MXPA00009624A - Compuestos azatriciclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a 1-aza-2-(3-piridil)- triciclo[3.3.1.1-3.7]decanos; compuestos representativos son 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1-3.7]decano, 1-aza-2- [5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1-3.7]decano, 1-aza-2- [5-etoxi-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1-3.7]decano, 1-aza-2- [5-isopropoxi-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1-3.7]decano, 1- aza-2-[5-bromo-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1-3.7]-decano y 5- aza-6-[5-amino-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1-3-7]decan-2-ol; la presente invencion se refiere tambien a metodos para la prevencion o el tratamiento de condiciones y trastornos; la presente invencion se refiere tambien a metodos para la prevencion o el tratamiento de condiciones y trastornos, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, SNC, los cuales se caracterizan por una alteracion en la liberacion normal de neurotransmisores.

Description

COMPUESTOS AZATRICICLICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y particularmente a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar a receptores colinérgicos nicotínicos. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos capaces de actuar para inhibir- la función de ciertos receptores colinérgicos nicotínicos, y por consiguiente actuar como antagonistas en ciertos subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención se refiere también a métodos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, incluyendo condiciones y trastornos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo. Se ha propuesto que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pulían et al. N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Algunos de esos efectos pueden relacionarse con efectos en la liberación de neurotransmisores. Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res 624:295 (1993), en donde se proponen los efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Rowell et al., J. Neurochem, 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem 50:1 123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991 y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hall et al,. Biochem. Pharmacol. 21 :1829 (1972). La liberación de serotonina por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por neuronas después de la administración de nicotina ha sido reportada por Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992). Además, se reporta que la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véase, Sanberg et al, Pharmacol. Biochem & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuestos varios otros efectos farmacológicos benéficos de la nicotina. Véase, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci, 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET 221 :91-96 (1982); y Hamon, Trends in Pharmacol. Res 15:36. Se han reportado varios compuestos nicotínicos como útiles para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., SNC Drug Rev. 1 (1 ):1 -26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996), Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235-3237 (1996), Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Hollday et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194(1997), Bannon et al, Science 279:77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes de E.UA Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al. y 5,604,231 a Smith et al. Se reporta que los compuestos nicotínicos son particularmente útiles para tratar una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC). Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, a infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neurosiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos en el comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos cognitivos afectivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a la disfunción del SNC (es decir, trastornos que resultan de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores y/o una interacción inadecuada entre los neurotransmisores y los receptores de neurotransmisores). Pueden atribuirse varios trastornos del SNC a una anormalidad colinérgica, una anormalidad dopaminérgica, una anormalidad adrenérgica y/o una anormalidad serotonérgica. Los trastornos del SNC de ocurrencia relativamente común incluye demencia presenil (aparición temprana de enfermedad de Alzehimer), demencia senil (demencia tipo Alzheimer), parkinsonismo que incluye mal de Parkinson, Corea de Huntington, discinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, síndrome de Tourette y trastornos neuroendócrinos (por ejemplo, obesidad, bulimia y diabetes insípida). Se han usado antagonistas de receptor nicotínico para el tratamiento de ciertos trastornos. Por ejemplo, se ha comercializado mecamilamina como Inversine por Merck & Co. Inc. como un agente antihipertensivo; y trimetafan se ha comercializado como Arfonad por Roche Laboratories como un agente vasodepresor. Véase, Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutiocs, 6te ed. p. 217 (1980). Los receptores nicotínicos han estado implicados en convulsiones, tales como aquellas que ocurren como resultado de epilepsia de lóbulo frontal nocturna dominante autosómica. Véase, Steinlein et al, Nat. Genet. 11 :201 -203 (1996). Se ha reportado que los antagonistas nicotínicos inhiben infecciones virales. Por ejemplo, se ha reportado que los antagonistas nicotínicos inhiben la infección de neuronas de ganglio de raíz dorsal por el virus rabies. Véase, Castellanos et al., Neurosci. Lett 229: 198-200 (1997). Se han propuesto otros usos para antagonistas nicotínicos. Véase, por ejemplo, Popik et al. JPET 275:753-760 (1995) y Rose at al., Clin. Pharm. Ther. 56(1 ): 86-9 (1994). Los derivados de adamantano han sido reconocidos por ser antagonistas en ciertos subtipos de receptor. Véase, por ejemplo, Antonov et al., Mol. Pharmacol., 47(3): 558-567 (1995) y Becker et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(14): 1887-1890 (1997). Se ha mostrado también que los derivados de adamantano exhiben propiedades antivirales. Véase, por ejemplo, Fytas et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 7(17): 2149-2154 (1997); Skwarski et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, 45: 391-394 (1988); Kreutzberger et al., Archiv der Pharmazie, 308: 748-754 (1975); Pellicciari et al., Arzneimittel-Forshung 30: 2103-2105 (1980); Danilenko et al., Farma. Zhurnal, 31 : 36-40 (1976); y Bearse et al., Lancet V. 1039-1040 (1972). Se ha mostrado también que los derivados de adamantano exhiben propiedades antibacterianas. Véase, por ejemplo, Garoufalias et al., Annales Pharmaceutiques Francaises, 46: 97-104 (1988). Los derivados de adamantano han sido reportados también como inhibidores de convulsiones. Véase, Antonov et al., Mol. Pharmacol., 47(3): 558-567 (1995). Los derivados de adamantano han sido propuestos también para el tratamiento de diabetes tipo II. Véase, Campbell, Pharmacy Times 53: 32-37, 39-40 (1987). Se ha propuesto también que los derivados de adamantano tienen un efecto anoréxico marcado en ratones. Véase, Farmazo-Edizione Scientifica 34: 1029-1038 (1979). Se ha propuesto también que los derivados de adamantano son eficaces en la prevención de catalepsia en modelos animales. Véase, Vikhlyaev et al., Pharm. Chem. J. 14: 185-188 (1981 ). Reints Bok et al., Tetrahedron 35:2 267-272 (1979) proponen la síntesis de varios 3-azabiciclo[3.3.1]nonanos 7-sustituidos. Las vías de síntesis seguidas fueron la desbenzoilación del derivado 7-benzoilo y la descarboxilación de los compuestos 7-carboxi 21 y 27. Risch et al., J. Am. Chem. Soc. 1 13: 941 1-9412 (1991 ) propone 3-azabiciclo[3.3.1]nonanos funcionalizados para uso farmacéutico. Las referencias proponen específicamente una fragmentación de Grob regioespecífica de varios derivados de 1-azadamantano. El documento PCT/US96/04536 propone compuestos de azabiciclo para el tratamiento trastornos del sistema nervioso central. Sería deseable proveer un método útil para la prevención y el tratamiento de una condición o trastorno administrando un compuesto nicotínico a un paciente susceptible a, o que sufra de dicho trastorno. Sería altamente benéfico proveer a los individuos que sufran de ciertos trastornos la interrupción de los síntomas de esos trastornos mediante la administración de una composición farmacéutica que contenga un ingrediente activo que tenga farmacología nicotínica y que proveyera un efecto benéfico, pero la cual no provea ningún efecto secundario asociado significativo (por ejemplo, frecuencia cardiaca y presión sanguínea incrementadas debidas a la interacción de ese compuesto con sitios cardiovasculares). Sería altamente deseable proveer una composición farmacéutica que incorporara un compuesto que interactuara con receptores nicotínicos, pero composición que no afectara significativamente los subtipos de receptor que tuvieran el potencial de inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, efectos cardiovasculares apreciables y actividad apreciable en sitios de músculo esquelético).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.13,7]decanos. Compuestos representativos son 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.13,7]decano, 1 -aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13,7]decano, 1 -aza-2-[5-etoxi-(3-pir¡dil)]triciclo[3.3.1.13,7]decano, 1 -aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]tr¡c¡clo[3.3.1.13'7]decano, 1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)]tric¡clo[3.3.1.13'7]-decano y 5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1 .13,7]decan-2-ol. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de condiciones y trastornos. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de condiciones y trastornos, incluyendo trastornos del sistema nervioso central (SNC), los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Dicha composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se emplea en cantidades efectivas, tiene la capacidad de interactuar con sitios receptores nicotínicos relevantes de un sujeto, y por consiguiente tiene la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o el tratamiento de trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas que se prefieren comprenden compuestos novedosos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son benéficos en aplicaciones terapéuticas que requieren una inhibición selectiva en ciertos subtipos de receptor nicotínico; es decir, los compuestos son antagonistas en ciertos subtipos de receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de condiciones o trastornos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar ciertos trastornos y condiciones del SNC; tales como para proveer neuroprotección, en el tratamiento de pacientes susceptibles a convulsiones, en el tratamiento de la depresión, en el tratamiento de autismo, en el tratamiento de ciertos trastornos neuroendócrinos, y en el manejo de ataques. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar hipertensión, para perder peso, para tratar diabetes tipo II y neoplasia, o como agentes antibacterianos o antivirales. Los compuestos de la presente invención también son útiles, cuando se marcan radioactivamente en forma adecuada, como sondas en aplicaciones para la ciencia de la vida (por ejemplo, como sondas selectivas en aplicaciones de formación de imágenes neurológicas). Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a individuos que sufren de dichas condiciones o trastornos y exhiben manifestaciones clínicas de dichas condiciones o trastornos, ya que los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se emplean en cantidades efectivas, tienen el potencial de i) exhibir farmacología nicotínica y afectar sitios de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, actuar como antagonistas farmacológicos en receptores nicotínicos) y ¡i) inhibir la secreción de neurotransmisores, y por consiguiente prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial de i) incrementar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente; ii) exhibir efectos neuroprotectores y iii) cuando se empleen en cantidades efectivas, no ocasionar efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos en la presión sanguínea y frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal y efectos significativos en el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas de la presente invención son seguras y efectivas con respecto a la prevención y el tratamiento de varias condiciones o trastornos. Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en la descripción detallada y ejemplos descritos más adelante en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general I: en donde cada uno de X y X' son individualmente nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada por tener un valor m sigma mayor de 0, con frecuencia mayor de 0.1 , y generalmente mayor de 0.2, e incluso mayor de 0.3, menor de 0, generalmente menor de -0.1 , o 0 (es decir, es hidrógeno), según se determina de conformidad con Hansch et al., Chem. Rev. 91 :165 (1991 ); Z' es un sustituyente diferente de hidrógeno (por ejemplo, alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilhidroxi, ciano y mercapto); j es un entero de 0 a 5, de preferencia 0 o 1 , y más preferiblemente 0; y la línea ondulada en la estructura indica que ciertos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o diastereómeros, dependiendo de la posición del grupo sustituyente en la porción de 1-aza-triciclo[3.3.1.13,7]decano. La identidad de A, A' y A" puede variar, y representa individuamente aquellas especies descritas como especies sustituyentes del átomo de carbono aromático descrito previamente para X y X'; y cada una de aquellas especies sustituyentes tiene con frecuencia un valor m sigma entre aproximadamente -0.3 y aproximadamente 0.75, con frecuencia entre aproximadamente -0.25 y aproximadamente 0.6. Más específicamente, los ejemplos individuales de las especies sustituyentes para X y X' (cuando X y X' son átomos de carbono), Z', A, A' y A" incluyen F, Cl, Br, I, R", NR'R", CF3, OH, CN, N02, C2R\ SH, SCH3, N3, S02CH3, OR', SR', C(=0)NR'R", NR (=0)R\ C(=0)R\ C(=0)OR', (CH2)qOR', OC(=0)R\ OC(=0)NR'R" y NR'C(=0)OR', en done R' y R" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-C10, de preferencia alquilo de C1-C6, y más preferiblemente ciclohexilo, metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), una especie que contiene grupo aromático, y q es un entero de 1 a 6. En ciertas circunstancias, se prefiere que cuando X' sea carbono, el valor m sigma del sustituyente unido a ese carbono no sea igual a 0. Sin embargo, para ciertos compuestos, el valor m sigma de A" es igual a 0; es decir, A" es H. Para ciertos compuestos preferidos, X' es carbono unido a un sustituyentes diferente de hidrógeno (es decir, dichos compuestos son compuestos de 3-piridilo 5-sustituidos). Además, se prefiere altamente que A sea hidrógeno, se prefiere que A' sea hidrógeno, y normalmente A" sea hidrógeno. Por lo general, A y A' son hidrógeno; a veces, A y A' son hidrógeno, y A" es halógeno, OR', OH, NR'R", SH o SR'; y con frecuencia A, A' y A" son hidrógeno. R' y R" pueden ser alquilo de cadena recta o ramificada, o R' y R" pueden formar una funcionalidad cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptílo, adamantilo, quinuclidinilo). Especies representativas que contienen grupo aromático incluyen piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, fenilo, bencilo (en donde cualquiera de los anteriores puede ser sustituido adecuadamente con por lo menos un grupo sustituyente, tal como sustituyentes de alquilo, halógeno o amino). Sistemas representativos de anillo aromático se describen en Gibson et al., J. Med. Chem. 39: 4065 (1996). Para NR'R", el nitrógeno y R' y R" pueden formar una estructura de anillo, tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Z" incluye hidrógeno o Z' (en donde Z es como se definió anteriormente), de preferencia hidrógeno. Preferiblemente, Z' está unido a cualquiera de los átomos de carbono alfa a Y. Y incluye C=0, C(OH)R' o C-A (en donde A es como se definió anteriormente), pero de preferencia Y es CH2. Los compuestos representados en la fórmula general I son ópticamente activos, y se pueden proveer y usar en forma de racematos y enantiómeros. En una modalidad particular, X' es nitrógeno caracterizado por tener un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 o 0; X es nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente caracterizada por tener un valor m sigma igual a 0; A, A' y A" son individualmente especies sustituyentes caracterizadas por tener un valor m sigma mayor de 0, menor de 0 o 0; Z' es un sustituyente diferente de hidrógeno; j es un entero de 0 a 5; y la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede existir en forma de un enantiómero o un diastereómero; Z" es hidrógeno o un sustituyente diferente de hidrógeno; Y es C=0, C(OH)R' o C-A, en donde R' es hidrógeno o alquilo inferior.

Un compuesto representativo es 5-aza-1 -(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]-decan-2-ona, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es C=0, Z" es CH2OH y j es 0. Otro compuesto representativo es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, j es 0, Z" es H y Y es C=O. Otro compuesto representativo es 5-aza-6-(3-pir¡dil)tric¡clo[3.3.1.13,7]decan-2-ol, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es CH2OH, j es 0 y Z" es H. Estos compuestos son particularmente útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de la presente invención. Un compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decano, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CH, X' es nitrógeno, Y es CH2, j es 0, Z" es H y X es CH. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-(5-bromo(3-piriil))triciclo[3.3.1.13'7]decano, en done A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CBr, X' es nitrógeno, Y es CH2, j es 0 y Z" es H. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13,7]decano, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CNH2, X' es nitrógeno, Y es CH2, j es 0 y Z" es H. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1 -aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]tr¡ciclo[3.3.1.13,7]decano, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, Y es CH2, j es 0, Z" es H, X es COCH2CH3 y X' es nitrógeno. Otro compuesto representativo de la presente invención es 1-aza-2-[5-isopropoxi-(3- pir¡dtl)]triciclo[3.3.1.13,7]decano, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, Y es CH2, j es 0, Z" es H, X es COC3H7 y X es nitrógeno. Otro compuesto representativo de la presente invención es 5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]tric¡clo[3.3.1.13,7]decan-2-ol, en donde A, A' y A" son cada uno hidrógeno, X es CBr, X' es nitrógeno, Y es CH2OH, j es 0 y Z" es H. La forma en la cual los 1-aza-2-(3-piridil)triciclo-[3.3.1.13J]decanos de la presente invención pueden ser producidos en forma sintética, es la siguiente. La 3-aminopiridina, la cual está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Co., puede ser convertida a la base de Schiff, 2-aza-1 ,1-difenil-3-(3-piridil)-prop-1-eno, mediante reacción con benzofenona, de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 5,510,355 a Bencherif et al. cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Esta base de Schiff se hace reaccionar entonces con el derivado de O-mesilato de 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (el cual se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de Braem et al., Org. Mass Spectrom., 1982, 17(2), 102) en THF seco a -78°C en presencia de diisopropilamida de litio, para producir el intermediario 8-[2-aza,3,3-difenil-1 -(3-piridil)-prop-2-enil]-1 ,4-dioxaspiro[4.5)-decano. Este intermediario se trata entonces con H2S04 a 2% y paraformaldehído para producir una mezcla de 5-aza-1 -(hidroximet¡l)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.137]decan-2-ona y 5-aza-6-(3-pihdil)triciclo[3.3.1.13 7]decan-2-ona. La separación de la mezcla en fracciones mediante cromatografía de gel de sílice produce muestras puras de estos dos productos. La 5-aza-1- (hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona se obtuvo como una mezcla de diastereómeros. La reducción de 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona con hidrazina y KOH en etilenglicol, utilizando el procedimiento general descrito por Huang Minion (véase referencia J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68, 2487), o haciendo reaccionar la cetona con tosil hidrazina, y tratando el derivado de tosil hidrazina resultante con cianoborohidruro de sodio, produce 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13'7]-decano. La 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ona se puede reducir también con borohidruro de sodio en metanol, según se describe para la reducción de alcanfor en Introduction to Organic Laboratory Techniques, segunda edición, p. 156, Saunders College Publishing Co., para producir 5-aza-6-(3-p¡ridil)triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-ol como una mezcla de diastereómeros cromatográficamente inseparables. La forma en la cual ciertos compuestos de 3-piridilo 5-sustituidos de la presente invención se pueden producir mediante síntesis puede variar. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos que contengan 3-(5-bromo-3-piridilo) usando una combinación de técnicas de síntesis conocidas en la materia. Se pueden preparar análogos de los 1 -azatriciclo[3.3.1.13'7]decanos sustituidos con 2-[3-(5-bromopiridilo)] partiendo de ácido 5-bromonicotínico, el cual está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Co. El ácido 5-bromonicotínico es convertido hasta el anhídrido mixto con cloroformiato de etilo y reducido con hidruro de litio-aluminio/tetrahidrofurano (THF) a -78°C, para producir 5-bromo-3-hidroximetilpir¡d¡na, como es reportado por Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38:2446 (1990). En forma alternativa, el ácido 5-bromonicotínico es esterificado en presencia de ácido sulfúrico y etanol, y el éster intermediario es reducido con borohidruro de sodio para producir 5-bromo-3-hidroximetilpiridina, de acuerdo con las técnicas reportadas en C. F. Natatis, et al., Org,. Prep. and Proc. Int. 24:143 (1992). La 5-bromo-3-hidroximetilpiridina resultante puede ser convertida entonces hasta 5-bromo-3-aminometilpiridina utilizando una modificación de las técnicas de O. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981 ), o mediante tratamiento de 5-bromo-3-hidroximetilpiridina con cloruro de tionilo y reacción de la 5-bromo-3-clorometilpiridina resultante con amoníaco acuoso/etanol, de acuerdo con North et al., WO 95/28400. La 5-bromo-3-aminometilpiridina puede ser convertida hasta 1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13,7]decano usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación de 1 -aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1 .137]decano. La forma en la cual los análogos de 1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decanos de 5-bromo-3-piridilo de la presente invención se pueden preparar mediante síntesis, es análoga a la síntesis de los compuestos originales no sustituidos correspondiente descritos anteriormente, excepto que se utiliza 5-bromo-3-aminometilpiridina (véase solicitud de patente de E.U.A. serie No. 08/885,397, presentada el 30 de junio de 1997, cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia), en lugar de 3-aminometilpiridina, en la formación de la base de Schiff, 2-aza- 1 ,1 -d¡fenil-3-[3-(5-bromopir¡dil)]prop-1 -eno, a partir de la reacción con benzofenona, como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. serie No. 08/885,397, presentada el 30 de junio de 1997. Después, la base de Schiff de 5-bromo se somete a los mismos procedimientos descritos para la preparación de los compuestos originales no sustituidos. Varios análogos sustituidos en el carbono 5 del anillo de piridina en los compuestos mencionados anteriormente, se pueden preparar a partir del compuesto 5-bromo correspondiente. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos 5-amino sustituidos y compuestos 5-alquilamino sustituidos, a partir del compuesto 5-bromo correspondiente usando las técnicas generales descritas en C. Zwart, et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955). Se pueden preparar análogos 5-alcoxi sustituidos a partir del compuesto 5-bromo correspondiente usando las técnicas generales descritas en D. L. Comins, et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990) y H. J. Den Hertog et al., Red. Trav. Chim. Pays-Bas 74:1 171 (1955). Se pueden preparar compuestos 5-etinil sustituidos a partir del compuesto 5-bromo apropiado usando las técnicas generales descritas en N. D. P. Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235 (1996). Se pueden convertir análogos de 5-etinil en el 5-etenilo correspondiente, y subsecuentemente hasta los análogos 5-etil correspondientes mediante reacciones sucesivas de hidrogenación catalítica usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden preparar los análogos 5-azido-sustituidos a partir de los compuestos 5-bromo correspondientes mediante reacción con azida de sodio en dimetilformamida usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden preparar análogos de 5-alquiltio-sustituidos a partir del compuesto 5-bromo correspondiente mediante reacción con un alquilmercaptano apropiado en presencia de sodio usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden sintetizar varios análogos 5-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente a partir de los compuestos 5-amino correspondientes mediante los intermediarios de la sal de 5-diazonio. Entre los otros análogos 5-sustituidos que se puedan producir a partir de intermediarios de la sal de 5-diazonio están: análogos 5-hidrox¡, análogos 5-fluoro, análogos 5-cloro, análogos 5-bromo, análogos 5-yodo, análogos 5-ciano y análogos 5-mercapto. Estos compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas generales descritas en C. Zwart et al., citado anteriormente. Por ejemplo, se pueden preparar análogos 5-hidroxi-sust¡tuidos a partir de la reacción de los intermediarios de la sal de 5-diazonio correspondientes con agua. Se pueden preparar análogos 5-fluoro-sustituidos a partir de la reacción de los intermediarios de la sal de 5-diazonio con ácido fluorobórico. Se pueden preparar análogos 5-cloro-sustituidos a partir de la reacción de los compuestos 5-amino con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Se pueden preparar análogos 5-ciano sustituidos a partir de la reacción de los intermediarios de la sal de 5-diazonio correspondientes con cianuro de cobre y potasio. Se pueden convertir también análogos 5-amino-sustituidos hasta los análogos 5-nitro correspondientes mediante reacción con ácido sulfúrico humeante y peróxido, de acuerdo con las técnicas generales descritas en Y. Morisawa, J. Med. Chem. 20: 129-133 (1977) para convertir una aminopiridina hasta una nitropiridina. También se pueden usar intermediarios de la sal de 5-diazonio apropiados para la síntesis de análogos mercapto-sustituidos usando las técnicas generales descritas en J. M. Hoffman et al., J Med. Chem. 36: 953-966 (1993). A su vez, los análogos 5-mercapto-sustituidos se pueden convertir hasta los análogos 5-alquiltio-sustituidos mediante reacción con hidruro de sodio y un bromuro de alquilo apropiado. Se pueden preparar análogos 5-acilamido de los compuestos mencionados anteriormente mediante reacción de los compuestos 5-amino correspondientes con un anhídrido de ácido apropiado o cloruro de ácido usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden usar análogos 5-hidroxi sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-alcanoiloxi sustituidos correspondientes mediante reacción con el ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido apropiado usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden hidrolizar análogos 5-ciano sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica, para producir los compuestos 5-carboxamido sustituidos correspondientes. La hidrólisis posterior da como resultado la formación de los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos correspondientes. La reducción de los análogos 5-ciano sustituidos con hidruro de litio-alumino produce los análogos de 5-aminometil correspondientes. Se pueden preparar análogos 5-acil sustituidos a partir de los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos correspondientes mediante reacción con un alquil litio apropiado usado técnicas conocidas por los expertos en la materia. Se pueden convertir análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente hasta el éster correspondiente mediante reacción con un alcohol apropiado, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden reducir compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridilo con borohidruro de sodio o hidruro de litio-aluminio usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica, para producir los análogos 5-hidroximetil sustituidos correspondientes. A su vez, estos análogos pueden ser convertidos hasta compuestos que posean una porción éter en la posición 5-piridilo mediante reacción con hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo apropiado, usando técnicas convencionales. En forma alternativa, se pueden hacer reaccionar los análogos 5-hidroximetil sustituidos con cloruro de tosilo para proveer los análogos 5-tosiloximetil correspondientes. Los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos también pueden ser convertidos hasta los análogos de 5-alquilaminoacil correspondientes mediante reacción con una alquilamina apropiada y cloruro de tionilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden preparar análogos 5- acil sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente a partir de la reacción de los compuestos de ácido 5-carboxílico sustituidos apropiados con una sal de alquil litio apropiada, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden convertir análogos 5-tosiloximetil sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente hasta los compuestos 5-metil sustituidos correspondientes mediante reducción con hidruro de litio-aluminio, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. También se pueden usar análogos 5-tosiloximetil sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para producir compuestos 5-alquil sustituidos mediante reacción con una sal de alquil litio usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden usar análogos 5-hidroxi sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-N-alquilcarbamoiloxi sustituidos mediante reacción con N-alquilisocianatos, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden usar análogos 5-amino sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-N-alcoxicarboxamido sustituidos mediante reacción con ésteres de cloroformiato de alquilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se pueden planear químicas análogas a las descritas anteriormente, para la preparación de los análogos 5-sustituidos de los análogos de azatriciclo, para la síntesis de análogos 2-, 4- y 6-sustituidos, utilizando los intermediarios de 2-, 4- y 6-aminopiridil apropiados, seguido de diazotización hasta la sal de diazonio correspondiente, y utilizando entonces los mismos procedimientos para introducir varios sustituyentes en el anillo de piridina, como se describió para los análogos 5-sustituidos anteriores. Asimismo, utilizando derivados de 2-, 4- o 6-bromopirilo de los análogos de azatriciclo anteriores, y sometiendo cada uno de estos derivados a los mismos procedimientos descritos para introducir 5-sustituyentes en el anillo de piridilo a partir de los precursores 5-bromo apropiados de estos análogos de azatriciclo, se pueden obtener otros 2-, 4- o 6-sustituyentes en la forma descrita anteriormente. Los reactivos quirales auxiliares que han sido reportados en la literatura se pueden utilizar en la síntesis de los enantiómeros puros de los 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.13J]decanos, 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo-[3.3.1.13 7]decanos, 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13 7]decanos, 1-aza-2-[5-¡sopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13 7]decanos, 1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13 7]decanos y 5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo-[3.3.1.13 7]decan-2-oles mencionados anteriormente. Véase D. Enders y U. Reinhold, Liebigs Ann. 11 (1996); D Enders y D. L. Whitehouse, Synthesis 622 (1996)). Se puede llevar a cabo un procedimiento usando (+)-2-amino-3-feniletanol (o su enantiómero (-)), el cual se hace reaccionar con un 3-piridino carboxaldehído apropiadamente sustituido en presencia de un aminoácido ópticamente puro como agente quiral auxiliar, seguido de tratamiento con el reactivo de pirano bromuro de magnesio requerido y N-desprotección (mediante hidrogenólisis), para producir los precursores de pirano quiralmente puros de los compuestos de azatriciclo mencionados anteriormente. Un segundo método alternativo es el uso del agente quiral auxiliar, (S)-1-amino-2-metiloximetilpirrolidina (SAMP) o (S)-1-amino-2-(1-metoxi-1-metiletil)-pirrolidina (SADP), o sus isómeros R respectivos, mediante reacción con un 3-piridino carboxaldehído adecuadamente sustituido para formar la oxima correspondiente. El tratamiento de la oxima con el bromuro de dioxaspiro[4,5]decil magnesio requerido, seguido de desprotección con sodio/amoníaco - líquido, producirá el precursor de pirano apropiado quiralmente puro de los compuestos de azatriciclo mencionados anteriormente. Un tercer método alternativo es el uso de (+) o (-)-a-pinanona en lugar de benzofenona en la formación de la base de Schiff del precursor apropiado usado en la síntesis de los compuestos de azatriciclo mencionados anteriormente. Véase los tipos de químicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,510,355 a Bencherif et al. Por ejemplo, se hace reaccionar (+)- -pinanona con una 3-aminometilpiridina adecuadamente sustituida para formar la base de Schiff correspondiente, la cual se utiliza entonces en lugar de la N-difenilmetilideno-3-aminometilpiridina correspondiente, mediante reacción con el intermediario de dioxaspiro[4,5]decano-8-metano sulfonato o dioxaspiro[4,5]decano-8-halogenuro necesario en presencia de LDA, seguido de N-desprotección en NH2OH/ácido acético, para producir el precursor de pirano apropiado quiralmente puro de los compuestos de azatriciclo mencionados anteriormente.

En el caso de los 1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decanos 2-sust¡tu¡dos, el uso de los procedimientos de síntesis enantioselectivos mencionados anteriormente, producirá isómeros con estereoquímica definida en el carbono 2 del anillo de 1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.13J]decano. La presente invención se refiere a antagonistas nicotínicos. La presente invención se refiere también a métodos para proveer la prevención o el tratamiento de condiciones o trastornos en un sujeto susceptible a dicha condición o trastorno, y para proveer el tratamiento de un sujeto que sufre de una condición o trastorno. Por ejemplo, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de un compuesto efectivo para proveer cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno tal como un trastorno del SNC (es decir, para proveer efectos protectores), mejora de los síntomas del trastorno y/o mejora de la reocurrencia del trastorno. En particular, los métodos de la presente invención comprenden administrar a un paciente que necesita de los mismos, una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de la fórmula general I descrita anteriormente, cuya cantidad sea efectiva para prevenir o tratar la condición o el trastorno que afecta al paciente. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la fórmula general I anterior. Los compuestos se pueden utilizar en una forma de base libre o en forma de una sal (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales ácidas de adición inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y nitrato; sales ácidas de adición orgánicas tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, salicilato, p-toluensulfonato, benzoato, bencensulfonato y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metal alcalino terreo tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de ?,?-dibenciletilendiamina; y sales con aminoácidos básicos tales como sal de lisina y sales de arginina. En algunos casos, las sales pueden ser hidratos o solvatos de etanol. Los compuestos de la presente invención son benéficos en aplicaciones terapéuticas que requieren una inhibición selectiva en ciertos subtipos de receptores nicotínicos; es decir, los compuestos son antagonistas de ciertos subtipos de receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de condiciones o trastornos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar ciertas condiciones y trastornos del SNC, tales como para proveer neuroprotección, en el tratamiento de pacientes susceptibles a convulsiones, en el tratamiento de depresión, en el tratamiento de autismo, en el tratamiento de ciertos trastornos neuroendócrinos, y en el manejo de apoplejía. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de hipertensión, para efectuar pérdida de peso, en el tratamiento de diabetes tipo II, o como agentes antibacterianos o antivirales. Los compuestos de la presente invención son también útiles, cuando son marcados radiactivamente en forma apropiada, como sondas en aplicaciones de ciencias de la vida (por ejemplo, como sondas selectivas en aplicaciones de formación de neuroimágenes). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir la interacción de proteínas virales con receptores nicotínicos. Véase Bracci et al., FEBS Letters 311(2): 1 15-1 18 (1992). Véase también, por ejemplo, los tipos de condiciones y trastornos que se tratan usando compuestos nicotínicos, como se describe en el documento de PCT WO 94/08992 y PCT WO 96/31475, patentes de E.U.A. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al., y 5,604,231 a Smith et. al. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir también varios otros componentes como aditivos o adyuvantes. Ejemplos de componentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables los cuales se utilizan en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes barredores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, agentes reguladores de pH, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación sostenida, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Dichos componentes pueden proveer efecto terapéutico adicional, actuar para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar para prevenir cualquier efecto secundario potencial que se pueda enfrentar como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos destinados a prevenir o tratar un trastorno en particular. La forma en la cual los compuestos se administran puede variar.

Los compuestos se pueden administrar mediante inhalación (por ejemplo, en forma de un aerosol, nasalmente o usando artículos de suministro del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 4,922,901 a Brooks et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida dentro de un solvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un vehículo sólido); intravenosamente (por ejemplo, dentro de una solución de dextrosa o una solución salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables); ¡ntratecalmente; oftalmológicamente, intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en forma de un químico activo global, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición farmacéutica o formulación para administración eficaz y eficiente. Ejemplos de métodos para administrar dichos compuestos serán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación sostenida. Como otro ejemplo, los compuestos se pueden suministrar transdérmicamente usando los tipos de tecnologías de parches disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca o mono); pero en forma ventajosa se administran preferiblemente a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces por día en que la formulación farmacéutica es administrada, puede variar. De preferencia, la administración es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica ¡nteractúan con los sitios de receptor dentro del cuerpo del sujeto que afectan el funcionamiento del SNC. Más específicamente, en el tratamiento de un trastorno del SNC, de preferencia la administración es tal que optimiza el efecto sobre aquellos subtipos de receptor relevantes (por ejemplo, aquellos que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC), mientras reduce al mínimo los efectos sobre los subtipos de receptor en músculo y ganglios. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de la presente invención se describen en la patente de E.U.A. No. 5,604,231 a Smith et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Los compuestos de la presente invención se unen a receptores relevantes y son, por lo tanto, antagonistas (es decir, inhiben la función de subtipos de receptor relevantes). Las concentraciones, determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido que contiene al receptor, proveen típicamente una medida del grado al cual el compuesto se une a, y afecta, los subtipos de receptor relevantes. Los compuestos de la presente invención son selectivos porque a concentraciones relevantes (es decir, bajas concentraciones), dichos compuestos se unen a, y tienen efectos inhibidores sobre, los receptores asociados con la liberación de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, dentro del SNC). La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas de la condición o trastorno, o para tratar algunos síntomas de la condición o trastorno del cual el paciente sufre. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva", se entiende aquella cantidad suficiente para inducir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento efectivo de la condición o trastorno. De esta manera, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hemoencefálica del sujeto, para unirse a sitios de receptor relevantes en el cerebro del sujeto, y para inhibir subtipos de receptor nicotínicos relevantes (por ejemplo, inhibiendo la secreción de neurotransmisores, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento efectivo del trastorno). La prevención de la condición o trastorno se manifiesta retrasando el inicio de los síntomas de la condición o trastorno. El tratamiento de la condición o trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con la condición o trastorno, o una mejora de la reocurrencia de los síntomas de la condición o trastorno.

La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del trastorno, y la manera en la cual la composición farmacéutica es administrada. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad suficiente para inhibir receptores relevantes que efectúen la liberación del neurotransmisor, pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre músculos esqueléticos y ganglios a cualquier grado significativo. La dosis efectiva de los compuestos variará en efecto de paciente en paciente, pero en general incluye cantidades que parten cuando se observan efectos terapéuticos deseados, pero menores a las cantidades cuando se observan efectos musculares. Típicamente, la dosis efectiva de los compuestos requiere generalmente administrar el compuesto en una cantidad menor de 1 ug/kg de peso del paciente. Con frecuencia, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad de 10 ng a menos de 1 ug/kg de peso del paciente, con frecuencia entre aproximadamente 0.1 ug a menos de 1 ug/kg de peso del paciente, y de preferencia entre aproximadamente 0.1 ug a aproximadamente 0.5 ug/kg de peso del paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad de 0.3 a 0.5 ug/kg de peso del paciente. Para los compuestos de la presente invención que no inducen efectos sobre los receptores nicotínicos de tipo muscular o ganglionar a bajas concentraciones, la dosis efectiva es menor de 50 ug/kg de peso del paciente; y con frecuencia dichos compuestos se administran en una cantidad de 0.5 ug a menos de 50 ug/kg de peso del paciente. La dosis efectiva anterior representa típicamente aquella cantidad administrada como una dosis individual, o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere generalmente administrar el compuesto a una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 , con frecuencia por lo menos aproximadamente 10, y con frecuencia por lo menos aproximadamente 25 ug/24 hr./ paciente. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que generalmente no exceda aproximadamente 500, con frecuencia no exceda aproximadamente 400, y con frecuencia no exceda aproximadamente 300 ug/24 hr./ paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 ng/ml, y con frecuencia no excede 100 ng/ml. Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de pasar a través de la barrera hemoencefálica del paciente. Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores de log P de compuestos típicos, los cuales son útiles para llevar a cabo la presente invención, son generalmente mayores de aproximadamente 0, con frecuencia son mayores de aproximadamente 0.5, y con frecuencia son mayores de aproximadamente 1 .5. Los valores de log P de dichos compuestos típicos son generalmente menores de aproximadamente 4, con frecuencia son menores de aproximadamente 3.5, y con frecuencia son menores de aproximadamente 3.0. Los valores de log P proveen una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Véase, por ejemplo, Hansch, et al., J. Med. Chem. 11 :1 (1968). Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y en la mayoría de las circunstancias de causar la inhibición de, receptores nicotínicos del cerebro del paciente. Como tales, estos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica y, en particular, de funcionar como antagonistas nicotínicos. Las constantes de unión a receptor de los compuestos ' típicos útiles para llevar a cabo la presente invención exceden generalmente alrededor de 500 nM, con frecuencia exceden aproximadamente 100 nM, y con frecuencia exceden aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión a receptor de dichos compuestos típicos son generalmente menores de aproximadamente 1 uM, con frecuencia son menores de aproximadamente 100 nM, y con frecuencia son menores de aproximadamente 20 nM. Las constantes de unión al receptor proveen una medida de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios de receptor relevantes de ciertas células del cerebro del paciente. Véase, por ejemplo, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).

Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica inhibiendo efectivamente la secreción de neurotransmisores de preparaciones de terminaciones nerviosas (es decir, sinaptosomas). Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de inhibir neuronas relevantes que liberan o secretan acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención proveen la inhibición de la secreción de dopamina en cantidades de por lo menos una tercera parte, típicamente por lo menos aproximadamente 10 veces menores, con frecuencia por lo menos aproximadamente 100 veces menores, y a veces por lo menos aproximadamente 1 ,000 veces menores, que las requeridas para la activación de receptores nicotínicos de tipo muscular o ganglionar. Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son selectivos para ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no causan activación significativa de receptores asociados con efectos secundarios indeseables a concentraciones de por lo menos 10 veces mayores que las que se requieren para la inhibición de la liberación de dopamina. Por esto se entiende que una dosis particular del compuesto que da como resultado la prevención y/o el tratamiento de un trastorno del SNC, es esencialmente ineficaz para inducir la activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo ganglionar a concentraciones mayores de 5 veces, de preferencia mayores de 100 veces, y más preferiblemente mayores de 1 ,000 veces, que las que se requieren para la inhibición de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos de la presente invención contra aquellos receptores responsables de efectos secundarios cardiovasculares, se demuestra por la falta de capacidad de dichos compuestos para activar la función nicotínica del tejido cromafín suprarrenal a concentraciones de por lo menos 10 veces mayores que las que se requieren para la inhibición de la liberación de dopamina. Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son eficaces para proveer cierto grado de prevención de la progresión de ciertos trastornos y condiciones, mejora de los síntomas de tales condiciones y trastornos, y mejora hasta cierto grado de la reocurrencia de tales condiciones y trastornos. Sin embargo, dichas cantidades efectivas de dichos compuestos no son suficientes para inducir efectos secundarios apreciables, como lo demuestran los efectos incrementados respecto al sistema cardiovascular, y efectos para el músculo esquelético. Como tal, la administración de dichos compuestos de la presente invención provee una ventana terapéutica en la cual se provee el tratamiento de ciertas condiciones y trastornos, y se evitan efectos secundarios. Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proveer los efectos deseados sobre los subtipos de receptor nicotínicos relevantes, pero es insuficiente (es decir, no está a un nivel suficientemente alto) para proveer efectos secundarios indeseables. De preferencia, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención que permita el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, ocurre después de la administración de menos de 1/5 parte, y con frecuencia menos de 1/10 parte de la cantidad suficiente para causar efectos secundarios a un grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar mejor la presente invención, pero no deben ser considerados como limitativos de la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación del valor de Loq P Los valores de Log P, los cuales se han usado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a través de la barrera hemoencefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii:1 (1968)), se calcularon usando el paquete de programas Cerius2 versión 3.5 por Molecular Simulations, Inc.

EJEMPLO 2 Determinación de la unión a sitios de receptor relevantes La unión de los compuestos a sitios de receptor relevantes se determinó de conformidad con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al.. Las constantes de inhibición (valores de Ki), reportadas en nM, se calcularon a partir de los valores de Cl50 usando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).

EJEMPLO 3 Determinación de la activación/inhibición del receptor y liberación de dopamina La liberación de dopamina se midió usando las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al.. La liberación se expresa como un porcentaje de liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina, dando como resultado efectos máximos. Los valores de CE5o reportados se expresan en nM, y los valores de Emáx representan la cantidad liberada respecto a (S)-(-)-nicotina o ion tetrametilamonio (TMA), sobre una base en porcentaje. La liberación de rubidio isotópico se midió usando las técnicas descritas en Bencherif et al., JPET, 279: 1413-1421 (1996). Los valores de CE5o reportados se expresan en nM, y los valores de EmáX representan la cantidad de ion rubidio liberado respecto a ion tetrametilamonio a 300 uM, sobre una base en porcentaje. Los valores de Cl50 reportados se expresan en nM, y representan la concentración que da como resultado 50% de inhibición de la activación del receptor inducida por el agonista. Los valores de Emáx representan la cantidad liberada respecto a (S)-(-)-nicot¡na sobre una base en porcentaje.

EJEMPLO 4 Determinación de la interacción con receptores musculares La determinación de la interacción de los compuestos con receptores musculares se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al.. La activación máxima para compuestos individuales (Emáx) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de Emáx reportados representan la cantidad liberada respecto a (S)-(-)-nicotina sobre una base en porcentaje.

EJEMPLO 5 Determinación de la interacción con receptores qanqlionares La determinación de la interacción de los compuestos con receptores ganglionares se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al.. La activación máxima para compuestos individuales (EmáX) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de Emáx reportados representan la cantidad liberada respecto a (S)-(-)-nicotina sobre una base en porcentaje.

EJEMPLO 6 La muestra No. 1 es 1-aza-2-(3-p¡ridil)-triciclo[3.3.1.13 ]decano, la cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 1 ,4-dioxaspiror4.5ldecan-8-metansulfonato Se añadió cloruro de metansulfonilo (12 mmoles, 0.92 ml) a un matraz que contenía 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (10 mmoles, 1.58 g) (preparado esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Braem, et al., Org. Mass. Spectrom., 1982, 17(2), 102) en tetra h id rotura no (THF) (20 ml) y trietilamina (15 mmoles, 2.1 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, tiempo durante el cual se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (15 ml) a la mezcla de reacción, seguido de extracciones con éter dietílico (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración, seguida de concentración en un evaporador giratorio, produjo el mesilato como un sólido amarillo pálido (2.26 g), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 5-aza-6-(3-p¡ridil)-tr¡ciclor3.3.1.13 71decan-2-ona Se generó LDA (8.0 mmoles) a 0°C añadiendo n-BuLi (3.40 mi de solución a 2.35 M en hexano, 8.0 mmoles) a una solución de diisopropilamina (1 .40 mi, 10.0 mmoles) en THF (10.0 mi). La base de Schiff, 2-aza-1 ,1-d¡fenil-3-(pirid¡l)prop-2-eno, formada a partir de la reacción de 3-aminometil piridina con benzofenona (2.18 g, 8.0 mmoles; preparada usando el método descrito en la patente de E.U.A. No. 5,510,355 a Bencherif et al.) se disolvió en THF (10.0 mi), y la solución se enfrió hasta -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se transfirió entonces LDA a la solución de base de Schiff, usando una aguja de dos puntas bajo una atmósfera de nitrógeno positiva. La suspensión púrpura resultante se agitó durante otros 45 minutos, tiempo durante el cual se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta -45°C. El mesilato de 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol 2.26 g, 8.5 mmoles) en THF (5.0 mi) se añadió entonces mediante una jeringa, y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente seguido de agitación adicional durante 12 horas. Una solución saturada de NaHCÜ3 en agua (25 mi) se añadió entonces a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. Se observó precipitación mientras el solvente se estaba evaporando. El residuo obtenido se resuspendió en acetato de etilo (25 mi), se filtró y se concentró en un evaporador giratorio para obtener la base de Schiff alfa-sustituida como un aceite amarillo (3.87 g), el cual fue contaminado mediante la base de Schiff de partida, obteniendo 34% de rendimiento. Este producto inestable se usó en el siguiente paso sin purificación adicional de la manera siguiente: el producto crudo en etanol (absoluto, 5.0 mi) se añadió a una solución suavemente hirviente de paraformaldehído (1.12 g) en H2SO4 (solución acuosa a 2%, 160 mi) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se extrajo entonces con acetato de etilo (4 x 20 mi) para remover la benzofenona. La porción acuosa se neutralizó entonces con K2CO3 sólido, seguido de basificación con NaOH (solución acuosa a 15%). La extracción con cloroformo (4 x 25 mi), la desecación de los extractos orgánicos combinados sobre K2C03 anhidro, seguido de remoción de los solventes en un evaporador giratorio, produjo un sólido pegajoso el cual era esencialmente una mezcla de 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decano-2-ona y 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3,7]decano-2-ona (1.42 g), la cual se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente (Rf=0.51 , solvente:acetato de etilo). Se aisló 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.13,7]decano-2-ona (20 mg, Rf=0.31 , solvente: acetato de etilo) como una mezcla de diastereoisómeros a partir del procedimiento cromatográfico anterior, y no pudo ser separada mediante cromatografía de columna de gel de sílice adicional. Se separó 5-aza-6-(3-p¡ridil)triciclo[3.3.1.1.3,7]decano-2-ona a partir del producto crudo anterior mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente (Rf=0.48, solvente: acetato de etilo) para producir un sólido amarillo pálido (430 mg), el cual se purificó adicionalmente mediante cristalización usando acetato de etilo y hexano. 1-Aza-2-(3-piridil)triciclor3.3.1.1.3 ldecano Este compuesto de preparó a partir de 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3,7]decano-2-ona esencialmente de conformidad con el procedimiento de reducción general descrito por Huang-Minion (véase referencia J. Am. Chem Soc, 1946, 68, 2487) de la manera siguiente: se añadió hidrazina (0.5 mmoles, 16 uL) a una mezcla de 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3'7]decano-2-ona (0.25 mmoles, 57 mg) e hidróxido de potasio (0.84 mmoles, 470 mg) en etilenglicol (1 mL). La mezcla de reacción se calentó entonces a 190°C durante una hora con un condensador fijado al matraz de reacción, y finalmente durante las dos horas a 200°C sin el condensador. Después de enfriar a temperatura ambiente, los contenidos del matraz fueron vertidos en agua ( 0 mL), y extraídos entonces con acetato de etilo (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2CO3 y se concentraron finalmente en un evaporador giratorio para obtener 68 mg de un aceite café. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando metanol (10% v/v) en cloroformo como el eluyente (Rf=0.36, sistema de solvente: cloroformo:metanol, 90:10), produjo el producto (1 1 mg) como un aceite de color amarillo pálido. El compuesto exhibe un P de 2.632, y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. El compuesto exhibe una Ki de 15 n . La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe afinidad de unión muy buena a ciertos receptores nicotínicos del CNS. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto exhibe un valor de CI5o de -695 nM y un valor de Emax de 0%, indicando que el compuesto es una antagonista en subtipos de receptor relevantes. El compuesto exhibe una Ema de 21 % en los receptores de tipo muscular y una Emax de 27% en los receptores de tipo ganglionar, indicando la falta de efectos secundarios potenciales en sujetos que reciban la administración de dicho compuesto en cantidades relevantes.

EJEMPLO 7 La muestra número 2 es 1 -aza-2-[5-bromo(3-piridil)]tr¡ciclo[3.3.1.13,7]decano, el cual se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas: 5-aza-6-(5-bromo(3-piridil))-3,3-difenilpro-2-enil)-1 ,4-dioxaspiro[4.51decano A una solución en agitación de 2-aza-3-(5-bromo(3-piridil))-1 ,1-difenilprop-1-eno (4.5 g, 12.9 mmoles), preparada a partir de la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina con benzofenona, usando los métodos descritos en la solicitud de patente E.U.A. serie No. 08/885,397, presentada el 10 de junio de 1997, en tetrahidrofurano (100 mi), se añadió LDA (16.8 mmoles) en tetrahidrofurano a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y entonces se añadió 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-metanosulfonato (3.3 g, 14.2 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) a 78°C. La reacción se continuó durante 18 horas a temperatura ambiente, y se extinguió mediante la adición de 10 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo (2 x 150 mL), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción de los solventes bajo presión reducida dio el compuesto del título en forma cruda como un aceite de color café pálido. Este producto crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 5-aza-6-(5-bromo(3-piridil)tric¡clor3.3.1.1.3'7ldecano-2-ona A una solución suavemente hirviente de paraformaldehido (1.2 g) en ácido sulfúrico acuoso a 2% se añadió lentamente a una solución del 5- aza-6(5-bromo(3-piridil))-3,3-difenilprop-2-enil)-1 ,4-d¡oxasp¡ro[4.5]decano en alcohol etílico (15 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La fase acuosa se separó, se basificó hasta pH 14 añadiendo hidróxido de sodio acuoso a 20% a la solución acuosa contenida en un baño de hielo, y se extrajo con cloroformo (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación del aceite de color café resultante mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando acetato de etilo como la fase móvil, dio 306 mg (12%, 2 pasos) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. (f 5-Aza-6-(5-bromo(3-piridil))triciclof3.3.1.13 7ldec-2-ilideno)metilamino)((4-metilfenil)sulfonil)amina Se disolvió 5-aza-6-(5-bromo-(3-pir¡dil)triciclo[3.3.1 .1 .3,7]decano- 2-ona (98 mg; 32 µ????) en alcohol metílico (5 mi), y entonces se añadieron p-toluensulfonílhidrazina (74 mg) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico monohidratado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió entonces en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi), y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la purificación del residuo oleoso se llevó a cabo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1 :2) como fase móvil, para producir 109 mg (69%) del compuesto del título. 1-Aza-2-(5-bromo(3-p¡ridin)tric¡clor3.3.1.13 71decano Se sometió a reflujo durante 6 horas una mezcla de 5-aza-6-[5-bromo(3-p¡rid¡l)]triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilideno)-metilamino)((4-metilfenil)-sulfonil)amina (100 mg, 0.21 mmoles), cianoborohidruro de sodio (66 mg, 1.05 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensilfónico monohidratado en alcohol etílico (10 mi). La mezcla se enfrió entonces en un baño de hielo, y se extrajo con cloroformo (2 x 40 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, la purificación del residuo oleoso se llevó a cabo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando cloroformo-acetona (4:1 ) como la fase móvil, para producir 40 mg (64%) del compuesto del título. El compuesto exhibe un log P de 2.768, y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrear hemoencefálica. El compuesto exhibe una Ki de 2 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe afinidad de unión muy alta por ciertos receptores nicotínicos del CNS. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto exhibe un valor de CE5o mayor de 100,000 nM y un valor de Emax de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la liberación de neurotransmisores incluso a concentraciones muy altas. Con respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de CE50 mayor de 100,000 nM y un valor de EmáX de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la activación de receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas concentraciones. El compuesto exhibe una EmáX de 32% en los receptores de tipo muscular, y una Emáx de 50% en los receptores de tipo ganglionar, indicando la falta de efectos secundarios potenciales en sujetos que reciben la administración de dicho compuesto en cantidades relevantes.

EJEMPLO 8 La muestra número 3 es triclorhidrato de 1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)tr¡ciclo[3.3.1.13,7]decano, el cual se preparó de acuerdo con la siguiente metodología: Triclorhidrato de 1-aza-2-[5-am¡no(3-piridil)triciclor3.3.1.13,71-decano A una solución de 1-aza-2-[5-bromo(3-piridil)triciclo[3.3.1.13'7]-decano (365 mg, 1.25 mmoles) en etanol (4 mi) y amoniaco acuoso (10 mi, 0.88 s.g.), se añadió sulfato de cobre (300 mg). la mezcla se calentó a 155°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió entonces, se extrajo con cloroformo (3 x 50 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El producto se disolvió en una mezcla de metanol (2 mi) y ácido clorhídrico concentrado (2 mi), y la solución se evaporó hasta sequedad en un evaporador giratorio. El sólido resultante se disolvió en metanol (1 mi), y se cristalizó mediante la adición cuidadosa de éter dietílico seco. El producto se filtró en la bomba y se secó bajo vacío, para producir el compuesto del título (210 mg, 50%) como un sólido cristalino blanco. El compuesto exhibe un log P de 1.159, y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. El compuesto exhibe una Ki de 44 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe afinidad de unión muy alta por ciertos receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto exhibe un valor de CE50 mayor de 100,000 nM y un valor de Emax de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la liberación de neurotransmisores incluso a concentraciones muy altas. Con respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de CE50 mayor de 100,000 nM, y un valor de Emáx de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la activación de receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas concentraciones. El compuesto exhibe una EmáX de 75% en los receptores de tipo muscular, y una Em¾x de 17% en los receptores de tipo gangleonar, indicando la falta de efectos secundarios potenciales en sujetos r que reciben la administración de dicho compuesto en cantidades relevantes.

EJEMPLO 9 La muestra número 4 es 1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)-triciclo-[3.3.1 .13,7]decano, el cual se preparó de acuerdo con la siguiente metodología: 1-aza-2-r5-etoxi-(3-piridin-tricicloí3.3.1.13,71decano A una solución agitada de triclorhidrato de 2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13,7] (65 mg, 0.19 mmoles) en etanol seco (9 mi), se añadió nitrito de isoamilo (0.4 mi, 3.00 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Cuando la TLC de la mezcla de reacción mostró ausencia de material de partida, el calentamiento se interrumpió, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; el solvente se removió en un evaporador giratorio para producir un aceite café. El producto se disolvió en agua (10 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi), y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3 x 30 mi), las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación del producto oleoso crudo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (metanol: cloroformo; 5:95), produjo el compuesto del título (25 mg, 48%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó en refrigeración a 4°C. El compuesto exhibe un log P de 3.491 , y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de pasar la barrera hemoencefálica. El compuesto exhibe una Ki de 1.0 nM. La baja constante de unión indica que el compuesto exhibe afinidad de unión muy alta por ciertos receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto exhibe un valor de CE50 mayor de 100,000 nM, y un valor de Emáx de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la liberación de neurotransmisores incluso a concentraciones muy altas. Además, con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto muestra un valor de Cl50 de 846 nM, indicando que el compuesto es un antagonista en sitios receptores relevantes. Con respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de CE5o mayor que 100,000 nM y un valor de EmáX de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir activación de receptores nicotínicos del sistema nervioso central, incluso a concentraciones elevadas. Además, con respecto a la prueba de liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de Cl50 de 630 nM, indicando que el compuesto es un antagonista en sitios receptores relevantes. El compuesto muestra un EmáX de 22% en receptores de tipo muscular y un Emáx de 0% en receptores de tipo ganglionar, indicando una carencia de efectos colaterales potenciales en sujetos que reciben administración de dicho compuesto en cantidades relevantes.

EJEMPLO 10 La muestra número 5 es 1 -aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.13,7]decano, que se preparó de acuerdo con la siguiente metodología: 1 -aza-2-í5-¡sopropoxi(3-piridilVltriciclor3.3.1.13,71decano Nitrito de isoamilo (0.4 mL, 3.0 mmoles) se añadió a una solución agitada de triclorhidrato de 2-[5-amino-(3-piridil)]-triciclo[3.3.1.13,7] (65 mg, 0.19 mmoles) en isopropanol seco (9 mL) y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas. Cuando la cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción mostró ausencia de material de partida, el calentamiento se detuvo y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; el solvente se removió en un evaporador giratorio para producir un aceite de color café. El producto se disolvió en agua (10 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL), y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía de columna de gel de sílice (metanol:cloroformo; 5:95), dio el compuesto del título (35 mg, 67%) como un aceite amarillo pálido. El compuesto exhibe un log P de 4.036, y dicho valor de log P favorable indica que el compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera sangre-cerebro. El compuesto exhibe un K¡ de 24 n . La constante de unión baja indica que el compuesto exhibe buena unión de alta afinidad a ciertos receptores nicotínicos del sistema nervioso central. Con respecto a la liberación de dopamina, el compuesto exhibe un valor de CE5o mayor que 100,000 nM y un valor de Emáx de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir la liberación de neurotransmisor a un a concentraciones muy altas. Con respecto a la liberación de ion rubidio, el compuesto exhibe un valor de CE50 mayor que 100,000 nM y un valor EmáX de 0%, indicando que el compuesto no es efectivo para inducir activación de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central, incluso a concentraciones elevadas. El compuesto exhibe un Emáx de 114% en receptores de tipo muscular y un Emáx de 7% en receptores de tipo ganglionar. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no debe considerarse como limitante de la misma. La invención se define por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones que se han de incluir en las mismas.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula: en donde X', X, A, A' y A" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, R\ NR'R", CF3, OH, NO2, C2R', SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR', SR", C(=0)NR*R", NR'C(=O)R', C(=0)R', C(=O)OR', (CH2)qOR\ OC(=O)R', OC(=O)NR'R" y NR'C(=O)OR', en done R' y R" son individualmente hidrógeno o alquilo de C-1-C10, q es un entero de 1 a 6; Z' es un sustituyente diferente de hidrógeno; j es un entero de 0 a 5; y la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede existir en forma de un enantiómero o un diastereómero; Z" es hidrógeno o un sustituyente diferente de hidrógeno; e Y es C=0, C(OH)R' o C-A, en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1-C10.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH2.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X' es nitrógeno.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque J es 0.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A, A" y A" son cada uno hidrógeno.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z" es hidrógeno.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 2-(3-piridil)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3,7]decan-2-ol.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3,7]-decan-2-ona.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1.3'7]decan-2-ona. 1 1.- El compuesto representado por la fórmula: en donde X', X, A, A' y A" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, R', NR'R", CF3, OH, NO2, C2R\ SH, SCH3) N3, SO2CH3, OR\ SR\ C^NR'R", NR'C^OJR', C(=O)R\ C(=O)OR\ (CH2)qOR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R" y NR'C(=O)OR', en done R' y R" son individualmente hidrógeno o alquilo de C-I-C-IO, q es un entero de 1 a 6; y la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede existir en forma de un enantiómero o un diastereómero; e Y es C=O, C(OH)R' o C-A, en donde R" es hidrógeno o alquilo de C1-C10. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque Y es CH2 o CH2OH. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque X' es nitrógeno. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque A, A' y A" son hidrógeno.