ES2342675T3 - Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc. - Google Patents

Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc. Download PDF

Info

Publication number
ES2342675T3
ES2342675T3 ES05854897T ES05854897T ES2342675T3 ES 2342675 T3 ES2342675 T3 ES 2342675T3 ES 05854897 T ES05854897 T ES 05854897T ES 05854897 T ES05854897 T ES 05854897T ES 2342675 T3 ES2342675 T3 ES 2342675T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
indazol
azabicyclo
oct
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05854897T
Other languages
English (en)
Inventor
Truc Minh Nguyen
Wenge Xie
Richard Schumacher
Brian Herbert
Ashok Tehim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Memory Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corp filed Critical Memory Pharmaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2342675T3 publication Critical patent/ES2342675T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto según la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: X1 a X4 son cada uno, independientemente, N o CR1, en la que al menos uno de X1 a X4 es N; B es -C(O)-O-; Y es O, S, o NH; R1 es H, alquilo C1-4, o alquenilo C2-4, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR2, NR3R4, SH, SR3, SOR3, cicloalquilo C3-8, SO2R3, SO2NR3R4, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, alquinilo C2-4, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR2, NR3R4, SH, SR3, SOR3, cicloalquilo C3-8, SO2R3, SO2NR3R4, Si(alquilo C1-6)3, Ar, Het, o combinaciones, alcoxi C1-4, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR2, NR3R4, SH, SR3, SOR3, cicloalquilo C3-8, SO2R3, SO2NR3R4, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, Ar, Het, halógeno, CN, NO2, NR3R4, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR3R4, NR3SO2R4, CONR3R4, CSNR3R4, COOR4, NR3COR4, NR3 CSR4, NR3CONR3R4, NR3CSNR3R4, NR3COOR4, NR3CSOR4, OCONR3R4, o OCSNR3R4; R2 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o cicloalquil C4-8-alquilo, que, en cada caso, está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, NR3R4, SH, SR3, SOR3, cicloalquilo C3-8, SO2R3, SO2NR3R4, Ar, Het, o combinaciones de los mismos; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o alquenilo C3-6, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, alquinilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, Si(alquilo C1-6)3, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, cicloalquilo C3-8, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, cicloalquil C4-10-alquilo, que no está sustituido o está sustituido en la porción cicloalquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, y/o que está sustituido en la porción alquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, Ar, Het, o combinaciones, Ar, o Het; Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquilalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, acilamido, aciloxi, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica has 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o combinaciones de los mismos; y Het es un grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, acilamido, aciloxi, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o combinaciones de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Ligandos del receptor alfa-7 nicotínico contra enfermedades relacionadas con el SNC.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente al campo de ligandos para receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), a la activación de los nAChR, y al tratamiento de afecciones asociadas con receptores de acetilcolina nicotínicos defectuosos o que funcionan mal, especialmente del cerebro. Además, esta invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como ligandos para el subtipo de nAChR \alpha7, a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones que comprenden tales compuestos, y a métodos de uso de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
Hay dos tipos de receptores para el neurotransmisor acetilcolina: receptores muscarínicos y receptores nicotínicos, basados en la selectividad de acción de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteínas G. Los receptores nicotínicos son miembros de la familia de canales iónicos que se abren o se cierran mediante ligandos. Cuando se activan, la conductancia de iones a través de los canales iónicos nicotínicos aumenta.
La proteína del receptor alfa-7 nicotínico forma un canal homopentamérico in vitro que es altamente permeable a una variedad de cationes (por ejemplo, Ca^{++}). Cada receptor alfa-7 nicotínico tiene cuatro dominios transmembránicos, denominados M1, M2, M3, y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma la pared que forra el canal. El alineamiento de secuencias muestra que alfa-7 nicotínico está muy conservado durante la evolución. El dominio M2 que forra el canal es idéntico en secuencia proteica desde el pollo hasta el ser humano. Para discusiones del receptor alfa-7, véase, por ejemplo, Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; y Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246.
El canal del receptor alfa-7 nicotínico es expresado en diversas regiones del cerebro, y se cree que está implicado en muchos procesos biológicos importantes en el sistema nervioso central (SNC), incluyendo el aprendizaje y la memoria. Los receptores alfa-7 nicotínicos están localizados en los terminales tanto presinápticos como postsinápticos, y se ha sugerido que están implicados en la modulación de la transmisión sináptica. Por lo tanto, es de interés desarrollar nuevos compuestos que actúen como ligandos para el subtipo \alpha7 de nAChR, para el tratamiento de afecciones asociadas con receptores de acetilcolina nicotínicos defectuosos o que funcionan mal.
El documento WO 2004/029050 se refiere a ciertos indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles que son ligandos para receptores de acetilcolina nicotínicos, y a su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con receptores de acetilcolina defectuosos o que funcionan mal, especialmente del cerebro.
Tatsumi et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Oxford, GB, vol. 14, nº 14, 2004, páginas 3781-3784) y Macor et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Oxford, GB, vol. 11, 2001, páginas 319-321) describen principios estructurales generales para ligandos de receptores de acetilcolina nicotínicos \alpha-7 con una "parte aromática espaciadora de quinuclidina".
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como ligandos para el subtipo \alpha7 de nAChR, a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones que comprenden tales compuestos, y a métodos de uso de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de Fórmula I:
1
en la que:
X^{1} a X^{4} son cada uno, independientemente, N o CR^{1}, en la que al menos uno de X^{1} a X^{4} es N;
B es -C(O)-O-;
Y es O, S, o NH;
R^{1} es H,
alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{2-4}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{2-4}, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones,
alcoxi C_{1-4}, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
Ar,
Het, halógeno,
CN, NO_{2}, NR^{3}R^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, CONR^{3}R^{4}, CSNR^{3}R^{4}, COOR^{4}, NR^{3}COR^{4}, NR^{3}
CSR^{4}, NR^{3}CONR^{3}R^{4}, NR^{3}CSNR^{3}R^{4}, NR^{3}COOR^{4}, NR^{3}CSOR^{4}, OCONR^{3}R^{4}, o OCSNR^{3}R^{4};
R^{2} es H,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, o cicloalquil C_{4-8}-alquilo, que, en cada caso, está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
H,
alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{3-6}, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8}, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
cicloalquil C_{4-10}-alquilo, que no está sustituido o está sustituido en la porción cicloalquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, y/o que está sustituido en la porción alquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones,
Ar, o
Het;
Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono,
alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
halógeno,
amino,
ciano,
hidroxilo,
nitro,
alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquilalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo,
acilamido,
aciloxi,
alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
sulfo,
sulfonilamino,
arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio,
grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica has 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o
combinaciones de los mismos; y
\global\parskip0.950000\baselineskip
Het es un grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono,
alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
halógeno,
amino,
ciano,
hidroxilo,
nitro,
alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo,
acilamido,
aciloxi,
alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
sulfo,
sulfonilamino,
arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio,
\global\parskip1.000000\baselineskip
grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o combinaciones de los mismos; o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la invención, los compuestos de Fórmula I se seleccionan de la Fórmula IA:
2
Según otro aspecto de la invención, los compuestos se seleccionan de las Fórmulas I y IA, en las que
R^{1}
es H,
\quad
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}; C_{2}H_{3}, o C_{3}H_{5}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
C_{2}H o C_{3}H_{3}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3}, o OCHF_{2}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
Ar,
\quad
Het,
\quad
F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{3}R^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, CONR^{3}R^{4}, CSNR^{3}R^{4}, COOR^{4}, NR^{3}COR^{4}, NR^{3}CSR^{4}, NR^{3}CONR^{3}R^{4}, NR^{3}CSNR^{3}R^{4}, NR^{3}COOR^{4}, NR^{3}CSOR^{4}, OCONR^{3}R^{4}, o OCSNR^{3} R^{4};
R^{2}
es H,
\quad
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, o ciclopropilmetilo, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
\quad
H,
\quad
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}H_{3}, o C_{3}H_{5}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
C_{2}H o C_{3}H_{3}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{1-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
ciclopentilmetilo o ciclopropilmetilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido en la porción cicloalquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, y/o está sustituido en la porción alquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\quad
Ar, o
\quad
Het;
Ar
es fenilo, naftilo o bifenilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo que tiene 2 a 9 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, acetoxi, o combinaciones de los mismos; y
Het
es furilo, tienilo, bitienilo, bencilpirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, o tetrahidropiranilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo que tiene 2 a 9 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, acetoxi, o combinaciones de los mismos; y
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos (por ejemplo, hidratos) de los mismos, o solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo significa en todo el documento un radical hidrocarbonado alifático de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo. Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo. El grupo alquilo también puede estar sustituido.
Alquenilo significa en todo el documento un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 a 4 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo, en el que al menos un grupo CH_{2}CH_{2} se sustituye por CH=CH. Los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, butenilo, etc. El grupo alquenilo también puede estar sustituido.
Alquinilo significa en todo el documento un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono, especialmente 2 a 4 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo, en el que al menos un grupo CH_{2}CH_{2} se sustituye por C=C. Los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, butinilo, etc. El grupo alquinilo también puede estar sustituido.
Alcoxi significa grupos alquil-O- en los que la porción alquílica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo. Los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, y sec-butoxi.
Cicloalquilo significa un radical hidrocarbonado saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo, biciclo[2,2,1]heptilo, y biciclo[2,2,2]octilo.
Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con, por ejemplo, F, Cl, Br, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxilo, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y/o dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Cicloalquilalquilo se refiere a radicales cicloalquil-alquílicos en los que las porciones cicloalquílica y alquílica están de acuerdo con las explicaciones previas. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.
Cicloalquiloxi se refiere a radicales cicloalquil-oxi en los que la porción cicloalquílica está de acuerdo con las explicaciones previas. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropiloxi y ciclopentiloxi.
Ar, como grupo o sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono, excepto que se indique de otro modo. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que están sustituidos una o más veces con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, y aciloxi (por ejemplo, acetoxi).
Het se refiere a grupos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados y completamente insaturados que tienen uno, dos o tres anillos y un número total de 5 a 10 átomos anulares, en el que al menos uno de los átomos anulares es un átomo de N, O o S. Preferiblemente, el grupo heterocíclico contiene 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S. Los grupos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados son 2-quinolinilo, 1,3-benzodioxilo, 2-tienilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotiofenilo, 3-tienilo, 2,3-dihidro-5-benzofuranilo, 4-indoilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 3-indoilo, 2-pirrolilo, 3,4-1,2-benzopiran-6-ilo, 5-indolilo, 1,5-benzoxepin-8-ilo, 3-piridilo, 6-cumarinilo, 5-benzofuranilo, 2-isoimidazol-4-ilo, 3-pirazolilo, 3-carbazolilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, y 2-imidazolilo.
Grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos descritos anteriormente, que están sustituidos en uno o más lugares con, por ejemplo, halógeno, arilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, y dialquilamino.
Los radicales que están sustituidos una o más veces tienen preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, especialmente 1 ó 2 sustituyentes de los sustituyentes ejemplificados. Los radicales halogenados, tales como alquilos halogenados, están preferiblemente fluorados, e incluyen radicales perhalo tales como trifluorometilo.
Según otro aspecto de la invención, X^{1} es preferiblemente CH.
Según otro aspecto de la invención, X^{2} es CH o CR^{1}. Por ejemplo, X^{2} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es Het (por ejemplo, tiazolilo, tiazolilo sustituido, tal como tiazolilo sustituido con alquilo (por ejemplo, metiltiazolilo), tetrahidropiranilo, o dihidropiranilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, -OCH_{3}), o alcoxi C_{1-4} sustituido (por ejemplo, -OCF_{3} o OCHF_{2}).
Según otro aspecto de la invención, X^{3} es CH o CR^{1}. Por ejemplo, X^{3} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es Het (por ejemplo, tiazolilo, tiazolilo sustituido, tal como tiazolilo sustituido con alquilo (por ejemplo, metiltiazolilo), tetrahidropiranilo, o dihidropiranilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, -OCH_{3}), o alcoxi C_{1-4} sustituido (por ejemplo, -OCF_{3} o OCHF_{2}).
Según otro aspecto de la invención, X^{4} es CH o CR^{1}. Por ejemplo, X^{4} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido (por ejemplo, OCF_{3} o OCHF_{2}). Más preferiblemente, X^{4} es CH.
Según otro aspecto de la invención, X^{1} a X^{4} son cada uno CH o CR^{1}, en el que R^{1} no es H. Según otro aspecto de la invención, X^{1} y X^{4} son cada uno CH. Según otro aspecto de la invención, X^{2} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{3}, y X^{4} son cada uno CH. Según otro aspecto de la invención, X^{3} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{4} son cada uno CH. Además, según otro aspecto de la invención, X^{4} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{3} son cada uno CH.
Según otro aspecto de la invención, los grupos R^{1} preferidos incluyen H y Het (por ejemplo, tiazolilo, tiazolilo sustituido, tal como tiazolilo sustituido con alquilo (por ejemplo, metiltiazolilo), tetrahidropiranilo, o dihidropiranilo), alcoxi C_{1-4} (por ejemplo,-OCH_{3}), o alcoxi C_{1-4} sustituido (por ejemplo, -OCF_{3} o OCHF_{2}).
Según otro aspecto de la invención, Y es preferiblemente NH o S, especialmente NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de compuesto y/o método de la invención, los compuestos de Fórmula I se seleccionan de:
5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
en los que las sales enumeradas anteriormente también pueden estar en forma de otra sal farmacéuticamente aceptable, y las formas de base libre enumeradas anteriormente también pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
en los que un compuesto enumerado anteriormente (ya sea en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en forma de un solvato (tal como un hidrato),
en los que un compuesto enumerado anteriormente (en forma de base libre o su solvato, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato) también puede estar en forma de un polimorfo, y
en los que, si el compuesto presenta quiralidad, puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros tal como un racemato o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un enantiómero individual o un diastereómero individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de compuesto y/o método de la invención, los compuestos de Fórmula I se seleccionan de:
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 7-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
7-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 7-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
7-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo, y
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
en los que las sales enumeradas anteriormente también pueden estar en forma de otra sal farmacéuticamente aceptable, y las formas de base libre enumeradas anteriormente también pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
en los que un compuesto enumerado anteriormente (ya sea en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en forma de un solvato (tal como un hidrato),
en los que un compuesto enumerado anteriormente (en forma de base libre o su solvato, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato) también puede estar en forma de un polimorfo, y
\newpage
en los que, si el compuesto presenta quiralidad, puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros tal como un racemato o una mezcla de diastereómeros, o puede estar en forma de un enantiómero individual o un diastereómero individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo como se explica más abajo; un método para estimular o activar/inhibir receptores nicotínicos alfa-7, por ejemplo como se determina mediante un ensayo convencional o uno descrito aquí, ya sea in vitro o in vivo (en un animal, por ejemplo en un modelo de animal, o en un mamífero o en un ser humano); un método para tratar un síndrome neurológico, por ejemplo pérdida de memoria, especialmente memoria a largo plazo, alteración o disminución cognitiva, alteración de la memoria, etc.; un método para tratar una afección modulada por la actividad alfa-7 nicotínica en un mamífero, por ejemplo un ser humano, por ejemplo los mencionados aquí.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convencionalmente. A continuación se describen algunos de los procedimientos conocidos que se pueden usar. Todos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar convencionalmente a partir de materiales de partida conocidos.
La síntesis de compuestos similares se describe en las Solicitudes U.S. Serie nº 10/669.645, presentada el 25 de septiembre de 2003, y Serie nº 11/089.544, presentada el 25 de marzo de 2005, ambas en trámite junto con la presente.
Los ácidos que se pueden usar en la preparación de los ésteres de biciclobases están comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos descritos en la bibliografía, o como se describe a continuación. Por ejemplo, el ácido 7-trifluorometoxiindazol-3-carboxílico está comercialmente disponible. El 5-nitroindazol-3-ácido se puede preparar mediante nitración del indazol-3-ácido (Kamm. O.; Segur, J.B. Org. Syn. Coll. Vol 1, 1941, 372). Los ácidos bromoindazólicos y el 5-trifluorometoxiindazol-3-ácido se pueden preparar a partir de las isatinas correspondientes mediante hidrólisis básica, diazotación y reducción (Snyder, H.R.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009). Los ácidos bencisotiazolcarboxílicos 3-sustituidos se pueden preparar a partir de los tiofenoles correspondientes mediante reacción con cloruro de oxalilo y cloruro de aluminio, seguido de tratamiento con hidroxilamina, peróxido de hidrógeno, e hidróxido de sodio. Los ácidos indazólicos sustituidos con tiazol se pueden preparar a partir de los ácidos bromoindazólicos mediante esterificación, acoplamiento cruzado mediado por paladio con el reactivo de tiazolcinc requerido (Reeder, M.R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696), y saponificación. Los ácidos indazólicos sustituidos con oxazol se prepararon de manera similar. Los ácidos indazólicos sustituidos con dihidropirano y tetrahidropirano se pueden preparar a partir de los bromoácidos mediante esterificación, intercambio metal-halógeno y atrapamiento con tetrahidropiran-4-ona, seguido de la deshidratación mediada por ácidos o la reducción en condiciones ácidas. Algunos indazol-3-ácidos sustituidos se prepararon a partir de derivados bencénicos simples. por ejemplo, el 5-difluorometoxiindazol-3-ácido se preparó a partir de 3-bromo-4-nitrofenol mediante reacción con difluoroacetato de etilo, reacción con malonato de dietilo, saponificación descarboxilativa, esterificación, reducción del grupo nitro, y diazotación. El 6-difluorometoxiindazol-3-ácido se preparó de manera similar a partir de 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenceno. El 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenceno usado en esa preparación se preparó a partir de 4-nitrofenol mediante formación de éter, nitrorreducción con protección concomitante como la amida, nitración, hidrólisis de la amida, y una reacción de Sandmeyer con bromuro de cobre (I). La bicicloamina usada para preparar los derivados de amida se prepararon fácilmente a partir de quinuclidinona mediante reacción con isocianuro de tosilmetilo, seguido de reducción.
Los ésteres de biciclobases se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento de ácidos con el bicicloalcohol usando trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (Ahn, C.; Correia, R.; DeShong, P. J. Org. Chem., 2002, 67, 1751). Como alternativa, los ésteres de biciclobases se pueden preparar mediante la reacción de los ácidos con el bicicloalcohol en presencia de cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de oxalilo en piridina (Brewster, J. H.; Ciotti Jr., C. J. J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6214). Las amidas de biciclobases se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento de ácidos con la bicicloamina y HBTU, HATU, o HOBt y EDCI en DMF, o convirtiendo los ácidos en el cloruro de ácido correspondiente y después mediante reacción con la bicicloamina (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthom, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; Macor, J.E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321). Los acoplamientos se realizan generalmente a 0ºC y se mantienen a temperatura ambiente durante 18-24 horas. Los aductos resultantes se pueden aislar y purificar mediante técnicas estándar, tales como cromatografía o recristalización, practicadas por los expertos en la técnica.
Un experto normal en la técnica reconocerá que los compuestos de Fórmulas I y IA pueden existir en diferentes formas tautómeras y de isómeros geométricos. Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereómeras, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros sustancialmente puros, y enantiómeros puros, están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen no más de 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, preferiblemente no más de 2%, lo más preferible no más de 1%.
Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo mediante formación de sales diastereoisómeras usando un ácido o base ópticamente activo, o formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canfosulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan entonces de las sales diastereómeras separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivación convencional, escogida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables de forma habitual. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Igualmente, los compuestos ópticamente activos de Fórmulas I y IA se pueden obtener utilizando materiales de partida ópticamente activos en procedimientos de síntesis quirales en condiciones de reacción que no provoquen racemiza-
ción.
Además, un experto normal en la técnica reconocerá que los compuestos se pueden usar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo enriquecidas en el contenido de ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C y/o ^{14}C. En una realización particular, los compuestos están deuterados. Tales formas deuteradas se pueden obtener mediante el procedimiento descrito en las patentes U.S. n^{os} 5.846.514 y 6.334.997. Como se describe en las patentes U.S. n^{os} 5.846.514 y 6.334.997, la deuteración puede mejorar la eficacia e incrementar la duración de la acción de los fármacos.
Los compuestos sustituidos con deuterio se pueden sintetizar usando diversos métodos tales como se describen en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 p. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:
20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Cuando sea aplicable, la presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describe aquí, tales como formas de bases libres, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de todos los compuestos de la presente invención para los que se pueden preparar sales o profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido sálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico, y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las que el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y colina. Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar mediante reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado vía cualquiera de un número de métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada vía una variedad de métodos conocidos.
Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácidos que se pueden obtener mediante reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser un hidrocloruro, un hidrobromuro, un hidroformiato, un maleato, o una sal de alquilbencenosulfonato (por ejemplo, una sal de alquil C_{1-4}-bencenosulfonato tal como una sal de 4-metilbencenosulfonato).
Preferiblemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como intermedios, por ejemplo para aislar el compuesto como una sal y después convertir nuevamente la sal en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre se puede convertir entonces, si se desea, en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
Un experto normal en la técnica también reconocerá que algunos de los compuestos de Fórmulas I y IA pueden existir en diferentes formas polimórficas. Como se sabe en la técnica, el polimorfismo es una capacidad de un compuesto para cristalizar como más de una especie cristalina o "polimórfica" distinta. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos disposiciones o formas polimórficas diferentes de esa molécula del compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen mediante la misma fórmula o composición química y son tan distintas en naturaleza química como estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes.
Un experto normal en la técnica reconocerá además que los compuestos de Fórmulas I y IA pueden existir en diferentes formas solvatadas. Los solvatos de los compuestos de la invención también se pueden formar cuando se incorporan moléculas de disolvente en la estructura reticular cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como un ingrediente activo de una formulación. De este modo, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de Fórmulas I y IA que contienen, por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Existen numerosas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos según la invención. Los ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales están contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicado por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edición actual).
En vista de su actividad estimuladora alfa-7 y preferiblemente su grado elevado de selectividad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que necesite estimulación de los receptores alfa-7. La administración se puede lograr según las necesidades del paciente, por ejemplo oralmente, nasalmente, parenteralmente (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrasternalmente y mediante infusión), mediante inhalación, rectalmente, vaginalmente, tópicamente y mediante administración ocular.
Se pueden usar diversas formas farmacéuticas orales sólidas para administrar compuestos de la invención, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, pastillas para chupar, y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, comprimidos y geles de liberación a lo largo del tiempo también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
También se pueden usar diversas formas farmacéuticas orales líquidas para administrar compuestos de la invención, incluyendo disoluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes, y elixires. Tales formas farmacéuticas también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica, tales como agua, y excipientes adecuados conocidos en la técnica, tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por ejemplo intravenosamente, en forma de una disolución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles. Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de un pesario, tampón, crema, gel, espuma en pasta, o formula de pulverización que contiene, además del ingrediente activo, vehículos adecuados tales como son conocidos en la técnica.
Para administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, disoluciones, pastas, polvos, pulverizaciones, y gotas, adecuados para la administración a la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica vía medios tales como parches transdérmicos.
También se pueden obtener formulaciones en aerosol adecuadas para la administración vía inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se pueden administrar mediante inhalación en forma de un polvo (por ejemplo, micronizado), o en forma de disoluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar en un propelente aceptable a presión.
Los compuestos se pueden administrar como el único agente activo, o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de la alteración cognitiva y/o pérdida de memoria, por ejemplo otros agonistas de \alpha-7, inhibidores de PDE4, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores muscarínicos m1 y m2, moduladores del receptor de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMDA-4, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de cannabinoides, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepecilo, rivastigimina y glantanamina). En tales combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar según su intervalo de dosificación habitual o a una dosis por debajo de su intervalo de dosificación habitual.
Los compuestos de la invención se pueden usar conjuntamente con "moduladores positivos" que potencian la eficacia de los agonistas de receptores nicotínicos. Véanse, por ejemplo, los moduladores positivos descritos en los documentos WO 99/56745, WO 01/32619, y WO 01/32622. Tal terapia combinatoria se puede usar para tratar afecciones/enfermedades asociadas con una transmisión nicotínica reducida.
\newpage
Además, los compuestos se pueden usar conjuntamente con compuestos que se unen a péptidos A\beta y de ese modo inhiben la unión de los péptidos a los subtipos \alpha7nAChr. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505.
Los compuestos de la presente invención son ligandos de alfa-7 nicotínicos, preferiblemente agonistas, especialmente agonistas parciales, para el receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7. Los ensayos para determinar la actividad de acetilcolina nicotínica son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999. 38(5): p. 679-90. Como agonistas para los \alpha-7 nAChR, los compuestos son útiles en la profilaxis y tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones asociadas con el sistema nervioso central. Los receptores de acetilcolina nicotínicos son receptores de canales iónicos que están compuestos de cinco subunidades proteicas que forman un poro conductor de iones central. Actualmente, hay once subunidades de nAChR neuronales conocidas (\alpha2-\alpha9 y \beta2-\beta4). También hay otras 5 subunidades expresadas en el sistema nervioso periférico (\alpha1, \beta1, \gamma, \delta, \varepsilon).
Los subtipos de receptores nAChR pueden ser homopentaméricos o heteropentaméricos. El subtipo que ha recibido considerable atención es el subtipo del receptor \alpha7 homopentamérico formado por cinco subunidades \alpha7. Los \alpha7nAChR muestran una elevada afinidad por nicotina (agonista) por \alpha-bungarotoxina (antagonista). Los estudios han mostrado que los agonistas de \alpha7-nAChR pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas, y alteraciones cognitivas, entre otros. Aunque la nicotina es un agonista conocido, existe la necesidad de desarrollar otros agonistas de \alpha7-nAChR, especialmente agonistas selectivos, que sean menos tóxicos o que muestren menor número de efectos secundarios que la nicotina.
El compuesto anabaseína, es decir, 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidropiridina, es una toxina de origen natural en ciertos gusanos marinos (gusanos nemertinos) y hormigas. Véase, por ejemplo, Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. La anabaseína es un activador potente de receptores nicotínicos de mamíferos. Véase, por ejemplo, Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Ciertos análogos de anabaseína, tales como anabasina y DMAB (3-[4-(dimetilamino)benciliden]-3,4,5,6-tetrahidro-2',3'-bipiridina), también son agonistas conocidos de receptores nicotínicos. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5.602.257 y WO 92/15306. Un análogo de anabaseína particular, (E-3-[2,4-dimetoxibenciliden]-anabaseína, también conocido como GTS-21 y DMXB (véase, por ejemplo, el documento US 5.741.802), es un agonista parcial selectivo de \alpha7-nAChR que se ha estudiado ampliamente. Por ejemplo, la inhibición sensorial anormal es un déficit de procesamiento sensorial en esquizofrénicos, y se ha encontrado que GTS-21 incrementa la inhibición sensorial a través de la interacción con los \alpha7-nAChR. Véase, por ejemplo, Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).
Otro compuesto que se sabe que es un agonista selectivo de \alpha7-nAChR es tropisetrón, es decir, indol-3-carboxilato de 1\alphaH,5\alphaH-tropan-3\alpha-ilo. Véase J. E- Mayor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Mend. Chem. Lett. 2001, 319-321).
La presente invención incluye además métodos de tratamiento que implican la activación de receptores nicotínicos \alpha-7. De este modo, la presente invención incluye méto7dos para activar/estimular selectivamente receptores nicotínicos \alpha-7 en animales, por ejemplo en mamíferos, especialmente en seres humanos, en los que tal activación/estimulación tiene un efecto terapéutico, tal como cuando tal activación puede aliviar afecciones que implican síndromes neurológicos, tales como la pérdida de memoria, especialmente memoria a largo plazo. Tales métodos comprenden administrar a un animal que lo necesite, especialmente un mamífero, más especialmente un ser humano, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas I y IA, solo o como parte de una formulación, como se describe
aquí.
Según un aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la disfunción de la transmisión del receptor de acetilcolina nicotínico en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según un aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de receptores de acetilcolina nicotínicos defectuosos o que funcionan mal, particularmente receptores de \alpha7nAChR, en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según un aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la transmisión suprimida del receptor de acetilcolina nicotínicos en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad psicótica, una alteración cognitiva (por ejemplo, alteración de la memoria), o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la pérdida de sinapsis colinérgicas en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno neurodegenerativo mediante activación de los receptores de \alpha7nAChR en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para proteger neuronas en un mamífero, por ejemplo un ser humano, de la neurotoxicidad inducida por activación de receptores de \alpha7nAChR.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno neurodegenerativo inhibiendo la unión de péptidos A\beta a receptores de \alpha7nAChR en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para proteger neuronas en un mamífero, por ejemplo un ser humano, de la neurotoxicidad inducida por péptidos A\beta.
Según otro aspecto de uso de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para aliviar la inhibición de la función colinérgica inducida por péptidos A\beta en un mamífero, por ejemplo un ser humano.
Los agentes que se unen a receptores de acetilcolina nicotínicos se han señalado como útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diversas enfermedades y afecciones, particularmente enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que implican una disfunción del sistema colinérgico, y una afección de la memoria y/o alteración cognitiva, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca [ejemplos de trastornos psicóticos], síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas], trastornos cognitivos (tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, alteración de la memoria, pérdida de la memoria, déficit cognitivo, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención), y otros usos, tales como el tratamiento de la adicción a la nicotina, la inducción del cese del tabaquismo, para tratar dolor (es decir, uso analgésico), para proporcionar neuroprotección, para tratar el desfase horario, para tratar la inflamación, y para tratar la septicemia. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Capítulo 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136; 320-27 (1998); y Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, p. 525-535.
De este modo, según la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente, especialmente un ser humano, que sufre enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que implican una disfunción del sistema colinérgico, y una afección de la memoria y/o alteración cognitiva, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca [ejemplos de trastornos psicóticos], síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas], y/o trastornos cognitivos (tales como enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, alteración de la memoria, pérdida de memoria, déficit cognitivo, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención).
Los trastornos neurodegenerativos incluidos en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de neuronas motoras, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Guam de ALS-Parkinson-demencia, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonígrica, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelosa tipo 3, degeneraciones olivopontocerebelosas, enfermedad de Gilles De La Tourette, parálisis bulbar, parálisis pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffman, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedades priónicas (tales como Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, Kuru e insomnio familiar mortal), y trastornos neurodegenerativos que resultan de isquemia o infarto cerebral, incluyendo oclusión por embolia y oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, pero sin limitarse a, epidural, subdural, subaracnoidea e intracerebral), y lesiones intracraneales e intravertebrales (incluyendo, pero sin limitarse a, contusión, penetración, cizallamiento, compresión y laceración).
Además, los agonistas de los \alpha-7nAChR, tales como los compuestos de la presente invención, se pueden usar para tratar demencia relacionada con la edad y otras demencias y afecciones con pérdida de memoria, incluyendo pérdida de memoria relacionada con la edad, senilidad, demencia vascular, enfermedad de la materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por traumatismo craneal y daño cerebral difuso, demencia pugilística y demencia del lóbulo frontal. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505. De este modo, según la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente, especialmente un ser humano, que sufre demencia relacionada con la edad y otras demencias y afecciones con pérdida de memoria.
De este modo, según una realización adicional, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar pacientes que sufren alteración de la memoria debido a, por ejemplo, alteración cognitiva leve debido a envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneal, apoplejía, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, y otras afecciones neurológicas, así como enfermedades por VIH y cardiovasculares.
Se sabe que la proteína precursora de amiloide (APP) y péptidos A\beta derivados de ella, por ejemplo A\beta_{1-40}, A\beta_{1-42}, y otros fragmentos, están implicados en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los péptidos A\beta_{1-42} no están implicados sólo en neurotoxicidad, sino también se sabe que inhiben la función transmisora colinérgica. Adicionalmente, se ha determinado que los péptidos A\beta se unen a los \alpha7-nAChR. De este modo, los agentes que bloquean la unión de los péptidos A\beta a los \alpha7-nAChR son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/62505. Además, la estimulación de los \alpha7-nAChR puede proteger a las neuronas frente a citotoxicidad asociada con péptidos A\beta. Véase, por ejemplo, Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.
De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir demencia en un paciente con Alzheimer, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las Fórmulas I y IA para inhibir la unión de un péptido amiloide beta (preferiblemente A\beta_{1-42}) con los nAChR, preferiblemente los \alpha-7 nAChR, lo más preferible \alpha-7 nAChR humanos (así como un método para tratar y/o prevenir otras manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer, que incluyen, pero no se limitan a, déficits cognitivos y de lenguaje, apraxias, depresión, delirios y otros síntomas y signos neuropsiquiátricos, y anormalidades del movimiento y de
andar).
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar otras enfermedades amiloidósicas, por ejemplo angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditaria no neuropática, síndrome de Down, macroglobulinemia, poliserositis familiar recurrente, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis relacionada con el páncreas y el corazón, artropatía por hemodiálisis crónica, y amiloidosis finlandesa y de Iowa.
Además, se ha implicado a los receptores nicotínicos en el desempeño de un papel en la respuesta del organismo a la ingestión de alcohol. De este modo, los agonistas para los \alpha-7nAChR se pueden usar en el tratamiento de la retirada de alcohol, y en terapia anti-intoxicación. De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente para la retirada del alcohol, o para tratar un paciente con terapia anti-intoxicación.
Los agonistas para los subtipos de \alpha-7nAChR también se pueden usar para la neuroprotección frente al daño asociado con apoplejías e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato. De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente para proporcionar neuroprotección frente a daño asociado con apoplejías e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato.
Como se señala anteriormente, los agonistas para los subtipos de \alpha-7nAChR también se pueden usar en el tratamiento de la adicción a la nicotina, incluyendo cese del tabaquismo, para tratar el dolor, y para tratar el desfase horario, obesidad, diabetes, inflamación, y septicemia. De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que sufre adicción a la nicotina, dolor, desfase horario, obesidad y/o diabetes, o un método para inducir el cese del tabaquismo en un paciente.
El reflejo inflamatorio es una respuesta del sistema nervioso autónomo a una señal inflamatoria. Al sentir un estímulo inflamatorio, el sistema nervioso autónomo responde a través del nervio vago liberando acetilcolina y activando los receptores \alpha7 nicotínicos en macrófagos. Estos macrófagos a su vez liberan citocinas. Las disfunciones en esta ruta se han relacionado con enfermedades inflamatorias humanas que incluyen artritis reumatoide, diabetes y septicemia. Los macrófagos expresan el receptor \alpha7 nicotínico, y es probable que este receptor medie la respuesta antiinflamatoria colinérgica. Por lo tanto, los compuestos con afinidad por el receptor de \alpha-7nACh en macrófagos pueden ser útiles para enfermedades inflamatorias humanas, incluyendo artritis reumatoide, diabetes y septicemia. Véase, por ejemplo, Czura, C J et al., J. Intern. Med., 2005, 257(2), 156-66.
De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que sufre una enfermedad inflamatoria, tal como, pero sin limitarse a, artritis reumatoide, diabetes o septicemia.
Además, debido a su afinidad por los \alpha-7nAChR, se pueden usar derivados marcados radioactivamente de los compuestos de Fórmulas I, IA o IB (por ejemplo, derivados marcados con C^{11} o F^{18}) en formación de neuroimágenes de los receptores en, por ejemplo, el cerebro. De este modo, usando tales agentes marcados radioactivamente se pueden realizar imágenes in vivo de los receptores usando, por ejemplo, la formación de imágenes por PET.
El estado de alteración de la memoria se manifiesta mediante alteración de la capacidad para aprender nueva información, y/o la incapacidad para recordar información previamente aprendida. La alteración de la memoria es un síntoma principal de demencia, y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y traumatismo craneal, así como disminución cognitiva relacionada con la edad.
De este modo, según una realización de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que sufre, por ejemplo, alteración cognitiva leve (MCI), demencia vascular (VaD), disminución cognitiva asociada con la edad (AACD), amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, parada cardíaca, y/o anestesia general, déficits de memoria por exposición temprana a agentes anestésicos, alteración cognitiva inducida por falta de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con SIDA, alteración cognitiva relacionada con epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, alteraciones de la memoria inducidas por drogas/sustancias, demencia pugilística (síndrome del boxeador), y demencia de animales (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.).
Las dosis de los compuestos de la presente invención dependen de una variedad de factores que incluyen el síndrome particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico, el perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualesquiera efectos secundarios perniciosos, entre otras consideraciones.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a mamíferos, particularmente seres humanos, a niveles de dosificación típicos habituales para agonistas de receptores \alpha-7 nicotínicos, tales como los compuestos agonistas de receptores \alpha-7 nicotínicos conocidos mencionados anteriormente. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar, en dosis individuales o múltiples, mediante administración oral en una cantidad de dosis de, por ejemplo, 0,0001-10 mg/kg/día, por ejemplo 0,01-10 mg/kg/día. Las formas farmacéuticas unitarias pueden contener, por ejemplo, 1-200 mg de compuesto activo. Para la administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar en dosis individuales o múltiples.
Por supuesto, al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, se entenderá que la referencia a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares particulares no pretende ser limitante, sino que se ha de leer para que incluya todos los materiales relacionados que un experto normal en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en el que se presenta la discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otro y todavía lograr resultados similares, si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías para ser capaces, sin experimentación excesiva, de realizar tales sustituciones según servirán óptimamente para sus fines al usar los métodos y procedimientos descritos aquí.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, se debería de tener claramente en mente que otras realizaciones, y diferentes, de los métodos descritos según la presente invención sin duda surgirán por sí mismas para los expertos en la técnica pertinente.
En lo anterior y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan sin corregir en grados Celsius; y, excepto que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso.
Ejemplos
Todos los espectros se registraron a 300 MHz en un RMN de Bruker Instrumems, excepto que se señale de otro modo. Las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz), y los picos se dan con relación a TMS (\delta 0,00 ppm). Las reacciones con microondas se realizaron usando un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizer^{TM} en viales para reactores de microondas de 2,5 ml o 5 ml de Personal Chemistry. Todas las reacciones se llevaron a cabo a 200ºC durante 600 s con el tiempo de mantenimiento fijo ON, excepto que se señale de otro modo. Las resinas de intercambio iónico de ácido sulfónico (SCX) se adquirieron de Varian Technologies. La HPLC analítica se llevó a cabo en columnas Xterra RP_{18} 3,5 \mu de 4,6 mm x 100 mm usando un gradiente de 20/80 a 80/20 de agua (0,1% de ácido fórmico)/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) durante 6 min. La HPLC preparativa se llevó a cabo en columnas Xterra Prep RP_{18} 5 \mu de 30 mm x 100 mm usando un gradiente de 8 min. de 95/5 a 20/80 de agua (0,1% de ácido fórmico)/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico).
Procedimientos representativos I. Síntesis de Ácidos
Procedimiento 1
El procedimiento 1 proporciona un método para la conversión de isatinas sustituidas en los ácidos indazol-3-carboxílicos correspondientes.
La conversión de las isatinas sustituidas en los ácidos indazol-3-carboxílicos correspondientes es esencialmente el mismo método como se describe para el ácido indazol-3-carboxílico: Snyder, H.R., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. La isatina sustituida (22,1 mmoles) se diluyó con hidróxido de sodio 1 N (24 ml) y se calentó a 50ºC durante 30 min. La disolución de color burdeos se dejó enfriar hasta rt y se mantuvo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se trató con una disolución a 0ºC de nitrito de sodio (22,0 mmoles) en agua (5,5 ml). Esta disolución se añadió a través de una pipeta sumergida por debajo de la superficie de una disolución agitada vigorosamente de ácido sulfúrico (2,3 ml) en agua (45 ml) a 0ºC. La adición tomó 15 min., y la reacción se mantuvo durante otros 30 min. Se añadió una disolución fría (0ºC) de cloruro de estaño (II) dihidratado (52,7 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la mezcla de reacción durante 10 min., y la suspensión se mantuvo durante 60 min. Los sólidos precipitados se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron para dar un balance de masas cuantitativo. El sólido se recristalizó en ácido acético (20 ml/g) para proporcionar el ácido como un sólido amarillo claro. Los ácidos se acoplaron con 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano según el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ácidos se prepararon según este método:
Ácido 5-promo-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 7-metoxi-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico, y
Ácido 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 2
El procedimiento 2 proporciona un método para la preparación de 5-difluorometoxiindazol-3-ácido a partir de 3-bromo-4-nitrofenol.
Se añadió 3-bromo-4-nitrofenol (10,0 mmoles) a una suspensión de hidróxido de sodio (29,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml), y la suspensión se mantuvo durante 15 min. a rt. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (20,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éter difluorometílico con un rendimiento de 75% como un aceite amarillo.
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (328 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (328 mmoles) en dimetilsulfóxido (40 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC y se mantuvo durante 0,5 h. Se añadió gota a gota una disolución del éter difluorometílico (149 mmoles) en dimetilsulfóxido (80 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 5 h. La disolución enfriada se vertió en agua helada, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el diéster bruto con un rendimiento de 112% como un aceite. El diéster (167 mmoles), hidróxido de sodio (500 mmoles) y agua (335 ml) se combinaron y se calentaron a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt, y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 100 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó con cautela hasta 1 con ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron para proporcionar el ácido con un rendimiento de 61%.
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (203 mmoles) a etanol (300 ml) a 0ºC. Después de 0,5 h, se añadió el ácido (101 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 200 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster con un rendimiento de 60% como un aceite marrón.
El éster (60,4 mmoles) se disolvió en etanol (103 ml), se diluyó con agua (71 ml), y se trató con cloruro de amonio (243 mmoles) y polvo de hierro (301 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos, y la suspensión se filtró a través de Celite, y la torta del filtro se lavó con etanol tres veces. El filtrado se concentró, el residuo se suspendió en ácido clorhídrico 2 N y se agitó vigorosamente durante 0,5 h. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml), y el pH se ajustó hasta 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio). Se añadieron anhídrido acético (392 mmoles), nitrito de isoamilo (291 mmoles), y acetato de potasio (51,0 mmoles) a la capa orgánica, y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 h. La disolución se evaporó, y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y diclorometano (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster N-acetilindazólico con un rendimiento de 79% como un aceite marrón.
El éster (63,8 mmoles), hidróxido de sodio (193 mmoles) y agua (65 ml) se combinaron, y la reacción se mantuvo durante 24 h a 60ºC. Después de enfriar hasta rt, la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 50ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y diclorometano, y se secaron para proporcionar el ácido con un rendimiento de 27%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ácidos se prepararon según este método:
Ácido 5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3
El procedimiento 3 proporciona un método para el acoplamiento entre los ésteres carboxílicos bromados y reactivos de cinc para formar derivados alquil- y aril-sustituidos.
Una vasija de reacción para microondas de 5 ml se cargó con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,030 mmoles, 0,1 eq.) y el bromoéster (0,30 mmoles). La vasija se vació y se volvió a llenar con gas argón. En una vasija de reacción separada, se añadió una disolución del reactivo de Grignard (1,2 mmoles, 4 eq.) a una disolución de cloruro de cinc 0,5 M (1,2 mmoles, 4 eq.) en tetrahidrofurano a rt. La suspensión se mantuvo durante 30 min., y todo el contenido se transfirió a la vasija de reacción vía una cánula. La vasija se cerró herméticamente y se sometió a irradiación de microondas a 100ºC durante 600 s. La reacción se paralizó con ácido acético (0,5 ml) y se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano/metanol 9/1 (5 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (1/1 hasta 0/1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el éster. El éster se añadió a una disolución de hidróxido de sodio 2 N, y la suspensión se calentó hasta 60ºC. Después de 2 h, la disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se acidificó hasta pH \sim 2. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar el ácido como un sólido blancuzco a amarillo claro. El ácido se acopló con 1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano según el procedimiento A.
El reactivo de Grignard de tiazol está comercialmente disponible. Como alternativa, el aril-litio y el reactivo de aril-cinc correspondiente se pueden generar según el procedimiento esquematizado por Reeder, M.R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696. Los reactivos cínquicos de oxazol, y reactivos relacionados, se prepararon según este procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ácidos se prepararon según este método:
Ácido 5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 6-(1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico, y
Ácido 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4
El procedimiento 4 proporciona una preparación de ácidos bencisotiazol-3-carboxílicos sustituidos a partir de los tiofenoles correspondientes.
A una disolución de 3-metoxitiofenol (26,7 mmoles) en éter (20 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (43 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h, se enfrió hasta rt, y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante se disolvió en diclorometano (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con cloruro de aluminio (32,0 mmoles) en porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min., se enfrió hasta rt, y se vertió en agua helada con agitación. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (4/1 acetato de etilo/hexano) que proporcionó 6-metoxi-1-benzotiofen-2,3-diona (47%) como un sólido naranja.
A una mezcla de la diona (0,44 mmoles) en disolución acuosa al 30% de hidróxido de amonio (2,0 ml) se añadió una disolución acuosa al 35% de peróxido de hidrógeno (0,2 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo durante 12 h. Los sólidos de color rosa precipitados se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron a alto vacío para dar 6-metoxibencisotiazol-3-carboxamida (42%).
A una disolución de la amida (5,46 mmoles) en metanol (100 ml) se añadió hidróxido de sodio 10 N (12 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió hasta rt, y se acidificó hasta pH < 2 mediante adición lenta de ácido clorhídrico conc. La capa orgánica se extrajo con diclorometano (2 x) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (300/50/1 diclorometano/metanol/ácido fórmico) para proporcionar ácido 6-metoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxílico (89%) como un sólido rosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ácidos se prepararon mediante este método:
Ácido 6-metoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxílico, y
Ácido 6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5
El procedimiento 5 proporciona un método para el atrapamiento de aril-litios de indazol con cetonas, y el acoplamiento con 3-aminoquinuclidina para formar derivados heterocíclicos.
Se preparó 6-bromoindazol-3-carboxilato de terc-butilo a partir del ácido mediante reacción con un exceso de 2 veces de dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de tratamiento con hidróxido de sodio. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% de aceite mineral) (4,8 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC se añadió lentamente una disolución de 6-bromoindazol-3carboxilato de terc-butilo (4,0 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml). Después de agitar durante 0,5 h a 0ºC, la mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió una disolución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano (5,1 mmoles). Después de 0,5 h a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución de tetrahidropiran-4-ona (5 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h, y se calentó hasta 0ºC. La mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (70/30 acetato de etilo/hexanos) para producir éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (68%) como un sólido incoloro.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (0,86 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 ml), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (76%).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (1,0 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml), trietilsilano (2 ml), y diclorometano (3 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar ácido 6-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico (60%) como un sólido bronceado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ácidos se prepararon usando este método:
Ácido 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
Ácido 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico, y
Ácido 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 6
El procedimiento 6 proporciona un método para la preparación de 6-difluorometoxiindazol-3-ácido a partir de 4-nitrofenol.
Se añadió 4-nitrofenol (162 mmoles) a una suspensión de hidróxido de sodio (485 mmoles) en N,N-dimetilfor-
mamida (150 ml), y la suspensión se mantuvo durante 15 min. a rt. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (329 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éter difluorometílico con un rendimiento de 59% como un aceite amarillo.
Se disolvió el nitroéter (149 mmoles) en etanol (37,5 ml), se diluyó con agua (25 ml), y se trató con cloruro de amonio (84,7 mmoles) y polvo de hierro (105 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y la suspensión se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con etanol tres veces, y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se disolvió en agua, y el pH se ajustó hasta 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron hasta un aceite amarillo. El aceite se disolvió en anhídrido acético (23,5 mmoles), y la mezcla de reacción se mantuvo a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. Los sólidos precipitados se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la acetamida con un rendimiento de 62% como un sólido amarillo claro.
Se añadió anhídrido acético (19,6 mmoles) a una disolución de la acetamida (13,2 mmoles) en cloroformo (20 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (16,0 mmoles), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 30 min. La disolución enfriada se diluyó con agua (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar la nitroamida con un rendimiento de 83%.
Se combinaron la amida (11,0 mmoles), hidróxido de sodio (43,8 mmoles) y agua (10 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1,5 horas a 60ºC. La reacción se dejó enfriar hasta rt, y los sólidos precipitados se aislaron mediante filtración, y se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la anilina con un rendimiento de 98% como un sólido amarillo claro.
La anilina (15,7 mmoles) se mezcló con ácido bromhídrico al 40% (14,3 g) y agua (10 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80-90ºC a fin de disolver completamente la anilina. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió una disolución de nitrito de sodio (23,2 mmoles) en agua (5,3 ml) durante un período de 15 min. La disolución se mantuvo durante 40 minutos a 0-5ºC, y se filtró. Se disolvió bromuro de cobre (I) (18,8 mmoles) en ácido bromhídrico al 40% (21 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La disolución de la sal diazo se añadió lentamente a la disolución de cobre, y la mezcla se mantuvo durante 30 min. a 0-10ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 30 min. y después a 100ºC durante 10 min. para asegurar su terminación. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 1 M, agua, ácido clorhídrico 1 N, y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el nitrobromuro con un rendimiento de 76% como un sólido amarillo claro.
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (25,7 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (25,8 mmoles) en dimetilsulfóxido (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC y se mantuvo durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución del nitrobromuro (11,7 mmoles) en dimetilsulfóxido (7 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 5 h. La disolución enfriada se vertió en agua helada, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el diéster bruto como un aceite. El diéster (11,7 mmoles), hidróxido de sodio (35 mmoles) y agua (20 ml) se combinaron y se calentaron a 60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt, y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 100 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó con cautela hasta 1 con ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta 0ºC, y los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron para proporcionar el ácido con un rendimiento de 64%.
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (15,3 mmoles) a etanol (50 ml) a 0ºC. Después de 30 min., se añadió el ácido (7,69 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster con un rendimiento de 94% como un aceite marrón.
Se añadió anhídrido acético (6,0 ml) a una suspensión del éster (3,64 mmoles), y ácido acético (7,0 ml) a 0ºC. Se añadió en porciones polvo de cinc (14,6 mmoles) durante 15 min., y la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 min. a 0ºC y después durante 1,5 h a rt. Se añadió polvo de cinc adicional (6,15 mmoles), y la reacción se mantuvo durante 3 h. La suspensión se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar la acetamida con un rendimiento de 92% como un aceite marrón.
Se añadieron anhídrido acético (13,7 mmoles), nitrito de isoamilo (13,7 mmoles) y acetato de potasio (2,04 mmoles) a una disolución de la acetamida (3,92 mmoles) en cloroformo (20 ml), y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 h. La disolución se evaporó, y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster N-acetilindazólico bruto como un aceite marrón.
El éster (3,36 mmoles), hidróxido de sodio (10 mmoles) y agua (5 ml) se combinaron, y la reacción se mantuvo durante 24 h a 60ºC. Después de enfriar hasta rt, la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 30 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y diclorometano, y se secaron para proporcionar el ácido con un rendimiento de 26%.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ácido se preparó según este método:
Ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
II. Síntesis de Bases
Procedimiento 7
El procedimiento 6 detalla la preparación de 3-aminometilquinuclidina a partir de quinuclidinona.
Se añadió una disolución de isocianuro de tosilmetilo (50,0 mmoles) en etanol (4 ml) a la disolución de quinuclidona (40,0 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (155 ml), y la mezcla se enfrió hasta -5ºC. Se añadió en porciones terc-butóxido de potasio sólido (130 mmoles), durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta RT después de 30 min., y se mantuvo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con ácido clorhídrico saturado en isopropanol. Se añadió éter dietílico, y los sólidos se recogieron mediante filtración para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 88% como un sólido amarillo.
Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y paladio al 10% sobre carbón (9,6 g) a una disolución del nitrilo (35,0 mmoles) en metanol (720 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo en una atmósfera de gas hidrógeno durante 4,5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró para producir un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en metanol y se volvió a precipitar con éter etílico (400 ml). Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 32% como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 3,30 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,6 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
III. Procedimientos de Acoplamiento y Derivatización Procedimiento A Representativo
El procedimiento A proporciona un método para la formación de éster usando las condiciones de Mitsunobu.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
3
A una disolución de ácido 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (0,50 mmoles), (3R)-quinuclidin-3-ol (0,57 mmoles), y trifenilfosfina (0,57 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC se añadió una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,57 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar hasta rt durante 2 horas, y se mantuvo durante 16 h. La mezcla se cargó en una columna SCX (5 g) y se lavó con metanol. El producto se eluyó con metanol/dimetiletilamina (9/1) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el producto deseado con un rendimiento de 1%. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,65 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,0, 1H), 7,74 (d, J = 6,0, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 5 H), 2,55 (s, 3 H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,21-1,93 (m, 3 H); LC/MS (EI) t_{R} 4,7 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Hidroformiato de 5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 20%. LC/MS (EI) t_{R} 4,8 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 17%. LC/MS (EI) t_{R} 2,4 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 20%. LC/MS (EI) t_{R} 3,3 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 14%. LC/MS (EI) t_{R} 5,0 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2-2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 10%. LC/MS (EI) t_{R} 4,3 min., m/z 338 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 10%. LC/MS (EI) t_{R} 4,7 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 8
Hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 1%. LC/MS (EI) t_{R} 4,7 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Hidroformiato de 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 10%. LC/MS (EI) t_{R} 2,8 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 7%. LC/MS (EI) t_{R} 4,3 min., m/z 354 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 11
Hidroformiato de 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento A con un rendimiento de 8%. LC/MS (EI) t_{R} 3,0 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B Representativo
El procedimiento B proporciona un método para la formación de ésteres usando activación con cloruro de tosilo (o cloruro de oxalilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (0,16 mmoles) a una disolución a 0ºC de ácido 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico (0,81 mmoles) en piridina (5,00 ml). Se añadió (3S)-quinuclidin-3-ol (0,81 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt. La mezcla de reacción se mantuvo durante 16 h, y se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en metanol y se cargó en una columna SCX de 5 g. La columna se lavó con metanol, y el producto se eluyó con metanol/dimetiletilamina (9/1) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el producto deseado con un rendimiento de 16%. Nota: este procedimiento funciona igualmente bien cuando el cloruro de p-toluenosulfonilo se sustituye por cloruro de oxalilo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,9, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,72-3,29 (m, 6H), 2,56 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 3H); LC/MS (EI) t_{R} 4,9 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 13
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 3%. LC/MS (EI) t_{R} 4,8 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 1%. LC/MS (EI) t_{R} 2,5 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 2,5 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 16
5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 3%. LC/MS (EI) t_{R} 3,9 min., m/z 355 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
4-metilbencenosulfonato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 4%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
4-metilbencenosulfonato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 4%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 19
4-metilbencenosulfonato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
21
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
4-metilbencenosulfonato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
22
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 0,3%. LC/MS (EI) t_{R} 4,8 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
6-metoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
23
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 24%. LC/MS (EI) t_{R} 4,3 min., m/z 319 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 22
Hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 8%. LC/MS (EI) t_{R} 2,9 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Hidroformiato de 6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 38%. LC/MS (EI) t_{R} 4,7 min., m/z 333 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 11%. LC/MS (EI) t_{R} 2,5 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 25
Hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 3,3 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Hidroformiato de 7-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 9%. LC/MS (EI) t_{R} 2,9 min., m/z 302 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 3%. LC/MS (EI) t_{R} 4,7 min., m/z 338 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 28
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 3%. LC/MS (EI) t_{R} 4,9 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 12%. LC/MS (EI) t_{R} 4,9 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Hidroformiato de 7-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 3%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 356 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 31
Hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Hidroformiato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 1%. LC/MS (EI) t_{R} 4,6 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 34
Hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
36
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 1%. LC/MS (EI) t_{R} 4,9 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Hidroformato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo
37
Preparado mediante el procedimiento B con un rendimiento de 2%. LC/MS (EI) t_{R} 3,9 min., m/z 354 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Representativo C
El procedimiento C proporciona un método para la formación de amidas usando activación con HATU.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Hidroformiato de N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)-5-trifluorometoxi-1H-indazol-3-carboxamida (para comparación)
38
A una disolución de ácido 5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxílico (0,40 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se añadió dihidrocloruro de 1-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)metanamina (0,40 mmoles) y HATU (0,40 mmoles). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (10,0 mmoles), y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 h. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h, y se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en metanol y se cargó en una columna SCX de 5 g. La columna se lavó con metanol, y el producto se eluyó con metanol/dimetiletilamina (9/1) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el producto deseado con un rendimiento de 20%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,47 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1, 1H), 7,36 (d, J = 9,1, 1H), 3,63-3,52 (m, 3 H), 3,48-3,23 (m, 4H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,66-2,44 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 2,06-1,85 (m, 3 H); LC/MS (EI) t_{R} 4,8 min., m/z 369 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Hidroformiato de N-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)-6-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida (para comparación)
39
Preparado mediante el procedimiento C con un rendimiento de 20%. LC/MS (EI) t_{R} 2,5 min., m/z 315 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Unión de [^{3}H]MLA Materiales
cerebro de rata: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2
comprimido de cóctel de inhibidor de proteasas: Roche, CAT No. 1697498
Preparación de Membranas
Cerebros de rata en 20 vol (p/v) de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo con inhibidores de proteasas (un comprimido por 50 ml) se homogeneizaron con un Politrón durante 10 s en el ajuste 11, después se centrifugaron 10 min. a 1000 g, 4ºC. El sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 20 min. a 20.000 g, 4ºC. Los peletes se resuspendieron en tampón de unión (200 mM de TRIS-HCl, 20 mM de HEPES, pH 7,5, 144 mM de NaCl, 1,5 mM de KCl, 1 mM de MgSO_{4}, 2 mM de CaCl_{2}, 0,1% (p/v) de BSA) y se almacenaron en preparaciones membránicas a 80ºC.
Para el ensayo de saturación, la mezcla de ensayo de 200 \mul en tampón de unión contiene 200 \mug de proteína membránica, 0,2 a 44 nM de [^{3}H]MLA. La unión no específica se definió usando 1 \muM de MLA. El ensayo de competición se llevó a cabo con 2 nM de [^{3}H]MLA y un intervalo deseable de compuestos. La mezcla de ensayo se incubó a 22ºC durante 2 horas, después se cosechó con un filtro de GF/B preempapado con 0,3% de PEI en tampón de unión usando un cosechador Tomtec. El filtro se lavó tres veces con tampón de unión, y la radioactividad se contó con Trilux.
Las afinidades de unión para los compuestos preferidos de la invención son 1 nM a 10 \muM, especialmente 250 nM a 8 \muM.
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con éxito similar sustituyendo los agentes reaccionantes y/o condiciones de operación genérica o específicamente descritos de esta invención por los usados en los ejemplos anteriores.
Aunque la invención se ha ilustrado con respecto a la producción de compuestos particulares, es manifiesto que se pueden realizar variaciones y modificaciones de la invención sin separarse del espíritu o alcance de la invención.

Claims (45)

1. Un compuesto según la Fórmula I:
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X^{1} a X^{4} son cada uno, independientemente, N o CR^{1}, en la que al menos uno de X^{1} a X^{4} es N;
B es -C(O)-O-;
Y es O, S, o NH;
R^{1} es H,
alquilo C_{1-4}, o alquenilo C_{2-4}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{2-4}, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones,
alcoxi C_{1-4}, que está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
Ar,
Het,
halógeno,
CN, NO_{2}, NR^{3}R^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, CONR^{3}R^{4}, CSNR^{3}R^{4}, COOR^{4}, NR^{3}COR^{4}, NR^{3}
CSR^{4}, NR^{3}CONR^{3}R^{4}, NR^{3}CSNR^{3}R^{4}, NR^{3}COOR^{4}, NR^{3}CSOR^{4}, OCONR^{3}R^{4}, o OCSNR^{3}R^{4};
R^{2} es H,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, o cicloalquil C_{4-8}-alquilo, que, en cada caso, está no sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
H,
alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
alquinilo C_{3-6}, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
cicloalquilo C_{3-8}, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
cicloalquil C_{4-10}-alquilo, que no está sustituido o está sustituido en la porción cicloalquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, y/o que está sustituido en la porción alquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones,
Ar, o
Het;
Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono,
alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
halógeno,
amino, ciano,
hidroxilo,
nitro,
alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquilalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo,
acilamido,
aciloxi,
alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
sulfo,
sulfonilamino,
arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio,
grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica has 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o combinaciones de los mismos; y
Het es un grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquenilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alquinilo que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono,
alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
halógeno,
amino,
ciano,
hidroxilo,
nitro,
alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos de carbono,
alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono,
monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilalquilamino en el que la porción cicloalquílica tiene 4 a 8 átomos de carbono,
carboxi,
alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo,
acilamido,
aciloxi,
alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono,
sulfo,
sulfonilamino,
arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio,
grupo heterocíclico que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos anulares en los que al menos 1 átomo anular es un átomo de N, O o S, que no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que la porción alquílica tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, ciano, hidroxi, nitro, oxo o tio, o combinaciones de los mismos; o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}; C_{2}H_{3}, o C_{3}H_{5}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
C_{2}H o C_{3}H_{3}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3}, o OCHF_{2}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OR^{2}, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
Ar,
Het,
F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{3}R^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, NR^{3}SO_{2}R^{4}, CONR^{3}R^{4}, CSNR^{3}R^{4}, COOR^{4}, NR^{3}
COR^{4}, NR^{3}CSR^{4}, NR^{3}CONR^{3}R^{4}, NR^{3}CSNR^{3}R^{4}, NR^{3}COOR^{4}, NR^{3}CSOR^{4}, OCONR^{3}R^{4}, o OCSNR^{3}R^{4};
R^{2} es H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, o ciclopropilmetilo, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, NR^{3}R^{4}, SH, SR^{3}, SOR^{3}, cicloalquilo C_{3-8}, SO_{2}R^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}H_{3}, o C_{3}H_{5}, que, en cada caso, no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
C_{2}H o C_{3}H_{3}, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Si(alquilo C_{1-6})_{3}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
\newpage
ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
ciclopentilmetilo o ciclopropilmetilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido en la porción cicloalquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, y/o está sustituido en la porción alquílica una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C_{3-8}, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,
Ar, o
Het;
Ar es fenilo, naftilo o bifenilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo que tiene 2 a 9 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, acetoxi, o combinaciones de los mismos; y
Het es furilo, tienilo, bitienilo, bencilpirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, o tetrahidropiranilo, que en cada caso no está sustituido o está sustituido una o más veces con halógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, nitro, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquílicas tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo que tiene 2 a 9 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, fenoxi, acetoxi, o combinaciones de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula IA:
41
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es CH.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{2} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es Het, alcoxi C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4} sustituido, o en el que R^{1} es tiazolilo, tiazolilo sustituido con alquilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, -OCH_{3}, -OCF_{3} o OCHF_{2}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{3} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es Het, alcoxi C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4} sustituido, o en el que R^{1} es tiazolilo, tiazolilo sustituido con alquilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, -OCH_{3}, -OCF_{3} o OCHF_{2}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{4} es CH o CR^{1}, en el que R^{1} es alcoxi C_{1-4} sustituido o no sustituido, o en el que R^{1} es -OCF_{3} o OCHF_{2}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} a X^{4} son cada uno CH o CR^{1}, en el que R^{1} no es H.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} y X^{4} son cada uno CH.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
X^{2} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{3}, y X^{4} son cada uno CH;
X^{3} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{4} son cada uno CH; o
X^{4} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{3} son cada uno CH.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X^{2} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{3}, y X^{4} son cada uno CH, y R^{1} es tiazolilo, tiazolilo sustituido con alquilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, -OCH_{3}, -OCF_{3} u OCHF_{2}.
12. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X^{3} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{4} son cada uno CH, y R^{1} es tiazolilo, tiazolilo sustituido con alquilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, -OCH_{3}, -OCF_{3} u OCHF_{2}.
13. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X^{4} es CR^{1}, en el que R^{1} no es H, y X^{1}, X^{2}, y X^{3} son cada uno CH, y X^{4} es CH o CR^{1} en el que R^{1} -OCF_{3} u OCHF_{2}.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es NH o S.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que Y es NH.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
5-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y solvatos de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho compuesto está en forma de una sal de hidroformiato o la sal de 4-metilbencenosulfonato.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto se selecciona de:
4-metilbencenosulfonato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
4-metilbencenosulfonato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
7-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
7-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y solvatos de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que dicho compuesto está en forma de una sal de hidroformiato o la sal de 4-metilbencenosulfonato.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que dicho compuesto se selecciona de:
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de 1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-etoxi-1,2-bencisotiazol-3-carboxilato de (3S)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 7-metoxi-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(difluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 7-(trifluorometoxi)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo,
hidroformiato de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para activar/estimular selectivamente receptores nicotínicos \alpha-7 en un paciente en el que tal activación/estimulación tiene un efecto terapéutico.
24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre una enfermedad psicótica, una enfermedad neurodegenerativa que implica una disfunción del sistema colinérgico, y/o una afección de la memoria y/o alteración cognitiva.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es para el tratamiento de esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maníaca, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, alteración de la memoria, pérdida de memoria, déficit cognitivo, déficit de atención, y/o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre demencia y/u otra afección con pérdida de memoria.
27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre alteración de la memoria debido a alteración cognitiva leve debido a envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneal, apoplejía, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, VIH y/o enfermedad cardiovascular.
28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la demencia en un paciente con Alzheimer inhibiendo la unión de un péptido amiloide beta con receptores de nACh.
29. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente para la retirada del alcohol, o para tratar un paciente con terapia anti-intoxicación.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente para proporcionar neuroprotección frente a daño asociado con apoplejías e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre adicción a la nicotina, dolor, desfase horario, obesidad y/o diabetes.
32. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para inducir el cese del tabaquismo en un paciente.
33. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre alteración cognitiva leve (MCI), demencia vascular (VaD), disminución cognitiva asociada con la edad (AACD), amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, parada cardíaca, anestesia general, déficits de memoria por exposición a agentes anestésicos, alteración cognitiva inducida por falta de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con SIDA, alteración cognitiva relacionada con epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, alteraciones de la memoria inducidas por drogas/sustancias, demencia pugilística (síndrome del boxeador), o demencia animal.
34. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar la pérdida de memoria.
35. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre alteración de la memoria.
36. Un uso según la reivindicación 35, en el que dicha alteración de la memoria es debida a una actividad disminuida de los receptores de acetilcolina nicotínicos.
37. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la disfunción de la transmisión de receptores de acetilcolina nicotínicos.
38. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de receptores de acetilcolina nicotínicos defectuosos o que funcionan mal.
39. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de una transmisión suprimida de receptores de acetilcolina nicotínicos.
40. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección que resulta de la pérdida de sinapsis colinérgicas.
41. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para proteger neuronas en un paciente de la neurotoxicidad inducida por activación de los receptores de \alpha7nACh.
42. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno neurodegenerativo inhibiendo la unión de péptidos A\beta a receptores de \alpha7nACh.
43. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que sufre una enfermedad inflamatoria.
44. Un uso según la reivindicación 43, en el que dicha enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, diabetes o septicemia.
45. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 44, en el que dicho medicamento es para el tratamiento de un ser humano.
ES05854897T 2004-12-22 2005-12-21 Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc. Active ES2342675T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63777104P 2004-12-22 2004-12-22
US637771P 2004-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2342675T3 true ES2342675T3 (es) 2010-07-12

Family

ID=36177987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05854897T Active ES2342675T3 (es) 2004-12-22 2005-12-21 Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7625924B2 (es)
EP (1) EP1828179B1 (es)
JP (1) JP2008525464A (es)
KR (1) KR20070087674A (es)
CN (1) CN101124224A (es)
AT (1) ATE455776T1 (es)
AU (1) AU2005319248A1 (es)
BR (1) BRPI0517494A (es)
CA (1) CA2591817A1 (es)
DE (1) DE602005019094D1 (es)
ES (1) ES2342675T3 (es)
MX (1) MX2007007328A (es)
PL (1) PL1828179T3 (es)
RU (1) RU2418797C2 (es)
WO (1) WO2006069097A2 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191815A1 (en) 2004-09-13 2007-08-16 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB2448224B (en) * 2007-04-02 2010-09-01 Parkinson S Inst Solid orally administered pharmaceutical composition for the reduction of side-effects of a dopaminergic agent
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
KR101565469B1 (ko) * 2007-10-01 2015-11-03 코멘티스, 인코포레이티드 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체
WO2010018095A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Salicylamide derivatives as nicotinic alpha 7 modulators
WO2010043515A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
US20110172428A1 (en) 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
US8952038B2 (en) 2010-03-26 2015-02-10 Philip Morris Usa Inc. Inhibition of undesired sensory effects by the compound camphor
EP2552245B1 (en) 2010-03-26 2018-11-14 Philip Morris Products S.A. Inhibition of sensory irritation during consumption of non-smokeable tobacco products
WO2011133858A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions, methods of use, and methods of treatment
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013006643A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
WO2013116413A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Targacept, Inc. Diazabicyclo[3.3.1]nonanes, methods of synthesis, and uses thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
EP3267875A4 (en) 2015-03-12 2018-12-05 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
US10370370B2 (en) * 2015-06-10 2019-08-06 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
EP3565617A1 (en) 2017-01-06 2019-11-13 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
AU2019279884A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
AU2019339355A1 (en) 2018-09-13 2021-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Indazole carboxamides as kinase inhibitors
CN111808907B (zh) * 2019-10-09 2021-07-09 北京原基华毅生物科技有限公司 调整觉醒的物质及方法
TW202412782A (zh) * 2022-05-25 2024-04-01 天主教魯汶大學 用於治療ｔｒｐｍ３介導之病症的吲唑衍生物

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0200444B1 (en) 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518658D0 (en) 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (es) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU895334D0 (en) 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0340270B1 (en) 1987-11-14 1992-07-15 Beecham Group Plc 5-ht 3? receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
EP0350130A3 (en) 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
US5223625A (en) 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
AU5650890A (en) 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine
WO1991007402A1 (en) * 1989-11-17 1991-05-30 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists
US5446050A (en) 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
AU1161292A (en) 1991-01-09 1992-08-17 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US6624173B1 (en) 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
FR2769915B1 (fr) * 1997-10-21 2000-10-13 Synthelabo Derives d'indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
EP1254115A2 (en) 2000-02-11 2002-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
DE60109924T2 (de) 2000-05-25 2006-02-09 Targacept, Inc. Heteroaryldiazabicycloalkane als liganden für den nikotinischen acetylcholin-rezeptor
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2002211176A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ES2275808T3 (es) 2001-02-06 2007-06-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos.
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
US20040147505A1 (en) 2001-06-01 2004-07-29 Dan Peters Novel heteroaryl-diazabicyclo alkanes as cns-modulators
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
ATE355293T1 (de) 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003070731A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
EP1478646A1 (en) 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2003094830A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
US7332507B2 (en) 2002-05-30 2008-02-19 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
AU2003255767A1 (en) 2002-08-10 2004-02-25 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2493245A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
CA2499128C (en) * 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7456171B2 (en) 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2845388B1 (fr) 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2417225C2 (ru) * 2004-03-25 2011-04-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20100016351A1 (en) 2010-01-21
RU2418797C2 (ru) 2011-05-20
CN101124224A (zh) 2008-02-13
BRPI0517494A (pt) 2008-10-14
WO2006069097A3 (en) 2006-10-05
JP2008525464A (ja) 2008-07-17
ATE455776T1 (de) 2010-02-15
DE602005019094D1 (de) 2010-03-11
RU2007128062A (ru) 2009-01-27
CA2591817A1 (en) 2006-06-29
EP1828179A2 (en) 2007-09-05
KR20070087674A (ko) 2007-08-28
WO2006069097A2 (en) 2006-06-29
MX2007007328A (es) 2007-07-25
EP1828179B1 (en) 2010-01-20
US20060167039A1 (en) 2006-07-27
PL1828179T3 (pl) 2010-08-31
US7625924B2 (en) 2009-12-01
AU2005319248A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2342675T3 (es) Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc.
ES2405594T3 (es) Idazoles, benzotiazoles y benzisotiazoles, y preparación y usos de los mismos
ES2295973T3 (es) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos.
EP1745046B1 (en) 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
US7932248B2 (en) 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
MXPA06010852A (es) Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
JP2007534692A (ja) インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
ES2356251T3 (es) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, 1,2-bencisotiazoles y preparación y usos de los mismos.
ES2365024T3 (es) 1h-indazoles, benzotiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisotiazoles y cromonas, y preparación y usos de los mismos.
MXPA06007168A (es) Indoles, 1h-indazoles,1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y uso de los mismos