MXPA02011261A - Heteroarildiazabicicloalcanos como ligandos de receptores colinergicos nicotinicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos diazabiciclicos, de preferencia a compuestos diazabiciclicos de N-arilo; de particular interes son los compuestos diazabiciclicos de 2-pinidilo, tales como

Description

HETEROAR1LDIAZABIC1CLOALCANOS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES COLINERGICOS NICOTINICOS SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente de E.U.A. 09/578,768, presentada en mayo 25, 2000, cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, particularmente composiciones farmacéuticas que incoforan compuestos que son capaces de influir sobre receptores colinérgicos nicotínicos. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos capaces de activar a receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, como agonistas de subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención se refiere también a métodos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, en particular condiciones y trastornos asociados con disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo. Se ha propuesto que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pulían et al., N. Engl. J. Med. 330:811 (1994). Algunos de estos efectos se pueden relacionar con efectos sobre la liberación de neurotransmisores. Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), en donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas después de la administración de nicotina, ha sido reportada por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por neuronas después de la administración de nicotina, ha sido reportada por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21 :1829 (1972). La liberación de serotonina por neuronas después de la administración de nicotina, ha sido reportada por Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por neuronas después de la administración de nicotina, ha sido reportada por Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992). Reportes confirmatorios y estudios recientes adicionales, han incluido la modulación, en el sistema nervioso central (SNC), de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquicininas, citocinas y péptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Además, se ha reportado que la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véase, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto varios otros efectos farmacológicos benéficos de la nicotina. Véase, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21 :301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 :91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36 (1994). Se han reportado varios compuestos nicotínicos como útiles para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1 ):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J.

Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 :390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand' homme y Eisenbach, Anesthesiology 91 :1455 (1999); Holladay et al., J. Med.

Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279:77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682 y patentes de E.U.A. Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al., 5,604,231 a Smith et al., y 5,852,041 a Cosford et al. Se han reportado compuestos nicotínicos por ser particularmente útiles para tratar una amplia variedad de trastornos del SNC.

Por supuesto, se ha reportado una amplia variedad de compuestos por tener propiedades terapéuticas. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,1871 ,166 a Kikuchi et al., 5,672,601 a Cignarella, los documentos PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, solicitud de patente del Reino Unido GB 2295387 y solicitud de patente europea 297,858. La patente de E.U.A. No. 5,478,939 a Trybulski et al., describe varios azabicicloheptanos unidos a, entre otras porciones, heteroaromáticos de anillo de 5 miembros, benceno y heterociclos de anillo de 6 miembros diazo específicos, cuyos compuestos se pueden usar supuestamente para tratar varios trastornos del SNC. El documento del PCT WO 97/40049 por Czollner, describe varios diazabicicloheptanos unidos a varios sistemas de anillo. Ni Trybulski ni Czollner describen o sugieren en lo absoluto azabiciclooctanos o azabiciclononanos, o azabicicloheptanos unidos a sistemas de anillo de piridina, pirazina o pirimidina. Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; pueden ser atribuidos a predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos del comportamiento, trastornos cognoscitivos y trastornos afectivos cognoscitivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a disfunción del SNC (es decir, trastornos que resultan de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores y/o interacción inadecuada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia de colina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina. Trastornos del SNC relativamente comunes incluyen demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de inicio temprano), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), demencia por microinfartos, demencia relacionada a SIDA, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, Parkinsonismo que incluye enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, discinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivos-compulsivos y síndrome de Tourette. Sería deseable proveer un método útil para la prevención y el tratamiento de una condición o trastorno mediante la administración de un compuesto nicotínico a un paciente susceptible a, o que sufre de, dicha condición o trastorno. Sería altamente benéfico, proveer individuos que sufren de ciertos trastomos (por ejemplo, enfermedades del SNC) con interrupción de los síntomas de esos trastornos mediante la administración de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo que tiene farmacología nicotínica y que tiene un efecto benéfico (por ejemplo, sobre el funcionamiento del SNC), pero que no provee efectos secundarios asociados significativos. Sería altamente deseable proveer una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con receptores nicotínicos, tales como aquellos que tienen el potencial de influir sobre el funcionamiento del SNC pero, cuando se usan en una cantidad suficiente para influir sobre el funcionamiento del SNC, no influyen significativamente sobre esos subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos secundarios no deseables (por ejemplo, actividad apreciable en sitios del músculo cardiovascular y esquelético).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos diazabicíclicos, y de preferencia compuestos diazabicíclicos de N-arilo. De particular interés son ciertos compuestos diazabicíclicos de N-plridilo sustituidos. Ejemplos de compuestos de la presente ¡nvención incluyen: (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(4-fluorofenoxi)-3-piridiI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-benzoil-3-piridil)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano y (1S,4S)-2-(5-(3-t¡enil)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. La presente ¡nvención se refiere también a derivados de profármaco de los compuestos de la presente invención. La presente ¡nvención se refiere también a métodos para sintetizar esos tipos de compuestos. La presente ¡nvención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de una amplia variedad de condiciones o trastornos, en particular aquellos trastornos caracterizados por disfunción de la neurotransmisión colinérgica nicotínica que incluye trastornos que implican neuromodulaclón de la liberación de neurotransmisores, tal como la liberación de dopamina. La presente invención se refiere también a métodos para la prevención o el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del sistema nervioso central (SNC), que se caracterizan por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. La presente ¡nvención se refiere también a métodos para el tratamiento de ciertas condiciones (por ejemplo, un método para aliviar el dolor). Los métodos consisten en administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Dicha composición farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se usa en cantidades efectivas, tiene la capacidad de interactuar con sitios relevantes de los receptores nicotínicos de un sujeto, y por consiguiente tienen la capacidad de actuar como agente terapéutico en la prevención o el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, en particular aquellos trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención son útiles para la prevención y el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del SNC, los cuales se caracterizan por una alteración de la liberación normal de neurotransmisores. Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a los individuos que sufren de dichos trastornos y que exhiben manifestaciones clínicas de dichos trastornos, ya que los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se usan en cantidades efectivas, tienen el potencial de: (i) exhibir farmacología nicotínica e influir sobre sitios relevantes de los receptores nicotínicos (por ejemplo, actúan como un agonista farmacológico que activa a los receptores nicotínicos), y/o (ii) modular la secreción de neurotransmisores, y de esta manera prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial de satisfacer los siguientes resultados para el paciente: (i) alterar el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente, (ii) exhibir efectos neuroprotectores, y (¡ii) no producir efectos secundarios adversos apreciables cuando se administran en cantidades efectivas, es decir, efectos secundarios tales como incrementos significativos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos sobre el tracto gastrointestinal y efectos significativos sobre el músculo esquelético. Se piensa que las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención son seguras y efectivas con respecto a la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Lo anterior y otros aspectos de la presente invención, se explican en detalle en la descripción detallada y los ejemplos que se dan más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen un anillo diazabicíclico. La estructura se puede representar mediante la fórmula: En la estructura, Q es (CH2)U, Q' es (CH2)V, Qp es (CH2)W, Qii¡ es (CH2)X y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, de preferencia 0 ó 1 , e y es 1 ó 2. R es hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia hidrógeno. Además, los valores de u, v, w, x e y se seleccionan de modo que el anillo diazabicíclico resultante contiene 7, 8 ó 9 miembros, de preferencia 7 miembros. Z representa una especie no sustituyente de hidrógeno adecuada; ejemplos de especies se dan más adelante. Además, j es un entero de 0 a 10, de preferencia 0, 1 ó 2. En la estructura, en una modalidad, Cy representa de preferencia un anillo aromático de 6 miembros adecuadamente sustituido, tal como el representado por la fórmula: en donde cada uno de X, X' y X" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno (por ejemplo, un N-óxido u otra funcionalidad N-O) o carbono unido a una especie sustituyente (es decir, hidrógeno o una especie diferente de hidrógeno); A es O (oxígeno) o C=0; D es una especie no sustituyente de hidrógeno adecuada, co o se describe más adelante; k es 0, 1 ó 2, en una modalidad 0 ó 1; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclilalquilo no aromático y heterociclilalquilo no aromático sustituido. A puede ser también un enlace covalente, con la condición de que cuando A se define de esta manera, el anillo diazabicíclico no es 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, y/o Cx no es fenilo o fenilo sustituido. Cuando A es un enlace covalente, se prefiere que Cx sea arilo o heteroarilo. Las especies Z y D no sustituyentes de hidrógeno, así como también aquellas especies sustituyentes unidas a los diferentes grupos Cx, tienen típicamente un valor m sigma entre alrededor de -0.3 y aproximadamente 0.75, e incluyen alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociciilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', -SO2CH3, -SO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -NR'SO2R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR\ -OC(=O)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R', -O(CR'R")qC(=O)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'RJ -OC(=O)NR'R" y -NR'C(=O)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada que incluye C-i-Cs, en una modalidad C1-C5, tales como metilo, etilo o isopropilo), una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, y q es un entero de 1 a 6. R' y R" pueden formar una funcionalidad cicloalquilo. Grupos aromáticos representativos incluyen anillos carbocíclicos (fenilo, bifenilo, naftilo, etc.) y heterocíclicos (piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, etc.).

Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena recta o ramificada que incluyen C-i-C-s, de preferencia C1-C5, tales como metilo, etilo, o isopropilo, y radicales alquilo cíclicos de hasta 8 carbonos; "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que poseen además una o más especies sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, mercapto, arilo, heterociclo, halo, amino, carboxilo, carbamilo, ciano, y similares; "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que incluyen d-Cs, de preferencia C1-C5, y que tienen por lo menos un doble enlace de carbono-carbono; "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que poseen además una o más especies sustituyentes como se definieron anteriormente; "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono; "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que poseen además una o más especies sustituyentes como se definieron anteriormente; "alquilarilo" se refiere a radicales arilo alquilo-sustituidos; "alquilarilo sustituido" se refiere a radicales alquilarilo que poseen además una o más especies sustituyentes como se definieron anteriormente; "arilalquilo" se refiere a radicales alquilo arilo-sustituidos; "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que poseen además una o más especies sustituyentes como se definieron anteriormente; "heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos saturados o insaturados que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, S) como parte de la estructura de anillo, y que tienen de 2 a 7 átomos de carbono en el anillo; "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterociclilo que poseen además una o más especies sustituyentes como se definieron anteriormente. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a radicales aromáticos heterocíclicos tales como piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, indolilo, benzoxazolilo, etc.; "heterociclilo no aromático" se refiere a radicales heterocíclicos, saturados o insaturados, los cuales son no aromáticos, tales como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, etc.; "heterociclilalquilo no aromático" se refiere a radicales heterociclilo no aromáticos unidos a través de una cadena de alquileno de hasta cuatro átomos de carbono; en cada caso, "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más de los hidrógenos en el grupo con una especie no sustituyente de hidrógeno, como se describió anteriormente. Las modalidades preferidas de la invención, son aquellas en las cuales uno o dos de X, X y X" son nitrógeno, siendo más preferido el caso en el cual sólo X" es nitrógeno. Cuando sólo X" es nitrógeno, se prefiere que A esté unido en la posición del carbono 5 del anillo de piridina, y que k sea 0 ó 1. Cx es de preferencia: en donde Y, Y', Y" e Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3l -CN, -N3, -N02, -C2R\ -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -NR'SO2R", -C(=O)R', -C(=O)OR\ -(CH2)qOR', -OC(=O)R\ -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R\ -O(CR'R")qC(=O)R\ -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=O)NR'R" y -NR'C(=O)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo inferior, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, y q es un entero de 1 a 6. De preferencia, Y, Y', Y", Y'", E', E" y E'" son todos carbono unido a una especie sustituyente. En forma alternativa, uno o dos de Y, Y', Y", Y'", E', E" y E'" son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente. R' y R" pueden formar una funcionalidad cicloalquilo. Grupos aromáticos representativos incluyen anillos carbocíclicos (fenilo, bifenilo, naftilo, etc.) y heterocíclicos (piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, etc.). La especie no sustituyente de hidrógeno adyacente, G, se puede combinar para formar uno más anillos saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos, carbocíclicos o heterocíclicos que contienen, pero no están limitados a, funcionalidades éter, acetal, cetal, amina, cetona, iactona, lactama, carbamato y urea. Compuestos representativos de la presente invención incluyen los siguientes: (1S,4S)-2-(5-fenoxi-3-piridil)-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1jheptano (1 R,4R)-2-(5-fenoxi-3-piridil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenox¡)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (1R,4R)-2-(5-(3-metoxifenox¡)-3-piridil)-2,5-diazabicicio[2.2.1]-heptano (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (1R,4R)-2-(5-(4-metoxifenox¡)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (1S,4S)-2-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (1R,4R)-2-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]- heptano (1S,4S)-2-(5-(4-fluorofenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano (1R,4R)-2-(5-(4-fluorofenox¡)-3-piridil)-2(5-diazab¡ciclo[2.2.1]-heptano (1S,4S)-2-(5-benzoil-3-p¡ridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (1R,4R)-2-(5-benzoil-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (1S,4S)-2-(5-(4-(N-fenilpiperidiniI)oxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano (1 RI4R)-2-(5-(4-(N-fenilpiperidin¡l)oxi)-3-piridil)-2,5-d¡azab¡ciclo- [2.2.1]heptano (1S,4S)-2-(5-(4-(N-trifluoroacetilpiperidinil)oxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano (1R,4R)-2-(5-(4-(N-tr¡fluoroacetilpiperidinil)oxi)-3-pirid¡l)-2I5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. Los siguientes compuestos son también compuestos representativos de la presente invención: 6-metil-3-(5-fenil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 6-met¡l-3-(5-fenoxi-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 6-metil-3-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 6-metil-3-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 6-met¡l-3-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 6-metil-3-(5-(4-fluorofenoxi)-3-pirid¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 6-metil-3-(5-benzoil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 6-metiI-3-(5-(4-(N-fenilpiperidinil)oxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo- [3.2.1]octano » 3-metil-6-(5-fenil-3-pir¡d¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 3-metil-6-(5-fenoxi-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 3-metil-6-(5-(3-metoxifenoxi)-3-p¡rid¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 3-metil-6-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiclclo[3.2.1]-octano 3-metil-6-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 3-metil-6-(5-(4-fiuorofenoxi)-3-piridiI)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano 3-metil-6-(5-benzoil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano 3-metil-6-(5-(4-(N-fenilpiperidinil)oxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano. Los siguientes compuestos son también compuestos representativos de la presente invención: 6-(5-fenil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 6-(5-fenoxi-3-pirid¡l)-3,6-dlazab¡ciclo[3.2.2]nonano 6-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 6-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 6-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabic¡cio[3.2.2]nonano 6-(5-(4-fluorofenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 6-(5-benzoil-3-piridil)-3,6-diazab¡ciclo[3.2.2]nonano 6-(5-(4-(N-fenilpiperidinil)oxi)-3-piridil)-3,6-diazabiclclo[3.2.2]-nonano 3-(5-fenil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-fenoxi-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-(3-metoxifenox¡)-3-piridiI)-3,6-d¡azabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-(4-metoxifenoxi)-3-p¡ridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabic¡clo[3.2.2]nonano 3-(5-(4-fluorofenoxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-benzoil-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano 3-(5-(4-(N-fenilpiperidinil)oxi)-3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonano 3-(5-fenil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-fenoxi-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-(3-metoxifenoxi)-3-pir¡dil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-(3,4-dimetox¡fenoxi)-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-(4-fluorofenoxi)-3-pirid¡l)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-benzoil-3-piridil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano 3-(5-(4-(N-fenilpiperidinil)ox¡)-3-piridiI)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano. Puede variar la forma en la cual los compuestos diazabicíclicos de N-arilo de la presente invención se producen en forma sintética. El (1 S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano disponible comercialmente (de Aldrich Chemical), puede ser acoplado con una variedad de halogenuros aromáticos y halogenuros heteroaromáticos usando catálisis por paladio. Véase Yang et al., J. Organomet. Chem. 576:125 (1999), Wolfe et al., Acc. Chem. Res. 31 :805 (1998) y Hartwig et al., J. Org. Chem. 64:5575 (1999). Por ejemplo, el tratamiento de 3,5-dibromopiridina con (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en presencia de ter-butóxido de sodio y una cantidad catalítica de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico en tolueno, provee (1S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2-(5-bromo-3-piridil)-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptano. El grupo protector de N-ter-butoxicarbonilo es removido fácilmente en presencia de ácido para proveer (1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano. El uso del otro enantiómero, (1R,4R)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, en el acoplamiento catalizado por paladio, llevará a (1R,4R)-2-(5-bromo-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. Se pueden sintetizar los enantiómeros (1S.4S) y (1R.4R) del N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabicic!o[2.2.1]heptano a partir de isómeros de hidroxiprolina, como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,095,121 y 5,196,548 a Braish y Fox, y por Braish y Fox en J. Org. Chem. 55:1694 (1990). Reportadas también en estas referencias, son las síntesis de los derivados de N-bencilo de (1S.4S)- y (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. El acoplamiento de estos diazabiciclos con 3,5-dibromopiridina, como se describió anteriormente, generaría los 5-benc¡l-2-(5-bromo-3-pirid¡l)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos enantioméricos correspondientes. Del mismo modo, el acoplamiento con 3-bromopiridina, produciría los 5-bencil-2-(3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos enantioméricos. Las reacciones de acoplamiento descritas en la presente toleran una funcionalidad de sustituyentes considerable, proveyendo de esta manera medios para sintetizar una amplia variedad de 2-(3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos N-bencil o N-ter-butoxicarbonil-protegidos con sustituyentes en el anillo de piridina. Se puede producir un derivado adecuadamente protegido de 2-(5-bromo-3-plridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano para dar un número de compuestos que poseen sustituyentes en la posición de carbono 5 de la piridina. Por ejemplo, se puede convertir el 5-benciI-2-(5-bromo-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en el compuesto 5-amino-sustituido correspondiente mediante el método general de Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955), en el cual el compuesto bromo-sustituido es calentado con amoníaco acuoso en presencia de un catalizador de cobre. Se pueden preparar compuestos alquilamino-sustituidos en forma similar. Se pueden preparar compuestos 5-etinil-sustituidos a partir del compuesto 5-bromo-sustituido mediante acoplamiento catalizado por paladio usando 2- metil-3-butil-2-ol, seguido de remoción catalizada por base (hidruro de sodio) de la unidad acetona, de acuerdo a las técnicas generales descritas en Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235 (1996). Los análogos 5-etinilo pueden ser convertidos en el 5-etenilo correspondiente, y subsecuentemente en los análogos 5-etilo correspondientes, mediante reacciones sucesivas de hidrogenación catalítica (las cuales removerían también el grupo protector de bencilo del diazabiciclo). Se pueden preparar análogos 5-azido-sustituidos a partir del compuesto 5-bromo-sustituido, mediante reacción con azida de litio en N, N-dimetilformamida. Se pueden preparar análogos 5-alquiltio-sustituidos a partir del compuesto 5-bromo-sustituido, mediante reacción con una alquilmercapturo de sodio apropiada (alcanotiolato de sodio), usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Se puede sintetizar un número de otros análogos que poseen sustituyentes en la posición 5 del anillo de piridina, a partir de 5-bencil-2-(5-amino-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (cuya síntesis se describió anteriormente) mediante el intermediario de sal de 5-diazonio. Se puede usar cualquier enantiómero del compuesto de 5-amino. Entre los otros análogos 5-sustituidos que se pueden producir a partir de intermediarios de sal de 5-diazonio están: análogos 5-hidroxi, análogos 5-alcoxi, análogos 5-flúor, análogos 5-cloro, análogos 5-bromo, análogos 5-yodo, análogos 5-ciano y análogos 5-mercapto. Estos compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas generales descritas en Zwart et al., citado anteriormente. Por ejemplo, se pueden preparar análogos 5-hidroxi-sustituidos a partir de la reacción de los intermediarios de sal de 5-diazonio correspondientes con agua. Se pueden preparar análogos 5-alcoxi a partir de la reacción de sales de diazonio con alcoholes. Se pueden preparar análogos 5-flúor-sustituido a partir de la reacción de los intermediarios de sal de 5-diazonio con ácido fluorobórico. Se pueden preparar análogos 5-cloro-sustituidos a partir de la reacción de los compuestos 5-amino con nitruro de sodio y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Se pueden preparar análogos 5-ciano-sustituidos a partir de la reacción de los intermediarios de sal de 5-diazonio correspondientes con cianuro de cobre y potasio. Se pueden usar también intermediarios de sal de 5-diazonio apropiados para la síntesis de análogos mercapto-sustituidos, usando las técnicas generales descritas en Hoffman et al., J. Med. Chem. 36:953 (1993). A su vez, los análogos 5-mercapto-sustituidos pueden ser convertidos en los análogos 5-alquiltio-sustituidos, mediante reacción con hidruro de sodio y un bromuro de alquilo apropiado. Se pueden preparar análogos 5-acilamido de los compuestos mencionados anteriormente mediante reacción de los compuestos 5-amino correspondientes con un anhídrido de ácido o cloruro de ácido apropiado, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Se pueden usar análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-alcanoiloxi-sustituidos correspondientes mediante reacción con el ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido apropiado. En forma similar, los compuestos 5-hidroxi son precursores del 5-ariloxi y 5-heteroariloxi mediante sustitución aromática nucleofílica en anillos aromáticos deficientes en electrones (por ejemplo, 4-fluorobenzonitrilo y 2,4-dlcloropirimidina). Dicha química es bien conocida por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Se pueden preparar también derivados heterocicliloxi no aromáticos a partir de los compuestos 5-hidroxi mediante química de Mitsunobu, en la cual se usan típicamente trialquil- o triaril- fosfina y azodicarboxilato de dietilo. Véase Hughes, Org. React. (N.Y.) 42:335 (1992) y Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28:127 (1996). De esta manera, varias 4-hidroxipiperidinas N-sustituidas pueden ser acopladas con los compuestos de 5-hidroxipiridina, para dar compuestos que poseen sustituyentes piperidiniloxi N-sustituidos en la posición 5 del anillo de piridina. Análogos 5-ciano-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente, pueden ser hidrollzados para dar los compuestos 5-carboxamido-sustituidos correspondientes. La hidrólisis adicional da como resultado la formación de los análogos de ácido 5-carboxílico-sustituidos correspondientes. La reducción de los análogos 5-ciano-sustituidos con hidruro de litio-aluminio, da los análogos 5-aminometilo correspondientes. Se pueden preparar análogos 5-acil-sustituidos a partir de análogos de ácido 5-carboxílico-sustituidos correspondientes mediante reacción con un alquil litio apropiado, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Análogos de ácido 5-carboxílico-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente pueden ser convertidos hasta los esteres correspondientes, mediante reacción con un alcohol apropiado y catálisis por ácido. Compuestos con un grupo éster en la posición de 5-piridilo, pueden ser reducidos con borohidruro de sodio o hidruro de litio-aluminio, para dar los análogos 5-hldroximetil-sustituidos correspondientes. A su vez, estos análogos pueden ser convertidos a compuestos que poseen una porción éter en la posición de 5-piridilo, mediante reacción con hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo apropiado, usando técnicas convencionales. En forma alternativa, los análogos 5-hidroximetiI-sustituidos se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo para proveer los análogos 5-toslloximetilo correspondientes. Los análogos de ácido 5-carboxíllco-sustituidos, pueden ser convertidos también a los análogos 5-alquilaminoacilo correspondientes, mediante reacción con una alquilamina apropiada y cloruro de tionilo. Algunas de estas amidas son conocidas por sufrir fácilmente sustitución de acilo nucleofílico para producir cetonas. De esta manera, las denominadas amidas de Weinreb (N-metoxi-N-metilamidas) reaccionan con reactivos de aril litio, para dar las diaril cetonas correspondientes. Véase, por ejemplo, Selnick et al., Tet Lett. 34:2043 (1993). Los análogos 5-tosiloximetil-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente, pueden ser convertidos hasta los compuestos 5-metil-sustituidos correspondientes, mediante reducción con hidruro de litio-aluminio. Los análogos 5-tosiloximetil-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente se pueden usar también para producir compuestos 5-alquil-sustituidos, mediante reacción con un alquil litio. Se pueden usar análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-N-alquilcarbamoiloxi-sustituidos, mediante reacción con N-alquilisocianatos. Se pueden usar análogos 5-amino-sustituidos de los compuestos mencionados anteriormente para preparar compuestos 5-N-alcoxicarboxamido-sustituidos, mediante reacción con esteres de cloroformlato de alquilo, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Se pueden concebir químicas análogas a las descritas anteriormente para la preparación de análogos 5-sustituidos (piridina) de compuestos diazabicíclicos, para la síntesis de análogos que poseen sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo de piridina. Por ejemplo, varios compuestos diazabicíclicos de 2-, 4- y 6-aminopiridilo pueden ser convertidos a los intermediarios de sal de diazonio correspondientes, los cuales pueden ser transformados a una variedad de compuestos con sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo de piridina, como se describió para los análogos 5-sustituidos anteriores. Los diazabiciclos de 2-, 4-y 6-aminopiridiIo necesarios, se obtienen mediante la reacción de Chichibabin de diazabiciclos de piridilo no sustituidos (por ejemplo, 5-benciI-2-(3-piridíl)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, descrito anteriormente). Reacciones similares se describen en Chemistry of Heterocyclic Compounds, volumen 14, parte 3, pp. 3-5 (Interscience Publishers, 1962), y por Lahti et al., J. Med. Chem. 42:2227 (1999). Después de que se ha logrado la manipulación deseada del grupo funcional de anillo de piridina, el grupo protector de bencilo puede ser removido del diazabiciclo usando condiciones de hidrogenación. En un procedimiento alternativo a la síntesis de compuestos diazabicíclicos de piridiio piridin-sustituidos, la 3,5-dibromopiridina puede ser convertida en las 3-bromo-5-alcoxi- y 3-bromo-5-ariloxi-pir¡dinas correspondientes, mediante la acción de alcóxidos de sodio o arilóxidos de sodio. Se usan procedimientos tales como los descritos por Comins et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990) y Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955). Esto se ejemplifica mediante la preparación de 2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. La reacción de 3,5-dibromopiridina con 4-metoxifenóxido de sodio en N, N-dimetilformamida, da 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina. El acoplamiento de 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina con (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano en presencia de ter-butóxido de sodio y una cantidad catalítica de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 2,2'-bis(difeniIfosfino)-1 ,1 '-binaftilo en tolueno, provee (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. La remoción del grupo N-terbutoxicarbonilo, usando ácido trifluoroacético, produce (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. Los compuestos de la presente invención se pueden obtener también usando ácido 5-bromonicotínico como precursor. De esta manera, el ácido puede ser convertido hasta el cloruro de acilo (usando cloruro de tionilo), y usado subsecuentemente en acilaciones del tipo de Friedel-Crafts, produciendo 3-bromo-5-(arilcarbonil)piridinas, que sirven entonces como substratos para la reacción de acoplamiento catalizada por paladio descrita anteriormente. Véase, por ejemplo, Villani y King, Org. Syn. Coll. Vol. 4:88 (1963). Otros halogenuros de arilo sufren la reacción de acoplamiento catalizada por paladio descrita anteriormente. De esta manera, se prepara en forma similar (1S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano a partir de 5-bromopirimidina y (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, seguido de desprotección del intermediario resultante. Se sintetiza en forma similar (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano a partir de 3,6-dicloropiridazina y (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, seguido de desprotección del intermediario resultante. Esta tecnología es especialmente aplicable en los casos (tales como 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina y 5-bromopiridina), en donde el anillo aromático no es activado hacia la sustitución aromática nucleofílica. La presente invención se refiere también al uso de otros sistemas diazabicíclicos en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio con halogenuros de arilo. Los procedimientos descritos por Oíd et al., J. Am. Chem. Soc. 120:9722 (1998) y Hartwig et al., J. Org. Chem. 64:5575 (1999), con típicos de las condiciones usadas para el acoplamiento. Por ejemplo, el acoplamiento de 3-bromopiridina con 6-carboetoxi-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano bajo catálisis por paladio, proveerá 3-(3-piridil)-6-carboetoxi-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano. La hidrólisis del grupo protector de carboetoxi usando hidróxido de sodio/etilenglicol/agua o HBr en ácido acético, llevará a 3-(3-p¡ridiI)-3,6-dlazab¡ciclo[3.2.2]nonano. Se puede producir 6-carboetoxi-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano a partir de 3-benciI-6-carboetoxi-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano, mediante hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono. La síntesis del 3-bencil-6-carboetox¡-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano necesario, es descrita por Fray et al., J. Org. Chem. 53:896 (1988), y en la solicitud de patente europea No. 88305925.5, presentada en junio 28, 1988 (publicación No. 0297858A2). Otros halogenuros de arilo adecuadamente sustituidos (por ejemplo, 3,5-dibromopiridina y 5-bromopirimidina) pueden ser acoplados en forma similar, y transformados subsecuentemente en 3-aril-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanos. El sistema de anillo de 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano puede ser acoplado también a halogenuros de arilo mediante la posición 6-aza, produciendo 6-aril-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanos, los cuales son isoméricos a los 3-aril-3,6-diazabiciclo[3.2.2jnonanos descritos anteriormente. De esta manera, el 3-bencil-6-carboetoxi-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano mencionado anteriormente puede ser hidrolizado hasta 3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano, el cual puede ser acoplado subsecuentemente con un halogenuro de arilo en una reacción catalizada por paladio. El producto 6-aril-3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano puede ser hidrogenado entonces, para dar un 6-aril-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano. Otro ejemplo de un análogo diazabicíclico, el cual puede ser incoforado en compuestos de la presente invención, es 3,6- diazabicicIo[3.2.1]octano. Por ejemplo, la síntesis de 3-metil-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano y 6-metil-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano, se describe en la solicitud de patente europea No. 88305925.5, presentada en junio 28, 1988 (publicación No. 0297858A2). Cualquiera de estas aminas puede ser acoplada con 3-bromoplridina, en un procedimiento catalizado por paladio, para dar productos isoméricos 3-metil-6-(3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano y 6-metil-3-(3-piridil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano. El uso de otros halogenuros de arilo adecuadamente sustituidos, en la reacción de acoplamiento, dará como resultado otros productos de N-aril-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano. Otro diazabiciclo que es ilustrativo de la presente invención, es el sistema de anillo de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. De esta manera, la 3,7-dibencil-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]nonan-9-ona, que se prepara fácilmente mediante una reacción doble de Mannich de N-bencil-4-piperidona con formaldehído y benciiamina (véase Garrison et al., J. Org. Chem. 58:7670 (1993)), puede ser convertida en 3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, mediante cualquiera de varias reacciones de desoxigenación. Por ejemplo, una reducción de Wolff-Kishner, usando procedimientos similares a los descritos por Berlin et al., Org. Prep. and Proc. Int. 31 :413 (1999), o el método de tosilhidrazona descrito por Caglloti, Org. Syn. Coll. Vol. 6:62 (1988), convertirá la cetona en el alcano correspondiente. Entonces, la remoción del grupo bencilo se puede lograr mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono. El producto de hidrogenación de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano puede ser acoplado directamente con un halogenuro de arilo (tal como 3- bromopiridina) bajo condiciones en las cuales el diazabiciclo se usa en exceso, para reducir al máximo la producción de 3,7-diaril-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. En forma alternativa, la reacción de un exceso del 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano con dicarbonato de di-ter-butilo, proveerá el diazabiciclo monoprotegido 3-(ter-butoxicarboniI)-3,7-diazabicicio[3.3.1]nonano, el cual subsecuentemente puede ser acoplado (mediante catálisis por paladio) y desprotegido (con ácido trifluoroacético), como se describió anteriormente. La presente invención se refiere a un método para proveer prevención de una condición o trastorno a un sujeto susceptible a los mismos, y para proveer tratamiento a un sujeto que sufre de los mismos. Por ejemplo, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de un compuesto efectivo para proveer cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (es decir, proveer efectos protectores), mejora de los síntomas de un trastorno del SNC, y mejora de la recidiva de un trastorno del SNC. El método implica administrar una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de las fórmulas generales, las cuales se describieron anteriormente. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incorpora un compuesto seleccionado de las fórmulas generales, las - cuales se describieron anteriormente. Los compuestos ópticamente activos se pueden usar como mezclas racémicas o como enantiómeros puros. Los compuestos se pueden usar en una forma de base libre o en una forma de sal (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, incluyen sales acidas de adición inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y nitrato; sales acidas de adición orgánicas tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, p-toluensulfonato y ascorbato; sales con un aminoácido ácido tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sodio y potasio; sales de metal alcalino terreo tales como magnesio y calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciciohexilamina y N,N'-dibenciletilendiamina; y sales con un aminoácido básico tal como lisina y arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. Sales representativas se proveen como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,597,919 a Dull et al., 5,616,716 a Dull et al. y 5,663,356 a Ruecroft et al., cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar dichos tipos de condiciones y trastornos para los cuales otros tipos de compuestos nicotínicos se han propuesto como terapéuticos. Véase, por ejemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1 ):1 (1995); Americ et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 :390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91 :1447 (1999); Lavand' homme y Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169 (1997); Bannon et al., Science 279:77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y patentes de E.U.A. Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al. y 5,604,231 a Smith et al., cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los compuestos de la presente invención se pueden usar como analgésicos, para tratar colitis ulcerativa, enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, artritis, colangitis, estomatitis, pouchitis, neumonitis viral), para tratar varias enfermedades neurodegenerativas, y para tratar convulsiones tales como las que son sintomáticas de epilepsia. Los trastornos del SNC que se pueden tratar de conformidad con la presente invención, incluyen demencia presenil (enfermedad de Alzheimer de inicio temprano), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), demencia por VIH, infartos cerebrales múltiples, Parkinsonismo que incluye enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, discinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, deterioro cognoscitivo moderado y síndrome de Tourette. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también para tratar condiciones tales como sífilis y enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar y usar adecuadamente como, o dentro de, composiciones farmacéuticas que se usan como sondas de diagnóstico. La composición farmacéutica puede incluir también varios otros componentes como aditivos o adyuvantes. Ejemplos de componentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se usan en circunstancias relevantes, incluyen antioxidantes, agentes barredores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes reguladores de pH, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, aglutinantes de liberación con el tiempo, anestésicos, esteroides, vitaminas, minerales y corticosteroides. Dichos componentes pueden proveer beneficio terapéutico adicional, actúan para influir sobre la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actúan para prevenir cualquier efecto secundario potencial que pueda ser impuesto como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, se puede usar un compuesto de la presente invención como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos destinados para prevenir y tratar un trastorno particular. Puede variar la forma en la cual los compuestos se administran.

Los compuestos se pueden administrar mediante inhalación (por ejemplo, en forma de un aerosol nasalmente, o usando artículos de liberación del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 4,922,901 a Brooks et al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); oralmente (por ejemplo, en forma líquida dentro de un solvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un vehículo sólido); intravenosamente (por ejemplo, dentro de una solución de dextrosa o solución salina); como una infusión o inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptable); intratecalmente; intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (por ejemplo, usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en forma de un químico activo global, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica para administración eficiente y efectiva. Ejemplos de métodos que se usan para administrar dichos compuestos, serán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma de una tableta, una cápsula de gelatina dura o como una cápsula de liberación con el tiempo. Como otro ejemplo, los compuestos pueden ser liberados transdérmicamente usando los tipos de tecnologías de parches disponibles de Novartis y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a un régimen gradual, continuo, constante o controlado, a animales de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca o mono), pero en forma ventajosa las composiciones farmacéuticas se administran de preferencia a un ser humano. Además, puede variar la hora del día y el número de veces al día que la formulación farmacéutica es administrada. La administración preferible es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interactúan con los sitios receptores dentro del cuefo del sujeto, e influyen sobre el funcionamiento del SNC. Más específicamente, en el tratamiento de un trastorno del SNC, la administración preferible está diseñada para optimizar el efecto sobre dichos subtipos de receptores relevantes que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC, mientras reducen al máximo los efectos sobre los subtipos de receptores de tipo muscular. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de la presente invención, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,604,231 a Smith et al. La dosis adecuada del compuesto, es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del trastorno, o para tratar algunos síntomas del trastorno del cual el paciente sufre. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva", se entiende aquella cantidad suficiente para inducir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento eficaces del trastorno. De esta manera, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hemoencefálica del sujeto, para unirse a sitios receptores revelantes en el cerebro del sujeto, y para activar subtipos de receptores nicotínicos relevantes (por ejemplo, proveen secreción de neurotransmisores, dando como resultado de esta manera la prevención o el tratamiento efectivos del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta retardando el inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con el trastorno, o una mejora de la recidiva de los síntomas del trastorno. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del trastomo, y la forma en la cual la composición farmacéutica es administrada. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere en general administrar el compuesto en una cantidad suficiente para activar receptores relevantes para influir sobre la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, dopamina), pero ia cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre músculos esqueléticos y ganglios a algún grado significativo. La dosis efectiva de los compuestos variará en efecto de paciente en paciente, pero en general incluye cantidades de partida en donde ocurren efectos sobre el SNC u otros efectos terapéuticos deseados, pero abajo de la cantidad en donde se observan efectos musculares. Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención, tienen la capacidad de pasar a través de la barrera hemoencefálica del paciente. Como tales, estos compuestos tienen la capacidad de entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores de log P de compuestos típicos, los cuales son útiles para llevar a cabo la presente invención, son en general mayores de alrededor de -0.5, con frecuencia mayores de aproximadamente 0, y con frecuencia mayores de alrededor de 0.5. Los valores de log P de dichos compuestos típicos, son en general menores de alrededor de 3, con frecuencia menores de aproximadamente 2, y con frecuencia menores de alrededor de 1. Los valores de log P proveen una medida de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica, incluyendo la barrera hem?encefálica. Véase, por ejemplo, Hansch et al., J.

Med. ChemX V? (1968). Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención, tienen la capacidad de unirse a, y en la mayoría de las circunstancias, causar la activación de, receptores dopaminérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. Como tales, estos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica y, en particular, de actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión al receptor, de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención, exceden en general alrededor de 0.1 nM, con frecuencia exceden aproximadamente 1 nM, y con frecuencia exceden alrededor de 10 nM. Las constantes de unión al receptor, de ciertos compuestos, son menores de alrededor de 100 µM, con frecuencia menores de aproximadamente 10 µM, y con frecuencia menores de alrededor de 5 µM; y de compuestos preferidos, son en general menores de aproximadamente 2.5 µM, a veces menores de alrededor de 1 µM, y pueden ser menores de aproximadamente 100 nM. Las constantes de unión al receptor, proveen una medida de la capacidad de los compuestos para unirse a la mitad de los sitios receptores relevantes de ciertas células del cerebro del paciente. Véase, por ejemplo, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención, tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica, activando eficazmente la secreción de neurotransmisores a partir de preparaciones de terminaciones nerviosas (es decir, sinaptosomas). Como tales, estos compuestos tienen la capacidad de activar neuronas relevantes para liberar o secretar acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. En general, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención, proveen la activación de la secreción de dopamina en cantidades de por lo menos una tercera parte, típicamente por lo menos alrededor de 10 veces menos, con frecuencia por io menos aproximadamente 100 veces menos, y a veces por lo menos alrededor de 1 ,000 veces menos que las que se requieren para la activación de receptores nicotínicos de tipo muscular. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proveer secreción de dopamina en una cantidad que es comparable a la inducida por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina. Los compuestos de la presente invención, cuando se usan en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son selectivos de ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no causan activación significativa de receptores asociados con efectos secundarios no deseables a concentraciones por lo menos mayores que las que se requieren para la activación de la liberación de dopamina. Por esto se entiende que una dosis particular de compuesto que resulta en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno del SNC, es esencialmente ineficaz para inducir la activación de ciertos receptores nicotínicos de tipo ganglionar a concentraciones mayores de 5 veces, de preferencia mayores de 100 veces, y más preferiblemente mayores de 1,000 veces, que las que se requieren para la activación de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos de la presente invención contra dichos receptores de tipo ganglionar responsables de efectos secundarios cardiovasculares, se demuestra por la falta de la capacidad de esos compuestos para activar la función nicotínica del tejido cromafín suprarrenal a concentraciones mayores de las que se requieren para la activación de la liberación de dopamina. Los compuestos de la presente invención, cuando se usan en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son efectivos para proveer cierto grado de prevención de la progresión de trastornos del SNC, mejora de los síntomas de trastornos del SNC, y mejora hasta cierto grado, de la recidiva de trastornos del SNC. Sin embargo, dichas cantidades efectivas de esos compuestos no son suficientes para inducir efectos secundarios apreciables, como se demuestra mediante efectos incrementados respecto al músculo esquelético. Como tal, la administración de ciertos compuestos de la presente invención, provee una ventana terapéutica en la cual se provee el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, y se evitan ciertos efectos secundarios. Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proveer los efectos deseados sobre el SNC, pero es insuficiente (es decir, no está a un nivel suficientemente alto) para proveer efectos secundarios no deseables. De preferencia, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención que resulta en el tratamiento de trastornos del SNC, ocurre después de la administración de menos de una quinta parte, y con frecuencia menos de una décima parte, de esa cantidad suficiente para causar ciertos efectos secundarios a algún grado significativo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para prevenir o tratar algunas otras condiciones, enfermedades o trastornos. Ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, pouchitis, colangitis aguda, estomatitis aftosa, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis), enfermedades neurodegenerativas, caquexia secundaria a infección (por ejemplo, como ocurre en SIDA, complejo relacionado a SIDA y neoplasia), así como también aquellas indicaciones que se describen en el documento del PCT WO 98/25619. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para mejorar muchos de los síntomas asociados con esas condiciones, enfermedades y trastornos. De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar enfermedades y trastornos genéticos, para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus, como agentes antiinfecciosos (por ejemplo, para tratar Infecciones bacterianas, micóticas y virales, así como también los efectos, tales como sepsis, de otros tipos de toxinas), como agentes antiinflamatorios (por ejemplo, para tratar colangitis aguda, estomatitis aftosa, asma y colitis ulcerativa), y como inhibidores de la liberación de citocina (por ejemplo, como es deseable en el tratamiento de caquexia, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, infección viral y neoplasia). Los compuestos de la presente invención se pueden usar también como terapia adjunta en combinación con terapias existentes, en el manejo de los tipos de enfermedades y trastornos mencionados anteriormente. En dichas situaciones, la administración preferible es tal que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica actúan para optimizar los efectos sobre la producción anormal de citocina, mientras reducen al máximo los efectos sobre los subtipos de receptores tales como los que están asociados con músculos y ganglios. La administración preferible es tal que los ingredientes activos interactúan con regiones en donde ia producción de citocina es afectada u ocurre. Para el tratamiento de dichas condiciones o trastornos, los compuestos de la presente invención son muy potentes (es decir, afectan la producción y/o secreción de citocina a concentraciones muy bajas) y son muy eficaces (es decir, inhiben significativamente la producción y/o secreción de citocina a un grado relativamente alto). Más preferiblemente, las dosis efectivas son a concentraciones muy bajas, en donde se observa que ocurren efectos máximos. Las concentraciones, determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido relevante, proveen típicamente una medida del grado al cual estos compuestos afectan la producción de citocina. Típicamente, la dosis efectiva de dichos compuestos requiere en general administrar el compuesto en una cantidad menor de 5 mg/kg de peso del paciente. Con frecuencia, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad menor de alrededor de 1 mg/kg de peso del paciente, y usualmente menor de aproximadamente 100 µg/kg de peso del paciente, pero con frecuencia entre alrededor de 10 µg a menos de 100 µg/kg de peso del paciente. Para compuestos de la presente invención que no inducen efectos sobre los receptores nicotínicos de tipo muscular a bajas concentraciones, la dosis efectiva es menor de 5 mg/kg de peso del paciente; con frecuencia, dichos compuestos se administran en una cantidad de 50 µg a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas anteriores representan típicamente esa cantidad administrada como una dosis individual, o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere en general administrar el compuesto en una cantidad de por lo menos alrededor de 1 , con frecuencia por lo menos aproximadamente 10, y con frecuencia por lo menos alrededor de 25 µg/24 "hr/paciente. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere administrar el compuesto que no exceda en general alrededor de 500, con frecuencia no exceda aproximadamente 400, y con frecuencia no exceda alrededor de 300 µg/24 hr/paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede 500 pg/mL, con frecuencia no excede 300 pg/mL, y con frecuencia no excede 100 pg/mL. Cuando se usan en tal forma, los compuestos de la presente invención dependen de la dosis y, como tales, causan inhibición de la producción y/o secreción de citocina cuando se usan a bajas concentraciones, pero no exhiben aquellos efectos inhibidores a concentraciones mayores. Los compuestos de la presente invención exhiben efectos inhibidores sobre la producción y/o secreción de citocina cuando se usan en cantidades menores de las cantidades necesarias para inducir la activación de subtipos de receptores nicotínicos relevantes a algún grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invención, y no deben considerarse como limitativos del alcance de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique de otra manera. Los rendimientos de reacción se reportan en por ciento en moles.

EJEMPLOS Pruebas Determinación de la unión a sitios receptores relevantes Se determinó la unión de los compuestos a sitios receptores relevantes de acuerdo con las técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. Se calcularon las constantes de inhibición (valores de K¡), reportadas en nM, a partir de los valores de IC50, usando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).

EJEMPLO 1 La muestra número 1 es hemigalactarato de (1 S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, el cual se prepara de acuerdo a las siguientes técnicas: 3-Bromo-5-(4-metoxifenoxDpiridina A una suspensión agitada de hidruro de sodio (3.0 g de 80% en aceite mineral, 100 mmoles) en DMF (95 mi) en un baño de agua de hielo, se añadió lentamente 4-metoxifenol (12.2 g, 96 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió 3,5-dibromopiridina (15.6 g de 98%, 65 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 85ÓC (temperatura del baño) durante 32 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (120 mL), se vertió en hidróxido de sodio a 5N (15 mL), y se extrajo con éter (3 x 150 mL). Los extractos de éter combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria, para dar un aceite de color amarillo claro (21.9 g). El aceite se diluyó con etanol y se sometió a evaporación giratoria (dos veces) para remover la DMF residual, y se diluyó entonces con éter (50 mL) y se filtró por succión para remover la 3,5-dibromopiridina sin reaccionar. La evaporación giratoria y el tratamiento a alto vacío, dejó un producto tipo manteca que pesaba 12.8 g. El producto fue 94% puro mediante análisis de GC-MS (66% de rendimiento), y se usó a veces, sin purificación adicional, en reacciones subsecuentes. Cuando se deseó, se llevó a cabo purificación adicional (a 99.4%) mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando 85:5:5:4.5:0.5 de hexano/cloroformo/acetato de etilo/metanol amoníaco acuoso como eluyente.

(IS S^-Cd^-MetoxifenoxiVS-piridiD-d-rter-butoxicarbonip^.d-diazabict or2.2.nheptano En un tubo de presión sellado bajo una atmósfera de argón, se agitaron 3-bromo-5-(4-metoxifenoxl)piridina (0.37 g de 94%, 1.2 mmoles), (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.21 g, 1.1 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.02 g, 0.02 mmoles, 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1 -binaftilo racémico (0.025 g, 0.04 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.20 g, 2.0 mmoles) y tolueno (12 mL) a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL), y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color café (0.37 g). El material se usó sin purificación adicional. (1S.4S)-2-(5-(4-Metoxifenoxi)-3-pirid¡n-2.5-diazabiciclof2.2.n-heptano A una solución agitada de (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-5-(ter-butoxicarboniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano no purificado (0.37 g) en anisol (3.0 mL) a 0-5°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2.0 mL) durante un período de 10 minutos. Después de 0.5 horas a 0-5°C, la solución se ajustó a pH 5 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (1 x 10 mL), para remover el anisol. La porción acuosa se ajustó a pH 11 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (3 x 25 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite de color amarillo (0.26 g). El material se usó sin purificación adicional.

Hemiaalactarato de (1S.4S)-2-(5-(4-metoxifenoxiy-3-p¡ridiD-2.5-diazabiciclor2.2.1lheptano Una solución de (1S,4S)-2-(5-(4-metox¡fenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano no purificado (0.26 g) en etanol (2 mL) y agua (2 mL), se calentó a 60°C conforme se añadía ácido múcico (0.075 g, 0.36 mmoles). La mezcla se calentó durante 30 minutos, se filtró entonces a través de lana de vidrio, y se concentró a aproximadamente 1 mL. La solución se trató con éter dietílico (4 mL). El precipitado resultante se recogió, se lavó con éter dietílico (1 mL) y se secó a 45°C durante 4 horas, para dar 0.195 g (44% en general para tres pasos) de un sólido de color blanco. Punto de fusión: 172-182°C (descomposición). La muestra número 1 exhibe una K¡ de 13 nM. La baja constante de unión, indica que el compuesto exhibe una afinidad de unión de buena a alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 2 La muestra No. 2 es hemlgaiactarato de (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, el cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 3-Bromo-5-(3-metoxifenoxi)pir¡dina Siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación de 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina, se preparó 3-bromo-5-(3-metoxifenoxi)piridina usando 3-metoxifenol (2.79 g, 0.023 moles), suspensión de hidruro de sodio a 75% en aceite (0.72 g, 0.023 moles) en dimetilformamida (20 mL) y 3,5-dibromopiridina (3.55 g, 0.015 moles). La reacción se llevó a cabo usando agua (50 mL), solución de NaOH a 5N (5 mL) y éter dietílico (3 x 50 mL), y se obtuvo un aceite de color amarillo (4.6 g) como producto crudo. Este aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gei de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (92.5:7.5, v/v). Las fracciones seleccionadas que contenían al producto, se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 2.3 g (55%) de un aceite de color amarillo. (1S.4SV5-(5-(3-Metoxifenoxi)-3-pirid¡n-2-(ter-butoxicarbonil)-2.5-diazabicicloF2.2.pheptano En un tubo de presión sellado bajo una atmósfera de argón, se agitaron 3-bromo-5-(3-metoxifenoxi)piridina (0.53 g, 1.9 mmoles), (1S,4S)-N-(ter-butoxicarboniI)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.469 g, 2.25 mmoles), tris(dibencil¡denoacetona)dipaladio (0) (0.050 g, 0.056 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (0.070 g, 0.11 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.74 g, 7.5 mmoles) y tolueno (20 mL) a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL), y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color café claro (1.3 g). El material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, para dar un aceite de color amarillo claro (0.62 g, 83%). f1S.4SV2-(5-(3-MetoxifenoxiV3-PÍrid¡n-2.5-diazabiciclor2.2.11-heptano A una solución agitada de (1S,4S)-5-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-2-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.62 g, 1.5 mmoles) en anisol (3.5 mL) a 0-5°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2.5 mL) durante un período de 10 minutos. Después de 0.5 horas a 25°C, la solución se ajustó a pH 5 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (1 x 15 mL), para remover el anisol. La porción acuosa se ajustó a pH 11 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (3 x 25 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite incoloro (0.41 g, 82%).

Hemiaalactarato de (1 S,4S)-2-( 5-(3-MetoxifenoxiV3-pirid¡n-2.5-diazabiciclor2.2.11heptano Una solución de (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenox¡)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.23 g, 0.70 mmoles) en etanol (3 mL) y agua (2 mL) se calentó a 60°C, conforme se añadía ácido múcico (0.069 g, 0.33 mmoles). La mezcla se calentó durante 30 minutos, se filtró entonces a través de lana de vidrio, y se concentró hasta aproximadamente 1 mL. La solución se añadió gota a gota a acetona (12 mL). El precipitado se recogió, se lavó con éter dietílico (2 mL) y se secó a 45°C durante 4 horas, para dar 0.200 g (65%) de cristales blancos finos. Punto de fusión: 172°C (descomposición). La muestra número 2 exhibe una K¡ de 4 nM. La baja constante de unión, indica que el compuesto exhibe una afinidad de unión de buena a alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 3 La muestra No. 3 es diclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-(4-fluorofenoxi)-3-p¡ridil)-2,5-díazabiciclo[2.2.1]heptano, el cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 3-Bromo-5-(4-fluorofenoxi)piridína Se añadió lentamente hidruro de sodio (1.53 g de 80% en aceite mineral, 51 mmoles) a una solución de 4-fluorofenol (5.6 g, 50 mmoles) en DMF (100 mL), conforme se agitaba y enfriaba (baño de agua de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 3,5-dibromopiridina (5.9 g, 25 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 90°C (temperatura del baño) durante 62 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (150 mL), se vertió en hidróxido de sodio a 5N (150 mL), y se extrajo con éter dietílico (2 x 150 mL). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo a 5%: hexano como eluyente, para dar 1.4 g (21 %) de un aceite incoloro. f1S.4S)-5-(5-(4-fluorofenox¡)-3-pirid¡n-2-fter-butoxicarbonin-2.5-diazabiciclo["2.2.pheptano En un tubo de presión sellado bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitaron 3-bromo-5-(4-fluorofenoxi)piridina (1.4 g, 5.2 mmoles), (1S,4S)-N-(ter-butoxlcarbonil)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]heptano (1.24 g, 6.2 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.1 g, 0.1 mmoles), 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1 -binaftilo racémico (0.125 g, 0,2 mmoles), ter-butóxido de sodio (1 g, 10 mmoles) y tolueno anhidro (50 mL) a 90°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL), y se extrajo entonces con éter dietílico (2 x 100 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de 33% a 67% de acetato de etilo: hexano como eluyente, para dar 1.8 g (90%) de un aceite de color amarillo.

Diclorhidrato de (1S.4S)-2-(5-(4-FluorofenoxiV3-pir¡d¡n-2.5-diazabiciclof2.2.1 jheptano Se disolvió (1S,4S)-5-(5-(4-Fluorofenoxi)-3-piridil)-2-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (1.8 g, 4.7 mmoles) en acetato de etilo (50 mL). La solución se saturó con HCl gaseoso a 5°C (baño de agua de hielo), y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente bajo vacío, el residuo se trituró con éter. El precipitado formado se secó bajo vacío para dar 1.7 g (100%) de un polvo de color amarillo. La muestra número 3 exhibe una K¡ de 12 nM. La baja constante de unión, indica que el compuesto exhibe una afinidad de unión de buena a alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 4 La muestra No. 4 es (1S,4S)-2-(5-(3-tienil)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, el cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 5-(3-Tienil)-3-bromopiridina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de 3,5-dibromopiridina (5 g, 21 mmoles), agua destilada (35 mL), tolueno (140 mL), alcohol etílico (35 mL), ácido 3-tiofenborónico (2.8 g, 22 mmoles), carbonato de sodio (4.67 g, 44.1 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1.22 g, 1.05 mmoles). Esta suspensión de color negro se calentó a 75°C durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua destilada (200 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL, entonces 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria, dando 17 g de un aceite de color púfura. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando ciciohexano: acetato de etilo (95:5) como eluyente, dio 2.9 g (58%) de cristales de color blanco. Punto de fusión: 58°C. f1S.4S)-5-(5-f3-Tienil)-3-pirid¡n-2-(ter-butoxicarbon¡n-2.5-diazabiciclof2.2.1]heptano En un tubo de presión sellado bajo una atmósfera de argón, se agitaron 5-(3-tienil)-3-bromopiridina (0.37 g, 1.5 mmoles), (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.31 g, 1.5 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.030 g, 0.033 mmoles), 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo racémico (0.0375 g, 0.059 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.30 g, 3.0 mmoles) y tolueno (15 mL) a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en agua (15 mL), y se extrajo entonces con éter dietílico (3 x 30 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color café claro (0.63 g, 93%). El material se usó sin purificación adicional. (1S.4S)-2-(5-(3-Tienil)-3-p¡r¡dil)-2.5-diazabic¡clor2.2.11heptano A una solución agitada de (1S,4S)-5-(5-(3-tienil)-3-piridil)-2-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.63 g, 1.4 mmoles) en anisol (3.0 mL) a 0-5°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2.0 mL, 26 mmoles) durante un período de 10 minutos. Después de 0.5 horas a 25°C, la solución se ajustó a pH 5 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (1 x 15 mL), para remover el anisol. La porción acuosa se ajustó a pH 11 usando NaOH a 10%, seguido de extracción con éter dietílico (3 x 25 mL). Los extractos de éter dietílico combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, usando cloroformo:metanol:trietilamina (40:5:1) como eluyente, dio un aceite de color amarillo claro (124 mg, 34%). La muestra número 4 exhibe una K¡ de 670 nM. La baja constante de unión, indica que el compuesto exhibe una afinidad de unión de buena a alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

EJEMPLO 5 La muestra No. 5 es diclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-benzoil-3-piridil)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, el cual se preparó de acuerdo a las siguientes técnicas: 3-Benzoil-5-bromopiridina Se añadió cloruro de tionilo (50 mL) en una corriente lenta a ácido 5-bromonicotínico (20.2 g, 100 mmoles). Después de que la adición concluyó, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Se removió el exceso de cloruro de tionilo bajo vacío, y se añadió al residuo benceno anhidro (50 mL). Se añadió cloruro de aluminio (33 g, 250 mmoles) a la solución a 5-10°C. La solución se dejó calentando a temperatura ambiente, y se calentó entonces a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 200 g de hielo y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica y un extracto de éter (150 mL) de la capa acuosa, se desecharon. La capa acuosa que contenía una emulsión, se trató con NaOH acuoso a 50% hasta que las sales de aluminio se volvieran a disolver. Después de enfriamiento, el producto se extrajo con cloroformo (2 x 200 mL). Las capas de cloroformo combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando acetato de etilo: hexano (1 :5) como eluyente, para dar 2.5 g (9.5%) de cristales blanquecinos. Punto de fusión: 66-68°C. (1S.4S)-5-(5-Benzoil-3-p¡ridin-2-(ter-butoxicarbonil)-2.5-diazabiciclo^.llheptano En un tubo de presión sellado bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitaron 3-benzoil-5-bromopiridina (0.542 g, 2.1 mmoles), (1S,4S)-N-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.475 g, 2.4 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.04 g, 0.04 mmoles), 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1 -binaftilo racémico (0.05 g, 0.08 mmoles), ter-butóxido de sodio (0.380 g, 3.8 mmoles) y tolueno anhidro (20 mL) a 90°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 mL), y se extrajo entonces con éter dietíiico (100 mL). El extracto de éter dietílico se secó (MgS?4), se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando un gradiente de 50% a 80% de acetato de etilo: hexano como eluyente, para dar 0.364 g (48%) de un aceite de color amarillo.

Diclorhidrato de (1 S.4S )-2-( 5-Benzoil-3-pir¡dil)-2.5-diazabiciclo-r2.2.nheptano Se disolvió (1 S,4S)-5-(5-benzoil-3-piridil)-2-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0.360 g, 0.95 mmoles) en acetato de etilo (30 mL). La solución se saturó con HCl gaseoso a 5°C (baño de agua de hielo), y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente bajo vacío, el residuo se trituró con éter. El precipitado formado se secó bajo vacío para dar 0.30 g (90%) de un polvo de color amarillo. La muestra número 5 exhibe una K¡ de 122 nM. La baja constante de unión, indica que el compuesto exhibe una afinidad de unión de buena a alta a ciertos receptores nicotínicos del SNC.

Claims (49)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U, Q¡ es (CH2)V, Q¡¡ es (CH2)W, Qüi es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; Z es una especie sustituyente, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de Ci-8; y Cy es en donde cada uno de X, X' y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno, o carbono unido a una especie sustituyente, G; por lo menos uno de X, X y X" es nitrógeno; A es O u C=0; D es una especie sustituyente, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, en donde G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR', -OC(=0)R', (CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C1-8, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolllo, y q es un entero de 1 a 6. .

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es nitrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X y X son nitrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque j es 0, 1 ó 2.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque los valores de u, v, w, x e y se seleccionan para proveer un anillo diazabicíclico de 7, 8 ó 9 miembros. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cx se selecciona del grupo que consiste de: en donde Y, Y', Y" e Y'" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno, o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR\ -(CH2)qOR\ - OC(=O)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R', -O(CR'R")q0(=O)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C?_8, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a

6.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y, Y', Y" e Y'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque uno o dos de Y, Y', Y" e Y'"son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque E', E" y E'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque uno o dos de E, E" y E"' son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S.4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(4- fluorofenox¡)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(3-tienil)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y (1S,4S)-2-(5-benzoil-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.

12.- Un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U, Q¡ es (CH2)Vl Qi¡ es (CH2)W, Q¡ii es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1, 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; Z es una especie no sustituyente de hidrógeno, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de C-i-s; y Cy es en donde cada uno de X, X y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, G; por lo menos uno de X, X y X" es nitrógeno; A es un enlace covalente; D es una especie sustituyente, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, con la condición de que el anillo diazabicíclico no sea 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y/o Cx no sea fenilo o fenilo sustituido; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R\ -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=O)R\ -C(=O)OR\ -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R', -O(CR'R")qC(=O)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C?.s, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e ¡ndolilo, y q es un entero de 1 a 6.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque X" es nitrógeno.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque X y X" son nitrógeno.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque j es 0, 1 ó 2.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque los valores de u, v, w, x e y se seleccionan para proveer un anillo diazabicíclico de 7, 8 ó 9 miembros.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Cx se selecciona del grupo que consiste de: en donde Y, Y', Y" e Y'" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno, o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3) -S02NR'R", - C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR', -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de d-ß, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque Y, Y', Y" e Y'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque uno o dos de Y, Y', Y" e Y'"son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque E', E" y E'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque uno o dos de E, E" y E'" son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

22.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U, Q¡ es (CH2)V, Qp es (CH2)W, Qin es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; Z es una especie sustituyente, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de Ci- en donde cada uno de X, X y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, G; por lo menos uno de X, X y X" es nitrógeno; A es O u C=0; D es una especie sustituyente, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilaiquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C2R', -SR', -SOR', -SO2CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", - NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR", -(CH2)qOR', -OC(=0)R', (CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C-|.8, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidiniio, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque X" es nitrógeno.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque X' y X" son nitrógeno.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque j es 0, 1 ó 2.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque los valores de u, v, w, x e y se seleccionan para proveer un anillo diazabicíclico de 7, 8 ó 9 miembros.

27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque Cx se selecciona del grupo que consiste de: E' E"' en donde Y, Y', Y" e Y'" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a ) oxígeno, o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR', -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R\ -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C-i-s, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque Y, Y', Y" e Y'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque uno o dos de Y, Y', Y" e Y"'son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque E', E" y E'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque uno o dos de E, E" y E'" son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de (1S,4S)-2-(5-(3-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(4-fluorofenoxi)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano, (1S,4S)-2-(5-(3-tienil)-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y (1S,4S)-2-(5-benzoil-3-piridil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.

33.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U, Q1 es (CH2)V, Qp es (CH2)W, Qip es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; Z es una especie sustituyente, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de Ci. en donde cada uno de X, X y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, G; por lo menos uno de X, X' y X" es nitrógeno; A es un enlace covalente; D es una especie no sustituyente de hidrógeno, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, con la condición de que el anillo diazabicíclico no sea 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y/o Cx no sea fenilo o fenilo sustituido, y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR', -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C-i-s, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

34.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque X" es nitrógeno.

35.- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 33, caracterizada además porque X' y X" son nitrógeno.

36.- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 33, caracterizada además porque j es 0, 1 ó 2.

37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque los valores de u, v, w, x e y se seleccionan para proveer un anillo diazabicíclico de 7, 8 ó 9 miembros.

38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque Cx se selecciona del grupo que consiste de: en donde Y, Y', Y" e Y'" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno, o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquiio sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR\ -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R\ -O(CR'R")qC(=O)R', - C2(CR'R")qOR\ -(CR'R")qNR'R", -OC(=O)NR'R" y -NR'C(=O)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C?.8> una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

39.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque Y, Y', Y" e Y'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

40.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque uno o dos de Y, Y', Y" e Y'"son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustítuyente, G.

41.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque E', E" y E'" son todos carbono unido a una especie sustituyente, G.

42.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque uno o dos de E, E" y E'" son nitrógeno, y los restantes son carbono unido a una especie sustituyente, G.

43.- El uso de un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U, Q¡ es (CH2)V, QD es (CH2)W, Qpi es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; Z es una especie sustituyente, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de Ci. en donde cada uno de X, X y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, G; A es O u C=0; D es una especie no sustituyente de hidrógeno, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociciialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, en donde G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR\ -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C-?.8, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde él sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6 para la elaboración de un medicamento para tratar el sistema nervioso central en un sujeto.

44.- Ei uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde X" es nitrógeno.

45.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde X' y X" son nitrógeno.

46.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde j es 0, 1 ó 2.

47.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde los valores de u, v, w, x e y se seleccionan para proveer un anillo diazabicíclico de 7, 8 ó 9 miembros.

48.- El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde Cx se selecciona del grupo que consiste de: A* p"Ar- "P en donde Y, Y\ Y" e Y'" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno, o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E es oxígeno, azufre o nitrógeno unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; E', E" y E'" son individualmente nitrógeno o carbono unido a hidrógeno o una especie sustituyente, G; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1, 2 6 3; n es 0, 1, 2, 3 6 4; y G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterocicliio no aromático, heterocicliio no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR', -NR'R", -CF3l -CN, -N3, -N02, -C2R', -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=O)OR', -(CH2)qOR', -OC(=O)R', -(CR'R")qOCH2C2R', -(CR'R")qC(=O)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR'R")qNR'R", -OC(=O)NR'R" y -NR'C(=O)OR', en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de Ci-ß, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.

49.- Un compuesto de la fórmula: en donde Q es (CH2)U> Q¡ es (CH2)V, Qi¡ es (CH2)W, Q¡ii es (CH2)X, y Qiv es (CH2)y, en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1, 2, 3 ó 4, e y es 1 ó 2; en donde u, v, w y x se seleccionan de modo que el anillo sea un diazabiciclooctano o un diazabiciclononano; Z es una especie sustituyente, G; j es de 0 a 10; R es hidrógeno o alquilo de C^; y Cy es en donde cada uno de X, X' y X" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, G; A es O u C=0; D es una especie sustituyente, G; k es 0, 1 ó 2; y Cx se selecciona de un grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, heterociclialquilo no aromático y heterociclialquilo no aromático sustituido, en donde G se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alqueniío, alquenilo sustituido, heterociclilo no aromático, heterociclilo no aromático sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquiio, arilalquilo sustituido, -F, -Cl, -Br, -I, -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N3, -N02, -C2R\ -SR', -SOR', -S02CH3, -S02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -NR'S02R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -(CH2)qOR\ -OC(=0)R', -(CR'R")qOCH2C2R') -(CR'R")qC(=0)R', -0(CR'R")qC(=0)R', -C2(CR'R")qOR', -(CR,R")qNR'R", -OC(=0)NR'R" y -NR'C(=0)OR\ en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C1.8, una especie que contiene grupo aromático o una especie que contiene grupo aromático sustituido, en donde el sustituyente es G y la especie que contiene grupo aromático es fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e indolilo, y q es un entero de 1 a 6.