DE60108130T2

DE60108130T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von neurologischen krankheiten

Info

Publication number: DE60108130T2
Application number: DE60108130T
Authority: DE
Inventors: Maurice Gary DULL; Jean-Pierre Leconte; Humayun Stratford KABIR
Original assignee: Targacept Inc
Current assignee: Catalyst Biosciences Inc
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2021-07-12
Also published as: NO20030155D0; HUP0301553A2; WO2002005798A3; BR0112130A; PL360532A1; HUP0301553A3; IL153577A; CA2415901A1; EP1311265A2; ATE285773T1; US6432954B1; WO2002005798A2; IL192287A0; NZ523606A; DE60108130D1; AU2002222909B2; CN1468100A; JP2004509851A; CN1680326A; EP1311265B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, und insbesondere auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen einschließen, welche in der Lage sind, cholinergische Nikotinrezeptoren zu beeinflussen. Noch genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Salze von Verbindungen, die in der Lage sind, cholinergische Nikotinrezeptoren zu aktivieren, z. B. als Agonisten für bestimmte Nikotinrezeptoruntertypen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Behandeln einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen und insbesondere von Zuständen und Störungen, die mit Fehlfunktionen des zentralen und autonomen Nervensystemen verbunden sind.
Zu Nikotin ist vorgeschlagen worden, dass es eine Anzahl von pharmazeutischen Effekten hat; siehe z. B Pullan et al. N. Engl. J. Med. 330: 811–815 (1994). Bestimmte dieser Effekte können sich auf Effekte auf Neurotransmitterfreisetzung beziehen; siehe z. B. Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993), wo neuroprotektive Effekte von Nikotin angesprochen werden. Freisetzung von Azetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567: 313 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973) berichtet worden. Die Freisetzung von Noradrenalin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972) berichtet worden. Die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen nach Verabreichung durch Nikotin ist von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977) berichtet worden. Die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992) berichtet worden. Zusätzlich ist berichtet worden, dass Nikotin das pharmakologische Verhalten bestimmter pharmazeutischer Zusammensetzung potenziert, die für die Behandlung von bestimmten Störungen verwendet werden; siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Weiterhin sind verschiedene andere nützliche pharmakologische Effekte von Nikotin angesprochen worden; siehe Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54 (3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221: 91–96 (1982) und Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.
Von verschiedenen Nikotinverbindungen ist berichtet worden, dass sie nützlich für die Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen sind; siehe z. B. jene Typen von Zuständen und Störungen, die bei Williams et al. DN&P 7 (4): 205227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1): 1–26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1): 79–100 (1996), Bencherif et al., JPET 279: 1413–1421 (1996), Lippiello et al., JPET 279: 1422–1429 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40 (28): 4169–4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77–80 (1998), in der PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 97/19059, der europäischen Patentanmeldung 857, 725 und den US-Patenten Nr. 5,278,176 für Lin, 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al., 5,604,231 für Smith et al., 5,616,716 für Dull et al., 5,811,442 für Bencherif et al. und 5,852,041 für Cosford et al. dargelegt sind.
Es ist allgemeine Praxis bei Verbindungen, wie beispielsweise Nikotinverbindungen, dass sie in der Form von Salzen verwendet und verabreicht werden. Beispielhafte pharmazeutisch akzeptable Salze und deren Eigenschaften sind dargestellt in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1–19 (1977) und Anderson et al., in: The Practice Medicinal Chemistry, Kapitel 34: 739–754 (1996); siehe auch U.S. Patente Nr. 3,952,050 für Price und 5,326,782 für Barriere et al. Repräsentative Salze von Nikotinverbindungen können jene organischen und anorganischen Säurezusatzsalze des Typs umfassen, der in den US-Patenten Nr. 5,663,356 für Ruecroft et al., 5,861,423 für Caldwell et al. und 5,986,100 für Bencherif et al., dargelegt ist.
ZNS-Störungen sind ein Typ von neurologischen Störungen. ZNS-Störungen können durch Drogen induziert werden; sie können genetischer Veranlagung, einer Infektion oder einem Trauma zugeordnet werden; oder sie können von unbekannter Krankheitsursache sein. ZNS-Störungen können neuropsychiatrische Störungen, neurologische Störungen oder mentale Erkrankungen sein; und sie umfassen neurogenerative Störungen, Verhaltensstörungen, Wahrnehmungsstörungen und Gefühlswahrnehmungsstörungen. Es gibt verschiedene ZNS-Störungen, deren klinische Erscheinungsformen ZNS-Fehlfunktionen zugeordnet wurden, d. h. Störungen, die aus unzureichenden Niveaus an Neurotransmitterfreisetzung, unzureichenden Eigenschaften der Neurotransmitterrezeptoren und/oder unzureichender Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren resultieren. Verschiedene ZNS-Störungen können einer cholinergischen Defizienz, einer dopaminergischen Defizienz, einer adrenergischen Defizienz und/oder einer serotonergischen Defizienz zugeordnet werden. ZNS-Störungen von relativ allgemeinem Auftreten umfassen präsenile Demenz (früh auftretende Alzheimerkrankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimertyp), Parkinsonismus, einschließlich Parkinsonkrankheit, Angstzustände, Aufmerksamkeitsmangel, Hyperaktivitätsstörungen, Depression, Dyslexie, Epilepsie, Huntington Chorea, Hyperkinese, Manie, neuroendokrine Störungen, Schizophrenie, Schlafstörungen, tardive Dyskinesie, Tourettesyndrom und Fehlregulierungen der Nahrungsaufnahme.
Es wäre wünschenswert, ein nützliches Verfahren zur Verhinderung und Behandlung eines Zustands oder einer Störung durch Verabreichen einer Nikotinverbindung an einen Patienten bereitzustellen, der für solch einen Zustand oder solch eine Störung empfänglich ist oder daran leidet. Es wäre hochgradig vorteilhaft, Individuen, die an bestimmten Störungen (z. B. ZNS-Erkrankungen) leiden, mit einer Unterbrechung der Symptome dieser Störungen durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu helfen, die einen aktiven Inhaltsstoff enthält, der Nikotinpharmakologie aufweist und einen vorteilhaften Effekt (beispielsweise auf das Funktionieren des ZNS) hat, der aber keine signifikanten mit ihm verbundenen Nebenwirkungen bereitstellt. Es wäre hochgradig wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung einschließt, welche mit Nikotinrezeptoren wechselwirkt, wie jenen, die das Potenzial zum Beeinflussen des Funktionierens des ZNS haben, wobei aber diese Verbindung, wenn sie in einer ausreichenden Menge verwendet wird, um das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen, jene Rezeptoruntertypen nicht signifikant beeinflusst, die das Potenzial haben, unerwünschte Nebenwirkungen auszulösen (beispielsweise merklicher Aktivität an Skelettmuskelorten).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, bei denen es sich um 2,3-Diazylweinsäuresalze von Nikotinverbindungen handelt und insbesondere von Nikotinverbindungen, die als arylsubstituierte Amine charakterisiert sind (z. B. arylsubstituierte olefinische Amine).
Die bevorzugten Nikotinverbindungen sind als Verbindungen vom Metanikotintyp charakterisiert. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Prodrugderivate der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen und insbesondere jener Störungen, die durch Fehlfunktionen von cholinergischer Nikotinneurotransmission charakterisiert sind, einschließlich Störungen, die die Neuromodulation von Neurotransmitterfreisetzung, wie beispielsweise Dopaminfreisetzung, einschließen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Störungen, wie beispielsweise Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Behandlung von bestimmten Zuständen (z. B. ein Verfahren zur Schmerzlinderung). Die Verfahren umfassen das Verabreichen einer effektiven Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge einer Salzzusammensetzung aufweist, die eine Nikotinverbindung einschließt. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung schließt eine Verbindung ein, die, wenn sie in effektiven Mengen verwendet wird, die Fähigkeit zum Wechselwirken mit relevanten Nikotinrezeptorplätzen eines Subjekts und damit die Fähigkeit zum Wirken als therapeutisches Mittel bei der Prävention oder Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Störungen hat, insbesondere jenen Störungen, die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen weisen jene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Prävention und Behandlung von Störungen, wie beispielsweise ZNS-Störungen, die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen therapeutischen Nutzen für Individuen bereit, die an solchen Störungen leiden und klinische Erscheinungsformen solcher Störungen entwickeln, indem die Verbindungen innerhalb jener Zusammensetzungen, wenn sie in effektiven Mengen eingesetzt werden, das Potenzial haben, (i) Nikotinpharmakologie zu entwickeln und relevante Nikotinrezeptorplätze zu beeinflussen (z. B. als pharmakologischer Agonist für die Aktivierung von Nikotinrezeptoren zu wirken) und (ii) Neurotransmittersekretion hervorzurufen und so die Systeme, die mit jenen Erkrankungen verbunden sind, zu verhindern und zu unterdrücken. Zusätzlich wird von den Verbindungen erwartet, dass sie das Potenzial haben, (i) die Anzahl der cholinergischen Nikotinrezeptoren des Gehirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Effekte zu entwickeln und (iii), wenn sie in effektiven Mengen eingesetzt werden, keine merklichen nachteiligen Nebenwirkungen zu verursachen (z. B. signifikante Anstiege beim Blutdruck und der Pulsrate, signifikante negative Einwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und signifikante Effekte auf die Skelettmuskulatur). Von den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass sie sicher und bezüglich der Prävention und Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen wirksam sind.
Die vorgenannten und anderen Aspekte der Erfindung werden im Detail in der detaillierten Beschreibung und den unten angegebenen Beispielen erklärt werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Diazylweinsäuresalze von arylsubstituierten Aminen. Die arylsubstituierten Aminbasen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel:
wobei X, X', X'', Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, an Sauerstoff gebundener Stickstoff (z. B. eine N-Oxid-(N-O)-Funktionalität) oder an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff, wobei die Substituentenspezies durch einen Sigma-m-Wert größer als 0, oft größer als 0,1 und allgemein größer als 0,2 und sogar größer als 0,3, kleiner als 0 und allgemein kleiner als –0,1 oder 0; wie er gemäß Hansch et al., Chem. Rev. 91: 165 (1991) bestimmt wird, charakterisiert ist. Vorzugsweise sind weniger als 4, mehr bevorzugt weniger als 3 und am meisten bevorzugt 1 oder 2 von X, X', X'', Y' und Y'' Stickstoff oder an Sauerstoff gebundener Stickstoff. Zusätzlich ist es hochgradig bevorzugt, wenn nicht mehr als 1 von X, X', X'', Y' und Y'' an Sauerstoff gebundener Stickstoff ist. Wenn nur eine dieser Spezies an Sauerstoff gebundener Stickstoff ist, ist es bevorzugt, dass diese Spezies X'' ist. Typischerweise ist X' CR', CBr, COR', CSR' oder CNR'R''. Typischerweise ist X CH. Am meisten bevorzugt ist X'' Stickstoff. Unter bestimmten bevorzugten Umständen sind X' und X'' Stickstoff. Typischerweise sind Y' und Y'' jeweils an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff, und es ist bevorzugt, dass Y' und Y'' beide an eine Substituentenspezies, wie beispielsweise Wasserstoff, gebundener Kohlenstoff sind. Zusätzlich ist m eine ganze Zahl und n ist eine ganze Zahl, so dass die Summe von m plus n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, vorzugsweise ist sie 1, 2 oder 3, und am meisten bevorzugt ist sie 2 oder 3. Es ist hochgradig bevorzugt, dass m 1 ist und n 1 ist. Wenn irgendeines von X, X', X'', Y' und Y'' an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff ist, weist diese Substituentenspezies oft einen Sigma-m-Wert zwischen etwa –0.3 und 0.75, häufig zwischen etwa –0.25 und etwa 0.6 auf; und jeder Sigma-m-Wert kann unabhängig von den anderen 0 oder ungleich 0 sein.
B' ist eine substituierte oder nicht substituierte Brückenspezies mit zwei Kohlenstoffatomen und kann aus den folgenden ausgewählt sein:
B' kann gesättigt oder ungesättigt (z. B. mit R' und R'') sein und kann Teil eines substituierten oder nicht substituierten Zykloalkylrings (z. B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, usw.) sein. Substituenten von B' (beispielsweise entweder R' oder R'') und die zugeordneten Substituentenspezies von X und Y'' (d. h. wenn jedes relevante X und Y'' ein an eine Substituentenspezies gebundenes Kohlenstoffatom ist) können kombiniert werden, um eine Ringstruktur zu formen, wie beispielsweise eine Ringstruktur mit fünf Mitgliedern (z. B. Zykloalkyl, substituiertes Zykloalkyl, Heterozyklyl, substituiertes Heterozyklyl). Typischerweise kombinieren die Substituentenspezies des Kohlenstoffatoms der Brückenspezies, die dem aromatischen Ring direkt benachbart sind, unter solchen Umständen entweder mit X oder Y'', um solch einen Ring zu formen. Zusätzlich können die Substituenten von B' und mindestens eins von E, E', E'' und E''' und die dazwischenliegenden Atome kombinieren, um monozyklische Ringstrukturen (z. B. Zykloalkyl-, substituierte Zykloalkyl-, Heterozyklyl- oder substituierte Heterozyklylstrukturen) oder bizyklische Ringstrukturen zu formen.
E, E', E'' und E''' stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl (z. B. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das C₁-C₈, vorzugsweise C₁-C₅, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, einschließt), substituiertes Alkyl, halogensubstituiertes Alkyl (z. B. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das C₁-C₈, vorzugsweise C₁-C₅, wie beispielsweise Trifluormethyl oder Trichloromethyl, einschließt), Zykloalkyl, substituiertes Zykloalkyl, Heterozyklyl, substituiertes Heterozyklyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylaryl, substituiertes Alkylaryl, Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl; E, E', E'' und E''' können alle Wasserstoff sein, oder mindestens eins von E, E', E'', E''' ist nicht Wasserstoff (z. B. Alkyl, substituiertes Alkyl, halogensubstituiertes Alkyl, Zykloalkyl, substituiertes Zykloalkyl, Heterozyklyl, substituiertes Heterozyklyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylaryl, substituiertes Alkylaryl, Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl), und die verbleibenden E, E', E'' und E''' sind Wasserstoff; entweder E und E' oder E'' und E''' und ihr zugehöriges Kohlenstoffatom können kombinieren, um eine Ringstruktur zu formen, die wie beispielsweise Zyklopentyl, Zyklohexyl oder Zykloheptyl; entweder E und E'' oder E' und E''' und ihre zugehörigen Kohlenstoffatomen können kombinieren, um eine Ringstruktur zu bilden, wie beispielsweise Zyklopentyl, Zyklohexyl oder Zykloheptyl; Z und Z' stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl (z. B. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das C₁-C₈, vorzugsweise C₁-C₅, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, oder Isopropyl, einschließt), und vorzugsweise ist mindestens eins von Z und Z' Wasserstoff, und am meisten bevorzugt ist Z Wasserstoff und Z' ist Methyl; alternativ ist Z Wasserstoff und Z' steht für eine Ringstruktur (Zykloalkyl, Heterozyklyl, Aryl oder Alkylaryl), wie beispielsweise Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zykloheptyl, Adamantyl, Quinuklidinyl, Pyridinyl, Quinolinyl, Pyrimidinyl, Phenyl, Benzyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, Methylpyridin, Ethylpyridin, Methylpyrazin oder Ethylpyrazin (wobei jede vorgenannte Ringstruktur in geeigneter Weise mit mindestens einer Substituentengruppe, wie beispielsweise Alkyl-, Alkoxyl-, Halogen- oder Aminsubstituenten in geeigneter Weise substituiert sein kann); alternativ ist Z Wasserstoff und Z' ist Propargyl; alternativ können Z, Z' und das zugehörige Wasserstoffatom eine Ringstruktur formen, wie beispielsweise Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrollidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Iminothiazolinyl oder Iminooxazolinyl (optional substituiert mit Pyridinyl, wie beispielsweise 3-Pyridinyl, oder Pyrimidinyl, wie beispielsweise 5-Pyrimidinyl); Z' und E' und die zugehörigen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome können kombinieren, um eine monozyklische Ringstruktur zu formen, wie beispielsweise Prazolyl oder Isoxazolaminyl; Z' und E''' und die zugehörigen Kohlenstoff- und Wasserstoffatome können kombinieren, um eine monozyklische Ringstruktur zu formen, wie beispielsweise Azetidinyl, Pyrollidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Piperazinyl oder eine bizyklische Ringstruktur wie beispielsweise 3-([4.2.0]-2-Azabizyklooktyl), 3-([2.2.2]-2-Azabizyklooktyl), oder 3-([2.2.1]-2-Azabizykloheptyl); Z, Z' und E''' und die zugehörigen Wasserstoffatome können kombinieren, um eine bizyklische Ringstruktur zu formen, die beispielsweise Quinuklidinyl, 2-(2.2.1]-1-Azabizykloheptyl), oder 2-([3.3.0]-1-Azabizyklooktyl), oder eine trizyklische Ringstruktur, wie beispielsweise Azaadamantyl; Z', E'' und E''' und die zugehörigen Kohlenstoffe und Stickstoffatomen können kombinieren, um eine bizyklische Ringstruktur zu formen, wie beispielsweise 1-([2.2.1]-2-Azabizykloheptyl); Z, Z', E'' und E''' und die zugehörigen Kohlenstoff- und Stickstoffatome können kombinieren, um eine trizyklische Ringstruktur zu formen. In der Situation, in der B' olefinisch ist und sein zugehöriger R'-Substituent mit X oder Y' kombiniert, um einen heterozyklischen aromatischen Ring mit fünf Mitgliedern (z. B. Furan, Pyrrol oder Thiophen) zu formen, kombinieren Kombinationen von Z, Z', E, E', E'' und E''' am meisten bevorzugt nicht, um eine Ringstruktur zu formen; d. h. in solch einer Situation sind Z und Z' am meisten bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, und Z und Z' können, obwohl dies viel weniger bevorzugt ist, nur mit dem zugehörigen Stickstoffatom kombinieren, um eine Ringstruktur zu formen. Genauer umfassen X, X', X'', Y' und Y'' unabhängig voneinander N, N-O oder ein aromatisches Kohlenstoffatom, das eine der folgenden Substituentenspezies trägt: H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Heterozyklyl, substituiertes Heterozyklyl, Zykloalkyl, substituiertes Zykloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylaryl, substituiertes Alkylaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, F, Cl, Br, I, NR'R'', CF₃, CN, NO₂, C₂R', SH, SCH₃, N₃, SO₂CH₃, OR', (CR'R'')_qOR', O-(CR'R'')_qC₂R', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R'', C(=O)R', C(=O)OR', OC(=O)R', (CR'R'')_qOCH₂C₂R', (CR'R'')_qC(=O)R', (CR'R'')_qC(CHCH₃)OR', O(CR'R'')_qC(=O)OR', (CR'R'')_qC(=O)NR'R'', (CR'R'')qNR'R'', CH=CHR', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR'', wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl (z. B. C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅-Alkyl und mehr bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertiäres Butyl oder Isobutyl), Zykloalkyl (z. B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zykloheptyl und Adamantyl), ein nicht aromatischer heterozyklischer Ring, wobei das Heteroatom des heterozyklischen Anteils von jedem anderen Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (z. B. Quinuklidinyl, Pyrollidinyl und Piperidinyl) oder eine eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies (z. B. Pyridyl, Quinolinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Phenyl und Bezyl, wobei jede der vorgenannten in geeigneter Weise mit mindestens einer Substituentengruppe substituiert sein kann, wie beispielsweise Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Halogen- oder Aminosubstituenten) sind. Andere aromatische Ringsysteme sind in Gibson et al., J. Med. Chem. 39: 4065 (1996) dargelegt. R' und R'' können geradkettiges oder verzweigtes Alkyl sein, oder R' und R'' und die dazwischenliegenden Atome können kombinieren, um eine Ringstruktur zu formen (z. B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zykloheptyl, Adamantyl oder Quinuklidinyl). Die Substituentenspezies für die aromatischen Kohlenstoffatome, die zuvor für X, X', X'', Y' und Y'' beschrieben wurden, können, wenn sie benachbart sind, kombinieren, um einen oder mehrere gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte karbozyklische oder heterozyklische Ringe formen, die Ether-, Azetal-, Ketal-, Amin-, Keton-, Lakton-, Laktam-, Karbamat- oder Harnstofffunktionalitäten enthalten, aber hierauf nicht beschränkt sind. Zusätzlich ist es hochgradig bevorzugt, dass Y' an Wasserstoff gebundener Kohlenstoff ist, und es ist bevorzugt, dass X C-H ist. Vorzugsweise sind E, E' und E'' Wasserstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform ist n 1, m 1 oder 2, E, E' und E'' sind jeweils Wasserstoff, und E''' ist Alkyl (z. B. Methyl). In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 1, m 1 oder 2, und E, E', E'' und E''' sind jeweils Wasserstoff.
Abhängig von der Identität und der Positionierung jedes individuellen E, E', E'' und E''' können bestimmte Verbindungen optisch aktiv sein. Zusätzlich kann die arylsubstituierte Aminkomponente der Verbindungen der vorliegenden Erfindung chirale Zentren aufweisen (z. B. kann die Verbindung eine R- oder S-Konfiguration aufweisen). Abhängig von E, E', E'' und E''', haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung chirale Zentren, und die vorliegende Erfindung bezieht sich auf rachemische Mischungen solcher Verbindungen sowie auf Einzelenantiomerverbindungen. Typischerweise ist die Auswahl von n, m, E, E', E'' und E''' so, dass bis zu etwa 4, häufig bis zu 3 und üblicherweise 0, 1 oder 2 der als E, E', E'' und E''' bezeichneten Substituenten, Nichtwasserstoffsubstituenten sind, d. h., Substituenten wie beispielsweise Alkyl oder halogensubstituiertes Alkyl).
So wie hier verwendet bezieht sich "Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Alkylradikale, die C₁-C₈, vorzugsweise C₁ bis C₅, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, einschließen; "substituiertes Alkyl" bezieht sich auf Alkylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie beispielsweise Hydroxy, Alkoxy, Merkapto, Aryl, Heterozyklo, Halogen, Amin, Karboxyl, Karbanyl, Zyan und dgl.; "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die C₁-C₈, vorzugsweise C₁-C₅, einschließen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen; "substituiertes Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Alkoxy" bezieht sich auf einen Organooxy-Anteil, wie beispielsweise Methoxy, Isopropoxy, Zyklopentyloxy, Phenoxy und dgl.; "Zykloalkyl" bezieht sich auf Radikale, die einen gesättigten oder ungesättigten zyklischen Ring enthalten und die 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; "substituiertes Zykloalkyl" bezieht sich auf Zykloalkylradikale, die weiterhin eine oder mehrer Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Aryl" bezieht sich auf aromatische Radikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphtyl und dgl.; "substituiertes Aryl" bezieht sich auf Arylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Alkylaryl" bezieht sich auf alkylsubstituierte Arylradikale; "substituiertes Alkylaryl" bezieht sich auf Alkylarylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Arylalkyl" bezieht sich auf arylsubstituierte Alkylradikale; "substituiertes Arylalkyl" bezieht sich auf Arylalkylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Heterozyklyl" bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte zyklische Radikale, die ein oder mehrere Heteroatome (z. B. O, N, S) als Teil der Ringstruktur enthalten und 2 bis 7 Kohlenstoffatome in dem Ring aufweisen, wie beispielsweise Pyridinyl, Isoazylol, Tetrahydrofuranyl und dgl.; und "substituiertes Heterozyklyl" bezieht sich auf Heterozyklylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind.
Von besonderem Interesse sind arylsubstituierte Aminverbindungen der folgenden Formel:
wobei X, X', X'', Y', Y'', E, E', Z, Z', m und R' wie hier zuvor definiert sind. Die gewellte Linie in der Struktur weist darauf hin, dass die Verbindung die cis-(Z)- oder trans-(E)-Form aufweisen kann, vorzugsweise die trans-(E)-Form. Vorzugsweise sind beide R' Wasserstoff, oder ein oder beide R' sind Methyl. Vorzugsweise ist Z Wasserstoff und Z' ist Wasserstoff oder Methyl. Vorzugsweise ist m 1 oder 2. Vorzugsweise ist jedes E Wasserstoff, und vorzugsweise ist jedes E' Wasserstoff oder Methyl, aber am meisten bevorzugt sind alle E und E' Wasserstoff. Vorzugsweise ist Y'' an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff, und am meisten bevorzugt ist die Substituentenspezies Wasserstoff, Halogen, NR'R'' oder OR''. Vorzugsweise ist X'' an eine Substituentenspezies, wie beispielsweise NR'R'' oder NO₂ oder OR'', gebundener Stickstoff oder Kohlenstoff, aber meisten bevorzugt ist Stickstoff. Vorzugsweise ist X' Stickstoff, aber ebenfalls bevorzugt ist an eine Substituentenspezies, wie beispielsweise Wasserstoff, R', Halogen, OR', NR'R'', CN, C₂R' oder CHCHR' gebundener Kohlenstoff. Vorzugsweise ist X an eine Substituentenspezies gebunden, wie beispielsweise Wasserstoff.
Exemplarische Typen von arylsubstituierten Aminverbindungen sind jene des Typs, der in den US-Patenten Nr. 5,212,188 für Caldwell et al., 5,604,231 für Smith et al., 5,616,707 für Crooks et al., 5,616,716 für Dull et al., 5,663,356 für Ruecroft et al., 5,726,316 für Crooks et al., 5,811,442 für Bencherif et al. und 5,861,423 für Caldwell et al. und den PCT WO 97/40011; 99/65876 und 00/007600 und der US-Patentanmeldung Seriennummer 09/391,747, eingereicht am 08. September 1999, dargelegt ist. Die vorgenannten Referenzen werden hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen, um eine Offenbarung von repräsentativen Verbindungen bereitzustellen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
Exemplarische Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Verbindungen vom Metanikotintyp. Eine bevorzugte repräsentative Verbindung ist (E)-Metanikotin. Andere bevorzugte repräsentative Verbindungen umfassen (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin, (3E)-N-Methyl-4-[3-(5-nitro-6-aminpyridin)yl]-3-buten-1-amin, (3E)-N-Methyl-4-[3-(5-(N-benzylkarboxamid)pyridin)yl]-3-buten-1-amin, (4E)-N-Methyl-5-[5-(2-aminpyrimidin)yl]-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(3-(5-aminpyridin)yl)-4-penten-2-amin, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxy-1-oxopyridin)yl)]-4-penten-2-amin, (3E)-N-methyl-4-(3-(5-isobutoxypyridin)yl)-3-buten-1-amin, (3E)-N-Methyl-4-(3-(1-oxopyridin)yl)-3-buten-1-amin, (4E)N-Methyl-5-(3-(1- oxopyridin)yl)-4-penten-2-amin, (3E)-N-Methyl-4-(3-(5-ethylthiopyridin)yl)-3-buten-1-amin, (4E)-N-Methyl-5-(3-(5-trifluormethylpyridin)yl)-4-penten-2-amin, (4E)-N-Methyl-5-(3-(5-((karboxymethyl)oxy)pyridin)yl)-4-penten-2-amin, (4E)-5-(3-(5-isopropoxypyridin)yl)-4-penten-2-amin und (4E)-N-methyl-5-(3-(5-hydroxypyridin)yl)-4-penten-2-amin.
Die Weise, in der arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung synthetisch produziert werden, kann variieren.
Verbindungen vom (E)-Metanikotintyp können unter Verwendung der Techniken, die von Löffler et al., Chem. Ber., 42, Seiten 3431–3438 (1909) und Laforge, J. A. C. S., 50, Seite 2477 (1928) dargelegt sind, ausgehend von Verbindungen des substituierten Nikotintyps zubereitet werden. Bestimmte 6-substituierte Verbindungen vom Metanikotintyp können unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, Seiten 579–585 (1980) aus den entsprechenden 6-substituierten Verbindungen vom Nikotintyp zubereitet werden. Die erforderlichen Vorformen für solche Verbindungen, d. h. 6-substituierte Verbindungen vom Nikotintyp, können aus 6-substituierten Nikotinsäureestern unter Anwendung der allgemeinen Verfahren synthetisiert werden, die von Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, Seiten 113–118 (1977) offenbart werden. Präparationen von bestimmten 5-substituierten Verbindungen vom Metanikotintyp können aus den entsprechenden 5-substituierten Verbindungen vom Nikotintyp unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens bewirkt werden, das von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, Seiten 579–585 (1980) gelehrt wird. Die 5-halogensubstituierten Verbindungen vom Nikotintyp (z. B. fluor- oder bromsubstituierte Verbindungen vom Nikotintyp) und die Verbindungen vom 5-Aminnikotintyp können unter Anwendung der allgemeinen Prozeduren zubereitet werden, die von Rondahl, Act. Pharm. Suec., 14, Seiten 113–118 (1977) offenbart werden. Die Verbindungen vom 5-Trifluormethylnikotintyp können unter Anwendung der Techniken und Materialien präpariert werden, die in Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., 38 (9), Seiten 2446–2458 (1990) und Rondahl, Acta Pharm. Suec., 14, Seiten 113–118 (1977) dargelegt sind.
Weiterhin kann die Präparation von bestimmten Verbindungen vom Metanikotintyp unter Anwendung einer palladiumkatalysierten Kopplungsreaktion eines aromatischen Halids und eines terminalen Olefins, das einen geschützten Aminsubstituenten aufweist, Entfernen der Schutzgruppe, um ein primäres Amin zu erhalten, und optionale Alkylierung, um ein sekundäres oder ternäres Amin zu erhalten, bewirkt werden. Insbesondere können bestimmte Verbindungen vom Metanikotintyp präpariert werden, indem eine 3-halogensubstituierte 5-substituierte Pyridinverbindung oder eine 5-halogensubstituierte Pyrimidinverbindung einer palladiumkatalysierten Kopplungsreaktion unter Verwendung eines Olefins unterworfen wird, das eine geschützte Aminfunktionalität besitzt (z. B. solch eines Olefins, das durch die Reaktion eines Phthalimidsalzes mit 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1-buten, 5-Halogen-1-penten oder 6-Halogen-1-hexen bereitgestellt wird); siehe, Frank et al., J. Org. Chem, 43 (15), Seiten 2947–2949 (1978) und Malek et al., J. Org. Chem, 47, Seiten 5395– 5397 (1982). Alternativ können bestimmte Verbindungen vom Metanikotintyp durch Koppeln eines N-geschützten modifizierten Aminosäurerests, wie beispielsweise 4-(N-Methyl-N-tert-butyloxykarbonyl)aminbutansäuremethlester mit einer Lithiumarylverbindung, wie sie von einem geeigneten Arylhalid und Lithiumbutyl erhalten werden kann, präpariert werden. Das resultierende N-geschützte Arylketon wird dann chemisch zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, zu dem Alkylhalid umgewandelt und anschließend dehydrohalogenisiert, um die Olefinfunktionalität einzuführen. Das Entfernen der N-Schutzgruppe ergibt dann die gewünschte Verbindung vom Metanikotintyp.
Es gibt eine Anzahl von unterschiedlichen Verfahren, um Verbindungen vom (Z)-Metanikotintyp bereitzustellen. In einem Verfahren können Verbindungen vom (Z)-Metanikotintyp aus Verbindungen vom Nikotintyp als Mischung von E- und Z-Isomeren synthetisiert werden; und die Verbindungen vom (Z)-Metanikotintyp können dann durch Chromatographie unter Anwendung der Typen von Techniken abgetrennt werden, die durch Sprouse et al., Abstracts of Papers, Seite 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972) offenbart werden. In einem anderen Verfahren können Verbindungen vom Metanikotintyp durch die kontrollierte Hydrierung der entsprechenden azetylenischen Verbindung (z. B. einer Verbindung vom N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyn-1-amintyp) präpariert werden. Z. B. können bestimmte 5-substituierte Verbindungen vom (Z)-Metanikotintyp und bestimmte 6-substituierte Verbindungen von (Z)-Metanikotintyp aus 5-substituierten 3-Pyridinkarboxaldehyden bzw. 6-substituierten 3-Pyridinkarboxaldehyden präpariert werden. Repräsentative synthetische Techniken für Verbindungen vom (Z)-Metanikotintyp sind in dem US-Patent Nr. 5,597,919 für Dull et al. dargelegt, dessen Offenbarung hier insgesamt durch Bezugnahme eingezogen wird.
Es gibt eine Anzahl von Verfahren, durch die die olefinischen (Z)-Isomere von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen synthetisch produziert werden können. In einem Ansatz werden die (Z)-Isomere von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen durch die kontrollierte Hydrierung der entsprechenden Alkynylverbindungen (z. B. einer Verbindung vom N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-butyn-2-amintyp) unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Lindlar-Katalysator (Aldrich Chemical Company) unter Anwendung der Methodik, die bei N. Lindlar et al., Org. Syn. 46: 89 (1966) dargestellt ist, zubereitet. Die erforderlichen Alkynylverbindungen können durch das palladiumkatalysierte Koppeln eines aromatischen Halids, vorzugsweise einer Verbindung vom 3-Brompyridintyp oder vom 3-Jodpyridintyp mit einer Alkynylseitenkettenverbindung (z. B. einer Verbindung vom N-Methyl-4-pentyn-2-amintyp) präpariert werden. Typischerweise wird die Methodik, die bei L. Bleicher et al., Synlett. 1115 (1995) dargestellt ist, für das palladiumkatalysierte Koppeln eines Arylhalids mit einem monosubstituierten Alkyn in der Anwesenheit von Kupfer(I)-jodid und Triphenylphosphin und Kaliumkarbonat als Base angewendet. Alkynylverbindungen, wie beispielsweise N-Methyl-4-pentyn-2-amin, können aus kommerziell erhältlichem 4-Pentyn-2-ol (Aldrich Chemical Company) durch Behandlung mit p-Toluolsulphonylchlorid in Pyridin, gefolgt von Reaktion des resultierenden 4-Pentyn-2-ol-p-toluolsulphonats mit überschüssigem Methylamin entweder als 40% wässrige Lösung oder als eine 2,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran präpariert werden. Unter bestimmten Umständen mag es notwendig sein, die Aminfunktionalität der Verbindung vom N-Methyl-4-pentyn-2-amintyp durch Behandlung mit Di-tert-butyl-dikarbonat zu schützen, um die tert-butoxykarbonylgeschützte Verbindung vom Amintyp zu ergeben. Solche geschützten Aminverbindungen mögen die palladiumkatalysierte Kopplung mit Arylhaliden und die nachfolgende kontrollierte Hydrierung der resultierenden Alkenylverbindung leichter durchlaufen als die ungeschützten Aminverbindungen. Die tert-Butoxykarbonylschutzgruppe kann unter Verwendung einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, leicht entfernt werden, um das olefinische (Z)-Isomer von arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen zu ergeben.
Die Verfahren, durch die arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisch produziert werden können, können variieren. Ein olefinischer Alkohol, wie beispielsweise 4-Penten-2-ol, wird mit einem aromatischen Halid, wie beispielsweise 3-Brompyridin oder 3-Jodpyridin, kondensiert. Typischerweise werden die Typen von Prozeduren, die bei Frank et al., J. Org. Chem., 43, Seiten 2947–2949 (1978) und Malek et al., J. Org. Chem., 47, Seiten 5395–5397 (1982) dargestellt sind und die eine palladiumkatalysierte Kopplung eines Olefins und eines aromatischen Halids umfassen, angewendet. Der olefinische Alkohol kann optional vor der Kopplung als ein t-Butyldimethylsilylether geschützt werden. Desilylierung erzeugt dann den olefinischen Alkohol. Das Alkoholkondensationsprodukt wird dann unter Anwendung des Typs von Prozeduren, der in deCosta et al., J. Org. Chem., 35, Seiten 4334–4343 (1992) dargelegt ist, in ein Amin umgewandelt. Typischerweise wird das Alkoholkondensationsprodukt durch Aktivierung des Alkohols unter Verwendung von Methansulphonylchlorid oder p-Toluolsulphonylchlorid, gefolgt von Mesylat- oder Tosylatumsetzung unter Verwendung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins in das arylsubstituierte olefinische Amin umgewandelt. So wird, wenn das Amin Ammoniak ist, eine arylsubstituierte olefinische primäre Aminverbindung bereitgestellt; wenn das Amin ein primäres Amin ist, wie beispielsweise Methylamin oder Zyklobutylamin, wird eine arylsubstituierte olefinische sekundäre Aminverbindung bereitgestellt; und wenn das Amin ein sekundäres Amin ist, wie beispielsweise Dimethylamin oder Pyrrolidin, wird eine arylsubstituierte olefinische tertiäre Aminverbindung bereitgestellt. Andere repräsentative olefinische Alkohole umfassen 4-Penten-1-ol, 5-Hexen-2-ol, 5-Hexen-3-ol, 3-Methyl-3-buten-1-ol, 2-Methyl-3-buten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-1-ol, 4-Methyl-4-penten-2-ol, 1-Okten-4-ol, 5-Methyl-1-hepten-4-ol, 4-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Methyl-5-hexen-2-ol, 5-Hexen-2-ol und 5-Methyl-5-hexen-3-ol. Trifluormethylsubstituierte olefinische Alkohole, wie beispielsweise 1,1,1-Trifluor-4-penten-2-ol können aus 1-Ethoxy-2,2,2-trifluorethanol und Allyltrimethylsilan unter Anwendung der Prozeduren von Kubota et al., Tetrahedron Letters, Vol. 33 (10), Seiten 1351–1354 (1992) oder aus Trifluoressigsäureethylester und Allyltributylstannan unter Anwendung der Prozeduren von Ishihara et al., Tetrahedron Letters, Vol. 34 (56), Seiten 5777–5780 (1993) präpariert werden. Bestimmte olefinische Alkohole sind optisch aktiv, und sie können als Enantiomermischungen oder als reine Entantiomere verwendet werden, um die entsprechenden optische aktiven Formen von arylsubstituieren olefinischen Aminverbindungen bereitzustellen. Wenn ein olefinischer Allylalkohol, wie beispielsweise Methallylalkohol mit einem aromatischen Halid reagiert wird, wird ein allylsubstituiertes olefinisches Aldehyd produziert; und das resultierende Aldehyd kann durch reduktive Amminierung (z. B. durch Behandlung unter Verwendung eines Alkylamins und Natriumzyanborhydrid) in eine arylsubstituierte olefinische Aminverbindung umgewandelt werden. Die bevorzugten aromatischen Halide sind Verbindungen vom 3-Brompyridintyp und 3-Jodpyridintyp. Typischerweise sind die Substituentengruppen von solchen Verbindungen vom 3-Halogenpyridintyp derart, dass diese Gruppe einen Kontakt mit jenen Chemikalien (z. B. Tosylchlorid und Methylamin) und die Reaktionsbedingungen überstehen können, die während der Präparation der arylsubstituierten olefinischen Aminverbindung erfahren werden. Alternativ können Substituenten, wie beispielsweise -OH, -NH₂ und -SH als entsprechende Azylverbindungen geschützt werden, oder Substituenten, wie beispielsweise -NH₂, können als Phthalimidfunktionalitäten geschützt werden. In dem Fall von dihalogenaromatischen, aufeinander folgenden palladiumkatalysierten Kopplungen (vom Heck-Typ) sind zwei unterschiedliche olefinische Seitenketten möglich.
Die Weise, in der bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen, die eine verzweigte Seitenkette besitzen, wie beispielsweise (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin, bereitgestellt werden, kann variieren. Unter Anwendung eines synthetischen Ansatzes kann die letztere Verbindung in einer konvergenten Weise synthetisiert werden, bei der die Seitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, mit dem 3-substituierten 5-halogensubstituierten Pyridin, 5-Brom-3-isopropoxypyridin, unter Heck-Reaktionsbedingungen gekoppelt wird, gefolgt von Entfernung der tert-Butoxykarbonylschutzgruppe. Typischerweise werden die Typen von Prozeduren, die bei W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) dargelegt sind und die eine palladiumkatalysierte Kopplung eines Olefins und eines aromatischen Halids einbeziehen, angewendet. Das erforderliche N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin kann wie folgt synthetisiert werden: (i) Kommerziell erhältliches 4-Penten-2-ol (Aldrich Chemical Company, Lancaster Synthesis Inc.) kann mit p-Toluolsulphonchlorid in Pyridin behandelt werden, um 4-Penten-2-ol-p-toluolsulphonat zu ergeben, so wie zuvor durch T. Michel, et al., Liebigs Ann. 11: 1811 (1996) erwähnt wurde. (ii) Das resultierende Tosylat kann mit 20 molaren Äquivalenten Methylamin als eine 40% wässrige Lösung erhitzt werden, um N-Methyl-4-penten-2-amin zu ergeben. (iii) Dem resultierenden Amin kann es, so wie zuvor von A. Viola et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (21): 1429 (1984) erwähnt wurde, erlaubt werden, mit 1,2 molaren Äquivalenten Di-tert-butyldikarbonat in trockenem Tetrahydrofuran zu reagieren, um die Seitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, zu ergeben. Das halogensubstituierte Pyridin (z. B. 5-Brom-3-isopropoxypyridin) kann auf zwei unterschiedlichen Routen synthetisiert werden. Bei einer Präparation wird 3,5-Dibrompyridin mit 2 molaren Äquivalenten Kaliumisopropoxid in der Anwesenheit von Kupferpulver (5% Gewicht/Gewicht des 3,5-Dibrompyridins) in einem abgedichteten Glasrohr für 14 Stunden auf 140°C erhitzt, um 5-Brom-3-isopropoxypyridin zu ergeben. Eine zweite Präparation von 5-Brom-3-isopropoxypyridin aus 5-Bromnikotinsäure kann wie folgt durchgeführt werden: (i) 5-Bromnikotinsäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid gefolgt von der Reaktion des intermediären Säurechlorids mit wässrigem Ammoniak zu 5-Bromnikotinamid umgewandelt. (ii) Das resultierende 5-Bromnikotinamid wird, wie zuvor von C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970) beschrieben wurde, einem Hofmann-Abbau durch Behandlung mit Natriumhydroxid und einer 70% Kalziumhypochloritlösung unterworfen. (iii) Das resultierende 3-Amin-5-brompyridin kann, wie zuvor durch C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970) beschrieben wurde, durch Diazotisierung mit losamylnitrit unter sauren Bedingungen gefolgt von Behandlung des intermediären Diazoniumsalzes mit Isopropanol umgewandelt werden, um 5-Brom-3-isopropoxypyridin zu ergeben. Die palladiumkatalysierte Kopplung von 5-Brom-3-isopropoxypyridin und N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin wird in Azetonitril-Triethylamin (2:1, Volumen, Volumen) unter Verwendung eines Katalysators ausgeführt, der aus 1 Mol-% Palladium(II)-azetat und 4 Mol-% Tri-o-tolylphosphin besteht. Die Reaktion kann durch Erhitzten der Komponenten für 20 h auf 80°C durchgeführt werden, um (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu ergeben. Entfernung der tert-Butoxykarbonylschutzgruppe kann durch Behandlung mit 30 molaren Äquivalenten Trifluoressigsäure in Anisol bei 0°C bewirkt werden, um (4E)-N-Methyl-5-(5-isopropoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu ergeben. Eine Varianz von N-methyl-5-(5-alkoxy- oder 5-aryloxy-3-pyridyl)-4-penten-2-aminen ist erhältlich von 3,5-Dibrompyridin unter Anwendung dieses Typs von Technologie (d. h. der Behandlung mit Natrium- oder Kaliumalkoxyden oder -aryloxiden und nachfolgender Heck-Kopplung und Schutzentfernung).
Die Weise, in der bestimmte arylsubstituierte olefinische Aminverbindungen, die eine verzweigte Seitenkette besitzen, bereitgestellt werden, kann variieren. Unter Anwendung eines synthetischen Ansatzes kann eine Verbindung, wie beispielsweise (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin durch Koppeln eines halogensubstituierten Pyridins, 5-Brom-3-methoxypyridin, mit einem Olefin, das eine sekundäre Alkoholfunktionalität enthält, 4-Penten-3-ol, unter Heck-Reaktionsbedingungen synthetisiert werden, wobei das resultierende Pyridylalkoholzwischenprodukt in seinen p-Toluolsulphonatester umgewandelt werden kann, gefolgt von einer Behandlung mit Methylamin. Typischerweise werden die Typen von Prozeduren angewendet, die in W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) beschrieben sind und eine palladiumkatalysierte Kopplung eines Olefins und eines aromatischen Halids einbeziehen. Das erforderliche halogensubstituierte Pyridin, 5-Brom-3-methoxypyridin, wird unter Anwendung einer Methodik synthetisiert, die ähnlich derjenigen ist, die von H. J. den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 67: 377 (1948) beschrieben wird, nämlich durch Aufheizen von 3,5-Dibrompyridin mit 2,5 molaren Äquivalenten Natirummethoxyd in trockenem Methanol in der Anwesenheit von Kupferpulver (5% Gewicht/Gewicht des 3,5-Dibrompyridins) in einem abgedichteten Glasrohr bei 150°C für 14 Stunden, um 5-Brom-3-methoxypyridin zu produzieren. Das resultierende 5-Brom-3-methoxypyridin, kürzlich beschrieben von D. L. Comins, et al., J. Org. Chem, 55: 69 (1990), kann mit 4-Penten-2-ol in Azetonitril-Triethylamin (1:1 Volumen/Volumen) unter Verwendung eines Katalysators gekoppelt werden, der aus 1 Mol-% Palladium(II)-azetat und 4 Mol-% Tri-o-tolylphosphin besteht. Die Reaktion wird durch Aufheizen der Komponenten in einem abgedichteten Glasrohr für 14 Stunden auf 140°C durchgeführt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl-4-penten-2-ol zu ergeben. Der resultierende Alkohol wird mit zwei molaren Äquivalenten p-Toluolsulphonylchlorid in trockenem Pyridin bei 0°C behandelt, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-ol-p-toluolsulphonat zu produzieren. Das Tosylatzwischenprodukt wird mit 120 molaren Äquivalenten Methylamin als 40% wässrige Lösung behandelt, die eine kleine Menge an Ethanol als Kosolvenz enthält, um (4E)-N-Methyl-5-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu erzeugen. Wenn 3,5-Dibrompyridin einer Heck-Kopplung mit N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin unter den oben beschriebenen Bedingungen unterworfen wird, wird N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(5-brom-3-pyridyl)-4-penten-2-amin produziert. Dieses kann in einer nachfolgenden Heck-Reaktion mit Styrol gekoppelt werden, und der Schutz kann, wie zuvor beschrieben wurde, entfernt werden (Entfernung der tert-Butoxykarbonylgruppe), um (4E)-N-Methyl-5-[3-(5-trans-betastyrylpyridin)yl]-4-penten-2-amin zu ergeben. Eine entsprechende sekundäre Kopplung mit Ethynylbenzen und nachfolgende Schutzentfernung wird (4E)-N-Methyl-5-[3-(5-phenylethynylpyridin)yl]-4-penten-2-amin ergeben.
Die Weise, in der optisch aktive Formen von bestimmen arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen, wie beispielsweise (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, bereitgestellt werden, kann variieren. In einem synthetischen Ansatz wird der letztere Verbindungstyp durch Kopplung eines halogensubstituierten Pyridins, 3-Brompyridin, mit einem Olefin, das eine chirale sekundäre Alkoholfunktionalität aufweist, (2R)-4-Penten-2-ol, unter Heck-Reaktionsbedingungen synthetisiert. Das resultierende chirale Pyridylalkoholzwischenprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol wird in seinen entsprechenden p-Tuluolsulphonatester umgewandelt, der nachfolgend mit Methylamin reagiert wird, was in eine Tosylatumlagerung mit Konfigurationsinversion resultiert. Typischerweise werden die Typen von Prozeduren angewendet, die bei W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) dargelegt sind und die eine palladiumkatalysierte Kopplung eines aromatischen Halids und eines Olefins einbeziehen. Die chirale Seitenkette, (2R)-4-Penten-2-ol kann durch Behandlung des chiralen Epoxids, (R)-(+)-Propylenoxid (kommerziell erhältlich von Fluka Chemical Company) mit Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen (–25 bis –10°C) unter Anwendung der allgemeinen synthetischen Methodik von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991) präpariert werden. Der resultierende chirale Alkohol wird einer Heck-Reaktion mit 3-Brompyridin in Azetonitril-Triethylamin (1:1, Volumen/Volumen) unter Verwendung eines Katalysators, der aus 1 Mol-% Palladium (II) Azetat und 4 Mol-% Tri-o-tolylphosphin besteht, unterworfen. Die Reaktion wird durch Erhitzen der Komponenten für 14 Stunden auf 140°C in einem abgedichteten Glasrohr verursacht, um das Heck-Reaktionsprodukt, (2R)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol zu produzieren. Der resultierende chirale Pyridylalkohol wird mit drei molaren Äquivalenten p-Toluolsulphonylchlorid in trockenem Pyridin bei 0°C behandelt, um das Tosylatzwischenprodukt zu ergeben. Der p-Toluolsulphonatester wird mit 32 molaren Äquivalenten Methylamin als 40% wässrige Lösung, die eine kleine Menge Ethanol als Kosolvenz aufweist, erhitzt, um (2S)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin zu produzieren.
In ähnlicher Weise kann das entsprechende arylsubstituierte olefinische Aminenantiomer, wie beispielsweise (2R)-(4E)-N-Methyl-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-amin, durch die Heck-Kopplung von 3-Brompyridin und (2S)-4-Penten-2-ol synthetisiert werden. Das resultierende Zwischenprodukt, (2S)-(4E)-5-(3-Pyridyl)-4-penten-2-ol, wird in sein p-Toluolsulphonat umgewandelt, das Methylaminumlagerung unterworfen wird. Der chirale Alkohol, (2S)-4-Penten-2-ol, wird von (S)-(–)-Propylenoxid (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company) unter Anwendung einer Prozedur zubereitet, die analog zu derjenigen ist, die für die Präparation von (2R)-4-Ppenten-2-ol aus (R)-(+)-Propylenoxid beschrieben ist, wie von A. Kalivretenos, J. K. Stille und L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991) berichtet wird.
Bei einem anderen Ansatz für Verbindungen der vorliegenden Erfindung können solche Verbindungen wie (3E)-N-Methyl-4-(3-(6-aminpyridin)yl)-3-buten-1-amin durch Unterwerfen eines 3-halogensubstituierten Pyridins, wie beispielsweise 2-Amin-5-bromopyridin (Aldrich Chemical Company) unter eine palladiumkatalysierte Kopplungsreaktion mit einem Olefin, das eine geschützte Aminfunktionalität besitzt, wie beispielsweise N-Methyl-N-(3-buten-1-yl)-benzamid, zubereitet werden. Entfernung der Benzoylschutzgruppe von dem resultierenden Heck-Reaktionsprodukt kann durch Aufheizen mit wässriger Säure bewirkt werden, um (3E)-N-Methyl-4-(3-(6-aminpyridin)yl)-3-buten-1-amin zu ergeben. Das erforderliche Olefin, N-Methyl-N-(3-buten-1-yl)-benzamid, kann durch Reagieren von 4-Brom-1-buten mit einem Überschuss an kondensiertem Methylamin in N,N-Dimethylformamid in der Anwesenheit von Kaliumkarbonat präpariert werden, um N-Methyl-3-buten-1-amin zu ergeben. Behandlung der letzteren Verbindung mit Benzoylchlorid in Dichlormethan, das Triethylamin enthält, ergibt die olefionische Seitenkette, N-Methyl-N-(3-buten-1-yl)-benzamid.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine azazyklische Funktionalität enthalten, wie beispielsweise Pyrrolidin oder Quinuklidin. Die Syntheseverfahren solcher Verbindungen können variieren. In einem Verfahren kann die Heck-Reaktion für die Kopplung einer vinylsubstituierten oder allylsubstituierten heterozyklischen Stickstoffverbindung an ein 3-Halogenpyridin angewendet werden. Zum Beispiel können N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-allylpyrrolidin und 3-Brompyridin (Aldrich Chemical Company) unter den Bedingungen gekoppelt werden, die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) beschrieben werden und Palladiumkatalyse einbeziehen. Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird 2-(3-(3-Pyridyl)-(2E)-propen-1-yl)-pyrrolidin ergeben. Das erforderliche N-(tert-butoxykarbonyl)-2-allylpyrrolidin kann aus kommerziell erhältlichem 2-Pyrrolidinemethanol (Aldrich Chemical Company) präpariert werden. Die Behandlung von 2-Pyrrolidinemethanol mit Di-tert-butyldikarbonat resultiert in den Schutz des Amins als sein tert-Butoxykarbonylderivat. Nachfolgende Reaktion mit p-Toluolsulphonylchlorid in Pyridin, gefolgt von Natirumjodid in Azeton ergibt 2-(Jodmethyl)-N-(tert-butoxykarbonyl)-Pyrrolidin. Diese Verbindung kann mit Vinylmagnesiumbromid in der Anwesenheit von Kupferjodid gekoppelt werden, um N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-allylpyrrolidin zu ergeben. Die Verwendung von enantiomerisch reinem 2-Pyrrolidinemethanol (sowohl R- als auch S- Isomere sind von Aldrich Chemical Company erhältlich) resultiert in die Präparation jedes Enantiomers von N-(tert-Butoxykarbonyl)-2-allylpyrrolidin. Nachfolgende Reaktionen, wie sie oben dargelegt sind, resultieren in die Präparation jedes Enantiomers von 2-(3-(3-Pyridyl)-(2E)-propen-1-yl)-pyrrolidin. Die sekundären Aminverbindungen können unter Verwendung von wässrigem Formaldehyd und Natriumzyanborhydrid unter Anwendung von Methodik ähnlich derjenigen, die von M. A. Abreo et al., J. Med. Chem. 39: 817–825 (1996) beschrieben wird, N-methylisiert werden, um jedes Enantiomer von 2-(3-(3-Pyridyl)-(2E)-propen-1-yl)-1-methylpyrrolidin zu ergeben.
Ähnlich kann 2-Allylquinuklidin mit 3-Brompyridin unter Heck-Bedingungen gekoppelt werden, um 2-(3-(3-Pyridyl)-(2E)-propen-1-yl)-quinuklidin zu ergeben. Das erforderliche 2-Allylquinuklidin kann aus 3-Quinuklidinon (Aldrich Chemical Company) durch Alkylierung und Deoxidierung präpariert werden. So kann 3-Quinuklidinol mit Isopropylamin und Molekularsieben in sein Isopropylimin umgewandelt werden. Behandlung des Imins mit Lithiumdiisopropylamid und Allylbromid, gefolgt von Hydrolyse ergibt 2-Allyl-3-quinuklidinon. Deoxidierung durch Umwandlung des Ketons in sein p-Toluolsulphonylhydrazon und Reduktion mit Natriumborhydrid ergibt 2-Allylquinuklidin.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einen Pyrazin- oder Pyridazinring enthalten. Unter Anwendung von Prozeduren, die von M. Hasegawa, et al. (European Patent Application 561 409 A2 921 202) berichtet werden, kann 2-Methylpyrazin oder 3-Methylpyridazin (beide erhältlich von Aldrich Chemical Company) mit N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-3-aminbutanal kondensiert werden, um (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(2-pyrazinyl)-4-penten-2-amin bzw. (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(3-pyridazinyl)-4-penten-2-amin zu ergeben. Entfernung der tert-Butoxykarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure wird (4E)-N-Methyl-5-(2-pyrazinyl)-4-penten-2-amine bzw. (4E)-N-Methyl-5-(3-pyridazinyl)-4-penten-2-amin produzieren. Das erforderliche N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-3-aminbutanal kann aus dem entsprechenden Alkohol unter Anwendung von Techniken produziert werden, die von M. Adamczyk und Y. Y. Chen in der internationalen PCT-Anmeldung WO 9212122 beschrieben werden. Der Alkohol, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-3-amin-1-butanol kann aus kommerziell erhältlichem 4-Hydroxy-2-butanon (Lancaster Synthesis, Inc.) durch aufeinander folgende reduktive Aminierung (mit Methylamin und Natriumzyanborhydrid unter Anwendung der Chemie, die von R. F. Borch in Org. Syn., 52, 124 (1974) berichtet wird) und Schutz mit Di-tert-butyldikarbonat hergestellt werden.
Die Weise, in der bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zubereitet werden, kann variieren. Z. B. können Verbindungen, die bestimmte Heterozyklen aus fusionierten Ringen besitzen, durch die Heck-Reaktion präpariert werden. Solche Verbindungen können durch die palladiumkatalysierte Kopplung einer heterozyklischen Bromverbindung, wie beispielsweise 6-Brom-2-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin mit der zuvor erwähnten olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, synthetisiert werden. Typischerweise werden die Typen von Prozeduren, die in W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) und N. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) dargelegt sind und eine palladiumkatalysierte Kopplung eines Olefins und eines aromatischen Halids einbeziehen, für die Kopplungsreaktion verwendet. Die resultierenen tert-butoxykarbonylgeschützten (bok-geschützten) Zwischenprodukte können einer Behandlung mit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, unterworfen werden, um (4E)-N-Methyl-5-(6-(2-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin zu produzieren. Das erforderliche Bromimidazopyridin, 6-Brom-2-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin kann durch Erhitzen von 2,3-Diamin-5-bromopyridin mit Essigsäure in Polyphosphorsäure gemäß den Verfahren, die von P. K. Dubey et al., Indian J. Chem. 16B (6): 531–533 (1978) beschrieben sind, in 82% Ausbeute präpariert werden. 2,3-Diamin-5-brompyridin kann in 97% Ausbeute durch Aufheizen von 2-Amin-5-brom-3-nitropyridin (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc) mit Zinn(II)-chloriddihydrat in kochendem Ethanol gemäß den Techniken präpariert werden, die von S. X. Cai et al., J. Med. Chem. 40 (22): 3679–3686 (1997) beschrieben werden.
In einem anderen Beispiel kann eine heterozyklische Bromverbindung mit einem fusionierten Ring, wie beispielsweise 6-Brom-1,3-dioxolo[4,5-b]pyridin mit der zuvor erwähnten olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, unter Anwendung der Heck-Reaktion gekoppelt werden. Von dem resultierenden bok-geschützten Zwischenprodukt wird der Schutz mit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoroessigsäure, entfernt, um (4E)-N-Methyl-5-(6-(1,3-dioxolo[4,5-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin zu produzieren. Die erforderliche Bromverbindung, 6-Brom-1,3-dioxolo[4,5-b]pyridin, kann aus 5-Brom-2,3-dihydroxypyridin, auch bekannt als 5-Brom-3-hydroxy-2(1H)-pyridinon, durch eine Methylinierungsprozedur unter Verwendung von Bromchlormethan in der Anwesenheit von Kaliumkarbonat and N,N-Dimethylformamid gemäß der Methodik von F. Dallacker et al., Z. Naturforsch. 34 b: 1729–1736 (1979) synthetisiert werden. 5-Brom-2,3-dihydroxypyridin kann aus Furfural (2-Furaldehyd, kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc) unter Anwendung der Verfahren, die von F. Dallacker et al., Z. Naturforsch 34 b: 1729–1736 (1979) beschrieben sind, präpariert werden. Alternativ kann 5-Brom-2,3-dihydroxypyridin gemäß den Techniken präpariert werden, die in der EP 0 081 745 von D. Rose und N. Maak beschrieben sind.
In einem anderen Beispiel einer Verbindung, die einen Heterozyklus aus einem fusionierten Ring besitzt, kann die Bromverbindung, 7-Brom-2,3-dihydro-1,4-dioxin[2,3-b]pyridin (auch bekannt als 7-Brom-5-aza-4-oxachroman) mit der zuvor erwähnten olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin unter Anwendung der Heck-Reaktion kondensiert werden. Von der resultierenden bok-geschützten Verbindung kann der Schutz mit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäre, entfernt werden, um (4E)-N-Methyl-5-(7-(2,3-dihydro-1,4-dioxin[2,3-b)pyridin)yl-4-penten-2-amin zu erzeugen. Die erforderliche Bromverbindung, 7-Brom-2,3-dihydro-1,4-dioxin[2,3-b]pyridin, kann durch Behandeln von 5-Brom-2,3-dihydroxypyridin mit 1,2-Dibromethan und Kaliumkarbonat in N,N-Dimethylformamid gemäß der Methodik von F. Dallacker et al., Z. Naturforsch, 34 b: 1729–1736 (1979) präpariert werden. 5-Brom-2,3-dihydroxypyridin kann wie oben beschrieben auf Furfural präpariert werden.
Andere polyzyklische aromatische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Heck-Reaktion präpariert werden. So können bestimmte Verbindungen durch die palladiumkatalysierte Kopplung einer heterozyklischen Bromverbindung mit fusioniertem Ring, wie beispielsweise 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-thiol, mit der zuvor erwähnten olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, synthetisiert werden. Das bok-geschützte Zwischenprodukt, das von der Heck-Reaktion resultiert, kann einer Behandlung mit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, unterworfen werden, um (4E)-N-Methyl-5-(6-(2-thio-1H-imidazo[4,5-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin zu produzieren. Die erforderliche Bromverbindung, 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-thiol kann durch Behandeln von 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin mit Schwefel bei 230–260°C gemäß den Verfahren präpariert werden, die in Y. M. Yutilov, Khim. Geterotsikl Doedin. 6: 799–804 (1988) beschrieben sind. 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin kann von Sigma-Aldrich Chemical Company erhalten werden. Alternativ kann 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin durch Behandeln von 2,3-Diamin-5-brompyridin mit Ameisensäure in Polyphosphorsäure unter Anwendung einer Methodik ähnlich derjenigen, die von P. K. Dubey et al., Indian J. Chem. 16B (6): 531–533 (1978) beschrieben wird, präpariert werden. 2,3-Diamin-5-brompyridin kann mit 97% Ausbeute durch Erhitzten von 2-Amin-5-brom-3-nitropyridin (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc) mit Zinn(II)-chloriddihydrat in kochendem Ethanol gemäß den Techniken präpariert werden, die von S. X. Cai et al., J. Med. Chem, 40 (22): 3679–3686 (1997) beschrieben werden. Alternativ kann 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-thiol durch Erhitzten von 2,3-Diamin-5-brompyridin mit K^+–SCSOEt in wässrigem Ethanol unter Anwendung einer Methodik ähnlich derjenigen, die von T. C. Kuhler et al., J. Med Chem. 38 (25): 4906–4916 (1995) beschrieben wird, präpariert werden. 2,3-Diamin-5-brompyridin kann aus 2-Amin-5-brom-3-nitropyridin so, wie oben beschrieben wurde, präpariert werden.
In einem verwandten Beispiel kann 6-Brom-2-phenylmethylthio-1H-imidazo[4,5-b]pyridin durch eine Heck-Reaktion mit der zuvor erwähnten olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, gekoppelt werden. Das resultierende bok-geschützte Zwischenprodukt kann dann einer Behandlung mit einer starken Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, unterworfen werden, um (4E)-N-Methyl-5-(6-(2-phenylmethylthio-1H-imidazo[4,5-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin zu produzieren. Die erforderliche Bromverbindung, 6-Brom-2-phenylmethylthio-1H-imidazo[4,5-b]pyridin, kann durch Alkylieren des zuvor beschriebenen 6-Brom-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-thiols mit Benzylbromid in der Anwesenheit von Kaliumkarbonat und N,N-Dimethylformamid präpariert werden.
In einem anderen Beispiel ergibt 6-Bromoxazolo[4,5-b]pyridin, wenn es nacheinander einer palladiumkatalysierten Kopplung an N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin und einer Schutzentfernung mit Difluoressigsäure unterworfen wird, (4E)-N-Methyl-5-(6-oxazolo[4,5-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin. Das erforderliche 6-Bromoxazolo[4,5-b]pyridin kann durch Kondensation mit Ameisensäure oder einem Trialkylorthoformat unter Anwendung einer Methodik ähnlich derjenigen von M.-C. Viaud et al., Heterocycles 41: 2799–2809 (1995) aus 2-Amin-5-brom-3-pyridinol produziert werden. Die Verwendung anderer Karbonsäuren produziert 2-substituierte 6-Bromoxazolo[4,5-b]pyridine, die ebenfalls Substrate für die Heck-Reaktion sind. Die Synthese von 2-Amin-5-brom-3-pyridinol geht von Furfurylamin (Aldrich Chemical Company) aus. So kann (gemäß dem U.S.-Patent Nr. 4,192,946 aus Furfurylamin produziertes) 5-Brom-3-pyridinol unter Anwendung der Verfahren, die von V. Koch et al., Synthesis, 499 (1990) beschrieben sind, chloriniert werden, um 2-Chlor-5-brom-3-pyridinol zu ergeben, das seinerseits durch Behandlung mit Ammoniak in 2-Amin-5-brom-3-pyridinol umgewandelt werden kann.
5-Bromoxazolo[5,4-b]pyridin, das zu dem kürzlich beschriebenen 6-Bromoxazolo[4,5-b]Pyridin aufgrund der Orientierung der Ringfusion isomer ist, kann bei der Heck-Kopplung mit N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin ebenfalls verwendet werden. Nachfolgende Entfernung der tert-Butoxykarbonylschutzgruppe stellt (4E)-N-Methyl-5-(5-oxazolo[5,4-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin bereit. Das erforderliche 5-Bromoxazolo[5,4-b]pyridin wird aus 3-Amin-5-brom-2-pyridinol (3-Amin-5-brom-2-pyridon) durch die Kondensation mit Ameisensäure (oder einem Derivat davon) wie oben beschrieben synthetisiert. 3-Amin-5-brom-2-pyridinol kann durch Bromierung (unter Anwendung der Techniken, die von T. Batkowski, Rocz. Chem. 41: 729–741 (1967) beschrieben werden) und anschließende Zinn(II)-chloridreduktion (gemäß dem Verfahren, das von S. X. Cai et al., J. Med. Chem. 40 (22): 3679–3686 (1997) beschrieben wird) aus kommerziell verfügbarem 3-Nitro-2-pyridinol (Aldrich Chemical Company) hergestellt werden.
Andere polyzyklische aromatische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Heck-Reaktion präpariert werden. So können sowohl 5-Bromfuro[2,3-b]pyridin und 5-Brom-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin eine palladiumkatalysierte Kopplung mit der kürzlich beschriebenen olefinischen Aminseitenkette, N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin, durchlaufen, um (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(5-furo[2,3-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin bzw. (4E)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-5-(5-1H-pyrrol[2,3-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin zu ergeben. Nachfolgende Entfernung der tert-Butoxykarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure wird (4E)-N-Methyl-5-(5-furo[2,3-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin und (4E)-N-Methyl-5-(5-1H-pyrrol[2,3-b]pyridinyl)-4-penten-2-amin bereitstellen. Das erforderliche 5-Bromfuro[2,3-b]pyridin und 5-Brom-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin kann aus 2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin bzw. 2,3-Dihydropyrrol[2,3-b]pyridin durch Bromierung (Brom und Natriumbikarbonat in Methanol) und Dehydrierung (2,3-Dichlor-5,6-dizyan-1,4-benzochinon) unter Anwendung von Chemie, wie sie von E. C. Taylor et al., Tetrahedron 43: 5145–5158 (1987) beschrieben wird, hergestellt werden. 2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin und 2,3-Dihydropyrrol[2,3-b]pyridin werden ihrerseits, wie von A. E. Frissen et al., Tetrahedron 45: 803–812 (1989) beschrieben wird, durch nukleophile Umsetzung des Chlorids (mit dem Natriumsalz von 3-Butyn-1-ol oder mit 4-Amin-1- butyn) und nachfolgender intramolekularer Diels-Alder-Reaktion aus 2-Chlorpyrimidin (Aldrich Chemical Company) hergestellt. Unter Anwendung ähnlicher Chemie werden 2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridin und 2,3-Dihydropyrrol[2,3-b]pyridin ebenfalls aus 3-Methylthio-1,2,4-triazen hergestellt (E. C. Taylor et al., Tetrahedron 43: 5145–5158 (1987)), das seinerseits aus Glyoxal und S-Methylthiosemikarbazid hergestellt wird (W. Paudler et al., J. Heterocyclic Chem. 7: 767–771 (1970)).
Bromierte Dihydrofuropyridine, Dihydropyrrolpyridine und Dihydropyranpyridine sind ebenfalls Substrate für die palladiumkatalysierte Kopplung. Zum Beispiel können sowohl 5-Brom-2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin als auch 5-Brom-2,3-dihydropyrrol[2,3-b]pyridin (von der Bromierung von 2,3-Dihydrofuro[2,3-b]Pyridin und 2,3-Dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin, wie oben beschrieben) mit den kürzlich erwähnten olefinischen Aminseitenketten in einem Heck-Prozess gekoppelt werden. Nachfolgende Schutzentfernung ergibt das entsprechende (4E)-N-Methyl-5-(5-(2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin und (4E)-N-Methyl-5-(5-(2,3-dihydropyrrol[2,3-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin. Entsprechende Behandlung von 6-Brom-2,3-Dihydrofuro[3,2-b]pyridin (an der Ringfusion isomer mit dem [2,3-b]-System) (4E)-N-Methyl-5-(6-(2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin bereitstellen. Das erforderliche 6-Brom-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin kann durch aufeinander folgende Behandlung mit zwei äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (um das 2-Methylenyl-3-Oxydianion zu erzeugen) und einem Äquivalent Dibrommethan aus 5-Brom-2-methyl-3-pyridinol hergestellt werden. Alternativ kann unter Anwendung ähnlicher Chemie, wie derjenigen, die von M. U. Koller et al., Synth. Commun. 25: 2963–74 (1995) beschrieben wird, das silylgeschützte Pyridinol (5-Brom-2-methyl-3-trimethylsilyloxypyridin) nacheinander mit einem Äquivalent Lithiumdiisopropylamid und einem Alkyl- oder Arylaldehyd behandelt werden, um ein 2-(2-(1-Alkyl- oder 1-Aryl-1-hydroxy)-ethyl)-5-Brom-3-(trimethylsilyloxy)-pyridin zu produzieren. Solche Materialien können durch Verfahren (wie beispielsweise säurekatalysierte Zyklierung oder die Williamson-Synthese), die dem Fachmann bekannt sind, in die entsprechenden zyklischen Ether (2-Alkyl- oder 2-Aryl-6-brom-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin) umgewandelt werden. Ähnliche Chemie, bei der Epoxide (anstelle von Aldehyden) bei der Reaktion mit dem Pyridylmethylkarbanion verwendet werden, führt zu 2-Alkyl- und 2-Aryl-7-brom-2,3-dihydropyran[3,2-b]pyridinen. Diese 2-substituierten bromierten Dihydrofuro- und Dihydropyranpyridine sind ebenfalls Substrate für die Heck-Reaktion. Zum Beispiel kann 6-Brom-2,3-dihydro-2-phenylfuro[3,2-b]Pyridin in einem palladiumkatalysierten Prozess mit N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-penten-2-amin gekoppelt werden, und das Kopplungsprodukt kann (um die tert-Butoxykarbonylgruppe zu entfernen) mit Trifluoressigsäure, behandelt werden, um (4E)-N-Methyl-5-(6-(2,3-dihydro-2-phenylfuro[3,2-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin zu ergeben.
Das 5-Brom-2-methyl-3-pyridinol, das für die Synthesen der bromierten Dihydrofuro- und Dihydropyranpyridine erforderlich ist, wird durch Standardtransformationen aus kommerziell erhältlichen Materialien produziert. So kann 2-Methylnikotinsäure (Aldrich Chemical Company) durch aufeinander folgende Behandlung mit Thionylchlorid, Brom und Ammoniak (Methodik beschrieben von C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem. 7: 761–766 (1970)) in 5-Brom-2-methylnikotinamid umgewandelt werden. Hofmann-Umordnung von 5-Brom-2-methylnikotinamid mit Hypochlorit wird 3-amin-5-brom-2-methylpyridin ergeben, das durch Diazotierung mit Natriumnitrit in wässriger Schwefelsäure in 5-Brom-2-methyl-3-pyridinol umgewandelt werden kann. Alternaiv wird Alaninethylester (Aldrich Chemical Company) (unter Verwendung von Ethylfomiat)in sein N-Formylderivat umgewandelt, das dann unter Verwendung von Phosphorpentoxid in 5-Ethoxy-4-methyloxazol umgewandelt wird (N. Takeo et al., Japanisches Patent No. 45,012,732). Eine Diels-Alder-Reaction von 5-Ethoxy-4-methyloxazol mit Akrylonitril ergibt 5-Hydroxy-6-methylnikotinnitril (T. Yoshikawa et al., Chem. Pharm. Bull. 13: 873 (1965)), das durch Hydratation (Nitril=>Amid) und Hofmann-Umordnung in 5-Amin-2-methyl-3-pyridinol umgewandelt wird (Y. Morisawa et al., Agr. Biol. Chem. 39: 1275–1281 (1975)). Das 5-Amin-2-methyl-3-pyridinol kann dann durch Diazotierung in der Anwesenheit von Kupferbromid in das gewünschte 5-Brom-2-methyl-3-pyridinol umgewandelt werden.
Alternativ können die arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen der vorliegenden Erfindung durch Koppeln eines N-geschützten Aminaldehyds, wie beispielsweise 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal, mit Aryllithium präpariert werden. Das erforderliche Aldehyd kann ausgehend von kommerziell erhältlichem 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical Company) gemäß der Methodik präpariert werden, die von Otsuka et al., J. Am Chem. Soc. 112: 838–845 (1990) beschrieben wird. So bildet Erhitzen von 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon mit 6 N Salzsäure 4-(Methylamin)-pentansäure, die leicht zu Ethyl-4-(methylamin)-pentanoat verestert werden kann. Die letztere Verbindung kann mit einem Äquivalent Di-tert-Butyldikarbonat behandelt werden, um Ethyl-4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanoat zu ergeben, das dann mit DIBAL-H reduziert wird, um 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal zu ergeben. Die Reaktion dieses Aldehyds mit einem Lithiumaryl erzeugt einen Alkohol, der nachfolgend durch Umwandlung des Alkohols in das Alkylhalid (beispielsweise mit Kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin) und nachfolgende Dehydrohalogenierung (mit 1,8-Diazabizyklo[5.4.0]undez-7-en) in das N-geschützte olefinische Amin umgewandelt werden kann. Entfernung der tert-Butoxykarbonylschutzgruppe mit Trifluoressigsäure ergibt das gewünschte (E)-5-Aryl-4-penten-2-amin. So kann 3-Lithium-5-isopropoxypyridin (aus 3-Brom-5-isopropoxypyridin und n-Butyllithium) mit 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal kondensiert werden, um 1-(3-(5-Isopropoxypyridin)yl)-4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)-1-pentanol zu ergeben, das nachfolgend in (4E)-N-Methyl-5-(3-(5-isopropoxypyridin)yl)-4-penten-2-amin umgewandelt werden kann.
Die R- und S-Enantiomere von 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon können aus kommerziell erhältlichem (R)- und (S)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical Company) hergestellt werden. So ergibt die Reaktion des enantiomerisch reinen Hydroxymethylpyrrolidinons mit Kohlenstofftetrabromid und Trephenylphosphin in Azetonnitril das entsprechende 5-(Brommethyl)-2-pyrrolidinon (Pfaltz et al., Helv. Chim. Acta 79: 961 (1996)), das durch tri-n-Butylizinnhydrid in Toluol zu 5-Methylpyrrolidinon reduziert wird (Otsuka et al., J. Amer. Chem. Soc. 112: 838 (1990)). Nachfolgende Methylierung unter Verwendung von Natriumhydrid und Methyljodid in Tetrahydrofuran ergibt das enantiomerisch reine 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinon.
Die Verfahren, mit denen enantiomerisch reines 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal synthetisiert wird, können variieren. Unter Anwendung von Methodik ähnlich derjenigen, die von Schessinger et al., Tetrahedron Lett. 28: 2083–2086 (1987) berichtet wird, kann entweder N-Methyl-L-alanin oder N-Methyl-D-alanin (erhältlich von Sigma) nacheinander mit Lithiumaluminiumhydrid, um die entsprechenden N-Methylaminpropanole zu ergeben), Di-tert-butyldikarbonat (um die Amingruppe zu schützen) und p-Toluolsulphonylchlorid (um den Alkohol zu verestern) reagiert werden. Das resultierende (S)- oder (R)-1-p-Toluolsulphonyloxy-N-methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-2-propanamin kann verwendet werden, um Lithiumazetylid zu alkylieren, um die entsprechenden (S)- oder (R)-N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)-4-pentyn-2-amine zu ergeben. Diese können wiederum durch Verfahren, die von H. C. Brown et al., J. Amer. Chem. Soc. 97: 5249 (1975) beschrieben werden, hydroboriert und oxidiert werden, um (S)- oder (R)-4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal zu ergeben.
Heterozyklische Ringfusionen können auch lithiiert und mit 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal kondensiert werden. Zum Beispiel kann 6-Chlor-2-phenylfuro[3,2-b]pyridin nacheinander mit n-Butylithium und mit 4-(N-Methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)pentanal behandelt werden um 1-(6-(2-Phenylfuro(3,2-b]pyridin)yl)-4-(N-methyl-N-(tert-butoxykarbonyl)amin)-1-pentanol zu ergeben. Umwandlung des Alkohols in das Alkylhalid und nachfolgende Dehydrohalogenierung und Schutzentfernung ergibt (4E)-N-Methyl-5-(6-(2-phenylfuro[3,2-b]pyridin)yl)-4-penten-2-amin. Das erforderliche 6-Chlor-2-phenylfuro[3,2-b]pyridin kann unter Anwendung von Methodik ähnlich derjenigen, die von A. Arcadi et al., Synthesis, 749 (1986) beschrieben wird, wobei 5-Chlor-2-jod-3-pyridinol mit Phenylazetylen in der Anwesenheit von Palladium(II)-azetat und Kupferjodid reagiert wird, produziert werden. Seinerseits kann 5-Chlor-2-jod-3-pyridinol durch Jodierung von kommerziell erhältlichem 5-Chlor-3-pyridinol (Aldrich Chemical Company) unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die von V. Koch et al., Synthesis, 497 (1990) beschrieben werden.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind arylsubsubstituierte Ammoniumsalzzusammensetzungen, die Anionen aufweisen, die von 2,3-Diazylweinsäuren abgeleitet sind. Säuren dieses Typs haben die unten gezeigte allgemeine Formel, wobei R''' und R'''' Alkyl (vorzugsweise niedriges Alkyl), substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklyl oder substituiertes Heterozyklyl (so wie diese Begriffe hier zuvor definiert wurden) sind.
Säuren des 2,3-Diazylweinsäuretyps treten als Stereoisomere an den Kohlenstoffen 2 und 3 auf. So existieren in den Fällen, in denen R''' und R'''' identisch sind, ein DL-Paar (enantiomerisches Paar) und eine Meso-Verbindung. Das D-Isomer hat die absolute S,S-Konfiguration, und das L-Isomer hat die absolute R,R-Konfiguration. Die Meso-Verbindung hat die absolute R,S-Konfiguration. Für jene Fälle, in denen sich R''' und R'''' voneinander unterscheiden, existieren zwei enantiomerische Paare, ein R,R/S,S Paar und ein R,S/S,R Paar. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von jeder dieser stereoisomerischen Säuren in Verbindung mit arylsubstituierten Aminen in Salzpräparationen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind R''' und R'''' jeweils Phenyl, und entweder das D- oder das L-Isomer der Säure wird verwendet, aber am meisten ist es bevorzugt, dass R''' und R'''' jeweils p-Tolyl sind und entweder das D- oder das L-Isomer der Säure verwendet wird. Die Stöchiometrie des Salzes, das die vorliegende Erfindung ausmacht, kann variieren. Es ist typisch, dass das Molverhältnis von Säure (2,3-Diazylweinsäuretyp) zu Base (arylsubstituierter Amintyp) 1:2 oder 1:1 beträgt, aber andere Verhältnisse (wie beispielsweise 3:2 und 2:1) sind möglich. Es ist bevorzugt, dass das Molverhältnis von Säure zu Base 1:2 beträgt. Abhängig von der Weise, in der die Salze der vorliegenden Erfindung ausgebildet werden, können diese Salze Kristallstrukturen aufweisen, die Lösungsmittel einschließen, die während der Salzbildung vorlagen. So können Salze der vorliegenden Erfindung als Hydrate oder andere Solvate von variierender Stöchiometrie von Lösungsmittel relativ zu arylsubstituiertem Amin auftreten.
Ein Anzahl von Azylweinsäuren kann mit arylsubstituierten Aminen kombiniert werden, um Salzverbindungen der vorliegenden Erfindung zu formen. Diese Azylweinsäuren sind entweder kommerziell erhältlich (z. B. Dibenzoyl-L-weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-Toluoyl-L-weinsäure, Di-p-Toluoyl-D-weinsäure, Dipivaloyl-L-weinsäure und Dipivaloyl-D-weinsäure von Aldrich) oder sie können leicht gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, das von Furuta et al., Org. Syn. Coll. Vol VII, 722–727 (1990) beschrieben wird. So beginnt die Präparation von Azylweinsäuren mit der Veresterung von entweder D- oder L-Weinsäure mit Benzylalkohol, um D- oder L-Dibenzyltartrat bereitzustellen. Behandlung jedes Dibenzyltartrats mit zwei Äquivalenten eines organischen Säurechlorids stellt das entsprechende Dibenzyl-2,3-diazyltartrat bereit. Nachfolgende Hydrogenolyse des Dibenzylesters unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle erzeugt die 2,3-Diazylweinsäuren, bei denen beide Azylgruppen identisch sind. Behandlung von Dibenzyltartrat mit einem Äquivalent Säurechlorid stellt nach Hydrogenolyse eine 2-Azylweinsäure bereit. Alternativ ergibt aufeinander folgende Behandlung von Dibenzyltartrat mit einem Äquivalent von jedem von zwei unterschiedlichen Säurechloriden das unsymmetrische Dibenzyl-2,3-diazyltartrat, das nach Hydrogenolyse die unsymmetrische 2,3-Diazylweinsäure bereitstellt. Diese Prozedur kann D-, L- oder Mesoweinsäure als Ausgangmaterial verwenden.
Das Verfahren zum Bereitstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann variieren. Die Präparation von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin in einer Di-p-toluoyl-D-tartratform umfasst (i) das Zugeben einer Lösung einer geeigneten reinen Verbindung aufgelöst in Ethanol zu einer Lösung von Di-p-toluoyl-L-weinsäure (0.5–1 Äquivalente) in Ethanol, erhitzt unter Reflux, um ein Präzipität zu bilden, (ii) Anwenden von Hitze und/oder Wasser und Ethanol (Wasser nicht mehr als 10%) um das Präzipität aufzulösen, (iii) Abkühlen der resultierenden Lösung, falls notwendig, um Präzipitation des Salzes zu verursachen, und (iv) Filtern und Sammeln des Salzes. Die Stöchiometrie, Lösungsmittelmischung, Lösungskonzentration und Temperatur, die angewendet werden, können variieren. Die azylierten Weinsäuren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung für die Salzbildung umfassen: Dibenzoyl-L-weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-toluoyl-L-weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, Dipivaloyl-L-weinsäure und Dipivaloyl-D-weinsäure, Di-o-toluoyl-L-weinsäure, Di-o-toluoyl-D-weinsäure, Di-m-toluoyl-L-weinsäure, Di-m-toluoyl-D-weinsäure, Di-p-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-p-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-o-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-o-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-m-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-m-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-p-brombenzoyl-L-weinsäure, Di-p-brombenzoyl-D-weinsäure, Di-o-brombenzoyl-D-weinsäure, Di-o-brombenzoyl-L-weinsäure, Di-m-brombenzoyl-D-weinsäure und Di-m-brombenzoyl-L-weinsäure, die einfach aus Dibenzyltartrat und zwei Äquivalenten des geeigneten Säurechlorids gefolgt von Hydrierung, um die Benzylschutzgruppen zu entfernen, synthetisiert werden. Alternativ können das Di-t-butylazetyltartrat, Dibuturyltartrat und Di-i-valeryltartrat, wie sie in dem U.S. Patent Nr. 5,326,782 für Barriere et al. beschrieben sind, als das Gegenion verwendet werden; siehe auch die US-Patent Nr. 5,962,737 bis 4,803,207 für White et al. und 4,528,290 für Wong et al.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Bereitstellen von Prävention eines Zustands oder einer Störung bei einem Subjekt, das für solch einen Zustand oder solch eine Störung empfänglich ist, und auf das Bereitstellen einer Behandlung für ein Subjekt, das hieran leidet. Zum Beispiel weist das Verfahren das Verabreichen einer Menge einer Verbindung an einen Patienten auf, die effektiv ist, um ein gewisses Maß an Prävention des Fortschreitens einer ZNS-Strörung (d. h. Bereitstellen von Schutzeffekten), Linderung von Symptomen einer ZNS-Störung oder Linderung des Wiederauftretens einer ZNS-Störung bereitzustellen. Das Verfahren umfasst das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung, die aus den allgemeinen Formeln ausgewählt ist, welche hier zuvor dargelegt wurden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung einschließt, die aus den allgemeinen Formeln ausgewählt ist, die hier zuvor dargelegt wurden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Prodrugderivate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen sind normalerweise nicht optisch aktiv. Bestimmte Verbindungen können jedoch Subtituentengruppen eines solchen Charakters aufweisen, dass diese Verbindungen optische Aktivität besitzen. Optisch aktive Verbindungen können als rachemische Mischungen oder als Enantiomere verwendet werden.
Die Salze der vorliegenden Erfindung, die von arylsubstituierten Aminen und 2,3-Diazylweinsäuren erhalten werden, haben eine Anzahl von Vorteilen gegenüber anderen Salzen, die von arylsubstituierten Aminen und anderen Säuren erhalten werden, wie beispielsweise Fumarsäure oder Galaktarsäure. Allgemein sind die 2,3-Diazylweinsäuresalze von arylsubstituierten Aminen wasserlösliche Materialien, die dazu neigen, von stärker kristalliner und weniger hygroskopischer Natur zu sein, als anderen Salze. Zum Beispiel ist das Di-p-toluol-D-tartratsalz von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin wasserlöslich, hochkristallin, nicht polymorph und weniger hygroskopisch, als das entsprechende Salz, das von Galaktarsäure (Muzinsäure) erhalten wird. Zum Beispiel war die Wassermenge, die bei 40°C und 70% relativer Feuchtigkeit durch das Hemigalaktarat von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin absorbiert wurde, 11.8%, während die Wassermenge, die von dem entsprechenden Hemi-(Di-p-toluoyl-D-tartrat) bei Raumtemperatur und 90% relativer Luftfeuchtigkeit absorbiert wurde, 3,2% war. Als solches ist das Di-p-toluoyl-D-tartratsalz von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin ein frei fließendes, kristallines Pulver; und solch eine Eigenschaft ist ein definitiver Vorteil für die Entwicklung pharmazeutischer Formulierungen und die pharmazeutische Herstellung. Falls notwendig kann dieses Salz für die pharmazeutische Verarbeitung auf einen akzeptablen Teilchengrößenbereich vermahlen werden. Das Di-p-toluoyl-D-tartratsalz von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin hat einen hohen Schmelzpunkt und ist physikalisch und chemisch stabil und nicht reaktiv. Das Salz ist mit einem weiten Bereich von Vehikeln kompatibel, die für die Herstellung fester oraler Dosierungsformen gewählt werden mögen. Dies gilt insbesondere für jene Vehikel, wie beispielsweise Polysaccharidderivate, die pharmazeutisch definierte Hydrate sind, und jene mit nur lose gebundenem Oberflächenwasser. Als Illustration neigen Salze von bestimmten arylsubstituierten Aminen, wie beispielsweise E-Metanikotin, und Fumarsäure zur Bildung von Verunreinigungen innerhalb des Salzes. Zum Beispiel resultieren Verunreinigungen von der Michael-Zugabereaktion des sekundären Amins bei E-Metanikotin zu dem Olefin in Fumarsäure. Diese Verunreinigungen senken die chemische Reinheit des Salzes ab und beeinträchtigen die chemische Integrität des Salzes bei Langzeitlagerung. Die Säurekomponente des obigen Salzes, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, ist in zahlreichen Fällen als Auflösungsmittel für nicht-rachemische Amine zum Herstellen von Salzen hoher optischer Reinheit verwendet worden. In dem Fall des obigen nicht-rachemischen Amins, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl)]-4-penten-2-amin, wird die Bildung des entsprechenden Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalzes zu einem Salz von erhöhter optischer Reinheit führen. Die erhöhte optische Reinheit kann zu einem reineren Nikotinagonisten und entsprechend zu einer Erhöhung bei der Bindungsaffinität für bestimmte Nikotinrezeptoren führen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung von jenen Typen von Zuständen und Störungen, für die anderen Typen von Nikotinverbindungen als Therapeutika vorgeschlagen worden sind; siehe z. B. Williams et al., DN&P, 7 (4): 205–227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1): 1–26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 5 (1): 79–100 (1996), Bencherif et al., JPET, 279: 1413 (1996), Lippiello et al., JPET, 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem, 40 (28): 4169–4194 (1997), Bannon et al., Science, 279: 77–80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 und U.S. Patente Nr. 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al. und 5,604,231 für Smith et al., deren Offenbarungen hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Analgetika zur Behandlung von ulzerativer Kolitis, zur Behandlung einer Vielzahl von neurodegenerativen Krankheiten und zur Behandlung von Konvulsionen, wie jenen, die systematisch für Epilepsie sind, verwendet werden. ZNS-Störungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimerkrankheit), HIV-Demenz, multiple Zerebralinfarkte, Parkinsonismus einschließlich Parkinsonkrankheit, Pickkrankheit, Huntington Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsmangelstörungen, Angst, Depression, leichte Gedächtnisstörung, Dyslexie, Schizophrenie und Tourettesyndrom. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um Zustände, wie beispielsweise Syphillis und Creutzfeld-Jakob-Krankheit zu behandeln. Die Verbindungen werden unter Anwendung bekannter Techniken verabreicht. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen können auch in Formulierungszusammensetzungen verabreicht werden, die andere Inhaltsstoffe umfassen, wie beispielsweise jene Typen von Inhaltsstoffen, die bei der Formulierung von diagnostischen Zusammensetzungen nützlich sind. Zusammensetzungen werden wie in den US-Patenten Nr. 5,853,696 für Elmalch et al. und 5,969,144 für London et al. dargelegt ist, als Diagnostika verwendet. Salze der vorliegenden Erfindung sind in wünschenswerter Weise nützlich in therapeutischen Anwendungen, s. z. B. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1–19 (1977) und Anderson et al., in: The Practice Medicinal Chemistry, Kapitel 34: 739–754 (1996).
Die Zusammensetzungen können in der Form eines Prodrugs verabreicht werden. "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo schnell umgewandelt wird, um die Peptidstammverbindung zu ergeben, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. "Pharmazeutisch akzeptables Prodrug" bezeichnet eine Verbindung, die innerhalb der Reichweite der gesunden medizinischen Beurteilung ohne unangemessene Toxizität, Störung, allergischer Antwort und dgl. für die pharmazeutische Verwendung in einem Patienten geeignet ist, und die für die vorgesehene Verwendung effektiv ist, einschl. eines pharmazeutisch akzeptablen Esters sowie, wo möglich, einer zwitterionischen Form der Peptidverbindungen der vorliegenden Erfindung. Pharmazeutisch akzeptable Prodruge gemäß der vorliegenden Erfindung sind in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der A. C. S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Herausgeber, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, beschrieben, von denen hier beide durch Bezugnahme einbezogen werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten als Additive oder Adjuvantien umfassen. Exemplarische pharmazeutisch akzeptable Komponenten oder Adjuvantien, die unter bestimmten Umständen eingesetzt werden, umfassen Antioxidantien, freie radikale abfangende Mittel, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika. bakteriostatische Mittel, Immunsuppressiva, Antidepressionsmittel, Puffermittel, Entzündungsgegenmittel, Fiebergegenmittel, Bindemittel mit verzögerter Freisetzung, Anästhetika, Steroide und Kortikosteroide. Solche Verbindungen können zusätzlichen therapeutischen Nutzen erbringen, wirken, um die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu beeinflussen, oder wirken, um jegliche potentielle Nebenwirkungen zu verhindern, die als Resultat der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung auftreten mögen. Unter bestimmten Umständen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen verwendet werden, die vorgesehen ist, um eine bestimmte Störung zu verhindern oder zu behandeln.
Die Weise, in der die Zusammensetzungen verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können durch Inhalation (z. B. in der Form eines Aerosols) entweder nasal oder unter Verwendung von Austragsvorrichtungen des Typs, der in dem US-Patent Nr. 4,922,901 für Brooks et al., dessen Offenbarung hier in ihrer Gesamtheit einbezogen wird, dargestellt ist); oberflächlich (z. B. in Form einer Lotion); oral (z. B. in flüssiger Form innerhalb eines Lösungsmittels, wie beispielsweise einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder innerhalb eines festen Trägers); intravenös (z. B. innerhalb einer Dextrose- oder Salzlösung); als eine Infusion oder Injektion (z. B. als eine Suspension oder als eine Emulsion in einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten); intrathekal; intrazerebroventrikulär oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Kissens) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Zusammensetzungen in der Form der rohen aktiven Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung für die effiziente oder effektive Verabreichung darzubieten. Beispielhafte Verfahren für die Verabreichung solcher Verbindungen werden dem Fachmann klar sein. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen in der Form einer Tablette, einer Hartgelatinekapsel oder einer Kapsel mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Als anderes Beispiel können die Verbindungen transdermal unter Verwendung der Typen von Kissentechnologien verabreicht werden, die von Novartis und Alza Corporation verfügbar sind. Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann intermittierend oder mit einer graduellen, kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Rate an ein warmblütiges Tier (z. B. ein Säuretier, wie beispielsweise eine Maus, Ratte, Katze, Kaninchen, einen Hund, ein Schwein, eine Kuh oder einen Affen) erfolgen, aber vorteilhafter Weise wird sie vorzugsweise an einen Menschen verabreicht. Zusätzlich kann die Tageszeit und die Anzahl von Malen am Tag, zu denen die die pharmazeutische Formulierung verabreicht wird, variieren. Die Verabreichung ist vorzugsweise so, dass der aktive Inhaltsstoff der pharmazeutischen Formulierung mit den Rezeptorplätzen innerhalb des Körpers des Subjekts wechselwirkt, die das Funktionieren des ZNS beeinflussen. Spezifischer ist das Verabreichen beim Behandeln einer ZNS-Störung vorzugsweise so, dass der Effekt auf jene relevanten Rezeptorsubtypen optimiert wird, die einen Effekt auf das Funktionieren des ZNS haben, während die Effekte auf Rezeptorsubtypen vom Muskeltyp minimiert werden. Andere geeignete Verfahren zum Verabreichen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in dem US-Patent Nr. 5,604,231 für Smith et al. beschrieben.
Die angemessene Dosis der Verbindung ist die Menge, die wirksam ist, um das Auftreten der Symptome der Störung zu verhindern oder einige Symptome der Störung zu behandeln, an denen der Patient leidet. Mit "effektiver Menge", "therapeutischer Menge" oder "effektiver Dosis" ist gemeint, dass die Menge ausreichend ist, um die gewünschten pharmakologischen und therapeutischen Effekte hervorzurufen, so dass sie in eine effektive Prävention oder Behandlung der Störung resultiert. So ist, wenn eine ZNS-Störung behandelt wird, eine effektive Menge der Verbindung eine Menge, die ausreichend ist, um über die Blut-Gehirn-Barriere des Subjekts hinweg zu treten, um an die relevanten Rezeptorplätze in dem Gehirn des Subjekts anzubinden und um die relevanten Nikotinrezeptorsuchttypen zu aktivieren (z. B. um Neurotransmittersekretion bereitzustellen, was in die effektive Verhinderung oder Behandlung der Störung resultiert). Die Prävention der Störung zeigt sich durch Verzögern des Einsetzens der Symptome der Störung. Die Behandlung der Störung zeigt sich durch eine Abnahme bei den Symptomen, die mit der Störung verbunden sind, oder einer Verringerung des Auftretens der Symptome der Störung.
Die effektive Dosis kann abhängig von Faktoren, wie beispielsweise dem Zustand des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Symptome der Störung, und der Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung in einer Menge, die ausreichend ist, um relevante Rezeptoren zu aktivieren, um die Neurotransmitter-(z. B. Dopamin-)-Freisetzung zu beeinflussen, aber die Menge sollte unzureichend sein, um in einem signifikanten Umfang Effekte an Skelettmuskeln und Ganglien zu induzieren. Die effektive Dosis der Verbindungen wird sich selbstverständlich von Patient zu Patienten unterscheiden, aber sie umfasst im Allgemeinen Mengen, die beginnen, wo ZNS-Effekte oder andere gewünschte therapeutische Effekte auftreten, aber unterhalb der Menge, bei der Muskeleffekte beobachtet werden.
Typischerweise erfordert die effektive Dosis der Verbindungen das Verabreichen der Verbindung in eine Menge von weniger als 5 mg/kg Patientengewicht. Oft werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge von weniger als etwa 1 mg/kg Patientengewicht und üblicherweise weniger als etwa 100 μg/kg Patientengewicht, aber häufig zwischen etwa 10 μg bis weniger als 100 μg/kg Patientengewicht verabreicht. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die bei niedrigen Konzentrationen keine Effekte an Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp induzieren, ist die effektive Dosis kleiner als 5 mg/kg Patientengewicht und oft werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger als 5 mg/kg Patientengewicht verabreicht. Die voranstehenden effektiven Dosen geben typischerweise die Menge wieder, die in einer Einzeldosis verabreicht wird oder als eine oder mehrere Dosen, welche über einen 24 h Zeitraum verabreicht wird/werden.
Bei humanen Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen allgemein das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft von mindestens 10 und häufig von mindestens etwa 25 μg/24 h/Patient. Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung, das allgemein nicht etwa 500, oft nicht etwa 400 und häufig nicht etwa 300 μg/24 h/Patient übersteigt. Zusätzlich ist die Verabreichung der effektiven Dosis so, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100 ng/ml nicht überschreitet.
Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, haben die Fähigkeit, über die Blut-Gehirn-Schranke des Patienten hinweg zu treten. Als solche haben solche Verbindungen die Fähigkeit, in das zentrale Nervensystem des Patienten einzutreten. Die log P-Werte von typischen Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind allgemein größer als etwa –0,5, oft sind sie größer als etwa 0 und häufig sind sie größer als etwa 0,5. Die log P-Werte solcher typischen Verbindungen sind allgemein kleiner als etwa 3, oft sind sie kleiner als etwa 2, und häufig sind sie kleiner als etwa 1. Die log P-Werte stellen ein Maß der Fähigkeit einer Verbindung bereit, über eine Diffusionsbarriere hinweg zu treten, wie beispielsweise eine biologische Membran; siehe Hansch, et al., J Med. Chem. 11: 1 (1968).
Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, haben die Fähigkeit, an dopaminergische Nikotinrezeptoren des Gehirns des Patienten anzubinden und unter den meisten Umständen eine Aktivierung derselben zu verursachen. Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, Nikotinpharmakologie hervorzubringen, und insbesondere als Nikotinagonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten von typischen Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Verbindung verwendbar sind, überschreiten allgemein etwa 0,1 nM, oft überschreiten sie etwa 1 nM und häufig überschreiten sie etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten von bestimmten Verbindungen sind kleiner als etwa 100 μM, oft sind sie kleiner als etwa 10 μM und häufig sind sie kleiner als etwa 5 μM; und von bevorzugten Verbindungen sind sie allgemein kleiner als etwa 1 μM, oft sind sie kleiner als etwa 100 nM und häufig sind sie kleiner als etwa 50 nM. Obwohl dies nicht bevorzugt ist, besitzen bestimmte Verbindungen Rezeptorbindungskonstanten von weniger als 10 μM oder selbst weniger als 100 μM. Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß der Fähigkeit der Verbindung dar, an die Hälfte der relevanten Rezeptorplätze einer bestimmten Gehirnzelle des Patienten anzubinden; siehe Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22: 3099 (1973).
Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, haben die Fähigkeit, eine Nikotinfunktion zu zeigen, indem sie die Neurotransmittersekretion von Nervenendenpräparationen (d. h. Synaptosomen) effektiv aktivieren. Als solche haben solche Verbindungen die Fähigkeit, relevante Neuronen zu aktivieren, um Azetylcholin, Dopamin oder andere Neurotransmitter freizusetzen oder zu sekretieren. Allgemein stellen typische Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, die Aktivierung von Dopaminsekretion in Mengen von mindestens einem Drittel, typischerweise mindestens 10mal weniger, häufig mindestens etwa 100mal weniger und manchmal mindestens etwa 1000mal weniger als jene Menge bereit, die für die Aktivierung von Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp erforderlich sind. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können Dopaminsekretion in einer Menge bereitstellen, die vergleichbar mit derjenigen ist, die von einer gleichen molaren Menge an (S)-(–)-Nikotin hervorgerufen wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind, wenn sie in effektiven Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, für bestimmte relevante Nikotinrezeptoren selektiv, aber sie verursachen bei Konzentrationen, die mindestens größer als jene sind, die für die Aktivierung der Dopaminfreisetzung erforderlich sind, keine signifikante Aktivierung von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Damit ist gemeint, dass eine bestimmte Dosis der Verbindung, die in eine Prävention und/oder Behandlung einer ZNS-Störung resultiert, beim Hervorrufen der Aktivierung von bestimmten Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp bei einer 5mal höheren, vorzugsweise bei 10mal höheren und mehr bevorzugt bei 1.000mal höheren Konzentration als jene, die für die Aktivierung der Dopaminfreisetzung erforderlich ist, im Wesentlichen unwirksam ist. Diese Selektivität von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber solchen Rezeptortypen vom Ganglientyp, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch ein Fehlen der Fähigkeit dieser Verbindungen demonstriert, Nikotinfunktion von Adrenalchromaffingewebe bei Konzentrationen größer als jenen zu aktivieren, die für die Aktivierung von Dopaminfreisetzung erforderlich sind.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, wenn sie in effektiven Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, effektiv in Bezug auf das Bereitstellen eines gewissen Maßes an Prävention des Fortschreitens von ZNS-Störungen, einer Linderung von Symptomen von ZNS-Störungen und bis zu einem gewissen Grad einer Milderung des Wiederauftretens von ZNS-Störungen. Solche effektiven Mengen jener Verbindungen sind aber nicht ausreichend, um jegliche vorhersehbaren Nebenwirkungen hervorzurufen, wie sie durch erhöhte Effekte bezüglich Skelettmuskeln demonstriert werden. Als solches stellt die Verabreichung von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Fenster dar, in denen die Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen bereitgestellt wird und bestimmte Nebenwirkungen vermieden werden, d. h., eine effektive Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um die gewünschten Effekte auf das ZNS bereitzustellen, aber unzureichend (d. h. nicht auf einem ausreichend hohen Niveau), um unerwünschte Nebenwirkungen bereitzustellen. Vorzugsweise tritt die effektive Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die in die Behandlung von ZNS-Störungen resultiert, bei Verabreichung von weniger als einem Fünftel und oft von weniger als einem Zehntel der Menge auf, die ausreichend ist, um bestimmte Nebenwirkungen in irgendeinem signifikanten Umfang hervorzurufen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um bestimmte andere Zustände, Krankheiten und Störungen zu verhindern und zu behandeln. Beispiele solcher Krankheiten und Störungen umfassen entzündliche Darmerkrankung, akute Cholangitis, aphthöse Stomatitis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), neurodegenerative Erkrankungen, Kachexie nach Infektion (wie sie z. B. bei AIDS, AIDS verwandten Komplexen und Neoplasie auftritt), sowie jene Indikationen, die in der PCT WO 98/25619 dargelegt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um viele der Symptome zu mildern, die mit diesen Zuständen, Krankheiten oder Störungen verbunden sind. So können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von genetischen Erkrankungen und Störungen, beim Behandeln von Autoimmunstörungen, wie beispielsweise Lupus, als anti-infektiöse Mittel (z. B. zum Behandeln von bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen, sowie der Effekte von anderen Typen von Toxinen, wie beispielsweise Sepsis), als Entzündungsgegenmittel (z. B. zum Behandeln akuter Cholangitis, aphtöser Stomatitis, Asthma und ulzerativer Kolitis) und als Inhibitoren von Zytokinfreisetzung (wie es z. B. bei der Behandlung von Kachexie, Entzündung, neurodegenerativen Erkrankungen, viralen Infektionen und Neoplasie erwünscht ist) verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Zusatztherapie in Kombination mit existierenden Therapien bei der Beherrschung der vorgenannten Typen von Krankheiten und Störungen verwendet werden. In solchen Situationen ist die Verabreichung vorzugsweise so, dass die aktiven Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung wirken, um die Effekte auf abnormale Zytokinproduktion zu optimieren, während die Effekte auf Rezeptoruntertypen, wie jene, die mit Muskeln und Ganglien assoziiert sind, minimiert werden. Die Verabreichung ist vorzugsweise derart, dass die aktiven Inhaltsstoffe mit Regionen wechselwirken, in denen die Zytokinproduktion beeinflusst wird oder auftritt. Für die Behandlung solcher Zustände oder Störungen, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr potent (d. h. sie beeinflussen die Zytokinproduktion und/oder Sekretion bei sehr niedrigen Konzentrationen) und sie sind sehr effizient (d. h. sie inhibieren die Zytokinproduktion und/oder Sekretion signifikant in einem relativ hohen Ausmaß).
Effektive Dosen liegen am meisten bevorzugt bei sehr niedrigen Konzentrationen, wo das Auftreten maximaler Effekte beobachtet wird. Konzentrationen, die als die Menge der Verbindung pro Volumen des relevanten Gewebes bestimmt werden, stellen typischerweise ein Maß des Grads bereit, zu dem die Verbindung die Zytokinproduktion beeinflusst. Typischerweise erfordert die effektive Dosis solcher Verbindungen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von viel weniger als 100 μg/kg des Patientengewichts und selbst weniger als 10 μgh/kg des Patientengewichts. Die vorangehenden effektiven Dosen geben typischerweise die Menge wieder, die als seine einzelne Dosis oder als eine oder mehrere Dosen über einen 24 h-Zeitraum verabreicht wird.
Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen allgemein das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft von mindestens etwa 10 und häufig von mindestens etwa 25 μg/24 h/Patient. Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischern Verbindungen das Verabreichen der Verbindung, die allgemein etwa 1, oft etwa 0,75, oft etwa 0,5 und häufig etwa 0,25 mg/24 h/Patient nicht übersteigt. Zusätzlich ist die Verabreichung der effektiven Dosis so, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 pg/ml, oft 300 pg/ml und häufig 100 pg/ml nicht überschreitet. Wenn sie in solch einer Weise verwendet werden, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dosisunabhängig und verursachen als solche die Inhibierung der Zytokinproduktion und/oder Sekretion, wenn sie bei niedrigen Konzentrationen eingesetzt werden, aber entwickeln diese inhibierenden Effekte bei höheren Konzentrationen nicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entwickeln inhibitorische Effekte auf Zytokinproduktion und/oder -sekretion, wenn sie in Mengen kleiner als jene Mengen verwendet werden, die notwendig sind, um die Aktivierung von relevanten Nikotinrezeptoruntertypen in irgendeinem signifikanten Ausmaß auszulösen.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung zu illustrieren, und sollten nicht als diese limitierend ausgelegt werden. In diesen Beispielen sind alle Anteile und Prozentsätze, soweit nicht anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.
Beispiele
Beispiel 1
Bestimmung von Bindung an relevante Rezeptorplätze
Die Bindung der Verbindungen an bestimmte Rezeptorplätze wurde gemäß den Techniken, die in dem U.S.-Patent Nr. 5,597,919 für Dull et al. beschrieben sind, bestimmt. Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), angegeben in nM, wurden unter Anwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973) aus den IC₅₀-Werten berechnet. Niedrige Bindungskonstanten weisen darauf hin, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickeln.
Beispiel 2
Probe Nr. 1 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-L-tartrat) und wird wie folgt präpariert:: (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin wurde gemäß der Prozedur präpariert, die in PCT WO 99/65876 von Caldwell et al. beschrieben ist.
(2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-L-tartrat) wird unter Anwendung der folgenden Prozedur präpariert: Eine Lösung von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin (0,2466 g, 1,052 mmol) in absolutem Ethanol (6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Di-p-toluoyl-L-weinsäure (0,4066 g, 1,052 mmol) in absolutem Ethanol (5 ml), die nahe der Refluxtemperatur gehalten wurde, zugegeben. Der resultierenden hellgelben Lösung wurde es erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, und es wurde ihre erlaubt, für 15 Stunden zu stehen. Keine Festkörper waren ausgefallen. Deshalb wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung konzentriert, gefolgt von Trocknen unter Hochvakuum. Der resultierende schmutzig weiße Schaum wurde in Isopropanol (3 ml) aufgelöst, unterstützt durch Erwärmen bis an die Refluxtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Dethylether (3 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 Stunden bei 5°C gehalten. Die resultierenden Feststoffe wurden abgefiltert, mit Diethylether gewaschen und bei 40°C vakuumgetrocknet, um 0,2383 g (53.0%) eines weißen Pulvers zu ergeben. Ein 0,167 g Anteil dieses Materials wurde in einer Minimalmenge Ethylacetat aufgelöst, unterstützt durch Erwärmung. Der resultierenden Lösung wurde es erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, und sie wurde weiter auf 5°C abgekühlt. Resultierende Feststoffe wurden abgefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und bei 40°C vakuumgetrocknet, um 0,1393 g (83.4% Ausbeute) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 159–161°C zu ergeben.
Probe Nr. 1 entwickelte einen Ki-Wert von 6 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt an, dass die Verbindung eine gute Bindungsaffinität für bestimmten ZNS-Nikotinrezeptoren aufweist.
Beispiel 3
Probe Nr. 2 ist (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-D-tartrat) und wird wie folgt präpariert.
(2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-D-tartrat) wurde wie folgt präpariert: Eine Lösung von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin (0,1272 g, 0,54 mmol) (präpariert wir oben beschrieben) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Di-p-toluoyl-D-weinsäure (0.085 g, 0.219 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml), die nahe der Refluxtemperatur gehalten wurde, zugegeben. Der gelben Lösung wurde es erlaubt, für 2 Stunden auf Raumtemperatur abzukühlen, dann wurde sie für eine Stunde auf 0°C abgekühlt, und die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration eingesammelt. Die Feststoffe wurden bei 40°C vakuumgetrocknet, um 0,1695 g (73,0%) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 201°C zu ergeben.
Probe Nr. 2 entwickelte einen Ki.-Wert von 5 nM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Bindungsaffinität für bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren aufweist.
Beispiel 4
Probe Nr. 2, (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-D-tartrat), kann gemäß der folgenden Prozedur bereitgestellt werden: Methanol (50 ml) wird zu einer Lösung von (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin (präpariert wie oben beschrieben) in t-Butylmethylether (TBME) (165,5 g Lösung, die 19,4 g (82,8 mmol) freie Base enthält) zugegeben. Die Mischung wurde erwärmt, und TBME und Methanol wurden abdestilliert, während gleichzeitig Methanol zugegeben wurde, um das Volumen beizubehalten. Insgesamt wurden 225 ml sowohl zugegeben als auch abdestilliert. Das Los wurde auf etwa 40°C abgekühlt, und Di-p-toluoyl-D-weinsäure (19,2 g) wurde zugegeben, wodurch ein Präzipitat gebildet werde. Die Mischung wurde gewogen, um die Menge des vorliegenden Methanols zu bestimmen. Weiteres Methanol (33 ml) wurde zugegeben, um die Konzentration des Salzes auf 14% Gewicht/Gewicht einzustellen. Die Mischung wurde erhitzt, bis (ungefähr bei 68°C) eine Lösung gebildet wurde, und wurde dann auf den Kristallisationspunkt abgekühlt. Methanol (137 ml) wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, während ein gleiches Volumen Isopropanol zugegeben wurde. Der Brei wurde auf 0 bis 5°C (über 45 min.) abgekühlt. Das resultierende Produkt wurde abgefiltert, mit gekühltem Isopropanol (25 ml) gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet, um (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amin-hemi-(di-p-toluoyl-D-tartrat) (32,6 g; 92,1%) zu ergeben.
Beispiel 5
Probe Nr. 3 ist (E)-Metanikotin-mono-(di-p-toluoyl-L-tartrat), das wie folgt bereitgestellt wird: (E)-Metanikotin wurde aus den Nikotin gemäß dem Verfahren präpariert, das in dem US-Patent Nr. 5,663,356 für Ruecroft und Woods beschrieben ist.
(E)-Metanikotin-mono-(di-p-toluoyl-L-tartrat) wurde wie folgt bereitgestellt: Eine gerührte Lösung von Di-p-toluoyl-L-weinsäure (0,491 g, 1,233 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (3.7 ml) und Ethanol (0,8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf die Refluxtemperatur erwärmt, als eine Lösung von (E)-Metanikotin (0,200 g, 0,1.233 mmol) in THF (1 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 3 min. zugegeben wurde. Der Mischung wurde es erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, und dann wurde sie bei 5°C für 48 h gelagert. Das Präzipitat wurde abgefiltert, mit kaltem THF-Ethanol (9:1 Volumen/Volumen) (2 × 1 ml) gefolgt von kaltem THF (2 × 3 ml) gewaschen und dann bei 40°C für 3 h vakuumgetrocknet, um 0,642 g (94,9%) eines weißen Pulvers zu ergeben. Das Material wurde durch Auflösen in heißem Ethanol (5 ml), Filtration der heißen Lösung durch Glaswolle und Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur und dann für 24 h auf 5°C rekristallisiert. Die resultierenden Feststoffe wurden abgefiltert, mit kaltem Ethanol (2 × 2 ml) gewaschen und bei 45°C für 24 h vakuumgetrocknet, um 0,57 g (91,0% Ausbeute bei einer Gesamtausbeute von 85,1%) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 157,5 bis 159,5°C zu ergeben.
Probe Nr. 3 entwickelte einen Ki-Wert von 14 nM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Bindungsaffinität für bestimmt ZNS-Nikotinrezeptoren aufweist.
Das Vorangehende ist illustrativ für die Erfindung und nicht als diese beschränkend auszulegen. Die Erfindung ist durch die nachfolgenden Ansprüche definiert.

Claims

Zusammensetzung in Form eines Salzes, wobei die Zusammensetzung eine erste Verbindung:
und eine zweite Verbindung:
aufweist, wobei R''' und R'''' Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklyl oder substituiertes Heterozyklyl sind; und wobei X, X', X'', Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, an Sauerstoff gebundener Stickstoff oder an eine Substituientenspezies gebundener Kohlenstoff, die durch einen Sigma-m-Wert zwischen ungefähr –0,3 und über 0,75 gekennzeichnet ist, sind; m eine ganze Zahl ist und n eine ganze Zahl ist, wobei die Summe von m plus n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; B' eine substituierte oder nicht substituierte Brückenspezies mit zwei Kohlenstoffatomen ist; E, E', E'' und E''' jeweils für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Zykloalkyl, substituiertes Zykloalkyl, Heterozyklyl, substituiertes Heterozyklyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylaryl, substituiertes Alkylaryl, Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl stehen; und Z und Z' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einer Verbindung, die die Struktur aufweist:
wobei die wellige Linie in der Struktur anzeigt, dass der Bestandteil eine cis(Z)- oder trans(E)-Form haben kann; beide R' Wasserstoff oder ein oder beide R' Methyl sind; Z Wasserstoff und Z' Wasserstoff oder Methyl ist; m 1 oder 2 ist; jedes E Wasserstoff ist; jedes E' Wasserstoff oder Methyl ist; Y'' an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff ist; X'' Stickstoff oder an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff ist; X' Stickstoff oder an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff ist; und X an eine Substituentenspezies gebundener Kohlenstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Dibenzoyl-L-weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-toluoyl-L-weinsäure, Di-p-toluoyl-D-weinsäure, Dipivaloyl-L-weinsäure und Dipivaloyl-D-weinsäure, Di-o-toluoyl-L-weinsäure, Di-o-toluoyl-D-weinsäure, Di-m-toluoyl-L-weinsäure, Di-m-toluoyl-D-weinsäure, Di-p-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-p-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-o-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-o-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-m-methoxybenzoyl-L-weinsäure, Di-m-methoxybenzoyl-D-weinsäure, Di-p-brombenzoyl-L-weinsäure, Di-p-brombenzoyl-D-weinsäure, Di-o-brombenzoyl-D-weinsäure, Di-o-brombenzoyl-L-weinsäure, Di-m-brombenzoyl-D-weinsäure und Di-m-brombenzoyl-L-weinsäure besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge einer Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 oder 3 definiert ist, aufweist.
Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 oder 3 definiert ist, bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Patienten mit Bedarf an einer Änderung der normalen Neurotransmitter-Freisetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, die eine Stöchiometrie des molaren Verhältnisses des ersten Bestandteiles zu dem zweiten Bestandteil von 1:1 aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei X' und X'' jeweils Stickstoff sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei B' CR'=CR' ist, wobei R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei Y' und Y'' jeweils an ein Wasserstoff gebundener Kohlenstoff sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei X'' Stickstoffoxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei X'' Stickstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei X' CH, CBr oder COR' ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5 oder Zusammensetzung oder pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 6, wobei die erste Verbindung E-Metanikotin ist.
Zusammensetzung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 13 zur Verwendung in der Medizin.