JP2002510689A - アザトリシクロ化合物 - Google Patents
アザトリシクロ化合物Info
- Publication number
- JP2002510689A JP2002510689A JP2000542322A JP2000542322A JP2002510689A JP 2002510689 A JP2002510689 A JP 2002510689A JP 2000542322 A JP2000542322 A JP 2000542322A JP 2000542322 A JP2000542322 A JP 2000542322A JP 2002510689 A JP2002510689 A JP 2002510689A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pyridyl
- aza
- compounds
- tricyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/10—Biofuels, e.g. bio-diesel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
式（I）を有する化合物が提供される。
【化１】
Description
【０００１】 ［技術分野］ 本発明は、薬剤組成物に関し、詳細には、ニコチン性コリン作動性受容体に影
響を与えることができる化合物を含む薬剤組成物に関する。さらに詳細には、本
発明は、ある種のコリン作動性受容体の機能を阻害するために作用することによ
って、ある種の特定のニコチン性受容体サブタイプの拮抗薬として作用すること
ができる化合物に関する。本発明はまた、中枢神経系および自律神経系の機能不
全に関連する容態および疾患を含む多種多様の容態および疾患を治療する方法に
関する。
響を与えることができる化合物を含む薬剤組成物に関する。さらに詳細には、本
発明は、ある種のコリン作動性受容体の機能を阻害するために作用することによ
って、ある種の特定のニコチン性受容体サブタイプの拮抗薬として作用すること
ができる化合物に関する。本発明はまた、中枢神経系および自律神経系の機能不
全に関連する容態および疾患を含む多種多様の容態および疾患を治療する方法に
関する。
【０００２】 ニコチンは数多くの薬理作用を有すると報告されている。例えば、プラン（Pu
llan）ら、N. J. Med. 330: 811-815（1994）を参照されたい。それらの作用の ある種のものは神経伝達物質の放出時の作用に関連する場合がある。例えば、ニ
コチンの神経保護作用を報告している、スジャク-シエ（Sjak-shie）ら、Brain
Res. 624: 295（1993）を参照されたい。ニコチン投与時のアセチルコリンおよ びドーパミンの放出はローウェル（Rowell）ら、J. Neurochem. 43: 1593（1984
）、ラピエール（Rapier）ら、J. Neurochem. 50: 1123（1988）、サンドア（Sa
ndor）ら、Brain Res. 567: 313（1991）およびビジ（Vizi）、Br. J. Pharmaco
l. 47: 765（1973）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによ
るノルエピネフリンの放出はホール（Hall）ら、Biochem. Pharmacol. 21. 1829
（1972）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるセロトニ
ンの放出はヘリー（Hery）ら、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91（1977 ）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるグルタミン酸塩
の放出はトス（Toth）ら、Neurochem Res. 17: 265（1992）によって報告されて
いる。また、報告によると、ニコチンは、ある種の疾患を治療するために使用さ
れるある種の薬剤組成物の薬理学的挙動を賦活する。サンベルグ（Sanberg）ら 、Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303（1993）、ハーシング（Harsing） ら、J. Neurochem. 59: 48（1993）およびヒュース（Hughes）、Proceedings fr
om Intl. Symp. Nic. S40（1994）を参照されたい。さらに、ニコチンの種々の 他の有用な薬理作用が報告されている。デシナ（Decina）ら、Biol. Psychiatry
28: 502（1990）、ワグナー（Wagner）ら、Pharmacopsychiatry 21: 301（1988
）、ポーメルロー（Pomerleau）ら、Addictive Behaviors 9: 265（1984）、オ ナイヴィ（Onaivi）ら、Life Sci. 54（3）:193（1994）、トリパシ（Tripathi ）ら、JPET 221: 91-96（1982）、およびハモン（Hamon）、Trends in Pharmaco
l. Res. 15: 36.を参照されたい。
llan）ら、N. J. Med. 330: 811-815（1994）を参照されたい。それらの作用の ある種のものは神経伝達物質の放出時の作用に関連する場合がある。例えば、ニ
コチンの神経保護作用を報告している、スジャク-シエ（Sjak-shie）ら、Brain
Res. 624: 295（1993）を参照されたい。ニコチン投与時のアセチルコリンおよ びドーパミンの放出はローウェル（Rowell）ら、J. Neurochem. 43: 1593（1984
）、ラピエール（Rapier）ら、J. Neurochem. 50: 1123（1988）、サンドア（Sa
ndor）ら、Brain Res. 567: 313（1991）およびビジ（Vizi）、Br. J. Pharmaco
l. 47: 765（1973）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによ
るノルエピネフリンの放出はホール（Hall）ら、Biochem. Pharmacol. 21. 1829
（1972）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるセロトニ
ンの放出はヘリー（Hery）ら、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91（1977 ）によって報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるグルタミン酸塩
の放出はトス（Toth）ら、Neurochem Res. 17: 265（1992）によって報告されて
いる。また、報告によると、ニコチンは、ある種の疾患を治療するために使用さ
れるある種の薬剤組成物の薬理学的挙動を賦活する。サンベルグ（Sanberg）ら 、Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303（1993）、ハーシング（Harsing） ら、J. Neurochem. 59: 48（1993）およびヒュース（Hughes）、Proceedings fr
om Intl. Symp. Nic. S40（1994）を参照されたい。さらに、ニコチンの種々の 他の有用な薬理作用が報告されている。デシナ（Decina）ら、Biol. Psychiatry
28: 502（1990）、ワグナー（Wagner）ら、Pharmacopsychiatry 21: 301（1988
）、ポーメルロー（Pomerleau）ら、Addictive Behaviors 9: 265（1984）、オ ナイヴィ（Onaivi）ら、Life Sci. 54（3）:193（1994）、トリパシ（Tripathi ）ら、JPET 221: 91-96（1982）、およびハモン（Hamon）、Trends in Pharmaco
l. Res. 15: 36.を参照されたい。
【０００３】 種々のニコチン化合物が多種多様な容態および疾患を治療するのに有用である
と報告されている。例えば、ウィリアムス（Williams）ら、DN&P 7（4）: 205-2
27（1994）、アルネリック（Arneric）ら、CNS Drug Rev. 1（1）:1-26（1995）
、アルメリック（Armeric）ら、Exp. Opin. Invest. Drugs（51）:79-100（1996
）、ベンチェリフ（Bencherif）ら、JPET279: 1413（1996）、リピエロ（Lippie
llo）ら、JPET 279: 1422（1996）、ダマジ（Damaj）ら、Neuroscience（1997）
、ホラデイ（Holladay）ら、J. Med. Chem. 40（28）: 4169-4194（1997）、バ ノン（Bannon）ら、Science279: 77-80（1998）、ベンチェリフ（Bencherif）ら
に付与されたPCT国際公開公報第94/08992号、PCT国際公開公報第96/31475号およ
び米国特許第5,583,140号、ダル（Dull）らに付与された米国特許第5,597,919号
並びにスミス（Smith）らに付与された米国特許第5,604,231号を参照されたい。
ニコチン化合物は、多種多様の中枢神経系（CNS）疾患を治療するのに特に有用 であると報告されている。
と報告されている。例えば、ウィリアムス（Williams）ら、DN&P 7（4）: 205-2
27（1994）、アルネリック（Arneric）ら、CNS Drug Rev. 1（1）:1-26（1995）
、アルメリック（Armeric）ら、Exp. Opin. Invest. Drugs（51）:79-100（1996
）、ベンチェリフ（Bencherif）ら、JPET279: 1413（1996）、リピエロ（Lippie
llo）ら、JPET 279: 1422（1996）、ダマジ（Damaj）ら、Neuroscience（1997）
、ホラデイ（Holladay）ら、J. Med. Chem. 40（28）: 4169-4194（1997）、バ ノン（Bannon）ら、Science279: 77-80（1998）、ベンチェリフ（Bencherif）ら
に付与されたPCT国際公開公報第94/08992号、PCT国際公開公報第96/31475号およ
び米国特許第5,583,140号、ダル（Dull）らに付与された米国特許第5,597,919号
並びにスミス（Smith）らに付与された米国特許第5,604,231号を参照されたい。
ニコチン化合物は、多種多様の中枢神経系（CNS）疾患を治療するのに特に有用 であると報告されている。
【０００４】 CNS疾患は神経疾患の1種である。CNS疾患は薬害である場合もあり、遺伝的素 因、感染もしくは外傷に起因する場合もあり、または未知の病因による場合もあ
る。CNS疾患は神経精神障害、神経疾患および精神病を含み、神経変性疾患、行 動障害、認識障害および認識感情障害を含む。臨床症状がCNS機能不全に起因し ているいくつかのCNS障害がある（すなわち、神経伝達物質の不適当な濃度、神 経伝達物質受容体の不適当な特性、および/または神経伝達物質と神経伝達物質 受容体との間の不適当な相互作用によって生ずる疾患）。いくつかのCNS疾患は コリン作動性異常、ドーパミン作動性異常、アドレナリン作動性異常および/ま たはセロトニン作動性異常に起因することがある。比較的一般的に発現するCNS 疾患は初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマ
ー病型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏
病、晩発性運動異常症、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安、失読症、精神分
裂症、トューレット症候群および神経内分泌障害（例えば、肥満、過食、尿崩症
）を含む。
る。CNS疾患は神経精神障害、神経疾患および精神病を含み、神経変性疾患、行 動障害、認識障害および認識感情障害を含む。臨床症状がCNS機能不全に起因し ているいくつかのCNS障害がある（すなわち、神経伝達物質の不適当な濃度、神 経伝達物質受容体の不適当な特性、および/または神経伝達物質と神経伝達物質 受容体との間の不適当な相互作用によって生ずる疾患）。いくつかのCNS疾患は コリン作動性異常、ドーパミン作動性異常、アドレナリン作動性異常および/ま たはセロトニン作動性異常に起因することがある。比較的一般的に発現するCNS 疾患は初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマ
ー病型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏
病、晩発性運動異常症、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安、失読症、精神分
裂症、トューレット症候群および神経内分泌障害（例えば、肥満、過食、尿崩症
）を含む。
【０００５】 ニコチン受容体拮抗薬はある種の疾患を治療するために使用されている。例え
ば、メカミラミンは降圧剤としてメルク（Merk&Co. Inc.）がインバーシン（Inv
ersine）として市販しており、トリメタファンは血管拡張剤としてロシュラボラ
トリーズ（Roche Laboratories）がアルフォナッド（Arfonad）として市販して いる。グッドマン（Goodman）およびギルマン（Gilman）のThe Pharmacological
Basis of Therapeutics、第6版、p217（1980）を参照されたい。ニコチン受容 体は、常染色体優性前頭葉性夜間癲癇の結果として生ずるものなどの痙攣に関係
があるとされている。ステインレイン（Steinlein）ら、Nat. Genet. 11: 201-2
03（1996）を参照されたい。ニコチン拮抗薬はウィルス感染症を阻止すると報告
されている。例えば、ニコチン拮抗薬は狂犬病ウィルスによる後根神経節ニュー
ロンの感染を阻止すると報告されている。カステラノス（Castellanos）ら、Neu
rosci. Lett. 229: 198-200（1997）を参照されたい。ニコチン拮抗薬の他の用 途が報告されている。例えば、ポピック（Popik）ら、JPET275: 753-760（1995 ）およびローズ（Rose）ら、Clin. Pharm. Ther. 56（1）:86-9（1994）を参照 されたい。
ば、メカミラミンは降圧剤としてメルク（Merk&Co. Inc.）がインバーシン（Inv
ersine）として市販しており、トリメタファンは血管拡張剤としてロシュラボラ
トリーズ（Roche Laboratories）がアルフォナッド（Arfonad）として市販して いる。グッドマン（Goodman）およびギルマン（Gilman）のThe Pharmacological
Basis of Therapeutics、第6版、p217（1980）を参照されたい。ニコチン受容 体は、常染色体優性前頭葉性夜間癲癇の結果として生ずるものなどの痙攣に関係
があるとされている。ステインレイン（Steinlein）ら、Nat. Genet. 11: 201-2
03（1996）を参照されたい。ニコチン拮抗薬はウィルス感染症を阻止すると報告
されている。例えば、ニコチン拮抗薬は狂犬病ウィルスによる後根神経節ニュー
ロンの感染を阻止すると報告されている。カステラノス（Castellanos）ら、Neu
rosci. Lett. 229: 198-200（1997）を参照されたい。ニコチン拮抗薬の他の用 途が報告されている。例えば、ポピック（Popik）ら、JPET275: 753-760（1995 ）およびローズ（Rose）ら、Clin. Pharm. Ther. 56（1）:86-9（1994）を参照 されたい。
【０００６】 アダマンタンの誘導体はある種の受容体サブタイプの拮抗薬として認識されて
いる。例えば、アントノフ（Antonov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）558-567（1
995）およびベッカー（Becker）ら、Bioorg. Med. Chem. Let. 7（14）:1887-18
90（1997）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、抗ウィルス作用を示
すことが報告されている。例えば、フィタス（Fytas）ら、Bioorg. Med. Chem.
Let. 7（17）:2149-2154（1997）、スクワルスキー（Skwarski）ら、Acta Polon
iae Pharmaceutica、45: 391-394（1988）、クロイツバーガー（Kreutzberger）
ら、Archiv der Pharmazie、308: 784-754（1975）、ペリシアリ（Pellicciari ）ら、Arzneimittel-Forshung30: 2103-2105（1980）、ダニレンコ（Danilenco ）ら、Farma. Zhurnal、31: 36-40（1976）およびベアレ（Beare）ら、Lancet 1
: 1039-1040（1972）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた抗菌作用を 示すことが報告されている。例えば、ガロウファリアス（Garoufalias）ら、Ann
ales Pharmaceutiques Francaises、46: 97-104（1988）を参照されたい。アダ マンタンの誘導体はまた痙攣の阻害剤として報告されている。アントノフ（Anto
nov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）:558-567（1995）を参照されたい。アダマン
タンの誘導体はまたII型糖尿病の治療に報告されている。キャンプベル（Campbe
ll）、Pharmacy Times 53: 32-37、39-40（1987）を参照されたい。アダマンタ ンの誘導体はまたマウスにおいて顕著な食欲抑制作用を有することが報告されて
いる。ファルマゾ-エディジオン（Farmazo-Edizione）Scientifica 34: 1029-10
38（1979）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、動物モデルにおいて
強硬症の予防に有効であると報告されている。ヴィクフリアエフ（Vikhlyaev） ら、Pharm. Chem. J. 14: 185-188（1981）を参照されたい。
いる。例えば、アントノフ（Antonov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）558-567（1
995）およびベッカー（Becker）ら、Bioorg. Med. Chem. Let. 7（14）:1887-18
90（1997）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、抗ウィルス作用を示
すことが報告されている。例えば、フィタス（Fytas）ら、Bioorg. Med. Chem.
Let. 7（17）:2149-2154（1997）、スクワルスキー（Skwarski）ら、Acta Polon
iae Pharmaceutica、45: 391-394（1988）、クロイツバーガー（Kreutzberger）
ら、Archiv der Pharmazie、308: 784-754（1975）、ペリシアリ（Pellicciari ）ら、Arzneimittel-Forshung30: 2103-2105（1980）、ダニレンコ（Danilenco ）ら、Farma. Zhurnal、31: 36-40（1976）およびベアレ（Beare）ら、Lancet 1
: 1039-1040（1972）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた抗菌作用を 示すことが報告されている。例えば、ガロウファリアス（Garoufalias）ら、Ann
ales Pharmaceutiques Francaises、46: 97-104（1988）を参照されたい。アダ マンタンの誘導体はまた痙攣の阻害剤として報告されている。アントノフ（Anto
nov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）:558-567（1995）を参照されたい。アダマン
タンの誘導体はまたII型糖尿病の治療に報告されている。キャンプベル（Campbe
ll）、Pharmacy Times 53: 32-37、39-40（1987）を参照されたい。アダマンタ ンの誘導体はまたマウスにおいて顕著な食欲抑制作用を有することが報告されて
いる。ファルマゾ-エディジオン（Farmazo-Edizione）Scientifica 34: 1029-10
38（1979）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、動物モデルにおいて
強硬症の予防に有効であると報告されている。ヴィクフリアエフ（Vikhlyaev） ら、Pharm. Chem. J. 14: 185-188（1981）を参照されたい。
【０００７】 このような疾患に罹患しやすい患者または罹患している患者にニコチン化合物
を投与することによって容態または疾患を予防および治療するための有用な方法
を提供することが望ましいと思われる。ニコチン的薬理作用を有し、有用な作用
を提供するが、関連するいかなる重大な副作用（例えば、その化合物と循環器系
部位との相互作用に付随する心拍数増加および血圧上昇）も与えない作用成分を
含有する薬剤組成物を投与することによって、ある種の疾患に罹患している患者
の症状を抑制することはかなり有用であると思われる。ニコチン受容体と相互作
用する化合物を含むが、望ましくない副作用（例えば、循環器系に対するかなり
の昇圧作用および骨格筋部位のかなりの活動）を誘発する可能性のあるそのよう
な受容体サブタイプに重大な影響を与えない薬剤組成物を提供することはかなり
望ましいと思われる。
を投与することによって容態または疾患を予防および治療するための有用な方法
を提供することが望ましいと思われる。ニコチン的薬理作用を有し、有用な作用
を提供するが、関連するいかなる重大な副作用（例えば、その化合物と循環器系
部位との相互作用に付随する心拍数増加および血圧上昇）も与えない作用成分を
含有する薬剤組成物を投与することによって、ある種の疾患に罹患している患者
の症状を抑制することはかなり有用であると思われる。ニコチン受容体と相互作
用する化合物を含むが、望ましくない副作用（例えば、循環器系に対するかなり
の昇圧作用および骨格筋部位のかなりの活動）を誘発する可能性のあるそのよう
な受容体サブタイプに重大な影響を与えない薬剤組成物を提供することはかなり
望ましいと思われる。
【０００８】 本発明は1-アザ-2-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンに関する。
代表的な化合物は1-アザ-2-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-
アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[
5-エトキシ-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[5-イソ
プロポキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[5-ブロ
モ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンおよび5-アザ-6-[5-ブロモ- （3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-オールである。
代表的な化合物は1-アザ-2-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-
アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[
5-エトキシ-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[5-イソ
プロポキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、1-アザ-2-[5-ブロ
モ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンおよび5-アザ-6-[5-ブロモ- （3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-オールである。
【０００９】 本発明はまた、容態および疾患を予防または治療する方法に関する。本発明は
また、神経伝達物質の正常な放出の変調によって特徴付けられる中枢神経系（CN
S）疾患を含む容態および疾患を予防または治療する方法に関する。本発明の方 法は、本発明の化合物の有効量を被験者に投与することを含む。
また、神経伝達物質の正常な放出の変調によって特徴付けられる中枢神経系（CN
S）疾患を含む容態および疾患を予防または治療する方法に関する。本発明の方 法は、本発明の化合物の有効量を被験者に投与することを含む。
【００１０】 本発明は、別の態様において、本発明の化合物の有効量を含む薬剤組成物に関
する。このような薬剤組成物は、有効量で使用したとき、被験者の関連のあるニ
コチン受容体と相互作用することができることにより、神経伝達物質の正常な放
出の変調によって特徴付けられる疾患を予防または治療する際に治療薬として作
用することができる化合物を含む。好ましい薬剤組成物は本発明の新規化合物を
含む。
する。このような薬剤組成物は、有効量で使用したとき、被験者の関連のあるニ
コチン受容体と相互作用することができることにより、神経伝達物質の正常な放
出の変調によって特徴付けられる疾患を予防または治療する際に治療薬として作
用することができる化合物を含む。好ましい薬剤組成物は本発明の新規化合物を
含む。
【００１１】 本発明の化合物はある種のニコチン受容体サブタイプの選択的阻害を必要とす
る治療用途に有用である。すなわち、本発明の化合物はある種のニコチン受容体
サブタイプの拮抗薬である。本発明の薬剤組成物は多種多様な容態または疾患の
予防および治療に有用である。本発明の化合物は、神経保護を提供する際、痙攣
を起こしやすい患者を治療する際、抑鬱を治療する際、自閉症を治療する際、あ
る種の神経内分泌疾患を治療する際および卒中を管理する際などのある種のCNS 容態および疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、高血圧の治
療、体重低下への影響を付与、II型糖尿病の治療、または抗菌もしくは抗ウィル
ス剤として有用である。本発明の化合物は、生命科学的な用途において適当に放
射性標識したときプローブとして有用である（例えば、神経撮像用途における選
択的プローブとして）。
る治療用途に有用である。すなわち、本発明の化合物はある種のニコチン受容体
サブタイプの拮抗薬である。本発明の薬剤組成物は多種多様な容態または疾患の
予防および治療に有用である。本発明の化合物は、神経保護を提供する際、痙攣
を起こしやすい患者を治療する際、抑鬱を治療する際、自閉症を治療する際、あ
る種の神経内分泌疾患を治療する際および卒中を管理する際などのある種のCNS 容態および疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、高血圧の治
療、体重低下への影響を付与、II型糖尿病の治療、または抗菌もしくは抗ウィル
ス剤として有用である。本発明の化合物は、生命科学的な用途において適当に放
射性標識したときプローブとして有用である（例えば、神経撮像用途における選
択的プローブとして）。
【００１２】 本発明の薬剤組成物は、このような容態または疾患に罹患しており、それらの
組成物中の化合物が、有効量で使用されたとき、（I）ニコチン性薬理作用を示 して関連するニコチン受容体部位に影響を与える（例えば、ニコチン受容体の薬
理学的拮抗薬として作用する）、および（ii）神経伝達物質の分泌を阻害するこ
とによって、それらの疾患に関連する症状を予防および抑制することができるこ
のような容態または疾患の臨床症状を示している患者に治療による利点を提供す
る。また、本発明の化合物は、（I）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体 の数を増す、（ii）神経保護作用を示す、および（iii）有効量が使用されたと き、かなり有害な副作用（例えば、血圧および心拍数のかなりの上昇、胃腸管に
対する重大な負の影響並びに骨格筋に対する重大な影響）を生じない可能性を有
することが期待される。本発明の薬剤組成物は種々の容態または疾患の予防およ
び治療に関し安全で、有効であると考えられている。
組成物中の化合物が、有効量で使用されたとき、（I）ニコチン性薬理作用を示 して関連するニコチン受容体部位に影響を与える（例えば、ニコチン受容体の薬
理学的拮抗薬として作用する）、および（ii）神経伝達物質の分泌を阻害するこ
とによって、それらの疾患に関連する症状を予防および抑制することができるこ
のような容態または疾患の臨床症状を示している患者に治療による利点を提供す
る。また、本発明の化合物は、（I）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体 の数を増す、（ii）神経保護作用を示す、および（iii）有効量が使用されたと き、かなり有害な副作用（例えば、血圧および心拍数のかなりの上昇、胃腸管に
対する重大な負の影響並びに骨格筋に対する重大な影響）を生じない可能性を有
することが期待される。本発明の薬剤組成物は種々の容態または疾患の予防およ
び治療に関し安全で、有効であると考えられている。
【００１３】 本発明の前述の態様および他の態様は以下に記載する詳細な説明および実施例
において詳細に説明されている。
において詳細に説明されている。
【００１４】 本発明は、一般式Iの化合物に関する。
【化３】 式中、XおよびX'の各々は、それぞれ、ハンシュ（Hansch）ら、Chem. Rev. 91:165（1991）によって測定したとき、シグマm値が0より大きいか、0.1より大
きいことが多いか、および一般に0.2より大きい、および0.3よりずっと大きい。
または0より小さいか、一般に-0.1より小さい。または0である（すなわち、水素
である）と特徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、Z'は水素以
外の置換基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、
アルコキシル、アルキルヒドロキシ、シアノおよびメルカプト）であり、jは0か
ら5までの整数で、好ましくは0または1で、最も好ましくは0であり、構造中の波
線はある種の化合物が、本発明の化合物の1-アザ-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ ン部分の置換基の配置に応じて、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態
で存在してもよいことを示す。A、A'およびA''のアイデンティティーは異なって
もよく、それぞれ、XおよびX'について先に記載した芳香族炭素原子の置換種と して記載されている種を示し、そのような置換種の各々は、シグマm値がしばし ば約-0.3〜約0.75の間であり、約-0.25〜約0.6の間であることが多い。さらに詳
細には、（XおよびX'が炭素原子であるとき）XおよびX' の置換種、Z'、A、A'お
よびA''の個々の例はF、Cl、Br、I、R'、NR'R''、CF3、OH、CN、NO2、C2R'、SH 、SCH3、N3、SO2CH3、OR'、SR'、C（＝O）NR'R''、NR'C（＝O）R'、C（＝O）R' 、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR'R''およびNR'C（＝O
）OR'。ここで、R'およびR''は、それぞれ、水素または低級アルキル（例えば、
C1-C10アルキルであり、好ましくはC1-C6アルキルであり、さらに詳細には、シ クロヘキシル、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである）、芳香
族基を含有する種を含み、qは1〜6の整数である。ある種の状況では、X'が炭素 であるとき、その炭素に結合した置換基のシグマm値は0に等しくない。しかし、
ある種の化合物では、A''のシグマm値は0に等しく、すなわち、A''はHである。 ある種の好ましい化合物では、X'は水素以外の置換基に結合した炭素である（す
なわち、このような化合物は5-置換-3-ピリジル化合物である）。また、Aは水素
であることがかなり好ましく、A'は水素であることが好ましく、通常A''は水素 である。一般に、AおよびA'は共に水素であり、ときにAおよびA'は水素であり、
A''はハロ、OR'、OH、NR'R''、SHまたはSR'であり、しばしばA、A'およびA''は 全て水素である。R'およびR''は直鎖もしくは分岐鎖アルキルであってもよく、 またはR'およびR''はシクロアルキル官能基（例えば、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キ
ヌクリジニル）を形成してもよい。代表的な芳香族基を含有する種はピリジニル
、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジルを含む。（上記のいずれもア
ルキル、ハロまたはアミノ置換基などの少なくとも1つの置換基で好適に置換さ れてもよい）。代表的な芳香環系はギブソン（Gibson）ら、J. Med. Chem. 39:
4065（1996）に記載されている。BR'R''については、窒素とR'とR''とが、アジ リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモ
ルホリニルなどの環構造を形成してもよい。Z''は水素またはZ'（Z'はさきに規 定されているとおりである）を含み、好ましくは水素を含む。好ましくは、Z'は
Yのα炭素のどちらかに結合されている。YはC＝O、C（OH）R'またはC-A（Aは先 に規定されているとおりである）を含むが、好ましくは、YはCH2である。一般式
Iで示す化合物は光学的に活性であり、ラセミ体およびエナンチオマーの形態で 提供され、使用されてもよい。特定の実施例において、X'は、シグマm値が0より
大きいか、0より小さいかまたは0であると特徴付けられる窒素であり、Xはシグ マm値が0に等しいと特徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、A 、A'およびA''は、個別に、シグマm値が0より大きいか、0より小さいかまたは0 であると特徴付けられる置換種であり、Z'は水素以外の置換基であり、Jは0〜5 の整数であり、構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステ
レオマーの形態で存在してもよいことを示し、Z''は水素または水素以外の置換 基であり、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aで、R'は水素または低級アルキルであ る。
きいことが多いか、および一般に0.2より大きい、および0.3よりずっと大きい。
または0より小さいか、一般に-0.1より小さい。または0である（すなわち、水素
である）と特徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、Z'は水素以
外の置換基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、
アルコキシル、アルキルヒドロキシ、シアノおよびメルカプト）であり、jは0か
ら5までの整数で、好ましくは0または1で、最も好ましくは0であり、構造中の波
線はある種の化合物が、本発明の化合物の1-アザ-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ ン部分の置換基の配置に応じて、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態
で存在してもよいことを示す。A、A'およびA''のアイデンティティーは異なって
もよく、それぞれ、XおよびX'について先に記載した芳香族炭素原子の置換種と して記載されている種を示し、そのような置換種の各々は、シグマm値がしばし ば約-0.3〜約0.75の間であり、約-0.25〜約0.6の間であることが多い。さらに詳
細には、（XおよびX'が炭素原子であるとき）XおよびX' の置換種、Z'、A、A'お
よびA''の個々の例はF、Cl、Br、I、R'、NR'R''、CF3、OH、CN、NO2、C2R'、SH 、SCH3、N3、SO2CH3、OR'、SR'、C（＝O）NR'R''、NR'C（＝O）R'、C（＝O）R' 、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR'R''およびNR'C（＝O
）OR'。ここで、R'およびR''は、それぞれ、水素または低級アルキル（例えば、
C1-C10アルキルであり、好ましくはC1-C6アルキルであり、さらに詳細には、シ クロヘキシル、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである）、芳香
族基を含有する種を含み、qは1〜6の整数である。ある種の状況では、X'が炭素 であるとき、その炭素に結合した置換基のシグマm値は0に等しくない。しかし、
ある種の化合物では、A''のシグマm値は0に等しく、すなわち、A''はHである。 ある種の好ましい化合物では、X'は水素以外の置換基に結合した炭素である（す
なわち、このような化合物は5-置換-3-ピリジル化合物である）。また、Aは水素
であることがかなり好ましく、A'は水素であることが好ましく、通常A''は水素 である。一般に、AおよびA'は共に水素であり、ときにAおよびA'は水素であり、
A''はハロ、OR'、OH、NR'R''、SHまたはSR'であり、しばしばA、A'およびA''は 全て水素である。R'およびR''は直鎖もしくは分岐鎖アルキルであってもよく、 またはR'およびR''はシクロアルキル官能基（例えば、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キ
ヌクリジニル）を形成してもよい。代表的な芳香族基を含有する種はピリジニル
、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジルを含む。（上記のいずれもア
ルキル、ハロまたはアミノ置換基などの少なくとも1つの置換基で好適に置換さ れてもよい）。代表的な芳香環系はギブソン（Gibson）ら、J. Med. Chem. 39:
4065（1996）に記載されている。BR'R''については、窒素とR'とR''とが、アジ リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモ
ルホリニルなどの環構造を形成してもよい。Z''は水素またはZ'（Z'はさきに規 定されているとおりである）を含み、好ましくは水素を含む。好ましくは、Z'は
Yのα炭素のどちらかに結合されている。YはC＝O、C（OH）R'またはC-A（Aは先 に規定されているとおりである）を含むが、好ましくは、YはCH2である。一般式
Iで示す化合物は光学的に活性であり、ラセミ体およびエナンチオマーの形態で 提供され、使用されてもよい。特定の実施例において、X'は、シグマm値が0より
大きいか、0より小さいかまたは0であると特徴付けられる窒素であり、Xはシグ マm値が0に等しいと特徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、A 、A'およびA''は、個別に、シグマm値が0より大きいか、0より小さいかまたは0 であると特徴付けられる置換種であり、Z'は水素以外の置換基であり、Jは0〜5 の整数であり、構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステ
レオマーの形態で存在してもよいことを示し、Z''は水素または水素以外の置換 基であり、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aで、R'は水素または低級アルキルであ る。
【００１５】 代表的な化合物は5-アザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシク
ロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であ
り、XはCHであり、X'は窒素であり、YはC＝Oであり、Z''はCH2OHであり、jは0で
ある。である。別の代表的な化合物は5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.
1.13,7]-デカン-2-オンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、Xは
CHであり、X'は窒素であり、jは0であり、Z''はHでありYはC＝Oである。別の代 表的な化合物は5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オ ールである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCHであり、X'は窒 素であり、YはCH2OHであり、jは0であり、Z''はHである。これらの化合物は、本
発明の他の化合物を製造するために特に有用である。
ロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であ
り、XはCHであり、X'は窒素であり、YはC＝Oであり、Z''はCH2OHであり、jは0で
ある。である。別の代表的な化合物は5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.
1.13,7]-デカン-2-オンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、Xは
CHであり、X'は窒素であり、jは0であり、Z''はHでありYはC＝Oである。別の代 表的な化合物は5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オ ールである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCHであり、X'は窒 素であり、YはCH2OHであり、jは0であり、Z''はHである。これらの化合物は、本
発明の他の化合物を製造するために特に有用である。
【００１６】 本発明の代表的な化合物は1-アザ-2-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-
デカンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCHであり、X'は 窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHであり、XはCHである。本発 明の代表的な化合物は1-アザ-2-（5-ブロモ（3-ピリジル））トリシクロ[3.3.1.
13,7]-デカンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCBrであり
、X'は窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHである。本発明の代表
的な化合物は1-アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デ カンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCNH2であり、X'は 窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHである。本発明の代表的な化
合物は1-アザ-2-[5-エトキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン である。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、YはC＝H2であり、jは0であ
り、Z''はHであり、XはCOCH2CH3であり、X'は窒素である。本発明の代表的な化 合物は1-アザ-2-[5-イソプロポキシ-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デ
カンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、YはC＝H2であり、jは0
であり、Z''はHであり、XはCOC3H7であり、X'は窒素である。本発明の代表的な 化合物は5-アザ-6-[5-ブロモ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-
2-オールである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCBrであり、X'
は窒素であり、YはCH2OHであり、jは0であり、Z''はHである。
デカンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCHであり、X'は 窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHであり、XはCHである。本発 明の代表的な化合物は1-アザ-2-（5-ブロモ（3-ピリジル））トリシクロ[3.3.1.
13,7]-デカンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCBrであり
、X'は窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHである。本発明の代表
的な化合物は1-アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デ カンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCNH2であり、X'は 窒素であり、YはC＝H2であり、jは0であり、Z''はHである。本発明の代表的な化
合物は1-アザ-2-[5-エトキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン である。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、YはC＝H2であり、jは0であ
り、Z''はHであり、XはCOCH2CH3であり、X'は窒素である。本発明の代表的な化 合物は1-アザ-2-[5-イソプロポキシ-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デ
カンである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、YはC＝H2であり、jは0
であり、Z''はHであり、XはCOC3H7であり、X'は窒素である。本発明の代表的な 化合物は5-アザ-6-[5-ブロモ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-
2-オールである。ここで、A、A'およびA''は各々水素であり、XはCBrであり、X'
は窒素であり、YはCH2OHであり、jは0であり、Z''はHである。
【００１７】 本発明の1-アザ-2-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンを合成によ
り製造できる方法は以下のようである。その開示内容を全体として本明細書の一
部をなすものとする、ベンチェリフ（Bencherif）らに付与された米国特許第5,5
10,355号に記載されている方法により、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chem
ical Co.）から購入できる3-アミノピリジンをベンゾフェノンとの反応によって
シッフ塩基、2-アザ-1,1-ジフェニル-3-（3-ピリジル）-1-プロプエンに変換す ることができる。次いで、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で-78℃にお いて無水THF中でこのシッフ塩基を1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オール（ ブラエム（Braem）ら、Org. Mass Spectrom.、1982, 17（2）, 102の方法によっ
て製造することができる）のO-メシレート誘導体と反応させ、中間体8-[2-アザ-
3,3-ジフェニル-1-（3-ピリジル）-2-プロペニル]-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デ カンを得る。この中間体を2％H2SO4およびパラホルムアルデヒドで処理して5-ア
ザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-
2-オンと5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンの混
合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる混合物の分別によりこれら2 つの生成物の純粋な試料が得られる。5-アザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピ
リジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンはジアステレオマー混合物とし
て得た。ヒュアン ミニオン（Huang Minion）（参照文献J. Amer. Chem. Soc. 、1946, 68, 2487を参照されたい）によって記載されている一般的な方法を使用
して、エチレングリコール中で5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13, 7 ]-デカン-2-オンをヒドラジンおよびKOHで還元することによって、またはこの ケトンをトシルヒドラジンと反応させ、得られたトシルヒドラジド誘導体をシア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、1-アザ-2-（3-ピリジル） トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンを得る。
り製造できる方法は以下のようである。その開示内容を全体として本明細書の一
部をなすものとする、ベンチェリフ（Bencherif）らに付与された米国特許第5,5
10,355号に記載されている方法により、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chem
ical Co.）から購入できる3-アミノピリジンをベンゾフェノンとの反応によって
シッフ塩基、2-アザ-1,1-ジフェニル-3-（3-ピリジル）-1-プロプエンに変換す ることができる。次いで、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で-78℃にお いて無水THF中でこのシッフ塩基を1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オール（ ブラエム（Braem）ら、Org. Mass Spectrom.、1982, 17（2）, 102の方法によっ
て製造することができる）のO-メシレート誘導体と反応させ、中間体8-[2-アザ-
3,3-ジフェニル-1-（3-ピリジル）-2-プロペニル]-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デ カンを得る。この中間体を2％H2SO4およびパラホルムアルデヒドで処理して5-ア
ザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-
2-オンと5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンの混
合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる混合物の分別によりこれら2 つの生成物の純粋な試料が得られる。5-アザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピ
リジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンはジアステレオマー混合物とし
て得た。ヒュアン ミニオン（Huang Minion）（参照文献J. Amer. Chem. Soc. 、1946, 68, 2487を参照されたい）によって記載されている一般的な方法を使用
して、エチレングリコール中で5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13, 7 ]-デカン-2-オンをヒドラジンおよびKOHで還元することによって、またはこの ケトンをトシルヒドラジンと反応させ、得られたトシルヒドラジド誘導体をシア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、1-アザ-2-（3-ピリジル） トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンを得る。
【００１８】 また、有機実験技術のてびき（Introduction to Organic Laboratory Techniq
ues）、第2版、p156、サウンダーズカレッジ出版社（Saunders College Publish
ing Co.）にカンフルの還元について記載されているように、メタノール中で5- アザ-6-（3-ピリジル）-トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンを水素化ホウ 素ナトリウムで還元して、5-アザ-6-（3-ピリジル）-トリシクロ-[3.3.1.13,7]-
デカン-2-オールをクロマトグラフィーでは分離不可能なジアステレオマーの混 合物として得ることができる。
ues）、第2版、p156、サウンダーズカレッジ出版社（Saunders College Publish
ing Co.）にカンフルの還元について記載されているように、メタノール中で5- アザ-6-（3-ピリジル）-トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンを水素化ホウ 素ナトリウムで還元して、5-アザ-6-（3-ピリジル）-トリシクロ-[3.3.1.13,7]-
デカン-2-オールをクロマトグラフィーでは分離不可能なジアステレオマーの混 合物として得ることができる。
【００１９】 本発明のある種の5-置換-3-ピリジル化合物を合成により製造することができ る方法は異なってもよい。例えば、当技術上周知な合成技術の組み合わせを使用
して、3-（5-ブロモ-3-ピリジル）含有化合物を製造することができる。1-アザ トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの2-[3-（5-ブロモピリジル）]置換類似体は全て
、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）から購入できる5-ブロモニ
コチン酸から出発して製造することができる。アシモリ（Ashimori）ら、Chem.
Pharm. Bull. 38: 2466（1990）によって報告されているように、5-ブロモニコ チン酸をエチルクロロホルメートでアルデヒド混合物に変換し、-78℃において 水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン（THF）で還元して、5-ブロモ
-3-ヒドロキシメチルピリジンを得る。または、ナタティス（C. F. Natatis）ら
、Org. Prep. And Proc. Int. 24: 143（1992）に報告されている技術によって 、5-ブロモニコチン酸を硫酸およびエタノールの存在下でエステル化し、中間体
エステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチル ピリジンを得る。次いで、ミツノブ（O. Mitsunobu）、Synthesis 1（1981）の 技術の改良法を使用して、得られた5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジンを5- ブロモ-3-アミノメチルピリジンに変換することができ、またはノース（North）
ら、国際公開公報第95/28400号により、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジン を塩化チオニルで処理し、得られた5-ブロモ-3-クロロメチルピリジンをアンモ ニア水/エタノールと反応させることによって5-ブロモ-3-アミノメチルピリジン
に変換することができる。5-ブロモ-3-アミノメチルピリジンは、1-アザ-2-（3-
ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンの製造について先に記載した手順に 類似した手順を使用して1-アザ-2-[5-ブロモ（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.
13,7]-デカンに変換することができる。
して、3-（5-ブロモ-3-ピリジル）含有化合物を製造することができる。1-アザ トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの2-[3-（5-ブロモピリジル）]置換類似体は全て
、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）から購入できる5-ブロモニ
コチン酸から出発して製造することができる。アシモリ（Ashimori）ら、Chem.
Pharm. Bull. 38: 2466（1990）によって報告されているように、5-ブロモニコ チン酸をエチルクロロホルメートでアルデヒド混合物に変換し、-78℃において 水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン（THF）で還元して、5-ブロモ
-3-ヒドロキシメチルピリジンを得る。または、ナタティス（C. F. Natatis）ら
、Org. Prep. And Proc. Int. 24: 143（1992）に報告されている技術によって 、5-ブロモニコチン酸を硫酸およびエタノールの存在下でエステル化し、中間体
エステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチル ピリジンを得る。次いで、ミツノブ（O. Mitsunobu）、Synthesis 1（1981）の 技術の改良法を使用して、得られた5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジンを5- ブロモ-3-アミノメチルピリジンに変換することができ、またはノース（North）
ら、国際公開公報第95/28400号により、5-ブロモ-3-ヒドロキシメチルピリジン を塩化チオニルで処理し、得られた5-ブロモ-3-クロロメチルピリジンをアンモ ニア水/エタノールと反応させることによって5-ブロモ-3-アミノメチルピリジン
に変換することができる。5-ブロモ-3-アミノメチルピリジンは、1-アザ-2-（3-
ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンの製造について先に記載した手順に 類似した手順を使用して1-アザ-2-[5-ブロモ（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.
13,7]-デカンに変換することができる。
【００２０】 本発明の1-アザ-2-（3-ピリジル））トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンの5-ブロ
モ-3-ピリジル類似体を合成により製造することができる方法は、1997年6月30日
に提出された米国特許出願番号第08/885,397号に記載されているように、ベンゾ
フェノンとの反応からシッフ塩基、2-アザ-1,1-ジフェニル-3-[3-（5-ブロモピ リジル）]-1-プロペンを形成する際に5-ブロモ-3-アミノメチルピリジン（その 開示内容を全体として引用することで本明細書の一部をなすものとする、1997年
6月30日に提出された米国特許出願番号第08/885,397号を参照されたい）を3-ア ミノメチルピリジンの代わりに使用することを除いて、先に記載した対応する未
置換親化合物の合成に類似している。従って、5-ブロモシッフ塩基に未置換の親
化合物の製造について記載されているものと同じ手順を実施する。
モ-3-ピリジル類似体を合成により製造することができる方法は、1997年6月30日
に提出された米国特許出願番号第08/885,397号に記載されているように、ベンゾ
フェノンとの反応からシッフ塩基、2-アザ-1,1-ジフェニル-3-[3-（5-ブロモピ リジル）]-1-プロペンを形成する際に5-ブロモ-3-アミノメチルピリジン（その 開示内容を全体として引用することで本明細書の一部をなすものとする、1997年
6月30日に提出された米国特許出願番号第08/885,397号を参照されたい）を3-ア ミノメチルピリジンの代わりに使用することを除いて、先に記載した対応する未
置換親化合物の合成に類似している。従って、5-ブロモシッフ塩基に未置換の親
化合物の製造について記載されているものと同じ手順を実施する。
【００２１】 上記化合物のピリジン環のC-5位置が置換された数多くの類似体は対応する5-ブ ロモ化合物から製造することができる。例えば、5-アミノ置換化合物および5-ア
ルキルアミノ置換化合物はツウァート（C. Zwart）ら、Recueil. Trav. Chim. P
ays-Bas 74: 1062（1955）に記載されている一般的な技法を使用して、対応する
5-ブロモ化合物から製造することができる。5-アルコキシ置換類似体は、コミン
ス（Comins）ら、J. Org. Chem. 55: 69（1990）およびデン ヘルトグ（H. J.
Den Hertog）ら、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171（1955）に記載されて いる一般的技法を使用して、対応する5-ブロモ化合物から製造することができる
。5-エチニル-置換化合物は、コスフォード（Cosford）ら、J. Med. Chem. 39:
3235（1996）に記載されている一般的技法を使用して、適当な5-ブロモ化合物か
ら製造することができる。有機合成技術分野において周知の技法を使用して、逐
次触媒水素化反応によって、5-エチニル類似体を対応する5-エテニルに変換し、
その後5-エチル類似体に変換することができる。5-アジド置換類似体は、有機合
成技術分野において周知の技法を使用して、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナ
トリウムと反応させることによって、対応する5-ブロモ化合物から製造すること
ができる。アルキルチオ置換類似体は、有機合成技術分野において周知の技法を
使用して、適当なアルキルメルカプタンと反応させることによって、対応する5-
ブロモ化合物から製造することができる。
ルキルアミノ置換化合物はツウァート（C. Zwart）ら、Recueil. Trav. Chim. P
ays-Bas 74: 1062（1955）に記載されている一般的な技法を使用して、対応する
5-ブロモ化合物から製造することができる。5-アルコキシ置換類似体は、コミン
ス（Comins）ら、J. Org. Chem. 55: 69（1990）およびデン ヘルトグ（H. J.
Den Hertog）ら、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171（1955）に記載されて いる一般的技法を使用して、対応する5-ブロモ化合物から製造することができる
。5-エチニル-置換化合物は、コスフォード（Cosford）ら、J. Med. Chem. 39:
3235（1996）に記載されている一般的技法を使用して、適当な5-ブロモ化合物か
ら製造することができる。有機合成技術分野において周知の技法を使用して、逐
次触媒水素化反応によって、5-エチニル類似体を対応する5-エテニルに変換し、
その後5-エチル類似体に変換することができる。5-アジド置換類似体は、有機合
成技術分野において周知の技法を使用して、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナ
トリウムと反応させることによって、対応する5-ブロモ化合物から製造すること
ができる。アルキルチオ置換類似体は、有機合成技術分野において周知の技法を
使用して、適当なアルキルメルカプタンと反応させることによって、対応する5-
ブロモ化合物から製造することができる。
【００２２】 上記化合物の数多くの5-置換類似体は、対応する5-アミノ化合物から中間体5-
ジアゾニウム塩を介して合成することができる。中間体の5-ジアゾニウム塩から
製造することができる他の5-置換類似体には、5-ヒドロキシ類似体、5-フルオロ
類似体、5-クロロ類似体、5-ブロモ類似体、5-ヨード類似体、5-シアノ類似体お
よび5-メルカプト類似体がある。これらの化合物はツウァート（Zwart）ら、上 記に記載されている一般的技法を使用して合成することができる。例えば、5-ヒ
ドロキシ置換類似体は対応する中間体5-ジアゾニウム塩と水との反応により製造
することができる。5-フルオロ置換類似体は中間体5-ジアゾニウム塩とフルオロ
ホウ酸との反応によって製造することができる。5-クロロ置換類似体は、塩化銅
の存在下で、5-アミノ化合物と窒化ナトリウムおよび塩酸を反応させることによ
って製造することができる。5-シアノ置換類似体は対応する中間体5-ジアゾニウ
ム塩とシアン化銅カリウムを反応させることによって製造することができる。ア
ミノピリジンをニトロピリジンに変換するために、モリサワ（Y. Morisawa）、J
. Med. Chem. 20: 129（1977）に記載されている一般的技法によって、発煙硫酸
および過酸化物と反応させることによっても5-アミノ置換類似体を対応する5-ニ
トロ類似体に変換することができる。適当な中間体5-ジアゾニウム塩も、ホフマ
ン（Hoffman）ら、J. Med. Chem. 36: 953（1993）に記載されている一般的技法
を使用してメルカプト置換類似体の合成に使用することができる。次に、有機合
成技術において周知の技法を使用して、水素化ナトリウムおよび適当な臭化アル
キルと反応させることによって、5-メルカプト置換類似体を5-アルキルチオ置換
類似体に変換することができる。有機合成技術において周知の技法を使用して対
応する5-アミノ化合物を適当な酸無水物または酸塩化物と反応させることによっ
て上記の化合物の5-アシルアミド類似体を製造することができる。
ジアゾニウム塩を介して合成することができる。中間体の5-ジアゾニウム塩から
製造することができる他の5-置換類似体には、5-ヒドロキシ類似体、5-フルオロ
類似体、5-クロロ類似体、5-ブロモ類似体、5-ヨード類似体、5-シアノ類似体お
よび5-メルカプト類似体がある。これらの化合物はツウァート（Zwart）ら、上 記に記載されている一般的技法を使用して合成することができる。例えば、5-ヒ
ドロキシ置換類似体は対応する中間体5-ジアゾニウム塩と水との反応により製造
することができる。5-フルオロ置換類似体は中間体5-ジアゾニウム塩とフルオロ
ホウ酸との反応によって製造することができる。5-クロロ置換類似体は、塩化銅
の存在下で、5-アミノ化合物と窒化ナトリウムおよび塩酸を反応させることによ
って製造することができる。5-シアノ置換類似体は対応する中間体5-ジアゾニウ
ム塩とシアン化銅カリウムを反応させることによって製造することができる。ア
ミノピリジンをニトロピリジンに変換するために、モリサワ（Y. Morisawa）、J
. Med. Chem. 20: 129（1977）に記載されている一般的技法によって、発煙硫酸
および過酸化物と反応させることによっても5-アミノ置換類似体を対応する5-ニ
トロ類似体に変換することができる。適当な中間体5-ジアゾニウム塩も、ホフマ
ン（Hoffman）ら、J. Med. Chem. 36: 953（1993）に記載されている一般的技法
を使用してメルカプト置換類似体の合成に使用することができる。次に、有機合
成技術において周知の技法を使用して、水素化ナトリウムおよび適当な臭化アル
キルと反応させることによって、5-メルカプト置換類似体を5-アルキルチオ置換
類似体に変換することができる。有機合成技術において周知の技法を使用して対
応する5-アミノ化合物を適当な酸無水物または酸塩化物と反応させることによっ
て上記の化合物の5-アシルアミド類似体を製造することができる。
【００２３】 上記の化合物の5-ヒドロキシ置換類似体を使用して、有機合成技術において周
知の技法を使用して、適当な酸、酸塩化物または酸無水物と反応させることによ
って、対応する5-アルカノイルオキシ置換化合物を製造することができる。
知の技法を使用して、適当な酸、酸塩化物または酸無水物と反応させることによ
って、対応する5-アルカノイルオキシ置換化合物を製造することができる。
【００２４】 上記の化合物の5-シアノ置換類似体を有機合成技術において周知の技法を使用
して加水分解して、対応する5-カルボキシアミド置換化合物を得ることができる
。さらに、加水分解することによって、対応する5-カルボン酸置換類似体が形成
される。5-シアノ置換類似体を水素化リチウムアルミニウムで還元すると対応す
る5-アミノエチル類似体が得られる。
して加水分解して、対応する5-カルボキシアミド置換化合物を得ることができる
。さらに、加水分解することによって、対応する5-カルボン酸置換類似体が形成
される。5-シアノ置換類似体を水素化リチウムアルミニウムで還元すると対応す
る5-アミノエチル類似体が得られる。
【００２５】 5-アシル置換類似体は当業者に周知の技法を使用して適当なアルキルリチウム
と反応させることによって対応する5-カルボン酸置換類似体から製造することが
できる。
と反応させることによって対応する5-カルボン酸置換類似体から製造することが
できる。
【００２６】 有機合成技術において周知の方法によって、適当なアルコールと反応させるこ
とにより、上記の化合物の5-カルボン酸置換類似体を対応するエステルに変換す
ることができる。5-ピリジル位置にエステル基を有する化合物は、有機合成技術
において周知の技法を使用して、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウム
アルミニウムで還元して、対応する5-ヒドロキシメチル置換類似体を製造するこ
とができる。次に、従来の技術を使用して、水素化ナトリウムおよび適当なアル
キルハライドと反応させることによって、これらの類似体を5-ピリジル位置にエ
ーテル部分を保有する化合物に変換することができる。または、5-ヒドロキシメ
チル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する5-トシルオキシメチル類似
体を提供することができる。5-カルボン酸置換類似体も、当業者に周知の技法を
使用して、適当なアルキルアミンおよび塩化チオニルと反応させることによって
、対応する5-アルキルアミノアシル類似体に変換することができる。上記の化合
物の5-アシル置換類似体は、有機合成技術の当業者に周知の技法を使用して、適
当な5-カルボン酸置換化合物を適当なアルキルリチウム塩と反応させることによ
って製造することができる。
とにより、上記の化合物の5-カルボン酸置換類似体を対応するエステルに変換す
ることができる。5-ピリジル位置にエステル基を有する化合物は、有機合成技術
において周知の技法を使用して、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウム
アルミニウムで還元して、対応する5-ヒドロキシメチル置換類似体を製造するこ
とができる。次に、従来の技術を使用して、水素化ナトリウムおよび適当なアル
キルハライドと反応させることによって、これらの類似体を5-ピリジル位置にエ
ーテル部分を保有する化合物に変換することができる。または、5-ヒドロキシメ
チル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する5-トシルオキシメチル類似
体を提供することができる。5-カルボン酸置換類似体も、当業者に周知の技法を
使用して、適当なアルキルアミンおよび塩化チオニルと反応させることによって
、対応する5-アルキルアミノアシル類似体に変換することができる。上記の化合
物の5-アシル置換類似体は、有機合成技術の当業者に周知の技法を使用して、適
当な5-カルボン酸置換化合物を適当なアルキルリチウム塩と反応させることによ
って製造することができる。
【００２７】 有機合成技術の当業者に周知の技法を使用して、水素化リチウムアルミニウム
で還元することによって、上記の化合物の5-トシルオキシメチル置換類似体を対
応する5-メチル置換化合物に変換することができる。有機合成技術の当業者に周
知の技法を使用して、アルキルリチウム塩との反応により、上記化合物の5-トシ
ルオキシメチル置換類似体を使用して、5-アルキル置換化合物を製造することも
できる。
で還元することによって、上記の化合物の5-トシルオキシメチル置換類似体を対
応する5-メチル置換化合物に変換することができる。有機合成技術の当業者に周
知の技法を使用して、アルキルリチウム塩との反応により、上記化合物の5-トシ
ルオキシメチル置換類似体を使用して、5-アルキル置換化合物を製造することも
できる。
【００２８】 有機合成技術の当業者に周知の技法を使用して、N-アルキルイソシアネートと
反応させることにより、上記化合物の5-ヒドロキシ置換類似体を使用して5-N-ア
ルキルカルバモイルオキシ置換化合物を製造することができる。有機合成技術の
当業者に周知の技法を使用して、アルキルクロロホルメートエステルと反応させ
ることによって、上記化合物の5-アミノ置換類似体を使用して5-N-アルコキシカ
ルボキサミド置換化合物を製造することができる。
反応させることにより、上記化合物の5-ヒドロキシ置換類似体を使用して5-N-ア
ルキルカルバモイルオキシ置換化合物を製造することができる。有機合成技術の
当業者に周知の技法を使用して、アルキルクロロホルメートエステルと反応させ
ることによって、上記化合物の5-アミノ置換類似体を使用して5-N-アルコキシカ
ルボキサミド置換化合物を製造することができる。
【００２９】 適当な2-、4-または6-アミノピリジル中間体を使用し、次に対応するジアゾニ
ウム塩にジアゾ化し、次いで上記の5-置換類似体について記載したものと同じ、
種々の置換基をピリジン環に導入するための方法を使用して、アザトリシクロ類
似体の5-置換類似体の製造について先に記載したものと類似の化学を工夫して2-
、4-および6-置換類似体を合成することができる。同様に、上記アザトリシクロ
類似体の2、4-または6-ブロモピリジル誘導体を使用し、これらの誘導体の各々 を、これらのアザトリシクロ類似体の適当な5-ブロモ前駆体のピリジル環に5-置
換基を導入することについて記載した手順と同じ手順を施すことによって、上記
の方法において別の2-、4-または6-置換基を得ることができる。
ウム塩にジアゾ化し、次いで上記の5-置換類似体について記載したものと同じ、
種々の置換基をピリジン環に導入するための方法を使用して、アザトリシクロ類
似体の5-置換類似体の製造について先に記載したものと類似の化学を工夫して2-
、4-および6-置換類似体を合成することができる。同様に、上記アザトリシクロ
類似体の2、4-または6-ブロモピリジル誘導体を使用し、これらの誘導体の各々 を、これらのアザトリシクロ類似体の適当な5-ブロモ前駆体のピリジル環に5-置
換基を導入することについて記載した手順と同じ手順を施すことによって、上記
の方法において別の2-、4-または6-置換基を得ることができる。
【００３０】 上記の1-アザ-2-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-
[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-エト
キシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-イソプロ ピル-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-ブロモ-（
3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンおよび5-アザ-6-[5-ブロモ-（3- ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オールの純粋なエナンチオマー の合成に文献に報告されているキラル補助試薬を使用することができる。エンダ
ーズ（D. Enders）およびレインホールド（U. Reinhold）、Liebigs Ann. 11（1
996）、エンダーズ（D. Enders）およびホワイトハウス（D. L. Whitehouse）、
Synthesis 622（1996）。（+）-2-アミノ-3-フェニルエタノール（またはその（
-）-エナンチオマー）を使用して、キラル補助剤として光学的に純粋なアミノ酸
の存在下において適当に置換した3-ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させ、
次に、必要なピラノ臭化マグネシウム試薬で処理し、N-脱保護（水素化分解によ
る）して、1つの方法を実施して上記のアザトリシクロ化合物のキラル的に純粋 なピラノ前駆体を得ることができる。第2の別の方法は、キラル補助剤、（S）-1
-アミノ-2-メチルオキシメチルピロリジン（SAMP）もしくは（S）-1-アミノ-2- （1-メトキシ-1-メチルエチル）-ピロリジン（SADP）またはそれらのそれぞれの
R-異性体を使用して、適当に置換した3-ピリジンカルボキシアルデハイドと反応
させて対応するオキシムを形成することである。オキシムを必要なジオキサスピ
ロ[4,5]デシル臭化マグネシウムで処理し、次にナトリウム/液体アンモニアで脱
保護すると、上記アザトリシクロ化合物のキラル的に純粋な適当なピラノ前駆体
が得られる。第3の別の方法は、上記アザトリシクロ化合物の合成に使用する適 当な前駆体シッフ塩基を形成する際にベンゾフェノンの代わりに（+）または（-
）-ピナノンを使用することである。ベンチェリフ（Bencherif）らに付与された
米国特許第5,510,355号に開示されている化合物の種類を参照されたい。例えば 、（+）-a-ピナノンを適当に置換した3-アミノメチルピリジンと反応させて、対
応するシッフ塩基を形成し、次いで対応するN-ジフェニルメチリデン-3-アミノ メチルピリジンの代わりに使用してLDAの存在下において、必要なジオキサスピ ロ[4,5]デカン-8-メタンスルホネートまたはジオキサスピロ[4,5]デカン-8-ハラ
イド中間体と反応させ、次にNH2OH/酢酸中でN-脱保護して、上記アザトリシクロ
化合物のキラル的に純粋な適当なピラノ前駆体を得る。
[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-エト
キシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-イソプロ ピル-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン、1-アザ-2-[5-ブロモ-（
3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンおよび5-アザ-6-[5-ブロモ-（3- ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オールの純粋なエナンチオマー の合成に文献に報告されているキラル補助試薬を使用することができる。エンダ
ーズ（D. Enders）およびレインホールド（U. Reinhold）、Liebigs Ann. 11（1
996）、エンダーズ（D. Enders）およびホワイトハウス（D. L. Whitehouse）、
Synthesis 622（1996）。（+）-2-アミノ-3-フェニルエタノール（またはその（
-）-エナンチオマー）を使用して、キラル補助剤として光学的に純粋なアミノ酸
の存在下において適当に置換した3-ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させ、
次に、必要なピラノ臭化マグネシウム試薬で処理し、N-脱保護（水素化分解によ
る）して、1つの方法を実施して上記のアザトリシクロ化合物のキラル的に純粋 なピラノ前駆体を得ることができる。第2の別の方法は、キラル補助剤、（S）-1
-アミノ-2-メチルオキシメチルピロリジン（SAMP）もしくは（S）-1-アミノ-2- （1-メトキシ-1-メチルエチル）-ピロリジン（SADP）またはそれらのそれぞれの
R-異性体を使用して、適当に置換した3-ピリジンカルボキシアルデハイドと反応
させて対応するオキシムを形成することである。オキシムを必要なジオキサスピ
ロ[4,5]デシル臭化マグネシウムで処理し、次にナトリウム/液体アンモニアで脱
保護すると、上記アザトリシクロ化合物のキラル的に純粋な適当なピラノ前駆体
が得られる。第3の別の方法は、上記アザトリシクロ化合物の合成に使用する適 当な前駆体シッフ塩基を形成する際にベンゾフェノンの代わりに（+）または（-
）-ピナノンを使用することである。ベンチェリフ（Bencherif）らに付与された
米国特許第5,510,355号に開示されている化合物の種類を参照されたい。例えば 、（+）-a-ピナノンを適当に置換した3-アミノメチルピリジンと反応させて、対
応するシッフ塩基を形成し、次いで対応するN-ジフェニルメチリデン-3-アミノ メチルピリジンの代わりに使用してLDAの存在下において、必要なジオキサスピ ロ[4,5]デカン-8-メタンスルホネートまたはジオキサスピロ[4,5]デカン-8-ハラ
イド中間体と反応させ、次にNH2OH/酢酸中でN-脱保護して、上記アザトリシクロ
化合物のキラル的に純粋な適当なピラノ前駆体を得る。
【００３１】 2-置換1-アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカンの場合には、上記エナンチオマ ー選択的な合成手順を使用することにより、1-アザ-2-（3-ピリジル）-トリシク
ロ[3.3.1.1 3,7]デカン環のC-2に規定された化学量論を有する異性体が形成され
る。
ロ[3.3.1.1 3,7]デカン環のC-2に規定された化学量論を有する異性体が形成され
る。
【００３２】 本発明はニコチン拮抗薬に関する。本発明はまた、容態または疾患に罹患しや
すい被験者のこのような容態または疾患を予防または治療する方法と、容態また
は疾患に罹患している被験者に治療を提供する方法とに関する。例えば、本発明
の方法は、CNS疾患などの疾患の進行をある程度予防し（すなわち、予防効果を 与える）、疾患の症状を軽減し、および/または疾患の再発を軽減するのに有効 な量の化合物を患者に投与することを含む。詳細には、本発明の方法はその必要
のある患者に、先に記載する一般式の化合物の群から選択される化合物の、患者
に影響を与えている容態または疾患を予防または治療するのに効果的な量を投与
することを含む。本発明は、さらに、上記一般式Iの化合物を含む薬剤組成物に 関する。
すい被験者のこのような容態または疾患を予防または治療する方法と、容態また
は疾患に罹患している被験者に治療を提供する方法とに関する。例えば、本発明
の方法は、CNS疾患などの疾患の進行をある程度予防し（すなわち、予防効果を 与える）、疾患の症状を軽減し、および/または疾患の再発を軽減するのに有効 な量の化合物を患者に投与することを含む。詳細には、本発明の方法はその必要
のある患者に、先に記載する一般式の化合物の群から選択される化合物の、患者
に影響を与えている容態または疾患を予防または治療するのに効果的な量を投与
することを含む。本発明は、さらに、上記一般式Iの化合物を含む薬剤組成物に 関する。
【００３３】 本発明の化合物は遊離塩基形態または塩形態（例えば、薬剤として許容されう
る塩として）で使用されてもよい。薬剤として許容されうる好適な塩の例には、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸添加塩と、
酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、サリチル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩な
どの有機酸添加塩と、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ
酸との塩と、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩と、マグネシ
ウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩と、アンモニウム塩と、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩およびN,N-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩と
、並びにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。
塩はある場合には水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
る塩として）で使用されてもよい。薬剤として許容されうる好適な塩の例には、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸添加塩と、
酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、サリチル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩な
どの有機酸添加塩と、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ
酸との塩と、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩と、マグネシ
ウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩と、アンモニウム塩と、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩およびN,N-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩と
、並びにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。
塩はある場合には水和物またはエタノール溶媒和物であってもよい。
【００３４】 本発明の化合物は、ある種のニコチン受容体サブタイプの選択的阻害を必要と
する治療用途に有用である。すなわち、本発明の化合物はある種のニコチン受容
体サブタイプの拮抗薬である。本発明の薬剤組成物は多種多様な容態または疾患
の予防および治療に有用である。本発明の化合物は神経保護を提供する際、痙攣
を起こしやすい患者を治療する際、抑鬱を治療する際、自閉症を治療する際、あ
る種の神経内分泌疾患を治療する際および卒中を管理する際などのある種のCNS 容態および疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、高血圧を治
療する際、体重低下に影響を与えるため、II型糖尿病を治療する際または抗菌も
しくは抗ウィルス剤として有用である。本発明の化合物は、生命科学的な用途に
おいて適当に放射性標識したときプローブとして有用である（例えば、神経撮像
用途における選択的プローブとして）。例えば、本発明の化合物を使用してウィ
ルスタンパク質とニコチン受容体との相互作用を阻害することができる。ブラシ
（Bracci）ら、FEBS Letters. 311（2）:115-118（1992）参照されたい。また、
例えば、PCT国際公開公報第94/08992号およびPCT国際公開公報第96/31475号、並
びにベンチェリフ（Bencherif）らに付与された米国特許第5,583,140号、ダル（
Dull）らに付与された同第5,597,919号およびスミス（Smith）らに付与された同
第5,604,231号に記載されているニコチン化合物を使用して治療される容態およ び疾患の種類を参照されたい。
する治療用途に有用である。すなわち、本発明の化合物はある種のニコチン受容
体サブタイプの拮抗薬である。本発明の薬剤組成物は多種多様な容態または疾患
の予防および治療に有用である。本発明の化合物は神経保護を提供する際、痙攣
を起こしやすい患者を治療する際、抑鬱を治療する際、自閉症を治療する際、あ
る種の神経内分泌疾患を治療する際および卒中を管理する際などのある種のCNS 容態および疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、高血圧を治
療する際、体重低下に影響を与えるため、II型糖尿病を治療する際または抗菌も
しくは抗ウィルス剤として有用である。本発明の化合物は、生命科学的な用途に
おいて適当に放射性標識したときプローブとして有用である（例えば、神経撮像
用途における選択的プローブとして）。例えば、本発明の化合物を使用してウィ
ルスタンパク質とニコチン受容体との相互作用を阻害することができる。ブラシ
（Bracci）ら、FEBS Letters. 311（2）:115-118（1992）参照されたい。また、
例えば、PCT国際公開公報第94/08992号およびPCT国際公開公報第96/31475号、並
びにベンチェリフ（Bencherif）らに付与された米国特許第5,583,140号、ダル（
Dull）らに付与された同第5,597,919号およびスミス（Smith）らに付与された同
第5,604,231号に記載されているニコチン化合物を使用して治療される容態およ び疾患の種類を参照されたい。
【００３５】 本発明の薬剤組成物は添加剤または補助剤のような種々の他の成分を含んでも
よい。関連のある状況において使用される薬剤として許容されうる例示的な成分
または補助剤には抗酸化剤、フリーラジカル捕獲剤、ペプチド、増殖因子、抗生
物質、細菌発育阻止剤、免疫抑制剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、持効性結合剤
、麻酔剤、ステロイドおよびコルチコステロイドが含まれる。このような成分は
追加の治療的利点を提供してもよく、本発明の薬剤組成物の治療作用に影響を与
える作用をしてもよく、または本発明の薬剤組成物の投与の結果として示される
場合がある任意の可能な副作用を防止する作用をしてもよい。ある状況において
、本発明の化合物は特定の疾患を予防または治療することが意図される他の化合
物と共に薬剤組成物の一部として使用されてもよい。
よい。関連のある状況において使用される薬剤として許容されうる例示的な成分
または補助剤には抗酸化剤、フリーラジカル捕獲剤、ペプチド、増殖因子、抗生
物質、細菌発育阻止剤、免疫抑制剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、持効性結合剤
、麻酔剤、ステロイドおよびコルチコステロイドが含まれる。このような成分は
追加の治療的利点を提供してもよく、本発明の薬剤組成物の治療作用に影響を与
える作用をしてもよく、または本発明の薬剤組成物の投与の結果として示される
場合がある任意の可能な副作用を防止する作用をしてもよい。ある状況において
、本発明の化合物は特定の疾患を予防または治療することが意図される他の化合
物と共に薬剤組成物の一部として使用されてもよい。
【００３６】 本発明の化合物を投与する方法は異なってもよい。本発明の化合物は吸入によ
って（例えば、経鼻的またはその開示内容を全体として引用することで本明細書
の一部をなすものとする、ブルックス（Brooks）らに付与された米国特許第4,92
2,901号に記載されている種類のキャリア粒子を使用してエアゾールの形態で） 、局所的に（例えば、ローション形態で）、経口的に（例えば、水性もしくは非
水性液体などの溶媒内の液体形態でまたは固形担体内で）、静脈内に（例えば、
デキストロースまたは生理食塩溶液内で）、注入もしくは注射として（例えば、
薬剤として許容されうる液体もしくは液体の混合物中の懸濁液としてもしくはエ
マルジョンとして）、硬膜内に、脳室内に、または経皮的に（例えば、経皮パッ
チを使用）投与することができる。バルク作用物質の形態の化合物を投与するこ
とは可能であるが、効率的および効果的な投与のために薬剤組成物または製剤の
形態で各化合物を提供することが好ましい。このような化合物を投与する例示的
な方法は当業者に明らかである。例えば、本発明の化合物は錠剤形態、硬ゼラチ
ンカプセル形態または持効性カプセルとして投与してもよい。別の例として、本
発明の化合物は、ノバルティス アンド アルザ コーポレーション（Novartis
and Alza Corporation）製のパッチ技術の種類を使用して経皮的に投与するこ とができる。本発明の薬剤組成物の投与は温血動物（例えば、マウス、ラット、
ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどのほ乳類）に対して間欠的また
は段階的、持続的、一定もしくは制御された速度であってもよいが、有利には、
好ましくは、ヒトに投与される。また、本発明の薬剤が投与される時間および1 日あたりの回数は異なってもよい。投与は、好ましくは、本発明の薬剤の作用成
分が、CNSの機能に影響を与える、被験者生体内の受容体部位と相互作用するよ うにする。さらに詳細には、CNS疾患を治療する際には、投与は、好ましくは、 それらの関連のある受容体サブタイプ（例えば、CNSの機能に影響を与えるもの ）に対する影響を最適化するが、筋肉および神経節の受容体サブタイプに対する
影響を最小にするようである。本発明の化合物を投与する他の好適な方法は、そ
の開示内容を全体として引用することで本明細書の一部をなすものとする、スミ
ス（Smith）らに付与された米国特許第5,604,231号に記載されている。
って（例えば、経鼻的またはその開示内容を全体として引用することで本明細書
の一部をなすものとする、ブルックス（Brooks）らに付与された米国特許第4,92
2,901号に記載されている種類のキャリア粒子を使用してエアゾールの形態で） 、局所的に（例えば、ローション形態で）、経口的に（例えば、水性もしくは非
水性液体などの溶媒内の液体形態でまたは固形担体内で）、静脈内に（例えば、
デキストロースまたは生理食塩溶液内で）、注入もしくは注射として（例えば、
薬剤として許容されうる液体もしくは液体の混合物中の懸濁液としてもしくはエ
マルジョンとして）、硬膜内に、脳室内に、または経皮的に（例えば、経皮パッ
チを使用）投与することができる。バルク作用物質の形態の化合物を投与するこ
とは可能であるが、効率的および効果的な投与のために薬剤組成物または製剤の
形態で各化合物を提供することが好ましい。このような化合物を投与する例示的
な方法は当業者に明らかである。例えば、本発明の化合物は錠剤形態、硬ゼラチ
ンカプセル形態または持効性カプセルとして投与してもよい。別の例として、本
発明の化合物は、ノバルティス アンド アルザ コーポレーション（Novartis
and Alza Corporation）製のパッチ技術の種類を使用して経皮的に投与するこ とができる。本発明の薬剤組成物の投与は温血動物（例えば、マウス、ラット、
ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどのほ乳類）に対して間欠的また
は段階的、持続的、一定もしくは制御された速度であってもよいが、有利には、
好ましくは、ヒトに投与される。また、本発明の薬剤が投与される時間および1 日あたりの回数は異なってもよい。投与は、好ましくは、本発明の薬剤の作用成
分が、CNSの機能に影響を与える、被験者生体内の受容体部位と相互作用するよ うにする。さらに詳細には、CNS疾患を治療する際には、投与は、好ましくは、 それらの関連のある受容体サブタイプ（例えば、CNSの機能に影響を与えるもの ）に対する影響を最適化するが、筋肉および神経節の受容体サブタイプに対する
影響を最小にするようである。本発明の化合物を投与する他の好適な方法は、そ
の開示内容を全体として引用することで本明細書の一部をなすものとする、スミ
ス（Smith）らに付与された米国特許第5,604,231号に記載されている。
【００３７】 本発明の化合物は関連ある受容体に結合し、拮抗剤となる（すなわち、関連あ
る受容体サブタイプを阻害する）。受容体含有組織の容量あたりの化合物量とし
て求められる濃度は、一般に、本発明の化合物が関連ある受容体サブタイプに結
合し、影響を与える程度の尺度となる。関連を有する濃度（すなわち、低濃度）
において、本発明の化合物が、神経伝達物質（例えば、CNS内のドーパミン）の 放出に関連する受容体に結合し、阻害作用を与えるという点において、本発明の
化合物は選択的である。
る受容体サブタイプを阻害する）。受容体含有組織の容量あたりの化合物量とし
て求められる濃度は、一般に、本発明の化合物が関連ある受容体サブタイプに結
合し、影響を与える程度の尺度となる。関連を有する濃度（すなわち、低濃度）
において、本発明の化合物が、神経伝達物質（例えば、CNS内のドーパミン）の 放出に関連する受容体に結合し、阻害作用を与えるという点において、本発明の
化合物は選択的である。
【００３８】 本発明の化合物の適当な用量は、容態もしくは疾患の症状の発現を防止するの
に効果的な量、または患者が罹患している容態もしくは疾患のいくつかの症状を
治療するのに効果的な量である。「効果的な量」、「治療量」または「効果的な
用量」は、望ましい薬理学的または治療的効果を誘発し、それによって容態また
は疾患を効果的に予防または治療するのに十分な量を意味する。従って、CNS疾 患を治療するとき、化合物の有効な量は被験者の血液-脳関門を通過し、被験者 の脳の関連のある受容体部位に結合し、関連のあるニコチン受容体サブタイプを
阻害する（例えば、神経伝達物質の分泌を阻害することによって、疾患を効果的
に予防または治療する）のに十分な量である。容態または疾患の予防は、その容
態または疾患の症状の発現の遅延によって現れる。容態もしくは疾患の治療は、
その容態もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはその容態もしくは疾患の症
状の再発の軽減によって現れる。
に効果的な量、または患者が罹患している容態もしくは疾患のいくつかの症状を
治療するのに効果的な量である。「効果的な量」、「治療量」または「効果的な
用量」は、望ましい薬理学的または治療的効果を誘発し、それによって容態また
は疾患を効果的に予防または治療するのに十分な量を意味する。従って、CNS疾 患を治療するとき、化合物の有効な量は被験者の血液-脳関門を通過し、被験者 の脳の関連のある受容体部位に結合し、関連のあるニコチン受容体サブタイプを
阻害する（例えば、神経伝達物質の分泌を阻害することによって、疾患を効果的
に予防または治療する）のに十分な量である。容態または疾患の予防は、その容
態または疾患の症状の発現の遅延によって現れる。容態もしくは疾患の治療は、
その容態もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはその容態もしくは疾患の症
状の再発の軽減によって現れる。
【００３９】 患者の容態、疾患の症状の重症度および薬剤組成物を投与する方法に応じて有
効用量は異なってもよい。ヒト患者では、典型的な化合物の有効用量は、一般に
、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）放出に影響を与える関連のある受容体を
阻害するのに十分な量の化合物を投与することが必要であるが、その量は骨格筋
および神経節にはいかなる程度にも影響を誘発しないほどでなければならない。
本発明の化合物の有効用量は、当然のことながら、患者によって異なるが、一般
に、望ましい治療効果が観察されるところから始まる量を含むが、筋肉に対する
影響が観察される量を越えない。
効用量は異なってもよい。ヒト患者では、典型的な化合物の有効用量は、一般に
、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）放出に影響を与える関連のある受容体を
阻害するのに十分な量の化合物を投与することが必要であるが、その量は骨格筋
および神経節にはいかなる程度にも影響を誘発しないほどでなければならない。
本発明の化合物の有効用量は、当然のことながら、患者によって異なるが、一般
に、望ましい治療効果が観察されるところから始まる量を含むが、筋肉に対する
影響が観察される量を越えない。
【００４０】 本発明の化合物の有効用量は、一般に、患者の体重1 kgあたり1μgより少ない
量の化合物を投与することが必要である。本発明の化合物は、しばしば、患者の
体重1 kgあたり10 ngから1 μg/までの量が投与され、頻繁には、患者の体重1 k
gあたり約0.1 μgから1 μgまでの量が投与され、好ましくは患者の体重1 kgあ たり約0.1 μgから約0.5 μgの量が投与される。本発明の化合物は患者の体重1
kgあたり0.3〜0.5 μgの量を投与することができる。低濃度で筋肉または神経節
型ニコチン受容体に影響を誘発しない本発明の化合物では、有効な用量は患者の
体重1 kgあたり50 μgまでで、しばしば、このような化合物は患者の体重1 kgあ
たり0.5 μgから50 μgまでの量が投与される。前述の有効な用量は、一般に、 単回投与として、または24時間の期間にわたって1回もしくは複数回投与される 量を示す。
量の化合物を投与することが必要である。本発明の化合物は、しばしば、患者の
体重1 kgあたり10 ngから1 μg/までの量が投与され、頻繁には、患者の体重1 k
gあたり約0.1 μgから1 μgまでの量が投与され、好ましくは患者の体重1 kgあ たり約0.1 μgから約0.5 μgの量が投与される。本発明の化合物は患者の体重1
kgあたり0.3〜0.5 μgの量を投与することができる。低濃度で筋肉または神経節
型ニコチン受容体に影響を誘発しない本発明の化合物では、有効な用量は患者の
体重1 kgあたり50 μgまでで、しばしば、このような化合物は患者の体重1 kgあ
たり0.5 μgから50 μgまでの量が投与される。前述の有効な用量は、一般に、 単回投与として、または24時間の期間にわたって1回もしくは複数回投与される 量を示す。
【００４１】 ヒト患者では、典型的な化合物の有効な用量は、一般に、少なくとも約1 μg/
24hr/患者、しばしば少なくとも約10 μg/24hr/患者、頻繁には少なくとも約25
μg/24hr/患者の量の化合物を投与することが必要である。ヒト患者では、本発 明の典型的な化合物の有効な用量は、一般に、約500μg/24hr/患者を越えない、
しばしば約400μg/24hr/患者を越えない、頻繁には約300μg/24hr/患者を越えな
い化合物を投与することが必要である。また、有効な用量の投与は、患者の血漿
中の化合物の濃度が通常500ng/mlを越えない、頻繁には100ng/mlを越えないよう
とする。
24hr/患者、しばしば少なくとも約10 μg/24hr/患者、頻繁には少なくとも約25
μg/24hr/患者の量の化合物を投与することが必要である。ヒト患者では、本発 明の典型的な化合物の有効な用量は、一般に、約500μg/24hr/患者を越えない、
しばしば約400μg/24hr/患者を越えない、頻繁には約300μg/24hr/患者を越えな
い化合物を投与することが必要である。また、有効な用量の投与は、患者の血漿
中の化合物の濃度が通常500ng/mlを越えない、頻繁には100ng/mlを越えないよう
とする。
【００４２】 本発明の方法により有用である化合物は患者の血液-脳関門を通過することが できる。従って、このような化合物は患者の中枢神経系内に流入することができ
る。本発明を実施する際に有用である典型的な化合物のlog P値は、一般には、 約0より大きく、しばしば約0.5より大きく、頻繁には約1.5より大きい。このよ うな典型的な化合物のlog P値は、一般には、約4より小さく、しばしば約3.5よ り小さく、頻繁には約3.0より小さい。Log P値は、化合物が生体膜などの拡散障
壁を通過することができるかどうかの尺度となる。ハンシュ（Hansch）ら、J. M
ed. Chem. 11: 1（1968）を参照されたい。
る。本発明を実施する際に有用である典型的な化合物のlog P値は、一般には、 約0より大きく、しばしば約0.5より大きく、頻繁には約1.5より大きい。このよ うな典型的な化合物のlog P値は、一般には、約4より小さく、しばしば約3.5よ り小さく、頻繁には約3.0より小さい。Log P値は、化合物が生体膜などの拡散障
壁を通過することができるかどうかの尺度となる。ハンシュ（Hansch）ら、J. M
ed. Chem. 11: 1（1968）を参照されたい。
【００４３】 本発明の方法により有用な化合物は、患者の脳のニコチン性ドーパミン作動性
受容体に結合することができ、ほとんどの状況では、それを阻害することができ
る。従って、このような化合物はニコチン性薬理作用を発現することができ、詳
細にはニコチン拮抗薬として作用することができる。本発明を実施する際に有用
な典型的化合物の受容体結合定数は、一般に、約0.1 nMを越え、しばしば約1 nM
を越え、頻繁には約10 nMを越える。このような典型的な化合物の受容体結合定 数は、一般には、約1 Mより小さく、しばしば約100 nMより小さく、頻繁には約2
0 nMより小さい。受容体結合定数は、化合物が、患者のある種の脳細胞の関連の
ある受容体部位の半数に結合することができるかどうかの尺度となる。チェング
（Cheng）ら、Biochem. Pharmacol. 22: 3099（1973）を参照されたい。
受容体に結合することができ、ほとんどの状況では、それを阻害することができ
る。従って、このような化合物はニコチン性薬理作用を発現することができ、詳
細にはニコチン拮抗薬として作用することができる。本発明を実施する際に有用
な典型的化合物の受容体結合定数は、一般に、約0.1 nMを越え、しばしば約1 nM
を越え、頻繁には約10 nMを越える。このような典型的な化合物の受容体結合定 数は、一般には、約1 Mより小さく、しばしば約100 nMより小さく、頻繁には約2
0 nMより小さい。受容体結合定数は、化合物が、患者のある種の脳細胞の関連の
ある受容体部位の半数に結合することができるかどうかの尺度となる。チェング
（Cheng）ら、Biochem. Pharmacol. 22: 3099（1973）を参照されたい。
【００４４】 本発明の方法により有用な化合物は、神経終末調製試料（シナプトソーム）か
らの神経伝達物質分泌を効果的に阻害することによってニコチン性機能を実証す
ることができる。従って、このような化合物は、アセチルコリン、ドーパミンお
よび他の神経伝達物質を放出または分泌する関連のあるニューロンを阻害するこ
とができる。一般に、本発明を実施する際に有用な典型的な化合物は、筋肉また
は神経節型ニコチン受容体の活性化に必要な量の少なくとも3分の1の量、典型的
には少なくとも約10倍少ない、頻繁には少なくとも約100倍少ない。ときには少 なくとも約1,000倍少ない量でドーパミン分泌を阻害する。
らの神経伝達物質分泌を効果的に阻害することによってニコチン性機能を実証す
ることができる。従って、このような化合物は、アセチルコリン、ドーパミンお
よび他の神経伝達物質を放出または分泌する関連のあるニューロンを阻害するこ
とができる。一般に、本発明を実施する際に有用な典型的な化合物は、筋肉また
は神経節型ニコチン受容体の活性化に必要な量の少なくとも3分の1の量、典型的
には少なくとも約10倍少ない、頻繁には少なくとも約100倍少ない。ときには少 なくとも約1,000倍少ない量でドーパミン分泌を阻害する。
【００４５】 本発明の方法により有効な量で使用される本発明の化合物はある種の関連のあ
るニコチン受容体に対して選択的であるが、ドーパミン放出の阻害に必要な量よ
り少なくとも10倍高い濃度で、望ましくない副作用と関連のある受容体をあまり
活性化させない。これは、CNS疾患を予防および/または治療する化合物の特定の
用量は、本質的には、ドーパミン放出の阻害に必要な量より5倍高い、好ましく は100倍高い、さらに好ましくは1,000倍高い濃度で、ある種の神経節型ニコチン
受容体を活性化しないことを意味する。循環器系副作用の原因となるそのような
受容体に対する本発明のある種の化合物の選択性は、ドーパミン放出の阻害に必
要な量より少なくとも10倍高い濃度で副腎クロム親和性組織のニコチン機能をそ
れらの化合物が活性化しないことによって実証される。
るニコチン受容体に対して選択的であるが、ドーパミン放出の阻害に必要な量よ
り少なくとも10倍高い濃度で、望ましくない副作用と関連のある受容体をあまり
活性化させない。これは、CNS疾患を予防および/または治療する化合物の特定の
用量は、本質的には、ドーパミン放出の阻害に必要な量より5倍高い、好ましく は100倍高い、さらに好ましくは1,000倍高い濃度で、ある種の神経節型ニコチン
受容体を活性化しないことを意味する。循環器系副作用の原因となるそのような
受容体に対する本発明のある種の化合物の選択性は、ドーパミン放出の阻害に必
要な量より少なくとも10倍高い濃度で副腎クロム親和性組織のニコチン機能をそ
れらの化合物が活性化しないことによって実証される。
【００４６】 本発明の方法により有効な量で使用される本発明の化合物は、ある種の容態お
よび疾患の進行をある程度防止する、そのような容態および疾患の症状をある程
度軽減する、そのような容態および疾患の再発をある程度軽減することに有効で
ある。しかし、そのような化合物のこのような有効な量は、循環器系に関する影
響の増加および骨格筋に対する影響の増加によって実証される、評価できるいか
なる副作用も生じる量ではない。従って、本発明の化合物の有効な用量はある種
の容態および疾患の治療が提供されており、副作用が回避されている治療を観察
する手段となる。すなわち、本発明の化合物の有効な用量は関連のあるニコチン
受容体サブタイプに望ましい影響を与えるのに十分であるが、望ましくない副作
用を与えない程度である（すなわち、望ましくない副作用を与えるほど高い量で
はない）。好ましくは、多種多様な容態および疾患を治療する本発明の化合物の
効果的な投与は、任意の副作用を重大な程度生じるような量の1/5より少ない、 しばしば1/10より少ない量が投与されたときである。
よび疾患の進行をある程度防止する、そのような容態および疾患の症状をある程
度軽減する、そのような容態および疾患の再発をある程度軽減することに有効で
ある。しかし、そのような化合物のこのような有効な量は、循環器系に関する影
響の増加および骨格筋に対する影響の増加によって実証される、評価できるいか
なる副作用も生じる量ではない。従って、本発明の化合物の有効な用量はある種
の容態および疾患の治療が提供されており、副作用が回避されている治療を観察
する手段となる。すなわち、本発明の化合物の有効な用量は関連のあるニコチン
受容体サブタイプに望ましい影響を与えるのに十分であるが、望ましくない副作
用を与えない程度である（すなわち、望ましくない副作用を与えるほど高い量で
はない）。好ましくは、多種多様な容態および疾患を治療する本発明の化合物の
効果的な投与は、任意の副作用を重大な程度生じるような量の1/5より少ない、 しばしば1/10より少ない量が投与されたときである。
【００４７】 以下の実施例は本発明をさらに例示するために提供されており、本発明を限定
するものと解釈されるべきではない。
するものと解釈されるべきではない。
【００４８】
［実施例１］ ［log P値の測定］ 化合物が血液-脳関門を相対的に通過することができるかどうかを評価するた めに使用されている（ハンシュ（Hansch）、J. Med. Chem. ii: 1（1968））log
P値を、モレキュラーシミュレーション社（Molecular Simulations, Inc.）に よるセリウス（Cerius）2ソフトウェアーパッケージバージョン3.0を使用するこ
とによって算出した。
P値を、モレキュラーシミュレーション社（Molecular Simulations, Inc.）に よるセリウス（Cerius）2ソフトウェアーパッケージバージョン3.0を使用するこ
とによって算出した。
【００４９】 ［実施例２］ ［関連のある受容体部位との結合の測定］ 関連のある受容体部位への化合物の結合は、ダル（Dull）らに付与された米国
特許第5,597,919号に記載されている技法により測定した。nM単位で報告される 阻害定数（Ki 値）は、チェング（Cheng）ら、Biochem. Pharmacol. 22: 3099（
1973）の方法を使用してIC50値から算出した。
特許第5,597,919号に記載されている技法により測定した。nM単位で報告される 阻害定数（Ki 値）は、チェング（Cheng）ら、Biochem. Pharmacol. 22: 3099（
1973）の方法を使用してIC50値から算出した。
【００５０】 ［実施例３］ ［受容体活性化/阻害およびドーパミン放出の測定］ ドーパミン放出は、ダル（Dull）らに付与された米国特許第5,597,919号に記 載されている技法を使用して測定した。放出は、最大の影響を生じる（S）-（- ）-ニコチンの濃度で得られる放出の割合として表す。報告されているEC50値はn
M単位で表され、Emax値は、割合に基づいて、（S）-（-）-ニコチンまたはテト ラメチルアンモニウムイオン（TMA）と比較した放出量を示す。
M単位で表され、Emax値は、割合に基づいて、（S）-（-）-ニコチンまたはテト ラメチルアンモニウムイオン（TMA）と比較した放出量を示す。
【００５１】 同位体ルビジウム放出は、ベンチェリフ（Bencherif）ら、JPET, 279: 1413
-1421（1996）に記載されている技法を使用して測定した。報告されているEC50 値はnM単位で表され、Emax値は、割合に基づいて、300 μMテトラメチルアンモ ニウムイオンと比較した、放出されたルビジウムイオン量を示す。
-1421（1996）に記載されている技法を使用して測定した。報告されているEC50 値はnM単位で表され、Emax値は、割合に基づいて、300 μMテトラメチルアンモ ニウムイオンと比較した、放出されたルビジウムイオン量を示す。
【００５２】 報告されているIC50値はnM単位で表され、受容体の活性化を誘発する作用薬を
50％阻害する濃度を示す。Emax値は、割合に基づいて、（S）-（-）-ニコチンと
比較した放出量を示す。
50％阻害する濃度を示す。Emax値は、割合に基づいて、（S）-（-）-ニコチンと
比較した放出量を示す。
【００５３】 ［実施例４］ ［筋肉受容体との相互作用の測定］ 本発明の化合物と筋肉受容体との相互作用の測定は、ダル（Dull）らに付与さ
れた米国特許第5,597,919号に記載されている技法により実施した。個々の化合 物の最大活性化（Emax）は、（S）-（-）-ニコチンによって誘発される最大活性
化に対する割合として測定した。報告されているEmax値は、割合に基づいて、（
S）-（-）-ニコチンと比較した放出量を示す。
れた米国特許第5,597,919号に記載されている技法により実施した。個々の化合 物の最大活性化（Emax）は、（S）-（-）-ニコチンによって誘発される最大活性
化に対する割合として測定した。報告されているEmax値は、割合に基づいて、（
S）-（-）-ニコチンと比較した放出量を示す。
【００５４】 ［実施例５］ ［神経節受容体との相互作用の測定］ 本発明の化合物と神経節受容体との相互作用の測定は、ダル（Dull）らに付与
された米国特許第5,597,919号に記載されている技法により実施した。個々の化 合物の最大活性化（Emax）は、（S）-（-）-ニコチンによって誘発される最大活
性化に対する割合として測定した。報告されているEmax値は、割合に基づいて、
（S）-（-）-ニコチンと比較した放出量を示す。
された米国特許第5,597,919号に記載されている技法により実施した。個々の化 合物の最大活性化（Emax）は、（S）-（-）-ニコチンによって誘発される最大活
性化に対する割合として測定した。報告されているEmax値は、割合に基づいて、
（S）-（-）-ニコチンと比較した放出量を示す。
【００５５】 ［実施例６］ 試料番号1は1-アザ-2-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカンで、以 下の技法により製造した。
【００５６】 ［1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-メタンスルホネート］ 塩化メタンスルホニル（12 mmol、0.92 mL）を、1,-4-ジオキサスピロ[4,5]デ
カン-8-オール（10 mmol、1.58 g、（ブラエム（Braem）ら、Org. Mass Spectro
m., 1982, 17（2）、102）の手順により本質的に製造した）のテトラヒドロフラ
ン（THF）（20ｍＬ）とトリエチルアミン（15 mmol、2.1 mL）の溶液を入れたフ
ラスコに0℃において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、その 間にNaHCO3の飽和水溶液（15 mL）を反応混合物に添加し、次にジエチルエーテ ル（3×15 mL）で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し、次に回転式 エバポレーターで濃縮し、メシレートを淡黄色の固形物（2.26 g）として得、さ
らに精製しないで次の段階で使用した。
カン-8-オール（10 mmol、1.58 g、（ブラエム（Braem）ら、Org. Mass Spectro
m., 1982, 17（2）、102）の手順により本質的に製造した）のテトラヒドロフラ
ン（THF）（20ｍＬ）とトリエチルアミン（15 mmol、2.1 mL）の溶液を入れたフ
ラスコに0℃において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、その 間にNaHCO3の飽和水溶液（15 mL）を反応混合物に添加し、次にジエチルエーテ ル（3×15 mL）で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し、次に回転式 エバポレーターで濃縮し、メシレートを淡黄色の固形物（2.26 g）として得、さ
らに精製しないで次の段階で使用した。
【００５７】 ［5-アザ-6-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン］ n-BuLi（2.35 Mのヘキサン溶液3.40 mL、8.0 mmol）をジイソプロピルアミン （1.40 mL、10.0 mmol）の乾燥RHF（10.0 mL）溶液に添加することによって、0 ℃においてLDA（8.0 mmol）を作製した。3-アミノエチルピリジンとベンゾフェ ノン（2.18 g、8.0 mmol、ベンチェリフ（Bencherif）らに付与された米国特許 第5,510,355号に記載されている方法を使用して製造した）との反応により作製 したシッフ塩基、2-アザ-1,1-ジフェニル3-（ピリジル）-2-プロペンを乾燥THF （10.0 mL）に溶解し、この溶液を-78℃において窒素雰囲気下において冷却した
。次いで、正の窒素雰囲気下においてダブルチップ式針を使用してLDAをシッフ 塩基溶液に移した。得られた紫の懸濁液をさらに45分間撹拌し、その間に反応混
合物の温度を-45℃まで上昇させた。
。次いで、正の窒素雰囲気下においてダブルチップ式針を使用してLDAをシッフ 塩基溶液に移した。得られた紫の懸濁液をさらに45分間撹拌し、その間に反応混
合物の温度を-45℃まで上昇させた。
【００５８】 次いで、1,-4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オール（2.26 g、8.5 mmol）の メシレートのTHF（5.0 mL）溶液を注射筒を介して添加し、反応混合物を周囲温 度まで暖め、さらに12時間撹拌した。次いで、NaHCO3の飽和水溶液（25 mL）を 反応混合物に添加し、次にEtOAc（3×20 mL）で抽出した。有機層を合わせてK2C
O3で乾燥し、ろ過し、回転式エバポレーターで濃縮した。溶媒を留去する間に沈
殿が観察された。得られた残渣を酢酸エチル（25 mL）に再度懸濁させ、ろ過し 、回転式エバポレーターで濃縮して。α置換シッフ塩基を黄色の油状物質（3.87
g）として得た。これは出発物質のシッフ塩基が混入しており、収率は34％であ った。この不安定な生成物はさらに精製しないで以下のように次に段階に使用し
た。粗生成物のエタノール溶液（無水、5.0 mL）をパラホルムアルデヒド（1.12
g）のH2SO4（2％水溶液、160 mL）をわずかに沸騰させた溶液に45分間かけて添
加した。反応混合物を24時間還流し、周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（
4×20 mL）で抽出してベンゾフェノンを除去した。次いで、水性部分を固形K2CO 3 で中和し、次にNaOH（15％水溶液）で塩基性にした。クロロホルム（4×25 mL ）で抽出し、有機層を合わせて無水K2CO3で乾燥し、次に回転式エバポレーター で溶媒を除去して、粘性のある固形物を得た。これは、本質的に、5-アザ-1-（ ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン と5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンの混合物（
1.42 g）であり、溶出液として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した（Rf＝0.51、溶媒：酢酸エチル）。5-アザ-1-（ヒドロキ シメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン（20 mg、
Rf＝0.31、溶媒：酢酸エチル）を先のクロマトグラフィー手順によりジアステレ
オマーの混合物として単離し、さらに実施したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーでは分離されなかった。5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]
-デカン-2-オンは溶出液として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって上記の粗生成物から分離し（Rf＝0.48、溶媒：酢酸エチル）
、淡黄色の固形物（430 mg）を得、酢酸エチルとヘキサンを使用した結晶化によ
ってさらに精製した。
O3で乾燥し、ろ過し、回転式エバポレーターで濃縮した。溶媒を留去する間に沈
殿が観察された。得られた残渣を酢酸エチル（25 mL）に再度懸濁させ、ろ過し 、回転式エバポレーターで濃縮して。α置換シッフ塩基を黄色の油状物質（3.87
g）として得た。これは出発物質のシッフ塩基が混入しており、収率は34％であ った。この不安定な生成物はさらに精製しないで以下のように次に段階に使用し
た。粗生成物のエタノール溶液（無水、5.0 mL）をパラホルムアルデヒド（1.12
g）のH2SO4（2％水溶液、160 mL）をわずかに沸騰させた溶液に45分間かけて添
加した。反応混合物を24時間還流し、周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（
4×20 mL）で抽出してベンゾフェノンを除去した。次いで、水性部分を固形K2CO 3 で中和し、次にNaOH（15％水溶液）で塩基性にした。クロロホルム（4×25 mL ）で抽出し、有機層を合わせて無水K2CO3で乾燥し、次に回転式エバポレーター で溶媒を除去して、粘性のある固形物を得た。これは、本質的に、5-アザ-1-（ ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン と5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンの混合物（
1.42 g）であり、溶出液として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した（Rf＝0.51、溶媒：酢酸エチル）。5-アザ-1-（ヒドロキ シメチル）-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン（20 mg、
Rf＝0.31、溶媒：酢酸エチル）を先のクロマトグラフィー手順によりジアステレ
オマーの混合物として単離し、さらに実施したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーでは分離されなかった。5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]
-デカン-2-オンは溶出液として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって上記の粗生成物から分離し（Rf＝0.48、溶媒：酢酸エチル）
、淡黄色の固形物（430 mg）を得、酢酸エチルとヘキサンを使用した結晶化によ
ってさらに精製した。
【００５９】 ［1-アザ-2-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン］ この化合物は、以下のように、本質的に、ヒュアン-ミニオン（Huang-Minion ）（参照文献J. Amer. Chem. Soc.,1946, 68, 2487）に記載されている一般的な
還元手順により5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オ
ンから製造した。ヒドラジン（0.5 mmol、16 μL）を5-アザ-6-（3-ピリジル） トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン（0.25 mmol、57 mg）と水酸化カリウ ム（0.84 mmol、470 mg）の混合物をジエチレングリコール（1 mL）溶液に添加 した。次いで、反応フラスコに冷却器を取り付けて反応混合物を190℃において1
時間加熱し、最後に冷却器を使用しないで2時間加熱した。周囲温度まで冷却後 、フラスコの内容物を水（10mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（3×5 mL）で抽出 した。有機層を合わせてK2CO3で乾燥し、最後に回転式エバポレーターで濃縮し て、褐色の油状物質68 mgを得た。溶出液としてメタノールをクロロホルムに加 えたもの（10％v/v）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって 精製して（Rf＝0.36、溶媒系：クロロホルム：メタノール、90:10）生成物（11
mg）を淡黄色の油状物質として得た。
還元手順により5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オ
ンから製造した。ヒドラジン（0.5 mmol、16 μL）を5-アザ-6-（3-ピリジル） トリシクロ-[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン（0.25 mmol、57 mg）と水酸化カリウ ム（0.84 mmol、470 mg）の混合物をジエチレングリコール（1 mL）溶液に添加 した。次いで、反応フラスコに冷却器を取り付けて反応混合物を190℃において1
時間加熱し、最後に冷却器を使用しないで2時間加熱した。周囲温度まで冷却後 、フラスコの内容物を水（10mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（3×5 mL）で抽出 した。有機層を合わせてK2CO3で乾燥し、最後に回転式エバポレーターで濃縮し て、褐色の油状物質68 mgを得た。溶出液としてメタノールをクロロホルムに加 えたもの（10％v/v）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって 精製して（Rf＝0.36、溶媒系：クロロホルム：メタノール、90:10）生成物（11
mg）を淡黄色の油状物質として得た。
【００６０】 この化合物はlog Pが2.632で、このような好ましいlog P値は、化合物が血液-
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが15 nMである。低 い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、化合物はIC50値が-695 nMで、E max 値が0％であり、これは化合物が関連のある受容体サブタイプの拮抗薬である
ことを示している。この化合物は筋肉型の受容体ではEmaxが21％で、神経節型受
容体ではEmaxが27％であり、これは関連のある量のこのような化合物を投与され
た被験者には副作用の可能性がないことを示している。
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが15 nMである。低 い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、化合物はIC50値が-695 nMで、E max 値が0％であり、これは化合物が関連のある受容体サブタイプの拮抗薬である
ことを示している。この化合物は筋肉型の受容体ではEmaxが21％で、神経節型受
容体ではEmaxが27％であり、これは関連のある量のこのような化合物を投与され
た被験者には副作用の可能性がないことを示している。
【００６１】 ［実施例７］ 試料番号2は1-アザ-2-[5-ブロモ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デ カンで、以下の技法により製造した。 ［5-アザ-6-（5-ブロモ（3-ピリジル））-3,3-ジフェニル-2-プロペニル）-1,-4
-ジオキサスピロ[4,5]デカン］ 1997年6月10日に提出された米国特許出願番号第08/885,397号に記載されてい る方法を使用して、テトラヒドロフラン（100ml）中で3-アミノメチル-5-ブロモ
ピリジンとベンゾフェノンとを反応させることによって製造した2-アザ-3-（5- ブロモ（3-ピリジル））-1,1-ジフェニル-1-プロペン（4.5 g、12.9 mmol）の撹
拌中の溶液に、LDA（16.8 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を-78℃において添 加した。反応混合物を-78℃において1時間撹拌し、次いで1,-4-ジオキサスピロ[
4,5]デカン-8-メタンスルホネート（3.3 g、14.2 mmol）のテトラヒドロフラン （25 ml）を-78℃において添加した。室温において18時間反応を継続させ、塩化
アンモニウム飽和水溶液10 mlを添加することによって中和した。反応混合物を 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、クロロホルム（2×150 mL）で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下において溶媒を除去し
、表題の化合物を精製していない形態で淡褐色の油状物質として得た。この粗生
成物をさらに精製しないで次ぎの反応に使用した。
-ジオキサスピロ[4,5]デカン］ 1997年6月10日に提出された米国特許出願番号第08/885,397号に記載されてい る方法を使用して、テトラヒドロフラン（100ml）中で3-アミノメチル-5-ブロモ
ピリジンとベンゾフェノンとを反応させることによって製造した2-アザ-3-（5- ブロモ（3-ピリジル））-1,1-ジフェニル-1-プロペン（4.5 g、12.9 mmol）の撹
拌中の溶液に、LDA（16.8 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を-78℃において添 加した。反応混合物を-78℃において1時間撹拌し、次いで1,-4-ジオキサスピロ[
4,5]デカン-8-メタンスルホネート（3.3 g、14.2 mmol）のテトラヒドロフラン （25 ml）を-78℃において添加した。室温において18時間反応を継続させ、塩化
アンモニウム飽和水溶液10 mlを添加することによって中和した。反応混合物を 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、クロロホルム（2×150 mL）で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下において溶媒を除去し
、表題の化合物を精製していない形態で淡褐色の油状物質として得た。この粗生
成物をさらに精製しないで次ぎの反応に使用した。
【００６２】 ［5-アザ-6-（5-ブロモ-（3-ピリジル））トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-オ ン］ パラホルムアルデヒド（1.2 g）の2％硫酸水溶液の溶液をやや沸騰させた
ものに、上記の粗5-アザ-6-（5-ブロモ-（3-ピリジル））-3,3-ジフェニル-2-プ
ロペニル）1,-4-ジオキサスピロ[4,5]デカンのエチルアルコール（15 ml）溶液 をゆっくり添加した。反応混合物を18時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル
（2×100 mL）で抽出した。水相を分離し、氷浴に入れた水溶液に20％水酸化ナ トリウムを添加することによってpH 14まで塩基性にし、クロロホルム（3×300
mL）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下で留去して乾燥させた。移動相として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより得られた褐色の油状物質を精製して、表題の化合物30
6 mg（12％、2段階）を淡黄色の油状物質として得た。
ものに、上記の粗5-アザ-6-（5-ブロモ-（3-ピリジル））-3,3-ジフェニル-2-プ
ロペニル）1,-4-ジオキサスピロ[4,5]デカンのエチルアルコール（15 ml）溶液 をゆっくり添加した。反応混合物を18時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル
（2×100 mL）で抽出した。水相を分離し、氷浴に入れた水溶液に20％水酸化ナ トリウムを添加することによってpH 14まで塩基性にし、クロロホルム（3×300
mL）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下で留去して乾燥させた。移動相として酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより得られた褐色の油状物質を精製して、表題の化合物30
6 mg（12％、2段階）を淡黄色の油状物質として得た。
【００６３】 ［（（5-アザ-6-（5-ブロモ（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカ-2-イ リデン）メチルアミノ）（（4-メチルフェニル）スルホニル）アミン］ 5-アザ-6-（5-ブロモ-（3-ピリジル））トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-オ ン（98 mg、32 μmol）をメチルアルコール（5 mL）に溶解し、次いでp-トルエ ンスルホニルヒドラジン（74 mg）および触媒量のp-トルエンスルホン酸一水塩 を添加した。反応混合物を終夜周囲温度において撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（30 ml）に注ぎ、得られた混合物をクロロホルム（2×30 mL） で抽出した。有機層を分離し、有機層を合わせて、食塩水で線上し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去したのち、移動相として酢酸
エチル-ヘキサン（1:2）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て油状の残渣を精製し、表題の化合物109 mg（69 ％）を得た。
トリウム水溶液（30 ml）に注ぎ、得られた混合物をクロロホルム（2×30 mL） で抽出した。有機層を分離し、有機層を合わせて、食塩水で線上し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去したのち、移動相として酢酸
エチル-ヘキサン（1:2）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て油状の残渣を精製し、表題の化合物109 mg（69 ％）を得た。
【００６４】 ［1-アザ-2-（(5-ブロモ（３-ピリジル）)トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン］ 5-アザ-6-[5-ブロモ（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカ-2-イリデ ン）-メチルアミノ）（（4-メチルフェニル）スルホニル）アミン（100 mg、0.2
1 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（66 mg、1.05 mmol）および触媒量の
p-トルエンスルホン酸一水塩の混合物をエチルアルコール（10 ml）に加えたも のを6時間還流した。次いで、氷浴中で混合物を冷却し、クロロホルム（2×40 m
l）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。 減圧下で溶媒を除去後、移動相としてクロロホルム-アセトン（4:1）を使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって油状残渣を精製し、表題の化合物
40 mg（64％）を得た。
1 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（66 mg、1.05 mmol）および触媒量の
p-トルエンスルホン酸一水塩の混合物をエチルアルコール（10 ml）に加えたも のを6時間還流した。次いで、氷浴中で混合物を冷却し、クロロホルム（2×40 m
l）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。 減圧下で溶媒を除去後、移動相としてクロロホルム-アセトン（4:1）を使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって油状残渣を精製し、表題の化合物
40 mg（64％）を得た。
【００６５】 この化合物はlog Pが2.768であり、このような好ましいlog P値は、この化合 物が血液-脳関門を通過することができることを示している。この化合物はKiが2
nMである。この低い結合定数は、この化合物がある種のCNSニコチン受容体に十
分に高い親和性結合を示すことを示している。ドーパミン放出に関しては、この
化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合 物が非常に高い濃度でも神経伝達物質の放出には作用しないことを示している。
ルビジウムイオンの放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大き
く、Emax値が0％であり、これはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の
活性化の誘発に作用しないことを示している。この化合物は、筋肉型受容体では
Emaxが32％であり、神経節型受容体ではEmaxが50％であり、これは関連のある量
のこのような化合物を投与された被験者では副作用の可能性がないことを示して
いる。
nMである。この低い結合定数は、この化合物がある種のCNSニコチン受容体に十
分に高い親和性結合を示すことを示している。ドーパミン放出に関しては、この
化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合 物が非常に高い濃度でも神経伝達物質の放出には作用しないことを示している。
ルビジウムイオンの放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大き
く、Emax値が0％であり、これはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の
活性化の誘発に作用しないことを示している。この化合物は、筋肉型受容体では
Emaxが32％であり、神経節型受容体ではEmaxが50％であり、これは関連のある量
のこのような化合物を投与された被験者では副作用の可能性がないことを示して
いる。
【００６６】 ［実施例８］ 試料番号3は、1-アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デ カン三塩酸塩であり、以下の方法により製造した。 ［1-アザ-2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン三塩酸塩
］ 1-アザ-2-[5-ブロモ（３-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン（365
mg、1.25 mmol）のエタノール（4 mL）とアンモニア水（10 mL、0.88 s.g.）の
溶液に硫酸銅（300 mg）を添加した。混合物を密封した管に入れて155℃におい て終夜加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、クロロホルム（3×50 mL）で抽
出し、有機層を合わせて食塩水（50 mL）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、留去して乾燥させた。生成物をメタノール（2 mL）と
、濃塩酸（2 mL）の混合物に溶解し、溶液を回転式エバポレーターで留去して乾
燥した。得られた固形物をメタノール（1 ml）に溶解し、乾燥ジエチルエーテル
を慎重に添加して結晶化した。生成物をポンプでろ過し、真空下で乾燥し、表題
の化合物（210 mg、50％）を白色の結晶性固形物として得た。
］ 1-アザ-2-[5-ブロモ（３-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン（365
mg、1.25 mmol）のエタノール（4 mL）とアンモニア水（10 mL、0.88 s.g.）の
溶液に硫酸銅（300 mg）を添加した。混合物を密封した管に入れて155℃におい て終夜加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、クロロホルム（3×50 mL）で抽
出し、有機層を合わせて食塩水（50 mL）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、留去して乾燥させた。生成物をメタノール（2 mL）と
、濃塩酸（2 mL）の混合物に溶解し、溶液を回転式エバポレーターで留去して乾
燥した。得られた固形物をメタノール（1 ml）に溶解し、乾燥ジエチルエーテル
を慎重に添加して結晶化した。生成物をポンプでろ過し、真空下で乾燥し、表題
の化合物（210 mg、50％）を白色の結晶性固形物として得た。
【００６７】 この化合物はlog Pが1.159で、このような好ましいlog P値は、この化合物が 血液-脳関門を通過できることを示している。この化合物はKiが44 nMである。こ
の低い結合定数は、この化合物がある種のCNSニコチン受容体に十分に高い親和 性結合を示すことを示している。ドーパミン放出に関しては、この化合物はEC50 値が100,000 nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高 い濃度でも神経伝達物質の放出の誘発には作用しないことを示している。ルビジ
ウムイオンの放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Em ax 値が0％であり、これはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化
の誘発に作用しないことを示している。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが
75％であり、神経節型受容体ではEmaxが17％であり、これは関連のある量のこの
ような化合物を投与された被験者では副作用の可能性がないことを示している。
の低い結合定数は、この化合物がある種のCNSニコチン受容体に十分に高い親和 性結合を示すことを示している。ドーパミン放出に関しては、この化合物はEC50 値が100,000 nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高 い濃度でも神経伝達物質の放出の誘発には作用しないことを示している。ルビジ
ウムイオンの放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Em ax 値が0％であり、これはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化
の誘発に作用しないことを示している。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが
75％であり、神経節型受容体ではEmaxが17％であり、これは関連のある量のこの
ような化合物を投与された被験者では副作用の可能性がないことを示している。
【００６８】 ［実施例９］ 試料番号4は1-アザ-2-[5-エトキシ-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デ カンであり、以下の方法により製造した。
【００６９】 ［1-アザ-2-[5-エトキシ-（3-ピリジル）-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン］ 2-[5-アミノ-（3-ピリジル）]-トリシクロ[3.3.1.13,7]三塩酸塩（65 mg、0.1
9 mmol）の乾燥エタノール（9 mL）溶液を撹拌しながら亜硝酸イソアミル（0.4
mL、3.0 mmol）を添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物のTLCが、出発材
料が存在しないことを示したら、加熱をやめ、混合物を周囲温度まで冷却し、回
転式エバポレーターで溶媒を除去して褐色の油状物質を得た。生成物を水（10 m
L）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml）に溶解し、得られた混合物を
クロロホルム（3×30 mL）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で留去して乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：クロロホルム＝5:95）により油状の粗生成物を精製して表題の化合物（
25 mg、48％）を淡黄色の油状物質として得、4℃の冷蔵庫で固化した。
9 mmol）の乾燥エタノール（9 mL）溶液を撹拌しながら亜硝酸イソアミル（0.4
mL、3.0 mmol）を添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物のTLCが、出発材
料が存在しないことを示したら、加熱をやめ、混合物を周囲温度まで冷却し、回
転式エバポレーターで溶媒を除去して褐色の油状物質を得た。生成物を水（10 m
L）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml）に溶解し、得られた混合物を
クロロホルム（3×30 mL）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で留去して乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：クロロホルム＝5:95）により油状の粗生成物を精製して表題の化合物（
25 mg、48％）を淡黄色の油状物質として得、4℃の冷蔵庫で固化した。
【００７０】 この化合物はlog Pが3.491で、このような好ましいlog P値は、化合物が血液-
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが1.0 nMである。低
い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000
nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高い濃度でも神 経伝達物質の放出には作用しないことを示している。また、ドーパミン放出に関
しては、化合物はIC50値が846 nMで、これは化合物が関連のある受容体部位の拮
抗薬であることを示している。ルビジウムイオンの放出に関しては、この化合物
はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値が0％であり、これはこの化合物が高 い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化の誘発に作用しないことを示している。 また、ルビジウムイオン放出アッセイに関しては、この化合物はIC50値が630 nM
であり、これはこの化合物が関連のある受容体部位の拮抗薬であることを示して
いる。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが22％であり、神経節型受容体では
Emaxが0％であり、これは関連のある量のこのような化合物を投与された被験者 では副作用の可能性がないことを示している。
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが1.0 nMである。低
い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、この化合物はEC50値が100,000
nMより大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高い濃度でも神 経伝達物質の放出には作用しないことを示している。また、ドーパミン放出に関
しては、化合物はIC50値が846 nMで、これは化合物が関連のある受容体部位の拮
抗薬であることを示している。ルビジウムイオンの放出に関しては、この化合物
はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値が0％であり、これはこの化合物が高 い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化の誘発に作用しないことを示している。 また、ルビジウムイオン放出アッセイに関しては、この化合物はIC50値が630 nM
であり、これはこの化合物が関連のある受容体部位の拮抗薬であることを示して
いる。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが22％であり、神経節型受容体では
Emaxが0％であり、これは関連のある量のこのような化合物を投与された被験者 では副作用の可能性がないことを示している。
【００７１】 ［実施例１０］ 試料番号5は1-アザ-2-[5-イソプロポキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13 ,7 ]デカンであり、以下の方法により製造した。
【００７２】 ［1-アザ-2-[5-イソプロポキシ-（3-ピリジル）]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン
］ 亜硝酸イソアミル（0.4 mL、3.0 mmol）を、2-[5-アミノ-（3-ピリジル）] トリシクロ[3.3.1.13,7]三塩酸塩（65 mg、0.19 mmol）の撹拌中の乾燥イソプロ
パノール（9 mL）溶液に添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物のTLCが、
出発材料が存在しないことを示したら、加熱をやめ、混合物を周囲温度まで冷却
し、回転式エバポレーターで溶媒を除去して褐色の油状物質を得た。生成物を水
（10 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml）に溶解し、クロロホル
ム（3×30 mL）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で留去して乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝5:95）により粗生成物を精製して表題の化合物（35 mg、67％）を 淡黄色の油状物質として得た。
］ 亜硝酸イソアミル（0.4 mL、3.0 mmol）を、2-[5-アミノ-（3-ピリジル）] トリシクロ[3.3.1.13,7]三塩酸塩（65 mg、0.19 mmol）の撹拌中の乾燥イソプロ
パノール（9 mL）溶液に添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物のTLCが、
出発材料が存在しないことを示したら、加熱をやめ、混合物を周囲温度まで冷却
し、回転式エバポレーターで溶媒を除去して褐色の油状物質を得た。生成物を水
（10 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml）に溶解し、クロロホル
ム（3×30 mL）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で留去して乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝5:95）により粗生成物を精製して表題の化合物（35 mg、67％）を 淡黄色の油状物質として得た。
【００７３】 この化合物はlog Pが4.063で、このような好ましいlog P値は、化合物が血液-
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが24 nMである。低 い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、化合物はEC50値が、100,000 nM
より大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高い濃度でも神経 伝達物質の放出には作用しないことを示している。ルビジウムイオンの放出に関
しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値が0％であり、こ れはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化の誘発に作用しない ことを示している。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが114％であり、神経 節型受容体ではEmaxが7％である。
脳関門を通過することができることを示す。この化合物はKiが24 nMである。低 い結合定数は、化合物がある種のCNSニコチン受容体と十分に高い親和性の結合 を示すことを示す。ドーパミン放出に関しては、化合物はEC50値が、100,000 nM
より大きく、Emax値は0％であり、これはこの化合物が非常に高い濃度でも神経 伝達物質の放出には作用しないことを示している。ルビジウムイオンの放出に関
しては、この化合物はEC50値が100,000 nMより大きく、Emax値が0％であり、こ れはこの化合物が高い濃度でもCNSニコチン受容体の活性化の誘発に作用しない ことを示している。この化合物は、筋肉型受容体ではEmaxが114％であり、神経 節型受容体ではEmaxが7％である。
【００７４】 上記は本発明を例示するものであり、本発明を限定するもとの解釈されるべき
ではない。本発明は請求の範囲および本明細書に含まれる請求の範囲と同等なも
のによって規定される。
ではない。本発明は請求の範囲および本明細書に含まれる請求の範囲と同等なも
のによって規定される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２５日（２０００．２．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、X'、 X、A、A'およびA''は、独立的に、F、Cl、Br、I、R'、NR'R''、CF 3 、OH、NO2、C2R'、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR'、SR'、C（＝O）NR'R''、NR'C（
＝O）R'、C（＝O）R'、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR
'R''およびNR'C（＝O）OR'からなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ 別個に、水素またはC1〜C10アルキルであり、qは1から6までの整数であり、Z'は
水素以外の置換種であり、jは0から5までの整数であり、上記構造中の波線は本 発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい
ことを示し、Z''は水素または水素以外の置換基であり、YはC＝O、C（OH）R'ま たはC-Aであり、R'は水素またはC1〜C10アルキルである。
＝O）R'、C（＝O）R'、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR
'R''およびNR'C（＝O）OR'からなる群から選択され、R'およびR''は、それぞれ 別個に、水素またはC1〜C10アルキルであり、qは1から6までの整数であり、Z'は
水素以外の置換種であり、jは0から5までの整数であり、上記構造中の波線は本 発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい
ことを示し、Z''は水素または水素以外の置換基であり、YはC＝O、C（OH）R'ま たはC-Aであり、R'は水素またはC1〜C10アルキルである。
【化２】 式中、X'、 X、A、A'およびA''は、独立的に、F、Cl、Br、I、R'、NR'R''、CF 3 、OH、NO2、C2R'、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR'、SR'、C（＝O）NR'R''、NR'C（
＝O）R'、C（＝O）R'、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR
'R''およびNR'C（＝O）OR'からなる群から選択され、ここで、R'およびR''は、 独立して、水素またはC1〜C10アルキルであり、qは1から6までの整数であり、上
記構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの形
態で存在してもよいことを示し、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aであり、R'は水 素またはC1〜C10アルキルである。
＝O）R'、C（＝O）R'、C（＝O）OR'、（CH2）qOR'、OC（＝O）Ｒ'、OC（＝O）NR
'R''およびNR'C（＝O）OR'からなる群から選択され、ここで、R'およびR''は、 独立して、水素またはC1〜C10アルキルであり、qは1から6までの整数であり、上
記構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの形
態で存在してもよいことを示し、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aであり、R'は水 素またはC1〜C10アルキルである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 アダマンタンの誘導体はある種の受容体サブタイプの拮抗薬として認識されて
いる。例えば、アントノフ（Antonov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）558-567（1
995）およびベッカー（Becker）ら、Bioorg. Med. Chem. Let. 7（14）:1887-18
90（1997）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、抗ウィルス作用を示
すことが報告されている。例えば、フィタス（Fytas）ら、Bioorg. Med. Chem.
Let. 7（17）:2149-2154（1997）、スクワルスキー（Skwarski）ら、Acta Polon
iae Pharmaceutica、45: 391-394（1988）、クロイツバーガー（Kreutzberger）
ら、Archiv der Pharmazie、308: 784-754（1975）、ペリシアリ（Pellicciari ）ら、Arzneimittel-Forshung30: 2103-2105（1980）、ダニレンコ（Danilenco ）ら、Farma. Zhurnal、31: 36-40（1976）およびベアレ（Beare）ら、Lancet 1
: 1039-1040（1972）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた抗菌作用を 示すことが報告されている。例えば、ガロウファリアス（Garoufalias）ら、Ann
ales Pharmaceutiques Francaises、46: 97-104（1988）を参照されたい。アダ マンタンの誘導体はまた痙攣の阻害剤として報告されている。アントノフ（Anto
nov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）:558-567（1995）を参照されたい。アダマン
タンの誘導体はまたII型糖尿病の治療に報告されている。キャンプベル（Campbe
ll）、Pharmacy Times 53: 32-37、39-40（1987）を参照されたい。アダマンタ ンの誘導体はまたマウスにおいて顕著な食欲抑制作用を有することが報告されて
いる。ファルマゾ-エディジオン（Farmazo-Edizione）Scientifica 34: 1029-10
38（1979）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、動物モデルにおいて
強硬症の予防に有効であると報告されている。ヴィクフリアエフ（Vikhlyaev） ら、Pharm. Chem. J. 14: 185-188（1981）を参照されたい。 レインツ ボク（Reints Bok）ら、Tetrahedron 35: 2 267-272（1979）は、 種々の7-置換-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成を報告している。追従される
合成経路は7-ベンゾイル誘導体の脱ベンゾイル化と7-カルボキシ化合物の脱カル
ボキシ化であった。リシュ（Risch）ら、J. Amer. Chem. Soc.113: 9411-9412（
1991）は薬剤用途のための官能基が導入された3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンを 報告している。参照文献は、詳細には、1-アザダマンタンのレジオ特異的グロブ
（Grob）フラグメント化を報告している。PCT/US96/04536は中枢神経系疾患を治
療するためのアザビシクロ化合物を報告している。
いる。例えば、アントノフ（Antonov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）558-567（1
995）およびベッカー（Becker）ら、Bioorg. Med. Chem. Let. 7（14）:1887-18
90（1997）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、抗ウィルス作用を示
すことが報告されている。例えば、フィタス（Fytas）ら、Bioorg. Med. Chem.
Let. 7（17）:2149-2154（1997）、スクワルスキー（Skwarski）ら、Acta Polon
iae Pharmaceutica、45: 391-394（1988）、クロイツバーガー（Kreutzberger）
ら、Archiv der Pharmazie、308: 784-754（1975）、ペリシアリ（Pellicciari ）ら、Arzneimittel-Forshung30: 2103-2105（1980）、ダニレンコ（Danilenco ）ら、Farma. Zhurnal、31: 36-40（1976）およびベアレ（Beare）ら、Lancet 1
: 1039-1040（1972）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた抗菌作用を 示すことが報告されている。例えば、ガロウファリアス（Garoufalias）ら、Ann
ales Pharmaceutiques Francaises、46: 97-104（1988）を参照されたい。アダ マンタンの誘導体はまた痙攣の阻害剤として報告されている。アントノフ（Anto
nov）ら、Mol. Pharmacol. 47（3）:558-567（1995）を参照されたい。アダマン
タンの誘導体はまたII型糖尿病の治療に報告されている。キャンプベル（Campbe
ll）、Pharmacy Times 53: 32-37、39-40（1987）を参照されたい。アダマンタ ンの誘導体はまたマウスにおいて顕著な食欲抑制作用を有することが報告されて
いる。ファルマゾ-エディジオン（Farmazo-Edizione）Scientifica 34: 1029-10
38（1979）を参照されたい。アダマンタンの誘導体はまた、動物モデルにおいて
強硬症の予防に有効であると報告されている。ヴィクフリアエフ（Vikhlyaev） ら、Pharm. Chem. J. 14: 185-188（1981）を参照されたい。 レインツ ボク（Reints Bok）ら、Tetrahedron 35: 2 267-272（1979）は、 種々の7-置換-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンの合成を報告している。追従される
合成経路は7-ベンゾイル誘導体の脱ベンゾイル化と7-カルボキシ化合物の脱カル
ボキシ化であった。リシュ（Risch）ら、J. Amer. Chem. Soc.113: 9411-9412（
1991）は薬剤用途のための官能基が導入された3-アザビシクロ[3.3.1]ノナンを 報告している。参照文献は、詳細には、1-アザダマンタンのレジオ特異的グロブ
（Grob）フラグメント化を報告している。PCT/US96/04536は中枢神経系疾患を治
療するためのアザビシクロ化合物を報告している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB09 CC05 DD01 EE03 HH02 JJ01 JJ04 JJ05 KK01 LL01 PP03 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB14 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA36 ZA42 ZB33 ZB35 ZC35 ZC42
Claims (20)
- 【請求項１】 次式を含む化合物。 【化１】 式中、X'は、シグマm値が0より大きいか、0より小さいか、または0であると特
徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、Xはシグマm値が0に等し いと特徴付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、A、A'およびA''は
、それぞれ別個のシグマm値が0より大きいか、0より小さい、または0であると特
徴付けられる置換種であり、Z'は水素以外の置換種であり、jは0から5までの整 数であり、上記構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステ
レオマーの形態で存在してもよいことを示し、Z''は水素または水素以外の置換 基であり、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aで、R'は水素または低級アルキルであ る。 - 【請求項２】 YがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項３】 X'が窒素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項４】 Xが、0に等しいシグマm値を有すると特徴付けられる置換種 に結合した炭素であり、X'が窒素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項５】 jが0である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項６】 A、A'およびA''が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項７】 Z''が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項８】 前記化合物が2-（3-ピリジル）-1-アザトリシクロ[3.3.1.13 ,7 ]デカンである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項９】 前記化合物が5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13 ,7 ]デカン-2-オールである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項１０】 前記化合物が5-アザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリ
ジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オンである、請求項1に記載の化合物 。 - 【請求項１１】 前記化合物が5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.
13,7]デカン-2-オンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項１２】 【化２】 式中、X'は、シグマm値が0より大きいか、0より小さいかまたは0であると特徴
付けられる置換種に結合した窒素または炭素であり、Xは、シグマm値が0より大 きいか、0より小さいかまたは0であると特徴付けられる置換種に結合した窒素ま
たは炭素であり、A、A'およびA''は、シグマm値が0より大きいか、0より小さい かまたは0であると特徴付けられる、それぞれ別個に選択された置換種であり、 上記構造中の波線は本発明の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマーの
形態で存在してもよいことを示し、YはC＝O、C（OH）R'またはC-Aで、R'は水素 または低級アルキルである）を含む化合物。 - 【請求項１３】 YがCH2またはCH2OHである、請求項12に記載の化合物。
- 【請求項１４】 X'が窒素である、請求項12に記載の化合物。
- 【請求項１５】 Xが0に等しいシグマm値を有すると特徴付けられる置換種 に結合した炭素であり、X'が窒素である、請求項12に記載の化合物。
- 【請求項１６】 A、A'およびA''が水素である、請求項12に記載の化合物。
- 【請求項１７】 1-アザ-2-（3-ピリジル）-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]
デカン。 - 【請求項１８】 5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-
2-オール。 - 【請求項１９】 5-アザ-1-（ヒドロキシメチル）-6-（3-ピリジル）トリシ
クロ[3.3.1.13,7]-デカン-2-オン。 - 【請求項２０】 5-アザ-6-（3-ピリジル）トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-
2-オン。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/054,179 | 1998-04-02 | ||
| US09/054,179 US5986100A (en) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| PCT/US1999/004324 WO1999051601A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-02-26 | Azatricyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002510689A true JP2002510689A (ja) | 2002-04-09 |
| JP2002510689A5 JP2002510689A5 (ja) | 2006-01-19 |
Family
ID=21989278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000542322A Pending JP2002510689A (ja) | 1998-04-02 | 1999-02-26 | アザトリシクロ化合物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5986100A (ja) |
| EP (1) | EP1066287B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002510689A (ja) |
| KR (1) | KR100613050B1 (ja) |
| AT (1) | ATE248839T1 (ja) |
| AU (1) | AU2794899A (ja) |
| BR (1) | BR9907191A (ja) |
| CA (1) | CA2317570A1 (ja) |
| DE (1) | DE69910993T2 (ja) |
| DK (1) | DK1066287T3 (ja) |
| ES (1) | ES2205778T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA00009624A (ja) |
| PT (1) | PT1066287E (ja) |
| WO (1) | WO1999051601A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010509239A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6093724A (en) * | 1998-08-18 | 2000-07-25 | Ucb, S.A. | Muscarinic agonists and antagonists |
| CN100371714C (zh) * | 2001-12-14 | 2008-02-27 | 塔加西普特公司 | 治疗中枢神经系统病症的方法和组合物 |
| US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US7897766B2 (en) * | 2005-09-23 | 2011-03-01 | Abbott Laboratories | Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use |
| AU2012203831B2 (en) * | 2006-11-06 | 2013-12-19 | Abbvie Bahamas Ltd | Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands |
| ES2378116T3 (es) | 2007-03-23 | 2012-04-09 | Abbott Laboratories | Derivados acetamida y carboxamida de azaadamantano y métodos de uso de los mismos |
| EP2497771A1 (en) * | 2007-03-23 | 2012-09-12 | Abbott Laboratories | 4 -substituted azaadamantane derivatives and methods of use thereof |
| MX2013003344A (es) | 2010-09-23 | 2013-06-28 | Abbvie Inc | Monohidrato de un derivado de azaadamantano. |
| TW202246215A (zh) | 2015-12-18 | 2022-12-01 | 美商亞德利克斯公司 | 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412798A3 (en) * | 1989-08-08 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia |
| US5110933A (en) * | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| WO1995003306A1 (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal azacyclic heterocycles |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| WO1996036637A1 (en) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders |
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
-
1998
- 1998-04-02 US US09/054,179 patent/US5986100A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-26 KR KR1020007008962A patent/KR100613050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 MX MXPA00009624A patent/MXPA00009624A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 DE DE69910993T patent/DE69910993T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 CA CA002317570A patent/CA2317570A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-26 AT AT99908541T patent/ATE248839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 AU AU27948/99A patent/AU2794899A/en not_active Abandoned
- 1999-02-26 PT PT99908541T patent/PT1066287E/pt unknown
- 1999-02-26 BR BR9907191-6A patent/BR9907191A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-26 JP JP2000542322A patent/JP2002510689A/ja active Pending
- 1999-02-26 DK DK99908541T patent/DK1066287T3/da active
- 1999-02-26 ES ES99908541T patent/ES2205778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 WO PCT/US1999/004324 patent/WO1999051601A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-26 EP EP99908541A patent/EP1066287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 US US09/358,590 patent/US6211372B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010509239A (ja) * | 2006-11-06 | 2010-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
| JP2013121969A (ja) * | 2006-11-06 | 2013-06-20 | Abbott Lab | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
| JP2014193917A (ja) * | 2006-11-06 | 2014-10-09 | Abbott Laboratories | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
| JP2015143260A (ja) * | 2006-11-06 | 2015-08-06 | アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ | アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA00009624A (es) | 2005-06-20 |
| BR9907191A (pt) | 2000-12-26 |
| KR100613050B1 (ko) | 2006-08-25 |
| EP1066287B1 (en) | 2003-09-03 |
| AU2794899A (en) | 1999-10-25 |
| US6211372B1 (en) | 2001-04-03 |
| DK1066287T3 (da) | 2004-01-19 |
| CA2317570A1 (en) | 1999-10-14 |
| US5986100A (en) | 1999-11-16 |
| WO1999051601A1 (en) | 1999-10-14 |
| DE69910993D1 (de) | 2003-10-09 |
| EP1066287A1 (en) | 2001-01-10 |
| ATE248839T1 (de) | 2003-09-15 |
| ES2205778T3 (es) | 2004-05-01 |
| PT1066287E (pt) | 2004-01-30 |
| DE69910993T2 (de) | 2004-07-22 |
| KR20010052172A (ko) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952339A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release | |
| USRE41439E1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for use | |
| US20030045523A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for use | |
| US6057446A (en) | Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds | |
| JP2002510690A (ja) | アザトリシクロ［３．３．１．１］デカン誘導体とそれらを含有する薬剤組成物 | |
| JP2002510689A (ja) | アザトリシクロ化合物 | |
| EP0994875B1 (en) | 3-pyridyl-1-azabicycloalkane derivatives for prevention and treatment of cns disorders | |
| JP2003513054A (ja) | アリールオレフィンアザ環式化合物及びアリールアセチレンアザ環式化合物、それらを含有する薬剤組成物、及び、ニコチンコリン作動性受容体の阻害薬としてのそれらの使用 | |
| US7101896B2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for use | |
| US6579878B1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for use | |
| EP1212301A1 (en) | Arylalkyloxyalkylamines and arylalkylthioalkylamines, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040921 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040921 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040921 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051125 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051125 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090804 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100106 |