? son cada uno hidrógeno, y Ev es alquilo (por ejemplo metilo). Dependiendo de la identidad y posición de cada E1, E", E1", E?v, Ev y Ev? individual, algunos compuestos pueden ser ópticamente activos. En forma adicional, los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales dentro de la cade ¡a lateral de alquenilo por ejemplo, el compuesto puede tener una configuración R o S dependiendo de la selección de E1", EIV, EV y Ev?, siendo la configuración S la preferida. Dependiendo de E1, E", E1", EIV, EV y Ev?, los compuestos de la presente ¡nvención tienen centros quirales, y la presente invención se refiere a las mezclas racémicas de tales compuestos así como a los compuestos enantiómericos Típicamente, la selección de m, n, E1, E", E1", EIV, EV y Ev? es de tal manera que hasta aproximadamente 4, y con frecuencia hasta 3 y normalmente 1 ó 2 de los H.- sustituyentes denominados como E1, E", E1", EIV, EV y Ev? son sustituyentes que no sean hidrógeno (es decir, sustituyentes tales como alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno). Típicamente, X es CH, CBr o COR. Más preferido, X' es nitrógeno. Son de interés particular los compuestos de la fórmula: en la cual m, E1, E11, E1", E?v, X, Z, Z", A, A' y A" son como se definieron anteriormente en la presente invención. Los compuestos representativos de la presente invención son (3E) y (3Z)-N-metil-4-(3-piridil)-2-metil-3-buten-1 -amina, (3E) y (3Z)-N-metil-4-(3-piridil)-3-metil-3-buten-1 -amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-pihdil)-2-metil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-3-metil-4-penten-2-amina, (4E) / (4Z)-N-metil-5-(3-pihdil)-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-1 ,1 ,1-trifluoro-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-1 -amina, (4E) y (4Z)-N-metil-5-(3-piridil)-4-metil-4-penten-2-amina, (1 E) y (1Z)-N-rnetil-1-(3-pridil)-1-octen-4-amina, (1 E) y (1Z)-N-metil-1-(3-piridil)-5-metil-1-hepten-4-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-N-metil-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-3-amina, (3E) y (3Z)-4-(3-piridil)-2-metil-3-buten-1 -amina, (3E) y (3Z)-4-(3- ^^^^^^^^^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^. priridil)-3-metil-3-buten-1 -amina, (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-3-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-2-metil-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-3-metil-4- penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3- piridil)-1 ,1 ,1 ,-trifluoro-4-penten-2-amina, (4E) y (4Z)-5-(3-píridil)-4-metil-4-penten-1 -amina, (4E) y (4Z)-5-(3-pihdil)-4-metil-4-penten-2-amina, (1 E) y (1Z)- 1-(3-píhdil)-1-octen-4-amina, (5E) y (5Z)-6-(3-píridil)-5-metil-5-hexen-2-amina, (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-hexen-2-amina, y (5E) y (5Z)-6-(3-piridil)-5-metil-5-hexen-3-amina. Véase la patente E.U.A. No. 5,616,716 para Dull et al. La forma en la cual se producen en forma sintética los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo de la presente invención puede variar. Los compuestos del tipo (E)-metanicotina se pueden preparar utilizando las técnicas indicadas por Loffler et al, Chem Ber 42, pp. 3431-3438 (1909) y Laforge, J. A. C. S. 50, p. 2477 (1928) a partir de compuestos tipo nicotina sustituidos. Algunos compuestos del tipo metanicotina sustituidos en la posición 6 se pueden preparar a partir de los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 6 correspondientes utilizando los métodos generales de Acheson et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 2, pp. 579-585 (1980). Los precursores requeridos para tales compuestos, compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 6, se pueden sintetizar a partir de esteres de ácido nicotinico sustituidos en la posición 6 utilizando los métodos generales descritos por Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14. pp 113-118 (1977). La preparación de algunos compuestos de tipo metanicotina sustituidos en la posición 5 se puede lograr a partir de los compuestos tipo nicotina sustituidos ???t, 4 •>>- . » en la posición 5 utilizando el método general enseñado por Acheson et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 2, pp. 579-585 (1980). Los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 5 con halógeno (por ejemplo, compuestos de tipo nicotina sustituidos con flúor y bromo) y los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 5 con amino se pueden preparar utilizando los procedimientos generales descritos por Rondahl, Act. Pharm. Suec. 14, pp. 113-118 (1977). Los compuestos de tipo nicotina sustituidos en la posición 5 con trifluorometilo se pueden preparar utilizando las técnicas y materiales indicados en Ashimori et al, Chem. Pharm. Bul , 38(9), pp. 2446-2458 (1990) y Rondahl, Acta Pharm. Suec. 14, pp 113-118 (1977). Además, la preparación de algunos compuestos de tipo metanicotina se puede lograr utilizando una reacción de copulación catalizada con paladío de un halogenuro aromático y una olefina terminal que contiene un sustituyente amino protegido, la eliminación del grupo protector para obtener una amina primaria, y la alquilación opcional parar proveer una amina secundaria o terciaria. En particular, ciertos compuestos de tipo metanicDtina se pueden preparar sometiendo un compuesto de piridina sustituido en la posición 5, sustituido en la posición 3 con halógeno o un compuesto de piridina sustituida en la posición 5 con halógeno a una reacción de copulación catalizada con paladio utilizando una olefina que posea un grupo funcional amina protegido (por ejemplo, tal como una olefina provista por la reacción de la sal de ftalimida con 3-halógeno-1-propeno, 4-halógeno-1 -buteno, 5-halógeno-1 -penteno o 6-halógeno-1 -hexeno). Véase, Frank et al, J. Orq. lA^** ,i .i .

Chem, 43(15), pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al, J. Ora. Chem. 47, pp. 5395-5397 (1982). En forma alternativa, se pueden preparar algunos compuestos de tipo metanicotina copulando un residuo de aminoácido modificado N-protegido, tal como el éster metílico del ácido 4-(N-metil-N-ter-butiloxicarbonil)aminobutírico, con un compuesto de aril-litio, tal como el que se puede obtener a partir de un halogenuro de arilo apropiado y butil litio. La arilcetona N-protegida resultante después se reduce químicamente hasta el alcohol correspondiente, se convierte al halogenuro de alquilo y posteriormente se deshidrohalogena para introducir el grupo funcional olefina. La eliminación del grupo N-protector permite después obtener el compuesto tipo metanicotina deseado. Existe un número de métodos diferentes para proveer compuestos de tipo (Z)-metanicotina. En un método, los compuestos de tipo (Z)-metanicotína se pueden sintetizar a partir de compuestos tipo nicotina como una mezcla de isómeros E y Z, los compuestos de tipo (Z)-metanicotina se pueden separar después mediante cromatografía utilizando los tipos de técnicas descritas por Sprouse et al., Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972). En otro método, los compuestos de tipo metanicotina se pueden preparar mediante la hidrogenación controlada del compuesto acetilénico correspondiente (por ejemplo, un compuesto de tipo N-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-1 -amina). Por ejemplo, se pueden preparar algunos compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en la posición 5 y algunos compuestos de tipo (Z)-metanicotina sustituidos en la posición 6 a j»l t **t » 4 partir de 3-piridincarboxaldehidos sustituidos en la posición 5 y 3-piridin carboxaldehidos sustituidos en la posición 6, respectivamente. Las técnicas de síntesis representativas para los compuestos de tipo (Z)-metanicotina se indican en la patente E.U.A. No. 5,597,919 para Dull et al. Existe una variedad de métodos mediante los cuales se pueden producir sintéticamente los isómeros (Z)-olefínicos de compuestos de amina olefínica sustituida con arilo. En uno de los métodos, los isómeros (Z) de los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo se pueden preparar mediante la hidrogenación controlada del compuesto alquinilo correspondiente (por ejemplo un compuesto de N-metil-5-(3-piridil)-4-butin-2 -amina) utilizando el catalizador de Lindlar comercialmente disponible (Aldrich Chemical Company) utilizando la metodología indicada en H. Lindlar et al., Org, Syn. 46:89 (1966). Los compuestos alquínilo requeridos se pueden preparar mediante la copulación catalizada con paladio de un halogenuro aromático, de preferencia un compuesto de tipo 3-bromopiridina o un compuesto de tipo 3- yodopiridina con un compuesto con cadena lateral de alquinilo (por ejemplo, un compuesto de tipo N-metil-4-pentin-2-amina). Típicamente se utiliza la metodología indicada en L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995) para la copulación catalizada con paladio de un halogenuro de arilo con un alquino monosustituido en presencia de yoduro de cobre (I) y trifenilfosfina y carbonato de potasio como base. Los compuestos alquinilo tal como N-metil- 4-pentin-2-amina se pueden preparar a partir de 4-pentin-2-ol comercialmente disponible (Aldrich Chemical Company) mediante tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo en pirinidina, seguido por la reacción del p-toluensulfonato de 4-pentin-2-ol resultante con un exceso de metilamina ya sea como una solución acuosa al 40% o como una solución 2.0 M en tetrahídrofurano. En algunos casos podría ser necesario proteger el grupo funcional amino del compuesto tipo N-metil-4-pentin-2-amina mediante el tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo para dar el compuesto tipo amina protegida con ter-butoxicarbonilo Tales compuestos de amina protegida pueden ser sometidos a copulación catalizada con paladio con halogenuros de arilo y a la hidrogenación controlada subsecuente del compuesto alquinilo resultante en forma más fácil que los compuestos de amina sin proteger. El grupo protector ter-butoxicarbonilo puede ser eliminado fácilmente utilizando un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético para dar los isómeros (Z)-olefínicos de los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo. Los métodos mediante los cuales los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo de la presente invención se pueden producir en forma sintética pueden variar. Un alcohol olefínico, tal como 4-penten-2-ol, se condensa con un halogenuro aromático tal como 3-bromopiridina o 3-yodopiridina. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos indicados en Frank et al., J. Orq. Chem., 43, pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Orq. Chem.. 47 pp. 5395-5397 (1982) que implican la copulación catalizada con paladio de una olefina y un halogenuro aromático. El alcohol olefínico se puede proteger opcionalmente como un éter de t-butildimetilsililo antes de la copulación. La desilílación produce después el alcohol olefínico. El producto •i*,**H & ¡i de condensación de alcohol se convierte después a una amina utilizando el tipo de procedimientos indicados en deCosta et al., J. Orq. Chem., 35, pp. 4334-4343 (1992). Típicamente, el producto de condensación de alcohol se convierte hasta la amina olefínica sustituida con arilo mediante activación del alcohol utilizando cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, seguido por desplazamiento con mesilato o tosilato utilizando amoniaco, o una amina primaria o secundaria. Por lo tanto, cuando la amina sea amoniaco, se provee un compuesto de amina primaria olefínica sustituida con arilo, cuando la amina es una amina primaria tal como metilamína o ciclobutilamina, se provee un compuesto de amina secundaria olefínica sustituida con arilo; y cuando la amina es una amina secundaria tal como dimetilamina o pirrolidina, se provee un compuesto de amina terciaria olefínica sustituida con arilo. Otros alcoholes olefínicos representativos incluyen 4-penten-1-ol, 5-hexen-2-ol, 5-hexen-3-ol, 3-metil-3-buten-1-ol, 2-metil-3-buten-1-ol, 4-metil-4-penten-1-ol, 4-metil-4-penten-2-ol, 1-octen-4-ol, 5-metil-1-hepten-4-ol, 4-metil-5-hexen-2-ol, 5-metil-5-hexen-2-ol, 5-hexen-2-ol y 5-metil-5-hexen-3-ol. Los alcoholes olefínicos sustituidos con trifluorometilo, tales como 1 ,1 ,1-trifluoro-4-penten-2-ol, se pueden preparar a partir de 1-etoxi-2,2,2-trifluoro-etanol y aliltrimetilsilano utilizando los procedimientos de Kubota et al., Tetrahedron Letters, Vol, 33(10), pp. 1351-1354 (1992), o a partir del éster etílico del ácido trifluoroacético y aliltributilestanano utilizando los procedimientos de Ishihara et al., Tetrahedron Letters. Vol. 34(56), pp. 5777-5780 (1993). Algunos alcoholes olefínicos son ópticamente activos, y pueden ser utilizados como mezclas enantioméricas o como enantiómeros puros con el fin de proveer las formas ópticamente activas correspondientes de los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo. Cuando un alcohol olefínico alílico, tal como el alcohol metalílico, se hace reaccionar con un halogenuro aromático, se produce un aldehido olefínico sustituido con arilo; y el aldehido resultante se puede convertir a un compuesto de amina olefínica substituida con arilo mediante aminación reductiva (por ejemplo, mediante tratamiento utilizando una alquilamina y cianoborohidruro de sodio). Los halogenuros aromáticos preferidos son compuestos de tipo 3-bromopiridina y compuestos de tipo 3-yodopiridina. Típicamente, los grupos sustituyentes de tales compuestos tipo 3-halógenopiridina son tales que esos grupos pueden soportar el contacto con aquellos compuestos químicos (por ejemplo, cloruro de tosilo y metilamina) y las condiciones de reacción experimentadas durante la preparación de los compuestos de amina olefínica sustituida con arilo. En forma alternativa, los sustituyentes tales como -OH, -NH2 y -SH se pueden proteger como los compuestos acilo correspondientes, o los sustituyentes tales como -NH2 puede protegerse como un grupo funcional ftalimida. La forma en la cual se proveen ciertos compuestos de amina olefínica sustituida con arilo que posean una cadena lateral ramificada, tal como (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxy-3-piridil)-4-penten-2-amina, pueden variar. Mediante el uso de un método de síntesis, este último compuesto se puede sintetizar en una síntesis convergente, en la cual la cadena lateral, N-(tert-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina se copula con la piridina 5-halógeno- i.«fa?.«t'-t 4 i &>**Í* . s** . * * sustituida en la posición 3, 5-bromo-3-¡sopropóxipiridina, bajo condiciones de reacción de Heck, seguido por eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos indicados en W.C. Frank et al., J. Org. Chem 43: 2947 (1978) y N. J. Malek et al. J Org. Chem. 47: 5395 (1982) que implican una copulación catalizada con paladio de una olefina y un halogenuro aromático. La N-metil-N-(tert-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina requerida se puede sintetizar como sigue: (i) se puede tratar 4-penten-2-ol disponible comercialmente (Aldrich Chemical Company Lancaster Synthesis Inc.) con cloruro de P-toluensulfonilo en piridina para dar p-toluensulfonato de 4-penten-2-ol, descrito previamente por T. Michel, et al, Liebigs Ann. 11 : 1811 (1996). (ii) El tosilato resultante puede ser calentado con 20 equivalentes molares de metilamina como una solución al 40% para dar N-metil-4-penten-2-amina. (iii) La amina resultante, tal como se mencionó previamente por A. Viola et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun (21 );1429 (1984), se puede dejar reaccionar con 1.2 equivalentes molares de dicarbc iato de d ¡-tert-butilo en tetrahidrofurano seco para dar la cadena lateral, N-metil-N-(tert-butoxicarbon¡l)-4-penten-2-am¡na. La piridina sustituida con halógeno (por ejemplo, 5-bromo-3-isopropóxipiridína) se puede sintetizar mediante dos rutas diferentes. En una preparación, se calienta 3,5-dibromopiridina a 140°C durante 14 horas con 2 equivalentes molares de isopropóxido de potasio en isopropanol seco en presencia de polvo de cobre (5%, p/p de la 3, 5 dibromopiridina) en un tubo de vidrio sellado para dar 5-bromo-3-isopropóxipiridina. Se puede realizar una segunda preparación de 5- í tká-i i- ** bromo-3-isopropóxipiridina a partir de ácido 5-bromonicotínico como sigue: (i) se convierte el ácido 5-bromonicotínico a 5-bromonicotinamida mediante tratamiento con cloruro de tionilo, seguido por la reacción del cloruro de ácido intermediario con amoniaco acuoso, (ii) La 5-bromonicotinamida resultante, descrita previamente por C.V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970), se somete a degradación de Hofmann mediante tratamiento con hidróxido de sodio y una solución al 70% de hipoclorito de calcio, (iii) La 3-amino-5-bromopiridina resultante, descrita previamente por C.V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970), se puede convertir a 5-bromo-3-isopropóxipiridina mediante diazotización con nitrito de isoamilo bajo condiciones acidas, seguida por tratamiento de la sal de diazonio intermediaria con isopropanol para dar 5-bromo-3-isopropóxipiridina. La copulación catalizada con paladio de 5-bromo-3-isopropóxipíridina y N-metil-N-(tert-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina se realiza en acetonitrilo-trietilamina (2:1 ), v/v) utilizando un catalizador que consiste de 1 % molar de acetato de paladio(ll) y 4% nolar de tri-o-tolilfosfina. La reacción se puede realizar calentado los componentes a 80°C durante 20 horas para dar (4E)-N-metil-N-(tert-butoxicarbonil)-5-(5-isopropóxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonil se puede lograr mediante tratamiento con 30 equivalentes molares de ácido trifluoroacétíco en anisol a 0°C para obtener (4E)-N-metil-5-(5-isopropóxi-3-piridíl)-4-penten-2-amina. La manera en la cual se proveen ciertos compuestos de amina olefínica sustituida con arilo que poseen una cadena lateral ramificada pueden t At ,tá» t vt.i. **i t -, . variar. Utilizando un método de síntesis, se puede sintetizar un compuesto tal como (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-am¡na mediante copulación de una piridina sustituida con halógeno, 5-bromo-3-metoxipiridina con una olefina que contenga un grupo funcional de alcohol secundario, 4-penten-2-ol, bajo condiciones de reacción de Heck; y el alcohol piridílico intermediario resultante se puede convertir al éster p-toluensulfonato, seguido por tratamiento con metilamina. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos indicados en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) que implican una copulación catalizada con paladio de una olefina y un halogenuro aromático. La piridina sustituida con halógeno requerida, 5-bromo-3-metoxipiridina se sintetiza utilizando la metodología similar a la descrita por H. J. den Hertog et al., Red. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1995), es decir calentando 3,5-dibromopiridina con 2.5 equivalentes molares de metóxido de sodio en metanol seco en presencia de polvo de cobre (5%, p/p de la 3,5-dibromopiridina) en un tubo je vidrio sellado a 150°C durante 14 horas para producir 5-bromo-3-metoxipiridina. La 5-bromo-3-metoxipiridina resultante descrita previamente por D. L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990), se puede copular con 4-penten-2-ol en acetonitilo-trietilamina (1.1 :1 , v/v) utilizando un catalizador que consiste de 1 % molar de acetato de paladio (II) y 4% molar de tri-o-tolilfosfina. La reacción se realiza calentando los componentes en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas para dar (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridii)-4-penten-2-ol. El alcohol resultante se trata i^^ ^^^^^* ¿^^^_ con 2 equivalentes molares de cloruro de p-toluensulfonilo en piridina seca a 0°C para producir p-toluensulfonato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4- penten-2-ol. El intermediario tosilato se trata con 120 equivalentes molares de metilamina como una solución acuosa al 40%, que contiene una pequeña cantidad de etanol como un co-solvente para producir (4E)-N-metil-5-(5- metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina. La forma en la cual se proveen las formas ópticamente activas de algunos compuestos de amina olefínica sustituidas con arilo, tales como (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, pueden variar. En un método de síntesis, este último compuesto se sintetiza copulando una piridina sustituida con halógeno, 3-bromopiridina, con una olefina que tenga un grupo funcional de alcohol secundario quiral, (2R)-4-penten-2-ol, bajo condiciones de reacción de Heck. El intermediario de alcohol piridílico quiral resultante (2R)- (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol se convierte en su éster p-toluenosulfonato correspondiente, el cual se trata posteriormente con metilamina, dando como resultado el desplazamiento de tosilat ) con inversión de la configuración. Típicamente, se utilizan los tipos de procedimientos indicados en W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) y N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) que implican una copulación catalizada con paladio de un halogenuro aromático y una olefina. La cadena lateral quiral, (2R)-4-penten-2-ol se puede preparar mediante tratamiento del epóxido quiral (R)-(+)-óxido de propileno (disponible comercialmente de Fluka Chemical Company) con bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano a temperaturas bajas (-25 a - l^&?aU 10°C) utilizando la metodología general de síntesis de A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991 ), para obtener (2R)-4-penten-2-ol. El alcohol quiral resultante se somete a una reacción de Heck con 3-bromopiridina en acetonitrilo-tríetilamina (1 :1 , v/v) utilizando un catalizador que consiste de 1 % molar de acetato de paladio (II) y 4% molar de tri-o-tolilfosfina. La reacción se lleva a cabo calentando los componentes a 140°C durante 14 horas en un tubo de vidrio sellado, para producir el producto de reacción de Heck, (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol. El alcohol pirídílico quiral resultante se trata con 3 equivalentes molares de cloruro de p-toluensulfonilo en piridina seca a 0°C, para obtener el intermediario tosilato. El éster p-toluensulfonato se calienta con 82 equivalentes molares de metilamina como una solución al 40% acuosa, que contiene una pequeña cantidad de etanol, como co-solvente, para producir (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina. En una forma similar, el enantiómero de amina olefínica sustituida con arilo correspondiente, tal como (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, se puede sintetizar mediante la corulación de Heck de 3-bromopiridina y (2S)-4-penten-2-ol. El intermediario resultante, (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol se convierte en su p-toluensulfonato, el cual se somete a desplazamiento con metilamina. El alcohol quiral, (2S)-4-penten-2-ol se prepara a partir de óxido de (S)-(-)-propileno (comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company) utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de (2R)-4-penten-2-ol a partir de óxido de (R)-(+)- tjj^j^í^^^ * «»««&*«. propileno tal como se reporta en A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hedgedus, J. Orq, Chem. 56: 2883 (1991 ). La presente invención se refiere a un método para proveer la prevención de una condición o trastorno a un sujeto susceptible a tal condición o trastorno, y para proveer tratamiento a un sujeto que padece de lo mismo. Por ejemplo, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de un compuesto efectivo para proveer algún grado de prevención del avance de un trastorno del SNC (es decir, proveer efectos protectores), disminuir los síntomas de un trastorno del SNC, y la disminución de la recurrencia de un trastorno del SNC. El método implica administrar una cantidad efectiva de un compuesto que se selecciona de las formulas generales indicadas anteriormente en la presente invención. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incorpora un compuesto que se selecciona de las fórmulas generales que se describieron anteriormente en la presente invención. Se pueden utilizar compuestos ópticamente activos como mezclas racémicas o como enantiómeros. Los compuestos se pueden Jtilizar en forma de base libre o en forma salina (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables apropiadas incluyen las sales acidas de adición inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y nitrato; sales acidas de adición orgánicas tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, p-toluensulfonato y ascorbato, sales con aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato; - ¿ sales de metal alcalino tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo tal como la sal de magnesio y la sal de calcio; sal de amonio, sales básicas orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de 5 N,N'-dibenciletilendiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como la sal de Usina y sal de arginina. Las sales pueden en algunos casos ser hidratos o solvatos de etanol. Se proveen sales representativas tales como las descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,597,919 para Dull et al., 5,616,716 para Dull et al. y 5,663,356 para Ruecroft et al. 10 Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar aquellos tipos de condiciones y trastornos para los cuales se han propuesto otros tipos de compuestos nicotínicos como agentes terapéuticos. Véase, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4): 205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev 1(1): 1-26 (1195), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279: 1413 (1196), Lippiliello et al., JPET 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. hem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT/WO94//08992, PCT WO96/31475, y patentes E.U.A. Nos. 5,583,140 para Bencherif et al., 5,597,919 para Dull et al., y 5,604,231 para Smith et al. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como analgésicos, para tratar colitis ulcerante, y para tratar convulsiones tales como aquellas que son sintomáticas de epilepsia. Los trastornos del SNC que pueden ser tratados de conformidad con la presente invención incluyen demencia presenil ^a^^-fórja«?&=^?(.^ (inicios tempranos de enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno de falta de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y enfermedad de Tourette. La composición farmacéutica también puede incluir varios otros componentes como aditivos o auxiliares. Ejemplos de componentes farmacéuticamente aceptables o auxiliares que se emplean en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes de expulsión de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes reguladores de pH, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación con el tiempo, anestésicos, esteroides y cortícoesteroides. Dichos componentes pueden proveer beneficios terapéuticos adicionales, actuar para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica o actuar para prevenir cualquier efecto secundario potencial que pudiera presentarse como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de esta invención puede emplearse como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos con los que se pretende prevenir o tratar un trastorno particular. La manera en que los compuesto se administran puede variar.

Los compuestos pueden administrarse por inhalación (por ejemplo, en forma de un aerosol ya sea vía nasal o utilizando objetos de suministro del tipo expuesto en la patente de E.U.A. No. 4,922,901 a Brooks et al.); vía de administración tópica (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida dentro de un solvente, como un líquido acuoso o no acuoso o dentro de un vehículo sólido); vía intravenosa (por ejemplo, dentro de una solución salina o de dextrosa); como infusión o inyección (por ejemplo, como una suspención o una emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable o mezcla de líquidos); vía intratecal; intracerebral ventricularmente, o transdérmicamente (por ejemplo, utilizando un parche transdérmico). Aunque es imposible administrar los compuestos en forma de una sustancia química activa con volumen, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición farmacéutica o formulación para su administración eficaz y eficiente. Los ejemplos de métodos para administrar dichos compuestos resultarán evidentes a los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en forma de tableta, cápsula de gelatina dura o como cápsula de liberación con el tiempo. Como otro ejemplo, los compuestos pueden suministrarse transdérmicamente utilizando los tipos de tecnologías de parches disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser intermitente, o en una cantidad controlada, constante, continua o gradual, a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero, como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca o mono), pero ventajosamente prefiere administrarse a un ser humano. Además, el tiempo del día y el número de veces por día en que se administra la formulación farmacéutica pueden variar. De preferencia, la administración es de tal manera que los ingredientes activos de la formulación ¡¡¿¿ ^ farmacéutica ¡nteractúan con sitios receptores dentro del cuerpo del individuo que afectan el funcionamiento del SNC. Más específicamente, al tratar un trastorno del SNC, se prefiere que la administración se realice de manera que se optimice el efecto sobre aquellos subtipos de receptores relevantes que tienen un efecto en el funcionamiento del SNC, mientras se reducen al mínimo los efectos sobre los subtipos de receptores de tipo muscular. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de esta invención se describen en la patente de E.U.A. No. 5,604,231 a Smith et al., cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La dosis apropiada del compuesto es la cantidad eficaz para evitar que ocurran los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno del que padece el paciente. Por 'cantidad eficaz', 'cantidad terapéutica' o 'dosis eficaz' se entiende aquella cantidad suficiente para producir los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, dando como resultado, por consiguiente, una prevención o tratamiento efectivo del trastorno. Por lo tanto, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad eficaz del compuesto es una cantidad suficiente para atravesar la barrera hemoencefálica del individuo, para unirse a los sitios receptores relevantes en el cerebro del individuo y para activar subtipos de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, proveer secreción de neurotransmisores, dando como resultado, por lo tanto, una prevención o tratamiento eficaz del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta retrasando el comienzo de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por » 4ihi ¥ í una disminución en los síntomas asociados con el trastorno o un mejoramiento de la recurrencia de los síntomas del trastorno. Con relación a (E)-metanicotina, los compuestos de esta invención se metabolizan menos extensamente (es decir, se forman menos metabolitos y la velocidad de eliminación de la sangre es más lenta) en sistemas de mamíferos. Así, comparado con (E)-metanicotina, los compuestos de esta invención son capaces de proveer concentraciones de plasma absolutas más altas y son capaces de mantenerse dentro de un sistema de mamíferos durante periodos más largos. Por lo tanto, los compuestos de esta ¡nvención son capaces de proveer efectos terapéuticos comparables de (E)-metanicotir?a a dosis bajas. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores como el estado del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno y de la manera en que se administra las composiciones farmacéuticas. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos generalmente requiere la administración del compuesto en una cantidad suficiente para activar los receptores relevantes para llevar a cabo la liberación de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina), pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos en músculos esqueléticos y ganglios a cualquier grado significativo. La dosis eficaz de los compuestos diferirá, por supuesto, de un paciente a otro, pero incluye, por lo general, cantidades que comienzan donde ocurren los efectos del SNC u otros efectos terapéuticos deseados, pero abajo de la cantidad con la que se observan efectos musculares.

Típicamente, la dosis eficaz de los compuestos generalmente requiere la administración del compuesto en una cantidad menor que 5 mg/kg de peso del paciente. Con frecuencia, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad de 1 mg a menos de 100 ug/kg de peso del paciente, frecuentemente entre aproximadamente 10 ug a menos de 100 ug/kg de peso del paciente y, de preferencia, entre aproximadamente 10 ug a aproximadamente 50 ug/kg de peso del paciente. Para compuestos de esta ¡nvención que no inducen efectos en los receptores nicotínicos de tipo muscular a concentraciones bajas, la dosis eficaz es menor que 5 mg/kg de peso del paciente y, con frecuencia, dichos compuestos se administran en una cantidad de 50 ug a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las dosis eficaces anteriores típicamente representan la cantidad administrada como dosis simple, o como una o más dosis administradas durante un periodo de 24 horas. Para los pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos generalmente requieren la administración del compuesto en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 , con frecuencia por lo menos aproximadamente 10 y, habitualmente, por lo menos aproximadamente 25 ug/24 h/paciente. Para los pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos requiere la administración del compuesto, que generalmente no excede aproximadamente 500, con frecuencia no excede aproximadamente 400 y, habitualmente, no excede aproximadamente 300 ug/24 h/pacíente. Además, la administración de la dosis eficaz es tal que la * -it ., *. ¿ .j r- ,. t » t i i - concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 ng/ml y, habitualmente, no excede 100 ng/ml. Los compuestos útiles de acuerdo con el método de esta invención tienen la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica del paciente. Así, dichos compuestos tienen la capacidad de entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores de log P de los compuestos típicos, que son útiles para llevar a cabo esta invención, generalmente son mayores que aproximadamente 0, con frecuencia son mayores que aproximadamente 0.5 y, habitualmente, son mayores que aproximadamente 1. Los valores de log P de dichos compuestos típicos generalmente son menores que aproximadamente 3.5, con frecuencia son menores que aproximadamente 3 y, a veces, menores que aproximadamente 2.5. Los valores de log P proveen una medida de la capacidad de un compuesto para atravesar una barrera de difusión, como una membrana biológica. Véase Hansch. et al., J. Med. Chem. 11 :1 (1968). Los compuestos útiles de acuerdo con el método de esta invención tienen la capacidad de unirse a los receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente (por ejemplo, aquellos receptores que modulan la liberación de dopamina) y, en la mayoría de las circunstancias, provocar la activación de ellos. Así, dichos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotíníca y, en particular, actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión de receptores de los compuestos típicos útiles para llevar a cabo esta invención generalmente exceden aproximadamente 0.1 nM, con frecuencia exceden aproximadamente 1 nM y, habitualmente, exceden aproximadamente 10 nM. Las constantes de unión de receptores de dichos compuestos típicos generalmente son menores que aproximadamente 1uM, con frecuencia son menores que aproximadamente 5 100 nM y, habitualmente, menores que aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión de receptores proveen una medida de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios receptores relevantes de ciertas células cerebrales del paciente. Véase Cheng, et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973). 10 Los compuestos útiles de acuerdo con el método de esta invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica produciendo eficazmente un flujo de iones a través, y/o secreción de neurotransmisores, de preparaciones de terminaciones nerviosas (por ejemplo sinaptosomas estriadas o talámicas). Así, dichos compuestos tienen la capacidad de activar las neuronas relevantes y liberar o secretar acetilcolína, dopamina u otros neurotransmisores. Por lo general, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo esta invención se encargan eficazmente de la activación de receptores relevantes en cantidades de por lo menos aproximadamente 30%, con frecuencia por lo menos aproximadamente 50 por ciento y, habitualmente, por lo menos aproximadamente 75 por ciento, de las que como máximo provee la (S)-(-)-nicotína. Por lo general, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo esta ¡nvención son más potentes que la (S)-(-)- nicotina para producir la activación de receptores relevantes. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo esta invención se encargan eficazmente de la secreción de dopamina en cantidades de por lo menos aproximadamente 50 por ciento, con frecuencia por lo menos aproximadamente 75 por ciento y, habitualmente, por lo menos aproximadamente 100 por ciento, de las que como máximo provee la (S)-(-)-nicotina. Ciertos compuestos de esta invención pueden proveer secreción de dopamina en una cantidad que puede exceder a aquella que como máximo provee la (S)-(-)-nicotina. Por lo general, compuestos típicos útiles para llevar a cabo esta invención son menos potentes que la (S)-(-)-nicotina para producir secreción de neurotransmisores, como la secreción de dopamina. Los compuestos de esta invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el método de esta invención, carecen de la capacidad de producir activación de los receptores nicotínicos del músculo humano a cualquier grado significativo. En ese sentido, los compuestos de esta invención demuestran una capacidad pobre para provocar flujo de iones de rubidio isotópico a travos de receptores nicotínicos en preparaciones celulares que expresan receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular. Por lo tanto, dichos compuestos muestran constantes de activación de receptores o valores EC50 (es decir, que provee una medida de concentración del compuesto que se necesita para activar la mitad de los sitios receptores relevantes del músculo esquelético de un paciente) que son extremadamente altos (es decir, mayores que aproximadamente 100 uM). Por lo general, los compuestos típicos preferidos útiles para llevar a cabo esta invención activan t í. í el flujo de iones de rubidio isotópico por menos de 10 por ciento, con frecuencia por menos de 5 por ciento, del que provee como máximo la S(-)nicotina. Los compuestos de esta invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el método de esta invención, son selectivos a ciertos receptores nicotínícos relevantes, pero no causan activación significativa de los receptores asociados con los efectos secundarios indeseables. Con esto se quiere decir que la dosis particular de compuesto que da como resultado la prevención y/o tratamiento del trastorno del SNC es esencialmente ineficaz para producir la activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo glanglionar. Esta selectividad de los compuestos de esta invención en contra de los receptores responsables de los efectos secundarios cardiovaculares se demuestra por una falta de capacidad de esos compuestos para activar la función nicotíníca del tejido cromafín adrenal. De este modo, dichos compuestos tienen una capacidad pobre para provocar el flujo de iones de rubido isotópico a través de receptores nicotínicos en preparaciones celulares derivadas de la glándula adrenal. Por lo general, los compuestos preferidos típicos útiles para llevar a cabo esta invención activan el flujo de iones de rubidío isotópico por menos de 10 por ciento, con frecuencia por menos de 5 por ciento, del que provee como máximo la S(-) nicotina. Los compuestos de esta invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el método de esta invención, son eficaces para proveer algún grado de prevención de la progresión de trastornos del SNC, mejoramiento de los síntomas de los trastornos del SNC y mejoramiento, en algún grado, de la recurrencia de los trastornos del SNC. Sin embargo, dichas cantidades eficaces de esos compuestos no son suficientes para producir ningún efecto secundario notable, como se demuestra por los efectos disminuidos en preparaciones que se creía reflejaban los efectos en el sistema cardiovascular o efectos en el músculo esquelético. Así, la administración de compuestos de esta invención provee una ventana terapéutica en la que se proporciona el tratamiento de ciertos trastornos del SNC y se evitan los efectos secundarios. Es decir, una dosis eficaz de un compuesto de esta invención es suficiente para proveer efectos deseados en el SNC, pero es insuficiente (es decir, no es a un nivel suficientemente alto) para proveer efectos secundarios indeseables. De preferencia, la administración eficaz de un compuesto de esta invención que da como resultado un tratamiento de los trastornos del SNC ocurre con la administración de menos de 1/3, con frecuencia ríenos de 1/5 y, a menudo, menos de 1/10, de la cantidad suficiente para provocar cualquier efecto secundario a un grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar esta invención y no deben considerarse como limitativos de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se especifique de otra manera. Los rendimientos de la reacción se indican en porcentajes por mol. Varios materiales de partida comercialmente disponibles se utilizan a través de los siguientes ejemplos. 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, ácido 5-bromonicotínico, 5-bromopirimidina, y 4-penten-2-ol se obtuvieron de Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Inc. 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina se compró de Maybridge Chemical Company Ltd. El óxido de (R)-(+)-propileno se obtuvo de Fluka Chemical Company, y el óxido de (S)-(-)-propileno se obtuvo de Aldrich Chemical Company. La cromatografía de columna se realizó utilizando ya sea gel de sílice 60 Merck (malla 70-230) u óxido de aluminio (malla -150 Brockmann I, de grado estándar, neutral, activada). Las reacciones de presión se llevaron a cabo en un tubo de presión de vidrio de paredes gruesas (185 ml de capacidad), con Ace-Thread, y una válvula de pistón inmersor disponible de Ace Glass Inc. Las mezclas de reacción se calentaron típicamente utilizando un baño de aceite de silicio a alta temperatura, y las temperaturas se refieren a las del baño de aceite. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los siguientes ejemplos: CHCI3 para cloroformo, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, DMF para N,N-dimetilformamida y EtOAc para acetato de etilo, THF para tetrahidrofurano y Et3N para trietilamina.

EJEMPLO 1 Determinación del valor de Log P Los valores de Log P, que se han utilizado para calcular las capacidades relativas de los compuestos para atravesar la barrera ^^S^^^^^ fSeSg^ ? 'jte^ß hemoencefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)), fueron calculados utilizando la versión 3.5 del paquete de sofware Cerius2 por Molecular Simulations, Inc.

EJEMPLO 2 Determinación de la unión a sitios receptores relevantes La unión de los compuestos a los sitios receptores relevantes se determinó de acuerdo con la técnica descrita en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. Las constantes de inhibición (valores Ki), indicados en nM, se calcularon a partir de los valores IC50 utilizando el método de Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973).

EJEMPLO 3 Determinación de la liberación de dopamina La liberación de dopamina se midió utilizando técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La liberación se expresa como un porcentaje de liberación obtenido con una concentración de (S)-(-)-nicotina, dando como resultado efectos máximos. Los valores EC50 informados se expresaron en nM, y los valores Ema? representan la cantidad liberada con relación a la (S)-(-)-nicotína en una base de porcentaje.

EJEMPLO 4 Determinación de la liberación de iones de rubidio La liberación de rubidio se midió utilizando técnicas descritas en Bencherif et al., JPET, 279: 1413-1421 (1996). Los valores EC5o informados se expresaron en nM, y los valores Emax representan la cantidad de ion rubidio liberada con relación a 300 uM de ion de tetrametilamonio, en una base de porcentaje.

EJEMPLO 5 Determinación de la interacción con receptores musculares La determinación de la interacción de compuestos con receptores musculares se llevó a cabo de acuerdo con la técnica descrita en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima para los compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores Ema? informados representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotina en una base de porcentaje. ?^^^^^¡¿&¡^^¿ EJEMPLO 6 Determinación de la interacción con receptores qanglionares La determinación de la interacción de compuestos con receptores ganglionares se llevó a cabo de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima de los compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de activación máxima inducido por (S)-(-)-nicotina. Los valores Emax informados representan la cantidad liberada con relación a (S)-(-)-nicotína en una base de porcentaje.

EJEMPLO 7 La muestra núm. 1 es (4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina hemigalactarato, la cual se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: (4E)-5-(3-Pirid¡l)-4-penten-2-ol Una mezcla de 3-bromopiridina (7.50 g, 47.46 mmoles), 4-penten-2-ol (4.90 g, 56.96 mmoles), acetato de paladio (II) (106 mg, 0.47 mmoles), tri-o-tolilfosfina (575 mg, 1.89 mmoles), trietilamina (28.4 ml, 204.11 mmoles) y acetonitrilo (25 ml), se calentaron en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml).

Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron por evaporación rotativa para obtener un aceite amarillo pálido (7.50 g, 81.0%). (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol p-Toluensulfonato A una solución de (4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (5.00 g, 30.67 mmoles) en piridina seca (30 ml) a 0°C se le agregó cloruro de p-toluensulfonilo (8.77 g, 46.01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La piridina se eliminó mediante evaporación rotativa. Se agregó tolueno (50 ml) al residuo y posteriormente se eliminó mediante evaporación rotativa. El producto crudo se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron mediante evaporación rotativa. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:7, v/v). Las fracciones seleccionadas se combinaron y concentraron mediante evaporación rotativa para producir un aceite café viscoso (5.83 g, 60.1%). (4E)-N-Metil-5-(3-piridíl)-4-penten-2-amina Una mezcla de (4E)-5-(3-(pirídil)-4-penten-2-ol p-toluensulfonato (5.60 g, 17.66 mmoles), metilamina (100 ml, solución en agua al 40%) y alcohol etílico (10 ml) se mezcló a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y t * Wkás)aßt¡*&* concentraron mediante evaporación rotativa. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo- metanol (7:3 v/v). Las fracciones seleccionadas se combinaron y concentraron mediante evaporación rotativa, produciendo un aceite. La purificación adicional, por destilación al vacío produjo 1.60 g (51.6%) de un aceite incoloro, p.e. 110-120°C a 0.1 mm Hg. (4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina Hemigalactarato (4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (1.60 g, 9.10 mmoles) se disolvió en alcohol etílico (20 ml), ayudándose mediante calentamiento a 60°C. La solución caliente se trató con ácido galactárico (955 mg, 4.54 mmoles) en una porción, seguido por la adición gota a gota de agua (0.5 ml). La solución se filtró mientras estaba caliente para eliminar algunos materiales insolubles. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico anhidro y se secaron al vacío a 40°C para producir 1.20 g (47.0%) de un polvo cristalino blanco, p.f. 148-150°C. La muestra núm. 1 presenta un log P de 1.924 y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica. La muestra presenta un Ki de 83nM. La constante de unión baja indica que el compuesto exhibe una buena unión de afinidad alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC. El ejemplo número 1 muestra un valor EC50 de 6600 nM y un valor Emax de 113% para la liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce la liberación de neurotransmisores, con lo que se muestra la farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor EC50 de 3100 nM y un valor Emax de 35% en el ensayo de flujo de ion rubidio, indicando que el compuesto induce eficazmente la activación de receptores nicotínicos del SNC. La muestra núm. 1 exhibe un Emax de 13% (a una concentración de 100 uM) en receptores de tipo muscular, indicando que el compuesto no induce activación de receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un Emax de 62% (a una concentración de 100 uM) en receptores de tipo ganglionar. A ciertos niveles, el compuesto muestra efectos del SNC a un grado significativo, pero no muestra ni músculo indeseable ni efectos ganglionares a cualquier grado significativo. El compuesto comienza a causar efectos ganglionares y musculares sólo cuando se emplea en cantidades mayores varias veces que aquellas que se requieren para activar el flujo de ion rubidio y la liberación de dopamina, indicando, por lo tanto, una falta de ciertos efectos secundarios indeseables en individuos que reciben una administración de ese compuesto.

EJEMPLO 8 La muestra núm. 2 es (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina hemigalactarato, que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: . * % . (2S)-4-Penten-2-ol Se preparó (2S)-4-penten-2-ol a partir de óxido de (S)-(-)-propileno utilizando un procedimiento similar al que se describe para la preparación de (2R)-4-penten-2-ol de óxido de (R)-(+)-propileno como se detalla en A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991 ). Por lo tanto, una solución de 1.0 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (129 ml, 129.0 mmoles) se agregó lentamente a una suspensión de yoduro de cobre (I) (2.46 g 12.92 mmoles) en THF seco (40 ml, destilado a partir de sodio y benzofenona) a -25°C. Después de mezclar 5 minutos, se agregó una solución de óxido de (S)-(-)-propileno (5.00 g, 86.1 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla se dejó calentar a -10°C y se colocó en un refrigerador a 0°C durante 12 horas. La mezcla se agitó durante 1 hora más a 0°C y se vacío en una mezcla de solución de cloruro de amonio saturado (100 ml) y hielo (100 g). La mezcla se agitó durante 4 horas y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y conce itraron a presión reducida mediante evaporación rotativa a 0°C. El aceite café resultante se destiló al vacío para producir 5.86 g (79.1%) de un destilado incoloro, p.e. 37-39°C a 9 mm Hg. (2SH4E)-5-(3-Piridil)-4-penten-2-ol Una mezcla de 3-bromopiridina (11.22 g, 70.58 mmoles), (2S)-4-penten-2-ol (5.00 g, 58.05 mmoles), acetato de paladio (II) (527 mg, 2.35 mmoles), tri-o-tolilfosfina (1.79 g, 5.88 mmoles), trietilamina (30 ml, 216 mmoles) y acetonitrilo (30 ml) se calentó en un tubo de vidrio sellado a 130-140°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida en un vaporizador rotativo. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y concentraron mediante evaporación rotativa, produciendo un aceite amarillo pálido (6.00 g). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetona (95:5, v/v). Las fracciones seleccionadas se combinaron y concentraron mediante evaporación rotativa, produciendo 3.95 g (41.7%) de un aceite amarillo pálido. (2S)-(4E)-5-(3-Piridil)-4-penten-2-ol p-toluensulfonato Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (7.01 g, 36.77 mmoles) a una solución agitada de (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (3.00 g, 18.38 mmoles) en trietilamina seca (20 ml) a 0°C. Después df agitarse y calentarse a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se agitó con una solución saturada fría de NaHCO3 (50 ml) durante 1 hora y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y concentraron mediante evaporación rotativa para producir una masa espesa café oscuro (~7 g). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetona (98:2, v/v) para producir 4.00 g (68.6%) de un jarabe café claro. » , * % (2R)-(4E)-N-Metil-5-(3-pirid¡n-4-penten-2-amina Una mezcla de p-toluensulfonato de (2S)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (3.80 g, 11.97 mmoles) y metilamina (20 ml, solución 2.0 M en THF) se calentó a 100-110°C durante 8 horas en un tubo de vidrio sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida en un rotoevaporador. El jarabe color café resultante se diluyó con solución de NaHCO3 saturada (25 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para obtener un jarabe espeso color café (2.00 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v). Fracciones seleccionadas se combinaron, se concentraron por evaporación giratoria obteniendo unos 800 mg (37.9%) de un aceite color amarillo pálido.

Hemiqalactarato de (2R)-(4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina Acido galactárico (328.0 mg, 1.56 mmoles) y (2R)-(4E)-N-metíl-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (600.0 mg, 3.40 mmoles) se disolvieron en 2-propanol (5 ml) y agua (0.2 ml), ayudados por calentamiento y tratamiento con sonido. La solución caliente se filtró para eliminar algún material ¡nsoluble. El solvente se eliminó en un rotoevaporador, y el residuo se secó a alto vacío, produciendo un jarabe color crema. El jarabe se disolvió en 2-propanol seco (5 ml) y se enfrió a 4°C. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío i *^k? - * para producir 700 mg (97.7%) de un polvo cristalino color blanco mate, p.f. 131-134X. La mezcla no. 2 exhibe un log P de 1.924, y un valor de log P tan favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 520 nM, indicando que el compuesto exhibe unión con ciertos receptores nicotínícos del SNC. La mezcla no. 2 exhibe un valor de EC50 de 27400 nM y un valor de Emax de 76% para liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce liberación de neurotransmisores, exhibiendo de esta forma farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor de EC50 de 4390 nM y un valor de Emax de 32% en la prueba de flujo de ion rubidio, indicando que el compuesto induce activación de receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 2 exhibe un Emax de 0% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo músculo, indicando que el compuesto no induce activación de receptores tipo músculo. La muestra no. 1 exhibe un Emax de 36% (a una concentración de 100 u ) en receptores tipo gangliónico. El compuesto tiene la capacidad de activar receptores del SNC humano sin activar receptores de acetilcolina nicotínicos tipo músculo y tipo gangliónico en algún grado significativo. Así, se provee una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Es decir, a ?iertos niveles el compuesto muestra efectos en el SNC a un grado significa tivo, pero no muestra efectos indeseables en músculos y ganglios en algún grado significativo.

EJEMPLO 9 Muestra no. 3 hemigalactarato de (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)- 4-penten-2-amina, el cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 5 í2R)-4-Penten-2-ol (2R)-4-Penten-2-ol se preparó en rendimiento de 82.5% a partir de óxido de (R)-(+)propileno, de acuerdo a procedimientos establecidos en A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991 ). 10 (2RH4E)-5-(3-Piridil)-4-penten-2-ol Una mezcla de 3-bromopiridinoa (9.17 g, 58.04 mmoles), (2R)-4- penten-2-ol (6.00 g, 69.65 mmoles), acetato de paladio (II) (130 mg, 0.58 mmoles), tri-o-totilfosfina (710 mg, 2.32 mmoles), trietilamina (34.7 ml, 249.5 15 mmoles), y acetonitrilo (35 ml), se calentó en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 6.17 g (65.2%) de un aceite 20 color amarillo pálido.

P-toluensulfonato de (2RH4E)-5-(3-P¡ridil)-4-penten-2-ol A una mezcla de agitación de (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (6.00 g, 36.81 mmoles) en piridina seca (30 ml) a 0°C se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (21.05 g. 110.43 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La piridina se eliminó por evaporación giratoria. Se agregó tolueno (50 ml) al residuo y después se eliminó por evaporación giratoria. El producto crudo se mezcló con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 11.67 g (84.0%) de un aceite viscoso color café obscuro. (2S)-(4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina Una mezcla de p-toluensulfonato de (2R)-(4E)-5-(3-piridil)-4-penten-2-ol (9.00 g, 28.35 mmoles), metilamina (200 ml, solución al 40% en agua) y alcohol etílico (10 ml) se agitó a temperatura amblante durante 18 horas. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:3 v/v). Fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron por evaporación giratoria produciendo un aceite. Purificación adicional por destilación al vacío dio 1.20 g (24.0%) de un aceite incoloro, p.e. 90-100°C a 0.5 mm Hg.

Hemiqalactarato de (2S)-(4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (2S)-(4E)-N-Metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina (800 mg, 4.54 mmoles) se disolvió en alcohol etílico (20 ml), con la ayuda de calentamiento a 60°C. La solución cálida se trató con ácido galactárico (477 mg, 2.27 mmoles) en una porción, seguido por la adición de agua gota a gota (0.5 ml). La solución se filtró mientras estaba caliente para eliminar algún material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico anhidro, y se secaron al vacío a 40°C para producir 830 mg (65.4%) de un polvo cristalino color blanco mate, p.f. 141-143°C. La muestra no. 3 exhibe un log P de 1.924, y un valor de log P tan favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la Larrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 34 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe buena afinidad alta de unión con ciertos receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 3 exhibe un valor de EC5o de 2600 nM y un valor de Emax de 162% para liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce en forma efectiva liberación de neurotransmisores, exhibiendo de esta forma farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor de EC5o de 45 nM y un valor de Emax de 33% en la prueba de flujo de ion rubidio, indicando que el compuesto induce en forma efectiva activación de receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 3 exhibe un Ema? de 0% (a una concentración de 5 100 uM) en receptores tipo músculo, indicando que el compuesto no induce activación de receptores tipo músculo. La muestra exhibe un Emax de 18% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo gangliónico. El compuesto tiene la capacidad de activar receptores del SNC humano sin activar receptores de acetilcolina nicotínicos tipo músculo y tipo ganglióníco a algún 10 grado significativo. Así, se provee una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Es decir, a ciertos niveles el compuesto muestra efectos en el SNC a un grado significativo, pero no muestra efectos indeseables en músculos o ganglios a algún grado significativo.

EJEMPL0 10 La muestra no. 4 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5- isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, el cual se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: 20 P-toluensulfonato 4-penten-2-ol Bajo una atmósfera de nitrógeno, cloruro de p-toluensulfonilo (16.92 g, 88.75 mmoles) se agregó a una solución de mezcla fría (2°C) de 4- mUm?usfX -'. -y***. , penten-2-ol (7.28 g, 84.52 mmoles) en piridina (60 ml). La solución se agitó a 2-5°C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla, que contenía sólidos color blanco, se vertió en una solución fría de HCl 3M (250 ml) y se extrajo con CHCI3 (4 X 75 ml). Los 5 extractos de CHCI3 combinados se lavaron con solución de HCl 3M (4 x 100 ml), con solución saturada de NaCI (2 X 50 ml), se secaron (Na2SO ), se filtraron, se concentraron en un rotoevaporador y se secaron nuevamente a alto vacío para obtener 17.38 g (85.6%) de un aceite color ámbar claro.

N-Meti!-4-pente-2-amina Un tubo de presión de vidrio se cargó con p-toluensulfonato de 4- penten-2-ol (17.30 g, 71.99 mmoles) seguido por una solución al 40% de metilamina acuosa (111.85 g, 1.44 moles). El tubo se selló y la mezcla se agitó y se calentó a 122°C durante 16 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de enfriamiento adicional a 0-5°C, la solución color amarillo claro se saturó con NaCI sólido y se extrajo con éter dietílico (6 x 40 ml, libre de inhibidor). Los extractos de éter color amarillo claro combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El éter se eliminó por destilación a presión atmosférica usando una columna Vigreaux de 15.24 cm y un aparato de destilación de trayectoria corta. El aceite residual color amarillo claro se destiló a presión atmosférica, recogiendo 3.72 g (52.1%) de un aceite incoloro, p.e. 75-105°C.

N-metil-N-(tert-butox¡carboni0-4-penten-2-amina Bicarbonato de d ¡-tert-butilo (6.84 g, 31.35 mmoles) se agregó rápidamente en varias porciones a una mezcla de agitación fría (0-5°C) de N-metil-4-penten-2-amina (3.66g, 25.68 mmoles) en THF seco (25 ml, destilado recientemente a partir de sodio y benzofenona). La solución color amarillo claro resultante se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante varias horas. La solución se concentró en un rotoevaporador. El aceite resultante se destiló al vacío usando un aparato de destilación de trayectoria corta, recogiendo 5.22 g (88.4%) de un aceite casi incoloro, p.e. 85-86°C a 5.5 mm Hg. 5-Bromo-3-isopropoxipiridína puede prepararse por dos métodos diferentes (método A y método B) según se describe a continuación.

-Bromo-3-isopropoxip¡ridina (método A) Metal de potasio (6.59 g, 168.84 mmoles) se disolvió en 2-propanol seco (60.0 ml) bajo nitrógeno. El isopropóxido de potasio resultante se calentó con 3,5-dibromopiridina (20.00 g, 84.42 mmoles) y polvo de cobre (1 g, 5% en peso de 3,5-dibromopiridina) a 140°C en un tubo de vidrio sellado durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter dietílico (4 x 200 ml). Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :9, v/v).

Fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron por evaporación giratoria, produciendo un aceite color amarillo pálido (12.99 g, 71.2%).

-Bromo-3-isopropoxipiridina (método B) -Bromonicotinamida Bajo una atmósfera de nitrógeno, ácido 5-bromonicotínico (10.10 g, 50.00 mmoles) se disolvió en cloruro de tionilo (65.24 g, 0.55 mmoles), y la solución resultante se agitó 45 minutos a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó por destilación, y el residuo se secó a alto vacío. El sólido resultante se molió a un polvo con un mortero y pistilo bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó rápidamente a una solución al 28% de amoniaco acuoso a 0°C. La mezcla se agitó brevemente a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se filtró, se secó y se recristalizó a partir de tolueno-etanol (1 :1 , v/v) para dar 6.92 g (68.9%) de 5-bromonicotinamida, p.f. 210-213°C (p.f. en la literatura 219-219.5°C, véase C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)). 3-Amino-5-bromopiridina Hidróxido de sodio (2.50 g, 62.50 mmoles) se agregó a una suspensión de agitación fría (0°C) de solución de hipoclorito de calcio (1.53 g, 7.50 mmoles de solución al 70%) en agua (35 ml). La mezcla se agitó 15 minutos a 0°C y se filtró. El filtrado clarificado se enfrió y se agitó en un baño de hielo-sal mientras se agregaba 5-bromonicotinamida (3.03 g, 15.1 mmoles) en una porción. La suspensión se agitó 2 horas a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se extrajo con CHCI3 (2 x 50 ml). Los extractos de CHCI3 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en un rotoevaporador, produciendo 1.42 g de un sólido color amarillo claro. La capa acuosa se ajustó a pH 8 con una solución de 6M HCl, y se extrajo con CHCI3 (2 x 50 ml). Los extractos de CHCI3 combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron en un rotoevaporador, obteniendo 0.98 g de un sólido color café. Basado en el análisis de CCD (tolueno-etanol (3:1 , v/v)), ambos productos crudos se combinaron para dar 2.40 g, que se disolvieron en etanol (10 ml) y se filtraron para eliminar una pequeña cantidad de un sólido color amarillo claro (80 mg, p.f. 225-227°C). El filtrado se concentró en un rotoevaporador, y el residuo se disolvió en 2-propanol (6 ml), se filtró y se enfrió a 5°C. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar una pequeña cantidad de un sólido color canela (65 mg, p.f. 63-64°C). El filtrado se concentró en un roto-evaporador, y el residuo se disolvió en tolueno (5 ml), con la ayuda de calentamiento, y se enfrió a 5°C. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar 1.80 g de un sólido cristalino color café, p.f. 65-67°C. Concentrando el filtrado y enfriándolo, se obtuvo una segunda cosecha de 0.27 g de un sólido color café, p.f. 64-66°C (p.f. de la literatura 69-69.5°C, véase C.V.Greco et al., J. Heterocyclic Chem., 7(4): 761 (1970)), llevando el rendimiento total a 2.07 g (79.3%).

-Bromo-3-isopropoxipiridina Una suspensión de 5-amino-3-bromopiridina (1.29 g, 7.46 mmoles) en solución de 6M HCl (5 ml) se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a alto vacío, y el residuo se secó al vacío 5 durante 15 horas a 50°C, obteniendo un sólido color canela. El sólido se suspendió en 2-propanol (25 ml), y se trató con nitrito de isoamilo (1.70 g, 15.00 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La solución se concentró por evaporación giratoria, y el residuo se dividió entre éter dietílico y solución 1 M de NaOH. La capa acuosa se separó y se extrajo con éter. Los extractos de éter combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria, produciendo un aceite color naranja (2.03 g). El aceite se purificó por destilación ai vacío, recogiendo la fracción con p.e 105-115°C a 9 mm Hg. El producto destilado se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 10D20% (v/v) de éter dietílico en hexano. Fracciones seleccionadas, basadas en an álisis de CCD (Rf 0.40 en hexano-éter, (4:1 , v/v)), se combinaron y se concentraron por evaporación giratoria, para dar 566.0 mg (35.2%) de un aceite incoloro claro. (4E)-N-metil-N-(tert-butoxicarbon¡l)-5-(5-¡sopropoxi-3-pir¡dil)-4- penten-2-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 5-bromo-3- isopropoxipiridina (847.0 mg, 3.92 mmoles), N-metil-N-(tert-butoxicarbonil)-4- *¡*ú*uß***z.9í ?^iia * . » , *, ,. . . ... .. i.i t i penten-2-amina (784.7 mg, 3.94 mmoles), acetato de paladio (II) (9.0 mg, 0.04 mmoles), tri-o-tolilfosfina (50.0 mg, 0.16 mmoles), trietilamina (0.73 g, 7.21 mmoles) y acetonitrilo anhidro (2 ml), se agitó y se calentó bajo reflujo a 80°C durante 20 horas. La mezcla, que contenía sólidos, se enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con CHCI3 (3 x 10 ml). Los extractos de CHCI3 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un residuo aceitoso (1.56 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 25D40% (v/v) de acetato de etilo en hexano. Fracciones seleccionadas que contenían el producto, se combinaron y se concentraron para dar 1.15 g (87.8%) de un aceite color ámbar claro. (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-am¡na Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de agitación fría (0-5°C) de (4E)-N-met¡l-N-(tert-butoxicarbonil)-5-(5-isoproxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (150.0 ng, 0.45 mmoles) en anisol (2.25 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1.49 g, 13.79 mmoles) en una porción. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 0-5cC. Análisis de CCD sobre gel de sílice (EtOAc-hexano (3:1 , v/v) y CH3OH-Et3N (97.5:2.5, v/v)) indicó reacción casi completa. Después de agitar durante otros 15 minutos, la solución se concentró en un rotoevaporador, seguido por secado adicional al vacío a 0.5 mm Hg para dar 278 mg de un aceite color amarillo oscuro. El aceite se enfrió (0-5°C), se basificó con solución de NaOH al 10% (2 ml) a pH 12, y se agregó solución saturada de NaCI (5 ml). La mezcla se extrajo con CHCI3 (5 x 3 ml). Los extractos de CHCI3 combinados se lavaron con solución saturada de NaCI (5 ml), se secaron (N2SO4), se filtraron, se concentraron por evaporación giratoria, seguida por secado adicional a 0.5 mm Hg para dar 104.7 mg de un aceite color amarillo claro, ligeramente naranja. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con CH3OH-Et2N (100:2, v/v). Fracciones seleccionadas que contenían el producto (Rf 0.37) se combinaron y se concentraron en un rotoevaporador para obtener 72.3 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CHCI3 (25 ml), y la solución de CHCI3 se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró por evaporación giratoria y se secó al vacío para dar 69.3 mg (66.2%) de un aceite amarillo.

Hemiqalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-¡sopropoxi-3-pirid¡0-4-penten-2-amina (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (69.3 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en CH3OH (1.5 ml), con la ayuda de calentamiento. La solución caliente se trató con ácido galactárico (24.3 mg, 0.12 mmoles), seguido por agua (0.3 ml). La solución resultante se calentó y se filtró a través de lana de vidrio para remover unas cuantas partículas insolubles, lavando el tapón del filtro con 0.4 ml de una solución de CH3OH-H2O (4:1 , v/v). El filtrado se diluyó con CH3OH (1.5 ml), y la solución color amarillo claro se almacenó a 5°C a durante 15 horas. Ningún precipitado se formó; por lo tanto, la solución se concentró en un rotoevaporador. Los sólidos resultantes se trituraron con éter dietílico anhidro (3 x 6 ml). El producto se secó bajo un chorro de nitrógeno, se secó a alto vacío, seguido por secado adicional al vacío a 45°C durante 15 horas, para obtener 73.0 mg (93.1 %) de un polvo color blanco mate, p.f. 144-146.5°C. La muestra no. 4 exhibe un log P de 2.957, y un valor tan favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 10 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe buena afinidad alta de unión con ciertos receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 4 exhibe un valor de EC50 de 100 nM y un valor de Emax de 57% para liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce en forma efectiva liberación de neurotransmisores, exhibiendo de esta forma farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor de EC50 de 100 nM y un valor de Ema? de 60% en la prueba de flujo de ion rubidio, indicando que el compuesto induce en forme efectiva activación de receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 4 exhibe un Emax de 15% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo músculo, indicando que el compuesto no induce significativamente activación de receptores tipo músculo. La muestra exhibe un Emax de 36% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo gangliónico. El compuesto tiene la capacidad de activar receptores del SNC humano sin activar receptores de acetilcolína nicotínicos tipo músculo y tipo gangliónico a algún grado significativo. Así, se provee una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Es decir, a ciertos niveles, el compuesto muestra efectos en el SNC a un grado significativo, pero no muestra efectos indeseables en músculos y ganglios a algún grado significativo. El compuesto empieza a causar efectos en músculos y efectos en ganglios sólo cuando se emplea en una cantidad mayor a las requeridas para activar flujo de ion rubidio y liberación de dopamina, indicando así una ausencia de efectos colaterales indeseables en sujetos que reciben administración de este compuesto.

EJEMPL0 11 La muestra no. 5 es hemigalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5(5-isopropox¡-3-piridil)-4-penten-2-amina, el cual se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: (2S)-4-Penten-2-ol (2S)-4-Penten-2-ol se preparó a partir de óxido de (S)-(-)-propileno, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación de (2R)-4-penten-2-ol a partir de óxido de (R)-(+)-propileno, como se detalló en A. Kalivretenos, J. K. Stille, y L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56:2883 (1991 ). Así, una solución 1.0M de bromuro de vinilmagnesio en THF (129 ml, 129.0 mmoles) se agregó lentamente a una suspensión de yoduro de cobre (I) (2.46 g, 12.92 mmoles) en THF seco (40 ml, destilado a partir de sodio y benzofenona) a -25°C. Después de agitar 5 minutos, se agregó una solución de óxido de (S)-(-)-propileno (5.00 g, 86.1 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla se dejó calentar a -10°C y se colocó en un congelador a 0°durante 12 horas. La mezcla se agitó durante 1 hora más a 0°C y se vertió en una mezcla de solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) y hielo (100 g). La mezcla se agitó durante 4 horas y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron a presión reducida por evaporación giratoria a 0°C. El aceite color café resultante se destiló al vacío para producir 5.86g (79.1 %) de un destilado incoloro, p.e. 37-39°C a 9 mm Hg. (2S 4E)-5-(5-lsopopoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol Una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxipiridina (12.56 g, 58.13 mmoles) (2S)-4-penten-2-ol (5.00 g, 58.05 mmoles), acetato de paladio (II) (130 mg, 0.58 mmoles), tri-o-tolilfosfina (706 mg, 2.32 mmoles), trietilamina (35 ml, 252 mmoles) y acetonitrilo (35 ml), se calentó en jn tubo de vidrio sellado a 130-140°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida en un rotoevaporador. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetona (95:5, v/v). Fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron por evaporación rotatoria, produciendo 7.80 g (60.7%) de un aceite color amarillo pálido. p-toluensulfonato de (2S)-(4E)-5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten- 5 Z?I Bajo una atmósfera de nitrógeno, cloruro de p-toluensulfonilo (11.45 g, 60.06 mmoles) se agregó a una solución de agitación de (2S)-(4E)- 5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (7.00 g, 31.63 mmoles) en trietilamina seca (30 ml) a 0°C. Después de agitar y calentar a temperatura ambiente 10 alrededor de 18 horas, la mezcla se concentró en un rotoevaporador. El producto crudo se agitó con un solución saturada de NaHCO3 (100 ml) durante 1 hora, y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para obtener 10.00 g (84.2%) como un aceite color café 15 oscuro, el cual se usó sin más purificación. (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina Una mezcla de p-toluensulfonato de (2S)-(4E)-5-(5-lsopropoxi-3- piridil)-4-penten-2-ol (10.00 g, 26.63 mmoles) y metilamina (50 ml, solución 20 2.0M en THF) se calentó a 100°C durante 10 horas en un tubo de vidrio sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida en un rotoevaporador. El producto crudo se trató con solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Los t^^gk^y¡ ¿ii ¡tg^¿r¿ extractos de cloroformo combinados se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para obtener un aceite color café oscuro (3.50 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna repetida (dos veces) sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v). Fracciones seleccionadas se combinaron, se concentraron por evaporación giratoria obteniendo un aceite color café claro (2.50 g). El aceite se volvió a purificar por destilación al vacío usando un aparato de destilación de trayectoria corta, recogiendo 2.05 g (32.9%) de un aceite incoloro, p.e. 98- 100°C a 0.04 mm Hg. 0 Hemiqalactarato de (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-!sopropoxi-3-piridi!)-4- penten-2-amina Acido galactárico (314.0 mg, 1.49 mmoles) se disolvió en 2- propanol (10 ml) y agua (~1 ml), con la ayuda de calentamiento y tratamiento 5 con sonido durante un período de 10 minutos. Después se agregó una solución de (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (700.3 mg, 2.99 mmoles) en 2-propanol (10 ml), seguida por tratamiento adicional con sonido y calentamiento a 60°C durante 10 minutos. La solución caliente se filtró para eliminar algún material insoluble. El solvente se eliminó 0 en un rotoevaporador; el jarabe color café claro resultante se disolvió en 2- propanol seco (5 ml) y se enfrió a 4°C. El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío para producir 657 mg (64.8%) de un polvo cristalino color blanco mate, p.f. 150-153°C. ^g^ La muestra no. 5 exhibe un log P de 2.957, y un valor de log P tan favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 62 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe buena afinidad alta de unión con ciertos receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 5 exhibe un valor de EC5o de 634 nM y un valor de Emax de 38% para liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce en forma efectiva liberación de neurotransmisores, exhibiendo de esta forma farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor de EC5o de 88 nM y un valor de Emax de 14% en la prueba de flujo de ion rubidio, indicando que el compuesto induce activación de receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 5 exhibe un Ema? de 0% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo músculo, indicando que el compuesto no induce activación de receptores tipo músculo. La muestra exhibe un Ema? de 14% (a una concentración de 100 uM) en receptores tipo gangliónico. El compuesto tiene la capacidad de activar receptores del SNC humano sin activar receptores de acetilcolina nicotínicos tipo músculo y tipo gangliónico a algún grado significativo. Así, se provee una ventana terapéutica para utilización en el tratamiento de trastornos del SNC. Es decir, a ciertos niveles el compuesto muestra efectos en el SNC a un grado significativo, pero no muestra efectos indeseables en músculos y ganglios a algún grado significativo.

EJEMPLO 12 La muestra no. 6 es hemigalactarato de (2S)-(4E)-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, el cual se preparó de cuerdo con las siguientes técnicas: (2R)-4-Penten-2-ol (2R)-4-Penten-2-ol se preparó en rendimiento de 82.5% a partir de óxido de (R)-(+)-propileno, de acuerdo a los procedimientos establecidos en A. Kahvretenos, J.K. Stille. y L.S. Hegedus. J. Org. Chem. 56: 2883 (1991 ). (2RH4E)-5-(5-lsopropox¡-3-piridi!)-4-penten-2-o! Una mezcla de 5-bromo-3-isopropoxip¡ridina(10.26 g, 47.50 mmoles), (2R)-4-penten-2-ol(4.91 g, 57.00 mmoles), acetato de paladio (II) (106 mg, 0.47 mmoles), tri-o-tolilfosfina (578 mg, 1.90 mmoles), trietilamina (28.46 ml, 204.25 mmoles), y acetonitrilo (30 ml), se calentó en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos de cloroformo combinado se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar un aceite color amarillo pálido (8.92 g, 85.0%). p-toluensulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol A una solución agitada de (2R)-(4E)-5-(5-isopropoxi-3-p¡ridil)-4-penten-2-ol (8.50 g, 38.46 mmoles) en piridina seca (30 ml) a 0°C, se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (14.67 g, 76.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La piridina se eliminó por evaporación giratoria. Se agregó tolueno (50 ml) al residuo, y se eliminó por evaporación giratoria. El producto crudo se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para producir un aceite viscoso color café oscuro (11.75 g, 81.5%). (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-¡sopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina Una mezcla de p-toluensulfonato de (2R)-(4E)-5-(5-lsopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (11.0 g, 29.33 mmoles), metilamina (solución al 40% en agua) y alcohol etílico (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:3, v/v). Fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron por evaporación giratoria, produciendo un aceite. Purificación adicional por destilación al vacío dio 2.10 g (31.0%) de un aceite incoloro, p.e. 90-100°C a 0.5 mm Hg.

Hemíqalactarato de (2SH4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridip-4-penten-2-amina (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-pepten-2-amina (2.00 g, 8.55 mmoles) se disolvió en alcohol etílico (20 ml), con la ayuda de calentamiento a 70°C. la solución caliente se trató con ácido galactárico (900 mg, 4.27 mmoles) en una porción, seguido por la adición de agua gota a gota (0.5 ml). La solución se filtró mientras estaba caliente para remover algún material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico anhidro y se secaron al vacío a 40°C para producir un polvo cristalino blanco (750 mg, 26.0%), pf. 140-143°C. La muestra no. 6 exhibe un log P de 2.957, y un valor tan favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 11 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe buena afinidad alta de unión con ciertos receptores nicotínicos del SNC. La muestra no. 6 exhibe un valor de EC50 de 106 nM y un valor de Emax de 85% para liberación de dopamína, indicando que el compuesto induce en forma efectiva liberación de neurotransmisores, exhibiendo de esta forma farmacología nicotínica conocida.

La muestra exhibe un valor EC50 de 220 nM y un valor Ema? de 58% en el ensayo de flujo del ion de rubidio que indica que el compuesto induce de manera efectiva la activación de los receptores nicotínicos SNC. La muestra No. 6 exhibe un Emax de 0% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indica que el compuesto no induce la activación de receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un Emax de 0% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene la capacidad de activar los receptores humanos SNC sin activar los receptores de tipo muscular y los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar a cualquier grado significativo. De esta forma, se ha provisto de una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento de trastornos SNC. En ciertos niveles el compuesto muestra los efectos de SNC a un grado significativo aunque no muestra los efectos no deseados en músculo o ganglios a cualquier grado significativo.

EJEMPLO 13 La muestra No. 7 es (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: (4E)-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol Se calentó una mezcla de 3,5-dibromopiridina (23.60 g, 100.0 mmoles), 4-penten-2-ol (10.8 g, 125.0 mmoles), paladio (II) acetato (230 mg, 1.02 mmoles), tri-o-tolilfosfina (1.20 g, 3.94 mmoles), trietilamina (29.7 mL, 213.45 mmoles) y acetonitrilo (40 mL) en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. La eliminación del solvente mediante la evaporación giratoria, seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetona-cloroformo (1 :9, v/v) dio 8.10 g (34.0 %) de un aceite de color amarillo pálido. (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina Se añadió a una solución con agitación de (4E)-N-metil-5-(5- bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol (3.14 g, 13.0 mmoles) en piridina seca (30 mL) a 0°C cloruro de p-toluensulfonilo (3.71 g, 19.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La piridina se eliminó mediante evaponción giratoria. Se añadió tolueno (50 mL) al residuo y se eliminó subsecuentemente mediante evaporación giratoria. El producto crudo se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-ol p-toluensulfonato. El tosilato resultante se trató con exceso de metilamina (solución en agua al 40%), alcohol etílico (10 mL), y se agitó a una i^ ¿ , i. t 8 fe temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. La eliminación del solvente mediante la evaporación giratoria seguida por la cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (95:5, v/v) dio 1.50 g (45.0%) de un aceite de color amarillo pálido. La muestra No. 7 exhibe un log P de 2.026, y dicho valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 284 nM, indicando que el compuesto exhibe la aglutinación de ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra No. 7 exhibe un valor de EC50 de un valor de 202 nM y un Ema de 18% para la liberación de dopamina, que indica que el compuesto induce la liberación del neurotransmisor exhibiendo de tal modo la farmacología nícotínica conocida. La muestra exhibe un valor Ema? de 0% en el ensayo de flujo de ion de rubidio, que indica que el compuesto exhibe efectos selectivos en cierto' receptores nicotínicos de SNC. La muestra No. 7 exhiben un Ema? de 6% a una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indican que el compuesto no induce a la activación de receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un Emax de 8% (en una concentración de 100 uM) en receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene la capacidad de activar los receptores humanos de SNC sin activar los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar y de tipo muscular a cualquier grado significativo. De esta forma, se provee de una ventana terapéutica para la utilización en tratamiento de trastornos de SNC. Esto es, que en ciertos niveles el compuesto muestra los efectos de SNC a un grado significativo aunque no muestra los efectos no deseados en músculo o ganglios a cualquier grado significativo.

EJEMPLO 14 La muestra No. 8 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amína, que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: -bromo-3-metoxipiridína Se calentó una mezcla de 3,5-dibromopirídina (20.00 g, 84.42 mmoles), metóxido de sodio (11.40 g, 211.06 mmoles), polvo de cobre (1 g, 5% en peso de 3,5-dibromopiridina), en metanol seco en un tubo de vidrio sellado a 150°C durante 14 horas. L i mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo con éter dietílico (4 x 200 mL). Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron mediante la evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con etil acetato-hexano (1 :9, v/v). Las fracciones seleccionadas se combinaron y concentraron mediante la evaporación giratoria, produciendo 9.40 g (59.5 %) de un aceite de sin color, que tiende a cristalizarse al enfriarse. (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol Se calentó una mezcla de 5-bromo-3-metoxipiridina (4.11 g, 21.86 mmoles) 4-penten-2-ol (2.25 g, 26.23 mmoles), paladio (II) acetato (49 mg, 0.22 mmoles) tri-o-tolilfosfina (266 mg, 0.87 mmoles), trietilamina (13.71 mL, 98.37 mmoles) y acetonitrilo (15 mL) en un tubo de vidrio sellado a 140°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 3.53 g (70.3%) de un aceite de color amarillo pálido. p-To uensulfonato de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridi!)-4-penten-2-o! Se añadió a una solución agitada de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol (3.50 g, 18.13 mmoles), en piridina seca (15 mL) a 0°C cloruro de p-toluensulfonil (6.91 g, 36.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La iridína se eliminó mediante evaporación giratoria. Se añadió tolueno (50 mL) al residuo y se eliminó subsecuentemente mediante evaporación giratoria. El producto crudo se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 5.25 g (83.5 %) de un aceite viscoso de color café obscuro. (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina Se agitó una mezcla de (4E)-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-ol p-toluensulfonato (5.00 g, 14.41 mmoles), metilamina (150 mL, 40% solución en agua) y alcohol etílico (10 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron mediante la evaporación giratoria. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con etil acetato-metanol (7:3, v/v). Las fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron mediante la evaporación giratoria, produciendo un aceite. Una purificación adicional mediante destilación al vacío dio 1.25g (41.8%) de un aceite incoloro, (p. eb. 90-100°C a 0.5 mm Hg.).

Hemiqalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina (4E)-N-metil-5-(5-metox¡-3-piridil)-4-penten-2-arr,ina (1.20 g, 5.83 mmoles) se disolvió en alcohol etílico (20 mL) ayudándose mediante calentamiento a 60°C. La solución calentada se trató con ácido galactárico (610 mg, 2.91 mmoles) en una porción, seguida de una adición gota a gota de agua (0.5 mL). La solución se filtró mientras se calienta para eliminar un poco de material insoluble. Se permitió que se enfriara el material filtrado hasta temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con éter dietílico anhidro, y se secaron al vació a 40°C para dar 1.05 g (58.0%) de un polvo cristalino de color blanco, p.f. 143-145°C. La muestra No. 8 exhibe un log P de 2.025 y dicho valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 22 nM. La constante baja de unión indica que el compuesto exhibe una buena unión de gran afinidad en ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra No. 8 exhibe un valor EC5o de 5000 nM y un valor Emax de 110% para liberar dopamina, que indica que el compuesto efectivamente induce la liberación del neurotransmisor por medio del cual se exhibe la farmacología nicotínica conocida. La muestra No. 8 exhibe un Ema? de 10% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indican que el compuesto no induce la activación de los resultados de tipo muscular. La muestra exhibe un Emax de 2% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene la capacidad de activar los rec ptores humanos SNC sin activar los receptores de tipo muscular y los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar a ningún grado significativo. De esta forma, se provee de una venta terapéutica para la utilización en un tratamiento del trastorno de SNC. Esto es, en ciertos niveles el compuesto muestra los extractos de SNC en un grado significativo aunque no muestra los efectos no deseados en músculo o ganglios en ningún grado significativo.

EJEMPLO 15 La muestra No. 9 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con la siguiente técnica: 3-Bromo-3-etoxipiridina En una atmósfera de nitrógeno, se añadió sodio (4.60 g, 200.0 mmoles) a un etanol absoluto (100 ml) a 0-5°C, y la mezcla con agitación se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió a la solución resultante 3,5-dibromopiridína (31.50 g, 133.0 inmoles), seguido por DMF (100 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla café se enfrió, se vació en agua (600 ml), y se extrajo con éter (3 x 500 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron mediante la evaporación giratoria, produciendo 46.70 g de un aceite. La purificación mediante destilación al vacío dio 22.85 g (85.0%) de un aceite, p. eb. 89-90°C en 2.8 mm Hg, (p. eb. 111°C en 5mm Hg reportado en literatura, véase K.CIarke et. al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)). (4E)-N-Metil-N-(ter-butoxicarbonilo)-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten- 2-amina En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 5-bromo-5-3-etoxipiridína (1.20 g, 5.94 mmoles), N-metil-N-(ter-butoxicarbonilo)-4-penten-2- ^ -, *t , - i» 4 *• ¿j&&. amina (1.18 g, 5.94 mmoles), paladio (II) acetato (13.5 mg, 0.06 mmoles), tri-o-tolilfosfina (73.1 mg, 0.24 mmoles), y acetonitrilo anhidro (3 ml) se agitó y calentó bajo reflujo a 80-85°C durante 28 horas. La mezcla resultante, que contiene sólidos de color beige, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con CHCI3 (3 x 20 ml). Los extractos de CHCI3 combinados de color amarillo se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron mediante evaporación giratoria, y se secaron al vacío produciendo un aceite de color amarillo (1.69 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con acetato de etil-hexano (1 :1 , v/v). Las fracciones seleccionadas que contienen el producto (Rf 0.20) se combinaron, y se concentraron mediante la evaporación giratoria, y el residuo se secó al vacío para dar 0.67 g (35.2%) de un aceite de color amarillo claro. (4E)-N-Metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina En una atmósfera de nitrógeno, una solución fría con agitación (0-5°C), (4E)-N-metil-N-(ter-butox¡carbonilo)-5-(5-etoxi-3-jDiridil)-4-penten-2-amina (0.67 g, 2.09 mmoles) en anisóle (10 ml) se trató gota a gota durante 30 minutos con ácido trifluoroacético (10.40 g, 91.17 mmoles). La solución resultante se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y después se concentró mediante evaporación giratoria. El aceite de color amarillo claro se secó además al alto vacío a 0.5 mm Hg. El aceite resultante se enfrió (0-5°C), se alcanilizó con una solución NaOH al 10% (10 ml), se trató con una solución saturada NaCI (7.5 ml), y se extrajo con CHCI3 (4 x 10 rnl). Los extractos CHCI3 combinados de color amarillo claro se lavaron con una solución saturada NaCI (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron mediante evaporación giratoria, seguido además de un secado a 0.5 mm Hg produciendo un aceite de color café (0.46 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (56 g), eluyendo con CH3OH-Et3N (98:2, v/v). Las fracciones seleccionadas que contienen el producto (Rf 0.35) se combinaron y concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en CHCI3, y la solución CHCI3 se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró mediante evaporación giratoria, se secó al vacío para dar 327.5 mg (71.0%) de un aceite de color amarillo claro.

Hemiqalactarato de (4E)-N-Met¡l-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten2-amina Se añadió a una solución de (4E)-N-metil-5-(5-etox¡-3-pjridil)-4-penten-2-amina (151.4 mg, 0.68 mmoles) en etanol absoluto (2.3 ml) ácido galactárico (72.2 mg, 0.34 mmoles). Se añadió agua (0.5 ml) gota a gota mientras se calentó poco a poco la solución de color café claro. La solución se filtró a través de lana de vidrio para eliminar un poco de partículas insolubles, lavando el tapón del filtro con etanol-agua (4:1 , v/v) (1 ml). El material filtrado se diluyó con etanol (3.4 ml), se enfrió a temperatura ambiente, y además se enfrió a 5°C durante 18 horas. Debido a que no sea formado el material precipitado, la solución se concentró sobre un evaporador giratorio. Los sólidos resultantes se secaron al alto vacío y se recristalizaron de 2-propanol-agua. Después de enfriarlo a 5°C durante 48 horas el producto se filtró, se lavó con 2-propanol frío, y se secó al vacío a 45°C durante 6 horas. Después de secarlo al vació a una temperatura ambiente durante 18 se obtuvo 168 mg (76.1 %) de un polvo blanco a blanquecino p.f. 141-143.5°C. La muestra No. 9 exhibe un log P de 2.556, y dicho valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un Ki de 15 nM. La constante baja de unión indica que el compuesto exhibe una buena unión de gran afinidad a ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra No. 9 exhibe un valor EC50 de 250 nM y un valor de Emax de 85% para liberación de dopamina, que indica que el compuesto induce de manera efectiva la liberación del neurotransmisor por medio de la cual se exhibe la farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor Emax de 0% en un ensayo de flujo de ion de rubidio, que indica que el compuesto exhibe los efectos selectivos en ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra No. 9 exhibe un Emax de 21 % (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indican que el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra exhibe un Emax de 9% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene la capacidad de activar los receptores humanos SNC sin activar los receptores de tipo muscular y los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar a ningún grado significativo. De esta forma, se provee de una ventana terapéutica para la aplicación en un tratamiento del transtorno de SNC. En el que ciertos niveles el compuesto muestra efectos de SNC a un grado significativo aunque no muestra los efectos no deseados en músculo o ganglios a ningún grado significativo.

EJEMPLO 16 La muestra No. 10 es (4E)-M-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina, que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: (4E)-N-Metil-N-(ter-butoxicarbonilo)-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina Una mezcla de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (1.41 g, 7.53 mmoles), N-metil-N-(ter-butoxicarbonilo)-4-penten-2-amina (1.50 g, 7.53 mmoles), paladio (II) acetato (33.8 mg, 0.15 mmoles), tri-o-tolilfosfina (183.2 mg, 0.60 mmoles), trietilamina (4.50 ml, 32.3 mmoles), y acetonitrilo anhidro (8 ml) se agitó y calentó a 130-132°C en un tubo de vidrio sellado durante 18 horas. La mezcla se calentó además a 140°C durante 84 horas. La solución resultante de color café obscuro se enfrío hasta temperatura ambiente y se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 ml). Los extractos CH2CI2 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria, y se secaron al vació produciendo un aceite de color café obscuro (2.84 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (135 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano (3.1 , v/v) para eliminar las impurezas, seguido de elución con CH3OH-Et3N (98:2, v/v) para reunir el producto. Las fracciones que contienen el producto (Rf 0.70) se combinaron y disolvieron en CHCI3. La solución CHCI3 se secó (Na2SO4), se filtro, y se concentró mediante evaporación giratoria, y se secó al vacío para dar 1.11 g (48.4%) de un aceite café ámbar. (4E)-N-Metil-5-(6-am¡no-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (17.76 g, 155.76 mmoles), mediante embudo de adición durante 30 minutos a una solución con agitación fría (0-5°C), de (4E)-N-metil-N-(ter-butoxicarbon¡lo)-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina (1.11 g, 3.47 mmoles) en anisóle (15 ml). La solución resultante se agitó durante 45 minut s a 0-5°C y después se concentró mediante la evaporación giratoria. El aceite viscoso de color café se secó además al alto vacío durante 18 horas. El producto crudo se enfrió (0-5°C), se alcanilizó con una solución NaOH al 10% (10 ml), tratada con una solución saturada NaCI (10 ml), y se extrajo con CHCI3 (5 x 10 ml). Los extractos CHCI3 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron mediante evaporación giratoria, seguida a demás de un secado al alto vacío que da como resultado un aceite de color café obscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con CHCI3-CH3OH-Et3N (4:1 :1 , v/v/v). Las fracciones seleccionadas que contienen el producto (Rf 0.13) se combinaron y concentraron mediante la evaporación giratoria, y el residuo se recromatografió sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con CHCI3-CH3OH (7:3, v/v). Las fracciones que contienen el producto (Rf 0.12) se combinaron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en CHCI3, y la solución CHCI3 se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró mediante evaporación giratoria, y se secó al vacío dando un aceite de color amarillo (0.087 g) el cual tiende a cristalizarse. El material semicristalino se disolvió en una solución tibia de hexano que contiene una pequeña cantidad de acetato etílico. La solución tibia se decantó desde una goma insoluble. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió además a 5°C durante 18 horas. Los sólidos cristalinos resultantes se reunieron, se lavaron con hexano, y se secaron al vacío a 40°C durante 16 horas. El resultado fueron 30.8 mg (4.3%) de un polvo de color amarillo claro, p.f. 78-81 °C. La nuestra no. 10 exhibe un P de 1.333, y tal valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálíca. La muestra exhibe un Ki de 720 nM. La constante de unión indica que el compuesto exhibe una buena unión de gran afinidad a ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra no. 10 exhibe un valor EC50 de 100000 nM y un valor Emax de 200% para liberación de dopamina, indicando que el compuesto induce la liberación del nuevo transmisor mediante el cual se exhibe la farmacología nicotínica conocida. La muestra no. 10 exhibe un Ema? de 0% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indican que el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. La muestra indica un Emax de 0% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo ganglionar. El compuesto tiene la capacidad de activar los receptores humanos SNC sin activar los receptores de tipo muscular y los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar a ningún grado significativo. De esta forma, se provee de una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento del trastorno de SNC.

EJEMPLO 17 La muestra no. 11 es hemigalactarato de (4E)-N-metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-ami j, que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: (4E)-N-Met¡l-N-(ter-butoxicarbonil)-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-ol Un tubo de vidrio para presión se cargó con una mezcla de 5-bromopirimidina (1.28 g, 8.05 mmoles), N-metil-N-(ter-butoxicarbonil)-4-penten-2-amína (1.60 g, 8.05 mmoles), paladio (II) acétalo (18.1 mg, 0.08 mmoles), tri-o-tolilfosfina (98.6 mg, 0.32 mmoles), trietilamina (3.00 ml, 21.5 mmoles), y acetonitrilo anhidro (6 ml). El tubo se lavó con nitrógeno y se selló. La mezcla se agitó y se calentó a 90°C durante 64 horas, seguido de además un calentamiento a 110°C durante 24 horas. La mezcla resultante de color café se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró mediante la evaporación giratoria. El residuo de color café se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 ml). Los extractos CH2CI2 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron mediante la evaporación giratoria, y además se secaron al vacío produciendo un aceite de color café oscuro (2.24 g). El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g), eluyendo con etil acetato-hexano (3:1 v/v). Las fracciones que contiene el producto (Rf 0.21 ) se combinaron, se concentraron mediante la evaporación giratoria, y se secaron al vacío para dar 1.05 g (46.9%) de un aceite de color amarillo claro. (4E)-N-Metil-5-(5-p¡rimid¡nil)-4-penten-2-ol En una atmósfera de nitr geno, se trató gota a gota una solución con agitación de (4E)-N-metil-N-(ter-butoxicarbonil)-5-(5-pirm?dinil)-4-penten-2-ol (881.2 mg, 3.18 mmoles) en CHCI3 (55 ml) a una temperatura ambiente sin yodotrimetilsilano (1.41 g, 7.03 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió metanol (55 ml) y la solución se agitó durante 1 hora más y se concentró mediante la evaporación giratoria. Con un calentamiento con baño de hielo, se alcanilizó el residuo con una solución NaOH al 10% (10 ml) tratada con una solución saturada NaCI (10 ml), y se - £ *, i extrajo con CHCI3 (8 x 10 ml). Los extractos CHCI3 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron mediante la evaporación giratoria, seguido de un secado adiciona al alto vacío produciendo un aceite de color café claro (0.50 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con CH3OH-NH4OH (20:1 , v/v). Las fracciones que contienen el producto (Rf 0.43) se combinaron, se concentraron mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en CHCI3. La solución CHCI3 se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró mediante la evaporación giratoria, y se secó al vacío dando 306.4 mg (54.4%) de un aceite de color ámbar claro.

Hemiqalactarato de (4E)-N-Metil-5-(5-pirim¡d¡ni0-4-penten-2-amina Se añadió a una solución tibia de (4E)-N-Metil-5-(5-pirimidinil)-4-penten-2-amina (258.6 mg, 1.46 mmoles) en etanol absoluto (2.3 ml) ácido galactárico (153.3 mg, 0.73 mmoles). Se añadió agua (0.8 ml), y la solución se calentó al reflujo más cercano hasta que la mayoría de los sólidos se disolvieron. La solución se filtró a través de lana de vidrio para eliminar algunas partículas blancas insolubles, lavando el tapón del filtro con una solución tibia de etanol-agua (4:1 , v/v) (1.1 ml). El material filtrado se diluyó con etanol (6.5 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, y además se enfrió a 5°C durante 48 horas. El material precipitado blanco se filtró, se lavó con etanol frío y se secó al vacío a 40°C durante 18 horas. El resultado fueron 390.6 mg (94.8%) de un polvo cristalino blanco suelto p.f. 164-167°C. La muestra no. 11 se determinó al exhibir un log P de 0.571 , y dicho valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hemoencefálica. La muestra exhibe un K¡ de 179 nM. La constante baja de unión indica que el compuesto exhibe una buena unión de gran afinidad a ciertos receptores nicotínicos de SNC. La muestra no. 11 exhibe un valor 11 de 1500 nM y un valor de Emax de 80% para liberación de dopamina, que indica que el compuesto induce de manera efectiva la liberación del neurotransmisor medíante el cual se exhibe la farmacología nicotínica conocida. La muestra exhibe un valor EC50 de 100,000 nM y un valor Emax de 0% en el ensayo de flujo de ion de rubidio, que indica que el compuesto exhibe los efectos selectivos en ciertos receptores nícotínicos de SNC. La muestra no. 11 exhibe un Emax de 0% (en una concentración de 100 uM) en los receptores de tipo muscular, que indica .jue el compuesto no induce la activación de los receptores de tipo muscular. El compuesto tiene la capacidad de activar los receptores humanos SNC sin activar los receptores de tipo muscular y los receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo ganglionar en ningún grado significativo. De esta forma, se proporcionó una ventana terapéutica para la utilización en el tratamiento de trastornos de SNC. Lo anteriormente mencionado se ilustra en la presente invención y no se debe interpretar como una limitante de la misma. La ¡nvención se define mediante las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones que se van a incluir en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula: 10 donde X es carbono o nitrógeno unido a un tipo de sustituyente seleccionado de un grupo que consiste de N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-l, C-R\ C-NR'R", C- CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R\ C-SH, C-SCH3, C-N3> C-SO2CH3, C-OR', C- SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR\ C- OC(=O)R', COC(=O)NR'R" y C-NR'C(=O)OR'; X', A, A' y A" son seleccionados 15 de un grupo que consiste de N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-l, C-R', C-NR'R", C- CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R\ C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C- SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C- OC(=O)R', COC(=O)NR'R" y C-NR'C(=O)OR'; m es un entero y n es un entero de tal forma que la suma de m más n sea 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; E1, E", E1", E?v, 20 Ev y Ev? individualmente representa hidrogeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, en tal forma que por lo menos uno de E1, E", E1", EIV, Ev, y E ? no sea hidrógeno; Z y Z" individualmente son hidrógeno o alquilo inferior; R' o R" son H, alquilo C-i a C-io, un grupo aromático que comprende tipos o un grupo aromático sustituido que contiene tipos, y q es un entero de 1 a 6; la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma de cis (Z) o trans (E) para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno en un sujeto.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la forma de trans (E).

3.- El uso de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un hidrógeno.

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A, A' y A" son todos hidrógenos.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 1 ó 2 de los sustituyentes designados como E1, E", E1", EIV, EV y Ev? no son sustituyentes de hidrógeno.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m más n es 2 ó 3.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos ya sea Z y Z" son hidrógenos.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es hidrógeno y Z" es metilo.

9.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se seleccionó del grupo que consiste de (4E)-N-metil-5-(3-piríd¡l)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-pirmidil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(6- -»*>. ^^^^Í^^^^^ Jgfa^^^ amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N -metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2amína, y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5- isopropoxi-3-piridil)-4-penten-amina.

10.- Un compuesto de la fórmula: donde X es carbono o nitrógeno unido a un tipo de sustituyente seleccionado de un grupo que consiste de N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-l, C-R', C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R\ C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R,I C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" y C-NR'C(=O)OR'; X', A, A' y A" son seleccionados de un grupo que consiste de N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-l, C-R', C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-NO2, C-C2R', C-SH, C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R\ C-C(=O)R', C-C(=O)OR', C(CH2)qOR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" y C-NR'C(=O)OR'; m es un entero y n es un entero de tal forma que la suma de m más n sea 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8; E1, E", E1", E?v, Ev y Ev? individualmente representa hidrogeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, en tal forma que por lo menos uno de E1, E", E1", E?v, E , y Ev? no sea hidrógeno; Z y Z" individualmente son hidrógeno o alquilo inferior; R' o R" son H, alquilo Ci a Cío, un grupo aromático que comprende tipos o un grupo aromático sustituido que contiene tipos, y q es un entero de 1 a 6; la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede tener una forma de cis (Z) o trans (E).

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto tiene la forma de trans(E).

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque A es hidrógeno.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque A, A' y A" son todos hidrógenos.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque 1 ó 2 de los sustituyentes designados como E1, E", E1", EIV, EV y Ev? no son sustituyentes de hidrógeno.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque m más n es 2 ó 3.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque por lo menos uno de Z y Z" son hidrógenos.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z es hidrógeno y Z" es metilo.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque seleccionado del grupo que consiste de (4E)-N-metil-5-(3-pirídil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-pirmidíl)-4-penten-2- amina, (4E)-N-metil-5-(5-metoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(6-amino-5-metil-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (2R)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-bromo-3-piridil)-4-penten-2-amína, (4E)-N-metil-5-(5-etoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina, (2S)-(4E)-N-metil-5-(3-piridil)-4-penten-2-amina, (4E)-N-metil-5-(5-isopropoxí-3-piridil)-4-penten-2amina, y (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-amina.

19.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.