JP4824578B2 - インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 - Google Patents

インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4824578B2
JP4824578B2 JP2006545564A JP2006545564A JP4824578B2 JP 4824578 B2 JP4824578 B2 JP 4824578B2 JP 2006545564 A JP2006545564 A JP 2006545564A JP 2006545564 A JP2006545564 A JP 2006545564A JP 4824578 B2 JP4824578 B2 JP 4824578B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
diazabicyclo
carbonyl
hept
indazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006545564A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007515424A5 (ja
JP2007515424A (ja
Inventor
シエ,ウエンジ
ハーバート,ブライアン
マ,ジアングオ
ミン ヌグイエン,トルック
エイ シューマッハー,リチャード
ガウス,カーラーマリア
テヒム,アショック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Memory Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corp filed Critical Memory Pharmaceuticals Corp
Publication of JP2007515424A publication Critical patent/JP2007515424A/ja
Publication of JP2007515424A5 publication Critical patent/JP2007515424A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4824578B2 publication Critical patent/JP4824578B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00Anaesthetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

本発明は、一般にニコチンアセチルコリンレセプター(nAChR)のためのリガンド、nAChRの活性化、およびニコチンアセチルコリンレセプターの欠陷または機能不全に関連した特に脳の病的状態の処置の分野に関する。さらに本発明はα7nAChRサブタイプのためのリガンドとして作用する新規化合物、例えばインドール類、1H−インダゾール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンズイソチアゾール類、そのような化合物の製造法、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法に関する。
神経伝達物質アセチルコリンのためのレセプターには、ムスカリンおよびニコチンのそれぞれの作用の選択性に基づいて二つのタイプ、ムスカリンレセプターとニコチンレセプターとがある。ムスカリンレセプターはG−タンパク連結レセプター連結レセプターである。ニコチンレセプターはリガンドで開門するイオンチャンネルファミリーのメンバーである。活性化される時、ニコチンイオンチャンネルを横断する伝導率が増大する。
ニコチンアルファー7レセプタータンパクは種々のカチオン(例えばCa++)に対して高度に透過性である生体内のホモ−ペンタマーチャンネルを形成する。各ニコチンアルファー7レセプターは、M1,M2,M3およびM4と名付けられた四つの膜横断ドメインを持っている。配列アラインメントはアルファー7が進化の間高度に保存されることを示す。このチャンネルをライニングするM2ドメインはニワトリからヒトまでタンパク配列において同一である。アルファー7レセプターの議論については、例えば、Revah et al.(1991),Nature,353,846−849;Galzi et al.(1992),Nature 359,500−505;Fucile et al.(2000),PNAS 97(7),3643−3648;Briggs et al.(1999),Eur.J.Pharmacol.366(2−3),301−308;Gopalakrishnan et al.(1995),Eur.J.Pharmacol.290(3),237−246を見よ。
ニコチンアルファー7レセプターチャンネルは種々の脳領域において発現され、そして学習および記憶を含む中枢神経系(CNS)中の多数の重要な生物学的プロセスに関与するものと信じられる。ニコチンアルファー7レセプターは前シナプスおよび後シナプスターミナルの両方に局在化され、そしてシナプス伝達の変調に関与することが示唆されている。それ故、ニコチンアセチルコリンレセプターの欠陷または機能不全に関連した病的状態の処置のため、α7nAChRのためのリガンドとして作用する新規化合物の開発に関心がある。
本発明の概要
本発明は、α7nAChRのためのリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用に関する。
本発明の詳細な説明
本発明は下記式I,IIもしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
Figure 0004824578
Figure 0004824578
Figure 0004824578
ここで、Aは−CH−または
Figure 0004824578
であり;
Bは
Figure 0004824578
であり;
YはOまたはSであり;
ないしXは各自独立にCH,CRまたはNであって、XないしXの最大1つの原子はNであり;
ないしXは各自独立にCH,CRまたはNであって、XないしXの最大1つの原子はNであり;
ないしX12は各自独立にCH,CRまたはNであって、XないしX12の最大1つ原子はNであり;
,RおよびRは各自独立に、
H,
未置換C1−6アルキル例えばCH、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C1−6アルキル,
未置換C2−6アルケニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C2−6アルケニル,
未置換C2−6アルケニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C2−6アルキニル,
未置換C3−8シクロアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C3−8シクロアルキル,
ハロゲン、
CN,NO,NR,SH,SR,SOR,SO,NRSO,CONR,COOR,NRCOR,NRCO,NRCOR
Ar,
Het,または
O−であり;
およびR5は各自独立にH,あるいは
Ar,Ar−C1−4アルキル、Het,C1−4アルキル例えばCH、C3−8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル例えばシクロプロピルまたはシクロアルキルアルキル例えばシクロプロピルメチルであり、それらの各自は未置換かまたは未置換かまたはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4のアルコキシ例えばCHO、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ例えばジエチルアミノ、C3−8シクロアルキルもしくはその組合せにより1回以上置換されており;
は、
H,
未置換C1−6アルキル例えばCH、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C1−6アルキル,
未置換C2−6アルケニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C2−6アルケニル,
未置換C2−6アルキニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C2−6アルキニル,
未置換C3−8シクロアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより1回以上置換された置換C3−8シクロアルキル,
未置換C4−8シクロアルキルアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,未置換C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Hetもしくはそれらの組合せにより1回以上置換された置換C4−8シクロアルキルアルキル、
Ar,または
Hetであり;
はH,あるいは未置換C1−4アルキル例えばCH、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、NR,もしくはそれらの組合せにより1回以上置換された置換C1−4アルキルであり;
mは1,2または3であり;
Arは、炭素数6〜10の未置換アリール、あるいは炭素数1〜8のアルキル、炭素数1〜8のアルコキシ、ハロゲン(F,Cl,Br,I好ましくはFまたはCl)、アルキル基の炭素数が1〜8のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数1〜8のハロゲン化アルキル、炭素数1〜8のハロゲン化アルコキシ、炭素数2〜8のヒドロキシアルキル、炭素数2〜8のヒドロキシアルコキシ、炭素数3〜8のアルケニルオキシ、炭素数1〜8のアルキルチオ、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル、炭素数1〜8のアルキルスルホニル、炭素数1〜8のモノアルキルアミノ、炭素数3〜7のシクロアルキルアミノ、またはその組合せにより1回以上置換された炭素数6〜10の置換アリールであって、ここで該シクロアルキルアミノ基は任意に炭素数6〜10のアリールオキシまたはアリーチオにより置換されており、該アリールオキシまたはアリールチオキのアリール部分例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルは任意に炭素数3〜7のシクロアルキルオキシで置換されており、該シクロアルキルオキシ基はさらに任意にスルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド例えばアセタミド、アシルオキシ例えばアセトキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはその組合せにより置換されており;
そして
Hetは、5〜10環原子を有し、かつ環原子の少なくとも1つはN,OまたはSである完全飽和、部分飽和または完全不飽和の複素環基であって、該複素環基はハロゲン(F,Cl,Br,I好ましくはF,Cl)、炭素数6〜10を有しかつ任意に置換されたアリール例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アリール部分が炭素原子6〜10を有しそしてアルキル部分が炭素原子1〜4を有するアリールアルキル、5〜10環原子を有しかつ環原子の少なくとも1つはN,OまたはSである完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基、炭素数1〜8のアルキル、炭素数1〜8のアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、炭素数1〜8のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数1〜8であるジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはその組合せによって1回以上置換もしくは置換されていない複素環基である。
およびRは、各自独立にH,Ar,Het,またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−8シクロアルキルまたはその組合せによって1回以上置換もしくは未置換のC1−4アルコキシであり、そしてR,RおよびRはNRまたはNRCONRではない。
さらなる具体例によれば、式I,IIおよびIIIにおいて、RおよびRは各自独立にH,Ar,HetまたはC1−4アルキルであり、これらは未置換か、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ例えばCHO、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ例えばジエチルアミノ、C3−8シクロアルキルもしくはそれらの組合せにより1回以上置換され、そしてR,RおよびRはNRCOまたはNRCORではない。
全体を通じてアルキルは、好ましくは炭素数1〜4を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルを含む。
アルコキシはアルキル−O基を意味し、そのアルキル部分は好ましくは炭素数1〜4を有する。好適なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびsec−ブトキシを含む。
シクロアルキルは炭素数3〜8を有する単環、二環または三環飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。他の好適なシクロアルキル基はスピロペンチル、ビシクロ〔2.2.0〕ペンチル、およびビシクロ〔3.1.0〕ヘキシルを含む。
シクロアルキル基はC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数1〜4を有するモノアルキルアミノ、および/または各アルキルが炭素数1〜4を有するジアルキルアミノによって置換されることができる。
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルおよびアルキル部分が前の議論に従うシクロアルキル−アルキル基を意味する。好適な例はシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
基またはそれ自体が置換基または基もしくは置換基の部分としてのアリールは、特記しない限り炭素数6〜10を含む芳香族炭素環基を意味する。好適なアリール基はフェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。置換アリールは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、およびアシルオキシ例えばアセトキシによって1回以上置換された上述のアリール基を含む。
アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が上の説明に従うアリール−アルキル基を意味する。好適な例はベンジル、1−フェネチル、2−フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、およびナフチルメチルを含む。Ar−アルキルもアリール部分が前のArの説明に従うアリールアルキルである。好適な例はベンジルおよびフルオロベンジルを含む。
複素環基は、1,2または3環を有し、そして5〜10の環原子総数を有し、そのうち環原子の少なくとも1つはN,OまたはSである飽和、部分飽和もしくは完全不飽和複素環基を意味する。好ましくは、複素環基はN,OおよびSから選ばれた1〜3のヘテロ環原子を含む。好適な飽和または部分飽和複素環基は、限定でなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリニル等を含む。好適なヘテロアリール基は、限定でなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等を含む。好適な複素環基の他の例は、2−キノリニル、1,3−ベンゾジオキシ、2−チエニル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾチオフェニル、3−チエニル、2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラニル、4−インドリル、4−ピリジル、3−キノリニル、4−キノリニル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、3−インドリル、2−ピロリル、3,4−1,2−ベンゾピラン−6−イル、5−インドリル、1,5−ベンズオキセピン−8−イル、3−ピリジル、6−クマリニル、5−ベンゾフラニル、2−イソイミダゾール−4−イル、3−ピラゾリル、および3−カルバゾリルである。
置換複素環基は、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノによって1個所以上で置換された前述の複素環基を意味する。
1回以上置換された基は、例示した置換基の1〜3置換基、特に1または2置換基を持っている。ハロゲン化アルキルのようなハロゲン化基は、好ましくはフッ素化され、そしてトリフルオロメチルのようなペルハロ基を含む。
式Iの化合物において、Rは好ましくはH,OR,NR,NRCOR,NRCONR,CF,Br,未置換または置換チエニル、例えば2−チエニル、3−チエニル、2−(4−メチル)チエニルおよび2−(5−メチル)チエニルのようなメチルチエニル;未置換または置換フリル、例えば2−フリル,3−フリル、および2−(5−メチル)フリルのようなメチルフリル;未置換または置換フェニル、例えば3−フルオロフェニルおよび4−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、4−メトキシフェニルのようなメトキシフェニル;2−チアゾリル、2−(4−メチル)チアゾリルおよび2−(5−メチル)チアゾリルのようなチアゾリル;2−オキサゾリルのようなオキサゾリル;および4−テトラヒドロピラニルおよび3,6−ジヒドロピラン−4−イルのようなピラニルである。
式IIの化合物において、Rは好ましくはH,OR,CF,Br,未置換または置換チエニル、例えば2−チエニル、3−チエニル、2−(4−メチル)チエニル、および2−(5−メチル)チエニルのようなメチルチエニル;未置換または置換フリル、例えば2−フリル、3−フリル、および2−(5−メチル)フリルのようなメチルフリル;未置換または置換フェニル、例えば3−フルオロフェニルおよび4−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、および4−メトキシフェニルのようなメトキシフェニルである。
式IIIの化合物において、Rは好ましくはH,シクロプロピルまたはORである。
は好ましくはHまたはメチルであり、そしてRは好ましくはH,メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、プロピル、またはAr−メチルである。
は好ましくはメチル、エチル、CF,CHF,シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである。
は好ましくはH,メチルまたはエチルである。
式I,IIおよびIIIの化合物において、Aは好ましくは−CO−である。また、式I,IIおよびIIIの化合物において、mは好ましくは1または2である。
Arは、好ましくは未置換または置換フェニル、例えば3−フルオロフェニルおよび4−フルオロフェニルのようなフルオロフェニル、および4−メトキシフェニルのようなメトキシフェニルである。
Hetは、好ましくは未置換または置換チエニル、例えば2−チエニル、3−チエニル、および2−(4−メチル)チエニルおよび2−(5−メチル)チエニルのようなメチルチエニル、または未置換または置換フリル、例えば2−フリル、3−フリル、および2−(5−メチル)フリルのようなメチルフリルである。
式Iにおいて、XないしXの各自は好ましくはCHまたはCRである。式IIにおいて、XないしXの各自は好ましくはCHまたはCRである。式IIIにおいて、XないしX12の各自は好ましくはCHまたはCRである。
本発明の化合物によれば、式I,IIおよびIIIの化合物は以下の化合物から選ばれる。
3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールギ酸塩;
5−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
5−ブロモ−3−〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
6−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
6−エトキシ−3−〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル〕−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチルフリル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−エチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−ブロモ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
およびそれらの薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物面によれば、式I,II,IIIの化合物は以下の化合物から選ばれる。
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール塩酸塩;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−(2,5−ジアザビシクロ〔2,2,2〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール塩酸塩;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール;
3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
5−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−アミノ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−アミノ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
5−ブロモ−3−{〔(1S,4S)−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−ヒドロキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
5−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−5−メトキシ−1H−インダゾール塩酸塩;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−5−メトキシ−1H−インダゾール;
5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−シクロプロピル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
6−シクロプロピル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
6−エトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール塩酸塩;
3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール;
6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール塩酸塩;
6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素ギ酸塩;
N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素;
N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩;
N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイド;
N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素ギ酸塩;
N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素;および
それらの薬学的に許容し得る塩。
本発明の化合物面によれば、式I,IIおよびIIIの化合物は以下の化合物から選ばれる。
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩;
N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイド;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール)尿素ギ酸塩;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール)尿素;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
N−(シクロプロピルメチル)−3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
N,N−ジメチル−3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩;
N,N−ジメチル−3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩;
N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミンギ酸塩;
N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミン;
N−シクロペンチル−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素ギ酸塩;
N−シクロペンチル−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩;
N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;および
それらの薬学的に許容し得る塩。
好ましい面は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体と、任意に後で議論する他の活性剤とを含む薬学的組成物;例えばインビトロまたはインビボ(動物、例えば動物モデル、哺乳類またはヒトにおいて)において慣用のアッセイまたはここに記載するアッセイによって決定された、阻害的アルファー7ニコチンレセプターを刺激または活性化する方法;神経学的症候群、例えば記憶特に長期間記憶の喪失、認知障害または低下、記憶障害等を処置する方法;哺乳類、例えばヒト、例えばここで述べる人においてニコチンアルファー7活性によって変調される病的状態を処置する方法を含む。
本発明の化合物は、慣用的に製造することができる。使用し得るいくつかの既知プロセスは後に記載される。すべての出発物質は既知か、または既知の出発物質から慣用的に製造することができる。
類似化合物の合成は2003年9月25日出願のアメリカ特許出願No.10/669,645に記載されており、その全体の開示を参照としてここに取入れる。
双環塩基アミドの製造に使用し得る酸は商業的に入手可能であり、文献に記載されたまたは後で記載する方法によって製造することができる。例えば、インダゾール−3−カルボキシル酸は商業的に入手することができる。ブロモインダゾール酸は、対応するイサチンから塩基性加水分解、ジアゾ化および還元(Snyder,H.R.et al.J.Am.Chem.Soc.1952,74,2009)によって製造することができる。ベンズイソオキサゾール−3−カルボキシル酸は、2,5−ジブロモニトロベンゼンから、マロン酸ジエチルとの反応、脱カルボキシル化を伴う鹸化、続いて再エステル化、塩基性条件下イソアミルニトリルとの反応、加水素分解、および鹸化によって製造することができる(Angell,R.M.;Baldwin,I.R.;Bamborough,P.;Deboeck,N.M.;Longstaff,T.;Swanson,S.WO04/10995A1)。3−ベンズイソチアゾールカルボキシル酸は、チオフェノールからオキザリルクロライドと塩化アルミニウムとの反応、続いてヒドロキシルアミン、過酸化水素、および水酸化ナトリウムでの処理によって製造することができる。ビシクロ塩基アミドの製造に使用することができるビシクロアミンは、商業的に入手することができ、文献に記載されたまたは後で記載する既知の操作によって製造することができる。例えば(1S,4S)−2−t−ブチルオキシカルボニル−2,5−ジアザビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン塩酸塩は商業的に入手することができる。(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2,2,1〕ヘプタンは、t−ブチルカルバメートの水素化リチウムアルミニウムによる還元により、または還元的アミノ化および脱保護のシーケンスによって製造することができる。2,5−ジアザビシクロ〔2,2,1〕オクタンは、文献(Newman、H.J.J.Hetercyclic Chem,1974,11,449;Sturm,P.A.;Henry,D.W.J.Med.Chem.1974,17,481)に記載されているようにして製造することができる。2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンは、2,5−ジアミノヘキサンジ酸ジエチルからN−ベンジル中間体の環化、ターシャリアミドの還元、加水水素分解、選択的保護、還元的アミノ化および脱保護によって製造することができる。
ビシクロ塩基アミドは、DMF中ビシクロアミンおよびHBTUまたはHOBtおよびEDCIとの酸のカップリング反応により、または酸を対応する酸ロライドへの変換、次いでビシクロアミンとの反応によって(Macor,J.E.;Gurley,D.;Lanthorn,T.;Loch,J.;Mack,R.A.;Mullen,G.;Tran,O.;Wright,N.;Macor,J.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,9.319)製造することができる。このカップリングは一般に室温で4〜8時間実施される。チオアミドアナログは、アミドからLawsson試薬との反応(Wipf.P.;Kim,Y.;Goldstein,D.M.,J.Am.Chem.Soc.1995,117,11106)によって製造することができる。ビシクロ塩基メチルエナミンアナログは、ビシクロ塩基アミンから例えば後で記載する標準的還元操作によって製造することができる。生成する付加体は単離し、当業者により実施されるクロマトグラフィーまたは結晶化のような標準的技術によって精製することができる。
当業者は、式I,II,IIIの化合物は異なる互変異性および幾何異性体形で存在することができることを認めるであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアストレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質純粋、純粋エナンチオマーを含むこれら化合物のすべては本発明の範囲内にある。実質上純粋なエナンチオマーは対応する反対のエナンチオマーを5%w/w以下、好ましくは2%以下、最も好ましくは1%以下を含有する。
光学異性体は、慣用のプロセス、例えば光学活性酸または塩基を使用するジアステレオマー塩の生成、または共有結合ジアステレオマーの生成によってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトリル酒石酸、およびカンファスルホン酸である。ジアステレオマーの混合物はそれらの物理的および/または化学的差異を基にして当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィー、分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性塩基または酸はその後ジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体分離のための別のプロセスは、誘導体化ありなしで、エナンチオマー分離を最大化するように光学的に選択したキラルクロマトグラフィー(例えばキラルHPLCカラム)の使用を含む。好適なキラルHPLCカラムはダイセルによって製造された例えばなかでもキラセルODおよびキラセルOJであり、すべて日常的に選択し得る。式I−IIIの光学活性化合物は、ラセミ化を生じない反応条件下においてキラル合成プロセスにおいて光学活性出発物質を使用して同様に得ることができる。
加えて、当業者は化合物が異なるエンリッチしたアイソトープ形、例えば2H,3H,11C,13Cおよび14Cの含量をエンリッチした形で使用できることを認めるであろう。そのような重水素化した形は米国特許Nos.5,846,514および6,334,997に記載された操作によってつくることができる。これら米国特許に記載されているように、重水素化は薬物の有効性を改良し、作用期間を増大する。
重水素置換化合物は以下の文献に記載されたような種々の方法を使用して合成することができる。Dean,Dennis C.;Editor.Recent Advances in the Synthesis and Application of Radiolabeled Compounds for Drug Discvery and Development.〔In:Curr.Pharm.Des.,2000,6(10)〕(2000),110pp.CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS;Kabalka,George W.;Varma,Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates.Tetrahedron(1989),45(21),6601−21,CODEN:TETRAB ISSN:0040−4020.CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS;and Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.(1981),64(1−2),9−32.CODEN:JRACBN ISSN:0022−4081,CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
適用し得る場合、本発明は、塩またはプロドラッグを製造することができる本発明のすべての化合物の薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグのような、ここに開示した化合物の有用な形にも関する。薬学的に許容し得る塩は、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸を反応させることによって得られる塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、酸として機能する主化合物と、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩を形成する適切な塩基を反応させた塩をも含む。当業者は、本発明化合物の酸付加塩は、多数の既知方法のどれによっても適切な無機または有機酸との該化合物の反応によって調製し得ることをさらに認識するであろう。代ってアルカリまたはアルカリ金属塩は種々の既知方法によって適切な塩基を本発明の化合物を反応させることによって調製することができる。
以下は、無機または有機酸との反応によって得ることができる酸塩のさらなる例である:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレート、およびウンデカン酸塩。
好ましくは生成した塩は哺乳類へ投与のため薬学的に許容し得る。しかしながら化合物の薬学的に許容し得ない塩は中間体として、例えば化合物を塩として単離し、次に塩をアルカリ性試薬と、反応させて遊離塩基化合物へ戻すために適している。遊離塩基は、もし望むならば次に薬学的に許容し得る塩へ変換することができる。
本発明の化合物は単独または製剤の活性成分として投与することができる。このため本発明は、例えば一以上の薬学的に許容し得る担体を含んでいる式I−IIIの化合物の薬剤組成物も含む。
本発明による化合物を投与するために適した種々の製剤を調製するための操作を記載した多数標準的参考文献が利用可能である。可能性ある処方および製剤の例は、例えばHand book of Pharmacentical Excipients,American Pharmaceutical Association(current edition);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,editors)current edition,published by Marcel Dekker,Inc.,およびRemingtons Pharmaceutical Sciences(Author Osol,editor),1553−1593(current edition)に含まれている。
本発明化合物のα−7刺激活性および好ましくは高程度の選択性に鑑み、本発明化合物はα−7レセプターの刺激を必要とする何人にも投与することができる。投与は患者のニーズに従って、例えば経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入)、吸入、経直腸、経膣、局所および眼内投与によって達成することができる。
本発明の化合物を投与するために種々の固形投与形を用いることができ、錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ひし形錠およびバルク粉末のような固体形を含む。本発明の化合物は単独で、または種々の薬学的に許容し得る担体、希釈剤(スクロース、マンニトール、乳糖、デンプンのような)、および限定なしで懸濁剤、溶解補助剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤等のようなこの分野で知られた補助剤と組合せて投与することができる。時間放出錠剤、カプセルおよびゲルは本発明の化合物の投与において有利である。
水または非水溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキサーを含む種々の液状投与形も本発明の化合物の投与に使用することができる。そのような投与形は水のような当分野で知られた適当な不活性希釈剤と、保存剤、湿潤剤、甘味剤、矯味剤、および本発明化合物を乳化および/または懸濁するための剤のようなこの分野で知られた補助剤を含むことができる。本発明の化合物は、例えば等張無菌溶液の形で静脈注射することができる。他の製剤も可能である。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物をココアバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールのような適当な補助剤と混合することによって調製することができる。膣投与のための処方はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレー処方の形の活性成分に加えてこの分野で知られた適当な担体を含有する形であることができる。
局所投与のための薬剤組成物は、皮膚、眼、耳または鼻へ投与するために適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉剤、スプレーおよびドロップの形であることができる。局所投与は経皮パッチのような手段による経皮投与を含むことができる。
吸入を介する投与に適したエアロゾル処方も調製することができる。例えば呼吸気管の障害の治療のため、本発明の化合物は粉末(例えば微小化した)の形で、またはアトマイズ化した溶液または懸濁液の形で吸入によって投与することができる。エアロゾル処方は加圧した許容し得る噴射剤中に入れることができる。
本発明化合物は単独の活性剤として、または認知障害および/または記憶喪失の処置に使用される他の剤、例えば他のα−7アゴニスト、PDE4阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ムスカリンm1およびm2変調剤、アデノシンレセプター変調剤、アムファカインNMDA−R変調剤、mG1uR変調剤、ドパミン変調剤、セロトニン変調剤、カナビノイド変調剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、リバステイギミンおよびグランサナミン)のような他の薬剤と組合せて投与することができる。そのような組合せにおいて、各活性成分はそれらの通常の投与範囲において、またはそれらの通常投与量範囲以下において投与することができる。
本発明の化合物は、ニコチンレセプターアゴニズムを増強する積極的変調剤と共に使用することができる。例えば、WO99/56745,WO01/32619およびWO01/32622に開示された積極的変調剤を見よ。そのような併用療法は減少したニコチン伝達に関連した状態/病の処置に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、ABペプチドと結合し、それによってペプチドのα7nAChrサブタイプへの結合を阻害する化合物と共に使用することができる。例えばWO99/62505を見よ。
本発明はさらにα−2ニコチンレセプターが関与する処置方法を含む。このように本発明は動物、例えば哺乳類、特にヒトにおいてα−7ニコチンレセプターを選択的に活性化/刺激する方法を含み、そのような活性化/刺激は治療効果を有し、例えばそのような活性化は記憶喪失、特に長期記憶の喪失のような神経学的症候群を含む状態を緩和することができる。そのような方法は、それを必要とする動物、特に哺乳類、最も特にヒトに対し、式I−IIIの化合物単独の、またはここに開示した処方の一部として有効量を投与することよりなる。
本発明の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物を患者へ投与することを含む、病的状態(例えば記憶障害)にかかっている患者(例えばヒトのような哺乳類)の処置方法が提供される。好ましくは病的状態は減退したニコチンアセチルコリンレセプター活性を含む。
本発明の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるニコチンアセチルコリンレセプター伝達の機能障害から生ずる病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物のα7nAChレセプターを活性化するのに有効な量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける抑制されたニコチンアセチルコリンレセプター伝達から生じた病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける精神病的障害、認知障害(例えば記憶障害)、または神経退化病を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるコリン作用性シナプスの喪失から生ずる病気または状態を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を哺乳類、例えばヒトにおいてα7nAChレセプターの活性化によって神経退化障害を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてα7nAChレセプターの活性化により誘発される神経毒性からニューロンを保護する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてAβペプチドα7nAChレセプターへの結合を阻害することによって神経退化障害を処置または予防する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてAβペプチドによって誘発される神経毒性からニューロンを保護する方法が提供される。
本発明の他の方法面によれば、式I,IIまたはIIIに従った化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいてAβペプチドによって誘発されるコリン作用の阻害を緩和する方法が提供される。
本発明の化合物は、α−7ニコチンアセチルコリンレセプターに対するニコチンα−7リガンド、好ましくはアゴニスト、特に部分的アゴニストである。ニコチンセチルコリン活性測定のためのアッセイはこの部分において既知である。例えば、Davies,A.R.et al.,“Characterization of the binding of 〔3H〕 methyllycaconitines:a new radioligand for labelling alpha 7−type neuronal mitinic acetylchline raceptors”,Neuropharmacology,1999,38(5):p.679−90を見よ。α−7nAChRに対するアゴニストとして、本発明化合物は中枢神経系に関連した種々の病気および状態の予防および処置に有用である。ニコチンアセチルコリンレセプターは、中心イオン伝導ポアを形成する5種のサブユニットタンパクより構成されるリガンド−ガストロールイオンチャンネルレセプターである。現在11の既知のニューロンnAChRサブユニット(α2−α9およびβ2−β4)がある。さらに末梢神経系に発現される5種のサブユニット(α1,β1,γ,δ,ε)がある。
nAChRレセプターサブタイプはホモペンタマーまたはヘテロペンタマーであり得る。かなりの注目を受けているサブタイプは5個のα7サブユニットから形成されたホモペンタマーα7レセプターである。α7−nAChRはニコチンに対して(アゴニスト)そしてα−ブンガロトキシンに対して(アンタゴニスト)高い親和性を示す。研究はα7−nAChRアゴニストは、中でも精神病、神経退化病、および認知障害の処置に有用であり得ることを示した。ニコチンは知られたアゴニストであるが、ニコチンより毒性が少なく、副作用が少ない他のα7−nAChRアゴニスト、特に選択的アゴニストの開発の必要性が存在する。
化合物アナバセイン、すなわち2−(3−ピリジル)−3,4,5,6−テトラヒドロピリジンはある種の海洋虫(ネメルチン虫)および蟻に天然に存在するトキシンである。例えば、Kem et al.,Toxicon,9−23,1971を見よ。アナバセインは哺乳類ニコチンレセプターの強力な活性化剤である。例えばKem,Amer.Zoologist,15,99,1985を見よ。アナバシンおよびDMAB(3−〔4−(ジメチルアミノ)ベンジリデン〕−3,4,5,6−テトラヒドロ−2’,3’−ビピリシン)のようなある種のアナバセイン類縁体も既知のニコチンレセプターアゴニストである。例えば米国特許No.5,602,257およびWO92/15306を見よ。一つの特定のアナバセイン類縁体(E−3−〔2,4−ジメトキシベンジリデン〕アナバセイン(GTS−21およびDMXBとして知られる。例えば米国特許No.5,741,802を見よ)は、広く研究された選択的部分的α7−nAChRアゴニストである。例えば、異常感覚阻害は精神分裂症における感覚処理欠陷であり、そしてGTS−21はα7−nAChRとの相互作用によって感覚阻害を増大することが発見された。例えば、J.E.Macor et al.,“The 5−HT3−Agonist Tropisetron(ICS 205−930)is Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist”,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,319−321を見よ。
ニコチンアセチルコリンレセプターへ結合する剤は、種々の病気および状態、特に例えば精神分裂症、不安、マニア、うつ病(精神病の例)、Tourret症候群、パーキンソン病、ハンチントン病(神経退化病の例)、認知障害(アルツハイマー病、Lewy Body痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠乏、注意欠陷亢進障害のような)を含む、コリン作用系の機能障害を含む精神病および神経退化病、および記憶および認知障害の状態の処置および予防に、そして禁煙を含むニコチン中毒の処置、疼痛処置(すなわち鎮痛用途)、神経保護の提供、時差ぼけ、炎症または敗血症の処理のような他の用途に有用であることが示された。例えば、WO97/30998;WO99/03850;WO00/42044;WO01/36417;Holladay et al.,J.Ned.Chem.40:26,4169−94(1997);Schmitt et al.,Annual Reports Med.Chem.,Chapter 5,41−51(2000);Stevens et al.,Psychopharmacology,(1998)136;320−27;Shytle et al.,Molecular Psychiatry,(2000)7.pp.525−535を見よ。
このように本発明によれば、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、精神病、コリン作用系の機能障害が関与する神経退化病、および記憶および認知障害の状態、例えば精神分裂症、不安、マニア、うつ病(精神障害の例)、Tourret症候群、パーキンソン病(神経退化病の例)、および/または認知障害(アルツハイマー病、Lewy Body痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠乏、注意欠陷、注意欠陷亢進障害のような)にかかっている患者、特にヒトを処置する方法が提供される。
本発明方法に含まれる神経退化障害は、限定でなく、アルツハイマー病、ピック病、拡散Lewy Body病、進行性核上麻痺(Steel−Richardson症候群)、多系退化(Shy−Drager症候群)、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン病、退化性失調、皮質基礎退化、GuamのALS−Parkinson痴呆症コンプレックス、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、Synucleinpathy、一次進行性失語症、線状体黒質退化、Machado−Joseph病/脊髄脳、失調タイプ3、オリーブ橋小脳退化、Giles De La Tourett病、延髄、プソイド延髄失調、脊髄筋萎縮症、脊髄延髄筋萎縮症(Kennedy病)、一次側索硬化症、家族性痙性対麻痺、Werdinig−Hoffmann病、Kugelberg−Kungelberg−Welander病、Tay−Sach病、Sandhoff病、家族性痙れん病、痙性対麻痺、進行性多病巣性ロイコ脳症、プリオン病(クロイツフェルド−ヤコブ、Gerstmann−Straussler−Scheinker病、Kuruおよび致命的家族性不眠症)、および塞栓閉塞および血栓閉塞、それにどんなタイプの頭蓋内出血(限定でなく硬膜外、硬膜下、および脳内を含む)、および硬膜内および推骨内病変(限定でなく挫傷、刺通、剪断、圧迫および裂傷を含む)の処置および/または予防を含む。
加えて、本発明の化合物のようなα−7nAChRアゴニストは、加令関連記憶喪失、老化、血管性痴呆症、Whitematter病(Binswanger病)、内分泌または代謝起源の痴呆症、頭部外傷の痴呆症および拡散脳損傷、dementiapngilistica、および前葉痴呆症を含む、加令痴呆症および記憶喪失を伴った他の痴呆および状態の処置に使用することができる。例えばWO99/02505を見よ。このため本発明に従い、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、加令関連痴呆症および記憶喪失を有する他の痴呆症および状態にかかっている患者、特にヒトの処置方法が提供される。
このようにさらなる具体例に従えば、本発明は例えば加令、アルツハイマー病、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、うつ病、加令、頭部外傷、発作、CNS低酸素症、脳老化、多発性脳梗塞痴呆、および他の神経学的状態、それにHIVおよび循環器病に起因する中程度の認知障害による記憶障害にかかっている患者を処置する方法を含み、該方法は式I−IIIに従った化合物の有効量を投与することよりなる。
アミロイド前駆体タンパク(APP)およびそれら誘導されるAβペプチド、例えばAβ1−40,Aβ1−42および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理学に含まれることが知られている。Aβ1−42ペプチドは神経毒性に含まれるばかりでなく、コリン作用性伝達機能を阻害することが知られている。さらに、Aβペプチドはα−7nAChRへ結合することが決定された。このようにα−7nAChRへのAβペプチドの結合をブロックする剤は神経退化病の処置に有用である。例えばWO99/62505を見よ。加えてα−7nAChRの刺激はAβペプチドに関係した細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。例えばKihara,T.et al.,Am.Neurol.,1997,42,159を見よ。
このため本発明の一具体例によれば、アミノロイドベータペプチド(好ましくはAβ1−42)の結合をnAChR,好ましくはα−7nAChR,最も好ましくはヒトα−7nAChRで阻害するため、式I−IIIに従った化合物の治療上有効量を対象へ投与することを含む、アルツハイマー患者の痴呆を処置および/または防止する方法(同様に限定でなく認知および言語欠陷、行動不能症、うつ病、妄想および他の神経精神病的症候群および徴候、および運動および歩行異常を含むアルツハイマー病の他の臨床的症状を処置および/または防止する方法)が提供される。
本発明はまた、例えば遺伝性脳血管障害、非神経障害遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次的家族性地中海熱、Muckle−Wells症候群、多発性骨髄炎、膵臓および心臓関連アミロドシス、慢性血液透析アントロパシー、およびフィンランドおよびアイオワアミロイドシスを含む他のアミロイドシス病を処置する方法を提供する。
加えて、ニコチンレセプターはアルコール摂取に対する生体の応答において役割を果すとしてかかわっている。このためα−7nAChRに対するアゴニストはアルコールに禁断症状の処置および抗中毒療法に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、アルコール禁断症状のための患者を、または抗中毒療法にある患者を処置する方法が提供される。
α−7nAChRサブタイプに対するアゴニストは、発作および虚血およびグルタメート誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者に投与することを含む、発作および虚血およびグルタメート誘発興奮毒性に関連した損傷に対する神経保護を提供するため患者を処置する方法が提供さる。
上記したように、α−7nAChRサブタイプに対するアゴニストは禁煙を含むニコチン中毒の処置、疼痛の処置、および時差ぼけ、肥満、糖尿病、および敗血症の処置に使用することができる。このため本発明の一具体例によれば、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、ニコチン中毒、疼痛、肥満および/または糖尿病にかかっている患者を処置する方法、または患者に禁煙を誘発する方法が提供される。
加えてα−7nAChRに対する親和性のため、式I−IIIの標識した誘導体(例えばC11またはF18標識誘導体)は、例えば脳内の神経造影に使用することができる。このようにレセプターのインビボ造影にそのような標識した剤の使用は、例えばPET造影を使用して実施することができる。
記憶障害の状態は新しい情報を学ぶ能力の損失および/または以前に学んだ情報を思い出すことの不能によって徴候づけられる。記憶障害は痴呆の一次的症状であり、そしてアルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、HIV、循環器病および頭部外傷、それに年令関連認知低下のような病気に関連する症状であり得る。
このため本発明の一具体例によれば、式I−IIIに従った化合物の有効量を患者へ投与することを含む、例えば中程度認知障害(MCI)、血管性痴呆(VaD)、加令関連認知低下T(AACD)、心切開手術関連記憶喪失心停止、一般的麻酔、麻酔剤への曝露からの記憶欠乏、睡眠不足誘発認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、AIDS関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症候群、アルコール中毒関連痴呆、薬物/物質誘発記憶障害、Pementia Puglistica(ボクサー症候群)、および動物痴呆(例えば、イヌ、ネコ、ウマ等)にかかっている患者を処置する方法が提供される。
本発明の化合物の投与量は、中でも処理すべき特定の症状、症状の重篤度、投与ルート、投与間隔の頻度、使用する特定化合物、有効性、毒性プロファイル、化合物の薬物動態学的プロファイル、および何らかの有害副作用の存在を含む種々要因に依存する。
本発明の化合物は、哺乳類特にヒトに対し、前に記載した既知のα−7ニコチンレセプターアゴニストのようなα−7ニコチンレセプターのための慣用の典型的投与において投与することができる。例えば、化合物は、単一または多数投与において例えば0.0001〜10μg/kg/day、例えば0.01〜10mg/kg/dayにおいて経口投与により投与することができる。単位投与形は、例えば活性化合物の1〜200mgを含有することができる。静脈内投与のためには、化合物は単一または多数投与において投与することができる。
本発明の方法の実施においては、特定のバッファー、媒体、試薬、細胞、培養条件等への言及は限定を意図せず、議論が提供される特定の文脈において当業者が関心または価値あると認めるであろうすべての関係ある材料を含むように読むべきものと勿論理解すべきである。例えば、あるバッファーシステルまたは培地を他のものへ置換し、そしてなお同じでなくても類似の結果を得ることはしばしばあり得る。当業者は、不当な実験なしでそのような置換をここに記載した方法および操作を用いてそれらの目的を最適に果たしえるであろうとしてなすことができる十分なそのようなシステムおよび方法論の知識を持っているであろう。
今や以下の非限定的実施例によって本発明がさらに記載される。これら実施例の適用において、本発明に従った記載した方法の他の異なる具体例をそれ自体当業者に疑いもなく示唆していることを明瞭に念頭に置くべきである。
以前および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏であり、そして特記しない限りすべの部およびパーセントは重量による。
以上および以下において引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示は参照としてここに取り入れられる。
すべてのスペクトルは特記しない限りBrucker Instruments NMR上で300MHzにおいて記録された。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)であり、ピークはTMS〔δ0.00ppm〕に関してリストした。マイクロウマーブ反応は2.5mLまたは5mLのPersonal Chemistry マイクロウエーブリアクターバイアルにおいてPersonal Chemical Optimizerを用いて実施された。すべての反応は、特記しない限り固定保持時間ONで200℃600秒において実施された。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)はVarian Technologiesから購入した。分析的HPLCは、特記しない限り、4.6mm×100mm Xterra PR18 3.5μカラムで20/80ないし80/20の水(0.1%ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸の勾配を用いて6分間実施された。
酸の調製
以下の操作1−10は、市販されていないインダゾール、ベンズイソオキサゾール、およびベンズイソチアゾール酸の製造を詳細に記載する。
操作1:
操作1は、6−ニトロインダゾール−3−酸の製造と、ニトロ置換誘導体を生成するためジシクロ塩基とのカップリング方法を提供する。
5mLマイクロウェーブ反応容器に、3−ヨード−6−ニトロインダゾール(1mmol)と、シアン化銅(I)(2mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を仕込んだ。容器をシールし、185℃において600秒マイクロウェーブ照射へかけた。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配し、混合物をセライトで濾過した。有機層を集め、食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して3−シアノ−6−ニトロインダゾールおよび6−ニトロインダゾールの10/1混合物122mgを黄色固体として得た。この3−シアノ−6−ニトロインダゾールと6−ニトロインダゾールの10/1混合物を10N水酸化ナトリウムに溶かし、明るいオレンジ色溶液を100℃で1時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、3N塩酸で注意深く酸性化(pH=1)した。固体を単離し、EtOAcでこね、褐色固体として6−ニトロインダゾール−3−カルボキシル酸51mgを得た。この酸は操作Aに従ってビシクロ塩基と連結した。
この方法を使用して以下の酸を製造した。
6−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
操作2:
操作2はインダゾール酸のニトロ化方法と、ニトロ置換誘導体の生成のためビシクロ塩基とのカップリングを詳細に記載する。
インダゾール−3−カルボキシル酸エチルエステル(73.7mmol)を濃硫酸20mLに溶かし、反応混合物を0℃へ冷却した。濃硫酸(12mL)70%硝酸(12mL)の混合物を1時間にわたって滴下した。混合物を0℃において追加の1時間攪拌し、砕いた氷(200g)上へ注いだ。真空濾過によって固体を集め、水を数回に分けて洗浄し、減圧乾燥した。乾燥した固体をアセトニトリルに250mLに懸濁し、混合物を還流へ2時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、固体を集め、減圧乾燥して無色固体として5−ニトロインダゾール−3−カルボキシル酸エチル(53%)を得た。塩基加水分解して得た酸は操作Aに従ってビシクロ塩基と連結した。
参考文献:Org.Synthesis,coll.Vol.1,p372
この方法を使用して以下の酸が製造された。
5−ニトロ−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
操作3:
操作3は、ケトンでのインダゾールアリールリチウムのトラッピング方法と、複素環誘導体生成のためのビシクロ塩とのカップリングを提供する。
6−ブロモインダゾール−2−カルボキシル酸t−ブチルエステルを酸から2倍過剰のジ−t−ブチルジカーボネートとの反応、続いて水酸化ナトリウムでの処理によって製造した。テトラヒドロフラン(40mL)中の水素化ナトリウム(60%鉱油分散液)(4.8mmol)を0℃においてテトラヒドロフラン(4mL)中の6−ブロモインダゾール−3−カルボキシル酸t−ブチル溶液へゆっくり添加した。0℃において0.5時間攪拌した後、混合物を−78℃へ冷却し、ペンタン(5.1mmol)中t−ブチルリチウムの1.7M溶液を滴下した。混合物を−78℃において1時間攪拌し、0℃へ暖めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、食塩水(50mL)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(70/30酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、無色固体として6−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸t−ブチル(68%)を得た。
6−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸t−ブチルエステル(0.86mmol)をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶かし、混合物を室温に16時間保った。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルとこね、6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸(76%)を得た。酸は操作Aに従ってビシクロ塩基と連結された。
6−(4−ヒドロキシエチルテトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸t−ブチルエステル(1.0mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)、トリエチルシラン(2mL)およびジクロロメタン(3mL)に溶かし、混合物を16時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルとこね、茶褐色固体として6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸(60%)を得た。酸は操作Aに従ってビシクロ塩基と連結された。
この方法を使用して以下の酸が製造された。
6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
操作4:
操作4は、置換イサチンを対応するインダゾール−3−カルボキシル酸へ変換する方法を提供する。
置換イサチンの対応するインダゾール−3−カルボキシル酸への変換は、Snyder,H.R.et al.,J.Am.Chem.Soc.1952,74,2009にインダゾール−3−カルボキシル酸のために記載された方法と実質的に同じである。置換イサチン(22.1mmol)を1N水酸化ナトリウム(24mL)で希釈し、50℃において30分加熱した。溶液を室温へ冷却し、1時間保った。反応混合物を0℃へ冷やし、水(5.5mL)中の0℃の亜硝酸ナトリウム(22.0mmol)溶液で処理した。この溶液を水(45mL)中の硫酸(2.3mL)の激しくかきまぜた溶液の表面の下へ沈めたピペットを通して0℃において加えた。添加は15分を要し、反応を追加の30分間保った。濃塩酸(20mL)中の塩化スズ(II)二水塩(52.7mmol)の冷溶液(0℃)を10分にわたってこの反応液へ加え、反応混合液を60分維持した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥して定量的質量バランスを与えた。この物質はさらに精製することなく次のステップに使用するために十分な純度(HNMRおよびLC/MS)であった。代って酸は純粋な物質を与えるため酢酸から再結晶した。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
5−ブロモインダゾール−3−酸、
6−ブロモインダゾール−3−酸、
6−トリフルオロメチルインダゾール−3−酸、
5−メトキシインダゾール−3−酸
操作5:
操作5は、置換ベンズイソチアゾール−3−カルボキシル酸の対応するチオフェノールからの製造を提供する。
エーテル中(20mL)中の3−メトキシチオフェノール(3.7g,26.7mmol)の溶液へオキザリルクロライド(3.7mL,43mmol)を滴下した。混合物を還流へ1.5時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。生成した黄色オイルをジクロロメタン(50mL)に溶かし、0℃へ冷やし、そして少しずつ塩化アルミニウム(4.30g,32.0mmol)で処理した。混合物を還流へ30分加熱し、室温へ冷却し、そして攪拌下氷上へ注いだ。有機層を分離し、飽和重曹水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4/1酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、オレンジ色固体として6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジオン2.46g(47%)を与えた。
30%アンモニア水(20mL)中のジオン(86mg,0.44mmol)へ35%過酸化水素水(0.2mL)を加え、この反応混液を12時間維持した。沈澱したピンク色の固体を濾過により単離し、水で洗い、高真空下乾燥して6−メトキシベンズイソチアゾール−3−カルボキサミド39g(42%)を得た。
メタノール(100mL)中のこのアミド(1.14g,5.46mmol)の溶液へ10N水酸化ナトリウム(12mL)を加えた。混合物を還流へ12時間加熱し、室温へ冷却し、濃塩酸のゆっくりした添加によってpH<2へ酸性化した。有機層をジクロロメタン(2×)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー(300/50/1ジクロロメタン/メタノール/ギ酸)で精製し、ピンク色固体として6−メトキシベンズイソチアゾール−3−カルボキシル酸1.09g(89%)を得た。
以下の酸がこの方法によって製造された。
ベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
6−ブロモベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
5−ブロモベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
5−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
6−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
7−メトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
8−エトキシベンゾ〔α〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸
操作6:
操作6は、アルキル−および複素環置換酸を生成するためブロム化ベンゾチアゾール−3−カルボキシル酸エステルと、ブロム化インダゾール−3−カルボキシル酸エステルと、グリニヤー試薬の間のカップリング方法を提供する。
テトラヒドロフラン中シクロプロピルマグネシウムブロマイドの0.5M溶液(25.0mmol,3.7当量)をテトラヒドロフラン(60mL)で希釈し、室温でテトラヒドロフラン中塩化亜鉛(25.0mmol,3.7当量)の0.5M溶液で処理した。10分後、ブロム化したベンズイソチアゾール−3−カルボキシル酸エチル(0.30mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.95mmol,0.1当量)を懸濁液へ加えた。反応混合物を環境温度に1時間、次に65℃に1時間維持した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した残渣を100/0ないし90/10のジクロロメタン/メタノールの勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製し、シクロプロピル置換したアミドを調製した。このアミドをメタノール/テトラヒドロフラン/水(90/10/20mL)の混合液に溶かし、水酸化ナトリウム(5.8g)で処理した。混合物を還流へ12時間加熱し、室温へ冷却し、濾過し、濃塩酸のゆっくりした添加によってpH<2へ酸性化した。水層を酢酸エチル(2×)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液の濃縮は酸を38%収率で与えた。この酸は操作Aに従ってビシクロ塩基へ連結した。
この操作は、僅かの修飾をもって種々のグリニヤー試薬をもってブロム化インダゾール−3−ピペリジンカルボキサマイドを誘導体化するために使用された。チアゾールのグリニヤー試薬は市販されている。代ってアリールリチウムおよび対応するアリール亜鉛試薬はOrg.Proc.Res.Devel.2003,7,696に記載されている操作に従って発生させることができる。オキサゾール、4−メチルチアゾール、および5−メチルチアゾールの亜鉛試薬はこの操作に従って製造された。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
6−シクロプロピルベンゾ〔a〕イソチアゾール−3−カルボキシル酸、
6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸、
6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
操作7:
操作7は、7−フルオロ−6−メトキシ−1H−インダゾールの製造方法を提供する。
1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ〔2.2.2〕オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1.00g,2.82mmol)を、アセトニトリル(15.0mL)中6−メトキシ−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸エチル(500mg,2.27mmol)の溶液へ加え、反応混合物を室温に18時間保った。反応物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)の間に分配し、分離した有機層を食塩水(25mL)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(95/5ないし80/20ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、フッ素化したエステル541mg(23%)を得た。エタノール(5.00mL)中のエステル(124mg,0.520mmol)の溶液を5.0M水酸化ナトリウム(2.00mL)で希釈し、混合物を室温に18時間保った。反応物を6N塩酸で酸性化し、そして水(50mL)と酢酸エチル(50mL)の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水(25mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧濃縮して酸109mg(84%)を得た。この酸は操作Aに従ってビシクロ塩と結合した。
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
7−フルオロ−6−メチル−1H−メンダゾール−3−カルボキシル酸
操作8:
操作8は、2,5−ジブロモニトロベンゼンからベンズイソオキサゾール−3−カルボキシル酸の製造を詳細に記載する。
ジメチルスルホキシド(60mL)中の水素化ナトリウム(3.16g,132mmol)の懸濁液へマロン酸ジエチル(12.6g,79mmol)を30分にわたって加えた。反応温度は60℃へ上昇し、混合物は透明化した。1,4−ジブロモ−2−ニトロベンゼン(10g,36.0mmol)を加え、溶液を100℃に2時間保った。反応混合物を室温へ冷却し、氷(300g−400g)の中へ注いだ。沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥して生成物11.0g(89%)を得た。
上のエステル(11.0g,32.0mmol)を2N水酸化ナトリウム溶液(32mL,63mmol)で希釈し、反応混合物を室温に16時間保った。水層をジクロロメタン(20mL)で抽出し、酸性化した。沈澱した固体を濾過により単離し、乾燥して酸7.00g(89%)を得た。
エタノール(60mL)中の酸(7.00g,27.0mmol)の溶液へ硫酸(1mL)を加えた。反応混合物を還流へ加熱し、2時間維持し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)と飽和炭酸ナトリウム(50mL)の間に分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(50mL)と食塩水(50mL)とで洗った。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮してエステル8.00g(98%)を得た。
窒素雰囲気下、エタノール(1.0L)中のナトリウム(33.5g,1.46mol)でナトリウムエチレートを生成させた。
10L三頸フラスコ中のエタノール(3L)中のエステル(420g,1.46mol)の溶液へイソアミルニトリル(225mL)を加え、混合物を60℃へ暖めた。エタノール(1L)中アトリムム金属(33.4g,1.46mmol)から調製したナトリウムエトキサイドの溶液を滴下し、反応混合物を2時間保った。反応混合物を室温へ冷却し、2N塩酸で中和した。反応混合物を酢酸エチル(4×2L)で抽出し、合併した有機層を水(2×1L)と食塩水(2×1L)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)した。残渣をクロマトグラフィー(1/1ないし0/1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、生成物110g(28%)を得た。
炭末上の10%パラジウム(1.5g)とトリエチルアミン(7.5g,82.4mmol)をエタノール(300mL)中の6−ブロモベンズイソオキサゾール−3−カルボキシル酸エチル(20g,0.081mol)の溶液へ窒素雰囲気下0℃において加えた。脱気により窒素雰囲気を除去し、水素ガスで置換し、そして反応混合物を1時間保った。水素雰囲気を脱気により除去し、窒素ガスで置換し、パラジウムをセライトで濾過することにより除去した。フィルターケーキをエタノール(3×50mL)で洗い、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶かし、溶液を水(4×50mL)で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して黄色固体として生成物13.0g(96%)を得た。このエステルを水酸化ナトリウムを使用して鹸化し、酸を得た。この酸は操作Aに従ってビシクロ塩基と連結した。
参考文献:Angell,R.M.;Baldwin,I.R.;Bamborough,P.;Deboeck,N.M.;Longstaff,T.;Swanson,S.WO04/010995A1
以下の酸がこの方法を使用して製造された。
1,2−ベンズイソオキサゾール−3−カルボキシル酸
操作9:
操作9は、3−ブロモ−4−ニトロベンゼンから5−ジフルオロメトキシインダゾール−3−酸の製造方法を提供する。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の水酸化ナトリウム(29.0mmol)の懸濁液へ3−ブロモ−4−ニトロフェノール(10.0mmol)を加え、懸濁液を室温に15分維持した。反応混合物を0℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル(20.0mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して黄色オイルとしてジフルオロメチルエーテルを75%収率で得た。
ジメチルスルホキシド(40mL)中の水素化ナトリウム(328mmol)の懸濁液へマロン酸ジエチル(328mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を60℃へ暖め、0.5時間維持した。ジメチルスルホキシド(80mL)中のジフルオロメチルエーテル(149mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を100℃において5時間加熱した。冷却した溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮したオイルとして粗ジエステルを112%収率で得た。このジエステル(167mmol)と、水酸化ナトリウム(500mmol)と、水(335mL)とを合し、60℃において1時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水相をジクロロメタン(3×100mL)で洗った。水層のpHを注意深く1へ濃塩酸で調節し、反応混合物を60℃において1時間加熱した。懸濁液を5℃へ冷却し、濾過によって固体を集め、乾燥して酸を61%収率で得た。
エタノール(300mL)へ0℃においてアセチルクロライド(203mmol)を加えた。0.5時間後酸(101mmol)を加え、反応混合物を還流へ15時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム(100mL)の間で分配した。水層をジクロロメタン(2×200mL)でさらに抽出し、合併とした有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して褐色オイルとしてエステルを60%収率で得た。
エステル(60.4mmol)をエタノール(103mL)に溶かし、水(71mL)で希釈し、塩化アンモニウム(243mmol)と鉄粉(301mmol)で処理した。反応混合物を還流へ10分加熱し、懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールで3回洗った。濾液を濃縮し、残渣を2N塩酸に懸濁し、0.5時間激しく攪拌した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で洗い、5M水酸化ナトリウムでpHを9−10へ調節した。水層をクロロホルム(3×100mL)で抽出し、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)した。この有機層へ酢酸無水物(392mmol)、イソアミルニトリル(291mmol)、および酢酸カリウム(51.0mmol)を加え、還流へ16時間加熱した。この溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)とジクロロメタン(50mL)の間に分配した。水層はジクロロメタン(2×100mL)でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮してN−アセチルインダゾールエステルを褐色オイルとして79%収率で得た。
このエステル(63.8mmol)と、水酸化ナトリウム(193mmol)と、水(65mL)とを合し、混合物を60℃に24時間保った。室温へ冷却後、水層をジクロロメタン(3×50mL)で洗った。水層を濃塩酸でpH1へ調節した。沈澱した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンを洗い、乾燥して酸を27%収率で得た。
以下の酸がこの方法に従って製造された。
5−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
操作10:
操作10は6−ニトロフェノールから6−ジフルオロメトキシインダゾール−3−カルボキシル酸の製造法を提供する。
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の水酸化ナトリウム(485mmol)の懸濁液へ4−ニトロフェノール(162mmol)を加え、懸濁液を室温に15分間保った。反応混合物を0℃へ冷却し、クロロジフルオロ酢酸エチル(329mmol)で処理した。反応混合物を70℃にお
いて16時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、黄色オイルとしてジフルオロメチルエーテルを59%収率で得た。
このニトロエーテル(149mmol)をエタノール(37.5mL)に溶かし、水(25mL)で希釈し、塩化アンモニウム(84.7mmol)と鉄粉(105mmol)で処理した。反応混合物を還流へ30分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過した。フィルターケーキをエタノールで3回洗い、合併した濾液を濃縮した。残渣を水に溶かし、pHを5M水酸化ナトリウムで9−10に調節した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、黄色オイルへ濃縮した。このオイルを酢酸無水物(23.5mmol)に溶かし、反応混合物を室温で16時間保った。反応混合物を水(50mL)で希釈し、固体炭酸ナトリウムで中和した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥し、明るい黄色固体としてアセタミドを62%収率で得た。
クロロホルム(20mL)中のこのアセタミド(13.2mmol)の溶液へ酢酸無水物(19.6mmol)を加え、反応混合物を還流へ暖めた。発煙硝酸(16.0mmol)を滴下し、反応混合物を還流に30分保った。冷却した溶液を水(20mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮してニトロ−アミドを83%収率で得た。
このアミド(11.0mmol)と、水酸化ナトリウム(43.8mmol)と、水(10mL)とを合し、反応混合液を60℃に15時間保った。反応物を室温へ冷却し、沈澱した固体を濾過により単離し、水洗し、乾燥して明るい黄色固体としてアニリンを98%収率で得た。
このアニリン(15.7mmol)を40%臭化水素酸(14.3g)および水(10mL)と混合し、アニリンを完全に溶かすため反応混合物を80−90℃へ暖めた。反応混合物を0℃へ冷却し、水(5.3mL)中の硝酸ナトリウム(23.2mmol)の溶液を15分間に加えた。溶液を0−5℃に40分間保ち、濾過した。臭化銅(I)を40%臭化水素酸(21mL)に溶かし、0℃へ冷却した。ジアゾ塩の溶液をゆっくり銅溶液へ加え、混合物を0−10℃に30分保った。反応混合物を60℃において30分、そして100℃において10分間加熱し、反応完結を確実にした。反応混合物を室温へ冷却し、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合併した有機層を1M水酸化ナトリウム、水、1N塩酸および水で洗った。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して明黄色固体としてニトロブロマイドを76%収率で得た。
ジメチルスルホキシド(5mL)中の水素化ナトリウム(25.8mmol)の懸濁液へマロン酸ジエチル(25.7mmol)を滴下した。反応混合物を60℃へ暖め、30分間保った。ジメチルスルホキシド(7mL)中のニトロブロマイド(11.7mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を100℃において5時間加熱した。冷却した溶液を氷水へ注ぎ、水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮してオイルとして粗生成物を得た。このジエステル(11.7mmol)と、水酸化ナトリウム(35mmol)と、水(20mL)を合し、60℃へ1時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水層をジクロロメタン(3×100mL)で洗った。水層のpHを濃塩酸で注意深く1へ調節し、反応混合物を60℃へ1時間加熱した。懸濁液を室温へ冷却し、濾過により固体を集め、酸を64%収率で得た。
エタノール(50mL)へ0℃においてアセチルクロライド(15.3mmol)を滴下した。30分後酸(7.69mmol)を加え、反応混合物を還流へ15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム(10mL)の間に分配した。水層をジクロロメタン(2×20mL)でさらに洗い、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して褐色オイルとして94%収率でエステルを得た。
このエステル(3.46mmol)と酢酸(7.0mL)の懸濁液へ酢酸無水物(6.0mL)を0℃で加えた。亜鉛末(14.6mmol)を15分にわたって少しずつ加え、反応混合物を0℃に30分保ち、次に室温で1.5時間保った。追加の亜鉛末(6.15mmol)を加え、反応を3時間維持した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)と酢酸エチル(20mL)の間に分配した。水層は酢酸エチル(3×20mL)でさらに抽出し、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して褐色オイルとしてアセタミドを92%で得た。
クロロホルム(20mL)中のこのアセタミド(3.92mmol)の溶液へ、酢酸無水物(13.7mmol)、イソアミルニトリル(13.7mmol)および酢酸カリウム(2.04mmol)を加え、懸濁液を還流へ16時間加熱した。溶液を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)とジクロロメタン(20mL)の間に分配した。水層をジクロロメタン(2×20mL)でさらに洗い、合併した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して褐色オイルとして粗製N−アセチルインダゾールを得た。
このエステル(3.36mmol)、水酸化ナトリウム(10mmol)および水(5mL)を合し、反応を60℃において24時間保った。室温へ冷却後、水層をジクロロメタン(3×30mL)で洗った。水層を濃塩酸でpH1に調節し、沈澱した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗い、乾燥して酸を26%収率で得た。
以下の酸がこの方法によって製造された。
6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキシル酸
アミン製造:操作11:
操作11は、2,5−ジアミノヘキサン二酸ジエチルエステルからの2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オタンの製造方法を詳細に記載する。
無水エタノール(75mL)と酢酸(10mL)中の2,5−ジアミノヘキサン二酸ジエチルエステルジ塩酸塩の溶液へ、室温でベンズアルデヒド(21.8mmol)を加えた。生成した混合物を80℃において2時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(54.2mmol)を少しずつ加えた。得られた白色の懸濁液を室温で16時間保ち、濃縮した。残渣を水で希釈し、0℃へ冷却し、1N水酸化ナトリウムでpHを9へ調節した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して白色固体3.05gを得た。エタノール(200mL)中のこのジベンジルアミンの溶液へナトリウムメトキサキド(25wt%、23mmol)を加え、反応混合物を還流へ16時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1N塩酸で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色固体としてビシクロラクタムを47%収率で得た。
テトラヒドロフラン(50mL)中の水素化リチウムアルミニウム(31.6mmol)のかきまぜた懸濁液へ窒素雰囲気下硫酸(15.8mmol)を滴下した。この混合物を30分維持し、上清をテトラヒドロフラン(30mL)中のビシクロラクタム(1.5mmol)の溶液へ0℃において滴下した。反応混合物を室温へ暖め、16時間保った。反応混合物を注意深く固体の硫酸ナトリウム10水塩(2.5g)の少しずつの添加により反応停止した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム(10mL)で希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を2N塩酸(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のpHを2M水酸化ナトリウムで9へ調節し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。生成した明黄色オイルをメタノール(10mL)へアセチルクロライド(0.5mL)を加えることによってその場で調製したメタノール性塩化水素で室温で10分間処理した。揮発分を減圧留去し、灰白色発泡固体としてビシクロジアミンジ塩酸塩を92%収率で得た。
メタノール(100mL)と濃塩酸(2mL)中のジアミン(3.00mmol)および10%パラジウム炭末(200mg)の懸濁液を水素雰囲気に入れ、16時間保った。触媒を濾過により除去し、フィルターケーキを水で洗った。濾液を濃縮し、無色固体としてビシクロジアミンジ塩酸塩を88%収率で得た。
イソプロパノール(100mL)、水(35mL)および1M水酸化ナトリウム(6.5mL)中のジアミン(7.06mmol)の溶液へ、0℃においてイソプロパノール(15mL)中のジ−t−ブチルカーボネート(6.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物を℃に1.5時間保ち、約50mLへ濃縮した。水性スラリーを固体塩化ナトリウムで飽和し、pHを2M水酸化ナトリウムで10へ調節した。水層を酢酸エチル(3×35mL)で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)した。揮発分を減圧除去し、明黄色オイルとして粗製モノ保護ジアミンを42%収率で得た。
テトラヒドロフラン(25mL)中の粗製アミン(2.97mmol)の溶液へホルムアルデヒド(37%水溶液、7.43mmol)および酢酸(4.46mmol)を加えた。10分後反応混合物へ固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.94mmol)を少しずつ加え、反応混合物を16時間保った。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、明黄色残渣を得た。この残渣をジオキサン(25mL)に溶かし、濃塩酸(12.5mL)で希釈した。揮発分を30分後に除去し、無色固体としてモノメチルビシクロ塩基を、40%収率で得た。N−メチル化およびカルバメート保護基の除去は2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンジ塩酸塩のために使用された。
参考文献:Newman,H.J.Hetrocyclic Chem.1974,11,449;Sturm,P.A.,Henry,D.W.J.Med.Chem.1974,17,481
この方法を使用して以下の塩基が製造された。
2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン塩酸塩、
(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンジ塩酸塩
合成操作:
以下の操作A−Gは置換ビシクロ塩基誘導体の製造を詳細に記載する。
操作A:
操作Aは、カルボキサマイドを生成するビシクロ塩基とカルボキシル酸のカップリング方法を提供する。
テトラヒドロフラン(10mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のカルボキシル酸(1mmol)の溶液へ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3mmol)とビシクロ塩基アミンジ塩酸塩(1mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で30分保ち、次にHATU(1.00mmol)を加えた。18時間後反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液と95/5ジクロロメタン/メタノール間に分配した。水層を95/5ジクロロメタン/メタノール(2×)で抽出し、合併した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。溶出液として90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合液を用いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、カルボキサマイド生成物を得た。
以下の実施例が操作Aに従って製造された。
実施例1:3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率28%で製造)
Figure 0004824578
実施例2:3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例3:3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例4:3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例5:3−〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率20%で製造)
Figure 0004824578
製造例6:3−{〔(1S,4S〕−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率56%で製造)
Figure 0004824578
実施例7:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール(操作Aを使用して収率77%で製造)
Figure 0004824578
実施例8:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率20%で製造)
Figure 0004824578
実施例9:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例10:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例11:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例12:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例13:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例14:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例15:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例16:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例17:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例18:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例19:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例20:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例21:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例22:5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
製造例23:5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率35%で製造)
Figure 0004824578
実施例24:5−ブロモ−3−〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例25:5−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,3−ジアザビシクロロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率20%で製造)
Figure 0004824578
実施例26:3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−5−メトキシ−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例27:5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例28:5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例29:6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例30:6−(ジフルオロメチル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率35%で製造)
Figure 0004824578
実施例31:6−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例32:6−シクロプロピル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率56%で製造)
Figure 0004824578
実施例33:6−エトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率43%で製造)
Figure 0004824578
実施例34:3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル−6−メトキシ−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例35:6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率28%で製造)
Figure 0004824578
実施例36:6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率64%で製造)
Figure 0004824578
実施例37:6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール(操作Aを使用して収率85%で製造)
Figure 0004824578
実施例38:6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール塩酸塩(操作Aを使用して収率35%で製造)
Figure 0004824578
実施例39:6−エトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率35%で製造)
Figure 0004824578
実施例40:7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率31%で製造)
Figure 0004824578
実施例41:7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩(操作Aを使用して収率50%で製造)
Figure 0004824578
操作B:
操作Bは、アリール置換またはヘテロアリール置換誘導体を生成するためブロム化およびヨウ化ビシクロ塩基カルボキサマイドとボロン酸の間をカップリング方法を提供する。
5mLマイクロウェーブ反応容器へ、ブロム化ビシクロ塩基カルボキサマイド(0.3mmol)と、ボロン酸(0.6mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03mmol)と、トリス−t−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.06mmol)、そして炭酸カリウム(0.8mmol)を仕込んだ。容器を脱気し、アルゴンガスを逆充填し、内容物をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)で希釈した。容器をシールし、200℃で600秒マイクロウエーブ照射した。反応内容をセライトを通して濾過(メタノール洗浄)し、SCXカラム5gへ負荷した。カラムをメタノール(5mL)で洗い、生成物をメタノール中2Mアンモニアで溶出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔1/1ないし0/1酢酸エチル/(70/30/1酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)〕によって精製し、95/5ないし20/80水(0.1ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の8分勾配を用いて調製的HPLCで精製し、ヘテロアリール置換生成物を得た。
以下の実施例は操作Bに従って製造された。
実施例42:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例43:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例44:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例45:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例46:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例47:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例48:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率20%で製造)
Figure 0004824578
実施例49:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例50:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例51:5−(フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例52:5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例53:5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例54:5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率20%で製造)
Figure 0004824578
実施例55:6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例56:6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
操作C:
操作Cは、3級アミン誘導体を生成するためビシクロ塩基カルボキサマイドとカルボキシアルデヒドの間の還元的カップリング方法を提供する。
ビシクロ塩基カルボキサマイド塩酸塩(0.4mmol)と、カルボキシアルデヒド(1.0mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mmol)と、そして酢酸(0.48mmol)の懸濁液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.68mmol)を加えた。反応混合物を環境温度に2時間保ち、水中へ注ぎ、95/5ジクロロメタン/メタノール(2×30mL)で抽出し、合併した抽出液を濃縮した。残渣を95/5ないし20/80の水(0.1%ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の8分勾配を用いて調製的HPLCにより精製し、3級アミン誘導体を得た。
以下の実施例が操作Cによって製造された。
実施例57:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Cを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
実施例58:3−{〔(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Bを使用して収率45%で製造)
Figure 0004824578
実施例59:N−(シクロプロピルメチル)−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン(操作Cを使用して収率70%で製造)
Figure 0004824578
実施例60:N−(シクロプロピルメチル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン(操作Cを使用して収率80%で製造)
Figure 0004824578
実施例61:N,N−ジメチル−3−〔5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩(操作Cを使用して収率58%で製造)
Figure 0004824578
実施例62:N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩(操作Cを使用して収率51%で製造)
Figure 0004824578
実施例63:N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミンギ酸塩(操作Cを使用して収率59%で製造)
Figure 0004824578
実施例64:5−ブロム−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール(操作CまたはAを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例65:3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩(操作CまたはBを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例66:5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作CまたはBを使用して収率15%で製造)
Figure 0004824578
操作D:
操作Dは、メトキシ置換インダゾールビシクロ塩基アミドを脱メチル化してフェノール誘導体を生成し、そしてフェノールと種々のアルキル化剤とのその後の反応のための方法を提供する。
メトキシインダゾールビシクロ塩基アミド(6.98mmol)をジクロロメタン(60mL)とジクロロエタン(15mL)で希釈し、溶液を−78℃へ冷却した。ジクロロメタン(35mmol)中の三臭化ホウ素の1.0M溶液を30分を要して滴下した。反応混合物を室温へ暖め、20時間保った。ジクロロメタン(6mmol)中の三臭化ホウ素の追加分を加え、反応を追加の16時間保った。反応をMeOH(30mL)でゆっくり停止し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90/10)を用いてクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(90/10/1)により溶出し、褐色固体としてフェノール(54%)を得た。このフェノール(0.734mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.46mmol)と臭化アルキルで(0.95mmol)で処理した。反応物を環境温度に16時間維持し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を95/5ないし20/80の水(0.1%ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の3分勾配を用いて調製的HPLCで精製し、エーテル生成物を得た。
以下の実施例が操作Dに従って製造された。
実施例67:5−ヒドロキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−H−インダゾール(操作Dを使用して収率65%で製造)
Figure 0004824578
実施例68:5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Dを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例69:5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Dを使用して収率25%で製造)
Figure 0004824578
実施例70:6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩(操作Dを使用して収率30%で製造)
Figure 0004824578
操作E:
操作Eは、アニリン誘導体を生成するためニトロ置換ビシクロ塩基の還元方法を提供する。
操作Aによって調製したニトロ置換ビシクロ塩基(3.8mmol)のメタノール(100mL)溶液へ、10%パラジウム炭(200mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気(60psi)へ入れ、一夜振とうした。セライトのパッドを通して触媒を濾過し、メタノールで洗った。合併した濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
以下の実施例が操作Eに従って製造された。
実施例71:5−アミノ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル−1H−インダゾール(操作Eを使用して収率92%で製造)
Figure 0004824578
実施例72:5−アミノ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール(操作Eを使用して収率74%で製造)
Figure 0004824578
操作F:
操作Fは、アミド誘導体を生成するためアニリンビシクロ塩基と酸クロライドおよび無水物の反応方法を提供する。
ピリジン(4mL)中のアニリン(0.460mmol)の溶液へ、カルボニルクロライド(0.59mmol)を加えた。反応混合物を2時間保ち、濃縮乾固した。生成した残渣を95/5ないし20/80水(0.1%ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の8分勾配を用いて調製的HPLCにより精製し、アミド生成物を得た。
以下の実施例が操作Fに従って製造された。
実施例73:N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩(操作Fを使用して収率28%で製造)
Figure 0004824578
実施例74:N−{1−(シクロプロピルカルボニル)−3−〔(5−メチル−2.5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩(操作Fを使用して収率9.4%で製造)
Figure 0004824578
実施例75:N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩(操作Fを使用して収率35%で製造)
Figure 0004824578
操作G:
操作Gは、尿素誘導体を生成のためアニリンビシクロ塩基とイソシアネートの反応方法を提供する。
ピリジン(4mL)中のアニリン(0.550mmol)溶液へイソシアネート(0.72mmol)を加えた。反応混合物を16時間維持し、濃縮乾固した。残渣を95/5ないし20/80水(0.1ギ酸)/アセトニトリル(0.1%ギ酸)の8分勾配を用いて調製的HPLCにより精製し、尿素誘導体を得た。
以下の実施例が操作Gに従って製造された。
実施例76:N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素ギ酸塩(操作Gを使用して収率29%で製造)
Figure 0004824578
実施例77:3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−N−プロピル−5−{〔(プロピルアミノ)カルボニル〕アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキサマイドギ酸塩(操作Gを使用して収率7.8%で製造)
Figure 0004824578
実施例78:N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素ギ酸塩(操作Gを使用して収率27%で製造)
Figure 0004824578
実施例79:N−(4−フルオロベンジル)−5−({〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}アミノ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−1−カルボキサマイドギ酸塩(操作Gを使用して収率5.2%で製造)
Figure 0004824578
実施例80:N−シクロペンチル−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素ギ酸塩(操作Gを使用して収率32%で製造)
Figure 0004824578
実施例81:N−シクロペンチル−5−{〔(シクロペンチルアミノ)カルボニル〕アミノ}−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−1−カルボキサマイドギ酸塩(操作Gを使用して収率6.6%で製造)
Figure 0004824578
実施例82:N−(4−フルオロベンジル)−N’−{〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩(操作Gを使用して収率22%で製造)
Figure 0004824578
実施例83:N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素(操作Gを使用して収率33%で製造)
Figure 0004824578
実施例84:N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩(操作Gを使用して収率34%で製造)
Figure 0004824578
実施例85:〔H〕MLA結合
材料
ラット脳:Pel−Freeze Biologicals,CATNo.56004−2
プロテアーゼ阻害剤カクテル錠:Roche,CATNo.1697498メンブレン調製
プロテアーゼ阻害剤(1錠/50mL)を加えた氷冷0.32Mショ糖の20容積(w/v)中のラット脳をセッティング11において10秒ポリトロンでホモジナイズし、次に1000gで4℃において10分遠心した。上清を20,000gで4℃において20分再び遠心した。ペレットを結合バッファー(200mM TRIS−HCl,20mM HEPES,pH7.4,144mM NaCl,1.5mM KCl,1mM MgSO,2mM CaCl,0.1%(w/v)BSA)に再懸濁し、メンブレンプレップを−80℃で貯蔵した。
飽和アッセイのため、結合バッファー中の200μLアッセイ混合物はメンブレンタンパク200μg、0.2ないし44nM〔H〕MLAを含んでいる。非特異的結合は1μM MLAを用いて規定された。競合的アッセイは2nM〔H〕MLAと化合物の望ましい範囲で実施された。アッセイ混合物を22℃において2時間インキュベートし、次に結合バッファー中0.3%PEIであらかじめ浸漬したGF/BフィルターでTomtecハーベスターを用いて収穫した。フィルターを結合バッファーで3回洗い、放射活性をTriluxでカウントした。
本発明の好ましい化合物の結合親和力は26マイクロモルないし64マイクロモル、特に2.5ないし64マイクロモル濃度であった。
以上の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載した反応剤および/または作業条件で以上の実施例に使用したものを置き換えることによって同様の成功度をもってくり返すことができる。
本発明を製造および特定化合物に関して例証したが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の変形および修飾が可能であることが明らかである。

Claims (35)

  1. 下記式I,IIもしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩:
    Figure 0004824578
    Figure 0004824578
    ここで、Aは
    Figure 0004824578
    であり;
    Bは
    Figure 0004824578
    であり;
    YはOまたはSであり;
    ないしXは各自独立にCH,CRまたはNであって、XないしXの最大1つはNであり;
    ないしX12は各自独立にCH,CRまたはNであって、XないしX12の最大1つはNであり;
    およびRは各自独立に、
    H,
    未置換C1−6アルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C1−6アルキル,
    未置換C2−6アルケニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C2−6アルケニル,
    未置換C2−6アルキニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C2−6アルキニル,
    未置換C3−8シクロアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C3−8シクロアルキル,
    ハロゲン、
    CN,NO,NR,SH,SR,SOR,SONR,NRSO,CONR,COOR,NRCOR,NRCO,NRCONR
    Ar,
    Het,または
    O−であり;
    およびR5は各自独立にH,あるいは
    Ar,Ar−C1−4アルキル、Het,C1−4アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC4−8シクロアルキルアルキルであり、それらの各自は未置換かまたはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−8シクロアルキルもしくはその組合せにより置換されており;
    は、
    H,
    未置換C1−6アルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C1−6アルキル,
    未置換C3−6アルケニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C3−6アルケニル,
    未置換C3−6アルキニル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C3−6アルキニル,
    未置換C3−8シクロアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Het,もしくはその組合せにより置換された置換C3−8シクロアルキル,
    未置換C4−8シクロアルキルアルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,SH,SR,SOR,未置換C3−8シクロアルキル、SO,SONR,Ar,Hetもしくはそれらの組合せにより置換された置換C4−8シクロアルキルアルキル、
    Ar,または
    Hetであり;
    はH,あるいは未置換C1−4アルキル、またはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4を有するアルコキシ、NR,もしくはそれらの組合せにより置換された置換C1−4アルキルであり;
    mは1,2または3であり;
    Arは、炭素数6〜10の未置換アリール、あるいは炭素数1〜8のアルキル、炭素数1〜8のアルコキシ、ハロゲン、アルキル基の炭素数が1〜8のジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数1〜8のハロゲン化アルキル、炭素数1〜8のハロゲン化アルコキシ、炭素数2〜8のヒドロキシアルキル、炭素数2〜8のヒドロキシアルコキシ、炭素数3〜8のアルケニルオキシ、炭素数1〜8のアルキルチオ、炭素数1〜8のアルキルスルフィニル、炭素数1〜8のアルキルスルホニル、炭素数1〜8のモノアルキルアミノ、炭素数3〜7のシクロアルキルアミノ、またはその組合せにより置換された炭素数6〜10の置換アリールであって、ここで該シクロアルキルアミノ基は任意に炭素数6〜10のアリールオキシまたはアリーチオにより置換されており、該アリールオキシまたはアリールチオキのアリール部分は任意に炭素数3〜7のシクロアルキルオキシで置換されており、該シクロアルキルオキシ基はさらに任意にスルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはその組合せにより置換されており;
    そして
    Hetは、5〜10環原子を有し、かつ環原子の少なくとも1つはN,OまたはSである完全飽和、部分飽和または完全不飽和の複素環基であって、該複素環基は未置換のまたはハロゲン、炭素数6〜10を有しかつ任意に置換されたアリール、アリール部分が炭素原子6〜10を有しそしてアルキル部分が炭素原子1〜4を有するアリールアルキル、5〜10環原子を有しかつ環原子の少なくとも1つはN,OまたはSである完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基、炭素数1〜8のアルキル、炭素数1〜8のアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、炭素数1〜8のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数1〜8であるジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはその組合せによって置換もしくは置換された複素環基であり;
    ここでもし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  2. およびRは、各自独立にH,Ar,Het,未置換のまたはF,Cl,Br,I,CN,OH,炭素数1〜4のアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3−8シクロアルキルまたはその組合せによって置換されたC1−4アルコキシであり、そしてRおよびRはNRまたはNRCONRではない請求項1の化合物。
  3. 前記化合物は式Iの化合物である請求項1の化合物。
  4. はH,OR,CF,Br,置換もしくは未置換チエニル、置換もしくは未置換フリル、または置換もしくは未置換フェニルである請求項3の化合物。
  5. はH,OR,NR,NRCOR,NRCONR,CF,Br,2−チエニル、3−チエニル、メチルチエニル、2−フリル、3−フリル、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、またはジヒドロピラニルである請求項4の化合物。
  6. 前記化合物は式IIIの化合物である請求項1の化合物。
  7. はH,シクロプロピルまたはORである請求項1の化合物。
  8. はHまたはメチルである請求項1の化合物。
  9. はH,メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、プロピルまたはAr−メチルである請求項1の化合物。
  10. はメチル、エチル、CF,CHF,シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである請求項1の化合物。
  11. はH,メチルまたはエチルである請求項1の化合物。
  12. Aは−CO−である請求項1の化合物。
  13. mは1または2である請求項1の化合物。
  14. YはSである請求項9の化合物。
  15. Arは未置換もしくは置換フェニルである請求項1の化合物。
  16. Hetは未置換もしくは置換チエニル、または未置換もしくは置換フリルである請求項1の化合物。
  17. ないしXの各自はCHまたはCRである請求項3の化合物。
  18. ないしX12の各自はCHまたはCRである請求項6の化合物。
  19. 3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾール;
    6−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    6−エトキシ−3−〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル〕−1,2−ベンズイソチアゾール;
    6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    およびそれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項1の化合物であって、
    ここで、もし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  20. 3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−アミノ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−アミノ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−{〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−ヒドロキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−5−メトキシ−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H
    −インダゾール;
    6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−シクロプロピル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    6−エトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素;
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイド;
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素;および
    それらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項1の化合物であって、
    ここで、もし化合物がキラリティーを示すものであれば、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  21. 3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイド;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール)尿素;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
    N−(シクロプロピルメチル)−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
    N−(シクロプロピルメチル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミン;
    N−シクロペンチル−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;および
    それらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項1の化合物であって、
    ここで、化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形であることができる。
  22. YはSである請求項6の化合物。
  23. 前記化合物は塩酸塩またはギ酸塩である請求項19の化合物。
  24. 3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−1−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール塩酸塩;
    5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−ブロモ−3−〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−エトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
    6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
    7−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−(2−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(3−フリル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;および
    5−ブロモ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;から選ばれる請求項23の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または化合物は単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  25. 塩酸塩またはギ酸塩である請求項20の化合物。
  26. 3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール塩酸塩;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール塩酸塩;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−(3,6−ジヒドロ−2H− ピラン−4−イル)−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−シクロプロピル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾールギ酸塩;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール塩酸塩;
    6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール塩酸塩;
    N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素ギ酸塩;および
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパルカルボキサマイドギ酸塩;
    から選ばれた請求項25の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  27. 前記化合物は塩酸塩またはギ酸塩である請求項21の化合物。
  28. 3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−1−イル)−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−1−イル)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾールギ酸塩;
    N−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイドギ酸塩;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素ギ酸塩;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩;
    N,N−ジメチル−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩;
    N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミンギ酸塩;
    N,N−ジメチル−3−{〔(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミンギ酸塩;
    N−シクロペンチル−N’−{3−〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素ギ酸塩;
    N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素ギ酸塩;
    から選ばれた請求項27の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステロマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  29. 3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−ブロモ−3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    6−エトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    7−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−エチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    および薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項1の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  30. 3−(2,5−ジシザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−アミノ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−アミノ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    5−ヒドロキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−カルカルボニル)−5−メトキシ−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−イル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3−フリル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−シクロプロピル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソチアゾール;
    6−エトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンゾイソチアゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンゾイソチアゾール;
    N−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)−N’−プロピル尿素;
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}シクロプロパンカルボキサマイド;
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素;および
    薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項1の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  31. 3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1,2−ベンズイソオキサゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3)−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    N−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイド;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−(シクロプロピルメチル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N−(シクロプロピルメチル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミン;
    N−シクロペンチル−N’−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−シクロペンチル−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル}尿素;および
    薬学的に許容し得るそられの塩が選ばれた請求項1の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形であることができる。
  32. 3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    5−ブロモー3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル}−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−ブロモ−3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−フリル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−エチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項29の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  33. 3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ペプト−2−イルカルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−フェニル−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(3−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−1,3−チアゾール−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(4−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(テトラヒドロ−2−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    5−(2−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−フルオロフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(4−メトキシフェニル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(シクロプロピルメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール

    5−アミノ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−アミノ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    5−ブロモ−3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルカルボニル}−1H−インダゾール;
    5−ヒドロキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−5−メトキシ−1H−インダゾール;
    5−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(2−フリル)−3−{〔5−メチル2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(3−フリル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(シクロペンチルオキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−〔2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル〕−6−メトキシ−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    N−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5―イル)−N‘−プロピル尿素;
    N−〔3−〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサイド;
    N−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}−N’−プロピル尿素;
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項30の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  34. 3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール;
    5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    N−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキサマイド;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−(4−フルオロベンジル)−N’−{3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
    N−(シクロプロピルメチル)−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
    N,N−ジメチル−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−6−アミン;
    N−シクロペンチル−N’−(3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル)尿素;
    N−シクロペンチル−N’−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール−5−イル}尿素;
    および薬学的に許容し得る塩から選ばれた請求項31の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
  35. 5−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール;
    3−(2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イルカルボニル)−6−メトキシ−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−〔(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−2−イル)カルボニル〕−1H−インダゾール;
    6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    5−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    6−(ジフルオロメトキシ)−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    7−フルオロ−6−メトキシ−3−{〔5−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕カルボニル}−1H−インダゾール;
    および薬学的に許容し得るそれらの塩から選ばれた請求項1の化合物であって、ここで化合物はエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーの形であることができる。
JP2006545564A 2003-12-22 2004-12-22 インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 Expired - Fee Related JP4824578B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53089103P 2003-12-22 2003-12-22
US60/530,891 2003-12-22
US60689704P 2004-09-03 2004-09-03
US60/606,897 2004-09-03
PCT/US2004/042852 WO2005063767A2 (en) 2003-12-22 2004-12-22 Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007515424A JP2007515424A (ja) 2007-06-14
JP2007515424A5 JP2007515424A5 (ja) 2008-01-31
JP4824578B2 true JP4824578B2 (ja) 2011-11-30

Family

ID=34742980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006545564A Expired - Fee Related JP4824578B2 (ja) 2003-12-22 2004-12-22 インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7396833B2 (ja)
EP (1) EP1697378B1 (ja)
JP (1) JP4824578B2 (ja)
KR (1) KR20060120694A (ja)
AU (1) AU2004309367B2 (ja)
BR (1) BRPI0417323A (ja)
CA (1) CA2550689A1 (ja)
CR (1) CR8472A (ja)
DE (1) DE602004010299T2 (ja)
DK (1) DK1697378T3 (ja)
EC (1) ECSP066669A (ja)
ES (1) ES2295973T3 (ja)
IL (1) IL176283A0 (ja)
MA (1) MA28228A1 (ja)
NO (1) NO20063392L (ja)
NZ (1) NZ548228A (ja)
PL (1) PL1697378T3 (ja)
PT (1) PT1697378E (ja)
RS (1) RS20060391A (ja)
RU (1) RU2389729C2 (ja)
SG (1) SG149830A1 (ja)
WO (1) WO2005063767A2 (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488737B2 (en) * 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2006089168A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for modulating ion channels
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
SG165417A1 (en) * 2005-09-23 2010-10-28 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
CA2627089A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ATE448220T1 (de) * 2006-04-11 2009-11-15 Hoffmann La Roche Heterocyclische modulatoren für den gaba-alpha- subtyp-selektiven rezeptor
EP2046753A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-15 Brystol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
TW200840569A (en) * 2007-03-13 2008-10-16 Targacept Inc Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN102186826B (zh) 2008-10-13 2015-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备双环5-三氟甲氧基-1h-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α7活化劑之用途
EP2486004B1 (en) 2009-10-09 2017-05-03 Zafgen, Inc. Sulphone compounds for use in the treatment of obesity
BR112012013765A2 (pt) * 2009-12-07 2016-04-26 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina
RU2560729C2 (ru) * 2010-01-11 2015-08-20 АСТРАЕА ТЕРАПЕУТИКС, ЭлЭлСи Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
US20110172428A1 (en) 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
WO2012012642A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen Corporation Tricyclic compounds and methds of making and using same
US9321740B2 (en) 2011-01-26 2016-04-26 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
EP2705035B1 (en) 2011-05-06 2016-12-14 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
AU2012253759B2 (en) 2011-05-06 2016-01-21 Zafgen Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
EP2705030B1 (en) 2011-05-06 2016-07-27 Zafgen, Inc. Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
BR112014015518B1 (pt) 2011-12-23 2020-09-15 Basf Se Processo de fabricação de ariloxiacetamidas, ariloxiacetamidas e usos de ariloxiacetamidas
WO2013109735A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
AU2013209723B2 (en) 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
BR112014025201A2 (pt) * 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
CN104870433A (zh) 2012-11-05 2015-08-26 扎夫根股份有限公司 三环化合物及其制备方法和用途
CN104918928A (zh) 2012-11-05 2015-09-16 扎夫根股份有限公司 三环化合物及其制备方法和用途
MX2015005734A (es) 2012-11-05 2016-02-10 Zafgen Inc Metodos de tratamiento de enfermedades hepaticas.
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
UY35945A (es) 2014-01-09 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
KR101532211B1 (ko) * 2014-04-30 2015-06-30 세종대학교산학협력단 Ampk 억제기능에 기반한 뇌졸중 치료용 약학적 조성물 및 방법
WO2016054123A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Lightner Derek Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
CN111892599B (zh) * 2020-08-14 2023-01-13 黄芳 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
CN116568678A (zh) * 2020-12-08 2023-08-08 达萨玛治疗公司 Sarm1的苯并吡唑抑制剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002255965A (ja) * 2000-12-29 2002-09-11 Pfizer Prod Inc Cnsおよび他の疾患のための医薬組成物
JP2002535409A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ2環式誘導体
WO2002096911A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
US20030225268A1 (en) * 1999-01-29 2003-12-04 Bunnelle William H. Diazabicyclic CNS active agents
JP2007515479A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、1h−インダゾール、1,2−ベンズイソキサゾール、1,2−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3687080T2 (de) 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
US5204356A (en) 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (ja) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU895334D0 (en) 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0340270B1 (en) 1987-11-14 1992-07-15 Beecham Group Plc 5-ht 3? receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
EP0350130A3 (en) 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5223625A (en) 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
AU5650890A (en) 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
WO1992012149A1 (en) 1991-01-09 1992-07-23 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6624173B1 (en) 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19983970B4 (de) 1999-07-12 2007-08-02 Mitsubishi Denki K.K. Elektromagnetischer Schütz
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE60109924T2 (de) 2000-05-25 2006-02-09 Targacept, Inc. Heteroaryldiazabicycloalkane als liganden für den nikotinischen acetylcholin-rezeptor
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 1−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002036114A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
ES2275808T3 (es) 2001-02-06 2007-06-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos.
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2460075A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
HUP0402289A2 (hu) 2001-10-02 2005-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Nachrアゴニストとしてのn−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
JP2005510523A (ja) 2001-11-09 2005-04-21 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー アザ二環式フェニル縮合複素環式化合物、及びα7NACHRリガンドとしての当該化合物の使用
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP3985139B2 (ja) 2002-02-06 2007-10-03 日本ゼオン株式会社 変性重合体およびコーティング材
BR0307782A (pt) 2002-02-19 2005-01-04 Upjohn Co Compostos azabiciclo para o tratamento de doença
BR0307874A (pt) 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
NZ535641A (en) 2002-05-07 2006-10-27 Neurosearch As Novel azacyclic ethynyl derivatives
AU2003227522A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
PL374551A1 (en) 2002-06-10 2005-10-31 Bayer Healthcare Ag 2-heteroaryl carboxamides
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2006502133A (ja) 2002-08-10 2006-01-19 アステックス、セラピューティックス、リミテッド サイクリン依存キナーゼ(cdk)インヒビターとしての3−(カルボニル)1h−インダゾール化合物
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2845388B1 (fr) 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6945618B2 (en) 2003-06-02 2005-09-20 Accuride International Inc. Drawer slide adjustment mechanism
JP2005230084A (ja) 2004-02-17 2005-09-02 Olympus Corp バルーン取付け治具

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002535409A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ2環式誘導体
US20030225268A1 (en) * 1999-01-29 2003-12-04 Bunnelle William H. Diazabicyclic CNS active agents
JP2002255965A (ja) * 2000-12-29 2002-09-11 Pfizer Prod Inc Cnsおよび他の疾患のための医薬組成物
WO2002096911A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
JP2007515479A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、1h−インダゾール、1,2−ベンズイソキサゾール、1,2−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004010299D1 (de) 2008-01-03
US7964600B2 (en) 2011-06-21
AU2004309367B2 (en) 2010-04-01
BRPI0417323A (pt) 2007-03-27
KR20060120694A (ko) 2006-11-27
US20050176754A1 (en) 2005-08-11
AU2004309367A1 (en) 2005-07-14
SG149830A1 (en) 2009-02-27
NZ548228A (en) 2009-04-30
EP1697378B1 (en) 2007-11-21
DK1697378T3 (da) 2008-03-17
EP1697378A2 (en) 2006-09-06
IL176283A0 (en) 2006-10-05
US20110028483A1 (en) 2011-02-03
PL1697378T3 (pl) 2008-04-30
RU2006126540A (ru) 2008-01-27
US7790722B2 (en) 2010-09-07
ECSP066669A (es) 2006-10-25
CA2550689A1 (en) 2005-07-14
JP2007515424A (ja) 2007-06-14
DE602004010299T2 (de) 2008-09-18
MA28228A1 (fr) 2006-10-02
RU2389729C2 (ru) 2010-05-20
US20110312989A1 (en) 2011-12-22
RS20060391A (en) 2008-11-28
ES2295973T3 (es) 2008-04-16
NO20063392L (no) 2006-09-21
US8158629B2 (en) 2012-04-17
PT1697378E (pt) 2008-02-28
US7396833B2 (en) 2008-07-08
WO2005063767A3 (en) 2005-08-25
WO2005063767A2 (en) 2005-07-14
US20090088437A1 (en) 2009-04-02
CR8472A (es) 2007-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4824578B2 (ja) インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
JP4890762B2 (ja) インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
JP4995075B2 (ja) インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
EP1745046B1 (en) 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
ES2342675T3 (es) Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
JP2007534692A (ja) インドール、1h−インダゾール、1,2−ベンズイソキサゾール、1,2−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2009514980A (ja) 1h−インダゾール類、ベンゾチアゾール類、1,2−ベンゾイソオキサゾール類、1,2−ベンゾイソチアゾール類、および/クロモン類と、それらの製造と用途
MXPA06007168A (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071127

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071127

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110506

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110722

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110906

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140916

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees