DE60109924T2 - Heteroaryldiazabicycloalkane als liganden für den nikotinischen acetylcholin-rezeptor - Google Patents

Heteroaryldiazabicycloalkane als liganden für den nikotinischen acetylcholin-rezeptor Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, und insbesondere auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen einschließen, welche in der Lage sind, cholinergische Nikotinrezeptoren zu beeinflussen. Noch genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, die in der Lage sind, cholinergische Nikotinrezeptoren zu aktivieren, z. B. als Agonisten für bestimmte Nikotinrezeptoruntertypen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Behandeln einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen und insbesondere von Zuständen und Störungen, die mit Fehlfunktionen des zentralen und autonomen Nervensystemen verbunden sind.
  • Zu Nikotin ist vorgeschlagen worden, dass es eine Anzahl von pharmazeutischen Effekten hat; siehe z. B. Pullan et al. N. Engl. J. Med. 330: 811–815 (1994). Bestimmte dieser Effekte können sich auf Effekte auf Neurotransmitterfreisetzung beziehen; siehe z. B. Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993), wo neuroprotektive Effekte von Nikotin angesprochen werden. Freisetzung von Azetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567: 313 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973) berichtet worden. Die Freisetzung von Noradrenalin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972) berichtet worden. Die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen nach Verabreichung durch Nikotin ist von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977) berichtet worden. Die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist von Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992) berichtet worden. Bestätigende Berichte und zusätzliche kürzliche Studien haben die Modulation von Glutamat, Stickstoffmonoxyd, GABA, Takykininen, Zytokinen und Peptiden im zentralen Nervensystem (ZNS) umfasst (Übersicht in Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997)). Zusätzlich ist berichtet worden, dass Nikotin das pharmakologische Verhalten bestimmter pharmazeutischer Zusammensetzung potenziert, die für die Behandlung von bestimmten Störungen verwendet werden; siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Weiterhin sind verschiedene andere nützliche pharmakologische Effekte von Nikotin angesprochen worden; siehe Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54 (3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221: 91–96 (1982) und Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.
  • Von verschiedenen Nikotinverbindungen ist berichtet worden, dass sie nützlich für die Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen sind; siehe z. B. Williams et al. Drug News Perspec. 7 (4): 205227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1–26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79–100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413–1421 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422–1429 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999), Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme und Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem 40 (28): 4169–4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682 und die US-Patente Nr. 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al., 5,604,231 für Smith et al. und 5,852,041 für Cosford et al. Von Nikotinverbindungen ist berichtet worden, dass sie insbesondere nützlich für die Behandlung einer großen Vielzahl von ZNS-Störungen sind. Tatsächlich ist von einer großen Vielzahl von Verbindungen berichtet worden, dass sie therapeutische Eigenschaften haben; siehe z.B. die US-Patente Nr. 5,1871,166 für Kikuchi et al., 5,672,601 für Cignarella, PCT WO99/21834 und PCT WO97/40049, die UK-Patentanmeldung GB 2295387 und die europäische Patentanmeldung 297,858. Das US-Patent Nr. 5,478,939 für Trybulski et al. offenbart verschiedene Azabizykloheptane unter anderem gebunden an fünfgliedrige heteroaromatische Ringe, Benzen und bestimmte sechsgliedrige heterozyklische Diazoringe, wobei diese Verbindungen angeblich verwendet werden können, um verschiedene ZNS-Störungen zu behandeln. PCT WO 97/40049 von Czollner lehrt verschiedne Diazabizykloheptane gebunden an verschiedene Ringsysteme. Weder Trybulski noch Czollner offenbart oder schlägt überhaupt Azabizyklooktane oder Azabizyklononane vor, oder Azabizykloheptan gebunden an Pyridin-, Pyrazin- oder Pyrimidinringsysteme.
  • ZNS-Störungen sind ein Typ von neurologischen Störungen. ZNS-Störungen können durch Drogen induziert werden; sie können genetischer Veranlagung, einer Infektion oder einem Trauma zugeordnet werden; oder sie können von unbekannter Krankheitsursache sein. ZNS-Störungen umfassen neuropsychiatrische Störungen, neurologische Störungen oder mentale Erkrankungen und schließen neurogenerative Störungen, Verhaltensstörungen, Wahrnehmungsstörungen und Gefühlswahrnehmungsstörungen ein. Es gibt verschiedene ZNS-Störungen, deren klinische Erscheinungsformen ZNS-Fehlfunktionen zugeordnet wurden (d. h. Störungen, die aus unzureichenden Niveaus an Neurotransmitterfreisetzung, unzureichenden Eigenschaften der Neurotransmitterrezeptoren und/oder unzureichender Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren resultieren). Verschiedene ZNS-Störungen können eine Mangel an Cholin, Dopamin, Norepinephrine und/oder Serotonin zugeordnet werden. Relativ übliche ZNS-Störungen umfassen präsenile Demenz (früh auftretende Alzheimerkrankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimertyp), Mikroinfarktdemenz, durch AIDS verursachte Demenz, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Pick-Syndrom, Parkinsonismus, einschließlich Parkinsonkrankheit, progressive supranukleare Paralyse, Huntington Chorea, tardive Dyskinese, Hyperkinese, Manie, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Angstzustände, Dyslexie, Schizophrenie, Depression, obsessive Zwangsstörungen und Tourettesyndrom.
  • Es wäre wünschenswert, ein nützliches Verfahren zur Verhinderung und Behandlung eines Zustands oder einer Störung durch Verabreichen einer Nikotinverbindung an einen Patienten bereitzustellen, der für solch einen Zustand oder solch eine Störung empfänglich ist oder daran leidet. Es wäre hochgradig vorteilhaft, Individuen, die an bestimmten Störungen (z. B. ZNS-Erkrankungen) leiden, mit einer Unterbrechung der Symptome dieser Störungen durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu helfen, die einen aktiven Inhaltsstoff enthält, der Nikotinpharmakologie aufweist und einen vorteilhaften Effekt (beispielsweise auf das Funktionieren des ZNS) hat, der aber keine signifikanten mit ihm verbundenen Nebenwirkungen bereitstellt. Es wäre hochgradig wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung einschließt, welche mit Nikotinrezeptoren wechselwirkt, wie jenen, die das Potenzial zum Beeinflussen des Funktionierens des ZNS haben, wobei aber diese Verbindung, wenn sie in einer ausreichenden Menge verwendet wird, um das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen, jene Rezeptoruntertypen nicht signifikant beeinflusst, die das Potenzial haben, unerwünschte Nebenwirkungen auszulösen (beispielsweise merklicher Aktivität an Skelettmuskelorten).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf diazabizyklische Verbindungen und vorzugsweise diazabizyklische N-Arylverbindungen. Von besonderem Interesse sind bestimmte substituierte diazabizyklische N-Pyridylverbindungen. Beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen: (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan and (1S,4S)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Prodrugderivate der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Verbindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Synthetisieren dieser Typen von Verbindungen.
  • Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können bei Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen und insbesondere jener Störungen verwendet werden, die durch Fehlfunktionen cholinergischer Nikotinneurotransmission charakterisiert sind, einschließlich Störungen, die die Neuromodulation von Neurotransmitterfreisetzung, wie beispielsweise Dopaminfreisetzung, einschließen. Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können auch verwendet werden bei Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Störungen, wie beispielsweise Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können auch verwendet werden bei Verfahren zur Behandlung von bestimmten Zuständen (z. B. ein Verfahren zur Schmerzlinderung). Die Verfahren umfassen das Verabreichen einer effektiven Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung aufweist. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung schließt eine Verbindung ein, die, wenn sie in effektiven Mengen verwendet wird, die Fähigkeit zum Wechselwirken mit relevanten Nikotinrezeptorplätzen eines Subjekts und damit die Fähigkeit zum Wirken als therapeutisches Mittel bei der Prävention oder Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Störungen hat, insbesondere jenen Störungen, die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen weisen jene Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Prävention und Behandlung von Störungen, wie beispielsweise ZNS-Störungen, die durch eine Änderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen therapeutischen Nutzen für Individuen bereit, die an solchen Störungen leiden und klinische Erscheinungsformen solcher Störungen entwickeln, indem die Verbindungen innerhalb jener Zusammensetzungen, wenn sie in effektiven Mengen eingesetzt werden, das Potenzial haben, (i) Nikotinpharmakologie zu entwickeln und relevante Nikotinrezeptorplätze zu beeinflussen (z. B. als pharmakologischer Agonist für die Aktivierung von Nikotinrezeptoren zu wirken) und (ii) Neurotransmittersekretion hervorzurufen und so die Systeme, die mit jenen Erkrankungen verbunden sind, zu verhindern und zu unterdrücken. Zusätzlich wird von den Verbindungen erwartet, dass sie das Potenzial haben, (i) die Anzahl der cholinergischen Nikotinrezeptoren des Gehirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Effekte zu entwickeln und (iii), wenn sie in effektiven Mengen eingesetzt werden, keine merklichen nachteiligen Nebenwirkungen zu verursachen, so wie signifikante Anstiege beim Blutdruck und der Pulsrate, signifikante negative Einwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und signifikante Effekte auf die Skelettmuskulatur. Von den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass sie sicher und bezüglich der Prävention und Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen wirksam sind.
  • Die vorgenannten und anderen Aspekte der Erfindung werden im Detail in der detaillierten Beschreibung und den unten angegebenen Beispielen erklärt werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
    Figure 00050001
    bereit, wobei Q (CH2)u ist, Qi (CH2)v ist, Qii (CH2)w ist, Qiii (CH2)x ist und Qiv (CH2)y ist, wobei u, v, w und x jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind und y 1 oder 2 ist; Z eine Substituentenspezies G ist; j von 0 bis 10 reicht; R Wasserstoff oder C1-8-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, ist; und Cy
    Figure 00050002
    ist, wobei X, X' und X'' unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff, z. B. ein N-Oxid oder eine andere N-O-Funktionalität, oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; mindestens eines von X, X' und X'' Stickstoff ist; A O oder C=O ist; D eine Substituentenspezies G ist; k 0, 1 oder 2 ist und Cx aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, nicht-aromatischem Heterozyklyl, substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklyl, nicht-aromatischem Heterozyklylalkyl und substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklylalkyl besteht,
    wobei G aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, nicht-aromatischem Heterozyklyl, substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Alkylaryl, substituiertem Alkylaryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', -SO2CH3, -SO2NR'R, -C(=O)NR'R, -NR'C(=O)R, -NR'SO2R, -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R)qOCH2C2R', -(CR'R)qC(=O)R', -O(CR'R)qC(=O)R', -C2(CR'R)qOR', -(CR'R)qNR'R, -OC(=O)NR'R und -NR'C(=O)OR' besteht, wobei R' and R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder eine eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies oder eine eine substituierte aromatische Gruppe enthaltende Spezies sind, wobei der Substituent Alkyl, Alkenyl, nicht-aromatisches Heterozyklyl, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl, Arylalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', - SO2CH3, -SO2NR'R, -C(=O)NR'R, -NR'C(=O)R, -NR'SO2R, -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R)qOCH2C2R', -(CR'R)qC(=O)R', -O(CR'R)qC(=O)R', -C2(CR'R)qOR', -(CR'R)qNR'R, -OC(=O)NR'R und -NR'C(=O)OR' ist, wobei R' and R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder eine eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies sind; wobei sich Alkyl auf ein zyklisches Alkyl mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, ein gradkettiges Alkyl oder ein verzweigtes Alkyl bezieht und die eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies Phenyl, Biphenyl, Naphtyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Quinolinyl und Indolyl ist und wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Geeignete geradkettige oder verzweigte Alkyle umfassen C1-C8, vorzugsweise C1-C5, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl. R' und R'' können eine Zykloalkylfunktionalität bilden. Beispielhafte aromatische Gruppen umfassen karbozyklische (Phenyl-, Biphenyl-, Naphtyl- usw.) und heterozyklische (Pyridinyl-, Pyrinidinyl-, Quinolinyl-, Indolyl- usw.) Ringe.
  • So wie hier verwendet bezieht sich "Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Alkylradikale, die C1-C8, vorzugsweise C1 bis C5, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, einschließen; "substituiertes Alkyl" bezieht sich auf Alkylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie beispielsweise Hydroxy, Alkoxy, Merkapto, Aryl, Heterozyklo, Halogen, Amino, Karboxyl, Karbanyl, Zyan und dgl.; "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale, die C1-C8, vorzugsweise C1-C5, einschließen und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen; "substituiertes Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Alkoxy" bezieht sich auf einen Organo-oxy-Anteil, wie beispielsweise Methoxy, Isopropoxy, Zyklopentyloxy, Phenoxy und dgl.; "Zykloalkyl" bezieht sich auf Radikale, die einen gesättigten oder ungesättigten zyklischen Ring enthalten und die 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; "substituiertes Zykloalkyl" bezieht sich auf Zykloalkylradikale, die weiterhin eine oder mehrer Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Aryl" bezieht sich auf aromatische Radikale mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphtyl und dgl.; "substituiertes Aryl" bezieht sich auf Arylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Alkylaryl" bezieht sich auf alkylsubstituierte Arylradikale; "substituiertes Alkylaryl" bezieht sich auf Alkylarylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Arylalkyl" bezieht sich auf arylsubstuierte Alkylradikale; "substiuiertes Arylalkyl" bezieht sich auf Arylalkylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind; "Heterozyklyl" bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte zyklische Radikale, die ein oder mehrere Heteroatome (z. B. O, N, S) als Teil der Ringstruktur enthalten und 2 bis 7 Kohelnstoffatome in dem Ring aufweisen, wie beispielsweise Pyridinyl, Isoazylol, Tetrahydrofuranyl und dgl.; und "substituiertes Heterozyklyl" bezieht sich auf Heterozyklylradikale, die weiterhin eine oder mehrere Substituentengruppen tragen, wie sie oben definiert ist/sind.
  • So wie hier verwendet bezieht sich "Heteroaryl" auf heterozyklische aromatische Radikale, die beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pryridazinyl, Quinolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrolyl, Indolyl, Benzoxazolyl usw.; "nicht-aromatisches Heterozyklyl" bezieht sich auf heterozyklische Radikale, gesättigt oder ungesättigt, die nicht aromatisch sind, wie beispielsweise Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, usw.; "nicht-aromatisches Heterozyklylalkyl" bezieht sich auf nicht-aromatische Heterozyklylradikale, die über eine Alkylenkette von bis zu vier Kohlenstoffatomen angehängt sind; in jedem Fall bezieht sich "substituiert" auf den Ersatz von einem oder mehreren Wasserstoffatomen in der Gruppe durch eine Nicht-Wasserstoffsubstituentenspezies, wie sie oben beschrieben ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung umfassen solche, bei denen ein oder zwei von X, X' und X'' Stickstoff sind, wobei der Fall am meisten bevorzugt ist, in dem nur X'' Stickstoff ist. Wenn nur X'' Stickstoff ist, ist es bevorzugt, dass A an der C-5-Position des Pyridinrings angehängt ist, und dass k 0 oder 1 ist.
  • Cx bei den Verbindungen der Formel I ist vorzugsweise
    Figure 00070001
    besteht, wobei Y, Y', Y'' und Y''' unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Sauerstoff oder eine Substituentenspezies G sind; E Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G ist; E', E'' und E''' unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und G so wie oben definiert ist. Y, Y', Y'' und Y''' können alle Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sein. Vorzugsweise sind Y, Y', Y'', Y''', E', E'' und E''' alle Kohlenstoff gebunden an eine Substituentenspezies. Alternativ sind ein oder zwei von Y, Y', Y'', Y''', E', E'' und E''' Stickstoff, und die Verbleibenden sind Kohlenstoff gebunden an eine Substituentenspezies. R' und R'' können eine Zykloalkylfunktionalität bilden. Repräsentative aromatische Gruppen umfassen karbozyklische (Phenyl-, Diphenyl-, Naphtyl- usw.) und heterozyklische (Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Quinolinyl-, Indolyl- usw.) Ringe. Benachbarte Nicht-wasserstoffsubstituentenspezies G können kombinieren, um einen oder mehrere gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, karbozyklische oder heterozyklische Ringe zu bilden, die Ether-, Azetal-, Ketal-, Amin-, Keton-, Lakton-, Laktam-, Karbamat- und Harnstoffunktionalitäten einschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel:
    Figure 00080001
    bereit, wobei Q, Qi, Qii, Qiii und Qiv, Zj und R so wie oben definiert sind und Cy
    Figure 00080002
    ist, wobei X, X', X'', G und k so wie oben definiert sind; A eine kovalente Bindung ist; Cx so wie oben definiert ist, unter der Voraussetzung, dass der diazabizyklische Ring nicht 2,5-Diazabizyclo[2.2.1]heptan ist und/oder Cx nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; und G wie oben definiert ist. Bevorzugte Gruppen Cx für Verbindungen der Formel II sind dieselben wie jene, die oben für die Verbindung der Formel I definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel:
    Figure 00090001
    bereit, wobei Q (CH2)u ist, Qi (CH2)v ist, Qii (CH2)w ist, Qiii (CH2)x ist und Qiv (CH2)y ist, wobei u, v, w und x jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind und y 1 oder 2 ist; wobei u, v, w und x so ausgewählt sind, dass der Ring ein Diazabizyklooktan oder ein Diazabizyklononan ist; Z, j und R so wie oben definiert sind und Cy
    Figure 00090002
    ist, wobei X, X', X'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sind und A, D, k, Cx und G so wie oben definiert sind.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Folgenden:
    (1S,4S)-2-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(4-(N-Phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(4-(N-Phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1S,4S)-2-(5-(4-(N-Trifluorazetylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
    (1R,4R)-2-(5-(4-(N-Trifluorazetylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan.
  • Die folgenden Verbindungen sind ebenfalls repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
    6-Methyl-3-(5-phenyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-phenoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-(3-methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-(4-methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-(3,4-dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-(4-fluorphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-benzoyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    6-Methyl-3-(5-(4-(N-phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-phenyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-phenoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-(3-methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-(4-methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-(3,4-dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-(4-fluorphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-benzoyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
    3-Methyl-6-(5-(4-(N-phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan
  • Die folgenden Verbindungen sind ebenfalls repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
    6-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo(3.2.2]nonan
    6-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    6-(5-(4-(N-Phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-(4-(N-Phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan
    3-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.2]nonan
    3-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan
    3-(5-(4-(N-Phenylpiperidinyl)oxy)-3-pyridyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan.
  • Die Weise, in der diazabizyklische N-Arylverbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisch produziert werden, kann variieren. Kommerziell erhältliches (Aldrich Chemical) (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan kann mit einer Vielzahl von aromatischen Halogeniden und heteroaromatischen Halogeniden unter Verwendung von Palladiumkatalyse gekoppelt werden; siehe Yang et al., J. Organomet. Chem. 576: 125 (1999), Wolf et al., Acc. Chem. Res. 31: 805 (1998) und Hartwig et al., J. Org. Chem. 64: 5575 (1999). Zum Beispiel ergibt die Behandlung von 3,5-Dibrompyridin mit (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan in der Anwesenheit von Natrium-tert-butoxid und einer katalytischen Menge an Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) und razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl in Toluol (1S,4S)-5-(tert-Butoxykarbonyl)-2-(5-brom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan. Die N-tert-Butoxykarbonylschutzgruppe wird einfach in der Anwesenheit von Säure entfernt, um (1S,4S)-2-(5-Brom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan bereitzustellen. Die Verwendung des anderen Enantiomers (1R,4R)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, bei der palladiumkatalysierten Kopplung wird zu (1R,4R)-2-(5-Bbrom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan führen. Sowohl das (1S,4S)- als auch das (1R,4R)-Enantiomer des N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptans kann aus Hydroxyprolinisomeren synthetisiert werden, wie in den U.S.-Patenten Nr. 5,095,121 und 5,196,548 für Braish und Fox und durch Braish und Fox in J. Org. Chem. 55: 1964 (1990) beschrieben ist. In diesen Literaturstellen wird auch über die Synthesen der N-Benzyldrivate von (1S,4S)- und (1R,4R)-2,5-Diazabizyklo[2.2.1]heptan berichtet. Koppeln dieser Diazabizyklide mit 3,5-Dibrompyridin, wie es oben beschrieben ist, würde die entsprechenden enantiomeren 5-Benzyl-2-(5-brom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptane erzeugen. In gleicher Weise würde die Kopplung mit 3-Brompyridin die enantiomeren 5-Benzyl-2-(3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptane produzieren. Die hier beschriebenen Kopplungsreaktionen tolerieren eine erhebliche Substituentenfunktionalität, so dass sie ein Mittel zum Synthetisieren einer großen Vielzahl von mit N-Benzyl oder N-tert-Butoxykarbonyl geschützten 2-(3-Pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanen mit Substituenten an dem Pyridinring bereitstellen.
  • Ein geeignetes geschütztes Derivat von jedem 2-(5-Brom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanenantiomer kann erarbeitet werden, um eine Anzahl von Verbindungen zu ergeben, die Substituenten an der C-5-Position des Pyridins besitzen. Zum Beispiel kann 5-Benzyl-2-(5-brom-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan durch das grundsätzliche Verfahren von Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955), bei dem die Brom-substituierte Verbindung mit wässrigem Ammoniak in der Anwesenheit von Kupferkatalysator erhitzt wird, in die entsprechende 5-Amin-substituierte Verbindung umgewandelt werden. 5-Alkylamin-substituierte Verbindungen können auf ähnliche Weise präpariert werden. 5-Ethynyl-substituierte Verbindungen können von den 5-Brom-substituierten Verbindungen durch palladiumkatalysierte Kopplung unter Verwendung von 2-Methyl-3-butyn-2-ol, gefolgt von basenkatalysierter (Natriumhydrid-)Entfernung der Azetoneinheit gemäß den Grundtechniken präpariert werden, die bei Cosford et al., J. Med Chem. 39: 3235 (1996) beschrieben sind. Die 5-Ethynylanaloge können durch aufeinander folgende katalytische Hydrierungsreaktionen (die auch die Benzylschutzgruppe von dem Diazabizyklid entfernen würden) in das entsprechende 5-Ethenyl umgewandelt werden und nachfolgend in die entsprechenden 5-Ethylanaloge. Die 5-Azid-substituierten Analoge können von der 5-Brom-substituierten Verbindung durch Reaktionen mit Lithiumazid in N,N-Dimethylformamid präpariert werden. 5-Alkylthio-substituierte Analoge können von den 5-Brom-substituierten Verbindungen durch Reaktion mit einem geeigneten Natriumalkylmerkaptid (Natriumalkanthiolat) unter Verwendung von Techniken präpariert werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • Eine Anzahl anderer Analoge, die Substituenten in der 5-Position des Pyridinrings tragen, kann von 5-Benzyl-2-(5-amin-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (dessen Synthese oben beschrieben ist) über das 5-Diazoniumsalzzwischenprodukt synthetisiert werden. Jedes Enantiomer der 5-Aminoverbindung kann verwendet werden. Unter den anderen 5-substituierten Analogen, die aus 5-Diazoniumsalzzwischenprodukten hergestellt werden können, befinden sich: 5-Hydroxyanaloge, 5-Alkoxyanaloge, 5-Fluoranaloge, 5-Chloranaloge, 5-Bromanaloge, 5-Iodanaloge, 5-Zyananaloge und 5-Merkaptoanaloge. Diese Verbindungen können unter Verwendung der Grundtechniken synthetisiert werden, die bei Zwart et al., supra dargestellt sind. Zum Beispiel können 5-Hydroxy-substituierte Analoge aus der Reaktion des entsprechenden 5-Diazoniumsalzzwischenprodukts mit Wasser zubereitet werden. 5-Alkoxyanaloge können durch die Reaktion des Diazoniumsalzes mit Alkohol hergestellt werden. 5-Fluor-substituierte Analoge können durch die Reaktion der 5-Diazoniumsalzzwischenprodukte mit Fluorborsäure präpariert werden. 5-Chlor-substituierte Analoge können durch die Reaktion der 5-Aminoverbindungen mit Natriumnitrit und Salzsäure in der Anwesenheit von Kupferchlorid präpariert werden. 5-Zyan-substituierte Analoge können durch die Reaktion der entsprechenden 5-Diazoniumsalzzwischenprodukte mit Kaliumkupferzyanid präpariert werden. Geeignete 5- Diazoniumsalzzwischenprodukte können auch für die Synthese von Merkapto-substituierten Analogen unter Anwendung der Grundtechniken verwendet werden, die bei Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993) beschrieben sind. Die 5-Merkapto-substituierten Analoge können ihrerseits durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylbromid in die 5-Alkylthio-substituierten Analoge umgewandelt werden. 5-Azylamidoanaloge der vorgenannten Verbindungen können durch Reaktion der entsprechenden 5-Aminoverbindungen mit den geeigneten Säureanhydriden oder Säurechloriden unter Anwendung von Techniken präpariert werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • 5-Hydroxy-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um die entsprechenden 5-Alkanoyloxy-substituierten Verbindungen durch Reaktion mit der geeigneten Säure, dem geeigneten Säurechlorid oder Säureanhydrid zu präparieren. In gleicher Weise sind 5-Hydroxyverbindungen Vorstufen sowohl der 5-Aryloxy- und 5-Heteroaryloxyverbindungen mittels nukleophiler aromatischer Substitution an elektronendefizienten aromatischen Ringen (z.B. 4-Fluorbenzonitril und 2,4-Dichlorpyrimidin). Solche Chemie ist dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese wohl bekannt. Nichtaromatische Heterozyklyloxyderivative können ebenfalls von den 5-Hydroxyverbindungen mittels Mitsunobu-Chemie präpariert werden, bei der typischerweise ein Trialkyl- oder Triarylphosphin und Diethylazodikarboxylat verwendet werden. Siehe Hughes, Org. React. (N. Y.) 42: 335 (1992) und Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996). So können verschiedene N-substituierte 4-Hydroxypiperidine mit den 5-Hydroxypyridinverbindungen gekoppelt werden, um Verbindungen zu ergeben, die N-substituierte Piperidinyloxysubstituenten an der 5-Position des Pyridinrings tragen.
  • 5-Zyan-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindung können hydrolysiert werden, um die entsprechenden 5-Karboxamid-substituierten Verbindungen zu ergeben. Weitere Hydrolyse resultiert in die Bildung der entsprechenden 5-Karboxylsäure-substituierten Analoge. Reduktion der 5-Zyan-substituierten Analoge mit Lithiumaluminumhydrid ergibt die entsprechenden 5-Aminmethylanaloge. 5-Azyl-substituierte Analoge können aus den entsprechenden 5-Karboxylsäre-substituierten Analogen mit einem geeignetem Alkyllithium unter Anwendung der Techniken präpariert werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • 5-Karboxylsäure-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können in die entsprechenden Ester durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol und einem Surekatalysator umgewandelt werden. Verbindungen mit einer Estergruppe an der 5-Pyridylposition können mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminumhydrid reduziert werden, um die entsprechenden 5-Hydroxymethyl-substituierten Analoge zu produzieren. Diese Analoge können ihrerseits durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylhalogenid unter Anwendung konventioneller Techniken in Verbindungen umgewandelt werden, die eine Ethereinheit an der 5-Pyridylposition tragen. Alternativ können 5-Hydroxymethyl-substituierte Analoge mit Tosylchlorid reagiert werden, um die entsprechenden 5-Tosyloxymethylanaloge bereitzustellen. Die 5-Karboxylsäure-substituierten Analoge können in die entsprechenden 5-Alkylaminoacylanaloge durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylamin und Thionylchlorid umgewandelt werden. Von bestimmten dieser Amide ist es bekannt, dass sie leicht eine nukleophile Azylsubstitution durchlaufen, um Ketone zu produzieren. So reagieren sogenannte Weinreb-Amide (N-methoxy-N-methylamide) mit Aryllithiumreagentien, um die entsprechenden Diarylketone zu produzieren; siehe zum Beispiel Selnick et al., Tet. Lett. 34: 2043 (1993).
  • 5-Tosyloxymethyl-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können in die entsprechenden 5-Methyl-substituierten Verbindungen durch Reduktion mit Lithiumaluminumhydrid umgewandelt werden. 5-Tosyloxymethyl-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können auch verwendet werden, um 5-Alkyl-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit einem Alkyllithium zu produzieren. 5-Hydroxy-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um 5-N-Alkylkarbamoyloxy-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit N-Alkylisozyanaten zu präparieren. 5-Amin-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um 5-N-Alkoxykarboxamid-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit Alkylchlorformatestern unter Anwendung von Techniken zu präparieren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • Chemie analog zu derjenigen, die hier zuvor für die Präparation von 5-substituierten (Pyridin-)Analogen von diazabizyklischen Verbindungen beschrieben wurde, kann für die Synthese von Analogen angewandt werden, die Substituenten in der 2-, 4- und 6-Position des Pyridinrings tragen. Zum Beispiel kann eine Anzahl von diazabizyklischen 2-, 4- und 6-Aminopyridylverbindungen in die entsprechenden Diazoniumsalzzwischenprodukte umgewandelt werden, die in eine Vielzahl von Verbindungen mit Substituenten an den 2-, 4- und 6-Positionen des Pyridinrings überführt werden können, wie es für die 5-substituierten Analoge oben beschreiben wurde. Die erforderlichen 2-, 4- und 6-Aminopyridyldiazabizyklide sind über die Chichibabin-Reaktion der unsubstituierten Pyridyldiazabizyklide (z.B. 5-Benzyl-2-(3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, das zuvor beschrieben wurde) verfügbar. Ähnliche Reaktionen sind in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Band 14, Teil 3, Seiten 3–5 (Interscience Publishers, 1962) und by Lahti et al., J. Med. Chem. 42: 2227 (1999) beschrieben. Nachdem die gewünschte Manipulation an der funktionalen Gruppe des Pyridinrings ausgeführt wurde, kann die Benzylschutzgruppe von dem Diazabizyklid unter Anwendung von Hydrierungsbedingungen entfernt werden.
  • In einem alternativen Ansatz für die Synthese der Pyridin-substituierten diazabizyklischen Pyridylverbindungen kann 3,5-Dibrompyridin durch die Wirkung von Natriumalkoxyden oder Natriumaryloxiden in die entsprechenden 3-Brom-5-alkoxy- und 3-Brom-5-aryloxypyridine umgewandelt werden. Prozeduren wie jene, die von Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) und Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955) beschrieben werden, werden verwendet. Dies wird beispielhaft belegt durch die Präparation von 2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan. Die Reaktion von 3,5-Dibrompyridin mit Natrium-4-methoxyphenoxid in N,N-Dimethylformamid ergibt 3-Brom-5-(4-methoxyphenoxy)pyridin. Koppeln von 3-Brom-5-(4-methoxyphenoxy)pyridin mit (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan in der Anwesenheit von Natrium-tert-butoxid und einer katalytischen Menge an Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) und 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in Toluol ergibt (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-5-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan. Entfernung der N-tert-Butoxykarbonylgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure erzeugt (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unter Verwendung von 5-Bromnikotinsäure als Vorform produziert werden. So kann die Säure in das Azylchlorid (unter Verwendung von Thionylchlorid) umgewandelt werden und nachfolgend bei Azylierungen vom Friedel-Crafts-typ verwendet werden, die 3-Brom-5-(arylkarbonyl)pyridine produziert, die dann als Substrate für die palladiumatalysierte Kopplungsreaktion dienen, die früher beschrieben wurde; siehe z.B. Villani und King, Org. Syn. Coll. Vol. 4: 88 (1963).
  • Andere Arylhalogenide durchlaufen die zuvor beschriebene palladiumkatalysierte Kopplungsreaktion. So wird (1S,4S)-2-(5-Pyrimidinyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.]heptan in einer ähnlichen Weise von 5-Bromoyrimidin und (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, gefolgt von Schutzentfernung bei dem resultierenden Zwischenprodukt präpariert. (1S,4S)-2-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan wird in ähnlicher Weise von 3,6-Dichloropyridazin und (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, gefolgt von Schutzentfernung bei dem resultierenden Zwischenprodukt synthetisiert. Diese Technologie ist insbesondere anwendbar in Fällen (wie 3-Brompyridin, 3,5-Dibrompyridin und 5-Brompyrimidin), in denen der aromatische Ring nicht in Richtung auf eine nukleophile aromatische Substitution aktiviert ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung anderer diazabizyklischer Systeme bei der palladiumkatalysierten Kopplungsreaktion mit Arylhalogeniden. Die Prozeduren, die von Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998) und Hartwig et al., J. Org Chem. 64: 5575 (1999) beschrieben werden, sind typisch für die Bedingungen, die für die Kopplung verwendet werden. Zum Beispiel wird die Kopplung von 3-Brompyridin mit 6-Karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan unter Palladiumkatalyse 3-(3-Pyridyl)-6-karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan bereitstellen. Hydrolyse der Karboethoxyschutzgruppe unter Verwendung von Natriumhydroxid/Ethylenglykol/Wasser oder HBr in Essigsäure führt zu 3-(3-Pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan. 6-Karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan kann aus 3-Benzyl-6-karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan durch Hydrierung in der Anwesenheit von Palladium oder Kohlenstoff produziert werden. Die Synthese des erforderlichen 3-Benzyl-6-karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonans ist durch Fray et al., J. Org. Chem. 53: 896 (1988) und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 88 305 925.5, eingereicht am 28.06.1988 (Veröffentlichungsnr. 0 297 858 A2), beschrieben. Andere geeignete substituierte Arylhalogenide (z.B. 3,5-Dibromopyridin und 5-Brompyrimidin) können in gleicher Weise gekoppelt und nachfolgend in 3-Aryl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonane überführt werden.
  • Das 3,6-Diazabizyklo[3.2.2]nonanringsystem kann über die 6-Azaposition auch an Arylhalogenide gekoppelt werden, wodurch 6-Aryl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonane produziert werden, die isomer zu den 3-Aryl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonanen sind, welche zuvor beschrieben wurden. Die vorgenannten 3-Benzyl-6-karboethoxy-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonane können zu 3-Benzyl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonanen hydrolysiert werden, die nachfolgend in einer palladiumkatalysierten Reaktion an ein Arylhalogenid gekoppelt werden können. Das 6-Aryl-3-benzyl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonanprodukt kann dann hydriert werden, um ein 6-Aryl-3,6-diazabizyklo[3.2.2]nonan zu ergeben.
  • Ein anderes Beispiel für ein diazabizyklisches Analog, das in Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden kann, ist 3,6-Diazabizyklo[3.2.1]oktan. Zum Beispiel ist die Synthese sowohl von 3-Methyl-3,6-diazabizykclo[3.2.1]oktan und 6-Methyl-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan in der europäischen Patentanmeldung Nr. 88 305 925.5, eingereicht am 28.06.1998 (Veröffentlichungsnr. 0 297 858 A2), beschrieben. Jedes dieser Amine kann mit 3-Brompyridin in einem palladiumkatalysierten Prozess gekoppelt werden, um isomere Produkte, 3-Methyl-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan und 6-Methyl-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan, zu ergeben. Die Verwendung von anderen in geeigneter Weise substituierten Arylhalogeniden bei der Kopplungsreaktion wird zu anderen 3,6-diazabizyklo[3.2.1]oktan-N-Arylprodukten führen.
  • Noch ein anderes Diazabizyklid, das illustrative für die vorliegende Erfindung ist, ist das 3,7-Diazabizyklo[3.3.1]nonanringsystem. So kann 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan-9-on, das einfach durch die doppelte Mannich-Reaktion von N-Benzyl-4-piperidon mit Formaldehyd und Benzylamin (siehe Garrison et al., J. Org. Chem. 58: 7670 (1993)) präpariert wird, durch jede der verschiedenen Deoxygenierungsreaktionen in 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan umgewandelt werden. Zum Beispiel wird eine Wolff-Kishner-Reduktion, die Prozeduren ähnlich zu denjenigen verwendet, die von Berlin et al., Org. Prep. und Proc. Int. 31: 413 (1999) beschrieben sind, oder das Tosylhydrazon-Verfahren, das von Caglioti, Org. Syn. Coll. Vol 6: 62 (1988) beschrieben ist, das Keton in das entsprechende Alkan umwandeln. Dann kann die Entfernung der Benzylgruppe durch Hydrierung über Palladium auf Kohlenstoff bewirkt werden. Das Hydrierungsprodukt von 3,7-Diazabizyklo[3.3.1]nonan kann direkt mit einem Arylhalogenid (wie beispielsweise 3-Brompyridin) unter Bedingungen gekoppelt werden, bei denen das Diazabizklid im Überschuss verwendet wird, um die Produktion von 3,7-Diazabizyklo[3.3.1]nonan zu minimieren. Alternativ wird das Reagieren eines Überschusses des 3,7-Diazabizyklo[3.3.1]nonans mit Di-tert-butyldikarbonat das einfach geschützte Diazabizyklid 3-(tert-Butoxykarbonyl)-3,7-diazabizyklo[3.3.1]nonan bereitstellen, das nachfolgend, wie zuvor beschrieben wurde, gekoppelt (Palladiumkatalyse) und von seinem Schutz befreit (Trifluoressigsäure) werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    wobei Q, Qi, Qii, Qiii und Qiv, Z, j und R so wie oben in Bezug auf Formel I definiert sind und Cy
    Figure 00170002
    ist, wobei X, X', X'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sind und A, D, k, Cx und G so wie oben in Bezug auf Formel I definiert sind, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems bereit. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel III, bei denen X'' und optional X' Stickstoff ist, verwendet. Andere bevorzugte Verbindungen für diese Verwendung umfassen jene, bei denen j 0, 1 oder 2 ist, und jene, bei denen u, v, w, x und y ausgewählt sind, um einen 7-, 8- oder 9-gliedrigen diazabizyklischen Ring bereitzustellen, und jene, die eine Cx-Gruppe enthalten, wie sie als bevorzugt für die Verbindung der Formel I definiert wurde.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einem Verfahren zum Bereitstellen der Prävention eines Zustands oder einer Störung für ein Subjekt, das für solch einen Zustand oder eine Störung empfänglich ist, und für die Bereitstellung einer Behandlung eines Subjekts, das daran leidet, verwendet werden. Zum Beispiel kann das Verfahren das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Erfindung an einem Patienten aufweisen, die wirksam für das Bereitstellen eines bestimmten Grads an Prävention des Fortschreitens einer ZNS-Störung (d. h. zum Bereitstellen von Schutzwirkungen), Milderung von Symptomen einer ZNS-Störung und Milderung von Wiederauftreten einer ZNS-Störung wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung aufweisen. Optisch aktive Verbindungen können als racemische Mischungen oder als reine Enantiomere verwendet werden. Die Verbindungen können in Form einer freien Base oder in Salzform (z. B. als pharmazeutisch akzeptable Salze) eingesetzt werden. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Salzen umfassen anorganische Säurezusatzsalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat; organische Säurezusatzsalze, wie beispielsweise Azetat, Galaktarat, Popionat, Sukzinat, Laktat, Glykolat, Malat, Tartrat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, P-Toluolsulfonat und Askorbat; Salze mit einer sauren Aminosäure, wie beispielsweise Aspartat and Glutamat; alkalische Metallsalze, wie beispielsweise Natrium und Kalium; Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium und Kalzium; Ammoniumsalz; organische basische Salze, wie beispielsweise Trimethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Pikolin, Dizyklohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin und Salze mit einer basischen Aminosäure, wie beispielsweise Lysin und Arginin. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanolsolvate sein. Beispielhafte Salze werden bereitgestellt, wie es in den US-Patent Nr. 5,597,919 für Dull et al., 5,616,716 für Dull et al. und 5,663,356 für Ruecroft et al., beschrieben ist, deren Offenbarungen hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung von jenen Typen von Zuständen und Störungen, für die anderen Typen von Nikotinverbindungen als Therapeutika vorgeschlagen worden sind; siehe z. B. Williams et al. Drug News Perspec. 7 (4): 205227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1–26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79–100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413–1421 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422–1429 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999), Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme und Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem 40 (28): 4169–4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682 und die US-Patente Nr. 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al. und 5,604,231 für Smith et al., deren Offenbarungen hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Analgetika, zur Behandlung von ulzerativer Kolitis, von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen (z. B. Arthritis, Cholangitis, Stomatitis, Pouchitis, viraler Pneumonitis), zur Behandlung einer Vielzahl von neurodegenerativen Krankheiten und zur Behandlung von Konvulsionen, wie jenen, die systematisch für Epilepsie sind, verwendet werden. ZNS-Störungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimerkrankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimertyp), HIV-Demenz, multiple Zerebralinfarkte, Parkinsonismus einschließlich Parkinsonkrankheit, Pick-Syndrom, Huntington Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsmangelstörungen, Angst, Depression, leichte Gedächtnisstörung, Dyslexie, Schizophrenie und Tourettesyndrom. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um Zustände, wie beispielsweise Syphilis und Creutzfeld-Jakob-Krankheit zu behandeln. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in geeigneter Weise synthetisiert und als oder innerhalb von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die als diagnostische Sonden eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten als Additive oder Adjuvantien umfassen. Exemplarische pharmazeutisch akzeptable Komponenten oder Adjuvantien, die unter bestimmten Umständen eingesetzt werden, umfassen Antioxidantien, freie radikale abfangende Mittel, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika. bakteriostatische Mittel, Immunsuppressiva, Antidepressionsmittel, Puffermittel, Entzündungsgegenmittel, Fiebergegenmittel, Bindemittel mit verzögerter Freisetzung, Anästhetika, Steroide und Kortikosteroide. Solche Verbindungen können zusätzlichen therapeutischen Nutzen erbringen, wirken, um die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu beeinflussen, oder wirken, um jegliche potentielle Nebenwirkungen zu verhindern, die als Resultat der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung auftreten mögen. Unter bestimmten Umständen kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen verwendet werden, die vorgesehen ist, um eine bestimmte Störung zu verhindern oder zu behandeln.
  • Die Weise, in der die Zusammensetzungen verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können durch Inhalation (z. B. in der Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Austragsvorrichtungen des Typs, der in dem US-Patent Nr. 4,922,901 für Brooks et al., dessen Offenbarung hier in ihrer Gesamtheit einbezogen wird, dargestellt ist); oberflächlich (z. B. in Form einer Lotion); oral (z. B. in flüssiger Form innerhalb eines Lösungsmittels, wie beispielsweise einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder innerhalb eines festen Trägers); intravenös (z. B. innerhalb einer Dextrose- oder Salzlösung); als eine Infusion oder Injektion (z. B. als eine Suspension oder als eine Emulsion in einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten); intrathekal; intrazerebroventrikulär oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Kissens) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Zusammensetzungen in der Form der rohen aktiven Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, jede Verbindung in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung für die effiziente oder effektive Verabreichung darzubieten. Beispielhafte Verfahren für die Verabreichung solcher Verbindungen werden dem Fachmann klar sein. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen in der Form einer Tablette, einer Hartgelatinekapsel oder einer Kapsel mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Als anderes Beispiel können die Verbindungen transdermal unter Verwendung der Typen von Kissentechnologien verabreicht werden, die von Novartis und Alza Corporation verfügbar sind. Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann intermittierend oder mit einer graduellen, kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Rate an ein warmblütiges Tier (z. B. ein Säuretier, wie beispielsweise eine Maus, Ratte, Katze, Kaninchen, einen Hund, ein Schwein, eine Kuh oder einen Affen) erfolgen, aber vorteilhafter Weise wird sie vorzugsweise an einen Menschen verabreicht. Zusätzlich kann die Tageszeit und die Anzahl von Malen am Tag, zu denen die die pharmazeutische Formulierung verabreicht wird, variieren. Die Verabreichung ist vorzugsweise so, dass der aktive Inhaltsstoff der pharmazeutischen Formulierung mit den Rezeptorplätzen innerhalb des Körpers des Subjekts wechselwirkt, die das Funktionieren des ZNS beeinflussen. Spezifischer ist das Verabreichen beim Behandeln einer ZNS-Störung vorzugsweise so, dass der Effekt auf jene relevanten Rezeptorsubtypen optimiert wird, die einen Effekt auf das Funktionieren des ZNS haben, während die Effekte auf Rezeptorsubtypen vom Muskeltyp minimiert werden. Andere geeignete Verfahren zum Verabreichen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in dem US-Patent Nr. 5,604,231 für Smith et al. beschrieben.
  • Die angemessene Dosis der Verbindung ist die Menge, die wirksam ist, um das Auftreten der Symptome der Störung zu verhindern oder einige Symptome der Störung zu behandeln, an denen der Patient leidet. Mit "effektiver Menge", "therapeutischer Menge" oder "effektiver Dosis" ist gemeint, dass die Menge ausreichend ist, um die gewünschten pharmakologischen und therapeutischen Effekte hervorzurufen, so dass sie in eine effektive Prävention oder Behandlung der Störung resultiert. So ist, wenn eine ZNS-Störung behandelt wird, eine effektive Menge der Verbindung eine Menge, die ausreichend ist, um über die Blut-Gehirn-Barriere des Subjekts hinweg zu treten, um an die relevanten Rezeptorplätze in dem Gehirn des Subjekts anzubinden und um die relevanten Nikotinrezeptorsuchttypen zu aktivieren (z. B. um Neurotransmittersekretion bereitzustellen, was in die effektive Verhinderung oder Behandlung der Störung resultiert). Die Prävention der Störung zeigt sich durch Verzögern des Einsetzens der Symptome der Störung. Die Behandlung der Störung zeigt sich durch eine Abnahme bei den Symptomen, die mit der Störung verbunden sind, oder einer Verringerung des Auftretens der Symptome der Störung.
  • Die effektive Dosis kann abhängig von Faktoren, wie beispielsweise dem Zustand des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Symptome der Störung, und der Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung in einer Menge, die ausreichend ist, um relevante Rezeptoren zu aktivieren, um die Neurotransmitter-(z. B. Dopamin-)-Freisetzung zu beeinflussen, aber die Menge sollte unzureichend sein, um in einem signifikanten Umfang Effekte an Skelettmuskeln und Ganglien zu induzieren. Die effektive Dosis der Verbindungen wird sich selbstverständlich von Patient zu Patienten unterscheiden, aber sie umfasst im Allgemeinen Mengen, die beginnen, wo ZNS-Effekte oder andere gewünschte therapeutische Effekte auftreten, aber unterhalb der Menge, bei der Muskeleffekte beobachtet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, über die Blut-Gehirn-Schranke des Patienten hinweg zu treten. Als solche haben solche Verbindungen die Fähigkeit, in das zentrale Nervensystem des Patienten einzutreten. Die log P-Werte von typischen Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind allgemein größer als etwa –0,5, oft sind sie größer als etwa 0 und häufig sind sie größer als etwa 0,5. Die log P-Werte solcher typischen Verbindungen sind allgemein kleiner als etwa 3, oft sind sie kleiner als etwa 2, und häufig sind sie kleiner als etwa 1. Die log P-Werte stellen ein Maß der Fähigkeit einer Verbindung bereit, über eine Diffusionsbarriere hinweg zu treten, wie beispielsweise eine biologische Membran; siehe Hansch, et al., J Med. Chem. 11: 1 (1968).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, an dopaminergische Nikotinzreptoren des Gehirns des Patienten anzubinden und unter den meisten Umständen eine Aktivierung derselben zu verursachen. Als solche haben die Verbindungen die Fähigkeit, Nikotinpharmakologie hervorzubringen, und insbesondere als Nikotinagonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstranten von typischen Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Verbindung verwendbar sind, überschreiten allgemein etwa 0,1 nM, oft überschreiten sie etwa 1 nM und häufig überschreiten sie etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten von bestimmten Verbindungen sind kleiner als etwa 100 μM, oft sind sie kleiner als etwa 10 μM und häufig sind sie kleiner als etwa 5 μM; und von bevorzugten Verbindungen sind sie allgemein kleiner als etwa 1 μM, oft sind sie kleiner als etwa 100 nM und häufig sind sie kleiner als etwa 50 nM. Obwohl dies nicht bevorzugt ist, besitzen bestimmte Verbindungen Rezeptorbindungskonstanten von weniger als 10 μM oder selbst weniger als 100 μM. Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß der Fähigkeit der Verbindung dar, an die Hälfte der relevanten Rezeptorplätze einer bestimmten Gehirnzelle des Patienten anzubinden; siehe Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22: 3099 (1973).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, eine Nikotinfunktion zu zeigen, indem sie die Neurotransmittersekretion von Nervenendenpräparationen (d. h. Synaptosomen) effektiv aktivieren. Als solche haben solche Verbindungen die Fähigkeit, relevante Neuronen zu aktivieren, um Azetylcholin, Dopamin oder andere Neurotransmitter freizusetzen oder zu sekretieren. Allgemein stellen typische Verbindungen, die beim Ausführen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, die Aktivierung von Dopaminsekretion in Mengen von mindestens einem Drittel, typischerweise mindestens 10mal weniger, häufig mindestens etwa 100mal weniger und manchmal mindestens etwa 1000mal weniger als jene Menge bereit, die für die Aktivierung von Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp erforderlich sind. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können Dopaminsekretion in einer Menge bereitstellen, die vergleichbar mit derjenigen ist, die von einer gleichen molaren Menge an (S)-(–)-Nikotin hervorgerufen wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind, wenn sie in effektiven Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, für bestimmte relevante Nikotinrezeptoren selektiv, aber sie verursachen bei Konzentrationen, die mindestens größer als jene sind, die für die Aktivierung der Dopaminfreisetzung erforderlich sind, keine signifikante Aktivierung von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Damit ist gemeint, dass eine bestimmte Dosis der Verbindung, die in eine Prävention und/oder Behandlung einer ZNS-Störung resultiert, beim Hervorrufen der Aktivierung von bestimmten Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp bei einer 5mal höheren, vorzugsweise bei 10mal höheren und mehr bevorzugt bei 1.000mal höheren Konzentration als jene, die für die Aktivierung der Dopaminfreisetzung erforderlich ist, im Wesentlichen unwirksam ist. Diese Selektivität von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber solchen Rezeptortypen vom Ganglientyp, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch ein Fehlen der Fähigkeit dieser Verbindungen demonstriert, Nikotinfunktion von Adrenalchromaffingewebe bei Konzentrationen größer als jenen zu aktivieren, die für die Aktivierung von Dopaminfreisetzung erforderlich sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, wenn sie in effektiven Mengen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, effektiv in Bezug auf das Bereitstellen eines gewissen Maßes an Prävention des Fortschreitens von ZNS-Störungen, einer Linderung von Symptomen von ZNS-Störungen und bis zu einem gewissen Grad einer Milderung des Wiederauftretens von ZNS-Störungen. Solche effektiven Mengen jener Verbindungen sind aber nicht ausreichend, um jegliche vorhersehbaren Nebenwirkungen hervorzurufen, wie sie durch erhöhte Effekte bezüglich Skelettmuskeln demonstriert werden. Als solches stellt die Verabreichung von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Fenster dar, in denen die Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen bereitgestellt wird und bestimmte Nebenwirkungen vermieden werden, d. h., eine effektive Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um die gewünschten Effekte auf das ZNS bereitzustellen, aber unzureichend (d. h. nicht auf einem ausreichend hohen Niveau), um unerwünschte Nebenwirkungen bereitzustellen. Vorzugsweise tritt die effektive Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die in die Behandlung von ZNS-Störungen resultiert, bei Verabreichung von weniger als einem Fünftel und oft von weniger als einem Zehntel der Menge auf, die ausreichend ist, um bestimmte Nebenwirkungen in irgendeinem signifikanten Umfang hervorzurufen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um bestimmte andere Zustände, Krankheiten und Störungen zu verhindern und zu behandeln. Beispiele solcher Krankheiten und Störungen umfassen entzündliche Darmerkrankung, akute Cholangitis, aphthöse Stomatitis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), neurodegenerative Erkrankungen, Kachexie nach Infektion (wie sie z. B. bei AIDS, AIDS verwandten Komplexen und Neoplasie auftritt), sowie jene Indikationen, die in der PCT WO 98/25619 dargelegt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um viele der Symptome zu mildern, die mit diesen Zuständen, Krankheiten oder Störungen verbunden sind. So können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von genetischen Erkrankungen und Störungen, beim Behandeln von Autoimmunstörungen, wie beispielsweise Lupus, als anti-infektiöse Mittel (z. B. zum Behandeln von bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen, sowie der Effekte von anderen Typen von Toxinen, wie beispielsweise Sepsis), als Entzündungsgegenmittel (z. B. zum Behandeln akuter Cholangitis, aphtöser Stomatitis, Asthma und ulzerativer Kolitis) und als Inhibitoren von Zytokinfreisetzung (wie es z. B. bei der Behandlung von Kachexie, Entzündung, neurodegenerativen Erkrankungen, viralen Infektionen und Neoplasie erwünscht ist) verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Zusatztherapie in Kombination mit existierenden Therapien bei der Beherrschung der vorgenannten Typen von Krankheiten und Störungen verwendet werden. In solchen Situationen ist die Verabreichung vorzugsweise so, dass die aktiven Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung wirken, um die Effekte auf abnormale Zytokinproduktion zu optimieren, während die Effekte auf Rezeptoruntertypen, wie jene, die mit Muskeln und Ganglien assoziiert sind, minimiert werden. Die Verabreichung ist vorzugsweise derart, dass die aktiven Inhaltsstoffe mit Regionen wechselwirken, in denen die Zytokinproduktion beeinflusst wird oder auftritt. Für die Behandlung solcher Zustände oder Störungen, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr potent (d. h. sie beeinflussen die Zytokinproduktion und/oder Sekretion bei sehr niedrigen Konzentrationen) und sie sind sehr effizient (d. h. sie inhibieren die Zytokinproduktion und/oder Sekretion signifikant in einem relativ hohen Ausmaß).
  • Effektive Dosen liegen am meisten bevorzugt bei sehr niedrigen Konzentrationen, wo das Auftreten maximaler Effekte beobachtet wird. Konzentrationen, die als die Menge der Verbindung pro Volumen des relevanten Gewebes bestimmt werden, stellen typischerweise ein Maß des Grads bereit, zu dem die Verbindung die Zytokinproduktion beeinflusst. Typischerweise erfordert die effektive Dosis solcher Verbindungen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von viel weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts und selbst weniger als 10 μgh/kg des Patientengewichts. Oft werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge von weniger als etwa 1 mg/kg des Patientengewichts und üblicherweise weniger als etwa 100 μg/kg des Patientengewichts eingesetzt. Bei Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die keine Effekte auf Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp bei niedrigen Konzentrationen induzieren, beträgt die effektive Dosis weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts; oft werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger als 5 mg/kg des Patientengewichts verabreicht. Die vorangehenden effektiven Dosen geben typischerweise die Menge wieder, die als seine einzelne Dosis oder als eine oder mehrere Dosen über einen 24 h-Zeitraum verabreicht wird.
  • Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen allgemein das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft von mindestens etwa 10 und häufig von mindestens etwa 25 μg/24 h/Patient. Für humane Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung, die allgemein etwa 500, oft etwa 400 und häufig etwa 300 μg/24 h/Patient nicht übersteigt. Zusätzlich ist die Verabreichung der effektiven Dosis so, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 pg/ml, oft 300 pg/ml und häufig 100 pg/ml nicht überschreitet. Wenn sie in solch einer Weise verwendet werden, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dosisunabhängig und verursachen als solche die Inhibierung der Zytokinproduktion und/oder Sekretion, wenn sie bei niedrigen Konzentrationen eingesetzt werden, aber entwickeln diese inhibierenden Effekte bei höheren Konzentrationen nicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entwickeln inhibitorische Effekte auf Zytokinproduktion und/oder -sekretion, wenn sie in Mengen kleiner als jene Mengen verwendet werden, die notwendig sind, um die Aktivierung von relevanten Nikotsnrezeptoruntertypen in irgendeinem signifikanten Ausmaß auszulösen.
  • Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die vorliegende Erfindung zu illustrieren, und sollten nicht als diese limitierend ausgelegt werden. In diesen Beispielen sind alle Anteile und Prozentsätze, soweit nicht anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogen. Reaktionsausbeuten sind in Molprozent angegeben.
  • Beispiele
  • Tests
  • Bestimmung von Bindung an relevante Rezeptorplätze
  • Die Bindung der Verbindungen an relevante Rezeptorplätze wurde gemäß den Techniken, die in dem U.S.-Patent Nr. 5,597,919 für Dull et al. beschrieben sind, bestimmt. Inhibierungskonstanten (Ki-Werte), angegeben in nM, wurden unter Anwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973) aus den IC50-Werten berechnet.
  • Beispiel 1
  • Probe Nr. 1 ist (1S,4S)-2-(5-(4-methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanhemigalaktarat, das gemäß der folgenden Technik präpariert wurde:
  • 3-Brom-5-(4-methoxyphenoxy)pyridin
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (3.0 g von 80% in Mineralöl, 100 mmol) in DMF (95 ml) in einem Eiswasserbad wurde 4-Methoxyphenol (12.2 g, 96 mmol) langsam unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für eine Stunde geführt. 3,5-Dibromopyridin (15.6 g von 98%, 65 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde dann für 32 Stunden auf 85°C (Badtemperatur) erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser (120 ml) verdünnt, in 5 N Natriumhydroxid (15 ml) gegossen und mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, um ein hellgelbes Öl (21,9 g) zu ergeben. Das Öl wurde mit Ethanol verdünnt und (zweimal) rotationsverdampft, um Rest-DMF zu entfernen, und dann mit Ether (50 ml) verdünnt und sauggefiltert, um nicht reagiertes 3,5-Dibrompyridin zu entfernen. Rotationsverdampfung und Hochvakuumbehandlung ließen ein schmalzartiges Produkt zurück, das 12,8 g wog. Das Produkt war bei GC-MS-Analyse zu 94% rein (66% Ausbeute) und wurde teilweise ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionen verwendet. Wenn es gewünscht war, wurde weitere Reinigung (auf 99.4%) durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 85:5:5:4.5:0.5 Hexan/Chloroform/Ethylazetat/Methanol/wässriger Ammoniak als Eluens durchgeführt.
  • (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-5-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • In einem abgedichteten Druckrohr wurden unter einer Argonatmosphäre 3-Brom-5-(4-methoxyphenoxy)pyridin (0.37 g von 94%, 1.2 mmol), (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.21 g, 1.1 mmol), Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) (0.02 g, 0.02 mmol), racemisches 2,2-Bis(diphenylphosphin)-1,1-binaphthyl (0.025 g, 0.04 mmol), Natrium-tert-butoxid (0.20 g, 2.0 mmol) und Toluol (12 ml) bei 80°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung (20 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und zu einem braunen Öl (0.37 g) konzentriert. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • Zu einer gerührten Lösung von ungereinigtem (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-5-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.37 g) in Anisol (3.0 ml) bei 0–5°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (2.0 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach 0,5 h bei 0–5°C wurde die Lösung unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 5 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (1 × 10 ml), um das Anisol zu entfernen. Der wässrige Anteil wurde unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 11 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (3 × 25 ml). Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl (0.26 g) zu ergeben. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanhemigalaktarat
  • Eine Lösung von ungereinigtem (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.26 g) in Ethanol (2 ml) und Wasser (2 ml) wurde auf 60°C erhitzt, als Muzinsäure (0.075 g, 0.36 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde für 30 min. erhitzt, dann durch Glaswolle gefiltert und auf ungefähr 1 ml konzentriert. Die Lösung wurde mit Diethylether (4 ml) behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit Diethylether (1 ml) gewaschen und bei 45°C für vier Stunden getrocknet, um 0,195 g (insgesamt 44% für drei Stufen) an weißem Feststoff, Schmelzpunkt 172–182°C (d) zu ergeben.
  • Probe Nr. 1 entwickelte einen Ki-Wert von 13 nM. Die niedrige Bindungskonstante zeigt an, dass die Verbindung eine gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickelt.
  • Beispiel 2
  • Probe Nr. 2 ist (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanhemigalaktarat, das gemäß den folgenden Techniken präpariert wurde:
  • 3-Brom-5-(3-methoxyphenoxy)pyridin
  • Nach einer Prozedur ähnlich derjenigen, die für die Präparation von 3-Brom-5-(4-methoxyphenoxy)pyridin beschrieben wurde, wurde 3-Brom-5-(3-methoxyphenoxy)pyridin unter Verwendung von 3-Methoxyphenol (2.79 g, 0.023 mol), 75% Natriumhydridsuspension in Öl (0.72 g, 0.023 mol) in Dimethylformamid (20 ml) und 3,5-Dibrompyridin (3.55 g, 0.015 mol) präpariert. Die Reaktion wurde unter Verwendung von Wasser (50 ml), 5 N NaOH-Lösung (5 ml) und Diethylether (3 × 50 ml) aufbereitet, und ein gelbes Öl (4,6 g) wurde als Rohprodukt erhalten. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Zyklohexan-Ethylazetat (92.5:7.5, V/V) eluiert wurde. Die ausgewählten Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden durch Rotationsverdampfung konzentriert, um 2.3 g (55%) eines gelten Öls zu ergeben.
  • (1S,4S)-5-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • In einem abgedichteten Druckrohr wurden unter einer Argonatmosphäre 3-Brom-5-(3-methoxyphenoxy)pyridin (0.53 g, 1.9 mmol), (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.469 g, 2.25 mmol), Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) (0.050 g, 0.056 mmol), racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'binaphthyl (0.070 g, 0.11 mmol), Natrium-tert-butoxid (0.74 g, 7.5 mmol) und Toluol (20 ml) für 24 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (15 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (MgSO4), gefiltert und zu einem hellbraunen Öl (1.3 g) konzentriert. Das Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel mit Ethylazetat gereinigt, um ein hellgelbes Öl (0,62 g, 83%) zu ergeben.
  • (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • Zu einer gerührten Lösung von (1S,4S)-5-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.62 g, 1.5 mmol) in Anisol (3.5 ml) bei 0–5°C und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (2.5 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min. zugegeben. Nach 0.5 h bei 25°C wurde die Lösung unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 5 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (1 × 15 ml), um das Anisol zu entfernen. Der wässrige Anteil wurde unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 11 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (3 × 25 ml). Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um ein farbloses Öl (0.41 g, 82%) zu ergeben.
  • (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptanhemigalaktarat
  • Eine Lösung von (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.23 g, 0.70 mmol) in Ethanol (3 ml) und Wasser (2 ml) wurde auf 60°C erhitzt als Muzinsäure (0.069 g, 0.33 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde für 30 min. erhitzt, dann durch Glaswolle gefiltert und auf ungefähr 1 ml konzentriert. Die Lösung wurde tropfenweise zu Azeton (12 ml) hinzu gegeben. Das Präzipitat wurde gesammelt, mit Diethylether (2 ml) gewaschen und bei 45°C für 4 h getrocknet, um 0.200 g (65%) eines feinen weißen Kristalls zu ergeben, Schmelzpunkt 172°C (d).
  • Probe Nr. 2 entwickelte einen Ki-Wert von 4 nM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickelt.
  • Beispiel 3
  • Probe Nr. 3 ist (1S,4S)-2-(5-(4-Fuorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptandihydrochlorid, das gemäß den folgenden Techniken präpariert wurde.
  • 3-Brom-5-(4-fluorphenoxy)pyridin
  • Natriumhydrid (1.53 g von 80% in Mineralöl, 51 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 4-Fuorphenol (5.6 g, 50 mmol) in DMF (100 ml) hinzu gegeben, während es unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und gekühlt (Eiswasserbad) wurde. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 h gerührt. 3,5-Dibrompyridin (5.9 g, 25 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde dann für 62 h auf 90°C (Badtemperatur) erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt (150 ml), in 5 N Natriumhydroxid (150 ml) gegossen und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 5% Ethylazetat:Hexan als Eluens gereinigt, um 1.4 g (21%) eines farblosen Öls zu ergeben.
  • (1S,4S)-5-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • In einem abgedichteten Druckrohr wurden unter Stickstoffatmosphäre 3-Brom-5-(4-fluorphenoxy)pyridin (1.4 g, 5.2 mmol), (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (1.24 g, 6.2 mmol), Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) (0.1 g, 0.1 mmol), racemisches 2,2-Bis(diphenylphosphin)-1,1-binaphthyl (0.125 g, 0.2 mmol), Natrium-tert-butoxid (1 g, 10 mmol) und wasserfreies Toluol (50 ml) für 20 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt (150 ml) und dann mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (MgSO4), gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie als Silikagel unter Verwendung eines Gradienten von 33% bis 67% Ethylazetat:Hexan als Eluens gereinigt, um 1.8 g (90%) eines gelben Öls zu ergeben.
  • (1S,4S)-2-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptandihydrochlorid
  • (1S,4S)-5-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (1.8 g, 4.7 mmol) wurde in Ethylazetat (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit HCl-Gas bei 5°C (Eiswasserbad) gesättigt, und es wurde ihr erlaubt, über Nacht bei Raumtemperatur zu stehen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Ether trituriert. Das geformte Präzipitat wurde unter Vakuum getrocknet, um 1,7 g (100%) eines gelben Pulvers zu ergeben.
  • Probe Nr. 3 entwickelt einen Ki-Wert von 12 mM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickelt.
  • Beispiel 4
  • Probe Nr. 4 ist (1S,4S)-2-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, das gemäß den folgenden Techniken präpariert wurde:
  • 5-(3-Thienyl)-3-brompyridin
  • Unter einer Stickstoffatomosphäre wurde eine Mischung aus 3,5-Dibrompyridin (5 g, 21 mmol), destilliertem Wasser (35 ml), Toluol (140 ml), Ethylalkohol (35 ml), 3-Thiophenborsäure (2.8 g, 22 mmol), Natriumkarbonat (4.67 g, 44.1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1.22 g, 1.05 mmol) gerührt. Diese schwarze Suspension wurde für 20 h auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit destilliertem Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylazetat (2 × 200 ml, dann 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch 17 g eines purpurfarbenen Öls produziert wurden. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Zyklohexan: Ethylazetat (95.5) als Eluens ergab 2.9 g (58%) eines weißen Kristalls, Schmelzpunkt 58°C
  • (1S,4S)-5-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • In einem abgedichteten Druckrohr wurden unter einer Argonatmosphäre 5-(3-Thienyl)-3-brompyridin (0.37 g, 1.5 mmol), (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.31 g, 1.5 mmol), Tris(dibenzylidenazeton)dipalladium(0) (0.030 g, 0.033 mmol), racemisches 2,2-Bis(diphenylphosphin)-1,1-binaphthyl (0.0375 g, 0.059 mmol), Natrium-tert-butoxid (0.30 g, 3.0 mmol) und Toluol (15 ml) bei 80°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (15 ml) aufgelöst und dann mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (MgSO4), gefiltert und zu einem hellbraunen Öl konzentriert (0.63 g, 93%). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (1S,4S)-2-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • Zu einer gerührten Lösung von (1S,4S)-5-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.63 g, 1.4 mmol) in Anisol (3.0 ml) bei 0–5°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäure (2.0 ml, 26 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Nach 0.5 h bei 25°C wurde die Lösung unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 5 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (1 × 15 ml), um das Anisol zu entfernen. Der wässrige Anteil wurde unter Verwendung von 10% NaOH auf pH 11 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Diethylether (3 × 25 ml). Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform:Methanol:Triethylamin (40:5:1) als Eluens ergab ein hellgelbes Öl (124 mg, 34%).
  • Probe Nr. 4 entwickelte einen Ki-Wert von 670 nM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickelt.
  • Beispiel 5
  • Probe Nr. 5 ist (1S,4S)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptandihydrochlorid, das gemäß den folgenden Techniken präpariert wurde.
  • 3-Benzoyl-5-brompyridin
  • Thionylchlorid (50 ml) wurde in einem langsamen Strom zu 5-Bromnikotinsäure (20.2 g, 100 mmol) hinzu gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung für 1 h refluxiert. Das überschüssige Thionylchlorid wurde mit Vakuum entfernt, und wasserfreies Benzen (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben. Aluminumchlorid (33 g, 250 mmol) wurde zu der Lösung bei 5–10°C hinzu gegeben. Der Lösung wurde es erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und dann wurde sie unter Refluxieren für 6 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 200 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht und ein Etherextrakt (150 ml) der wässrigen Schicht wurden verworfen. Die wässrige Schicht, die eine Emulsion enthielt, wurde mit 50% wässrigem NaOH behandelt, bis sich die Aluminiumsalze wieder lösten. nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit Chloroform (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Chloroformschichten wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Verwendung von Ethylazetat-Hexan (1:5) als Eluens, um 2.5 g (9.5%) eines schmutzig-weißen Kristalls zu ergeben; Schmelzpunkt 66–68°C.
  • (1S,4S)-5-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan
  • In einem abgedichteten Rohr wurden unter einer Stickstoffatomosphäre 3-Benzoyl-5-brompyridin (0.542 g, 2.1 mmol), (1S,4S)-N-(tert-Butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.475 g, 2.4 mmol), Tris(dibenzylidenazetondipalladium(0) (0.04 g, 0.04 mmol), racemisches 2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (0.05 g, 0.08 mmol), Natrium-tert-butoxid (0.380 g, 3.8 mmol) und wasserfreies Toluol (20 ml) für 20 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines Gradienten von 50% bis 80% Ethylazetat: Hexan als Eluens gereinigt, um 0.364 g (48%) eines gelten Öls zu ergeben.
  • (1S,4S)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptandihydrochlorid
  • (1S,4S)-5-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2-(tert-butoxykarbonyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan (0.360 g, 0.95 mmol) wurde in Ethylazetat (30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit HCl-Gas bei 5°C (Eiswasserbad) gesättigt, und ihr wurde erlaubt, über Nacht bei Raumtemperatur zu stehen. Nach Verdampfung des Löungsmittels unter Vakuum wurde der Rest mit Ether trituriert. Das geformte Präzipitat wurde unter Vakuum getrocknet, um 0.30 g (90%) eines gelben Pulvers zu ergeben.
  • Probe Nr. 5 entwickelt einen Ki-Wert von 122 nM. Die niedrige Bindungskonstante weist darauf hin, dass die Verbindung eine gute Hochaffinitätsbindung an bestimmte ZNS-Nikotinrezeptoren entwickelt.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00320001
    wobei Q (CH2)u ist, Qi (CH2)v ist, Qii (CH2)w ist, Qiii (CH2)x ist und Qiv (CH2)y ist, wobei u, v, w und x jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind und y 1 oder 2 ist; Z eine Substituentenspezies G ist; j von 0 bis 10 reicht; R Wasserstoff oder C1-8-Alkyl ist; und Cy
    Figure 00320002
    ist, wobei X, X' und X'' unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; mindestens eines von X, X' und X'' Stickstoff ist; A O oder C=O ist; D eine Substituentenspezies G ist; k 0, 1 oder 2 ist und Cx aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, nicht-aromatischem Heterozyklyl, substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklyl, nicht-aromatischem Heterozyklylalkyl und substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklylalkyl besteht, wobei G aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, nicht-aromatischem Heterozyklyl, substituiertem nicht-aromatischem Heterozyklyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Alkylaryl, substituiertem Alkylaryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', -SO2CH3, -SO2NR'R, -C(=O)NR'R, -NR'C(=O)R, -NR'SO2R, -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R)qOCH2C2R', -(CR'R)qC(=O)R', -O(CR'R)qC(=O)R', -C2(CR'R)qOR', -(CR'R)qNR'R, -OC(=O)NR'R und -NR'C(=O)OR' besteht, wobei R' and R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder eine eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies oder eine eine substituierte aromatische Gruppe enthaltende Spezies sind, wobei der Substituent Alkyl, Alkenyl, nicht-aromatisches Heterozyklyl, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl, Arylalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', -SO2CH3, -SO2NR'R, -C(=O)NR'R, -NR'C(=O)R, -NR'SO2R, -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R)qOCH2C2R', -(CR'R)qC(=O)R', -O(CR'R)qC(=O)R', -C2(CR'R)qOR', -(CR'R)qNR'R, -OC(=O)NR'R und -NR'C(=O)OR' ist, wobei R' and R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder eine eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies sind; wobei sich Alkyl auf ein zyklisches Alkyl mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, ein gradkettiges Alkyl oder ein verzweigtes Alkyl bezieht und die eine aromatische Gruppe enthaltende Spezies Phenyl, Biphenyl, Naphtyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Quinolinyl und Indolyl ist und wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Stickstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X' und X'' Stickstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus
    Figure 00340001
    besteht, wobei Y, Y', Y'' und Y''' unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Sauerstoff oder eine Substituentenspezies G sind; E Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G ist; E', E'' und E''' unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und G so wie in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y, Y', Y'' und Y''' alle Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei eines oder zwei von Y, Y', Y'' und Y''' Stickstoff ist bzw. sind und die Verbleibenden Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei E', E'' und E''' alle Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder Substituentenspezies G sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei eines oder zwei von E', E'' oder E''' Stickstoff ist bzw. sind und die Verbleibenden Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: (1S,4S)-2-(5-(3-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(4-Methoxyphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(4-Fluorphenoxy)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan, (1S,4S)-2-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan and (1S,4S)-2-(5-Benzoyl-3-pyridyl)-2,5-diazabizyklo[2.2.1]heptan.
  10. Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    wobei Q, Qi, Qii, Qiii und Qiv, Zj und R so wie in Anspruch 1 definiert sind und Cy
    Figure 00360001
    ist, wobei X, X', X'', G und k so wie in Anspruch 1 definiert sind; A eine kovalente Bindung ist; Cx so wie in Anspruch 1 definiert ist, unter der Voraussetzung, dass der diazabizyklische Ring nicht 2,5-diazabizyclo[2.2.1]heptan ist und/oder Cx nicht Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; und G wie in Anspruch 1 definiert ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus
    Figure 00360002
    besteht, wobei Y, Y', Y'' und Y''' unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Sauerstoff oder eine Substituentenspezies G sind; E Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G ist; E', E'' und E''' unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und G so wie in Anspruch 1 definiert ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung verwendbar zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems, die eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung aufweist, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei Cx ausgewählt ist aus der Gruppe die aus:
    Figure 00370001
    Besteht, wobei E, G, m, n und p so wie in Anspruch 4 definiert sind.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die eine Verbindung aufweist, wie sie in Anspruch 9 definiert ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung verwendbar zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, die eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung aufweist, wie sie in Anspruch 10 definiert ist.
  16. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei Cx so wie in Anspruch 11 definiert ist.
  17. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, oder die Verbindung nach Anspruch 11, wobei Y, Y', Y'' und Y''' alle Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 13 oder Verbindung nach Anspruch 11, wobei eines oder zwei von Y, Y', Y'' oder Y''' Stickstoff ist bzw. sind und die Verbleibenden Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 18 oder Verbindung nach Anspruch 11, wobei E', E'' und E''' alle Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 13 oder Verbindung nach Anspruch 11, wobei eines oder zwei von E', E'' oder E''' Stickstoff ist bzw. sind und die Verbleibenden Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00380001
    wobei Q, Qi, Qii, Qiii und Qiv, Zj und R so wie in Anspruch 1 definiert sind und Cy
    Figure 00390001
    ist, wobei X, X', X'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies sind und A, D, k, Cx und G so wie in Anspruch 1 definiert sind, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 12 oder Verbindung nach Anspruch 10, wobei X'' Stickstoff ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 12 oder Verbindung nach Anspruch 10, wobei X' und X'' Stickstoff sind.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 12 oder Verbindung nach Anspruch 1 oder 10, wobei j 0,1 oder 2 ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Werte von u, v, w, x und y ausgewählt sind, um einen diazabizyklischen Ring mit 7, 8 oder 9 Gliedern bereitzustellen.
  26. Verwendung nach Anspruch 21, wobei Cx so wie in Anspruch 4 definiert ist.
  27. Verbindung der Formel
    Figure 00400001
    wobei Q (CH2)u ist, Qi (CH2)v ist, Qii (CH2)w ist, Qiii (CH2)x ist und Qiv (CH2)y ist, wobei u, v, w und x jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind und y 1 oder 2 ist; wobei u, v, w und x so ausgewählt sind, dass der Ring ein Diazabizyklooktan oder ein Diazabizyklononan ist; Z, j und R so wie in Anspruch 1 definiert sind und Cy
    Figure 00400002
    ist, wobei X, X' und X'' jeweils unabhängig voneinander Stickstoff, Stickstoff gebunden an Sauerstoff oder Sauerstoff gebunden an Wasserstoff oder eine Substituentenspezies G sind; und A, D, k, Cx und G so wie in Anspruch 1 definiert sind.
  28. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
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