DE69910993T2 - Azatrizyclische verbindungen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen inkorporieren, die zur Wirkung auf nicotinerg-cholinerge Rezeptoren fähig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Verbindungen, die fähig sind, zur Inhibition der Funktion bestimmter nicotinerg-cholinerger Rezeptoren zu wirken und folglich an bestimmten spezifischen nicotinergen Rezeptor-Subtypen als Antagonisten zu wirken. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Erkrankungen und Störungen, einschließlich Erkrankungen und Störungen, die mit einer Dysfunktion des zentralen und autonomen Nervensystems einhergehen.
  • Es wurde vorgeschlagen, dass Nicotin über eine Reihe pharmazeutischer Wirkungen verfügt. Siehe zum Beispiel Pullan et al., N. Engl. J Med. 330: 811–815 (1994). Bestimmte dieser Wirkungen können mit den Wirkungen auf die Neurotransmitter-Freisetzung in Verbindung stehen. Siehe zum Beispiel, Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993), die neuroprotektive Wirkungen des Nicotins vorschlagen. Eine Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nicotin wurde von Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567: 313 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol 47: 765 (1973), berichtet. Eine Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen nach Verabreichung von Nicotin wurde von Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972), berichtet. Eine Freisetzung von Serotonin durch Neuronen nach Verabreichung von Nicotin wurde von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977), berichtet. Eine Freisetzung von Glutamat durch Neuronen nach Verabreichung von Nicotin wurde von Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992), berichtet. Es wurde außerdem berichtet, dass Nicotin das pharmakologische Verhalten bestimmter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung bestimmter Störungen angewendet werden, potenziert. Siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40 (1994). Ferner wurden verschiedene andere vorteilhafte pharmakologische Wirkungen des Nicotins vorgeschlagen. Siehe Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221: 91–96 (1982); und Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.
  • Es wurde berichtet, dass verschiedene Nicotin-Verbindungen bei der Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Erkrankungen und Störungen nützlich sind. Siehe zum Beispiel Williams et al. DN&P 7(4): 205–227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1–26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79–100 (1996), Bencherif et al., JPET 279: 1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169–4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77–80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 und US-Patente Nr. 5,583,140 an Bencherif et al., 5,597,919 an Dull et al. und 5,604,231 an Smith et al. Es wird berichtet, dass Nicotin-Verbindungen bei der Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) besonders nützlich sind.
  • ZNS-Störungen gehören zu einem Typ der neurologischen Störungen. ZNS-Störungen können arzneimittelinduziert sein; können einer genetischen Prädisposition, Infektion oder einem Trauma zugeschrieben werden; oder sie können von unbekannter Ätiologie sein. ZNS-Störungen umfassen neuropsychiatrische Störungen, neurologische Erkrankungen und Geisteskrankheiten und schließen neurodegenerative Erkrankungen, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitiv-affektive Störungen ein. Es gibt mehrere ZNS-Störungen, deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion (d. h. Störungen, die auf unangemessene Neurotransmitter-Freisetzungsgrade, unangemessene Eigenschaften der Neurotransmitter-Rezeptoren und/oder eine unangemessene Interaktion zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitter-Rezeptoren zurückzuführen sind) zugeschrieben werden. Mehrere ZNS-Störungen können einer cholinergen Normabweichung, einer dopaminergen Normabweichung, einer adrenergen Normabweichung und/oder einer serotonergen Normabweichung zugeschrieben werden. Zu ZNS-Störungen, die relativ häufig vorkommen, gehören die präsenile Demenz (Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus einschließlich Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Angst, Dyslexie, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und neuroendokrine Störungen (z. B. Adipositas, Bulimie und Diabetes insipidus).
  • Nicotinerge Rezeptor-Antagonisten wurden zur Behandlung bestimmter Störungen verwendet. Mecamylamin wurde zum Beispiel von Merck & Co. Inc. als Inversine, ein Antihypertonikum, auf den Markt gebracht; und Trimethaphan wurde von Roche Laboratories als Arfonad, eine vasodepressive Substanz, auf dem Markt eingeführt. Siehe Goodman und Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Aufl., S. 217 (1980). Nicotinerge Rezeptoren wurden bei Konvulsionen, wie sie zum Beispiel aufgrund einer autosomal-dominanten nächtlichen Frontallappenepilepsie auftreten, impliziert. Siehe Steinlein et al., Nat. Genet. 11: 201–203 (1996). Es wurde berichtet, dass nicotinerge Antagonisten Virusinfektionen inhibieren. So wurde zum Beispiel berichtet, dass nicotinerge Antagonisten die Infektion von Spinalganglionneuronen durch das Tollwutvirus inhibieren. Siehe Castellanos et al., Neurosci. Lett. 229: 198–200 (1997). Andere Verwendungen für nicotinerge Antagonisten wurden vorgeschlagen. Siehe zum Beispiel Popik et al., JPET 275: 753–760 (1995) und Rose et al., Clin. Pharm. Ther. 56(1): 86–9 (1994).
  • Es wurde erkannt, dass Adamantan-Derivate bei bestimmten Rezeptor-Subtypen als Antagonisten wirken. Siehe zum Beispiel Antonov et al., Mol. Pharmacol., 47(3): 558–567 (1995) und Becker et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(14): 1887–1890 (1997). Es wurde gezeigt, dass Adamantan-Derivate auch antivirale Eigenschaften aufweisen. Siehe zum Beispiel Fytas et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(17): 2149– 2154 (1997); Skwarski et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, 45: 391–394 (1988); Kreutzberger et al., Archiv der Pharmazie, 308: 748–754 (1975); Pellicciari et al., Arzneimittel-Forschung 30: 2103–2105 (1980); Danilenko et al., Farma. Zhurnal, 31: 36–40 (1976); und Beare et al., Lancet 1: 1039–1040 (1972). Es wurde auch gezeigt, dass Adamantan-Derivate antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Siehe zum Beispiel Garoufalias et al., Annales Pharmaceutiques Françaises, 46: 97–104 (1988). Es wurde auch berichtet, dass Adamantan-Derivate als Inhibitoren von Konvulsionen eingesetzt werden. Siehe Antonov et al., Mol. Pharmacol., 47(3): 558–567 (1995). Adamantan-Derivate wurden auch zur Behandlung des Typ-II-Diabetes vorgeschlagen. Siehe Campbell, Pharmacy Times 53: 32–37, 39–40 (1987). Es wurde auch vorgeschlagen, dass Adamantan-Derivate eine deutliche anorektische Wirkung bei Mäusen aufweisen. Siehe Farmazo-Edizione Scientifica 34: 1029–1038 (1979). Es wurde auch vorgeschlagen, dass Adamantan-Derivate bei der Prävention von Katalepsie in Tiermodellen wirksam sind. Siehe Vikhlyaev et al., Pharm. Chem. J. 14: 185– 188 (1981).
  • Reints Bok et al., Tetrahedron 35: 2 267–272 (1979) schlagen die Synthese verschiedener 7-substituierter 3-Azabicyclo[3.3.1]nonane vor. Bei den verfolgten Synthesewegen handelte es sich um die Debenzoylierung des 7-Benzoylderivates und der Decarboxylierung der 7-Carboxyverbindungen 21 und 27. Risch et al., J. Am. Chem. Soc. 113: 9411–9412 (1991) schlagen funktionalisierte 3-Azabicyolo[3.3.1]nonane für pharmazeutische Verwendungszwecke vor. Literaturhinweise schlagen spezifisch eine regiospezifische Grob-Fragmentierung verschiedener 1-Azadamantan-Derivative vor. PCT/US96/04536 schlägt Azabicyclo-Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems vor.
  • Die Bereitstellung eines nützlichen Verfahrens zur Prävention und Behandlung einer Erkrankung oder Störung durch Verabreichung einer nicotinergen Verbindung an einen Patienten, der für eine derartige Störung anfällig ist oder an ihr leidet, wäre erstrebenswert. Es wäre sehr vorteilhaft, für an bestimmten Störungen leidende Menschen, eine Unterbrechung der Symptome dieser Störungen durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Wirkstoff mit nicotinergen pharmakologischen Eigenschaften enthält und Bereitstellung einer vorteilhaften Wirkung, die aber keinerlei sie begleitende signifikante Nebenwirkungen mit sich bringt (z. B. erhöhte Herzfrequenz und erhöhter Blutdruck mit damit einhergehender Interaktion dieser Verbindung mit kardiovaskulären Orten), bereitzustellen. Es wäre höchst erstrebenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung enthält, die mit nicotinergen Rezeptoren interagiert, welche Zusammensetzung sich aber nicht signifikant auf die Rezeptor-Subtypen auswirkt, die das Potenzial zur Auslösung unerwünschter Nebenwirkungen (z. B. nennenswerter kardiovaskulärer Pressor-Effekte und nennenswerter Aktivität an Skelettmuskelorten) besitzen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decane. Beispielhafte Verbindungen sind 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan, 1-Aza-2-[5-amino-(3-pyridyl)]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan, 1-Aza-2-[5-ethoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, 1-Aza-2-[5-isopropoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, 1-Aza-2-[5-bromo-(3-pyridyl)]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan und 5-Aza-6-[5-bromo-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Störungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen und Störungen, einschließlich Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), gekennzeichnet durch eine Veränderung der normalen Neurotransmitter-Freisetzung. Diese Verfahren beinhalten die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten.
  • Ein anderer erfindungsgemäßer Aspekt betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung enthält eine Verbindung, die – wenn in wirksamen Mengen eingesetzt – die Fähigkeit besitzt, mit relevanten nicotinergen Rezeptororten eines Patienten zu interagieren, und folglich die Fähigkeit besitzt, als ein Therapeutikum bei der Prävention oder Behandlung von Störungen zu wirken, die durch eine Veränderung der normalen Neurotransmitter-Freisetzung gekennzeichnet sind. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen neue erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei therapeutischen Applikationen vorteilhaft, die eine selektive Inhibition an bestimmten nicotinergen Rezeptor-Subtypen erforderlich machen; das heißt, die Verbindungen wirken an bestimmten nicotinergen Rezeptor-Subtypen als Antagonisten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Prävention und Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Erkrankungen und Störungen nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung bestimmter ZNS-Erkrankungen und -Störungen, wie zum Beispiel bei der Bereitstellung von Neuroprotektion, bei der Behandlung von für Konvulsionen anfälligen Patienten, bei der Behandlung von Depression, bei der Behandlung von Autismus, bei der Behandlung bestimmter neuroendokriner Störungen und beim Management eines Schlaganfalls nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Behandlung der Hypertonie, zur Herbeiführung von Gewichtsverlust, bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes oder als antibakterielle oder antivirale Substanzen nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind – wenn sie angemessen radioaktiv markiert sind – auch als Sonden in Life-Science-Applikationen (z. B. als selektive Sonden bei Neuroimaging-Applikationen) nützlich.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten Menschen, die an diesen Erkrankungen oder Störungen leiden und klinische Manifestationen dieser Erkrankungen oder Störungen aufweisen, therapeutische Vorteile insofern, dass die Verbindungen in diesen Zusammensetzungen, wenn sie in wirksamen Mengen eingesetzt werden, das Potenzial besitzen, (i) nicotinerge pharmakologische Eigenschaften aufzuweisen und auf die relevanten nicotinergen Rezeptororte einzuwirken (z. B. als pharmakologische Antagonisten an nicotinergen Rezeptoren zu wirken) und (ii) die Neurotransmittersekretion zu inhibieren und folglich die mit diesen Krankheiten einhergehenden Symptome zu verhindern oder zu supprimieren. Außerdem wird erwartet, dass die Verbindungen das Potenzial besitzen, um (i) die Anzahl der nicotinerg-cholinergen Rezeptoren im Gehirn des Patienten zu steigern, (ii) neuroprotektive Wirkungen aufzuweisen und (iii) wenn in wirksamen Mengen eingesetzt, keine nennenswerten unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. signifikante Erhöhungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz, signifikante negative Effekte auf den Gastrointestinaltrakt und signifikante Effekte auf die Skelettmuskulatur) zu verursachen. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Bezug auf die Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen und 1 Störungen sicher und wirksam sind.
  • Die vorstehenden und anderen erfindungsgemäßen Aspekte werden ausführlich in der nachstehend dargelegten detaillierten Beschreibung und in den Beispielen erläutert.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure 00050001
    worin X1, X individuell Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an eine Substituentenspezies sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A, A' und A'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl und bevorzugter Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; Z' ein Substituent, ausgewählt aus C1-C10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halo, Hydroxyl, C1-10-Alkoxyl, C1-10-Alkylhydroxy, Cyano und Mercapto ist; j eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugt 0 oder 1 und am bevorzugtesten 0 ist; und die Wellenlinie in der Struktur anzeigt, dass die Verbindung in der Form eines Enantiomers oder eines Diastereomers vorhanden sein kann; Z'' Wasserstoff oder ein Substituent, ausgewählt aus C1-10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halo, Hydroxyl, C1-10-Alkoxyl, C1-10-Alkylhydroxy, Cyano und Mercapto ist; Y für C=O, C(OH)R' oder CHA steht, worin R' Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist; und die Wellenlinie in der Struktur anzeigt, dass bestimmte Verbindungen, abhängig von der Platzierung der Substituentengruppen am 1-Ara-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-Anteil der Verbindung, in der Form von Enantiomeren oder Diastereomeren vorhanden sein können. Für bestimmte bevorzugte Verbindungen ist X' Kohlenstoff, gebunden an einen Substituenten, bei dem es sich nicht um Wasserstoff handelt (d. h. derartige Verbindungen sind 5-substituierte 3-Pyridyl-Verbindungen). Es ist außerdem stark bevorzugt, dass A Wasserstoff ist, es ist bevorzugt, dass A' Wasserstoff ist und in der Regel A'' Wasserstoff ist. Im Allgemeinen sind sowohl A als auch A' Wasserstoff; manchmal sind A und A' Wasserstoff und A'' ist Halo, OR', OH, NR'R'', SH oder SR'; und oft sind A, A' und A'' alle Wasserstoff. R' und R'' können ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl sein, Z'' schließt Wasserstoff oder Z' (worin Z' wie zuvor definiert ist), bevorzugt Wasserstoff ein. Z' ist bevorzugt an eines der beiden Kohlenstoffatome, α an Y gebunden. Y schließt C=O, C(OH)R', oder C-A (worin A wie zuvor definiert ist) ein, bevorzugt ist Y jedoch CH2. Die in der allgemeinen Formel I dargestellten Verbindungen sind optisch aktiv und können in der Form von Racematen und Enantiomeren bereitgestellt und verwendet werden.
  • Eine beispielhafte Verbindung ist 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CH steht, X' Stickstoff ist, Y für C=O steht, Z'' für CH2OH steht und j für 0 steht. Eine andere beispielhafte Verbindung ist 5-Aza-6-(3- pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CH steht, X' Stickstoff ist, j für 0 steht, Z'' für H steht und Y für C=O steht. Eine andere beispielhafte Verbindung ist 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CH steht, X' Stickstoff ist, Y für CH2OH steht, j für 0 steht und Z'' für H steht. Diese Verbindungen sind insbesondere als Intermediärprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen nützlich.
  • Eine beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 1-Aza-2-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CH steht, X' Stickstoff ist, Y für CH2 steht, j für 0 steht, Z" für H steht und X für CH steht. Eine andere beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 1-Aza-2-(5-bromo(3-pyridyl))tricyclo[3.3.1.1.3,7]decan, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CBr steht, X' Stickstoff ist, Y für CH2 steht, j für 0 steht und Z'' für H steht. Eine andere beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 1-Aza-2-[5-amino-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CNH2 steht, X' Stickstoff ist, Y für CH2 steht, j für 0 steht und Z'' für H steht. Eine andere beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 1-Aza-2-[5-ethoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, Y für CH2 steht, j für 0 steht, Z'' für H steht, X für COCH2CH3 steht und X' Stickstoff ist. Eine andere beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 1-Aza-2-[5-isopropoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, Y für CH2 steht, j für 0 steht, Z'' für H steht, X für COC3H7 steht und X' Stickstoff ist. Eine andere beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung ist 5-Aza-6-[5-bromo-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind, X für CBr steht, X' Stickstoff ist, Y für CH2OH steht, j für 0 steht und Z" für H steht.
  • Die Art und Weise, in der die erfindungsgemäßen 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tritcyclo[3.3.1.13,7]decane synthetisch hergestellt werden können, ist wie folgt: 3-Aminopyridin, das im Handel von der Aldrich Chemical Co. erhältlich ist, kann durch Reaktion mit Benzophenon gemäß dem in US-Patent Nr. 5,510,355 an Bencherif et al. beschriebenen Verfahren, dessen Offenbarung hierin in seiner Gesamtheit eingeschlossen ist, in die Schiffsche Base, 2-Aza-1,1-diphenyl-3-(3-pyridyl)-prop-1-en, umgewandelt werden. Diese Schiffsche Base wird dann mit dem O-Mesylat-Derivat von 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol das gemäß dem Verfahren von Braem et al., Org. Mass Spectrom., 1982, 17(2), 102 hergestellt werden kann) in trockenem THF bei –78°C in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid zur Reaktion gebracht, um das Intermediärprodukt 8-[2-Aza-3,3-diphenyl-1-(3-pyridyl)-prop-2-enyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan herbeizuführen. Dieses Intermediärprodukt wird dann mit 2% H2SO4 und Paraformaldehyd behandelt, um ein Gemisch aus 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on und 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo-[3.3.1.13,7]decan-2-on herbeizuführen. Die Fraktionierung des Gemischs über die Silikagel-Chromatographie ergibt reine Proben dieser beiden Produkte. 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on wurde als ein Diastereomeren-Gemisch erhalten. Die Reduktion von 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]-decan-2-on mit Hydrazin und KOH in Ethylenglycol, wobei das von Huang Minion beschriebene allgemeine Verfahren verwendet wird (siehe Literaturhinweis J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 2487) oder durch Reaktion des Ketons mit Tosylhydrazin und Behandlung des resultierenden Tosylhydrazid-Derivats mit Natriumcyanoborhydrid, um 1-Aza-2-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan herbeizuführen.
  • 5-Aza-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on kann auch mit Natriumborhydrid in Methanol, wie für die Reduktion von Kampfer in Introduction to Organic Laboratory Techniques, zweite Auflage, S. 156, Saunders College Publishing Co. beschrieben, reduziert werden, um 5-Aza-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol als ein Gemisch aus chromatographisch nicht trennbaren Diastereomeren herbeizuführen.
  • Die Art und Weise, in der bestimmte erfindungsgemäße 5-substituierte 3-Pyridyl-Verbindungen synthetisch hergestellt werden können, kann variieren. So können zum Beispiel 3-(5-Bromo-3-pyridyl)-enthaltende Verbindungen unter Verwendung einer im Fach bekannten Kombination synthetischer Verfahren hergestellt werden. 2-[3-(5-Bromopyridyl)]-substituierte Analoga der 1-Azatricyclo[3.3.1.13,7]decane können alle von der 5-Bromonicotinsäure ausgehend hergestellt werden, die im Handel von der Aldrich Chemical Co erhältlich ist. Die 5-Bromonicotinsäure wird in das mit Ethylchlorformiat gemischte Anhydrid umgewandelt und mit Lithiumaluminiumhydrid/Tetrahydrofuran (THF) bei –78°C reduziert, um – wie von Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38: 2446 (1990) berichtet – 5-Bromo-3-hydroxymethylpyridin herbeizuführen. Als Alternative wird die 5-Bromonicotinsäure in Gegenwart von Schwefelsäure und Ethanol verestert, und der intermediäre Ester wird mit zum Erhalt von 5-Bromo-3-hydroxymethylpyridin mit Natriumborhydrid gemäß den in C. F. Natatis, et al., Org. Prep. and Proc. Int. 24: 143 (1992) berichteten Verfahren reduziert. Das resultierende 5-Bromo-3-hydroxymethylpyridin kann dann unter Verwendung einer Modifikation der Verfahren von O. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981) in das 5-Bromo-3-aminomethylpyridin oder über die Behandlung von 5-Bromo-3-hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid und Reaktion des resultierenden 5-Bromo-3-chloromethylpyridins mit wässrigem Ammoniak/Ethanol gemäß North et al., WO 95/28400, umgewandelt werden. 5-Bromo-3-aminomethylpyridin kann unter Verwendung von Verfahren, die zu den hierin vorstehend für die Herstellung von 1-Aza-2-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan beschriebenen analog sind, in 1-Aza-2-[5-bromo-(3-pyridyl)]tricyclo(3.3.1.13,7]decan umgewandelt werden.
  • Die Art und Weise, in der die erfindungsgemäßen 5-Bromo-3-pyridyl-Analoga 1-Aza-2-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decane synthetisch hergestellt werden können, ist analog zu der Synthese der hierin vorstehend beschriebenen entsprechenden nicht substituierten Ausgangsverbindungen, außer dass 5-Bromo-3-aminomethylpyridin (siehe US-Patentanmeldung, laufende Nr. 08/885,397, angemeldet am 30. Juni 1997, dessen Offenbarung hierin unter Bezugnahme auf seine Gesamtheit eingeschlossen ist) anstelle von 3-Aminomethylpyridin bei der Bildung der Schiffschen Base, 2-Aza-1,1-diphenyl-3-[3-(5-bromopyridyl)]-prop-1-en aus der Reaktion mit Benzophenon, wie in der US-Patentanmeldung, laufende Nr. 08/885,397, angemeldet am 30. Juni 1997, beschrieben, verwendet wird. Danach wird die 5-Bromo-Schiff-Base dem gleichen Verfahren, wie für die Herstellung der nicht substituierten Ausgangsverbindungen beschrieben, unterzogen.
  • Eine Anzahl der in den vorstehend erwähnten Verbindungen am C-5 des Pyridinrings substituierten Analoga kann aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung hergestellt werden. So können zum Beispiel die 5-Amino-substituieren Verbindungen und 5-Alkylamino-substituierten Verbindungen aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung unter Verwendung der in C. Zwart, et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955) beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. 5-Alkoxy-substituierte Analoga können aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung unter Verwendung der in D. L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) und H. J. Den Hertog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955) beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. 5-Ethynyl-substituierte Verbindungen können aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung unter Verwendung der in N. D. P. Cosford et al., J. Med. Chem. 39: 3235 (1996) beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die 5-Ethynyl-Analoga können in das entsprechende 5-Ethenyl und anschließend die entsprechenden 5-Ethyl-Analoga durch aufeinanderfolgende katalytische Hydrierungsreaktionen unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, umgewandelt werden. 5-Azido-substituierte Analoga können aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung durch Reaktion mit Natriumazid in Dimethylformamid unter Verwendung der dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden. 5-Alkylthio-substituierte Analoga können aus der entsprechenden 5-Bromoverbindung durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkylmercaptan in Gegenwart von Natrium unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden.
  • Eine Anzahl von 5-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können aus den entsprechenden 5-Aminoverbindungen über die intermediären 5-Diazoniumsalze synthetisiert werden. Unter den anderen 5-substituierten Analoga, die aus den intermediären 5-Diazoniumsalzen hergestellt werden können, befinden sich: 5-Hydroxy-Analoga, 5-Fluoro-Analoga, 5-Chloro-Analoga, 5-Bromo-Analoga, 5-Iodo-Analoga, 5-Cyano-Analoga und 5-Mercapto-Analoga. Diese Verbindungen können unter Verwendung der in Zwart et al. vorstehend dargelegten allgemeinen Verfahren synthetisiert werden. 5-Hydroxy-substituierte Analoga können zum Beispiel aus der Reaktion der entsprechenden intermediären 5-Diazoniumsalze mit Wasser hergestellt werden. Die 5-Fluoro-substituierten Analoga können aus der Reaktion der intermediären 5-Diazoniumsalze mit Fluoroborsäure hergestellt werden. Die 5-Chloro-substituierten Analoga können aus der Reaktion der 5-Aminoverbindung mit Natriumnitrit und Salzsäure in Gegenwart von Kupferchlorid hergestellt werden. Die 5-Cyano-substituierten Analoga können aus der Reaktion des entsprechenden intermediären 5-Diazoniumsalzes mit Kaliumkupfercyanid hergestellt werden. Die 5-Amino-substituierten Analoga können auch durch Reaktion mit rauchender Schwefelsäure und Peroxid gemäß den in Y. Morisawa, J. Med. Chem. 20: 129 (1977) zur Umwandlung eines Aminopyridins in ein Nitropyridin beschriebenen allgemeinen Verfahren in das entsprechende 5-Nitro-Analogon umgewandelt werden. Entsprechende intermediäre 5-Diazoniumsalze können auch zur Synthese von Mercapto-substituierten Analoga unter Verwendung der in J. M. Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993) beschriebenen allgemeinen Verfahren verwendet werden. Die 5-Mercapto-substituierten Analoga können wiederum durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem entsprechenden Alkylbromid unter Verwendung der dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten allgemeinen Verfahren in die 5-Alkylthio-substituierten Analoga umgewandelt werden. Die 5-Acylamido-Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können durch Reaktion der entsprechenden 5-Aminoverbindungen mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die 5-Hydroxy-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können zur Herstellung von entsprechenden 5-Alkanoyloxy-substuierten Verbindungen durch Reaktion mit der entsprechenden Säure, Säurechlorid oder Säureanhydrid unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, verwendet werden.
  • Die 5-Cyano-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, zur Herbeiführung der entsprechenden 5-Carboxamido-substituierten Verbindungen hydrolysiert werden. Weitere Hydrolyse resultiert in der Bildung der entsprechenden 5-Carbonsäure-substituierten Analoga. Die Reduktion der 5-Cyano-substituierten Analoga mit Lithiumaluminiumhydrid führt zu dem entsprechenden 5-Aminomethyl-Analogon.
  • Die 5-Acyl-substituierten Analoga können aus entsprechenden 5-Carbonsäure-substituierten Analoga durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkyllithium unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die 5-Carbonsäure-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkohol gemäß den Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen, Synthese bekannt sind, in den entsprechenden Ester umgewandelt werden. Verbindungen mit einer Estergruppe an der 5-Pyridylposition können mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, zur Herstellung des entsprechenden 5-Hydroxymethyl-substituierten Analogons reduziert werden. Diese Analoga können wiederum durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem entsprechenden Alkylhalid unter Verwendung üblicher Verfahren in Verbindungen umgewandelt werden, die einen Etherteil an der 5-Pyridylposition tragen. Als Alternative können die 5-Hydroxymethyl-substituierten Analoga mit Tosylchlorid zur Reaktion gebracht werden, um das entsprechende 5-Tosyloxymethyl-Analogon bereitzustellen. Die 5-Carbonsäure-substituierten Analoga können auch durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkylamin und Thionylchlorid unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren in das entsprechende 5-Alkylaminoacyl-Analogon umgewandelt werden. Die 5-Acyl-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können aus der Reaktion der entsprechenden 5-Carbonsäure-substituierten Verbindung mit einem entsprechenden Alkyllithiumsalz unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die 5-Tosyloxymethyl-substituierten-Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können in die entsprechenden 5-Methyl-substituierten Verbindungen durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, umgewandelt werden. 5-Tosyloxymethyl-substitierte Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können auch zur Herstellung von 5-Alkyl-substituierten Verbindungen über die Reaktion mit einem Alkyllithiumsalz unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, verwendet werden.
  • Die 5-Hydroxy-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können zur Herstellung von 5-N-Alkylcarbamoyloxy-substituierten Verbindungen durch Reaktion mit N-Alkylisocyanaten unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, verwendet werden. Die 5-Amino-substituierten Analoga der vorstehend erwähnten Verbindungen können zur Herstellung von 5-N-Alkoxycarboxamido-substituierten Verbindungen durch Reaktion mit Alkylchlorformiatestern unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, verwendet werden.
  • Analoge chemische Zusammensetzungen zu denen, die hierin vorstehend zur Herstellung der 5-substituierten Analoga der Azatricyclo-Analoga beschrieben wurden, können zur Synthese von 2-, 4- und 6-substituierten Analoga unter Verwendung des entsprechenden 2-, 4- oder 6-Aminopyridyl-Intermediärprodukts, gefolgt von Diazotierung zu dem entsprechenden Diazoniumsalz und dann unter Verwendung der gleichen Verfahren zur Einführung einer Reihe verschiedener Substituenten in den Pyridinring, wie für die vorstehend 5-substituierten Analoga beschrieben, erarbeitet werden. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung von 2-, 4- oder 6-Bromopyridyl-Derivaten von den vorstehenden Azatricyclo-Analoga und Aussetzen eines jeden dieser Derivate gegenüber den gleichen Verfahren, wie für die Einführung von 5-Substituenten in den Pyridylring aus den entsprechenden 5-Bromo-Präkursoren dieser Azatricyclo-Analoga in der vorstehend beschriebenen Weise, zusätzliche 2-, 4- oder 6-Substituenten erhalten werden.
  • Chirale Hilfsreagenzien, die in der Literatur berichtet wurden, können in der Synthese der reinen Enantiomeren der vorstehend beschriebenen 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decane, 1-Aza-2-[5-amino-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decane, 1-Aza-2-[5-ethoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decane, 1-Aza-2-[5-isopropoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decane, 1-Aza-2-[5-bromo-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decane und 5-Aza-6-[5-bromo-(3-pyridyl)]tricyclo(3.3.1.13,7]decan-2-ole verwendet werden. D. Enders und U. Reinhold, Liebigs Ann. 11 (1996); D. Enders und D. L. Whitehouse, Synthesis 622 (1996)). Ein Ansatz kann unter Verwendung von (+)-2-Amino-3-phenylethanol (oder seinem (–)-Enantiomer), das mit einem angemessen substituierten 3-Pyridincarboxaldehyd in Gegenwart einer optisch reinen Aminosäure als ein chirales Hilfsmittel zur Reaktion gebracht wird, gefolgt von Behandlung mit dem erforderlichen Pyranomagnesiumbromid-Reagenz und N-Deprotektion (über Hydrogenolyse), zur Herbeiführung der chiral reinen Pyrano-Präkursoren der vorstehend erwähnten Azatricyclo-Verbindungen durchgeführt werden. Ein zweites alternatives Verfahren besteht in der Verwendung des chiralen Hilfsmittels, (S)-1-Amino-2-methyloxymethytpyrrolidin (SAMP) oder (S)-1-Amino-2-(1-methoxy-1-methylethyl)-pyrrolidin (SADP) oder ihrer entsprechenden R-Isomere, die mit einem entsprechend substituierten 3-Pyridincarboxaldehyd zur Bildung des entsprechenden Oxims zur Reaktion gebracht werden. Die Behandlung des Oxims mit dem erforderlichen Dioxaspiro[4,5]decyl-Magnesiumbromid, gefolgt durch Deprotektion mit Natrium/flüssigem Ammoniak, führt den entsprechend chiral reinen Pyrano-Präkursor der vorstehend erwähnten Azatricyclo-Verbindungen herbei. Ein drittes alternatives Verfahren besteht in der Verwendung von (+)- oder (–)-α-Pinanon anstelle von Benzophenon bei der Bildung des entsprechenden Schiff-Basen-Präkursors, der in der Synthese der vorstehend erwähnten Azatricyclo-Verbindungen verwendet wird. Siehe die im US-Patent Nr. 5,510,355 an Bencherif et al. offenbarten Typen der chemischen Zusammensetzungen. So wird zum Beispiel (+)-α-Pinanon mit einem angemessen substituierten 3-Aminomethylpyridin zur Bildung der entsprechenden Schiffschen Base, die dann anstelle des entsprechenden N-Diphenylmethyliden-3-aminomethylpyridins durch Reaktion mit dem erforderlichen Dioxaspiro[4,5]decan-8-methansulfonat- oder Dioxaspiro[4,5]decan-8-halid-Intermediärprodukt in der Gegenwart von LDA, gefolgt von N-Deprotektion in NH2OH/Essigsäure zur Reaktion gebracht, um den entsprechend chiral reinen Pyrano-Präkursor der vorstehend erwähnten Azatricyclo-Verbindungen herbeizuführen.
  • Im Fall der 2-substituierten 1-Azatricyclo[3.3.1.13,7]decane führen die vorstehenden enantioselektiven synthetischen Verfahren zu Isomeren mit definierter Stereochemie an C-2 des 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decanrings.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nicotinerge Antagonisten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Bereitstellung von Prävention oder Behandlung von Erkrankungen oder Störungen bei einem Patienten, der für eine derartige Erkrankung oder Störung anfällig ist und zur Bereitstellung von Behandlung für einen Patienten, der an einer Erkrankung oder Störung leidet. So umfasst das Verfahren zum Beispiel die Verabreichung an einen Patienten einer Menge einer Verbindung, die bei der Bereitstellung eines Grades der Prävention der Progression einer Störung, wie zum Beispiel einer ZNS-Störung (d. h. Bereitstellung protektiver Wirkungen), Besserung der Symptome der Störung und/oder Besserung bezüglich des Wiederauftretens der Störung wirksam ist. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen insbesondere die Verabreichung an einen Patienten, der ihrer bedarf, einer Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der hierin vorstehenden allgemeinen Formel I, welche Menge bei der Prävention oder Behandlung der Erkrankung oder Störung, von der der Patient betroffen ist, wirksam ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I einschließen.
  • Die Verbindungen können in der Form einer freien Base oder in einer Salzform (z. B. als pharmazeutisch verträgliche Salze) eingesetzt werden. Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Salze schließen anorganische Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat; Phosphat und Nitrate; organische Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Acetat, Galactarat, Propionat, Succinat, Lactat, Glycolat, Malat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Salicylat, p-Toluensulfonat und Ascorbat; Salze mit sauren Aminosäuren, wie zum Beispiel Aspartat und Glutamat; Alkalimetallsalzen, wie zum Beispiel Natriumsalz und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Magnesiumsalz und Calciumsalz; Ammoniumsalz; organische basische Salze, wie zum Beispiel Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N-Dibenzylethylendiaminsalz; und Salze mit basischen Aminosäuren, wie zum Beispiel das Lysinsalz und Argininsalze ein. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanol-Solvate sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft bei therapeutischen Applikationen, die eine selektive Inhibition an bestimmten nicotinergen Rezeptor-Subtypen erforderlich machen; das heißt, die Verbindungen wirken an bestimmten nicotinergen Rezeptor-Subtypen als Antagonisten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Prävention und Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Erkrankungen oder Störungen nützlich. Die erfidungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung bestimmter ZNS-Erkrankungen und -Störungen, wie zum Beispiel bei der Bereitstellung von Neuroprotektion, bei für Konvulsionen anfälligen Patienten, bei der Behandlung der Depression, bei der Behandlung von Autismus, bei der Behandlung bestimmter neuroendokriner Störungen und beim Management eines Schlaganfalls nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Hypertonie, zur Bewirkung von Gewichtsverlust, bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes oder als antibakterielle oder antivirale Mittel nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind – wenn angemessen radioaktiv markiert – auch als Sonden in Life-Science-Applikationen (z. B als selektive Sonden bei Neuroimaging-Applikationen) nützlich. Erfindungsgemäße Verbindungen können beispielsweise zur Inhibition der Interaktion viraler Proteine mit nicotinergen Rezeptoren verwendet werden. Siehe Bracci et al., FEES Letters. 311(2): 115–118 (1992). Siehe zum Beispiel auch die Typen von Erkrankungen und Störungen, die mittels nicotinerger Verbindungen behandelt werden, wie in PCT WO 94/08992 und PCT WO 96/31475 und US-Patenten Nr. 5,583,140 an Bencherif et al., 5,597,919 an Dull et al. und 5,604,231 an Smith et al. dargelegt wurde.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Komponenten als Zusatzstoffe oder Hilfsmittel einschließen. Beispielhafte pharmazeutisch verträgliche Komponenten oder Hilfsmittel, die in relevanten Umständen eingesetzt werden, schließen Antioxidanzien, Fängersubstanzen für freie Radikale, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Bakteriostatika, Immunsuppressiva, Puffer, Entzündungshemmer, Antipyretika, Bindemittel mit protrahierter Freisetzung, Anästhetika, Steroide und Corticosteroide ein. Derartige Komponenten können zusätzliche therapeutische Vorteile bereitstellen, wirken, um die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu beeinflussen oder wirken, um jedwede potenziellen Nebenwirkungen zu verhindern, die sich aufgrund der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung ergeben könnten. Unter gewissen Umständen kann eine erfindungsgemäße Verbindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung einer bestimmten Störung eingesetzt werden.
  • Die Art und Weise, in der die Verbindungen verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können durch Inhalation (z. B. in der Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Abgabevorrichtungen des in US-Patent Nr. 4,922,901 an Brooks et al. dargelegten Typs, deren Offenbarung hierin unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist); topisch (z. B. in der Form einer Lotion); oral (z. B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder in einem festen Träger); intravenös (z. B. in einer Glucose- oder Kochsalzlösung); als eine Infusion oder Injektion (z. B. als eine Suspension oder als eine Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Gemisch von Flüssigkeiten); intrathekal; intracerebroventrikulär; oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Pflasters) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in der Form einer aktiven Bulk-Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung zur effizienten und wirksamen Verabreichung darzureichen. Beispielhafte Verfahren zur Verabreichung dieser Verbindungen werden vom Fachmann erkannt werden. So können die Verbindungen zum Beispiel in der Form einer Tablette, einer Hartgelatinekapsel oder einer Kapsel mit protrahierter Wirkstofffreisetzung verabreicht werden. Als ein weiteres Beispiel können die Verbindungen transdermal unter Verwendung der von Novartis und der Alza Corporation angebotenen Typen der Pflastertechnologien abgegeben werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können intermittierend oder bei einer graduellen, kontinuierlichen, konstanten oder kontrollierten Rate an ein warmblütiges Tier (z. B. einen Säuger, wie zum Beispiel eine Maus, eine Ratte, ein Katze, ein Kaninchen, einen Hund, ein Schwein, eine Kuh oder einen Affen) erfolgen; wird aber vorteilhafter bevorzugt an einen Menschen verabreicht. Außerdem können die Tageszeit und, wie oft die pharmazeutische Formulierung pro Tag verabreicht wird, variieren. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt dergestalt, dass die Wirkstoffe der pharmazeutischen Formulierung mit den Rezeptororten im Körper des Patienten, welche sich auf die Funktion des ZNS auswirken, interagieren. Bei der Behandlung einer ZNS-Störung erfolgt die Verabreichung spezifischer bevorzugt dergestalt, um die Wirkung auf diese relevanten Rezeptor-Subtypen (z. B. diejenigen, die eine Wirkung auf die Funktion des ZNS ausüben) zu optimieren, während sie die Wirkungen auf die Rezeptor-Subtypen in Muskeln und Ganglien minimieren. Andere geeignete Verfahren zur Verabreichung der erfindungesgemäßen Verbindungen werden in US-Patent Nr. 5,604,231 an Smith et al. beschrieben, deren Offenbarung hierin unter Bezugnahme auf ihre Gesamtheit eingeschlossen ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen binden an relevante Rezeptoren und sind Antagonisten (d. h. sie inhibieren relevante Rezeptor-Subtypen). Konzentrationen, bestimmt als die Verbindungsmenge pro Volumen des Rezeptor enthaltenden Gewebes, stellen in der Regel ein Maß des Grades bereit, mit dem diese Verbindung an die relevanten Rezeptor-Subtypen bindet und auf sie einwirkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern selektiv, dass diese Verbindungen bei relevanten Konzentrationen (d. h. niedrigen Konzentrationen) an mit der Freisetzung von Neutrotransmittern in Verbindung stehenden Rezeptoren (z. B. Dopamin im ZNS) binden und Inhibitionswirkungen darauf ausüben.
  • Die geeignete Dosis der Verbindung ist die Menge, die das Auftreten der Symptome der Erkankung oder Störung wirksam verhindert oder zur Behandlung einiger Symptome der Erkrakung oder Störung, an welcher der Patient leidet, dient. Unter „wirksamer Menge", „therapeutischer Menge" oder „wirksamer Dosis" versteht man, dass die Menge ausreichend ist, um die erwünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen auszulösen, die folglich in der wirksamen Prävention oder Behandlung der Erkrankung oder Störung führen. Bei der Behandlung einer ZNS-Störung ist folglich eine wirksame Menge der Verbindung eine Menge, die ausreicht, um die Blut-Hirnschranke des Patienten zu überqueren, an die relevanten Rezeptororte im Gehirn des Patienten zu binden und relevante nicotinerge Rezeptor-Subtypen zu inhibieren (inhibiert z. B. die Neurotransmitter-Sekretion, was folglich in der wirksamen Prävention oder Behandlung der Störung resultiert). Prävention der Erkrankung oder Störung manifestiert sich durch Verzögerung des Einsetzens der Symptome der Erkrankung oder Störung. Die Behandlung der Erkrankung oder Störung manifestiert sich durch einen Rückgang der mit der Erkrankung oder Störung einhergehenden Symptome oder einer Verbesserung bezüglich des Wiederauftretens der Symptome der Erkrankung oder Störung.
  • Die wirksame Dosis kann abhängig von Faktoren, wie zum Beispiel der Erkrankung des Patienten, dem Schweregrad der Symptome der Störung und der Art und Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für humane Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge, die zur Inhibition relevanter Rezeptoren zur Bewirkung der Neurotransmitter-Freisetzung (z. B. Dopamin) ausreicht, die Menge sollte aber nicht ausreichen, um Wirkungen auf die Skelettmuskulatur und Ganglien in einem signifikanten Ausmaß zu induzieren. Die wirksame Dosis der Verbindungen wird selbstverständlich von Patient zu Patient unterschiedlich sein, schließt aber im Allgemeinen Mengen ein, die an dem Punkt beginnen, an dem die gewünschten therapeutischen Wirkungen beobachtet werden, aber unter den Mengen, bei denen Wirkungen auf die Muskulatur beobachtet werden.
  • Die wirksame Dosis erfordert typischerweise im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von weniger als 1 μg/kg Patientengewicht. Oft werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 10 ng bis weniger als 1 μg/kg Patientengewicht, häufig zwischen ca. 0,1 μg und weniger als 1 μg/kg Patientengewicht und bevorzugt zwischen ca. 0,1 μg und ca. 0,5 μg/kg Patientengewicht verabreicht. Erfindungsgemäße Verbindungen können in einer Menge von 0,3 bis 0,5 μg/kg Patientengewicht verabreicht werden. Für erfindungsgemäße Verbindungen, die bei niedrigen Konzentrationen keine Wirkungen auf nicotinerge Rezeptoren des Muskel- oder Gangliontyps induzieren, beträgt die wirksame Dosis weniger als 50 μg/kg Patientengewicht; und häufig werden derartige Verbindungen in einer Menge von 0,5 μg bis weniger als 50 μg/kg Patientengewicht verabreicht. Die vorstehenden wirksamen Dosen stellen in der Regel die Menge dar, die als eine Einzeldosis verabreicht wird oder als eine oder mehrere Dosen, die über eine 24-Stunden-Periode verabreicht wird.
  • Für humane Patienten erfordert die wirksame Dosis in der Regel Verbindungen, die im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens ca. 1, oft mindestens ca. 10 und häufig mindestens ca. 25 μg/24 h/Patient erforderlich macht. Für humane Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen die Verabreichung der Verbindung, die im Allgemeinen nicht über ca. 500 hinausgeht, oft nicht über ca. 400 und häufig nicht über ca. 300 μg/24 h/Patient hinausgeht. Außerdem erfolgt die Verabreichung der wirksamen Dosis auf eine Weise, dass die Konzentration der Verbindung im Plasma des Patienten in der Regel 500 ng/ml nicht überschreitet und häufig nicht über 100 ng/ml hinausgeht.
  • Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren nützlichen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Blut-Hirnschranke des Patienten zu überqueren. Als solches weisen diese Verbindungen die Fähigkeit auf, in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die Log-P-Werte typischer Verbindungen, die bei der Ausführung der erfindungsgemäßen Aufgabe nützlich sind, sind im Allgemeinen größer als ca. 0, oft sind sie größer als ca. 0,5 und häufig sind sie größer als ca. 1,5. Die Log-P-Werte dieser typischen Verbindungen sind im Allgemeinen niedriger als ca. 4, oft sind sie niedriger als ca. 3,5 und häufig sind sie niedriger als ca. 3,0. Die Log-P-Werte stellen ein Maß der Fähigkeit einer Verbindung bereit, die Diffusionsschranke, wie zum Beispiel eine biologische Membran, zu überqueren. Siehe Hansch, et al., J Med. Chem. 11: 1 (1968).
  • Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren nützlichen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, an nicotinerg-dopaminerge Rezeptoren des Gehirns des Patienten zu binden und unter den meisten Umständen ihre Inhibition zu veranlassen. Als solches weisen diese Verbindungen die Fähigkeit auf, nicotinerge pharmakologische Eigenschaften zum Ausdruck zu bringen und insbesondere als nicotinerge Antagonisten zu wirken. Die Rezeptor-Bindungskonstanten typischer Verbindungen, die bei der erfindungsgemäßen Ausführung nützlich sind, überschreiten im Allgemeinen ca. 0,1 nM, überschreiten oft ca. 1 nM und überschreiten häufig ca. 10 nM. Die Rezeptor-Bindungskonstanten dieser typischen Verbindungen sind im Allgemeinen geringer als ca. 1 M, oft geringer als ca. 100 nM und sind häufig geringer als ca. 20 nM. Die Rezeptor-Bindungskonstanten stellen ein Maß der Fähigkeit der Verbindung bereit, an die Hälfte der relevanten Rezeptororte bestimmter Hirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
  • Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren nützlichen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, durch wirksame Inhibition der Neurotransmitter-Sekretion aus Präparaten von Nervenendigungen (d. h. Synaptosomen), eine nicotinerge Funktion nachzuweisen. Als solches besitzen diese Verbindungen die Fähigkeit, die Freisetzung oder Sezernierung von Acetylcholin, Dopamin und anderen Neurotransmittern durch relevante Neuronen zu inhibieren. Im Allgemeinen stellen typische Verbindungen, die zur Ausführung der erfindungsgemäßen Aufgabe nützlich sind, die Inhibition der Dopamin-Sekretion in Mengen von mindestens einem Drittel, in der Regel mindestens ca. 10-mal weniger, häufig mindestens ca. 100-mal weniger und manchmal mindestens ca. 1000-mal weniger bereit als die, die zur Aktivierung der nicotinergen Rezeptoren des Muskel- oder Gangliontyps erforderlich sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen – wenn in wirksamen Mengen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt – sind für bestimmte relevante nicotinerge Rezeptoren selektiv, veranlassen aber keine signifikante Aktivierung der Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen bei Konzentrationen in Verbindung gebracht werden, die mindestens 10-mal höher sind als die, die zur Inhibition der Dopamin-Freisetzung erforderlich sind. Darunter ist zu verstehen, dass eine bestimmte Dosis der Verbindung, die in der Prävention und/oder Behandlung einer ZNS-Störung resultiert, bei der Auslösung der Aktivierung bestimmter nicotinerger Rezeptoren des Ganglion-Typs bei einer Konzentration im Wesentlichen unwirksam ist, die 5-mal höher, bevorzugt 100-mal höher und bevorzugter 1000-mal höher als die sind, die zur Inhibition der Dopamin-Freisetzung erforderlich sind. Diese Selektivität bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen gegen die Rezeptoren, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird aufgrund der fehlenden Fähigkeit dieser Verbindungen nachgewiesen, die nicotinerge Funktion des chromaffinen Nebennierengewebes bei Konzentrationen von mindestens um das 10fache höher als die, die zur Inhibition der Dopamin-Freisetzung erforderlich sind, zu aktivieren.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen – wenn gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in wirksamen Mengen eingesetzt – sind bei der Bereitstellung eines gewissen Präventionsgrades bei der Progression bestimmter Erkrankungen und Störungen, Besserung der Symptome dieser Erkrankungen und Störungen, einer Besserung bis zu einem gewissen Grad des Wiederauftretens dieser Erkrankungen und Störungen wirksam. Solche wirksamen Mengen dieser Verbindungen sind jedoch nicht ausreichend, um irgendwelche nennenswerten Nebenwirkungen auszulösen, wie aus den erhöhten Wirkungen in Bezug auf das kardiovaskuläre System und die Wirkungen auf die Skelettmuskulatur ersichtlich ist. Als solches stellt die Verabreichung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen ein therapeutisches Fenster bereit, worin die Behandlung bestimmter Erkrankungen und Störungen bereitgestellt und Nebenwirkungen verhindert werden. Dies bedeutet, dass eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Bereitstellung der gewünschten Wirkungen auf die relevanten nicotinergen Rezeptor-Subtypen ausreichend ist, aber nicht ausreicht (d. h. kein ausreichend hoher Spiegel vorliegt), um unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Eine wirksame Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die bevorzugt in der Behandlung einer weiten Reihe verschiedener Erkrankungen und Störungen resultiert, tritt nach Verabreichung von weniger als 1/5 und oft weniger als 1/10 der Menge auf, die ausreicht, um irgendwelche Nebenwirkungen in einem signifikanten Ausmaß zu verursachen.
  • Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sind nicht als einschränkend davon auszulegen.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Bestimmung des Log-P-Wertes:
  • Die zur Beurteilung der relativen Fähigkeiten von Verbindungen zur Überquerung der Blut-Hirnschranke verwendeten Log-P-Werte (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii: 1 (1968)), wurden unter Verwendung des Cerius2-Software-Pakets, Version 3.0 von Molecular Simulations, Inc. berechnet.
  • BEISPIEL 2
  • Bestimmung der Bindung an relevante Rezeptororte
  • Die Bindung der Verbindungen an relevante Rezeptororte wurde gemäß den in US-Patent Nr. 5,597,919 an Dull et al., beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Inhibitionskonstanten (Ki-Werte), in nM angegeben, wurden aus den IC50-Werten unter Verwendung des Verfahrens nach Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973), berechnet.
  • BEISPIEL 3
  • Bestimmung der Rezeptor-Aktivierung/-Inhibition und Dopamin-Freisetzung
  • Die Dopamin-Freisetzung wurde unter Verwendung der in US-Patent Nr. 5,597,919 an Dull et al., beschriebenen Verfahren gemessen. Die Freisetzung wird als ein prozentualer Anteil der mit einer (S)-(–)-Nicotin-Konzentration erhaltenen Freisetzung ausgedrückt, die in maximalen Wirkungen resultiert. Die angegebenen EC50-Werte sind in nM ausgedrückt, und die Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge bezogen auf (S)-(–)-Nicotin oder das Tetramethylammoniumion (TMA) auf einer Prozentbasis dar.
  • Die Freisetzung des isotopischen Rubidiums wurde unter Verwendung der in Bencherif et al., JPET, 279: 1413–1421 (1996), beschriebenen Verfahren gemessen. Die angegebenen EC50-Werte sind in nM ausgedrückt, und die Emax-Werte stellen die Menge des Rubidiumions dar, das bezogen auf 300 μM Tetramethylammoniumion, auf einer prozentualen Basis, freigesetzt wird.
  • Die angegebenen IC50-Werte sind in nM ausgedrückt und stellen die Konzentration dar, die zu 50%iger Inhibition der Agonisten-induzierten Rezeptor-Aktivierung führt. Die Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge bezogen auf (S)-(–)-Nicotin auf einer Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 4
  • Bestimmung der Interaktion mit Muskel-Rezeptoren
  • Die Bestimmung der Interaktion der Verbindungen mit Muskel-Rezeptoren wurde gemäß den in US-Patent Nr. 5,597,919 an Dull et al. beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die maximale Aktivierung individueller Verbindungen (Emax) wurde als ein prozentualer Anteil der maximalen durch (S)-(–)-Nicotin induzierten Aktivierung bestimmt. Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge bezogen auf (S)-(–)-Nicotin auf einer Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 5
  • Bestimmung der Interaktion mit Ganglion-Rezeptoren
  • Die Bestimmung der Interaktion der Verbindungen mit Ganglion-Rezeptoren wurde gemäß den in US-Patent Nr. 5,597,919 an Dull et al. beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die maximale Aktivierung für individuelle Verbindungen (Emax) wurde als ein prozentualer Anteil der durch (S)-(–)-Nicotin induzierten maximalen Aktivierung bestimmt. Die angegebenen Emax-Werte stellen die freigesetzte Menge bezogen auf (S)-(–)-Nicotin auf einer Prozentbasis dar.
  • BEISPIEL 6
  • Probe Nr. 1 ist 1-Aza-2-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan, die gemäß den folgenden Verfahren hergestellt wurde:
  • 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-methansulfonat: Methansulfonylchlorid (12 mmol, 0,92 ml) wurde dem Kolben mit 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (10 mmol, 1,58 g, (hergestellt im Wesentlichen gemäß dem Verfahren von Braem, et al., Org. Mass. Spectrom., 1982, 17(2), 102.) in Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) und Triethylamin (15 mmol, 2,1 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, während welcher Zeit dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Lösung aus NaHCO3 (15 ml) zugefügt wurde, gefolgt von Extraktionen mit Diethylether (3 × 15 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Filtration gefolgt von Konzentrierung am Rotationsverdampfer ergab das Mesylat als einen blassgelben Feststoff (2,26 g), der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 5-Aza-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on: LDA (8,0 mmol) wurde bei 0°C durch Zufügen von n-BuLi (3,40 ml einer 2,35 M Lösung in Hexan, 8,0 mmol) zu einer Lösung aus Diisopropylamin (1,40 ml, 10,0 mmol) in trockenem THF (10,0 ml) hergestellt. Die Schiffsche Base, 2-Aza-1,1-diphenyl-3-(pyridyl)prop-2-en, die aus der Reaktion von 3-Aminomethylpyridin mit Benzophenon (2,18 g, 8,0 mmol; hergestellt unter Verwendung des in US-Patent Nr. 5,510,355 an Bencherif et al., beschriebenen Verfahrens) gebildet wurde, wurde in trockenem THF (10,0 ml) aufgelöst und die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. LDA wurde dann unter Verwendung einer Nadel mit Doppelspitze unter einer positiven Stickstofatmosphäre an die Lösung der Schiffschen Base überführt. Die resultierende purpurfarbene Suspension wurde weitere 45 Minuten gerührt, während welcher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemisches auf –45°C ansteigen konnte.
  • Das Mesylat von 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (2,26 g, 8,5 mmol) in THF (5,0 ml) wurde dann über eine Spritze zugefügt, und das Reaktionsgemisch durfte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, gefolgt von zusätzlichem 12-stündigem Rühren. Danach wurde dem Reaktionsgemisch eine gesättigte Lösung aus NaHCO3 in Wasser (25 ml) zugefügt, gefolgt von Extraktion mit EtOAc (3 × 20 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden über K2CO 3 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Während das Lösungsmittel verdampft wurde, wurde Präzipitation beobachtet. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) resuspendiert, filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert, um die α-substituierte Schiffsche Base als ein gelbes Öl (3,87 g), das durch die Schiffsche Ausgangsbase kontaminiert war, in 34%iger Ausbeute zu erhalten. Dieses instabile Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung wie folgt verwendet: Das Rohprodukt in Ethanol (absolut, 5,0 ml) wurde einer sachte siedenden Lösung aus Paraformaldehyd (1,12 g) in H2SO4 (2% wässrig, 160 ml) über 45 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann mit Ethylacetat (4 × 20 ml) zur Entfernung von Benzophenon extrahiert. Der wässrige Anteil wurde dann mit festem K2CO3 neutralisiert, gefolgt von Basischstellen mit NaOH (15%iger wässriger Lösung). Die Extraktion mit Chloroform (4 × 25 ml), Trocknen der kombinierten organischen Extrakte über wasserfreiem K2CO3, gefolgt von Entfernung der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ergab einen klebrigen Feststoff, der im Wesentlichen ein Gemisch aus 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on und 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo [3.3.1.13,7]decan-2-on (1,42 g) darstellte, das mittels der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel (Rf = 0,51, Lösungsmitel: Ethylacetat) gereinigt wurde. 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on (20 mg, Rf = 0,31, Lösungsmittel: Ethylacetat) wurde als ein Gemisch aus Diastereoisomeren aus dem vorherigen chromatographischen Verfahren isoliert und konnte mithilfe weiterer Silikagel-Säulenchromatographie nicht getrennt werden. 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on wurde mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als das Elutionsmittel (Rf = 0,48, Lösungsmittel: Ethylacetat) aus dem vorstehenden Rohprodukt getrennt, um einen blassgelben Feststoff (430 mg) herbeizuführen, der mittels Kristallisation unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan weiter gereinigt wurde.
  • 1-Aza-2-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan: Diese Verbindung wurde aus 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on im Wesentlichen gemäß dem von Huang-Minion (siehe Literaturhinweis J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2487) beschriebenen allgemeinen Reduktionsverfahren wie folgt hergestellt: Hydrazin (0,5 mmol, 16 μl) wurde einem Gemisch aus 5-Aza-6-(3-pyridyl)tricyclo [3.3.1.1.3,7]decan-2-on (0,25 mmol, 57 mg) und Kaliumhydroxid (0,84 mmol, 470 mg) in Diethylenglycol (1 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eine Stunde bei 190°C, wobei an dem Reaktionskolben ein Kondensator angebracht war, und schließlich zwei Stunden bei 200°C ohne den Kondensator erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Kolbeninhalt in Wasser (10 ml) gegossen und dann mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und schließlich am Rotationsverdampfer zum Erhalt von 68 mg eines braunen Öls konzentriert. Die Reinigung mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol (10% v/v) in Chloroform als das Elutionsmittel (Rf = 0,36, Lösungsmittelsystem: Chloroform : Methanol, 90 : 10) ergab das Produkt (11 mg) als ein blassgelbes Öl.
  • Die Verbindung wies einen Log-P-Wert von 2,632 auf, und ein derartig günstiger Log-P-Wert zeigt an, dass die Verbindung die Fähigkeit aufweist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Die Verbindung weist einen Ki von 15 nM auf. Die niedrige Bindungskonstante lässt erkennen, dass die Verbindung eine gute hohe Affinität zur Bindung an bestimmte nicotinerge Rezeptoren im ZNS aufweist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung einen IC50-Wert von – 695 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei relevanten Rezeptor-Subtypen ein Antagonist ist. Die Verbindung weist einen Emax von 21% bei Rezeptoren des Muskeltyps und einen Emax von 27% bei Rezeptoren des Ganglientyps auf, was auf das Fehlen potenzieller Nebenwirkungen bei Patienten hindeutet, die die Verabreichung einer derartigen Verbindung in relevanten Mengen erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • Probe Nr. 2 ist 1-Aza-2-[5-bromo(3-pyridyl)]tricyclo(3.3.1.13,7]decan, die gemäß den folgenden Verfahren hergestellt wurde:
  • 5-Aza-6-(5-bromo(3-pyridyl))-3,3-diphenylprop-2-enyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan: Zu einer gerührten Lösung aus 2-Aza-3-(5-bromo(3-pyridyl))-1,1-diphenylprop-1-en (4,5 g, 12,9 mmol); hergestellt aus der Reaktion von 3-Aminomethyl-5-bromopyridin mit Benzophenon unter Verwendung des in US-Patentanmeldung, laufende Nr. 08/885,397, angemeldet am 10. Juni 10, 1997, dargelegten Verfahrens in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde LDA (16,8 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann wurde 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-methansulfonat (3,3 g, 14,2 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei –78°C zugefügt. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und durch Zufügen von 10 ml wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässrige, gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung gegossen, mit Chloroform (2 × 150 ml) extrahiert und den kombinierten organischen Flüssigkeiten über wässrigem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung von Lösungsmitteln unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung in Rohform als ein blassbraunfarbenes Öl. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
  • 5-Aza-6-(5-bromo(3-pyridyl)triyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on: Einer sachte siedenden Lösung aus Paraformaldehyd (1,2 g) in 2%iger wässriger Schwefelsäure wurde langsam eine Lösung aus dem vorstehenden rohen 5-Aza-6-(5-bromo(3-pyridyl))-3,3-diphenylprop-2-enyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan in Ethylalkohol (15 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde getrennt, durch Zufügen von 20%igem wässrigem Natriumhydroxid zu der in einem Eisbad enthaltenen wässrigen Lösung auf pH 14 basisch gestellt und mit Chloroform (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Die Reinigung des resultierenden braunfarbenen Öls mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als die mobile Phase ergab 306 mg (12%, 2 Schritte) der Titelverbindung als ein blassgelbfarbenes Öl.
  • ((5-Aza-6-(5-bromo(3-pyridyl))tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yliden)methylamino)((4-methylphenyl)sulfonyl))amin: 5-Aza-6-(5-bromo-(3-pyridyl))tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on (98 mg; 32 μmol) wurde in Methylalkohol (5 ml) aufgelöst, danach wurde p-Toluensulfonylhydrazin (74 mg) und eine katalytische Menge von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann in gesättigte, wässrige Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) gegossen und das resultierende Gemisch mit Chloroform (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt, kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Reinigung des öligen Rückstandes mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (1 : 2) als mobile Phase durchgeführt, um 109 mg (69%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • 1-Aza-2-(5-bromo(3-pyridyl))tricyclo[3.3.1.13,7]decan: Ein Gemisch aus 5-Aza-6-[5-bromo(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yliden)-methylamino)((4-methylphenyl)sulfonyl)amin (100 mg, 0,21 mmol), Natriumcyanoborhydrid (66 mg, 1,05 mmol) und einer katalytischen Menge von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat in Ethylalkohol (10 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt: Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit Chloroform (2 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Reinigung des öligen Rückstandes mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Aceton (4 : 1) als die mobile Phase durchgeführt, um 40 mg (64%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Verbindung weist einen Log-P-Wert von 2,768 auf, und ein derartig günstiger Log-P-Wert zeigt an, das die Verbindung die Fähigkeit aufweist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Die Verbindung weist einen Ki von 2 nM auf. Die niedrige Bindungskonstante lässt erkennen, das die Verbindung eine gute, hohe Affinität zur Bindung an bestimmte nicotinerge Rezeptoren im ZNS aufweist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion der Neurotransmitter-Freisetzung, selbst bei sehr hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. In Bezug auf die Rubidiumionen-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion der Aktivierung nicotinerger Rezeptoren im ZNS, selbst bei hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. Die Verbindung weist einen Emax von 32% bei Rezeptoren des Muskel-Typs und einen Emax von 50% bei Rezeptoren des Ganglien-Typs auf, was auf das Fehlen potenzieller Nebenwirkungen bei Patienten hindeutet, die die Verabreichung einer derartigen Verbindung in relevanten Mengen erhalten.
  • BEISPIEL 8
  • Probe Nr. 3 ist 1-Aza-2-[5-amino-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan-Trihydrochlorid, die gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt wurde:
  • 1-Aza-2-[5-amino(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan-Trihydrochlorid: Einer Lösung aus 1-Aza-2-[5-bromo(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.1.3,7]decan (365 mg, 1.25 mmol) in Ethanol (4 ml) und wässrigem Ammoniak (10 ml, 0,88 relative Dichte) wurde Kupfersulfat (300 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde bei 155°C über Nacht in einem abgedichteten Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Das Produkt wurde in einem Gemisch aus Methanol (2 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene verdampft. Der resultierende Feststoff wurde in Methanol (1 ml) aufgelöst und wurde durch vorsichtiges Zufügen von trockenem Diethylether kristallisiert. Das Produkt wurde an der Pumpe filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (210 mg, 50%) als einen weißen kristallinen Feststoff herbeizuführen.
  • Die Verbindung weist einen Log-P-Wert von 1,159 auf, und ein derartig günstiger Log-P-Wert weist darauf hin, dass die Verbindung die Fähigkeit aufweist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Die Verbindung weist einen Ki von 44 nM auf. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute, hohe Affinität zur Bindung an bestimmte nicotinerge Rezeptoren im ZNS aufweist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hinweist, dass die Verbindung bei der Induktion der Neurotransmitter-Freisetzung, selbst bei sehr hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. In Bezug auf die Rubidiumionen-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hinweist, dass die Verbindung bei der Induktion der Aktivierung nicotinerger Rezeptoren im ZNS, selbst bei hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. Die Verbindung weist einen Emax von 75% bei Rezeptoren des Muskel-Typs und einen Emax von 17% bei Rezeptoren des Ganglien-Typs auf, was auf das Fehlen potenzieller Nebenwirkungen bei Patienten hindeutet, die eine Verabreichung einer derartigen Verbindung in relevanten Mengen erhalten.
  • BEISPIEL 9
  • Probe Nr. 4 ist 1-Aza-2-[5-ethoxy-(3-pyridyl)]-tricyclo-[3.3.1.13,7]decan, die gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt wird:
  • 1-Aza-2-[5-ethoxy-(3-pyridyl)]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan: Einer gerührten Lösung aus 2-[5-Amino-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]-Trihydrochlorid (65 mg, 0,19 mmol) in trockenem Ethanol (9 ml) wurde Isoamylnitrit (0,4 ml, 3,0 mmol) zugefügt, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Als die DC des Reaktionsgemischs die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte, wurde das Erhitzen gestoppt, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen; das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde in Wasser (10 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) aufgelöst, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Flüssigkeiten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Die Reinigung des öligen Rohprodukts mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie (Methanol : Chloroform; 5 : 95) ergab die Titelverbindung (25 mg, 48%) als ein blassgelbes Öl, das sich bei Kühlung bei 4°C verfestigte.
  • Die Verbindung wies einen Log-P-Wert von 3,491 auf, und ein derartig günstiger Log-P-Wert zeigt an, dass die Verbindung die Fähigkeit aufweist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Die Verbindung weist einen Ki von 1,0 nM auf. Die niedrige Bindungskonstante lässt erkennen, dass die Verbindung eine gute, hohe Affinität zur Bindung an bestimmte nicotinerge Rezeptoren im ZNS aufweist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion einer Neurotransmitter-Freisetzung, selbst bei sehr hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung außerdem einen IC50-Wert von 846 nM auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung an relevanten Rezeptororten ein Antagonist ist. In Bezug auf die Rubidiumionen-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion der Aktivierung von nicotinergen Rezeptoren im ZNS, selbst bei hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. In Bezug auf den Rubidiumionen-Freisetzungsassay weist die Verbindung außerdem einen IC50-Wert von 630 nM auf, was darauf hinweist, dass die Verbindung an den relevanten Rezeptororten ein Antagonist ist. Die Verbindung weist einen Emax von 22% bei Rezeptoren des Muskel-Typs und einen Emax von 0% bei Rezeptoren des Ganglien-Typs auf, was auf das Fehlen potenzieller Nebenwirkungen bei Patienten hindeutet, die eine Verabreichung einer derartigen Verbindung in relevanten Mengen erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • Probe Nr. 5 ist 1-Aza-2-[5-isopropoxy-(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan, die gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt wurde:
  • 1-Aza-2-[5-isopropoxy(3-pyridyl)]tricyclo[3.3.1.13,7]decan: Isoamylnitrit (0,4 ml, 3,0 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 2-[5-Amino-(3-pyridyl)]-tricyclo[3.3.1.13,7]-Trihydrochlorid (65 mg, 0,19 mmol) in trockenem Isopropanol (9 ml) zugefügt, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Als die DC des Reaktionsgemischs die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde das Erhitzen gestoppt, und das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen; das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, um ein braunfarbenes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde in Wasser (10 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (10 m) aufgelöst, mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Flüssigkeiten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Die Reinigung des Rohproduktes mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie (Methanol : Chloroform; 5 : 95) ergab die Titelverbindung (35 mg, 67%) als blassgelbes Öl.
  • Die Verbindung weist einen Log-P-Wert von 4,036 auf, und ein derartig günstiger Log-P-Wert zeigt an, dass die Verbindung die Fähigkeit aufweist, die Blut-Hirnschranke zu überqueren. Die Verbindung weist einen Ki von 24 nM auf. Die niedrige Bindungskonstante lässt erkennen, dass die Verbindung eine gute, hohe Affinität zur Bindung an bestimmte nicotinerge Rezeptoren im ZNS aufweist. In Bezug auf die Dopamin-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion der Neurotransmitter-Freisetzung, selbst bei sehr hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. In Bezug auf die Rubidiumionen-Freisetzung weist die Verbindung einen EC50-Wert von größer als 100000 nM und einen Emax-Wert von 0% auf, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Induktion der Aktivierung nicotinerger Rezeptoren im ZNS, selbst bei hohen Konzentrationen, nicht wirksam ist. Die Verbindung weist einen Emax von 114% bei Rezeptoren des Muskel-Typs und einen Emax von 7% bei Rezeptoren des Ganglien-Typs auf.
  • Vorstehendes ist zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung beabsichtigt und darf nicht als einschränkend davon ausgelegt werden. Die Erfindung ist durch die folgenden Ansprüche definiert, indem den Ansprüchen Entsprechendes darin eingeschlossen ist.

Claims (14)

  1. Verbindung dargestellt durch die Formel:
    Figure 00230001
    worin X', X individuell Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an eine Substituentenspezies sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A, A' und A'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R" und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; Z' ein Substituent ist, ausgewählt aus C1-C10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halo, Hydroxyl, C1-10-Alkoxyl, C1-10-Alkylhydroxy, Cyano und Mercapto; j eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; und die Wellenlinie in der Struktur anzeigt, dass die Verbindung in der Form eines Enantiomers oder eines Diastereomers vorhanden sein kann; Z'' Wasserstoff oder ein Substituent ist, ausgewählt aus C1-10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halo, Hydroxyl, C1-10-Alkoxyl, C1-10-Alkylhydroxy, Cyano und Mercapto; Y C=O, C(OH)R' oder CHA ist, worin R' Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y CH2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X' Stickstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin j 0 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin A, A' und A'' jeweils Wasserstoff sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z'' Wasserstoff ist.
  7. 2-(3-Pyridyl)-1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decan.
  8. 5-Aza-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol.
  9. 5-Aza-1-(hydroxymethyl)-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on.
  10. 5-Aza-6-(3-pyridyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-on.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
    Figure 00240001
    worin X', X unabhängig Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an eine Substituentenspezies sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; A, A' und A'' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR', (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'' und NR'C(=O)OR', worin R' und R'' individuell Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl sind; q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und die Wellenlinie in der Struktur anzeigt, dass die Verbindung in der Form eines Enantiomers oder eines Diastereomers vorhanden sein kann; Y C=O, C(OH)R' oder CHA ist, worin R' Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Y CH2 oder CHOH ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, worin X' Stickstoff ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 11, worin A, A' und A'' sind Wasserstoff.
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