JP2003513054A - アリールオレフィンアザ環式化合物及びアリールアセチレンアザ環式化合物、それらを含有する薬剤組成物、及び、ニコチンコリン作動性受容体の阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 中枢神経系障害等の病的状態及び疾患に罹りやすい患者または罹っている患者は、それらを必要としている患者に、ピリジルオレフィンシクロアルキルアミン及びピリジルアセチレンシクロアルキルアミンを含む、アリールオレフィンアザ環式化合物及びアリールアセチレンアザ環式化合物を投与することにより治療される。典型的な化合物は、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２−イル−プロプ−１−エニル）ピリジン、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン、３−（２−ピロリジン−２−イルエテニル）ピリジン、３−（３−ピロリジン−２−イルプロプ−１−エニル）ピリジン、３−（２−（２−アゼチジニル）エテニル）ピリジン、３−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジン、２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン、２−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン、３−（２−（３−ピリジル）エテニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（２−（３−ピリジル）エテニル）キヌクリジン、及び、２−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）キヌクリジンを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、薬剤組成物、特には、ニコチンコリン作動性受容体（nicotinic ch
olinergic receptors）に影響を及ぼすことができる化合物を組み込んだ薬剤組
成物に関するものである。より詳細には、本発明は、例えば特定のニコチン受容
体サブタイプの作動薬として、ニコチンコリン作動性受容体を活性化することが
できる化合物に関するものである。また、本発明は、広範囲な様々の病的状態及
び疾患、特には、中枢神経系及び自律神経系の機能障害に関係した病的状態及び
疾患を治療するための方法に関するものでもある。

【０００２】 ニコチンは、数多くの薬理学的効果を有することが提唱されている。例えば、
ＰｕｌｌａｎらによるＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１−８１５（１
９９４年）を参照のこと。特定のそれらの効果は、神経伝達物質の放出に及ぼす
効果と関わっているものと考えられている。例えば、ニコチンの神経保護効果が
提唱されている、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅらによるＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．６２４：２
９５（１９９３年）を参照のこと。ニコチンを投与した際のニューロンによるア
セチルコリン及びドーパミンの放出は、ＲｏｗｅｌｌらによるＪ．Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４年）；ＲａｐｉｅｒらによるＪ．Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８年）；ＳａｎｄｏｒらによるＢｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１年）；及び、ＶｉｚｉによるＢｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３年）で報告されている。ニコチンを投
与した際のニューロンによるノルエピネフリンの放出は、ＨａｌｌらによるＢｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２年）で報告されて
いる。ニコチンを投与した際のニューロンによるセロトニンの放出は、Ｈｅｒｙ
らによるＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１
（１９７７年）で報告されている。また、ニコチンを投与した際のニューロンに
よるグルタミン酸塩の放出は、ＴｏｔｈらによるＮｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．
１７：２６５（１９９２年）で報告されている。加えて、ニコチンは、報じられ
るところによれば、特定の障害を治療するために使用される特定の薬剤組成物の
薬理学的な振る舞いを増強する。ＳａｎｂｅｒｇらによるＰｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ４６：３０３（１９９３年）；Ｈａｒ
ｓｉｎｇらによるＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３年）；及び、
ＨｕｇｈｅｓによるＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．
Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４年）を参照のこと。更に、ニコチンの他の様々な有益
な薬理学的効果も報告されている。ＤｅｃｉｎａらによるＢｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ ２８：５０２（１９９０年）；ＷａｇｎｅｒらによるＰｈａｒｍａ
ｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２１：３０１（１９８８年）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ
らによるＡｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４年）
；ＯｎａｉｖｉらによるＬｉｆｅ Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４年）
；ＴｒｉｐａｔｈｉらによるＪＰＥＴ ２２１：９１−９６（１９８２年）；及
び、ＨａｍｏｎによるＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５
：３６を参照のこと。

【０００３】 広範囲な様々の病的状態及び疾患を治療するのに有用な化合物として多種類の
ニコチン化合物が報告されている。例えば、ＷｉｌｌｉａｍｓらによるＤＮ＆Ｐ
７（４）：２０５−２２７（１９９４年）；ＡｍｅｒｉｃらによるＣＮＳ Ｄ
ｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５年）；ＡｍｅｒｉｃらによるＥ
ｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９
６年）；ＢｅｎｃｈｅｒｉｆらによるＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６年
）；ＬｉｐｐｉｅｌｌｏらによるＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６年）；
ＤａｍａｊらによるＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）；Ｈｏｌｌａｄａ
ｙらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９
７年）；ＢａｎｎｏｎらによるＳｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８
年）；ＰＣＴ ＷＯ ９４／０８９９２号；ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５号
；ＰＣＴ ＷＯ ９６／４０６８２号；及び、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与され
た米国特許第５，５８３，１４０号；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５
９７，９１９号；Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号；
Ｃｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号；及び、Ｂｅｎ
ｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，９５２，２３９号を参照のこと。ニ
コチン化合物は、広範囲な様々の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに特に
有用な化合物として報告されている。

【０００４】 ＣＮＳ障害は、あるタイプの神経学的な障害である。ＣＮＳ障害は、薬剤によ
り誘発されることがあり；また、遺伝的疾病素質、感染、または外傷のせいで起
こることがあり；あるいは、未知の病因で生じることもある。ＣＮＳ障害は、神
経精神科学的な障害、神経学的な疾患、及び精神的な病気からなり；そして、神
経変性疾患、行動障害、認識障害、認識感情障害を含む。幾つかのＣＮＳ障害は
、その臨床的発現がＣＮＳ機能障害に由来している（即ち、それらの障害は、神
経伝達物質放出レベルの不適切性、神経伝達物質受容体の不適切な性状、及び／
又は、神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適当な相互作用が原因であ
る）。また、幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作用欠損症、ドーパミン作用欠損症
、アドレナリン作用欠損症、及び／又は、セロトニン作用欠損症が原因で生じ得
る。比較的多く見られるＣＮＳ障害は、初老期痴呆（アルツハイマー病の早期発
現）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキン
ソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、運動亢進症、躁病、注意
不足障害、不安、失読症、低酸素症、精神分裂病、及びツーレット症候群を含む
。

【０００５】 そのような病的状態または疾患に罹りやすい患者もしくは罹っている患者にニ
コチン化合物を投与することにより病的状態または疾患を予防及び治療するため
の有用な方法の提供が望まれよう。また、特定の障害（例えば、ＣＮＳ疾患）を
被っている患者に対して、ニコチンの薬理学を有し、有益な効果（例えば、ＣＮ
Ｓの機能活動にとって）を持っているが、何らその使用に関わる重大な副作用を
もたらさない活性成分を含有する薬剤組成物を投与することにより、それらの障
害の症状発現を阻止できれば非常に有益であろう。更に、ＣＮＳの機能活動に影
響を及ぼす能力を有する化合物であって、ＣＮＳの機能活動に影響を及ぼすに充
分なある量で使用したときに、望ましくない副作用（例えば、骨格筋部位におけ
る認め得るほどの活動）を誘発する潜在的能力を有するそれらの受容体サブタイ
プに重大な影響を及ぼさない化合物等の、ニコチン受容体と相互作用する化合物
を組み込んだ薬剤組成物が提供されれば非常に望ましいであろう。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は、ピリジルオレフィンシクロアルキルアミン及びピリジルアセチレン
シクロアルキルアミンを含む、アリールオレフィンアザ環式化合物及びアリール
アセチレンアザ環式化合物に関するものである。本発明は、また、本発明による
それらの化合物のプロドラッグ誘導体にも関係する。本発明の典型的な化合物は
、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２−イル−プロプ−１−エニル）ピ
リジン、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン、
３−（２−ピロリジン−２−イルエテニル）ピリジン、３−（３−ピロリジン−
２−イルプロプ−１−エニル）ピリジン、３−（２−（２−アゼチジニル）エテ
ニル）ピリジン、３−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジ
ン、２−（２−（３−ピリジル）エテニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］
オクタン、２−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタン、３−（２−（３−ピリジル）エテニル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エ
ニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（２−（３−ピリジル
）エテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（３−（３−ピ
リジル）プロプ−２−エニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２
−（２−（３−ピリジル）エテニル）キヌクリジン、及び、２−（３−（３−ピ
リジル）プロプ−２−エニル）キヌクリジンである。本発明のそれらの化合物は
、作動薬として機能し、特定のニコチン受容体と特異的に結合する。

【０００７】 本発明は、また、広範囲な様々の病的状態または疾患、特には、ドーパミン放
出等の神経伝達物質放出の神経変調に関わる障害を含む、ニコチンコリン作動性
の神系伝達に関わる機能障害により特徴付けられる障害を予防または治療するた
めの方法にも関係する。更に、本発明は、正常な神経伝達物質放出の変質により
特徴付けられる中枢神経系（ＣＮＳ）障害等の障害を予防または治療するための
方法にも関係する。また、本発明は、特定の病的状態を治療するための方法（例
えば、痛みを軽減するための方法）にも関係する。それらの方法は、有効量の本
発明の化合物を患者に投与するステップを包含する。更に、本発明は、それ自体
、広範囲な様々の疾患及び障害を治療するための薬剤組成物を製造するために本
発明の化合物を使用するための方法にも関係している。

【０００８】 別の態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を含有する薬剤組成
物に関係している。そのような薬剤組成物は、有効量で使用したときに患者の関
連するニコチン受容体部位と相互作用する能力を有する化合物であって、これに
より、広範囲な様々の病的状態及び疾患、特には正常な神経伝達物質放出の変質
により特徴付けられる障害を予防または治療する上での治療薬として作用する能
力を有する化合物を組み込んでいる。それらの好適な薬剤組成物は、本発明の化
合物を含有している。

【０００９】 本発明の薬剤組成物は、正常な神経伝達物質放出の変質により特徴付けられる
ＣＮＳ障害等の障害を予防及び治療するのに有用である。それらの薬剤組成物は
、そのような障害を被っており、且つ、そのような障害の臨床的発現を呈してい
る患者に治療上の便益性をもたらし、そこでは、それらの組成物に含有されてい
る上述の化合物が、有効量で使用されたときに、（ｉ）ニコチンの薬理学を呈し
、且つ、関連するニコチン受容体部位に影響を及ぼす能力（例えば、ニコチン受
容体を活性化するための薬理学的な作動薬として作用する能力）、及び（ｉｉ）
神経伝達物質の分泌を誘引し、これにより、それらの疾患に関連した症状を予防
及び抑制する能力、を有している。加えて、それらの化合物は、（ｉ）上述の患
者の脳におけるニコチンコリン作動性受容体の数を増やす能力、（ｉｉ）神経保
護効果を呈する能力、及び（ｉｉｉ）有効量で使用されたときに、認め得るほど
の有害な副作用（例えば、血圧や心拍数の有意な上昇、胃腸管への有意な負の影
響、及び、骨格筋への有意な影響）を引き起こさない能力、を有しているものと
考えられる。本発明の薬剤組成物は、広範囲な様々の病的状態及び疾患を予防及
び治療することに関して、安全且つ有効であるものと確信される。

【００１０】 以下で開示される詳細な説明及び実施例において、本発明の先述の態様及び他
の態様が詳細に説明される。

【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、次の化学構造式：

【００１２】

【化７】 ［式中、Ｑについては下文にて定義され；そして、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及
びＹ’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸素に結合された窒素（例えば、Ｎ−酸
化物またはＮ−Ｏ官能基）、または、ＨａｎｓｃｈらによるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．
９１：１６５（１９９１年）に従って決定したときに、０より大きく、０．１よ
り大きなことが多く、一般的には０．２より大きく、更には０．３より大きな場
合もあるシグマｍ値；０より小さく、一般的には−０．１より小さいシグマｍ値
；あるいは０のシグマｍ値；を有することにより特徴付けられる、ある置換基化
学種に結合された炭素である］で表される化合物を含む。Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ
’、及びＹ’’のいずれかが置換基化学種に結合された炭素であるときには、そ
れらの置換基化学種は、典型的には約−０．３と約０．７５との間のシグマｍ値
を有しており、しばしば約−０．２５と約０．６との間のシグマｍ値を有してい
て；各シグマｍ値は、個々に、０であってもよいし、あるいは、０でなくてもよ
い。好適には４個未満、より好適には３個未満、最も好適には１個または２個の
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’は、窒素、あるいは、酸素に結合された窒
素である。加えて、１個より多くないＸ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’が酸
素に結合された窒素であることが非常に好適であり；そして、それらの化学種の
うちの１つが酸素に結合された窒素である場合、その化学種はＸ’’であること
が好適である。典型的には、Ｘ’はＣＨ、ＣＢｒ、またはＣＯＲ’であり、ここ
で、Ｒ’は、好適には、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル
、第三級ブチル、またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）である。最も好
適には、Ｘ’’は窒素である。特定の他の好適な化合物の場合には、Ｘ’’はＣ
−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＯＲ’、またはＣ−ＮＯ_２であり、典型的にはＣ−ＮＨ_２ 、Ｃ−ＮＨＣＨ_３、またはＣ−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｃ−ＮＨ_２であるのが好
適である。特定の好適な状況においては、Ｘ’とＸ’’は共に窒素である。典型
的には、Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’は、それぞれ、置換基化学種に結合された炭素で
あり、そして、Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’は、それぞれ、水素等の置換基化学種に結
合された炭素であるのが典型的である。Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’の個々の置換基（
Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’が置換基化学種に結合された炭素である場合）は、通常、
水素、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アルキル（例えば、低級の
直鎖状または分枝状Ｃ_１−８アルキル、好適にはメチルまたはエチル）、または
ＮＲ’Ｒ’’（そのようなケースでは、Ｒ’及びＲ’’は、個々に、水素、ある
いは、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルを含む低級アルキル、好適にはＣ_１−Ｃ_５アルキルで
ある）を含む。典型的には、ＸはＣＨであり、そして、Ｙ’もＣＨである。しか
し、特定の状況においては、ＸとＹ’が共にＣＨであり、そして、Ｙ’’が、−
ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、または−ＮＯ_２等の非水素置換基化学種、例えば−Ｎ
ＨＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２、最も好適には−ＮＨ_２に結合された炭素であ
ることが好適である。Ｘ、Ｘ’、Ｙ’’、Ｘ’’、及びＹ’の隣接する置換基（
隣接する各Ｘ、Ｘ’、Ｙ’’、Ｘ’’、及びＹ’がそれぞれの置換基成分に結合
された炭素である場合）は、それらが組み合わさって、これらに限定するもので
はないが、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラク
タム、カルバミン酸エステル、または尿素官能基を含有する、１つもしくはそれ
以上の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない炭素環または
複素環を形成することができる。加えて、ｍはある整数であり、そして、ｎは、
ｍとｎの合計が０、１、２、または３、好適には１または２、より好適には１に
なるような整数である。

【００１３】 Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のいずれかの置換基（各Ｘ、Ｘ’、Ｘ’
’、Ｙ’、及びＹ’’が、それぞれ、炭素である場合）は、水素、アルキル、置
換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル（例え
ば、ベータ−スチリル）、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換
されたアルキルアリール、アリールアルキル、及び置換されたアリールアルキル
官能基を含むことができる。通常、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’の置換
基は、個々に、水素、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アルキル（
例えば、低級の直鎖状または分枝状Ｃ_１−８アルキル、好適にはメチルまたはエ
チル）、あるいは、ＮＲ’Ｒ’’（そのようなケースでは、Ｒ’及びＲ’’は、
個々に、水素、または、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルを含む低級アルキル、好適にはＣ_１ −Ｃ_５アルキルである）を含む。より詳細には、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及び
Ｙ’’は、最も好適にはＸ’は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ
、Ｃ−Ｒ’、Ｃ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＣＦ_３、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ_２ 、Ｃ−Ｃ_２Ｒ’、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ_３、Ｃ−Ｎ_３、Ｃ−ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ−
ＯＲ’、Ｃ−ＳＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’
、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ’、Ｃ−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｑＯＣＨ_２Ｃ_２Ｒ’、Ｃ−（ＣＲ’Ｒ’
’）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（ＣＲ’
Ｒ’’）_ｑＣ（ＣＨＣＨ_３）ＯＲ’、Ｃ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｑＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−
ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、及びＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
’を含むことができ、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、個々に、水素、または、低級
アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好適にはＣ_１−Ｃ_５アルキル、より
好適にはメチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチル）、芳香族の基を含
有する化学種、あるいは、置換された芳香族の基を含有する化学種であり、そし
て、ｑは１から６までの整数である。Ｒ’及びＲ’’は直鎖状または分枝状のア
ルキルであってよく、あるいは、Ｒ’とＲ’’はシクロアルキル官能基（例えば
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、アダマンチル、及びキヌクリジニル）を形成することもできる。代表的
な芳香族の基を含有する化学種は、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フ
ェニル、及びベンジル（ここで、先述のものはどれも、少なくとも１つの置換基
、例えばアルキル、ハロ、またはアミノ置換基等で適当に置換されていてもよい
）を含む。他の代表的な芳香環系は、ＧｉｂｓｏｎらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３９：４０６５（１９９６年）に記載されている。

【００１４】 Ｂは、置換されたもしくは置換されていない２つの炭素を架橋する化学種であ
り；典型的には、アセチレンまたはエチレン型であってよく、好適にはエチレン
型である。即ち、Ｂは、−ＣＣ−または−ＣＲ’＝ＣＲ’’から選択することが
でき、ここで、Ｒ’及びＲ’’は下文にて定義されるが、好適には、Ｒ’及びＲ
’’は、それぞれ、水素である。上述の２つの炭素を架橋する化学種がエチレン
型の場合、その化学種は、トランス（Ｚ）形またはシス（Ｅ）形を持ち得るが、
最も好適にはトランス（Ｅ）である。

【００１５】 Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩは、個々に、水素、あるいは、適当な非水素
置換基（例えば、アルキル、置換されたアルキル、ハロ置換アルキル、シクロア
ルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリ
ル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルア
リール、アリールアルキル、または置換されたアリールアルキル）、好適には低
級アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、好適にはＣ_１−Ｃ_５を含む、メチル、エチル
、またはイソプロピル等の直鎖状または分枝状のアルキル）、もしくはハロ置換
低級アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、好適にはＣ_１−Ｃ_５を含む、トリフルオロ
メチルまたはトリクロロメチル等の直鎖状または分枝状のアルキル）を表してい
る。一般的には、Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩのすべてが水素であるか、あ
るいは、Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩのうちの少なくとも１つが非水素であ
って、残りのＥ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩが水素である。例えば、ｍが１で
あって、ｎが０のときには、Ｅ及びＥ^Ｉは、それぞれが水素であるか、あるいは
、Ｅが水素であって、Ｅ^Ｉはメチルであり得；もしくは、ｍが１であって、ｎも
１のときには、Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩのすべてが水素であるか、ある
いは、Ｅ、Ｅ^Ｉ、及びＥ^ＩＩが水素であって、Ｅ^ＩＩＩがメチルであるか、また
は、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩが水素であって、Ｅがメチルであり得る。典型
的には、ｍ、ｎ、Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩの選択は、Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ 、及びＥ^ＩＩＩとして指定された０、１、または２個の置換基、通常は０または
１個の置換基、好適には０個の置換基が非水素（例えば、アルキルまたはハロ置
換アルキル等の置換基）であるように選択される。Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^{Ｉ ＩＩ} の選択に応じて、本発明の化合物は、キラル中心及び幾何学的中心を有し、
そして、本発明は、それらの鏡像異性化合物だけでなく、そのような化合物のラ
セミ混合物にも関係する。

【００１６】 Ｑは、以下の化学構造式：

【００１７】

【化８】 で表される。Ｚ’及びＺ’’は、個々に、水素、あるいは、低級アルキル（例え
ば、Ｃ_１−Ｃ_８、好適にはＣ_１−Ｃ_５を含む、メチル、エチル、またはイソプロ
ピル等の直鎖状または分枝状のアルキル）、置換されたアルキル、アシル、アル
コキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルを表しており；好適には、
Ｚ’は水素またはメチルであり、Ｚ’’は水素である。Ｚ’’’は、適当な非水
素置換基であって、先述のアルキル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルコキシカルボニル、及びアリールオキシカルボニル官能基、並びに、−ＣＨ＝
ＣＨＲ’、−ＣＣ−Ｒ’、−ＣＨ_２ＳＲ’、及び−ＣＨ_２ＯＲ’を含むことがで
き；ｐは０、１、または２であり、好適には０または１であり、最も好適には１
であり；ｑは０、１、２、または３であり、好適には０または１であり、最も好
適には１であり；そして、ｊは０から３までの整数であって、好適には０または
１であり、最も好適には０である。即ち、関連する炭素原子及び窒素原子は、そ
れらが組み合わさって、（随意的に、３−ピリジニル等のピリジニル、または５
−ピリミジニル等のピリミジニルで置換された）アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、またはピペラジニル等の単環式の環構造、または、３−（２−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクチル）、３−（２−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル）、または３−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）等の二環
式の環構造を形成することができる。しかし、ｍが１であって、ｎが０のときに
は、Ｅ^ＩＩもＥ^Ｉもどちらも、置換されたもしくは置換されていないアリール、
ヘテロアリール、ベンズヒドリル、またはベンジルでないことが好適である。ま
た、関連する炭素原子及び窒素原子は、それらが組み合わさって、１−（２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、１−（２−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキシル）、３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、２−（７−ア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）、３−（７−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプチル）、または６−（２−アザビシクロ［２．２．１］オクチル）等の二環
式の環構造を形成することもできる。更に、関連する炭素及び窒素原子が組み合
わさってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルの環構造を形成するときに
は、その化学構造式の芳香環が少なくとも２つの位置で窒素により置換されてい
ることも好適である。

【００１８】 本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ_８、好適には
Ｃ_１−Ｃ_５を含む、メチル、エチル、またはイソプロピル等の直鎖状または分枝
状のアルキルラジカルを指しており；「置換されたアルキル」という用語は、更
にヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミ
ノ、カルボキシル、カルバミル、シアノ等の１つもしくはそれ以上の置換基を担
持するアルキルラジカルを指しており；「アルケニル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ _８ 、好適にはＣ_１−Ｃ_５を含み、且つ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を
有する、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指しており；「置換されたア
ルケニル」という用語は、更に以上で定義された通りの１つもしくはそれ以上の
置換基を担持するアルケニルラジカルを指しており；「シクロアルキル」という
用語は、３個から８個までの炭素原子、好適には３個から６個までの炭素原子を
含む、飽和もしくは不飽和の環状の環含有ラジカルを指しており；「置換された
シクロアルキル」という用語は、更に以上で定義された通りの１つもしくはそれ
以上の置換基を担持するシクロアルキルラジカルを指しており；「アリール」と
いう用語は、６個から１０個までの炭素原子を有する芳香族のラジカルを指して
おり；「置換されたアリール」という用語は、更に以上で定義された通りの１つ
もしくはそれ以上の置換基を担持するアリールラジカルを指しており；「アルキ
ルアリール」という用語は、アルキル置換アリールラジカルを指しており；「置
換されたアルキルアリール」という用語は、更に以上で定義された通りの１つも
しくはそれ以上の置換基を担持するアルキルアリールラジカルを指しており；「
アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカルを指しており
；「置換されたアリールアルキル」という用語は、更に以上で定義された通りの
１つもしくはそれ以上の置換基を担持するアリールアルキルラジカルを指してお
り；「ヘテロシクリル」という用語は、環構造の一部として１つもしくはそれ以
上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み、且つ、その環に２個から７個ま
での炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和の環状ラジカルを指しており；「置
換されたヘテロシクリル」という用語は、更に以上で定義された通りの１つもし
くはそれ以上の置換基を担持するヘテロシクリルラジカルを指しており；「アシ
ル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ_８、好適にはＣ_１−Ｃ_５を含む、ホルミル、アセチ
ル、またはプロパノイル等の、直鎖状または分枝状の、アルキル−、または置換
されたアルキル−カルボニルラジカルを指しており；「アルコキシカルボニル」
という用語は、Ｏ−カルボニル部分に付着されたアルキルまたは置換されたアル
キルラジカルを指しており；そして、「アリールオキシカルボニル」という用語
は、Ｏ−カルボニル部分に付着されたアリールまたは置換されたアリールラジカ
ルを指している。

【００１９】 特に興味ある化合物は、次の化学式：

【００２０】

【化９】 で表される化合物である。式中、Ｑについては下文にて説明され；そして、Ｂ、
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、Ｙ’’、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’、Ｚ’、Ｚ’’
、Ｚ’’’、ｍ、ｎ、ｊ、Ｒ’、及びＲ’’は、上文にて定義された通りのもの
である。その化合物は、好適には、Ｂがエチレン型架橋化学種であるような化合
物であり、そして、その化合物は、それ自体としてシス（Ｚ）形またはトランス
（Ｅ）形を持ち得るが、最も好適にはトランス（Ｅ）形である。好適には、Ｒ’
とＲ’’は共に水素であるが、Ｒ’とＲ’’のいずれか、または両者がメチルで
あってもよい。好適には、Ｚ’’は水素であり、そして、Ｚ’は水素かメチルで
ある。好適には、ｍは１であり、そして、ｎは０か１である。ＥとＥ’のそれぞ
れは好適には水素であり、そして、好適にはＥ’は水素かメチルであるが、最も
好適にはＥとＥ’は共に水素である。Ｅ’’とＥ’’’のそれぞれは好適には水
素であり、そして、好適にはＥ’’’は水素かメチルであるが、最も好適にはＥ
’’とＥ’’’は共に水素である。好適には、Ｙ’’は置換基化学種に結合され
た炭素であり、そして、最も好適には、その置換基化学種は水素、ハロ、ＮＲ’
Ｒ’’、またはＯＲ’’である。好適には、Ｘ’’は、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＯ_２、
またはＯＲ’’等の置換基化学種に結合された窒素または炭素であるが、最も好
適には窒素である。好適にはＸ’は窒素であるが、また、水素、Ｒ’、ハロ、Ｏ
Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＣ、ＣＮ、Ｃ_２Ｒ’、またはＣＨＣＨＲ’等の置換基化
学種に結合された炭素も好適である。好適には、Ｘ及びＹ’は、それぞれ、水素
等の置換基化学種に結合された炭素である。好適にはｊは０または１であり、そ
して、好適にはＺ’’はメチル等の低級アルキルである。最も好適には、Ｑは、
以下の化学構造式：

【００２１】

【化１０】 で表される化学種から選択される。本発明を実施する上で有用な代表的な化合物
は以下のものを含む： （Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２−イル−プロプ−１−エニル）ピ
リジン （Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン ３−（（２−アゼチジニリデン）メチル）ピリジン ３−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリジン ３−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン ３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン ３−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）ピリジ
ン ３−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジン ３−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジン ３−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニル）ピリジン ５−（（２−アゼチジニリデン）メチル）ピリミジン ５−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリミジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリミジン ５−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリミジン ５−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）ピリミ
ジン ５−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリミジン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリミジ
ン ５−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニル）ピリミジン ３−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリジン ３−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン ５−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリミジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリミジン ３−フェニル−５−（３−ピロリジン−２−イルプロプ−１−エニル）ピリジ
ン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−フ
ェニルピリジン ５−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）−３−
フェニルピリジン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−フ
ェニルピリジン ３−フェニル−５−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン ５−（２−（２−アゼチジニル）ビニル）−３−フェニルピリジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ビニル）−３−フェニルピリ
ジン ５−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）−３−フェニルピリジ
ン ３−フェニル−５−（３−ピロリジン−２−イルプロプ−１−エニル）ピリジ
ン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−フ
ェニルピリジン ５−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）−３−
フェニルピリジン ３−フェニル−５−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン ５−（２−（２−アゼチジニル）ビニル）−３−フェニルピリジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ビニル）−３−フェニルピリ
ジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ビニル）−３−フェニルピリ
ジン １−フェノキシ−３−（２−ピロリジン−３−イルビニル）ベンゼン ３−（メチルエトキシ）−５−（２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリジン
３−（メチルエトキシ）−５−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）プ
ロプ−１−エニル）ピリジン ３−（メチルエトキシ）−５−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニ
ル）ピリジン ３−フェノキシ−５−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニル）ピリ
ジン ５−（２−（２−アゼチジニル）ビニル）−３−フェノキシピリジン ５−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロプ−１−エニル）−３−
フェノキシピリジン ５−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−（メチルエトキ
シ）ピリジン ５−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−フェノキシピリ
ジン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−（
メチルエトキシ）ピリジン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−３−フ
ェノキシピリジン １−メトキシ−３−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ベン
ゼン １−メトキシ−３−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）ベンゼ
ン ３−エトキシ−５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリ
ジン ３−エトキシ−５−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）ピリジ
ン ３−（メチルエトキシ）−５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビ
ニル）ピリジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）−３−フェノキシピ
リジン ５−（２−（２−アゼチジニル）ビニル）−３−（メチルエトキシ）ピリジン
５−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）−３−（メチルエトキ
シ）ピリジン ５−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）−３−フェノキシピリ
ジン ３−（２−（３−ピリジル）ビニル）−２−アザ−２−メチルビシクロ［２．
２．１］ヘプタン ３−（２−（３−ピリジル）ビニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン ３−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−２−アザ−２−メチルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン ３−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン ５−（２−（３−ピリジル）ビニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］オク
タン ５−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−エニル）−１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン ７−（２−（３−ピリジル）ビニル）−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン ７−（４−（３−ピリジル）ブト−３−エニル）−６−アザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン １−アザ−５−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）ビシクロ［３
．３．０］オクタン １−アザ−５−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［３．３．０］オクタン ２−アザ−２−メチル−３−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−アザ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−
２−エニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−アザ−３−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン ２−アザ−３−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ７−アザ−２−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ７−アザ−２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン １−アザ−５−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）ビシクロ［３
．３．０］オクタン １−アザ−５−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［３．３．０］オクタン ２−アザ−２−メチル−３−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−アザ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−
２−エニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−アザ−３−（２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビニル）ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン ２−アザ−３−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ７−アザ−２−（３−（５−フェニル−３−ピリジル）プロプ−２−エニル）
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ７−アザ−２−（５−フェニル−３−ピリジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン ６−（２−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）ビニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）ビニル）−４−アザ
−１−オキサインデン ６−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
４−アザ−１−オキサインデン ６−（３−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）プロプ−１−エニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（３−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（３−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）プロプ−１−エニル
）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−４−アザ−１−オキサインデン ５−（２−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）ビニル）−３−メトキシピリジン ５−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−メトキシピリジン ５−（２−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）ビニル）−３−メト
キシピリジン ５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−メトキシピリジン ５−（３−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）プロプ−１−エニル）−３−メトキシピリジン ５−（３−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−メトキシピリジン ５−（３−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）プロプ−１−エニル
）−３−メトキシピリジン ５−（３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−メトキシピリジン ５−（２−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）ビニル）−３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（２−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）ビニル）−３−（メ
チルエトキシ）ピリジン ５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（３−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）プロプ−１−エニル）−３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（３−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（３−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）プロプ−１−エニル
）−３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−（メチルエトキシ）ピリジン ５−（２−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）ビニル）−３−フェノキシピリジン ５−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−フェノキシピリジン ５−（２−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）ビニル）−３−フェ
ノキシピリジン ５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
３−フェノキシピリジン ５−（３−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）プロプ−１−エニル）−３−フェノキシピリジン ５−（３−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−フェノキシピリジン ５−（３−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）プロプ−１−エニル
）−３−フェノキシピリジン ５−（３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−３−フェノキシピリジン ５−（２−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）ビニル）ピリミジン ５−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）ピ
リミジン ５−（２−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）ビニル）ピリミジン
５−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）ピ
リミジン ５−（３−（３−アザ−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
）プロプ−１−エニル）ピリミジン ５−（３−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）ピリミジン ５−（３−（５−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）プロプ−１−エニル
）ピリミジン ５−（３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）ピリミジン ３−（（２−アゼチジニリデン）メチル）ピリジン ３−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリジン ３−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリジン ３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン ３−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）ピリジ
ン ３−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジン ３−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリジン ３−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニル）ピリジン ５−（（２−アゼチジニリデン）メチル）ピリミジン ５−（（２−メチル−２−アゼチジニリデン）メチル）ピリミジン ５−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）ビニル）ピリミジン ５−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリミジン ５−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）ピリミ
ジン ５−（３−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリミジン ５−（３−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）ピリミジ
ン ５−（３−ピロリジン−３−イルプロプ−１−エニル）ピリミジン ６−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−ピロリジン−２−イルビニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）ビニル）−４−アザ−１−オ
キサインデン ６−（２−（２−アゼチジニル）ビニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）ビニル）−４−アザ−１−オキ
サインデン ６−（２−キヌクリジン−２−イルビニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ビニル）−
４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−ピロリジン−２−イルビニル）−４−アザ−１−オキサインデン ６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）−４−
アザ−１−オキサインデン ６−（２−（２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−４−アザ−１−オキ
サインデン ６−（２−（２−メチル−２−アゼチジニル）プロプ−１−エニル）−４−ア
ザ−１−オキサインデン ６−（２−キヌクリジン−２−イルプロプ−１−エニル）−４−アザ−１−オ
キサインデン、及び ６−（２−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）プロプ−１
−エニル）−４−アザ−１−オキサインデン。

【００２２】 本発明の特定の化合物は様々な仕方で合成することができる。開始材料の鏡像
異性純度に応じて、本発明の化合物は、ラセミ形態と鏡像異性的に純粋な形態の
どちらの形態でも調製することができる。一つの方法では、３−ブロモピリジン
または３−ヨードピリジンと、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−２−（３−プロプ−１−エニル）ピロリジンとしても知られている（２Ｓ）
−２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン等の被保護ピロリ
ジン官能基を持ったオレフィンとの、パラジウムを触媒としたカップリング反応
を用いることにより、特定のピリジルオレフィンピロリジン化合物を調製するこ
とができる。酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、及びトリ
エチルアミンを使用する反応条件は、ＦｒａｎｋらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．４３（１５）：２９４７−２９４９（１９７８年）、及び、Ｍａｌｅｋらによ
るＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２年）に記載されているのと
同様な反応条件を用いることができる。次いで、結果として得られる反応生成物
、（２Ｓ）−（２Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−プ
ロプ−１−（３−ピリジル）−１−エニル）ピロリジンのｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより取り除くこ
とができ、これにより、（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１−（３−ピ
リジル）−１−エニル）ピロリジンが生成される。次いで、そのピロリジン環は
、Ｍ．Ａ．ＡｂｒｅｏらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：８１７−８２５（
１９９６年）に記載されているのと同様な方法論を使用し、水性のホルムアルデ
ヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムを用いてＮ−メチル化することができ、こ
れにより、（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル
）プロプ−１−エニル）ピリジンが得られる。その必須の側鎖、（２Ｓ）−２−
アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンは、商業的（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に入手可能な（２Ｓ）−２−ピロリ
ジンメタノールから調製することができる。後者の化合物のピロリジン窒素は、
塩基としてトリエチルアミンを使用してジクロロメタン中の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルで処理することにより保護することができ、これにより、（２Ｓ）−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンが
生成される。後者の化合物は、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカ
ルボン酸ジエチルで処理することができ、これにより、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヨードメチル）ピロリジンが得られる。後者
の化合物を臭化ビニルマグネシウム及びヨウ化銅（Ｉ）で処理することにより、
必要なオレフィンピロリジン、（２Ｓ）−２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジンが生成される。また、（２Ｒ）−２−ピロリジンメタノー
ルも商業的に入手可能（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）
なため、対応する鏡像異性合成中間体及び本発明の化合物、即ち、（２Ｒ）−２
−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、（２Ｒ）−（２Ｅ）
−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−プロプ−１−（３−ピリ
ジル）−１−エニル）ピロリジン、（２Ｒ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１
−（３−ピリジル）−１−エニル）ピロリジン、及び（２Ｒ）−（２Ｅ）−３−
（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル）ピリジンも同
様な仕方で調製することができる。代替的に、Ｍ．ＩｋｅｄａらによるＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０：３１−３４（１９９９年）の方法論を使用し、鏡像異
性的に純粋な２−ピロリジンメタノールを、合成により、必要なキラルオレフィ
ンピロリジン、２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンに精
巧に仕上げることができる。

【００２３】 本発明の特定の５−置換−ピリジルオレフィンピロリジン化合物は、様々な仕
方で合成することができる。一つの好適な方法では、以上で説明されたような（
２Ｓ）−２−アリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン等のオレフ
ィンピロリジン化合物と共に、５−置換−３−ハロ−ピリジン化合物がパラジウ
ム触媒反応にかけられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去すること
により、（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ）−１−（５−置換−３−ピリ
ジル）−１−エニル）ピロリジンが得られ、続いて、この化合物を、水性のホル
ムアルデヒド及びギ酸を用いてＮ−メチル化することができる。このようにして
、本発明による数多くの５−置換−ピリジル化合物を調製することができる。同
様に、このＨｅｃｋ反応で５−ブロモピリミジン等の５−ハロピリミジン化合物
を使用した場合には、それに対応する鏡像異性的に純粋なピリミジン化合物、即
ち、（２Ｒ）−、並びに（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１−（５−ピ
リミジニル）−１−エニル）ピロリジン、及び、（２Ｒ）−、並びに（２Ｓ）−
（２Ｅ）−５−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−１−エニル
）ピリミジンを調製することができる。

【００２４】 短めのオレフィン側鎖を持った本発明の特定の化合物は、様々な方法で調製す
ることができる。同様なパラジウム触媒カップリング法を用いる一つの手法では
、３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジン等の３−ハロピリジンが（２Ｓ
）−２−ビニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンとカップリング
される。後者のオレフィンピロリジン化合物は、商業的に入手可能な（２Ｓ）−
２−ピロリジンメタノールから始め、Ｍ．ＩｋｅｄａらによるＨｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｅｓ ５０：３１−３４（１９９９年）に記載されている技法に従って調製
することができる。次いで、結果として得られる反応生成物、（２Ｓ）−（２Ｅ
）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ピロリジン−２−イル
ビニル）ピリジンから、トリフルオロ酢酸を用いてその保護基を取り除くことが
でき、これにより、（２Ｓ）−（２Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニ
ル）ピリジンが得られる。後者の化合物は、先に説明した方法論を用いてＮ−メ
チル化することができる。（２Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを用いることに
より、それに対応する上述の化合物の鏡像異性体を調製することができる。

【００２５】 同様に、２−アリルキヌクリジンを、３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピ
リジン等の３−ハロピリジンと共に、パラジウム触媒カップリング反応にかける
ことができ、これにより、２−（１−（３−ピリジル）プロペン−３−イル）キ
ヌクリジンが得られる。その前駆物質、２−アリルキヌクリジンは、アルキル化
及びＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元変法により、３−キヌクリジノン（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能）から調製
することができる。従って、３−キヌクリジノンは、イソプロピルアミン及びモ
レキュラーシーブを用いて、対応するイミンへ転化することができる。このイミ
ンをリチウムジイソプロピルアミン及び臭化アリルを用いてアルキル化し、続い
て、加水分解することにより、２−アリル−３−キヌクリジノンが生成される。
次いで、そのケトンをｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンに転化し、続いて、シ
アノホウ水素化ナトリウムを用いて還元することにより、そのカルボニル保護基
を取り除くことができ、これにより、２−アリルキヌクリジンが得られる。

【００２６】 本発明の特定のピリジルアセチレンピロリジン化合物は、様々な仕方で合成す
ることができる。一つの方法では、３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジ
ンと、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−プロプ−２−イ
ニルピロリジン等の被保護ピロリジン官能基を持ったアルキンとのカップリング
に、パラジウム触媒反応を使用することができる。テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、及び、トリエチルアミン等の塩
基、並びに、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒を使用する反応条件を用いることができる。代替的に、Ｌ．Ｂｌｅ
ｉｃｈｅｒらによるＳｙｎｌｅｔｔ：１１１５（１９９５年）に開示されている
方法論を使用することもできる。次いで、結果として得られるカップリング反応
生成物、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−（３−
ピリジル）プロプ−２−イニル）ピロリジンをトリフルオロ酢酸等の強酸で処理
してその保護基を取り除くことができ、これにより、（２Ｓ）−３−（３−ピロ
リジン−２−イルプロプ−１−イニル）ピリジンが生成される。後者の化合物は
、ホルムアルデヒド及びギ酸と共に加熱することによりＮ−メチル化することが
でき、これにより、（２Ｓ）−３−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）
プロプ−１−イニル）ピリジンが得られる。必要なアルキン、（２Ｓ）−Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−プロプ−２−イニルピロリジンは、（２
Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヨードメチル）ピロリジ
ン（その合成方法は、以上で先に説明されている）をトリメチルシリルアセチレ
ンのリチウム塩、またはリチウムアセチリド、エチレンジアミン錯体（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能）を用いて処
理し、必要な場合には、続いて、アセトニトリル中のフッ化カリウムを用いて脱
シリル化することにより、調製することができる。最終的に（２Ｒ）−２−ピロ
リジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商
業的に入手可能）から調製できるキラルアルキン、（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−プロプ−２−イニルピロリジンから、それに対応す
る鏡像異性体、（２Ｒ）−３−（３−ピロリジン−２−イルプロプ−１−イニル
）ピリジン及び（２Ｒ）−３−（３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロ
プ−１−イニル）ピリジンを合成することができる。

【００２７】 短めのアセチレン側鎖を持った本発明の特定の化合物は、様々な方法で調製す
ることができる。一つの合成手法では、３−ブロモピリジン等の３−ハロピリジ
ンを、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチニルピロリ
ジン等の被保護ピロリジン官能基を持ったアルキンとカップリングさせることが
できる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウ
ム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）トリエチルアミン、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒を使用する反応条件を用いることができる。結果として得られら反応
生成物、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ピロリ
ジン−２−イルエチニル）ピリジンをトリフルオロ酢酸等の強酸で処理し、（２
Ｓ）−３−（２−ピロリジン−２−イルエチニル）ピリジンを得ることができる
。後者の化合物を、ギ酸とホルムアルデヒド、または、ホルムアルデヒドとシア
ノホウ水素化ナトリウムで処理することにより、Ｎ−メチル類似体、（２Ｓ）−
３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチニル）ピリジンが得られる
。必要なアルキン、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エ
チニルピロリジンは、Ｒ．Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔらに付与されたＷＯ ９７／０５１
３９号に記載されている方法に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−（Ｓ）−プロリンから調製することができる。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（Ｒ）−プロリンから調製される鏡像異性のアルキン、（２Ｒ）−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチニルピロリジンを使用すること
により、本発明の上述の化合物の鏡像異性体を調製することができる。

【００２８】 ピリジルオレフィンピロリジン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体は、数多く
の合成方法で生成することができる。一つの手法では、これらのＺ−オレフィン
異性体は、Ｈ．ＬｉｎｄｌａｒらによるＯｒｇ．Ｓｙｎ．４６：８９（１９６６
年）に記載されている方法論を利用し、商業的に入手可能なＬｉｎｄｌａｒ触媒
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて、対応するア
ルキニル化合物（例えば、３−（３−ピロリジン−２−イルプロプ−１−イニル
）ピリジン型化合物）の水素化を調節することにより調製することができる。

【００２９】 本発明の特定の化合物は、様々な仕方で調製することができる。例えば、特定
の縮合環型複素環を持った化合物は、Ｈｅｃｋ反応により調製することができる
。そのような化合物は、６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン等のブロモ複素環式化合物と、（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロ
プ−１−（３−ピリジル）−１−エニル）ピロリジン（また、（２Ｓ）−２−ア
リル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンとしても知られている）や
（２Ｓ）−２−ビニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン等の先述
のオレフィンアミン側鎖との、パラジウムを触媒としたカップリングにより合成
することができる。典型的には、そのカップリング反応では、オレフィンと芳香
族ハロゲン化物とのパラジウム触媒カップリングに関わる、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ
らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８年）、及び、Ｎ．Ｊ
．ＭａｌｅｋらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２年）に
記載されているタイプの手順が使用される。結果として得られるｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル被保護（Ｂｏｃ−被保護）中間体は、トリフルオロ酢酸等の強酸
で処理することにより、脱プロトン化される。必要なブロモ−イミダゾピリジン
、６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｐ．Ｋ
．ＤｕｂｅｙらによるＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１６Ｂ（６）：５３１−５
３３（１９７８年）に記載されている方法に従って、ポリリン酸中において、酢
酸と共に２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを加熱することにより、８２％
の収率で調製することができる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、Ｓ
．Ｘ．ＣａｉらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９−３６８
６（１９９７年）に記載されている技法に従って、沸騰エタノール中において、
塩化スズ（ＩＩ）二水化物と共に２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、及び、Ｌａｎｃａｓｔ
ｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから商業的に入手可能）を加熱することによ
り、９７％の収率で調製することができる。

【００３０】 別の例では、Ｈｅｃｋ反応を用いて、６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｂ］ピリジン等のブロモ縮合環型複素環を先述のオレフィンアミン側鎖とカ
ップリングさせることができる。結果として得られるＢｏｃ−被保護中間体は、
トリフルオロ酢酸等の強酸を用いて脱保護することができる。必要なブロモ化合
物、６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｆ．Ｄａｌｌ
ａｃｋｅｒらによるＺ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４ｂ：１７２９−１７３６
（１９７９年）に記載されている方法論に従って、炭酸カリウムとＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの存在下において、ブロモクロロメタンを用いるメチレン化を
介して、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノンとしても知られ
ている５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンから合成することができる。
５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、Ｆ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒらによ
るＺ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４ｂ：１７２９−１７３６（１９７９年）に
記載されている方法を用いて、フルフラール（２−フルアルデヒド、Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、及び、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから商業的に入手可能）から調製することができる。代替
的に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、Ｄ．Ｒｏｓｅ及びＮ．Ｍ
ａａｋに付与されたＥＰ ００８１７４５号に記載されている技法に従って調製
することもできる。

【００３１】 縮合環型複素環を持った化合物の別の例では、ブロモ化合物、７−ブロモ−２
，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（また、７−ブロ
モ−５−アザ−４−オキサクロマンとしても知られている）を、先述のオレフィ
ンアミン側鎖と縮合させることができる。結果として得られるＢｏｃ−被保護化
合物は、トリフルオロ酢酸等の強酸を用いて脱保護することができる。必要なブ
ロモ化合物、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ
］ピリジンは、Ｆ．ＤａｌｌａｃｋｅｒらによるＺ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．
３４ｂ：１７２９−１７３６（１９７９年）に記載されている方法論に従って、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ
ピリジンを１，２−ジブロモエタン及び炭酸カリウムで処理することにより調製
することができる。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、以上で説明
されているように、フルフラールから調製することができる。

【００３２】 本発明の他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応により調製することができ
る。従って、特定の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−チオール等のブロモ縮合環型複素環と、先述のオレフィンアミン側鎖
とを、パラジウムを触媒としてカップリングさせることにより合成することがで
きる。上述のＨｅｃｋ反応から結果として生じるＢｏｃ−被保護中間体は、トリ
フルオロ酢酸等の強酸を用いる処理にかけることができる。必要なブロモ化合物
、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、Ｙ．
Ｍ．ＹｕｔｉｌｏｖによるＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ Ｄｏｅｄｉｎ．
６：７９９−８０４（１９８８年）に記載されている方法に従って、６−ブロモ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを硫黄を用いて２３０−２６０℃で処
理することにより調製することができる。６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐ
ａｎｙから入手することができる。代替的に、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンは、Ｐ．Ｋ．ＤｕｂｅｙらによるＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．１６Ｂ（６）：５３１−５３３（１９７８年）に記載されているのと同様な
方法論を用いて、ポリリン酸中において、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジ
ンをギ酸で処理することにより調製することもできる。２，３−ジアミノ−５−
ブロモピリジンは、Ｓ．Ｘ．ＣａｉらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２
）：３６７９−３６８６（１９９７年）に記載されている技法に従って、２−ア
ミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ、及び、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃから
商業的に入手可能）を、沸騰エタノール中において、塩化スズ（ＩＩ）二水化物
と共に加熱することにより、９７％の収率で調製することができる。代替的に、
６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、Ｔ．Ｃ
．ＫｕｈｌｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（２５）：４９０６−４９
１６（１９９５年）に記載されているのと同様な方法論を用いて、２，３−ジア
ミノ−５−ブロモピリジンを、エタノール水溶液中において、Ｋ^＋−ＳＣＳＯＥ
ｔと共に加熱することにより調製することもできる。２，３−ジアミノ−５−ブ
ロモピリジンは、以上で説明されているように、２−アミノ−５−ブロモ−３−
ニトロピリジンから調製することができる。

【００３３】 一つの関連する例では、Ｈｅｃｋ反応を介して、６−ブロモ−２−フェニルメ
チルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを先述のオレフィンアミン側
鎖とカップリングさせることができる。結果として得られるＢｏｃ−被保護中間
体は、トリフルオロ酢酸等の強酸を用いる処理にかけることができる。必要なブ
ロモ化合物、６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンは、炭酸カリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下におい
て、先述の６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール
を臭化ベンジルでアルキル化することにより調製することができる。

【００３４】 別の例では、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを、パラジウムを
触媒とするカップリング反応にかけ、結果として生じる中間体の脱保護を、トリ
フルオロ酢酸を用いて行うことができる。必要な６−ブロモオキサゾロ［４，５
−ｂ］ピリジンは、Ｍ−Ｃ．ＶｉａｕｄらによるＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４
１：２７９９−２８０９（１９９５年）に記載されているのと同様な方法論を用
いて、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールをギ酸またはオルトギ酸トリ
アルキルと縮合させることにより生成することができる。他のカルボン酸を使用
することにより、これらもＨｅｃｋ反応の基質である２−置換−６−ブロモオキ
サゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが生成される。２−アミノ−５−ブロモ−３−ピ
リジノールの合成は、フルフリルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ）に由来する。従って、Ｖ．ＫｏｃｈらによるＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、４９９（１９９０年）に記載されている方法を用いて、５−ブロモ−３−ピ
リジノール（米国特許第４，１９２，９４６号に従ってフルフリルアミンから生
成される）を塩素化することができ、これにより、２−クロロ−５−ブロモ−３
−ピリジノールが得られ、これを、順に、アンモニアで処理することにより、２
−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールへ転化することができる。

【００３５】 先述の６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンに対する環の縮合方向に
よる異性体である５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンも、Ｈｅｃｋカ
ップリングプロセス及びその後の脱保護プロセスで使用することができる。その
必要な５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンは、以上で説明されている
ように、３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノール（３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリドン）をギ酸（または、その誘導体）と縮合させることにより合成さ
れる。３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノールは、商業的に入手可能な３−
ニトロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）の臭素化（Ｔ．ＢａｔｋｏｗｓｋｉによるＲｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．４１：７２
９−７４１（１９６７年）に記載されている方法を用いる）、及び、それに続く
塩化スズ（ＩＩ）還元（Ｓ．Ｘ．ＣａｉらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（
２２）：３６７９−３６８６（１９９７年）に記載されている方法による）によ
り生成することができる。

【００３６】 本発明の他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応により調製することができ
る。従って、５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジンの両者は、パラジウムを触媒として、先述のオレフ
ィンアミン側鎖とカップリングさせ、続いて、トリフルオロ酢酸を用いてそのｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を取り除くことができる。必要な５−ブロモフロ
［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
は、Ｅ．Ｃ．ＴａｙｌｏｒらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３：５１４５−
５１５８（１９８７年）に記載されている化学を用いて、臭素化（メタノール中
における臭素及び重炭酸ナトリウム）、及び、脱水素化（２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）することにより、それぞれ、２，３−
ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ
］ピリジンから生成することができる。２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピ
リジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、その塩化物の求
核置換反応（３−ブチン−１−オールのナトリウム塩、または４−アミノ−１−
ブチンを用いる）、及び、それに続く分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により
、Ａ．Ｅ．ＦｒｉｓｓｅｎらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４５：８０３−８
１２（１９８９年）に記載されているように、順に、２−クロロピリミジン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から生成される。同様な化
学を用いて、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒド
ロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンも、順に、グリオキサール及びＳ−メチルチオ
セミカルバジド（Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．７：７６７−７７１（１９７０年））から生成される３−メチルチオ−１
，２，４−トリアゼン（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４
３：５１４５−５１５８（１９８７年））から生成される。

【００３７】 臭素化されたジヒドロフロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、及びジヒドロ
ピラノピリジンも、パラジウムを触媒とするカップリング反応の基質である。例
えば、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロ
モ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（以上で説明されているよ
うに、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジンの臭素化により生成される）の両者は、Ｈｅｃｋプロ
セスにおいて、上述のオレフィンアミン側鎖とカップリングさせ、続いて、脱保
護することができる。同様に、６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ
］ピリジン（［２，３−ｂ］系との環縮合における異性体）も、Ｈｅｃｋプロセ
スで使用することができる。必要な６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２
−ｂ］ピリジンは、２当量のリチウムジイソプロピルアミド（２−メチレニル、
３−オキシジアニオンを発生させるため）と１当量のジブロモメタンを用いる連
続的な処理により、５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールから生成するこ
とができる。代替的に、Ｍ．Ｕ．ＫｏｌｌｅｒらによるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．２５：２９６３−７４（１９９５年）に記載されているのと同様な化学を用
いて、シリル−被保護ピリジノール（５−ブロモ−２−メチル−３−トリメチル
シリルオキシピリジン）を１当量のリチウムジイソプロピルアミドとアルキルま
たはアリールアルデヒドで連続的に処理することにより、２−（２−（１−アル
キル−または１−アリール−１−ヒドロキシ）エチル）−５−ブロモ−３−（ト
リメチルシリルオキシ）ピリジンを生成することもできる。そのような材料は、
当業者にとって既知の方法（酸触媒環化法やＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成法等）に
より、対応する環状エーテル（２−アルキル−または２−アリール−６−ブロモ
−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン）に転化することができる。ピ
リジルメチルカルボアニオンとの反応においてエポキシド（アルデヒドの代わり
に）が使用される同様な化学は、２−アルキル−及び２−アリール−７−ブロモ
−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジンを導く。これらの２−置換型
の、臭素化されたジヒドロフロ−及びジヒドロピラノピリジンも、Ｈｅｃｋ反応
の基質である。例えば、パラジウム触媒プロセスにおいて６−ブロモ−２，３−
ジヒドロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンをカップリングさせ、その
カップリング生成物をトリフルオロ酢酸で処理することができる。

【００３８】 臭素化されたジヒドロフロ−及びジヒドロピラノピリジンの合成に必要な５−
ブロモ２−メチル−３−ピリジノールは、商業的に入手可能な材料の標準的な転
化により生成される。従って、２−メチルニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を、塩化チオニル臭素、及びアンモニアで連続的
に処理（Ｃ．Ｖ．ＧｒｅｃｏらによるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ
．７：７６１−７６６（１９７０年）に記載されている方法論）することにより
、５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドに転化することができる。次亜塩素酸
塩を用いる５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドのＨｏｆｍａｎｎ転位により
３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジンが得られ、これを、硫酸水溶液中
における亜硝酸ナトリウムでのジアゾ化により、５−ブロモ−２−メチル−３−
ピリジノールへ転化することができる。代替的に、アラニンエチルエステル（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）が、（ギ酸エチルを用いて
）Ｎ−ホルミル誘導体に転化され、次いで、これが、五酸化リンを用いて５−エ
トキシ−４−メチルオキサゾールへ転化される（日本国特許第４５，０１２，７
３２号）。アクリロニトリルを用いる５−エトキシ−４−メチルオキサゾールの
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリ
ルが得られ（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｋａｗａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１
３：８７３（１９６５年））、これが、水和（ニトリル→アミド）及びＨｏｆｍ
ａｎｎ転位（Ｙ．Ｍｏｒｉｓａｗａら、Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３９：１
２７５−１２８１（１９７５年））により、５−アミノ−２−メチル−３−ピリ
ジノールへ転化される。次いで、この５−アミノ−２−メチル−３−ピリジノー
ルは、臭化第一銅の存在下におけるジアゾ化により、所望の５−ブロモ−２−メ
チル−３−ピリジノールへ転化することができる。

【００３９】 アゼチジニル部分を持った特定のアリール置換オレフィンアミン化合物は、様
々な仕方で合成することができる。一つの合成手法を用いると、商業的に入手可
能なアゼチジン−４−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）から始まって、３−（２−（アゼチジニル）ビニル）ピリジンを合成
することができる。アゼチジン−４−カルボン酸は、例えば水素化アルミニウム
リチウムでの処理等、当技術分野において一般的な数多くの方法のうちのいずれ
かを用いて還元し、（２−アゼチジニル）メタン−１−オールを得ることができ
る。後者の化合物におけるアゼチジニル窒素の保護は、Ｃａｒｐｉｎｏらによる
Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．６：１９１（１９７３年）に記載されているのと同
様な方法論を用いて、ピロ炭酸ｔ−ブチルと塩基で処理することにより果たすこ
とができ、これにより、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ）被
保護（２−アゼチジニル）メタン−１−オールが得られる。このアルコールは、
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの手順（例えば、ＭｉｔｓｕｎｏｂｕによるＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ １：１−２８（１９８１年）を参照のこと）に従って、アゾジカルボン酸
ジエチル、トリフェニルホスフィン、及びヨウ素を用い、ヨウ化アルキルへ転化
することができる。Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−４−（ヨードメチル）アゼチジンを、無水
条件下におけるマグネシウムで処理し、続いてピリジン−３−カルボンアルデヒ
ドで処理することにより、Ｇｒｉｇｎａｒｄ生成物、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−（２
−アゼチジニル）−１−（３−ピリジル）エタン−１−オールを得ることができ
る。後者の化合物を塩化メタンスルホニルで処理することにより、Ｏ−メシラー
トが得られ、順に、これを、ＷｏｌｋｏｆｆによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７
：１９４４（１９８２年）に記載されている方法に従って１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ（ｕｎｄｅｃ）−７−エンを用いて脱離することがで
き、これにより、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−３−（２−（アゼチジニル）ビニル）ピリジ
ンが得られる。最終的に、トリフルオロ酢酸での処理等の酸性条件下でこのｔ−
ＢＯＣ保護基を取り除くことができ、これにより、所望の生成物、３−（２−（
アゼチジニル）ビニル）ピリジンが得られる。

【００４０】 アザビシクロ「２．２．１」ヘプタン官能基を持った特定のアリール置換オレ
フィンアミン化合物は、様々な仕方で合成することができる。２−（２−（３−
ピリジル）ビニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、Ｂａｄｉｏら
によるＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２１：８６５（１９９７年）に記載
されている方法により、商業的に入手可能なトロピノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から生成できる７−アザ−７−（エトキシ
カルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルから始め
て合成することができる。次いで、この化合物は、過剰量の水素化ジイソブチル
アルミニウムを用いて、７−アザ−２−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルへ還元することができる。その後、この
アルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの手順（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕによる
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １：１−２８（１９８１年）を参照のこと）に従ってアゾ
ジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、及びヨウ素を用いることによ
り、７−アザ−２−（ヨードメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カ
ルボン酸エチルへ転化することができる。７−アザ−２−（ヨードメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルをマグネシウムＧｒｉｇｎ
ａｒｄ試薬へ転化し、続いて、ピリジン３−カルボンアルデヒドと反応させるこ
とにより、アルコール、２−（２−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル）
−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルを得ること
ができる。後者の化合物を塩化メタンスルホニルで処理ことによりＯ−メシラー
トが生じ、順に、これを、ＷｏｌｋｏｆｆによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：
１９４４（１９８２年）に記載されている方法に従って、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いて脱離することができ、これにより
、２−（２−（３−ピリジル）ビニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−７−カルボン酸エチルが得られる。後者の化合物を還流する塩酸水溶液で処
理することにより、所望の生成物、２−（２−（３−ピリジル）ビニル−７−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得ることができる。

【００４１】 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン部分を持った特定のアリール置換オ
レフィンアミン化合物は、様々な仕方で合成することができる。一つの合成技法
では、ＨａｍｌｅｙらによるＳｙｎｌｅｔｔ．１：２９（１９９１年）に記載さ
れている方法により合成される３−アザ−３−（（４−トルエンスルホニル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸エチルを、０℃におい
て過剰量のジイソブチルリチウム水和物を用いることにより、２−アザ−３−（
ヒドロキシメチル）−２−（（４−トルエンスルホニル）ビシクロ［２．２．１
］ヘプト−５−エンに還元することができる。このオレフィンの還元は、パラジ
ウム触媒下での水素化等、当技術分野において既知の様々な方法により果たすこ
とができ、これにより、２−アザ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（４−ト
ルエンスルホニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが得られる。その後、この
アルコールを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの手順（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕによる
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １：１−２８（１９８１年）を参照のこと）に従ってアゾ
ジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、及びヨウ素を用いることによ
り、２−アザ−３−（ヨードメチル）−２−（（４−トルエンスルホニル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタンに転化することができる。後者のヨウ化アルキルを
Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬に転化し、続いて、ピリジン３−カルボンアルデヒドと反
応させることにより、３−（２−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル）−
２−アザ−２−（（４−トルエンスルホニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
を得ることができる。後者の化合物を塩化メタンスルホニルで処理することによ
りＯ−メシラートが生じ、これを、順に、ＷｏｌｋｏｆｆによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４７：１９４４（１９８２年）に記載されている方法に従って１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いて脱離することにより
、３−（２−（３−ピリジル）ビニル）−２−アザ−２−（（４−トルエンスル
ホニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得ることができる。最後に、Ｊｉら
によるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５３１１（１９６７年）に記載され
ている手順に従って上述のＮ−トシラートをナトリウムナフチリドで処理するこ
とにより、所望の生成物、３−（２−（３−ピリジル）ビニル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタンを得ることができる。

【００４２】 １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン部分を持った特定のアリール置換オ
レフィンアミン化合物は、様々な仕方で合成することができる。一つの合成技法
では、先ず、過塩素酸１−アザビシクロ［３．３．０］オクト−１（５）−エン
（Ｍｉｙａｎｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １：７０１（１９７８年））を臭化ア
リルマグネシウムと反応させて１−アザ−５−プロプ−２−エニルビシクロ［３
．３．０］オクタンを得ることにより、５−（２−（３−ピリジル）ビニル）−
１−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを合成することができる。その後、Ｈ
ｅｃｋの方法論を用いて１−アザ−５−プロプ−２−エニルビシクロ［３．３．
０］オクタンを３−ブロモピリジンとカップリングさせることにより、所望の生
成物、５−（２−（３−ピリジル）ビニル）−１−アザビシクロ［３．３．０］
オクタンを得ることができる。Ｈｅｃｋの手順（パラジウム触媒、ホスフィン配
位子、及び適当な塩基）の適当な例は、ＦｒａｎｋらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４３：２９４７（１９７８年）、及び、ＭａｌｅｋらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２年）に開示されている。

【００４３】 本発明は、ある病的状態または疾患に罹りやすい患者に対して、そのような病
的状態または疾患の発現を予防する方法を提供すると共に、そのような疾患に罹
っている患者に対する治療法を提供するものである。例えば、その方法は、ＣＮ
Ｓ障害の進行をある程度防止し（即ち、保護効果をもたらし）、ＣＮＳ障害の症
状を緩和し、そして、ＣＮＳ障害の再発を軽減するのに有効なある量の化合物を
患者に投与することからなっている。その方法は、上文にて開示されている一般
式で表される化合物から選択される有効量のある化合物を投与するステップを含
む。また、本発明は、上文にて開示されている一般式で表される化合物から選択
されるある化合物組み込んだ薬剤組成物にも関係している。それらの光学的に活
性な化合物は、ラセミ混合物として、もしくは、鏡像異性体として使用すること
ができる。それらの化合物は、遊離塩基の形態、もしくは、塩の形態（例えば、
薬剤学的に許容可能な塩として）で使用することができる。適当な薬剤学的に許
容可能な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩等の
無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタール酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、及びア
スコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩等の酸
性アミノ酸を伴う塩；ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネ
シウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基性塩；及
び、リシン塩及びアルギニン塩等の塩基性アミノ酸を伴う塩；を含む。幾つかの
ケースでは、それらの塩は、水和物、またはエタノール溶媒和物であってよい。
代表的な塩は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号、Ｄｕ
ｌｌらに付与された米国特許第５，６１６，７１６号、及びＲｕｅｃｒｏｆｔら
に付与された米国特許第５，６６３，３５６号に開示されているような塩である
。

【００４４】 本発明は、ある病的状態または疾患に罹りやすい患者に対して、そのような病
的状態または疾患の発現を予防する方法を提供すると共に、そのような疾患に罹
っている患者に対する治療法を提供するものである。例えば、その方法は、ＣＮ
Ｓ障害の進行をある程度防止し（即ち、保護効果をもたらし）、ＣＮＳ障害の症
状を緩和し、そして、ＣＮＳ障害の再発を軽減するのに有効なある量の化合物を
患者に投与することからなっている。その方法は、上文にて開示されている一般
式で表される化合物から選択される有効量のある化合物を投与するステップを含
む。また、本発明は、上文にて開示されている一般式で表される化合物から選択
されるある化合物を組み込んだ薬剤組成物にも関係している。更に、本発明は、
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体に関するものでもある。それらの化合物は
、一般的に、光学的に活性ではない。しかし、特定の化合物は、それらの化合物
が光学活性を備えるような特性を有する置換基を持つことができる。それらの光
学的に活性な化合物は、ラセミ混合物として、もしくは、鏡像異性体として使用
することができる。それらの化合物は、遊離塩基の形態、もしくは、塩の形態（
例えば、薬剤学的に許容可能な塩として）で使用することができる。適当な薬剤
学的に許容可能な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝
酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタール酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル
、及びアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩及びグルタミン酸
塩等の酸性アミノ酸を伴う塩；ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩
；マグネシウム塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
性塩；及び、リシン塩及びアルギニン塩等の塩基性アミノ酸を伴う塩；を含む。
幾つかのケースでは、それらの塩は、水和物、またはエタノール溶媒和物であっ
てよい。

【００４５】 本発明の化合物は、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として提唱されてい
るようなタイプの病的状態及び疾患を治療するのに有用である。例えば、参照に
よりそれらの開示全体が本明細書に組み込まれる、ＷｉｌｌｉａｍｓらによるＤ
Ｎ＆Ｐ ７（４）：２０５−２２７（１９９４年）、ＡｒｎｅｒｉｃらによるＣ
ＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５年）、Ａｒｎｅｒｉｃ
らによるＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１０
０（１９９６年）、ＢｅｎｃｈｅｒｉｆらによるＪＰＥＴ ２７９：１４１３（
１９９６年）、ＬｉｐｐｉｅｌｌｏらによるＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９
９６年）、ＤａｍａｊらによるＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）、Ｈｏ
ｌｌａｄａｙらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９−４１９
４（１９９７年）、ＢａｎｎｏｎらによるＳｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０
（１９９８年）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与されたＰＣＴ ＷＯ ９４／０８
９９２号、ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５号、及び米国特許第５，５８３，１
４０号、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号、及び、Ｓｍ
ｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号を参照のこと。本発明の
化合物は、潰瘍性大腸炎を治療するための、また、様々な神経変性病を治療する
ための、及び、てんかんの症候であるような痙攣を治療するための鎮痛薬として
使用することができる。本発明により治療され得るＣＮＳ障害は、初老期痴呆（
アルツハイマー病の早期発現）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、ＨＩ
Ｖ−痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、Ｐｉｃｋ
病、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、運動亢進症、躁病、注意不足障害
、不安、鬱病、軽度の認識障害、失読症、精神分裂病、及びツーレット症候群を
含む。また、本発明の化合物は、梅毒やクロイツフェルト−ヤコブ病等の病的状
態を治療するためにも使用することができる。

【００４６】 上述の薬剤組成物は、添加剤または佐剤として他の様々な成分も含むことがで
きる。関連する状況において使用される薬剤学的に許容可能な典型的な成分また
は佐剤は、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質
、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、下熱剤、限時的放出型結
合剤、麻酔剤、ステロイド、コルチコステロイドを含む。そのような成分は、付
加的な治療上の便益性をもたらすことができ、その薬剤組成物の治療作用に影響
を及ぼすことができ、あるいは、その薬剤組成物を投与した結果として生じ得る
何らかの潜在的副作用の防止に向けた作用を果たし得る。特定の状況においては
、本発明の化合物は、ある特定の障害を予防及び治療すべく意図された他の化合
物を伴う薬剤組成物の一部として使用することができる。

【００４７】 本化合物は様々な仕方で投与することができる。それらの化合物は、吸入によ
り（例えば、経鼻的に使用されるか、あるいは、その開示全体が本明細書に組み
入れられる、Ｂｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第４，９２２，９０１号に記
載されているタイプの送給用物品を用いて使用される、エアゾールの形態におい
て）；局所的に（例えば、ローションの形態において）；経口的に（例えば、水
溶液または非水溶液等の媒質内における液体の形態、もしくは、固体担体内にお
ける液体の形態において）；静脈内に（例えば、デキストロースまたは塩類溶液
内において）；注入液または注射液として（例えば、薬剤学的に許容可能な一種
類の液体または液体混合物における懸濁液あるいは乳濁液として）；鞘内に；大
脳室内に；もしくは、経皮的に（例えば、経皮的パッチを用いて）；投与するこ
とができる。それらの化合物を活性な化学物質原体の形態で投与することもでき
るが、能率的及び効果的に投与するためには、薬剤組成物または薬剤調合物の形
態で各化合物を提供するのが好適である。そのような化合物を投与するための典
型的な方法は、熟練した技術者にとって明らかであろう。例えば、それらの化合
物は、錠剤、硬質のゼラチンカプセル剤、あるいは、限時的放出型カプセル剤の
形態で投与することができる。別の例として、それらの化合物は、Ｎｏｖａｒｔ
ｉｓ及びＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なタイプのパッチ技術
を用いて経皮的に送給することもできる。本発明の薬剤組成物は、間欠的に、あ
るいは、徐々に、連続的に、一定の速度で、または管理された速度で温血動物（
例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、またはサル等の哺乳動物
）に投与することができる；但し、有利には、人間に投与されるのが好適である
。加えて、その薬剤調合物が投与される１日のうちの時間、及び、１日当たりの
回数は、様々に変えることができる。投与は、その薬剤調合物の活性成分がＣＮ
Ｓの機能活動に影響を及ぼす患者の身体内における受容体部位と相互作用するよ
うな投与が好適である。より詳細には、ＣＮＳ障害を治療する場合、投与は、筋
肉型受容体サブタイプへの影響を最小化しながら、ＣＮＳの機能活動に影響力を
有するそれらの関連する受容体サブタイプへの影響を最適化するような投与が好
適である。本発明の化合物を投与するための他の適当な方法は、Ｓｍｉｔｈらに
付与された米国特許第５，６０４，２３１号に記載されている。

【００４８】 上述の化合物の適切な用量は、患者が被っている障害の症状発現を防止するの
に有効な量、あるいは、そのような障害の幾つかの症状を治療するのに有効な量
である。「有効量」、「治療量」、または「有効用量」という用語は、所望の薬
理学的効果または治療効果を誘引するのに充分な量を意味しており、従って、そ
の障害の有効な予防及び治療をもたらす量を指している。それ故、ＣＮＳ障害を
治療するケースでは、有効量の化合物とは、患者の血液脳関門を過ぎって通過す
るのに充分な量、患者の脳内における関連する受容体部位に結合するのに充分な
量、及び、関連するニコチン受容体サブタイプを活性化するのに充分な量（例え
ば、神経伝達物質の分泌をもたらし、これにより、その障害の有効な予防効果ま
たは治療効果を得るのに充分な量）を表している。障害の予防は、その障害の症
状発現の遅延により証明される。また、障害の治療は、その障害に関連する症状
の減少、あるいは、その障害の症状再発の軽減により証明される。

【００４９】 有効用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、及び、薬剤組成物を投与する
仕方等の様々なファクターに応じて変わり得る。人間の患者の場合、典型的な化
合物の有効用量は、一般的に、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）の放出に影
響を及ぼす関連の受容体を活性化するのに充分な量ではあるが、骨格筋や神経節
に対しては何らかの重大な程度にまで及ぶ影響を誘発するには充分でない量にお
いてその化合物を投与することを必要とする。それらの化合物の有効用量は、勿
論、患者毎に異なるであろうが、一般的には、ＣＮＳ効果または他の望ましい治
療効果が発生し始める量であって、筋肉への影響が観測される量に満たない量を
含む。

【００５０】 典型的には、それらの化合物の有効用量は、一般的に、患者の体重１ｋｇ当た
り５ｍｇ未満の量でその化合物を投与することを必要とする。本発明の化合物は
、約１ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満からの量で投与されることが多く、通常は、
約１００μｇ／ｋｇ（患者体重）未満であるが、しばしば、約１０μｇから１０
０μｇ／ｋｇ（患者体重）未満までの範囲の量で投与される。低濃度では筋肉型
ニコチン受容体への影響を誘発しない本発明の化合物の場合、その有効用量は、
５ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満であり；そして、そのような化合物は、５０μｇ
から５ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満までの範囲の量で投与されることが多い。上
述の有効用量は、典型的に、一回量として投与される量、または、２４時間に渡
って投与される１回もしくはそれ以上の回数の用量として投与される量を表して
いる。

【００５１】 人間の患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般的には少なくとも約１
μｇ、多くの場合には少なくとも約１０μｇ、頻繁には少なくとも約２５μｇ／
２４時間／患者の量でその化合物を投与することを必要とする。また、人間の患
者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般的には約５００μｇ／２４時間／
患者を越えない量、多くの場合には約４００μｇ／２４時間／患者を越えない量
、頻繁には約３００μｇ／２４時間／患者を越えない量でその化合物を投与する
ことを必要とする。加えて、有効用量の投与は、患者の血漿内におけるその化合
物の濃度が５００ｎｇ／ｍｌを越えないような仕方で、頻繁には１００ｎｇ／ｍ
ｌを越えないような仕方で行われる。

【００５２】 本発明の方法による有用なそれらの化合物は、患者の血液脳関門を過ぎって通
過する能力を有している。そのような化合物は、それ自体が、患者の中枢神経系
に入る能力を有している。本発明を実施する上で有用な典型的な化合物のｌｏｇ
Ｐ値は、一般的には約−０．５より大きく、多くの場合には約０より大きく、
頻繁には約０．５より大きい。そのような典型的な化合物のｌｏｇ Ｐ値は、一
般的には約３未満であり、多くの場合には約２未満であり、頻繁には約１未満で
ある。それらのｌｏｇ Ｐ値は、ある化合物が生物学的な膜等の拡散関門を過ぎ
って通過する能力の尺度を提供する。ＨａｎｓｃｈらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１１：１（１９６８年）を参照のこと。

【００５３】 本発明の方法による有用なそれらの化合物は、患者の脳のニコチンドーパミン
作動性受容体に結合する能力を有しており、そして、殆どの状況においては、そ
れらのニコチンドーパミン作動性受容体を活性化させる能力を有している。その
ような化合物は、それ自体が、ニコチンの薬理学を表す能力を有しており、特に
は、ニコチン作動薬として作用する能力を有している。本発明を実施する上で有
用な典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的には約０．１ｎＭを越えており
、約１ｎＭを越えていることが多く、頻繁には約１０ｎＭを越えている。特定の
化合物の受容体結合定数は、約１００μＭ未満であり、約１０μＭ未満のことが
多く、頻繁には約５μＭ未満である；また、好適な化合物の受容体結合定数は、
一般的に約１μＭ未満であり、約１００ｎＭ未満のことが多く、頻繁には約５０
ｎＭ未満である。好適ではないが、特定の化合物は、１０μＭ未満の受容体結合
定数、更には１００μＭ未満の受容体結合定数を有している。それらの受容体結
合定数は、その化合物が患者の特定の脳細胞における関連する受容体部位の半数
に結合する能力の尺度を提供する。ＣｈｅｎｇらによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３年）を参照のこと。

【００５４】 本発明の方法による有用な化合物は、神経終末調製物（即ち、シナプトソーム
）からの神経伝達物質分泌を効果的に活性化することにより、ニコチン機能を示
す能力を有している。そのような化合物は、それ自体が、関連するニューロンを
活性化して、アセチルコリンや、ドーパミン、及び他の神経伝達物質を放出また
は分泌させる能力を有している。一般的に、本発明を実施する上で有用な典型的
な化合物は、筋肉型ニコチン受容体の活性化に必要な量と比べ、少なくとも３分
の１の量で、典型的には少なくとも約１０倍少ない量で、頻繁には少なくとも約
１００倍少ない量で、ときには少なくとも約１，０００倍少ない量で、ドーパミ
ン分泌の活性化をもたらす。本発明の特定の化合物は、等モル量の（Ｓ）−（−
）−ニコチンにより誘引される量に匹敵する量のドーパミン分泌をもたらすこと
ができる。

【００５５】 本発明の方法に従って有効量で使用するとき、本発明の化合物は、特定の関連
するニコチン受容体に選択的であるが、少なくともドーパミン放出の活性化に必
要な濃度よりも高い濃度において、望ましくない副作用に関わりを持つ受容体の
有意な活性化を引き起こさない。これは、結果としてＣＮＳ障害の予防及び／又
は治療をもたらす特定の用量の化合物が、本質的に、ドーパミン放出の活性化に
必要な濃度よりも５倍高い濃度、好適には１００倍高い濃度、より好適には１，
０００倍高い濃度で、特定の筋肉型ニコチン受容体の活性化を誘引する効力を持
っていないことを意味している。心臓血管の副作用に対して責任を有するそれら
の神経節型受容体対する本発明の特定の化合物のこの選択性は、それらの化合物
が、ドーパミン放出の活性化に必要な濃度よりも高い濃度で、副腎クロム親和組
織のニコチン機能を活性化させる能力を欠いていることにより実証される。

【００５６】 本発明の方法に従って有効量で使用するとき、本発明の化合物は、ＣＮＳ障害
の進行をある程度防止し、ＣＮＳ障害の症状を改善し、ＣＮＳ障害の再発をある
程度軽減するのに有効である。しかし、そのような有効量のそれらの化合物は、
骨格筋に関係する影響の増大により示されるような何らかの認められ得るほどの
副作用を誘発するには充分でない。本発明の特定の化合物の投与は、それ自体が
、特定のＣＮＳ障害の治療がもたらされ、且つ、特定の副作用が回避される治療
上のウィンドウ（ｗｉｎｄｏｗ）を提供する。即ち、本発明の化合物の有効用量
は、ＣＮＳに望ましい効果をもたらすには充分であるが、望ましくない副作用を
もたらすには充分でない（即ち、そのような副作用を引き起こすのに充分な高レ
ベルにない）。好適には、結果としてＣＮＳ障害の治療をもたらす本発明の化合
物の有効な投与は、何らかの有意な程度に及ぶ特定の副作用を引き起こすに充分
な量の１／５未満の量、多くの場合には１／１０未満の量で投与したときに生じ
る。

【００５７】 本発明の薬剤組成物は、特定の他の病的状態や疾患及び障害を予防または治療
するために使用することができる。そのような疾患及び障害の典型例は、炎症性
腸疾患、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、及
び骨関節炎）、神経変性疾患、感染症に続発性の悪液質（例えば、ＡＩＤＳ、Ａ
ＩＤＳ関連症候群、及び新生物等で生じるような悪液質）、並びに、ＰＣＴ Ｗ
Ｏ ９８／２５６１９号に記載されているような徴候を含む。本発明の薬剤組成
物は、それらの病的状態、疾患、及び障害に関わる症状を軽減するために使用す
ることができる。従って、本発明の薬剤組成物は、抗感染薬（例えば、細菌感染
、真菌感染、及びウイルス感染、並びに、敗血症等の他のタイプの毒素による影
響を治療するための薬剤）として、抗炎症薬（例えば、急性胆管炎、アフタ性口
内炎、喘息、及び潰瘍性大腸炎を治療するための薬剤）として、及び、サイトカ
イン放出の阻害薬（例えば、悪液質、炎症、神経変性疾患、ウイルス感染、及び
新生物を治療するのに望ましい薬剤）として、遺伝性の疾患及び障害の治療や、
狼瘡等の自己免疫障害の治療に使用することができる。また、本発明の化合物は
、上述のタイプの疾患及び障害を管理する上で、現存の治療法との組合せにおけ
る補助療法として使用することもできる。そのような状況においては、投与は、
その薬剤調合物の活性成分が、筋肉及び神経節との関わりを持っているような受
容体サブタイプへの影響を最小化しながら、異常なサイトカイン生成に及ぼす影
響を最適化すべく作用するような投与が好適である。また、投与は、活性成分が
、サイトカイン生成が影響を受ける領域、または、サイトカイン生成が生じる領
域と相互作用するような投与が好適である。そのような病的状態または障害を治
療する上で、本発明の化合物は、非常に高い能力を有しており（即ち、非常に低
い濃度でサイトカインの生成及び／又は分泌に影響を及ぼすことができ）、且つ
、非常に高い効能を有している（即ち、比較的高い程度にまでサイトカインの生
成及び／又は分泌を有意に阻害することができる）。

【００５８】 有効用量が非常に低濃度であって、そこで、最大の効果を得られることが観測
されるのが最も好適である。関連する組織の体積当たりの化合物の量として決定
される濃度は、典型的には、その化合物がサイトカイン生成に及ぼす影響の程度
に関する尺度を提供する。典型的には、そのような化合物の有効用量は、一般的
に、１００μｇ／ｋｇ（患者体重）よりずっと少ない量、更には、１０μｇ／ｋ
ｇ（患者体重）よりも少ない量で、その化合物を投与することを必要とする。前
述の有効用量は、典型的には、一回量として投与される量、もしくは、２４時間
に渡って投与される１回もしくはそれ以上の回数の用量として投与される量を表
している。

【００５９】 人間の患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般的に、少なくとも約１
μｇ／２４時間／患者の量で、多くの場合には少なくとも約１０μｇ／２４時間
／患者の量で、頻繁には少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で、その化
合物を投与することを必要とする。また、人間の患者の場合、典型的な化合物の
有効用量は、一般的には約１ｍｇ／２４時間／患者を越えない量で、多くの場合
には約０．７５ｍｇ／２４時間／患者を越えない量で、しばしばには約０．５ｍ
ｇ／２４時間／患者を越えない量で、頻繁には約０．２５ｍｇ／２４時間／患者
を越えない量で、その化合物を投与することを必要とする。加えて、有効用量の
投与は、患者の血漿内におけるその化合物の濃度が、一般には５００ｐｇ／ｍｌ
を越えないような投与、多くの場合には３００ｐｇ／ｍｌを越えないような投与
、頻繁には１００ｐｇ／ｍｌを越えないような投与である。そのような仕方で用
いる場合、本発明の化合物は、用量依存性であり、そして、それ自体、低濃度で
使用されたときにはサイトカインの生成及び／又は分泌の阻害をもたらすが、そ
れより高い濃度では、それらの阻害効果を示さない。本発明の化合物は、関連す
るニコチン受容体サブタイプの活性化を何らかの有意な程度にまで誘引するのに
必要なそれらの量に満たない量で使用されたときに、サイトカインの生成及び／
又は分泌に阻害効果を示す。

【００６０】 以下の実施例は、本発明を例証するために提供されるものであり、本発明をそ
れらに限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例では、別な具合
に記されていない限り、すべての部数及び百分率は重量に基づくものである。反
応収率はモル百分率で表されている。

【００６１】 実施例 実施例１ 関連する受容体部位への結合状態の決定 関連する受容体部位への本化合物の結合状態は、Ｄｕｌｌらに付与された米国
特許第５，５９７，９１９号に開示されている技術に従って決定した。ｎＭ単位
で表される阻害定数（Ｋｉ値）は、ＣｈｅｎｇらによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３年）に記載されている方法を用いて、
ＩＣ_５０値から算出した。低値の結合定数は、本発明の化合物が、特定のＣＮＳ
ニコチン受容体に結合する良好な高い親和性を呈することを示している。

【００６２】 実施例２ 脳のシナプトソームからの神経伝達物質の放出 神経伝達物質の放出状態は、これまでに発表されている技術（Ｂｅｎｃｈｅｒ
ｉｆ Ｍ．ら：ＪＰＥＴ ２７９：１４１３−１４２１、１９９６年）と同様な
技術を用いて測定した。

【００６３】 ラットの脳のシナプトソームを、以下のようにして調製した：複数の雌のＳｐ
ｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１００−２００ｇ）を、７０％のＣＯ_２を用
いて麻酔した後、断頭により殺した。それらの脳を解剖し、海馬、線条体、及び
視床を単離した後、ガラス／ガラスホモジナイザーを用いて、５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．４）を含有する０．３２Ｍのスクロース中で均一化した。次いで、
その組織を１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そのペレットを処分した。その
後、上澄み液を１２０００×ｇで２０分間遠心分離した。結果として得られたペ
レットを、灌流緩衝液（１２８ｍＭのＮａＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、２
．４ｍＭのＫＣｌ、３．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ_４、２５ｍ
ＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのアスコルビン酸、０．０１ｍＭのパルギリンＨＣｌ、
及び、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、２５０００×ｇで
１５分間遠心分離した。その最終的なペレットを灌流緩衝液中に再懸濁させ、１
０分間、水浴（３７℃）中に置いた。最終濃度を１００ｎＭにすべく放射能標識
神経伝達物質（３０μＬの^３Ｈ ＤＡ、２０μＬの^３Ｈ ＮＥ、１０μＬの^３Ｈ
グルタミン酸塩）を加え、渦動させ（ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、更に１０分間、水浴
中に置いた。組織を負荷したフィルターを外気の支持で直径１１ｍｍのＧｅｌｍ
ａｎ Ａ／Ｅフィルターに載せた。１０分間洗浄した後、フラクションを集めて
基礎となる放出状態を確立し、その灌流の流れに作動薬を加えた。作動薬を加え
た後、更なるフラクションを集めてベースラインを再確立した。その灌流液をシ
ンチレーションバイアル内へ直接的に集め、通常の液体シンチレーション法を用
いて、放出された放射能を定量した。１０μＭの様々な配位子の存在下において
神経伝達物質の放出状態を決定し、それを、最大の効果をもたらす濃度１０μＭ
の（Ｓ）−（−）−ニコチンまたは濃度３００μＭのＴＭＡで得られる放出状態
の百分率として表した。

【００６４】 実施例３ 筋肉受容体との相互作用の決定 本化合物と筋肉受容体との相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特
許第５，５９７，９１９号に開示されている技術に従って実施した。個々の化合
物での最大活性化（Ｅ_ｍａｘ）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンで誘発される最大
活性化の百分率として決定した。報じられているＥ_ｍａｘ値は、百分率ベースで
の（Ｓ）−（−）−ニコチンに相対的な放出量を表している。筋肉型受容体にお
ける低いＥ_ｍａｘ値は、本発明の化合物が、筋肉型受容体の活性化を誘発しない
ことを示している。そのような好適な化合物は、筋肉型ニコチンアセチルコリン
受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有している
。従って、ＣＮＳ障害の治療で利用するための治療上のウィンドウが提供される
。即ち、特定のレベルで、本化合物は、ＣＮＳに対しては有意な程度に及ぶ効果
を示すが、筋肉に対しては何らかの有意な程度に及ぶ望ましくない影響を示さな
い。それらの化合物は、ドーパミン放出を活性化するのに必要な程度になるまで
のある量を何回も使用したときにのみ、筋肉への影響を及ぼし始める。

【００６５】 実施例４ 神経節受容体との相互作用の決定 本化合物と神経節受容体との相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらに付与された米国
特許第５，５９７，９１９号に開示されている技術に従って実施した。個々の化
合物での最大活性化（Ｅ_ｍａｘ）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンで誘発される最
大活性化の百分率として決定した。報じられているＥ_ｍａｘ値は、百分率ベース
での（Ｓ）−（−）−ニコチンに相対的な放出量を表している。神経節型受容体
における低いＥ_ｍａｘ値は、本発明の化合物が、神経節型受容体の活性化を誘発
しないことを示している。そのような好適な化合物は、神経節型ニコチンアセチ
ルコリン受容体を活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有
している。従って、ＣＮＳ障害の治療で利用するための治療上のウィンドウが提
供される。即ち、特定のレベルで、本化合物は、ＣＮＳに対しては有意な程度に
及ぶ効果を示すが、何らかの有意な程度に及ぶ特定の望ましくない副作用を示さ
ない。それらの化合物は、ドーパミン放出を活性化するのに必要な程度になるま
でのある量を何回も使用したときにのみ、神経節に影響を及ぼし始める。

【００６６】 実施例５ （２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１−（３−ピリジル）−１−エニル
）ピロリジンヘミガラクタレート、または、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリ
ジン−２−イル−プロプ−１−エニル）ピリジンヘミガラクタレートの合成 （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）
ピロリジン 窒素雰囲気下において、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における（２Ｓ）
−２−ピロリジンメタノール（３．００ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３
．１２ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）攪拌溶液を、１０分間に渡っ
て少しずつ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１１ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）
で処理した。その溶液を攪拌し、夜通し、環境温度にまで温めた。飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液（２５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨＣｌ_３（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）させ、濾過し、真空下で濃縮する
ことにより、５．５０ｇ（９２．１％）の濃厚な無色のシロップが得られた。

【００６７】 （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヨードメチル）ピロ
リジン 窒素雰囲気下において、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中に
おけるアゾジカルボン酸ジエチル（４．６９９ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）の溶液
を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（５．３７ｇ、２６．６８ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ素（３．４２ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホス
フィン（７．０６９ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）攪拌溶液に、滴
下した。得られた混合物を攪拌し、夜通し、環境温度にまで温めた。その混合物
を回転蒸発器で濃縮し、得られた残分を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ
）と共に攪拌した。３０分間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン（４×２
５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）さ
せ、濾過し、濃縮した。その残分を無水エーテルから繰り返し（３回ないし４回
）結晶化させ、最後にヘプタンから結晶化させることにより、３．２０ｇ（３８
．６％）の生成物を得た。

【００６８】 （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−プロプ−１−エ
ニル）ピロリジン 窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中
における臭化ビニルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を、無水ジエチルエーテル（１
０ｍＬ）中におけるヨウ化銅（Ｉ）（２４４．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、−７８℃でゆっくり加えた。添加の完了後、その混合物を、５分間、−
３６℃に温め、次いで、−７８℃に冷却した。無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）
中における（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヨードメ
チル）ピロリジン（２００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に渡
って加えた。その反応混合物を−３６℃に温め、６時間、−３６℃で攪拌した。
得られた暗色の混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で処理し、環境温度に
まで温めながら攪拌した。その反応混合物をジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真
空下で濃縮することにより、薄黄色のオイル（２００ｍｇ）が得られた。その生
成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。その生成物を含有するフラクションを合わせ、
真空下で濃縮することにより、１００ｍｇ（７３．６％）のオイルを得た。

【００６９】 （２Ｓ）−（２Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−プロ
プ−１−（３−ピリジル）−１−エニル）ピロリジン 厚肉のガラス製圧力チューブに、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−（３−プロプ−１−エニル）ピロリジン（１００．０ｍｇ、０．４
７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１１２．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム（ＩＩ）（１０．６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（１４．４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。上述
のチューブを密封して、その反応混合物を攪拌し、８時間、１１０−１２０℃で
加熱した。冷却後、そのチューブの内容物を、飽和ＮａＨＣＯ_３攪拌水溶液に加
えた。その混合物をＣＨＣｌ_３（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ _３ 抽出液を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、濃
厚な暗色のシロップ（５００ｍｇ）が得られた。その生成物を、酢酸エチル−ヘ
キサン（２０：８０→５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。その生成物を含有するフラクションを合わせ、
真空下で濃縮することにより、７５．０ｍｇ（５４．９％）のオイルを得た。

【００７０】 （２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１−（３−ピリジル）−１−エニル）
ピロリジン 窒素雰囲気下において、アニソール（１ｍＬ）中における（２Ｓ）−（２Ｅ）
−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−プロプ−１−（３−ピリ
ジル）−１−エニル）ピロリジン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷たい
（０℃）攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分間攪拌した
後、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、固体のＮａＣｌで飽和させ、
ＣＨＣｌ_３（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ_３抽出液を乾燥（Ｋ _２ ＣＯ_３）させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮することにより、濃厚な暗色のシロ
ップが得られた。その生成物を、１％のＥｔ_３Ｎを含有するＣＨＣｌ_３−ＣＨ_３ ＯＨ（→９：１）の勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。選定されたフラクションを合わせ、真空下で濃縮することにより
、２０．０ｍｇ（６１．３％）の明るい薄黄色のオイルを得た。

【００７１】 （２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ−１−（３−ピリジル）−１−エニル）
ピロリジンヘミガラクタレート 無水エタノール（１ｍＬ）中における（２Ｓ）−（２Ｅ）−２−（３−プロプ
−１−（３−ピリジル）−１−エニル）ピロリジン（１８．０ｍｇ、０．０９６
ｍｍｏｌ）の溶液に、ガラクタール酸（１０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を
加えた。その混合物を６０℃で加熱し、音波処理した。水（２−３滴）を加え、
３−４回このプロセスを繰り返すことにより、透明な溶液を得た。その溶液を濾
過し、濃縮した。エタノール（２ｍＬ）をその残分に加え、回転蒸発により除去
した。得られた固形物を最小量のエタノールに溶解し、無水ジエチルエーテルを
加えることにより、曇った溶液が得られた。環境温度で２日間放置した後、生じ
た固形物を濾過し、エーテルで洗浄することにより、１６．６ｍｇ（５９．１％
）の明るい薄黄色の固形物（融点：１３８−１４１℃）を得た。

【００７２】 その化合物は、Ｋｉ：４７２ｎＭ、神経伝達物質放出度：１１％、筋肉への結
合度：０％、及び、神経節への結合度：０％を示す。

【００７３】 実施例６ （２Ｓ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジンヘミガラクタレ
ート、または、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリ
ジンヘミガラクタレートの合成 ２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンカルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル 窒素雰囲気下において、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中におけるＳ−ピロ
リジン−２−イルメタン−１−オール（３．０ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）の氷で
冷却した攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８５ｍｍｏｌ）を
滴下した。１０分間に渡って二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１１ｇ、３２．
６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を室温にまで温め、１６時間攪
拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、その混合物をクロロ
ホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を乾燥（Ｋ_２ ＣＯ_３）させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、無色のシロップとして５
．５ｇ（収率：９２．４％）の生成物を得た。

【００７４】 ２−ホルミルピロリジンカルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の
溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（３．２６ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加え
、その混合物を室温で１２時間攪拌した。回転蒸発器で上述の溶媒を除去するこ
とにより、暗褐色のガムが得られ、これを、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン
（１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた
。その生成物を含有する選定されたフラクションを合わせ、回転蒸発器で濃縮す
ることにより、１．４５ｇ（収率：５２．９％）の無色のオイルを得た。

【００７５】 ２−ビニルピロリジンカルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル 標記の化合物は、ＣｏｒｅｙらによるＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０
４：４７２４（１９８２年）に開示されている手順に従って調製した。即ち、無
水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中におけるメチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（６３４．６９ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の氷で冷却された攪拌溶液に
、ｎ−ブチルリチウム（０．７０８ｍＬ、ヘキサン中における２．５Ｍ溶液）を
加えた。その混合物を室温にまで温め、３時間攪拌し、次いで、窒素雰囲気下に
おいて、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中における２−ホルミルピロリジン
カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の冷
たい（−７８℃）溶液に、カニューレを介して、滴下した。その反応混合液を室
温にまで温め、１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加
え、その混合物を１０分間攪拌し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出液を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮
することにより、粘性の褐色のオイルが得られ、これを、溶離液として酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにかけた。その生成物を含有する選定されたフラクションを合わせ、真空下
において濃縮することにより、３１０ｍｇ（収率：８９．５％）の無色のオイル
を得た。

【００７６】 ２−（２−（３−ピリジル）ビニル）ピロリジンカルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル 窒素雰囲気下において、密封された圧力チューブ内で、３−ブロモピリジン（
２６４．６７ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピロリジンカルボン酸（
２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリ
ルホスフィン（４６．８２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（３４．５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、及び
アセトニトリル（２０ｍＬ）を９０℃で１４時間攪拌した。上述のチューブを冷
却し、その内容物を、攪拌された飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）にゆ
っくりと注ぎ、クロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホル
ム抽出液を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、５
００ｍｇの粘性の暗色のオイルが得られ、これを、溶離液として酢酸エチル：ヘ
キサン勾配（１：４→１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムでのクロマト
グラフィーにかけた。その生成物を含有する選定されたフラクションを合わせ、
回転蒸発器で濃縮することにより、３１０ｍｇ（収率：８４．０％）の薄黄色の
オイルを得た。

【００７７】 （２Ｓ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジン 窒素雰囲気下において、アニソール（２ｍＬ）中における２−（２−（３−ピ
リジル）ビニル）ピロリジンカルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍ
ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）の氷で冷却された攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１
ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を室温にまで温め、１６時間攪拌し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和させた後、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、クロ
ロホルム（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を乾燥（Ｋ _２ ＣＯ_３）させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮することにより、粘性の暗色のオイ
ルが得られ、これを、溶離液としてクロロホルム：メタノール（９：１、ｖ／ｖ
）：１％のトリエチルアミンを用いるシリカゲルカラム（７０−２３０メッシュ
）でのクロマトグラフィーにかけた。その生成物を含有する選定されたフラクシ
ョンを合わせ、回転蒸発器で濃縮することにより、１３０ｍｇ（収率：７３．１
％）の無色のオイルを得た。

【００７８】 （２Ｓ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル）ピリジンヘミガラクタレー
ト エタノール（２ｍＬ）中における（２Ｓ）−３−（２−ピロリジン−２−イル
ビニル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ガ
ラクタール酸（７２．４１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を
７０℃で加熱し、音波処理した後、水（１−２滴）を加えた。上述の殆どの固形
物が溶解するまで、このプロセスを繰り返した。溶けずに残った材料を濾過によ
り取り除いた。その濾液に、無水ジエチルエーテルを一滴ずつ、濾液が曇るまで
加えた。４℃で１６時間放置すると、沈殿物が形成された。これを濾過し、真空
乾燥することにより、明るい茶色の固体として１２０ｍｇ（収率：６１．９％）
の生成物が得られた。

【００７９】 この化合物は、Ｋｉ：３０６ｎＭ、及び、神経伝達物質放出度：４８％を示す
。

【００８０】 以上の説明は本発明の例証であって、それらに限定するものとして解釈すべき
でない。本発明は、以下の特許請求項により定義されるものであり、それらの特
許請求項の同等物も本発明に含まれることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/22 25/22 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 487/04 １３７ 487/04 １３７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バツテイ，バルウインダー・シン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ・ 27106、ウインストン−セイラム、ポロ・ ロード・2536 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA03 BB04 CC04 EE01 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 BB03 CC12 DD02 DD04 EE01 4C064 AA06 CC01 DD05 EE01 FF01 GG12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 CB03 CB17 MA04 MA52 MA55 MA59 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA16 ZA18 ZA66

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の化学構造式： 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸
   素に結合された窒素、あるいは、約−０．３と約０．７５との間のシグマｍ値を
   有するものとして特徴付けられる置換基化学種に結合された炭素であり；ｍは整
   数であり、そして、ｎは、ｍとｎの合計が０、１、２、または３になるような整
   数であり；Ｂは２つの炭素を架橋する化学種であり；Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ ^ＩＩＩ は、個々に、水素、または、適当な水素以外の置換基を表しており；そし
   て、Ｑは、次の化学構造式： 【化２】 （式中、Ｚ’及びＺ’’は、個々に、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシ
   カルボニル、またはアリールオキシカルボニルを表しており；Ｚ’’’は、水素
   以外の置換基であり；点線は、炭素−炭素単結合、または炭素−炭素二重結合を
   示しており；ｐは、０、１、または２であり；ｑは、０、１、２、または３であ
   り；そして、ｊは、０から３までの整数である）から選択される化学種である］
   で表される化合物。
2. 【請求項２】 前記式中のｊが０であることを特徴とする、請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 前記式中のｑが０または１であることを特徴とする、請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記Ｚ’が水素またはメチルであり、そして、Ｚ’’が水素
   であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記Ｂがアセチレン型またはエチレン型であることを特徴と
   する、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記２つの炭素を架橋する化学種が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
   そして、その化学種がトランス（Ｚ）形を有していることを特徴とする、請求項
   １記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記２つの炭素を架橋する化学種がエチレン型であり、そし
   て、その化学種がトランス（Ｚ）形を有していることを特徴とする、請求項１記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 前記Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ^ＩＩＩのすべてが、個々に、
   水素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記式中のｍが１であって、ｎが０であり、そして、前記Ｅ
   が水素であって、Ｅ^Ｉがメチルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物
   。
10. 【請求項１０】 前記式中のｍが１であって、ｎも１であり、そして、前記
    Ｅ、Ｅ^Ｉ、及びＥ^ＩＩのそれぞれが水素であって、Ｅ^ＩＩＩがメチルであること
    を特徴とする、請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 前記ｍとｎの合計が１または２であることを特徴とする、
    請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 好適には、前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のう
    ちの１つもしくは２つが、窒素、または、酸素に結合された窒素であることを特
    徴とする、請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のうちの１つが
    酸素に結合された窒素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 上記酸素に結合された窒素の化学種がＸ’’であることを
    特徴とする、請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 前記Ｘ’’が窒素であることを特徴とする、請求項１記載
    の化合物。
16. 【請求項１６】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＯＲ’、またはＣ−
    ＮＯ_２であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルで
    あることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＨ_２、Ｃ−ＮＨＣＨ_３、またはＣ−Ｎ
    （ＣＨ_３）_２であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】 前記Ｘ’とＸ’’が共に窒素であることを特徴とする、請
    求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】 前記Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれが、置換基化学種に
    結合された炭素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】 前記ＸとＹ’が共にＣＨであり、そして、Ｙ’’が、−Ｎ
    Ｒ’Ｒ’’、−ＯＲ’、または−ＮＯ_２に結合された炭素であって、ここで、Ｒ
    ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルであることを特徴とする、請
    求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】 （Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２−イルビニル
    ）ピリジンであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】 （Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２−イル−プロ
    プ−１−エニル）ピリジンであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 次の化学式： 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸
    素に結合された窒素、あるいは、約−０．３と約０．７５との間のシグマｍ値を
    有するものとして特徴付けられる置換基化学種に結合された炭素であり；ｍは整
    数であり、そして、ｎは、ｍとｎの合計が０、１、２、または３になるような整
    数であり；Ｂは２つの炭素を架橋する化学種であり；Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ ^ＩＩＩ は、個々に、水素、または、適当な非水素置換基を表しており；そして、
    Ｑは、次の化学構造式： 【化４】 ［式中、Ｚ’及びＺ’’は、個々に、水素、または、低級アルキル、アシル、ア
    ルコキシカルボニル、あるいはアリールオキシカルボニルを表しており；Ｚ’’
    ’は、非水素置換基であり；点線は、炭素−炭素単結合、または炭素−炭素二重
    結合を示しており；ｐは、０、１、または２であり；ｑは、０、１、２、または
    ３であり；そして、ｊは、０から３までの整数である］から選択される化学種で
    ある］で表される化合物を含有する薬剤組成物。
24. 【請求項２４】 前記酸素に結合された窒素の化学種がＸ’’であることを
    特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
25. 【請求項２５】 前記Ｘ’’が窒素であることを特徴とする、請求項２３記
    載の薬剤組成物。
26. 【請求項２６】 好適には、前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のう
    ちの１つもしくは２つが、窒素、または、酸素に結合された窒素であることを特
    徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
27. 【請求項２７】 前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のうちの１つが
    酸素に結合された窒素であることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
28. 【請求項２８】 前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のうちの１つが
    酸素に結合された窒素であることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
29. 【請求項２９】 前記Ｘ’’が窒素であることを特徴とする、請求項２３記
    載の薬剤組成物。
30. 【請求項３０】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＯＲ’、またはＣ−
    ＮＯ_２であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルで
    あることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
31. 【請求項３１】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＨ_２、Ｃ−ＮＨＣＨ_３、またはＣ−Ｎ
    （ＣＨ_３）_２であることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
32. 【請求項３２】 前記Ｘ’とＸ’’が共に窒素であることを特徴とする、請
    求項２３記載の薬剤組成物。
33. 【請求項３３】 前記Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれが、置換基化学種に
    結合された炭素であることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物。
34. 【請求項３４】 前記ＸとＹ’が共にＣＨであり、そして、Ｙ’’が、−Ｎ
    Ｒ’Ｒ’’、−ＯＲ’、または−ＮＯ_２に結合された炭素であって、ここで、Ｒ
    ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルであることを特徴とする、請
    求項２３記載の薬剤組成物。
35. 【請求項３５】 上記化合物が（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２
    −イルビニル）ピリジンであることを特徴とする、請求項２３記載の薬剤組成物
    。
36. 【請求項３６】 上記化合物が（Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２
    −イル−プロプ−１−エニル）ピリジンであることを特徴とする、請求項２３記
    載の薬剤組成物。
37. 【請求項３７】 中枢神経系障害を治療するための方法であって、当該方法
    が、次の化学式： 【化５】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸
    素に結合された窒素、あるいは、約−０．３と約０．７５との間のシグマｍ値を
    有するものとして特徴付けられる置換基化学種に結合された炭素であり；ｍは整
    数であり、そして、ｎは、ｍとｎの合計が０、１、２、または３になるような整
    数であり；Ｂは２つの炭素を架橋する化学種であり；Ｅ、Ｅ^Ｉ、Ｅ^ＩＩ、及びＥ ^ＩＩＩ は、個々に、水素、または、適当な非水素置換基を表しており；そして、
    Ｑは、次の化学構造式： 【化６】 ［式中、Ｚ’及びＺ’’は、個々に、水素、または、低級アルキル、アシル、ア
    ルコキシカルボニル、あるいはアリールオキシカルボニルを表しており；Ｚ’’
    ’は、非水素置換基であり；点線は、炭素−炭素単結合、または炭素−炭素二重
    結合を示しており；ｐは、０、１、または２であり；ｑは、０、１、２、または
    ３であり；そして、ｊは、０から３までの整数である］から選択される化学種で
    ある］を有する有効量の化合物を投与するステップを含んでいることを特徴とす
    る治療方法。
38. 【請求項３８】 上記酸素に結合された窒素の化学種がＸ’’であることを
    特徴とする、請求項３７記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記Ｘ’’が窒素であることを特徴とする、請求項３７記
    載の方法。
40. 【請求項４０】 好適には、前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のう
    ちの１つもしくは２つが、窒素、または、酸素に結合された窒素であることを特
    徴とする、請求項３７記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のうちの１つが
    酸素に結合された窒素であることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、及びＹ’’のうちの１つが
    酸素に結合された窒素であることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記Ｘ’’が窒素であることを特徴とする、請求項３７記
    載の方法。
44. 【請求項４４】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ−ＯＲ’、またはＣ−
    ＮＯ_２であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルで
    あることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記Ｘ’’がＣ−ＮＨ_２、Ｃ−ＮＨＣＨ_３、またはＣ−Ｎ
    （ＣＨ_３）_２であることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記Ｘ’とＸ’’が共に窒素であることを特徴とする、請
    求項３７記載の方法。
47. 【請求項４７】 前記Ｘ、Ｙ’、及びＹ’’のそれぞれが、置換基化学種に
    結合された炭素であることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記ＸとＹ’が共にＣＨであり、そして、Ｙ’’が、−Ｎ
    Ｒ’Ｒ’’、−ＯＲ’、または−ＮＯ_２に結合された炭素であって、ここで、Ｒ
    ’及びＲ’’が、個々に、水素または低級アルキルであることを特徴とする、請
    求項３７記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記化合物が（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２−ピロリジン−２
    −イルビニル）ピリジンであることを特徴とする、請求項３７記載の方法。
50. 【請求項５０】 前記化合物が（Ｓ）−（Ｅ）−３−（３−ピロリジン−２
    −イル−プロプ−１−エニル）ピリジンであることを特徴とする、請求項３７記
    載の方法。