JP4824578B2 - インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 - Google Patents

インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4824578B2
JP4824578B2 JP2006545564A JP2006545564A JP4824578B2 JP 4824578 B2 JP4824578 B2 JP 4824578B2 JP 2006545564 A JP2006545564 A JP 2006545564A JP 2006545564 A JP2006545564 A JP 2006545564A JP 4824578 B2 JP4824578 B2 JP 4824578B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
diazabicyclo
carbonyl
hept
indazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006545564A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007515424A5 (ja
JP2007515424A (ja
Inventor
シエ，ウエンジ
ハーバート，ブライアン
マ，ジアングオ
ミン ヌグイエン，トルック
エイ シューマッハー，リチャード
ガウス，カーラーマリア
テヒム，アショック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Memory Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corp filed Critical Memory Pharmaceuticals Corp
Publication of JP2007515424A publication Critical patent/JP2007515424A/ja
Publication of JP2007515424A5 publication Critical patent/JP2007515424A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4824578B2 publication Critical patent/JP4824578B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

本発明は、一般にニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）のためのリガンド、ｎＡＣｈＲの活性化、およびニコチンアセチルコリンレセプターの欠陷または機能不全に関連した特に脳の病的状態の処置の分野に関する。さらに本発明はα７ｎＡＣｈＲサブタイプのためのリガンドとして作用する新規化合物、例えばインドール類、１Ｈ−インダゾール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンズイソチアゾール類、そのような化合物の製造法、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法に関する。
神経伝達物質アセチルコリンのためのレセプターには、ムスカリンおよびニコチンのそれぞれの作用の選択性に基づいて二つのタイプ、ムスカリンレセプターとニコチンレセプターとがある。ムスカリンレセプターはＧ−タンパク連結レセプター連結レセプターである。ニコチンレセプターはリガンドで開門するイオンチャンネルファミリーのメンバーである。活性化される時、ニコチンイオンチャンネルを横断する伝導率が増大する。
ニコチンアルファー７レセプタータンパクは種々のカチオン（例えばＣａ＋＋）に対して高度に透過性である生体内のホモ−ペンタマーチャンネルを形成する。各ニコチンアルファー７レセプターは、Ｍ１，Ｍ２，Ｍ３およびＭ４と名付けられた四つの膜横断ドメインを持っている。配列アラインメントはアルファー７が進化の間高度に保存されることを示す。このチャンネルをライニングするＭ２ドメインはニワトリからヒトまでタンパク配列において同一である。アルファー７レセプターの議論については、例えば、Ｒｅｖａｈ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ，３５３，８４６−８４９；Ｇａｌｚｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｎａｔｕｒｅ ３５９，５００−５０５；Ｆｕｃｉｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０００），ＰＮＡＳ ９７（７），３６４３−３６４８；Ｂｒｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６（２−３），３０１−３０８；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９０（３），２３７−２４６を見よ。
ニコチンアルファー７レセプターチャンネルは種々の脳領域において発現され、そして学習および記憶を含む中枢神経系（ＣＮＳ）中の多数の重要な生物学的プロセスに関与するものと信じられる。ニコチンアルファー７レセプターは前シナプスおよび後シナプスターミナルの両方に局在化され、そしてシナプス伝達の変調に関与することが示唆されている。それ故、ニコチンアセチルコリンレセプターの欠陷または機能不全に関連した病的状態の処置のため、α７ｎＡＣｈＲのためのリガンドとして作用する新規化合物の開発に関心がある。
本発明の概要
本発明は、α７ｎＡＣｈＲのためのリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
本発明の詳細な説明
本発明は下記式Ｉ，ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
Figure 0004824578
Figure 0004824578
Figure 0004824578
ここで、Ａは−ＣＨ２−または
Figure 0004824578
であり；
Ｂは
Figure 0004824578
であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘ１ないしＸ４は各自独立にＣＨ２，ＣＲ１またはＮであって、Ｘ１ないしＸ４の最大１つの原子はＮであり；
Ｘ５ないしＸ８は各自独立にＣＨ２，ＣＲ２またはＮであって、Ｘ５ないしＸ８の最大１つの原子はＮであり；
Ｘ９ないしＸ１２は各自独立にＣＨ２，ＣＲ３またはＮであって、Ｘ９ないしＸ１２の最大１つ原子はＮであり；
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は各自独立に、
Ｈ，
未置換Ｃ１−６アルキル例えばＣＨ３、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ１−６アルキル，
未置換Ｃ２−６アルケニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ２−６アルケニル，
未置換Ｃ２−６アルケニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ２−６アルキニル，
未置換Ｃ３−８シクロアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ３−８シクロアルキル，
ハロゲン、
ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，ＳＯ２Ｎ４Ｒ５，ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５，ＣＯＮＲ４Ｒ５，ＣＯＯＲ４，ＮＲ４ＣＯＲ５，ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５，ＮＲ４ＣＯＲ４Ｒ５，
Ａｒ，
Ｈｅｔ，または
Ｒ６Ｏ−であり；
Ｒ４およびＲ５は各自独立にＨ，あるいは
Ａｒ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ，Ｃ１−４アルキル例えばＣＨ３、Ｃ３−８シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル例えばシクロプロピルまたはシクロアルキルアルキル例えばシクロプロピルメチルであり、それらの各自は未置換かまたは未置換かまたはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ例えばジエチルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはその組合せにより１回以上置換されており；
Ｒ６は、
Ｈ，
未置換Ｃ１−６アルキル例えばＣＨ３、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ１−６アルキル，
未置換Ｃ２−６アルケニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ２−６アルケニル，
未置換Ｃ２−６アルキニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ２−６アルキニル，
未置換Ｃ３−８シクロアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより１回以上置換された置換Ｃ３−８シクロアルキル，
未置換Ｃ４−８シクロアルキルアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔもしくはそれらの組合せにより１回以上置換された置換Ｃ４−８シクロアルキルアルキル、
Ａｒ，または
Ｈｅｔであり；
Ｒ７はＨ，あるいは未置換Ｃ１−４アルキル例えばＣＨ３、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、ＮＲ４Ｒ５，もしくはそれらの組合せにより１回以上置換された置換Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは１，２または３であり；
Ａｒは、炭素数６〜１０の未置換アリール、あるいは炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ好ましくはＦまたはＣｌ）、アルキル基の炭素数が１〜８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、炭素数２〜８のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３〜８のアルケニルオキシ、炭素数１〜８のアルキルチオ、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、炭素数１〜８のアルキルスルホニル、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、炭素数３〜７のシクロアルキルアミノ、またはその組合せにより１回以上置換された炭素数６〜１０の置換アリールであって、ここで該シクロアルキルアミノ基は任意に炭素数６〜１０のアリールオキシまたはアリーチオにより置換されており、該アリールオキシまたはアリールチオキのアリール部分例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルは任意に炭素数３〜７のシクロアルキルオキシで置換されており、該シクロアルキルオキシ基はさらに任意にスルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド例えばアセタミド、アシルオキシ例えばアセトキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはその組合せにより置換されており；
そして
Ｈｅｔは、５〜１０環原子を有し、かつ環原子の少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである完全飽和、部分飽和または完全不飽和の複素環基であって、該複素環基はハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数６〜１０を有しかつ任意に置換されたアリール例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アリール部分が炭素原子６〜１０を有しそしてアルキル部分が炭素原子１〜４を有するアリールアルキル、５〜１０環原子を有しかつ環原子の少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜８であるジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはその組合せによって１回以上置換もしくは置換されていない複素環基である。
Ｒ４およびＲ５は、各自独立にＨ，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはその組合せによって１回以上置換もしくは未置換のＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３はＮＲ４Ｒ５またはＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５ではない。
さらなる具体例によれば、式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ４およびＲ５は各自独立にＨ，Ａｒ，ＨｅｔまたはＣ１−４アルキルであり、これらは未置換か、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ例えばＣＨ３Ｏ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ例えばジエチルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはそれらの組合せにより１回以上置換され、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３はＮＲ４ＣＯ２Ｒ５またはＮＲ４ＣＯＲ４Ｒ５ではない。
全体を通じてアルキルは、好ましくは炭素数１〜４を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
アルコキシはアルキル−Ｏ基を意味し、そのアルキル部分は好ましくは炭素数１〜４を有する。好適なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシを含む。
シクロアルキルは炭素数３〜８を有する単環、二環または三環飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。他の好適なシクロアルキル基はスピロペンチル、ビシクロ〔２．２．０〕ペンチル、およびビシクロ〔３．１．０〕ヘキシルを含む。
シクロアルキル基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４を有するモノアルキルアミノ、および／または各アルキルが炭素数１〜４を有するジアルキルアミノによって置換されることができる。
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルおよびアルキル部分が前の議論に従うシクロアルキル−アルキル基を意味する。好適な例はシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
基またはそれ自体が置換基または基もしくは置換基の部分としてのアリールは、特記しない限り炭素数６〜１０を含む芳香族炭素環基を意味する。好適なアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。置換アリールは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、およびアシルオキシ例えばアセトキシによって１回以上置換された上述のアリール基を含む。
アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が上の説明に従うアリール−アルキル基を意味する。好適な例はベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびナフチルメチルを含む。Ａｒ−アルキルもアリール部分が前のＡｒの説明に従うアリールアルキルである。好適な例はベンジルおよびフルオロベンジルを含む。
複素環基は、１，２または３環を有し、そして５〜１０の環原子総数を有し、そのうち環原子の少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである飽和、部分飽和もしくは完全不飽和複素環基を意味する。好ましくは、複素環基はＮ，ＯおよびＳから選ばれた１〜３のヘテロ環原子を含む。好適な飽和または部分飽和複素環基は、限定でなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリニル等を含む。好適なヘテロアリール基は、限定でなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等を含む。好適な複素環基の他の例は、２−キノリニル、１，３−ベンゾジオキシ、２−チエニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチオフェニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、４−インドリル、４−ピリジル、３−キノリニル、４−キノリニル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、３−インドリル、２−ピロリル、３，４−１，２−ベンゾピラン−６−イル、５−インドリル、１，５−ベンズオキセピン−８−イル、３−ピリジル、６−クマリニル、５−ベンゾフラニル、２−イソイミダゾール−４−イル、３−ピラゾリル、および３−カルバゾリルである。
置換複素環基は、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノによって１個所以上で置換された前述の複素環基を意味する。
１回以上置換された基は、例示した置換基の１〜３置換基、特に１または２置換基を持っている。ハロゲン化アルキルのようなハロゲン化基は、好ましくはフッ素化され、そしてトリフルオロメチルのようなペルハロ基を含む。
式Ｉの化合物において、Ｒ１は好ましくはＨ，ＯＲ６，ＮＲ４Ｒ５，ＮＲ４ＣＯＲ５，ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５，ＣＦ３，Ｂｒ，未置換または置換チエニル、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−（４−メチル）チエニルおよび２−（５−メチル）チエニルのようなメチルチエニル；未置換または置換フリル、例えば２−フリル，３−フリル、および２−（５−メチル）フリルのようなメチルフリル；未置換または置換フェニル、例えば３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、４−メトキシフェニルのようなメトキシフェニル；２−チアゾリル、２−（４−メチル）チアゾリルおよび２−（５−メチル）チアゾリルのようなチアゾリル；２−オキサゾリルのようなオキサゾリル；および４−テトラヒドロピラニルおよび３，６−ジヒドロピラン−４−イルのようなピラニルである。
式ＩＩの化合物において、Ｒ２は好ましくはＨ，ＯＲ６，ＣＦ３，Ｂｒ，未置換または置換チエニル、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−（４−メチル）チエニル、および２−（５−メチル）チエニルのようなメチルチエニル；未置換または置換フリル、例えば２−フリル、３−フリル、および２−（５−メチル）フリルのようなメチルフリル；未置換または置換フェニル、例えば３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、および４−メトキシフェニルのようなメトキシフェニルである。
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３は好ましくはＨ，シクロプロピルまたはＯＲ６である。
Ｒ４は好ましくはＨまたはメチルであり、そしてＲ５は好ましくはＨ，メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、プロピル、またはＡｒ−メチルである。
Ｒ６は好ましくはメチル、エチル、ＣＦ３，ＣＨＦ２，シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである。
Ｒ７は好ましくはＨ，メチルまたはエチルである。
式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、Ａは好ましくは−ＣＯ−である。また、式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、ｍは好ましくは１または２である。
Ａｒは、好ましくは未置換または置換フェニル、例えば３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、および４−メトキシフェニルのようなメトキシフェニルである。
Ｈｅｔは、好ましくは未置換または置換チエニル、例えば２−チエニル、３−チエニル、および２−（４−メチル）チエニルおよび２−（５−メチル）チエニルのようなメチルチエニル、または未置換または置換フリル、例えば２−フリル、３−フリル、および２−（５−メチル）フリルのようなメチルフリルである。
式Ｉにおいて、Ｘ１ないしＸ４の各自は好ましくはＣＨまたはＣＲ１である。式ＩＩにおいて、Ｘ４ないしＸ８の各自は好ましくはＣＨまたはＣＲ２である。式ＩＩＩにおいて、Ｘ９ないしＸ１２の各自は好ましくはＣＨまたはＣＲ３である。
本発明の化合物によれば、式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物は以下の化合物から選ばれる。
３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−エトキシ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル〕−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
７−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチルフリル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
５−（３−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−（４−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
５−（４−メトキシフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
６−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（３−チエニル）−1H−インダゾールギ酸塩；
５−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
５−ブロモ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
およびそれらの薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物面によれば、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物は以下の化合物から選ばれる。
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−（２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（３−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−フェニル−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（３−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−フリル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
５−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（３−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（４−メトキシフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
５−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−（シクロプロピルメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾールギ酸塩；
５−（シクロプロピルメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−アミノ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
５−アミノ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール；
５−ブロモ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−ヒドロキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール；
５−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾールギ酸塩；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１H−インダゾール塩酸塩；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１H−インダゾール；
５−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾールギ酸塩；
５−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
６−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾールギ酸塩；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
６−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
６−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾールギ酸塩；
６−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
６−シクロプロピル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
６−シクロプロピル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−エトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
７−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素；
Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩；
Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサマイド；
Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−Ｎ’−プロピル尿素；および
それらの薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物面によれば、式Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩの化合物は以下の化合物から選ばれる。
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソオキサゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソオキサゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
６−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
７−フルオロ−６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
７−フルオロ−６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩；
Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール）尿素ギ酸塩；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール）尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素ギ酸塩；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素ギ酸塩；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミンギ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素ギ酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素ギ酸塩；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；および
それらの薬学的に許容し得る塩。
好ましい面は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体と、任意に後で議論する他の活性剤とを含む薬学的組成物；例えばインビトロまたはインビボ（動物、例えば動物モデル、哺乳類またはヒトにおいて）において慣用のアッセイまたはここに記載するアッセイによって決定された、阻害的アルファー７ニコチンレセプターを刺激または活性化する方法；神経学的症候群、例えば記憶特に長期間記憶の喪失、認知障害または低下、記憶障害等を処置する方法；哺乳類、例えばヒト、例えばここで述べる人においてニコチンアルファー７活性によって変調される病的状態を処置する方法を含む。
本発明の化合物は、慣用的に製造することができる。使用し得るいくつかの既知プロセスは後に記載される。すべての出発物質は既知か、または既知の出発物質から慣用的に製造することができる。
類似化合物の合成は２００３年９月２５日出願のアメリカ特許出願Ｎｏ．１０／６６９，６４５に記載されており、その全体の開示を参照としてここに取入れる。
双環塩基アミドの製造に使用し得る酸は商業的に入手可能であり、文献に記載されたまたは後で記載する方法によって製造することができる。例えば、インダゾール−３−カルボキシル酸は商業的に入手することができる。ブロモインダゾール酸は、対応するイサチンから塩基性加水分解、ジアゾ化および還元（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，２００９）によって製造することができる。ベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸は、２，５−ジブロモニトロベンゼンから、マロン酸ジエチルとの反応、脱カルボキシル化を伴う鹸化、続いて再エステル化、塩基性条件下イソアミルニトリルとの反応、加水素分解、および鹸化によって製造することができる（Ａｎｇｅｌｌ，Ｒ．Ｍ．；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｉ．Ｒ．；Ｂａｍｂｏｒｏｕｇｈ，Ｐ．；Ｄｅｂｏｅｃｋ，Ｎ．Ｍ．；Ｌｏｎｇｓｔａｆｆ，Ｔ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｓ．ＷＯ０４／１０９９５Ａ１）。３−ベンズイソチアゾールカルボキシル酸は、チオフェノールからオキザリルクロライドと塩化アルミニウムとの反応、続いてヒドロキシルアミン、過酸化水素、および水酸化ナトリウムでの処理によって製造することができる。ビシクロ塩基アミドの製造に使用することができるビシクロアミンは、商業的に入手することができ、文献に記載されたまたは後で記載する既知の操作によって製造することができる。例えば（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン塩酸塩は商業的に入手することができる。（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンは、ｔ−ブチルカルバメートの水素化リチウムアルミニウムによる還元により、または還元的アミノ化および脱保護のシーケンスによって製造することができる。２，５−ジアザビシクロ〔２，２，１〕オクタンは、文献（Ｎｅｗｍａｎ、Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，１９７４，１１，４４９；Ｓｔｕｒｍ，Ｐ．Ａ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，４８１）に記載されているようにして製造することができる。２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンは、２，５−ジアミノヘキサンジ酸ジエチルからＮ−ベンジル中間体の環化、ターシャリアミドの還元、加水水素分解、選択的保護、還元的アミノ化および脱保護によって製造することができる。
ビシクロ塩基アミドは、ＤＭＦ中ビシクロアミンおよびＨＢＴＵまたはＨＯＢｔおよびＥＤＣＩとの酸のカップリング反応により、または酸を対応する酸ロライドへの変換、次いでビシクロアミンとの反応によって（Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｇｕｒｌｅｙ，Ｄ．；Ｌａｎｔｈｏｒｎ，Ｔ．；Ｌｏｃｈ，Ｊ．；Ｍａｃｋ，Ｒ．Ａ．；Ｍｕｌｌｅｎ，Ｇ．；Ｔｒａｎ，Ｏ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｎ．；Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９．３１９）製造することができる。このカップリングは一般に室温で４〜８時間実施される。チオアミドアナログは、アミドからＬａｗｓｓｏｎ試薬との反応（Ｗｉｐｆ．Ｐ．；Ｋｉｍ，Ｙ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，１１１０６）によって製造することができる。ビシクロ塩基メチルエナミンアナログは、ビシクロ塩基アミンから例えば後で記載する標準的還元操作によって製造することができる。生成する付加体は単離し、当業者により実施されるクロマトグラフィーまたは結晶化のような標準的技術によって精製することができる。
当業者は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物は異なる互変異性および幾何異性体形で存在することができることを認めるであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアストレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質純粋、純粋エナンチオマーを含むこれら化合物のすべては本発明の範囲内にある。実質上純粋なエナンチオマーは対応する反対のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下を含有する。
光学異性体は、慣用のプロセス、例えば光学活性酸または塩基を使用するジアステレオマー塩の生成、または共有結合ジアステレオマーの生成によってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトリル酒石酸、およびカンファスルホン酸である。ジアステレオマーの混合物はそれらの物理的および／または化学的差異を基にして当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性塩基または酸はその後ジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体分離のための別のプロセスは、誘導体化ありなしで、エナンチオマー分離を最大化するように光学的に選択したキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。好適なキラルＨＰＬＣカラムはダイセルによって製造された例えばなかでもキラセルＯＤおよびキラセルＯＪであり、すべて日常的に選択し得る。式Ｉ−ＩＩＩの光学活性化合物は、ラセミ化を生じない反応条件下においてキラル合成プロセスにおいて光学活性出発物質を使用して同様に得ることができる。
加えて、当業者は化合物が異なるエンリッチしたアイソトープ形、例えば２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１３Ｃおよび１４Ｃの含量をエンリッチした形で使用できることを認めるであろう。そのような重水素化した形は米国特許Ｎｏｓ．５，８４６，５１４および６，３３４，９９７に記載された操作によってつくることができる。これら米国特許に記載されているように、重水素化は薬物の有効性を改良し、作用期間を増大する。
重水素置換化合物は以下の文献に記載されたような種々の方法を使用して合成することができる。Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．〔Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６（１０）〕（２０００），１１０ｐｐ．ＣＡＮ １３３：６８８９５ ＡＮ ２０００：４７３５３８ ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ １１２：２０５２７ ＡＮ １９９０：２０５２７ ＣＡＰＬＵＳ；ａｎｄ Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ ９５：７６２２９ ＡＮ １９８１：４７６２２９ ＣＡＰＬＵＳ．
適用し得る場合、本発明は、塩またはプロドラッグを製造することができる本発明のすべての化合物の薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグのような、ここに開示した化合物の有用な形にも関する。薬学的に許容し得る塩は、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸を反応させることによって得られる塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、酸として機能する主化合物と、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩を形成する適切な塩基を反応させた塩をも含む。当業者は、本発明化合物の酸付加塩は、多数の既知方法のどれによっても適切な無機または有機酸との該化合物の反応によって調製し得ることをさらに認識するであろう。代ってアルカリまたはアルカリ金属塩は種々の既知方法によって適切な塩基を本発明の化合物を反応させることによって調製することができる。
以下は、無機または有機酸との反応によって得ることができる酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレート、およびウンデカン酸塩。
好ましくは生成した塩は哺乳類へ投与のため薬学的に許容し得る。しかしながら化合物の薬学的に許容し得ない塩は中間体として、例えば化合物を塩として単離し、次に塩をアルカリ性試薬と、反応させて遊離塩基化合物へ戻すために適している。遊離塩基は、もし望むならば次に薬学的に許容し得る塩へ変換することができる。
本発明の化合物は単独または製剤の活性成分として投与することができる。このため本発明は、例えば一以上の薬学的に許容し得る担体を含んでいる式Ｉ−ＩＩＩの化合物の薬剤組成物も含む。
本発明による化合物を投与するために適した種々の製剤を調製するための操作を記載した多数標準的参考文献が利用可能である。可能性ある処方および製剤の例は、例えばＨａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｕｔｈｏｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）に含まれている。
本発明化合物のα−７刺激活性および好ましくは高程度の選択性に鑑み、本発明化合物はα−７レセプターの刺激を必要とする何人にも投与することができる。投与は患者のニーズに従って、例えば経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入）、吸入、経直腸、経膣、局所および眼内投与によって達成することができる。
本発明の化合物を投与するために種々の固形投与形を用いることができ、錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ひし形錠およびバルク粉末のような固体形を含む。本発明の化合物は単独で、または種々の薬学的に許容し得る担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、乳糖、デンプンのような）、および限定なしで懸濁剤、溶解補助剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤等のようなこの分野で知られた補助剤と組合せて投与することができる。時間放出錠剤、カプセルおよびゲルは本発明の化合物の投与において有利である。
水または非水溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキサーを含む種々の液状投与形も本発明の化合物の投与に使用することができる。そのような投与形は水のような当分野で知られた適当な不活性希釈剤と、保存剤、湿潤剤、甘味剤、矯味剤、および本発明化合物を乳化および／または懸濁するための剤のようなこの分野で知られた補助剤を含むことができる。本発明の化合物は、例えば等張無菌溶液の形で静脈注射することができる。他の製剤も可能である。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物をココアバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールのような適当な補助剤と混合することによって調製することができる。膣投与のための処方はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレー処方の形の活性成分に加えてこの分野で知られた適当な担体を含有する形であることができる。
局所投与のための薬剤組成物は、皮膚、眼、耳または鼻へ投与するために適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉剤、スプレーおよびドロップの形であることができる。局所投与は経皮パッチのような手段による経皮投与を含むことができる。
吸入を介する投与に適したエアロゾル処方も調製することができる。例えば呼吸気管の障害の治療のため、本発明の化合物は粉末（例えば微小化した）の形で、またはアトマイズ化した溶液または懸濁液の形で吸入によって投与することができる。エアロゾル処方は加圧した許容し得る噴射剤中に入れることができる。
本発明化合物は単独の活性剤として、または認知障害および／または記憶喪失の処置に使用される他の剤、例えば他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ムスカリンｍ１およびｍ２変調剤、アデノシンレセプター変調剤、アムファカインＮＭＤＡ−Ｒ変調剤、ｍＧ１ｕＲ変調剤、ドパミン変調剤、セロトニン変調剤、カナビノイド変調剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバステイギミンおよびグランサナミン）のような他の薬剤と組合せて投与することができる。そのような組合せにおいて、各活性成分はそれらの通常の投与範囲において、またはそれらの通常投与量範囲以下において投与することができる。
本発明の化合物は、ニコチンレセプターアゴニズムを増強する積極的変調剤と共に使用することができる。例えば、ＷＯ９９／５６７４５，ＷＯ０１／３２６１９およびＷＯ０１／３２６２２に開示された積極的変調剤を見よ。そのような併用療法は減少したニコチン伝達に関連した状態／病の処置に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、ＡＢペプチドと結合し、それによってペプチドのα７ｎＡＣｈｒサブタイプへの結合を阻害する化合物と共に使用することができる。例えばＷＯ９９／６２５０５を見よ。
本発明はさらにα−２ニコチンレセプターが関与する処置方法を含む。このように本発明は動物、例えば哺乳類、特にヒトにおいてα−７ニコチンレセプターを選択的に活性化／刺激する方法を含み、そのような活性化／刺激は治療効果を有し、例えばそのような活性化は記憶喪失、特に長期記憶の喪失のような神経学的症候群を含む状態を緩和することができる。そのような方法は、それを必要とする動物、特に哺乳類、最も特にヒトに対し、式Ｉ−ＩＩＩの化合物単独の、またはここに開示した処方の一部として有効量を投与することよりなる。
本発明の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物を患者へ投与することを含む、病的状態（例えば記憶障害）にかかっている患者（例えばヒトのような哺乳類）の処置方法が提供される。好ましくは病的状態は減退したニコチンアセチルコリンレセプター活性を含む。
本発明の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるニコチンアセチルコリンレセプター伝達の機能障害から生ずる病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物のα７ｎＡＣｈレセプターを活性化するのに有効な量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける抑制されたニコチンアセチルコリンレセプター伝達から生じた病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける精神病的障害、認知障害（例えば記憶障害）、または神経退化病を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるコリン作用性シナプスの喪失から生ずる病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を哺乳類、例えばヒトにおいてα７ｎＡＣｈレセプターの活性化によって神経退化障害を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてα７ｎＡＣｈレセプターの活性化により誘発される神経毒性からニューロンを保護する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてＡβペプチドα７ｎＡＣｈレセプターへの結合を阻害することによって神経退化障害を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてＡβペプチドによって誘発される神経毒性からニューロンを保護する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてＡβペプチドによって誘発されるコリン作用の阻害を緩和する方法が提供される。
本発明の化合物は、α−７ニコチンアセチルコリンレセプターに対するニコチンα−７リガンド、好ましくはアゴニスト、特に部分的アゴニストである。ニコチンセチルコリン活性測定のためのアッセイはこの部分において既知である。例えば、Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ 〔３Ｈ〕 ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅｓ：ａ ｎｅｗ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ａｌｐｈａ ７−ｔｙｐｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｉｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｌｉｎｅ ｒａｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，３８（５）：ｐ．６７９−９０を見よ。α−７ｎＡＣｈＲに対するアゴニストとして、本発明化合物は中枢神経系に関連した種々の病気および状態の予防および処置に有用である。ニコチンアセチルコリンレセプターは、中心イオン伝導ポアを形成する５種のサブユニットタンパクより構成されるリガンド−ガストロールイオンチャンネルレセプターである。現在１１の既知のニューロンｎＡＣｈＲサブユニット（α２−α９およびβ２−β４）がある。さらに末梢神経系に発現される５種のサブユニット（α１，β１，γ，δ，ε）がある。
ｎＡＣｈＲレセプターサブタイプはホモペンタマーまたはヘテロペンタマーであり得る。かなりの注目を受けているサブタイプは５個のα７サブユニットから形成されたホモペンタマーα７レセプターである。α７−ｎＡＣｈＲはニコチンに対して（アゴニスト）そしてα−ブンガロトキシンに対して（アンタゴニスト）高い親和性を示す。研究はα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、中でも精神病、神経退化病、および認知障害の処置に有用であり得ることを示した。ニコチンは知られたアゴニストであるが、ニコチンより毒性が少なく、副作用が少ない他のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト、特に選択的アゴニストの開発の必要性が存在する。
化合物アナバセイン、すなわち２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンはある種の海洋虫（ネメルチン虫）および蟻に天然に存在するトキシンである。例えば、Ｋｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｎ，９−２３，１９７１を見よ。アナバセインは哺乳類ニコチンレセプターの強力な活性化剤である。例えばＫｅｍ，Ａｍｅｒ．Ｚｏｏｌｏｇｉｓｔ，１５，９９，１９８５を見よ。アナバシンおよびＤＭＡＢ（３−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−２’，３’−ビピリシン）のようなある種のアナバセイン類縁体も既知のニコチンレセプターアゴニストである。例えば米国特許Ｎｏ．５，６０２，２５７およびＷＯ９２／１５３０６を見よ。一つの特定のアナバセイン類縁体（Ｅ−３−〔２，４−ジメトキシベンジリデン〕アナバセイン（ＧＴＳ−２１およびＤＭＸＢとして知られる。例えば米国特許Ｎｏ．５，７４１，８０２を見よ）は、広く研究された選択的部分的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである。例えば、異常感覚阻害は精神分裂症における感覚処理欠陷であり、そしてＧＴＳ−２１はα７−ｎＡＣｈＲとの相互作用によって感覚阻害を増大することが発見された。例えば、Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ５−ＨＴ３−Ａｇｏｎｉｓｔ Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ ２０５−９３０）ｉｓ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａ７ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｒｔｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，３１９−３２１を見よ。
ニコチンアセチルコリンレセプターへ結合する剤は、種々の病気および状態、特に例えば精神分裂症、不安、マニア、うつ病（精神病の例）、Ｔｏｕｒｒｅｔ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病（神経退化病の例）、認知障害（アルツハイマー病、Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠乏、注意欠陷亢進障害のような）を含む、コリン作用系の機能障害を含む精神病および神経退化病、および記憶および認知障害の状態の処置および予防に、そして禁煙を含むニコチン中毒の処置、疼痛処置（すなわち鎮痛用途）、神経保護の提供、時差ぼけ、炎症または敗血症の処理のような他の用途に有用であることが示された。例えば、ＷＯ９７／３０９９８；ＷＯ９９／０３８５０；ＷＯ００／４２０４４；ＷＯ０１／３６４１７；Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２６，４１６９−９４（１９９７）；Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，４１−５１（２０００）；Ｓｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６；３２０−２７；Ｓｈｙｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２０００）７．ｐｐ．５２５−５３５を見よ。
このように本発明によれば、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、精神病、コリン作用系の機能障害が関与する神経退化病、および記憶および認知障害の状態、例えば精神分裂症、不安、マニア、うつ病（精神障害の例）、Ｔｏｕｒｒｅｔ症候群、パーキンソン病（神経退化病の例）、および／または認知障害（アルツハイマー病、Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠乏、注意欠陷、注意欠陷亢進障害のような）にかかっている患者、特にヒトを処置する方法が提供される。
本発明方法に含まれる神経退化障害は、限定でなく、アルツハイマー病、ピック病、拡散Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群）、多系退化（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン病、退化性失調、皮質基礎退化、ＧｕａｍのＡＬＳ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ痴呆症コンプレックス、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｐａｔｈｙ、一次進行性失語症、線状体黒質退化、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病／脊髄脳、失調タイプ３、オリーブ橋小脳退化、Ｇｉｌｅｓ Ｄｅ Ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔ病、延髄、プソイド延髄失調、脊髄筋萎縮症、脊髄延髄筋萎縮症（Ｋｅｎｎｅｄｙ病）、一次側索硬化症、家族性痙性対麻痺、Ｗｅｒｄｉｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病、Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｋｕｎｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｔａｙ−Ｓａｃｈ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、家族性痙れん病、痙性対麻痺、進行性多病巣性ロイコ脳症、プリオン病（クロイツフェルド−ヤコブ、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｋｕｒｕおよび致命的家族性不眠症）、および塞栓閉塞および血栓閉塞、それにどんなタイプの頭蓋内出血（限定でなく硬膜外、硬膜下、および脳内を含む）、および硬膜内および推骨内病変（限定でなく挫傷、刺通、剪断、圧迫および裂傷を含む）の処置および／または予防を含む。
加えて、本発明の化合物のようなα−７ｎＡＣｈＲアゴニストは、加令関連記憶喪失、老化、血管性痴呆症、Ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒ病（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ病）、内分泌または代謝起源の痴呆症、頭部外傷の痴呆症および拡散脳損傷、ｄｅｍｅｎｔｉａｐｎｇｉｌｉｓｔｉｃａ、および前葉痴呆症を含む、加令痴呆症および記憶喪失を伴った他の痴呆および状態の処置に使用することができる。例えばＷＯ９９／０２５０５を見よ。このため本発明に従い、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、加令関連痴呆症および記憶喪失を有する他の痴呆症および状態にかかっている患者、特にヒトの処置方法が提供される。
このようにさらなる具体例に従えば、本発明は例えば加令、アルツハイマー病、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、うつ病、加令、頭部外傷、発作、ＣＮＳ低酸素症、脳老化、多発性脳梗塞痴呆、および他の神経学的状態、それにＨＩＶおよび循環器病に起因する中程度の認知障害による記憶障害にかかっている患者を処置する方法を含み、該方法は式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を投与することよりなる。
アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）およびそれら誘導されるＡβペプチド、例えばＡβ１−４０，Ａβ１−４２および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理学に含まれることが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは神経毒性に含まれるばかりでなく、コリン作用性伝達機能を阻害することが知られている。さらに、Ａβペプチドはα−７ｎＡＣｈＲへ結合することが決定された。このようにα−７ｎＡＣｈＲへのＡβペプチドの結合をブロックする剤は神経退化病の処置に有用である。例えばＷＯ９９／６２５０５を見よ。加えてα−７ｎＡＣｈＲの刺激はＡβペプチドに関係した細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。例えばＫｉｈａｒａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，４２，１５９を見よ。
このため本発明の一具体例によれば、アミノロイドベータペプチド（好ましくはＡβ１−４２）の結合をｎＡＣｈＲ，好ましくはα−７ｎＡＣｈＲ，最も好ましくはヒトα−７ｎＡＣｈＲで阻害するため、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の治療上有効量を対象へ投与することを含む、アルツハイマー患者の痴呆を処置および／または防止する方法（同様に限定でなく認知および言語欠陷、行動不能症、うつ病、妄想および他の神経精神病的症候群および徴候、および運動および歩行異常を含むアルツハイマー病の他の臨床的症状を処置および／または防止する方法）が提供される。
本発明はまた、例えば遺伝性脳血管障害、非神経障害遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次的家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、多発性骨髄炎、膵臓および心臓関連アミロドシス、慢性血液透析アントロパシー、およびフィンランドおよびアイオワアミロイドシスを含む他のアミロイドシス病を処置する方法を提供する。
加えて、ニコチンレセプターはアルコール摂取に対する生体の応答において役割を果すとしてかかわっている。このためα−７ｎＡＣｈＲに対するアゴニストはアルコールに禁断症状の処置および抗中毒療法に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、アルコール禁断症状のための患者を、または抗中毒療法にある患者を処置する方法が提供される。
α−７ｎＡＣｈＲサブタイプに対するアゴニストは、発作および虚血およびグルタメート誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者に投与することを含む、発作および虚血およびグルタメート誘発興奮毒性に関連した損傷に対する神経保護を提供するため患者を処置する方法が提供さる。
上記したように、α−７ｎＡＣｈＲサブタイプに対するアゴニストは禁煙を含むニコチン中毒の処置、疼痛の処置、および時差ぼけ、肥満、糖尿病、および敗血症の処置に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、ニコチン中毒、疼痛、肥満および／または糖尿病にかかっている患者を処置する方法、または患者に禁煙を誘発する方法が提供される。
加えてα−７ｎＡＣｈＲに対する親和性のため、式Ｉ−ＩＩＩの標識した誘導体（例えばＣ１１またはＦ１８標識誘導体）は、例えば脳内の神経造影に使用することができる。このようにレセプターのインビボ造影にそのような標識した剤の使用は、例えばＰＥＴ造影を使用して実施することができる。
記憶障害の状態は新しい情報を学ぶ能力の損失および／または以前に学んだ情報を思い出すことの不能によって徴候づけられる。記憶障害は痴呆の一次的症状であり、そしてアルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ、循環器病および頭部外傷、それに年令関連認知低下のような病気に関連する症状であり得る。
このため本発明の一具体例によれば、式Ｉ−ＩＩＩに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、例えば中程度認知障害（ＭＣＩ）、血管性痴呆（ＶａＤ）、加令関連認知低下Ｔ（ＡＡＣＤ）、心切開手術関連記憶喪失心停止、一般的麻酔、麻酔剤への曝露からの記憶欠乏、睡眠不足誘発認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症候群、アルコール中毒関連痴呆、薬物／物質誘発記憶障害、Ｐｅｍｅｎｔｉａ Ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ（ボクサー症候群）、および動物痴呆（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）にかかっている患者を処置する方法が提供される。
本発明の化合物の投与量は、中でも処理すべき特定の症状、症状の重篤度、投与ルート、投与間隔の頻度、使用する特定化合物、有効性、毒性プロファイル、化合物の薬物動態学的プロファイル、および何らかの有害副作用の存在を含む種々要因に依存する。
本発明の化合物は、哺乳類特にヒトに対し、前に記載した既知のα−７ニコチンレセプターアゴニストのようなα−７ニコチンレセプターのための慣用の典型的投与において投与することができる。例えば、化合物は、単一または多数投与において例えば０．０００１〜１０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいて経口投与により投与することができる。単位投与形は、例えば活性化合物の１〜２００ｍｇを含有することができる。静脈内投与のためには、化合物は単一または多数投与において投与することができる。
本発明の方法の実施においては、特定のバッファー、媒体、試薬、細胞、培養条件等への言及は限定を意図せず、議論が提供される特定の文脈において当業者が関心または価値あると認めるであろうすべての関係ある材料を含むように読むべきものと勿論理解すべきである。例えば、あるバッファーシステルまたは培地を他のものへ置換し、そしてなお同じでなくても類似の結果を得ることはしばしばあり得る。当業者は、不当な実験なしでそのような置換をここに記載した方法および操作を用いてそれらの目的を最適に果たしえるであろうとしてなすことができる十分なそのようなシステムおよび方法論の知識を持っているであろう。
今や以下の非限定的実施例によって本発明がさらに記載される。これら実施例の適用において、本発明に従った記載した方法の他の異なる具体例をそれ自体当業者に疑いもなく示唆していることを明瞭に念頭に置くべきである。
以前および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏であり、そして特記しない限りすべの部およびパーセントは重量による。
以上および以下において引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示は参照としてここに取り入れられる。
すべてのスペクトルは特記しない限りＢｒｕｃｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＮＭＲ上で３００ＭＨｚにおいて記録された。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）であり、ピークはＴＭＳ〔δ０．００ｐｐｍ〕に関してリストした。マイクロウマーブ反応は２．５ｍＬまたは５ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ マイクロウエーブリアクターバイアルにおいてＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いて実施された。すべての反応は、特記しない限り固定保持時間ＯＮで２００℃６００秒において実施された。スルホン酸イオン交換樹脂（ＳＣＸ）はＶａｒｉａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。分析的ＨＰＬＣは、特記しない限り、４．６ｍｍ×１００ｍｍ Ｘｔｅｒｒａ ＰＲ１８ ３．５μカラムで２０／８０ないし８０／２０の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸の勾配を用いて６分間実施された。
酸の調製
以下の操作１−１０は、市販されていないインダゾール、ベンズイソオキサゾール、およびベンズイソチアゾール酸の製造を詳細に記載する。
操作１：
操作１は、６−ニトロインダゾール−３−酸の製造と、ニトロ置換誘導体を生成するためジシクロ塩基とのカップリング方法を提供する。
５ｍＬマイクロウェーブ反応容器に、３−ヨード−６−ニトロインダゾール（１ｍｍｏｌ）と、シアン化銅（Ｉ）（２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を仕込んだ。容器をシールし、１８５℃において６００秒マイクロウェーブ照射へかけた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、混合物をセライトで濾過した。有機層を集め、食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して３−シアノ−６−ニトロインダゾールおよび６−ニトロインダゾールの１０／１混合物１２２ｍｇを黄色固体として得た。この３−シアノ−６−ニトロインダゾールと６−ニトロインダゾールの１０／１混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウムに溶かし、明るいオレンジ色溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、３Ｎ塩酸で注意深く酸性化（ｐＨ＝１）した。固体を単離し、ＥｔＯＡｃでこね、褐色固体として６−ニトロインダゾール−３−カルボキシル酸５１ｍｇを得た。この酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基と連結した。
この方法を使用して以下の酸を製造した。
６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
操作２：
操作２はインダゾール酸のニトロ化方法と、ニトロ置換誘導体の生成のためビシクロ塩基とのカップリングを詳細に記載する。
インダゾール−３−カルボキシル酸エチルエステル（７３．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸２０ｍＬに溶かし、反応混合物を０℃へ冷却した。濃硫酸（１２ｍＬ）７０％硝酸（１２ｍＬ）の混合物を１時間にわたって滴下した。混合物を０℃において追加の１時間攪拌し、砕いた氷（２００ｇ）上へ注いだ。真空濾過によって固体を集め、水を数回に分けて洗浄し、減圧乾燥した。乾燥した固体をアセトニトリルに２５０ｍＬに懸濁し、混合物を還流へ２時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、固体を集め、減圧乾燥して無色固体として５−ニトロインダゾール−３−カルボキシル酸エチル（５３％）を得た。塩基加水分解して得た酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基と連結した。
参考文献：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，ｐ３７２
この方法を使用して以下の酸が製造された。
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
操作３：
操作３は、ケトンでのインダゾールアリールリチウムのトラッピング方法と、複素環誘導体生成のためのビシクロ塩とのカップリングを提供する。
６−ブロモインダゾール−２−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステルを酸から２倍過剰のジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応、続いて水酸化ナトリウムでの処理によって製造した。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液）（４．８ｍｍｏｌ）を０℃においてテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の６−ブロモインダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル溶液へゆっくり添加した。０℃において０．５時間攪拌した後、混合物を−７８℃へ冷却し、ペンタン（５．１ｍｍｏｌ）中ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃において１時間攪拌し、０℃へ暖めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色固体として６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（６８％）を得た。
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル（０．８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かし、混合物を室温に１６時間保った。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルとこね、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（７６％）を得た。酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基と連結された。
６−（４−ヒドロキシエチルテトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、トリエチルシラン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルとこね、茶褐色固体として６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（６０％）を得た。酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基と連結された。
この方法を使用して以下の酸が製造された。
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
操作４：
操作４は、置換イサチンを対応するインダゾール−３−カルボキシル酸へ変換する方法を提供する。
置換イサチンの対応するインダゾール−３−カルボキシル酸への変換は、Ｓｎｙｄｅｒ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，２００９にインダゾール−３−カルボキシル酸のために記載された方法と実質的に同じである。置換イサチン（２２．１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ）で希釈し、５０℃において３０分加熱した。溶液を室温へ冷却し、１時間保った。反応混合物を０℃へ冷やし、水（５．５ｍＬ）中の０℃の亜硝酸ナトリウム（２２．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この溶液を水（４５ｍＬ）中の硫酸（２．３ｍＬ）の激しくかきまぜた溶液の表面の下へ沈めたピペットを通して０℃において加えた。添加は１５分を要し、反応を追加の３０分間保った。濃塩酸（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水塩（５２．７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）を１０分にわたってこの反応液へ加え、反応混合液を６０分維持した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥して定量的質量バランスを与えた。この物質はさらに精製することなく次のステップに使用するために十分な純度（１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ）であった。代って酸は純粋な物質を与えるため酢酸から再結晶した。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
５−ブロモインダゾール−３−酸、
６−ブロモインダゾール−３−酸、
６−トリフルオロメチルインダゾール−３−酸、
５−メトキシインダゾール−３−酸
操作５：
操作５は、置換ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の対応するチオフェノールからの製造を提供する。
エーテル中（２０ｍＬ）中の３−メトキシチオフェノール（３．７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の溶液へオキザリルクロライド（３．７ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流へ１．５時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。生成した黄色オイルをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やし、そして少しずつ塩化アルミニウム（４．３０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流へ３０分加熱し、室温へ冷却し、そして攪拌下氷上へ注いだ。有機層を分離し、飽和重曹水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４／１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、オレンジ色固体として６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジオン２．４６ｇ（４７％）を与えた。
３０％アンモニア水（２０ｍＬ）中のジオン（８６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）へ３５％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加え、この反応混液を１２時間維持した。沈澱したピンク色の固体を濾過により単離し、水で洗い、高真空下乾燥して６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド３９ｇ（４２％）を得た。
メタノール（１００ｍＬ）中のこのアミド（１．１４ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ１０Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）を加えた。混合物を還流へ１２時間加熱し、室温へ冷却し、濃塩酸のゆっくりした添加によってｐＨ＜２へ酸性化した。有機層をジクロロメタン（２×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（３００／５０／１ジクロロメタン／メタノール／ギ酸）で精製し、ピンク色固体として６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸１．０９ｇ（８９％）を得た。
以下の酸がこの方法によって製造された。
ベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
６−ブロモベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
５−ブロモベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
５−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
６−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
７−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
８−エトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸
操作６：
操作６は、アルキル−および複素環置換酸を生成するためブロム化ベンゾチアゾール−３−カルボキシル酸エステルと、ブロム化インダゾール−３−カルボキシル酸エステルと、グリニヤー試薬の間のカップリング方法を提供する。
テトラヒドロフラン中シクロプロピルマグネシウムブロマイドの０．５Ｍ溶液（２５．０ｍｍｏｌ，３．７当量）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で希釈し、室温でテトラヒドロフラン中塩化亜鉛（２５．０ｍｍｏｌ，３．７当量）の０．５Ｍ溶液で処理した。１０分後、ブロム化したベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．３０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．９５ｍｍｏｌ，０．１当量）を懸濁液へ加えた。反応混合物を環境温度に１時間、次に６５℃に１時間維持した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した残渣を１００／０ないし９０／１０のジクロロメタン／メタノールの勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製し、シクロプロピル置換したアミドを調製した。このアミドをメタノール／テトラヒドロフラン／水（９０／１０／２０ｍＬ）の混合液に溶かし、水酸化ナトリウム（５．８ｇ）で処理した。混合物を還流へ１２時間加熱し、室温へ冷却し、濾過し、濃塩酸のゆっくりした添加によってｐＨ＜２へ酸性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液の濃縮は酸を３８％収率で与えた。この酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基へ連結した。
この操作は、僅かの修飾をもって種々のグリニヤー試薬をもってブロム化インダゾール−３−ピペリジンカルボキサマイドを誘導体化するために使用された。チアゾールのグリニヤー試薬は市販されている。代ってアリールリチウムおよび対応するアリール亜鉛試薬はＯｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．２００３，７，６９６に記載されている操作に従って発生させることができる。オキサゾール、４−メチルチアゾール、および５−メチルチアゾールの亜鉛試薬はこの操作に従って製造された。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
６−シクロプロピルベンゾ〔ａ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸、
６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸、
６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
操作７:
操作７は、７−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールの製造方法を提供する。
１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を室温に１８時間保った。反応物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配し、分離した有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５ないし８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、フッ素化したエステル５４１ｍｇ（２３％）を得た。エタノール（５．００ｍＬ）中のエステル（１２４ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液を５．０Ｍ水酸化ナトリウム（２．００ｍＬ）で希釈し、混合物を室温に１８時間保った。反応物を６Ｎ塩酸で酸性化し、そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して酸１０９ｍｇ（８４％）を得た。この酸は操作Ａに従ってビシクロ塩と結合した。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
７−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−メンダゾール−３−カルボキシル酸
操作８：
操作８は、２，５−ジブロモニトロベンゼンからベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸の製造を詳細に記載する。
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．１６ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液へマロン酸ジエチル（１２．６ｇ，７９ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加えた。反応温度は６０℃へ上昇し、混合物は透明化した。１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃に２時間保った。反応混合物を室温へ冷却し、氷（３００ｇ−４００ｇ）の中へ注いだ。沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥して生成物１１．０ｇ（８９％）を得た。
上のエステル（１１．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３２ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）で希釈し、反応混合物を室温に１６時間保った。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、酸性化した。沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥して酸７．００ｇ（８９％）を得た。
エタノール（６０ｍＬ）中の酸（７．００ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ硫酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流へ加熱し、２時間維持し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）とで洗った。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮してエステル８．００ｇ（９８％）を得た。
窒素雰囲気下、エタノール（１．０Ｌ）中のナトリウム（３３．５ｇ，１．４６ｍｏｌ）でナトリウムエチレートを生成させた。
１０Ｌ三頸フラスコ中のエタノール（３Ｌ）中のエステル（４２０ｇ，１．４６ｍｏｌ）の溶液へイソアミルニトリル（２２５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃へ暖めた。エタノール（１Ｌ）中アトリムム金属（３３．４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムエトキサイドの溶液を滴下し、反応混合物を２時間保った。反応混合物を室温へ冷却し、２Ｎ塩酸で中和した。反応混合物を酢酸エチル（４×２Ｌ）で抽出し、合併した有機層を水（２×１Ｌ）と食塩水（２×１Ｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した。残渣をクロマトグラフィー（１／１ないし０／１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、生成物１１０ｇ（２８％）を得た。
炭末上の１０％パラジウム（１．５ｇ）とトリエチルアミン（７．５ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）中の６−ブロモベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸エチル（２０ｇ，０．０８１ｍｏｌ）の溶液へ窒素雰囲気下０℃において加えた。脱気により窒素雰囲気を除去し、水素ガスで置換し、そして反応混合物を１時間保った。水素雰囲気を脱気により除去し、窒素ガスで置換し、パラジウムをセライトで濾過することにより除去した。フィルターケーキをエタノール（３×５０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を水（４×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して黄色固体として生成物１３．０ｇ（９６％）を得た。このエステルを水酸化ナトリウムを使用して鹸化し、酸を得た。この酸は操作Ａに従ってビシクロ塩基と連結した。
参考文献：Ａｎｇｅｌｌ，Ｒ．Ｍ．；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｉ．Ｒ．；Ｂａｍｂｏｒｏｕｇｈ，Ｐ．；Ｄｅｂｏｅｃｋ，Ｎ．Ｍ．；Ｌｏｎｇｓｔａｆｆ，Ｔ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｓ．ＷＯ０４／０１０９９５Ａ１
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
１，２−ベンズイソオキサゾール−３−カルボキシル酸
操作９：
操作９は、３−ブロモ−４−ニトロベンゼンから５−ジフルオロメトキシインダゾール−３−酸の製造方法を提供する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ３−ブロモ−４−ニトロフェノール（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温に１５分維持した。反応混合物を０℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル（２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して黄色オイルとしてジフルオロメチルエーテルを７５％収率で得た。
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３２８ｍｍｏｌ）の懸濁液へマロン酸ジエチル（３２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を６０℃へ暖め、０．５時間維持した。ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中のジフルオロメチルエーテル（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃において５時間加熱した。冷却した溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮したオイルとして粗ジエステルを１１２％収率で得た。このジエステル（１６７ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（５００ｍｍｏｌ）と、水（３３５ｍＬ）とを合し、６０℃において１時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗った。水層のｐＨを注意深く１へ濃塩酸で調節し、反応混合物を６０℃において１時間加熱した。懸濁液を５℃へ冷却し、濾過によって固体を集め、乾燥して酸を６１％収率で得た。
エタノール（３００ｍＬ）へ０℃においてアセチルクロライド（２０３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後酸（１０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１５時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の間で分配した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、合併とした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色オイルとしてエステルを６０％収率で得た。
エステル（６０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０３ｍＬ）に溶かし、水（７１ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（２４３ｍｍｏｌ）と鉄粉（３０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流へ１０分加熱し、懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールで３回洗った。濾液を濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸に懸濁し、０．５時間激しく攪拌した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗い、５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９−１０へ調節した。水層をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。この有機層へ酢酸無水物（３９２ｍｍｏｌ）、イソアミルニトリル（２９１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５１．０ｍｍｏｌ）を加え、還流へ１６時間加熱した。この溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間に分配した。水層はジクロロメタン（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してＮ−アセチルインダゾールエステルを褐色オイルとして７９％収率で得た。
このエステル（６３．８ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（１９３ｍｍｏｌ）と、水（６５ｍＬ）とを合し、混合物を６０℃に２４時間保った。室温へ冷却後、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１へ調節した。沈澱した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンを洗い、乾燥して酸を２７％収率で得た。
以下の酸がこの方法に従って製造された。
５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
操作１０：
操作１０は６−ニトロフェノールから６−ジフルオロメトキシインダゾール−３−カルボキシル酸の製造法を提供する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ４−ニトロフェノール（１６２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温に１５分間保った。反応混合物を０℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル（３２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃にお
いて１６時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、黄色オイルとしてジフルオロメチルエーテルを５９％収率で得た。
このニトロエーテル（１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３７．５ｍＬ）に溶かし、水（２５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（８４．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（１０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流へ３０分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過した。フィルターケーキをエタノールで３回洗い、合併した濾液を濃縮した。残渣を水に溶かし、ｐＨを５Ｍ水酸化ナトリウムで９−１０に調節した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、黄色オイルへ濃縮した。このオイルを酢酸無水物（２３．５ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を室温で１６時間保った。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸ナトリウムで中和した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥し、明るい黄色固体としてアセタミドを６２％収率で得た。
クロロホルム（２０ｍＬ）中のこのアセタミド（１３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ酢酸無水物（１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ暖めた。発煙硝酸（１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を還流に３０分保った。冷却した溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してニトロ−アミドを８３％収率で得た。
このアミド（１１．０ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（４３．８ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）とを合し、反応混合液を６０℃に１５時間保った。反応物を室温へ冷却し、沈澱した固体を濾過により単離し、水洗し、乾燥して明るい黄色固体としてアニリンを９８％収率で得た。
このアニリン（１５．７ｍｍｏｌ）を４０％臭化水素酸（１４．３ｇ）および水（１０ｍＬ）と混合し、アニリンを完全に溶かすため反応混合物を８０−９０℃へ暖めた。反応混合物を０℃へ冷却し、水（５．３ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間に加えた。溶液を０−５℃に４０分間保ち、濾過した。臭化銅（Ｉ）を４０％臭化水素酸（２１ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷却した。ジアゾ塩の溶液をゆっくり銅溶液へ加え、混合物を０−１０℃に３０分保った。反応混合物を６０℃において３０分、そして１００℃において１０分間加熱し、反応完結を確実にした。反応混合物を室温へ冷却し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム、水、１Ｎ塩酸および水で洗った。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して明黄色固体としてニトロブロマイドを７６％収率で得た。
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へマロン酸ジエチル（２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃へ暖め、３０分間保った。ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中のニトロブロマイド（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃において５時間加熱した。冷却した溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してオイルとして粗生成物を得た。このジエステル（１１．７ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（３５ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍＬ）を合し、６０℃へ１時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗った。水層のｐＨを濃塩酸で注意深く１へ調節し、反応混合物を６０℃へ１時間加熱した。懸濁液を室温へ冷却し、濾過により固体を集め、酸を６４％収率で得た。
エタノール（５０ｍＬ）へ０℃においてアセチルクロライド（１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後酸（７．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）でさらに洗い、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色オイルとして９４％収率でエステルを得た。
このエステル（３．４６ｍｍｏｌ）と酢酸（７．０ｍＬ）の懸濁液へ酢酸無水物（６．０ｍＬ）を０℃で加えた。亜鉛末（１４．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ加え、反応混合物を０℃に３０分保ち、次に室温で１．５時間保った。追加の亜鉛末（６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応を３時間維持した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間に分配した。水層は酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色オイルとしてアセタミドを９２％で得た。
クロロホルム（２０ｍＬ）中のこのアセタミド（３．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸無水物（１３．７ｍｍｏｌ）、イソアミルニトリル（１３．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流へ１６時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）でさらに洗い、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して褐色オイルとして粗製Ｎ−アセチルインダゾールを得た。
このエステル（３．３６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を合し、反応を６０℃において２４時間保った。室温へ冷却後、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１に調節し、沈澱した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗い、乾燥して酸を２６％収率で得た。
以下の酸がこの方法によって製造された。
６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
アミン製造：操作１１：
操作１１は、２，５−ジアミノヘキサン二酸ジエチルエステルからの２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オタンの製造方法を詳細に記載する。
無水エタノール（７５ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）中の２，５−ジアミノヘキサン二酸ジエチルエステルジ塩酸塩の溶液へ、室温でベンズアルデヒド（２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃において２時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１６時間保ち、濃縮した。残渣を水で希釈し、０℃へ冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９へ調節した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して白色固体３．０５ｇを得た。エタノール（２００ｍＬ）中のこのジベンジルアミンの溶液へナトリウムメトキサキド（２５ｗｔ％、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流へ１６時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色固体としてビシクロラクタムを４７％収率で得た。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（３１．６ｍｍｏｌ）のかきまぜた懸濁液へ窒素雰囲気下硫酸（１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３０分維持し、上清をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のビシクロラクタム（１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃において滴下した。反応混合物を室温へ暖め、１６時間保った。反応混合物を注意深く固体の硫酸ナトリウム１０水塩（２．５ｇ）の少しずつの添加により反応停止した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで９へ調節し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。生成した明黄色オイルをメタノール（１０ｍＬ）へアセチルクロライド（０．５ｍＬ）を加えることによってその場で調製したメタノール性塩化水素で室温で１０分間処理した。揮発分を減圧留去し、灰白色発泡固体としてビシクロジアミンジ塩酸塩を９２％収率で得た。
メタノール（１００ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）中のジアミン（３．００ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭末（２００ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気に入れ、１６時間保った。触媒を濾過により除去し、フィルターケーキを水で洗った。濾液を濃縮し、無色固体としてビシクロジアミンジ塩酸塩を８８％収率で得た。
イソプロパノール（１００ｍＬ）、水（３５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ）中のジアミン（７．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃においてイソプロパノール（１５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルカーボネート（６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を℃に１．５時間保ち、約５０ｍＬへ濃縮した。水性スラリーを固体塩化ナトリウムで飽和し、ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで１０へ調節した。水層を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）した。揮発分を減圧除去し、明黄色オイルとして粗製モノ保護ジアミンを４２％収率で得た。
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の粗製アミン（２．９７ｍｍｏｌ）の溶液へホルムアルデヒド（３７％水溶液、７．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後反応混合物へ固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１６時間保った。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、明黄色残渣を得た。この残渣をジオキサン（２５ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（１２．５ｍＬ）で希釈した。揮発分を３０分後に除去し、無色固体としてモノメチルビシクロ塩基を、４０％収率で得た。Ｎ−メチル化およびカルバメート保護基の除去は２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンジ塩酸塩のために使用された。
参考文献：Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９７４，１１，４４９；Ｓｔｕｒｍ，Ｐ．Ａ．，Ｈｅｎｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，４８１
この方法を使用して以下の塩基が製造された。
２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンジ塩酸塩
合成操作：
以下の操作Ａ−Ｇは置換ビシクロ塩基誘導体の製造を詳細に記載する。
操作Ａ：
操作Ａは、カルボキサマイドを生成するビシクロ塩基とカルボキシル酸のカップリング方法を提供する。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のカルボキシル酸（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）とビシクロ塩基アミンジ塩酸塩（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で３０分保ち、次にＨＡＴＵ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液と９５／５ジクロロメタン／メタノール間に分配した。水層を９５／５ジクロロメタン／メタノール（２×）で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。溶出液として９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合液を用いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、カルボキサマイド生成物を得た。
以下の実施例が操作Ａに従って製造された。
実施例１：３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率２８％で製造）
Figure 0004824578
実施例２：３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例３：３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例４：３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５：３−〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２０％で製造）
Figure 0004824578
製造例６：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ〕−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率５６％で製造）
Figure 0004824578
実施例７：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール（操作Ａを使用して収率７７％で製造）
Figure 0004824578
実施例８：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソオキサゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２０％で製造）
Figure 0004824578
実施例９：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１０：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例１１：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例１２：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１３：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１４：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例１５：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１６：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１７：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１８：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例１９：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２０：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２１：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２２：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
製造例２３：５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２４：５−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２５：５−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，３−ジアザビシクロロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率２０％で製造）
Figure 0004824578
実施例２６：３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例２７：５−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２８：５−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例２９：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例３０：６−（ジフルオロメチル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３５％で製造）
Figure 0004824578
実施例３１：６−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例３２：６−シクロプロピル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率５６％で製造）
Figure 0004824578
実施例３３：６−エトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率４３％で製造）
Figure 0004824578
実施例３４：３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例３５：６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率２８％で製造）
Figure 0004824578
実施例３６：６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率６４％で製造）
Figure 0004824578
実施例３７：６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール（操作Ａを使用して収率８５％で製造）
Figure 0004824578
実施例３８：６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（操作Ａを使用して収率３５％で製造）
Figure 0004824578
実施例３９：６−エトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４０：７−フルオロ−６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率３１％で製造）
Figure 0004824578
実施例４１：７−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩（操作Ａを使用して収率５０％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｂ：
操作Ｂは、アリール置換またはヘテロアリール置換誘導体を生成するためブロム化およびヨウ化ビシクロ塩基カルボキサマイドとボロン酸の間をカップリング方法を提供する。
５ｍＬマイクロウェーブ反応容器へ、ブロム化ビシクロ塩基カルボキサマイド（０．３ｍｍｏｌ）と、ボロン酸（０．６ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３ｍｍｏｌ）と、トリス−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０６ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を脱気し、アルゴンガスを逆充填し、内容物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）で希釈した。容器をシールし、２００℃で６００秒マイクロウエーブ照射した。反応内容をセライトを通して濾過（メタノール洗浄）し、ＳＣＸカラム５ｇへ負荷した。カラムをメタノール（５ｍＬ）で洗い、生成物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１／１ないし０／１酢酸エチル／（７０／３０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）〕によって精製し、９５／５ないし２０／８０水（０．１ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣで精製し、ヘテロアリール置換生成物を得た。
以下の実施例は操作Ｂに従って製造された。
実施例４２：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４３：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４４：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４５：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４６：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４７：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例４８：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２０％で製造）
Figure 0004824578
実施例４９：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５０：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５１：５−（フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５２：５−（３−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５３：５−（４−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５４：５−（４−メトキシフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２０％で製造）
Figure 0004824578
実施例５５：６−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５６：６−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｃ：
操作Ｃは、３級アミン誘導体を生成するためビシクロ塩基カルボキサマイドとカルボキシアルデヒドの間の還元的カップリング方法を提供する。
ビシクロ塩基カルボキサマイド塩酸塩（０．４ｍｍｏｌ）と、カルボキシアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）と、そして酢酸（０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度に２時間保ち、水中へ注ぎ、９５／５ジクロロメタン／メタノール（２×３０ｍＬ）で抽出し、合併した抽出液を濃縮した。残渣を９５／５ないし２０／８０の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、３級アミン誘導体を得た。
以下の実施例が操作Ｃによって製造された。
実施例５７：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｃを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
実施例５８：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｂを使用して収率４５％で製造）
Figure 0004824578
実施例５９：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（操作Ｃを使用して収率７０％で製造）
Figure 0004824578
実施例６０：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（操作Ｃを使用して収率８０％で製造）
Figure 0004824578
実施例６１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩（操作Ｃを使用して収率５８％で製造）
Figure 0004824578
実施例６２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩（操作Ｃを使用して収率５１％で製造）
Figure 0004824578
実施例６３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミンギ酸塩（操作Ｃを使用して収率５９％で製造）
Figure 0004824578
実施例６４：５−ブロム−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール（操作ＣまたはＡを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例６５：３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作ＣまたはＢを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例６６：５−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作ＣまたはＢを使用して収率１５％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｄ：
操作Ｄは、メトキシ置換インダゾールビシクロ塩基アミドを脱メチル化してフェノール誘導体を生成し、そしてフェノールと種々のアルキル化剤とのその後の反応のための方法を提供する。
メトキシインダゾールビシクロ塩基アミド（６．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）とジクロロエタン（１５ｍＬ）で希釈し、溶液を−７８℃へ冷却した。ジクロロメタン（３５ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を３０分を要して滴下した。反応混合物を室温へ暖め、２０時間保った。ジクロロメタン（６ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の追加分を加え、反応を追加の１６時間保った。反応をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でゆっくり停止し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０／１０）を用いてクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／１０／１）により溶出し、褐色固体としてフェノール（５４％）を得た。このフェノール（０．７３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１．４６ｍｍｏｌ）と臭化アルキルで（０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を環境温度に１６時間維持し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を９５／５ないし２０／８０の水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の３分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣで精製し、エーテル生成物を得た。
以下の実施例が操作Ｄに従って製造された。
実施例６７：５−ヒドロキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｈ−インダゾール（操作Ｄを使用して収率６５％で製造）
Figure 0004824578
実施例６８：５−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｄを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例６９：５−（シクロプロピルメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｄを使用して収率２５％で製造）
Figure 0004824578
実施例７０：６−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾールギ酸塩（操作Ｄを使用して収率３０％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｅ：
操作Ｅは、アニリン誘導体を生成するためニトロ置換ビシクロ塩基の還元方法を提供する。
操作Ａによって調製したニトロ置換ビシクロ塩基（３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム炭（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気（６０ｐｓｉ）へ入れ、一夜振とうした。セライトのパッドを通して触媒を濾過し、メタノールで洗った。合併した濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
以下の実施例が操作Ｅに従って製造された。
実施例７１：５−アミノ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル−１Ｈ−インダゾール（操作Ｅを使用して収率９２％で製造）
Figure 0004824578
実施例７２：５−アミノ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール（操作Ｅを使用して収率７４％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｆ：
操作Ｆは、アミド誘導体を生成するためアニリンビシクロ塩基と酸クロライドおよび無水物の反応方法を提供する。
ピリジン（４ｍＬ）中のアニリン（０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルクロライド（０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間保ち、濃縮乾固した。生成した残渣を９５／５ないし２０／８０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、アミド生成物を得た。
以下の実施例が操作Ｆに従って製造された。
実施例７３：Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩（操作Ｆを使用して収率２８％で製造）
Figure 0004824578
実施例７４：Ｎ−｛１−（シクロプロピルカルボニル）−３−〔（５−メチル−２．５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩（操作Ｆを使用して収率９．４％で製造）
Figure 0004824578
実施例７５：Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩（操作Ｆを使用して収率３５％で製造）
Figure 0004824578
操作Ｇ：
操作Ｇは、尿素誘導体を生成のためアニリンビシクロ塩基とイソシアネートの反応方法を提供する。
ピリジン（４ｍＬ）中のアニリン（０．５５０ｍｍｏｌ）溶液へイソシアネート（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間維持し、濃縮乾固した。残渣を９５／５ないし２０／８０水（０．１ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を用いて調製的ＨＰＬＣにより精製し、尿素誘導体を得た。
以下の実施例が操作Ｇに従って製造された。
実施例７６：Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩（操作Ｇを使用して収率２９％で製造）
Figure 0004824578
実施例７７：３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−プロピル−５−｛〔（プロピルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサマイドギ酸塩（操作Ｇを使用して収率７．８％で製造）
Figure 0004824578
実施例７８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素ギ酸塩（操作Ｇを使用して収率２７％で製造）
Figure 0004824578
実施例７９：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝アミノ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサマイドギ酸塩（操作Ｇを使用して収率５．２％で製造）
Figure 0004824578
実施例８０：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素ギ酸塩（操作Ｇを使用して収率３２％で製造）
Figure 0004824578
実施例８１：Ｎ−シクロペンチル−５−｛〔（シクロペンチルアミノ）カルボニル〕アミノ｝−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサマイドギ酸塩（操作Ｇを使用して収率６．６％で製造）
Figure 0004824578
実施例８２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素ギ酸塩（操作Ｇを使用して収率２２％で製造）
Figure 0004824578
実施例８３：Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１−インダゾール−５−イル｝−Ｎ’−プロピル尿素（操作Ｇを使用して収率３３％で製造）
Figure 0004824578
実施例８４：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素ギ酸塩（操作Ｇを使用して収率３４％で製造）
Figure 0004824578
実施例８５：〔３Ｈ〕ＭＬＡ結合
材料
ラット脳：Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，ＣＡＴＮｏ．５６００４−２
プロテアーゼ阻害剤カクテル錠：Ｒｏｃｈｅ，ＣＡＴＮｏ．１６９７４９８メンブレン調製
プロテアーゼ阻害剤（１錠／５０ｍＬ）を加えた氷冷０．３２Ｍショ糖の２０容積（ｗ／ｖ）中のラット脳をセッティング１１において１０秒ポリトロンでホモジナイズし、次に１０００ｇで４℃において１０分遠心した。上清を２０，０００ｇで４℃において２０分再び遠心した。ペレットを結合バッファー（２００ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１４４ｍＭ ＮａＣｌ，１．５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＳＯ４，２ｍＭ ＣａＣｌ２，０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）に再懸濁し、メンブレンプレップを−８０℃で貯蔵した。
飽和アッセイのため、結合バッファー中の２００μＬアッセイ混合物はメンブレンタンパク２００μｇ、０．２ないし４４ｎＭ〔３Ｈ〕ＭＬＡを含んでいる。非特異的結合は１μＭ ＭＬＡを用いて規定された。競合的アッセイは２ｎＭ〔３Ｈ〕ＭＬＡと化合物の望ましい範囲で実施された。アッセイ混合物を２２℃において２時間インキュベートし、次に結合バッファー中０．３％ＰＥＩであらかじめ浸漬したＧＦ／ＢフィルターでＴｏｍｔｅｃハーベスターを用いて収穫した。フィルターを結合バッファーで３回洗い、放射活性をＴｒｉｌｕｘでカウントした。
本発明の好ましい化合物の結合親和力は２６マイクロモルないし６４マイクロモル、特に２．５ないし６４マイクロモル濃度であった。
以上の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載した反応剤および／または作業条件で以上の実施例に使用したものを置き換えることによって同様の成功度をもってくり返すことができる。
本発明を製造および特定化合物に関して例証したが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の変形および修飾が可能であることが明らかである。

Claims (35)

  1. 下記式Ｉ，ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩：
    Figure 0004824578
    Figure 0004824578
    ここで、Ａは
    Figure 0004824578
    であり；
    Ｂは
    Figure 0004824578
    であり；
    ＹはＯまたはＳであり；
    Ｘ１ないしＸ４は各自独立にＣＨ，ＣＲ１またはＮであって、Ｘ１ないしＸ４の最大１つはＮであり；
    Ｘ９ないしＸ１２は各自独立にＣＨ，ＣＲ３またはＮであって、Ｘ９ないしＸ１２の最大１つはＮであり；
    Ｒ１およびＲ３は各自独立に、
    Ｈ，
    未置換Ｃ１−６アルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ１−６アルキル，
    未置換Ｃ２−６アルケニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ２−６アルケニル，
    未置換Ｃ２−６アルキニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ２−６アルキニル，
    未置換Ｃ３−８シクロアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ３−８シクロアルキル，
    ハロゲン、
    ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５，ＣＯＮＲ４Ｒ５，ＣＯＯＲ４，ＮＲ４ＣＯＲ５，ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５，ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５，
    Ａｒ，
    Ｈｅｔ，または
    Ｒ６Ｏ−であり；
    Ｒ４およびＲ５は各自独立にＨ，あるいは
    Ａｒ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−８シクロアルキルアルキルであり、それらの各自は未置換かまたはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはその組合せにより置換されており；
    Ｒ６は、
    Ｈ，
    未置換Ｃ１−６アルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ１−６アルキル，
    未置換Ｃ３−６アルケニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ３−６アルケニル，
    未置換Ｃ３−６アルキニル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ３−６アルキニル，
    未置換Ｃ３−８シクロアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔ，もしくはその組合せにより置換された置換Ｃ３−８シクロアルキル，
    未置換Ｃ４−８シクロアルキルアルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，ＳＨ，ＳＲ４，ＳＯＲ４，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ａｒ，Ｈｅｔもしくはそれらの組合せにより置換された置換Ｃ４−８シクロアルキルアルキル、
    Ａｒ，または
    Ｈｅｔであり；
    Ｒ７はＨ，あるいは未置換Ｃ１−４アルキル、またはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５，もしくはそれらの組合せにより置換された置換Ｃ１−４アルキルであり；
    ｍは１，２または３であり；
    Ａｒは、炭素数６〜１０の未置換アリール、あるいは炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、ハロゲン、アルキル基の炭素数が１〜８のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、炭素数２〜８のヒドロキシアルキル、炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、炭素数３〜８のアルケニルオキシ、炭素数１〜８のアルキルチオ、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、炭素数１〜８のアルキルスルホニル、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、炭素数３〜７のシクロアルキルアミノ、またはその組合せにより置換された炭素数６〜１０の置換アリールであって、ここで該シクロアルキルアミノ基は任意に炭素数６〜１０のアリールオキシまたはアリーチオにより置換されており、該アリールオキシまたはアリールチオキのアリール部分は任意に炭素数３〜７のシクロアルキルオキシで置換されており、該シクロアルキルオキシ基はさらに任意にスルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはその組合せにより置換されており；
    そして
    Ｈｅｔは、５〜１０環原子を有し、かつ環原子の少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである完全飽和、部分飽和または完全不飽和の複素環基であって、該複素環基は未置換のまたはハロゲン、炭素数６〜１０を有しかつ任意に置換されたアリール、アリール部分が炭素原子６〜１０を有しそしてアルキル部分が炭素原子１〜４を有するアリールアルキル、５〜１０環原子を有しかつ環原子の少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜８であるジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはその組合せによって置換もしくは置換された複素環基であり；
    ここでもし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  2. Ｒ４およびＲ５は、各自独立にＨ，Ａｒ，Ｈｅｔ，未置換のまたはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはその組合せによって置換されたＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ１およびＲ３はＮＲ４Ｒ５またはＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５ではない請求項１の化合物。
  3. 前記化合物は式Ｉの化合物である請求項１の化合物。
  4. Ｒ１はＨ，ＯＲ６，ＣＦ３，Ｂｒ，置換もしくは未置換チエニル、置換もしくは未置換フリル、または置換もしくは未置換フェニルである請求項３の化合物。
  5. Ｒ１はＨ，ＯＲ６，ＮＲ４Ｒ５，ＮＲ４ＣＯＲ５，ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ５，ＣＦ３，Ｂｒ，２−チエニル、３−チエニル、メチルチエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルである請求項４の化合物。
  6. 前記化合物は式ＩＩＩの化合物である請求項１の化合物。
  7. Ｒ１はＨ，シクロプロピルまたはＯＲ６である請求項１の化合物。
  8. Ｒ４はＨまたはメチルである請求項１の化合物。
  9. Ｒ５はＨ，メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、プロピルまたはＡｒ−メチルである請求項１の化合物。
  10. Ｒ６はメチル、エチル、ＣＦ３，ＣＨＦ２，シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである請求項１の化合物。
  11. Ｒ７はＨ，メチルまたはエチルである請求項１の化合物。
  12. Ａは−ＣＯ−である請求項１の化合物。
  13. ｍは１または２である請求項１の化合物。
  14. ＹはＳである請求項９の化合物。
  15. Ａｒは未置換もしくは置換フェニルである請求項１の化合物。
  16. Ｈｅｔは未置換もしくは置換チエニル、または未置換もしくは置換フリルである請求項１の化合物。
  17. Ｘ１ないしＸ４の各自はＣＨまたはＣＲ１である請求項３の化合物。
  18. Ｘ９ないしＸ１２の各自はＣＨまたはＣＲ３である請求項６の化合物。
  19. ３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ６−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ６−エトキシ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ７−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ６−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（３−チエニル）−1H−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    およびそれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項１の化合物であって、
    ここで、もし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  20. ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（３−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−フェニル−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（３−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（４−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−フリル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（５−メチル−２−チエニル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−７−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−（シクロプロピルメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−アミノ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−1H−インダゾール；
    ５−アミノ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ヒドロキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１H−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H
    −インダゾール；
    ６−（３−フリル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ６−（シクロペンチルオキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１H−インダゾール；
    ６−シクロプロピル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ６−エトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ７−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール；
    Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素；
    Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサマイド；
    Ｎ−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−Ｎ’−プロピル尿素；および
    それらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項１の化合物であって、
    ここで、もし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  21. ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１，２−ベンズイソオキサゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（ジフルオロメトキシ）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    ７−フルオロ−６−メトキシ−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール；
    Ｎ−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール）尿素；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−｛〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素；および
    それらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項１の化合物であって、
    ここで、化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形であることができる。
  22. ＹはＳである請求項６の化合物。
  23. 前記化合物は塩酸塩またはギ酸塩である請求項１９の化合物。
  24. ３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    ５−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−ブロモ−３−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−エトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
    ６−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
    ７−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−フェニル−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（２−フリル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−（２−フリル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−（３−フリル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（３−フリル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；および
    ５−ブロモ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；から選ばれる請求項２３の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または化合物は単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  25. 塩酸塩またはギ酸塩である請求項２０の化合物。
  26. ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（シクロプロピルメトキシ）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ− ピラン−４−イル）−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−シクロプロピル−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    ６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール塩酸塩；
    Ｎ−（３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；および
    Ｎ−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}シクロプロパルカルボキサマイドギ酸塩；
    から選ばれた請求項２５の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  27. 前記化合物は塩酸塩またはギ酸塩である請求項２１の化合物。
  28. ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソオキサゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−１−イル）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ５−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ６−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    ７−フルオロ−６−メトキシ−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾールギ酸塩；
    Ｎ−（３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素ギ酸塩；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}尿素ギ酸塩；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミンギ酸塩；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−６−アミンギ酸塩；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−{３−〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素ギ酸塩；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}尿素ギ酸塩；
    から選ばれた請求項２７の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステロマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  29. ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−ブロモ−３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ６−エトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ７−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−フェニル−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−エチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    および薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項１の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  30. ３−（２，５−ジシザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−１，３−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（シクロプロピルメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−アミノ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−アミノ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ヒドロキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−カルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３−フリル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−シクロプロピル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソチアゾール；
    ６−エトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンゾイソチアゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ７−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンゾイソチアゾール；
    Ｎ−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−プロピル尿素；
    Ｎ−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}シクロプロパンカルボキサマイド；
    Ｎ−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}−Ｎ’−プロピル尿素；および
    薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項１の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  31. ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１，２−ベンズイソオキサゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−１，３）−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ７−フルオロ−６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    Ｎ−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル}尿素；および
    薬学的に許容し得るそられの塩が選ばれた請求項１の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形であることができる。
  32. ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモー３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−ブロモ−３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−エチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項２９の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  33. ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ペプト−２−イルカルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（３−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−１，３−チアゾール−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（テトラヒドロ−２−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（２−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（４−メトキシフェニル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（シクロプロピルメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール
    ；
    ５−アミノ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−アミノ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ブロモ−３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルカルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−ヒドロキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ５−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（２−フリル）−３−{〔５−メチル２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（３−フリル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（シクロペンチルオキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−〔２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル〕−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    Ｎ−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５―イル）−Ｎ‘−プロピル尿素；
    Ｎ−〔３−〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル)シクロプロパンカルボキサイド；
    Ｎ−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}−Ｎ’−プロピル尿素；
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項３０の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  34. ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ７−フルオロ−６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    Ｎ−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサマイド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−{３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−イル}尿素；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール−５−イル}尿素；
    および薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項３１の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  35. ５−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イルカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−〔（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）カルボニル〕−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ６−（ジフルオロメトキシ）−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    ７−フルオロ−６−メトキシ−３−{〔５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕カルボニル}−１Ｈ−インダゾール；
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項１の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
JP2006545564A 2003-12-22 2004-12-22 インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 Expired - Fee Related JP4824578B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53089103P 2003-12-22 2003-12-22
US60/530,891 2003-12-22
US60689704P 2004-09-03 2004-09-03
US60/606,897 2004-09-03
PCT/US2004/042852 WO2005063767A2 (en) 2003-12-22 2004-12-22 Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007515424A JP2007515424A (ja) 2007-06-14
JP2007515424A5 JP2007515424A5 (ja) 2008-01-31
JP4824578B2 true JP4824578B2 (ja) 2011-11-30

Family

ID=34742980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006545564A Expired - Fee Related JP4824578B2 (ja) 2003-12-22 2004-12-22 インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7396833B2 (ja)
EP (1) EP1697378B1 (ja)
JP (1) JP4824578B2 (ja)
KR (1) KR20060120694A (ja)
AU (1) AU2004309367B2 (ja)
BR (1) BRPI0417323A (ja)
CA (1) CA2550689A1 (ja)
CR (1) CR8472A (ja)
DE (1) DE602004010299T2 (ja)
DK (1) DK1697378T3 (ja)
EC (1) ECSP066669A (ja)
ES (1) ES2295973T3 (ja)
IL (1) IL176283A0 (ja)
MA (1) MA28228A1 (ja)
NO (1) NO20063392L (ja)
NZ (1) NZ548228A (ja)
PL (1) PL1697378T3 (ja)
PT (1) PT1697378E (ja)
RS (1) RS20060391A (ja)
RU (1) RU2389729C2 (ja)
SG (1) SG149830A1 (ja)
WO (1) WO2005063767A2 (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
WO2006089168A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for modulating ion channels
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AU2006295397A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
WO2007056582A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
CN101466703A (zh) * 2006-04-11 2009-06-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环GABA-α亚型选择性受体调节剂
WO2008005910A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
TW200840569A (en) * 2007-03-13 2008-10-16 Targacept Inc Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
NZ579645A (en) 2007-03-14 2012-01-12 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
ES2407647T3 (es) 2008-10-13 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Método libre de diazonio para obtener un intermediario indazol en la síntesis de amidas de ácido bicíclico 5-(trifluorometoxi)-1H-3-indazol carboxílico
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
WO2011044506A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
MX2012006484A (es) * 2009-12-07 2012-08-01 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptanos como ligandos de receptores nicotinicos neuronales de acetilcolina.
WO2011085389A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US20110172428A1 (en) 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
AU2011281037B2 (en) 2010-07-22 2014-11-27 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
CA2825408A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
WO2012154676A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
BR112013028666A2 (pt) 2011-05-06 2017-08-08 Zafgen Inc compostos de pirazolo sulfonamida tricícilos e métodos para fazer e usar o mesmo
CA2835195A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
US9365495B2 (en) 2011-12-23 2016-06-14 Basf Se Process for manufacturing aryloxyacetamides
MX2014008706A (es) 2012-01-18 2015-03-05 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfonamida y métodos para elaborarlos y usarlos.
KR20140112566A (ko) 2012-01-18 2014-09-23 자프겐 인크. 삼환식 설폰 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
MX2014012236A (es) * 2012-04-10 2014-11-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Derivado novedoso de indazol 1-sustituido.
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
EP2925737B1 (en) 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
AU2013337282A1 (en) 2012-11-05 2015-05-21 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
CA2890343A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of liver disorders
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
TW201620904A (zh) 2014-01-09 2016-06-16 武田藥品工業有限公司 氮雜吲哚衍生物
KR101532211B1 (ko) * 2014-04-30 2015-06-30 세종대학교산학협력단 Ampk 억제기능에 기반한 뇌졸중 치료용 약학적 조성물 및 방법
WO2016054123A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Lightner Derek Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
CN111892599B (zh) * 2020-08-14 2023-01-13 黄芳 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
CN116568678A (zh) * 2020-12-08 2023-08-08 达萨玛治疗公司 Sarm1的苯并吡唑抑制剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002255965A (ja) * 2000-12-29 2002-09-11 Pfizer Prod Inc Ｃｎｓおよび他の疾患のための医薬組成物
JP2002535409A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
WO2002096911A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
US20030225268A1 (en) * 1999-01-29 2003-12-04 Bunnelle William H. Diazabicyclic CNS active agents
JP2007515479A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (ja) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
JPH02502185A (ja) * 1987-11-14 1990-07-19 ビーチヤム　グループ　ピーエルシー 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質
US4950759A (en) * 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
AU5650890A (en) 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) * 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) * 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
US5679673A (en) * 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) * 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6624173B1 (en) * 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100466134C (zh) 1999-07-12 2009-03-04 三菱电机株式会社 电磁接触器
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
PT1289996E (pt) 2000-05-25 2005-07-29 Targacept Inc Heteroarildiazabicicloalcanos como ligandos do receptor colinergico nicotinico
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
AU2002211176A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
ATE348829T1 (de) * 2001-02-06 2007-01-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von störungen des zns oder anderen erkrankungen
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP2005527472A (ja) 2001-09-12 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療のための置換された７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
DK1432707T3 (da) * 2001-10-02 2012-06-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyklisk-substituerede kondenserede heteroarylforbindelser til behandling af sygdomme
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US6951868B2 (en) 2001-11-09 2005-10-04 Pfizer Inc. Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds for treatment of disease
DE10156719A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP3985139B2 (ja) 2002-02-06 2007-10-03 日本ゼオン株式会社 変性重合体およびコーティング材
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
MXPA04007083A (es) * 2002-02-20 2004-10-29 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
NZ535641A (en) 2002-05-07 2006-10-27 Neurosearch As Novel azacyclic ethynyl derivatives
MXPA04011858A (es) 2002-05-30 2005-03-31 Neurosearch As Quinuclidinas sustituidas en la posicion 3 y su uso.
EP1515967B1 (de) 2002-06-10 2006-11-02 Bayer HealthCare AG 2-heteroarylcarbonsäureamide
JP2006502133A (ja) 2002-08-10 2006-01-19 アステックス、セラピューティックス、リミテッド サイクリン依存キナーゼ（ｃｄｋ）インヒビターとしての３−（カルボニル）１ｈ−インダゾール化合物
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
FR2845388B1 (fr) 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US6945618B2 (en) 2003-06-02 2005-09-20 Accuride International Inc. Drawer slide adjustment mechanism
JP2005230084A (ja) 2004-02-17 2005-09-02 Olympus Corp バルーン取付け治具

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002535409A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
US20030225268A1 (en) * 1999-01-29 2003-12-04 Bunnelle William H. Diazabicyclic CNS active agents
JP2002255965A (ja) * 2000-12-29 2002-09-11 Pfizer Prod Inc Ｃｎｓおよび他の疾患のための医薬組成物
WO2002096911A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
JP2007515479A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20110312989A1 (en) 2011-12-22
DE602004010299D1 (de) 2008-01-03
WO2005063767A3 (en) 2005-08-25
CR8472A (es) 2007-09-07
EP1697378B1 (en) 2007-11-21
ECSP066669A (es) 2006-10-25
RU2389729C2 (ru) 2010-05-20
US7964600B2 (en) 2011-06-21
RU2006126540A (ru) 2008-01-27
DE602004010299T2 (de) 2008-09-18
RS20060391A (en) 2008-11-28
IL176283A0 (en) 2006-10-05
CA2550689A1 (en) 2005-07-14
PL1697378T3 (pl) 2008-04-30
MA28228A1 (fr) 2006-10-02
PT1697378E (pt) 2008-02-28
US7790722B2 (en) 2010-09-07
US7396833B2 (en) 2008-07-08
NZ548228A (en) 2009-04-30
SG149830A1 (en) 2009-02-27
US8158629B2 (en) 2012-04-17
KR20060120694A (ko) 2006-11-27
ES2295973T3 (es) 2008-04-16
US20090088437A1 (en) 2009-04-02
NO20063392L (no) 2006-09-21
US20110028483A1 (en) 2011-02-03
BRPI0417323A (pt) 2007-03-27
AU2004309367B2 (en) 2010-04-01
EP1697378A2 (en) 2006-09-06
WO2005063767A2 (en) 2005-07-14
AU2004309367A1 (en) 2005-07-14
DK1697378T3 (da) 2008-03-17
US20050176754A1 (en) 2005-08-11
JP2007515424A (ja) 2007-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4824578B2 (ja) インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
JP4890762B2 (ja) インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
JP4995075B2 (ja) インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
EP1745046B1 (en) 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ES2342675T3 (es) Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
JP2007534692A (ja) インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2009514980A (ja) １ｈ−インダゾール類、ベンゾチアゾール類、１，２−ベンゾイソオキサゾール類、１，２−ベンゾイソチアゾール類、および／クロモン類と、それらの製造と用途
MXPA06007168A (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071127

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071127

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110506

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110722

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110906

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140916

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees