MXPA04007083A

MXPA04007083A - Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.

Info

Publication number: MXPA04007083A
Application number: MXPA04007083A
Authority: MX
Inventors: A Acker Brad
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-02-20
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-10-29
Also published as: EP1478646A1; BR0307874A; US7001900B2; US20030236270A1; WO2003072578A1; CA2475773A1; AU2003214936A1; JP2005525357A

Abstract

La invencion proporciona compuestos de Formula I:(ver formula I)en la que Azabiciclo es(ver formula I, II, III, IV, V, VI, VII)W es un sistema de anillo heterociclico de seis miembros que tiene 1-2 atomos de nitrogeno o un sistema de anillos condensados biciclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos a o s de nitrogeno en uno o ambos anillos, con la condicion de que no haya nitrogeno en un puente del sistema de anillos condensados biciclico seis-seis, y que tiene ademas 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3. Estos compuestos pueden estar en forma de sales o composiciones farmaceuticas, pueden estar en forma enantiomera pura o mezclas racemicas, y son utiles en productos farmaceuticos para tratar enfermedades o estados en los que se sabe que esta implicado ?7.

Description

COMPUESTOS AZABICÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCION Los receptores de acetilcolina nicotínica (nAChRs) juegan un gran papel en la actividad del sistema nervioso central (SNC). En particular, se sabe que están implicados en la cognición, el aprendizaje, el humor, la emoción y la neuroprotección. Hay varios tipos de receptores de acetilcolina nicotínica, y cada uno parece tener un papel diferente en la regulación de la función del SNC. La nicotina afecta a la totalidad de tales receptores, y tiene una variedad de actividades. Desgraciadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de las propiedades menos deseables de la nicotina es su naturaleza adictiva y la baja relación entre eficacia y seguridad. La presente invención se refiere a moléculas que tienen un efecto mayor sobre los a7 nAChRs en comparación con otros miembros estrechamente relacionados de esta gran familia de receptores regulados por ligandos. Así, la invención proporciona compuestos que son moléculas de fármacos activos con menos efectos secundarios. La invención se refiere también a la síntesis y aislamiento de compuestos intermedios y compuestos finales. Específicamente, la presente invención se refiere a la síntesis estereoselectiva de (3R,5R)-1- AK T E P R E V I O Los receptores de la superficie celular son, en general, objetivos de fármacos excelentes y validados. Los nAChRs comprenden una gran familia de canales de iones regulados por ligandos que controlan la actividad neuronal y la actividad del cerebro. Estos receptores tienen una estructura pentámera. En los mamíferos, esta familia genética está compuesta por nueve subunidades alfa y cuatro beta que se congregan para formar subtipos múltiples de receptores que tienen una farmacología distintiva. La acetilcolina es el regulador endógeno de todos los subtipos, mientras que la nicotina activa no selectivamente todos los nAChRs. Ei a7 nAChR es un sistema receptor que ha probado ser un objetivo difícil de ensayar. El a7 nAChR nativo no es capaz rutinariamente de expresarse establemente en muchos linajes celulares de mamífero (Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51). Otro aspecto que hace desafiantes a los ensayos funcionales de a7 nAChR es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta inactivación rápida limita en gran medida los ensayos funcionales que pueden usarse para medir la actividad del canal. Recientemente, Eisele et al. han indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de unión de ligando N-terminal del a7 nAChR (Eisele et al., Nature, 366(6454), págs. 479-83 (1993) y el dominio C- terminal formador de poro del receptor de 5-HT¾ se expresaha hipn ?? on^tos de Xenopus mientras mantenía sensibilidad de agonista nicotínico. Eisele et al. usaron el término N de la forma aviar (pollo) del receptor a7 nAChR y el término C de la forma de ratón del gen de 5-HT3. Sin embargo, en condiciones fisiológicas el a7 nAChR es un canal de calcio mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. Realmente, Eisele et al. enseñan que el a7 nAChR de pollo/5-HT3R de ratón se comportan de manera muy diferente del a7 nAChR nativo no conduciendo calcio el elemento de poro sino siendo realmente bloqueado por iones calcio. El documento WO 00/73431 A2 informa de condiciones de ensayo bajo las cuales puede hacerse que el 5-HT3R conduzca calcio. Este ensayo puede usarse para examinar la actividad agonista en este receptor. La Patente de ios EE.ü'U. 5.977.144 describe composiciones para benciliden- y cinnamiliden-anabaseínas y métodos de uso de estas composiciones para tratar estados asociados con defectos o funcionamiento defectuoso de receptores cerebrales de subtipos nicotínicos. Estas composiciones tienen como objetivo el subtipo de receptor a7 con poca o nula activación del a4ß2 u otros subtipos de receptor. La Patente de los EE.UU. 5.919.793 describe derivados heterocíclicos útiles para rebajar los niveles de colesterol en plasma sanguíneo. La Patente de los EE.UU. 5.741.819 describe derivados de arilsulfonilbenceno y su uso como inhibidores de factor Xa como útiles para el tj^ajT^ej^_dj^jLasJ^^ arteriales— y_ enososT inflamación, cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

La Patente de los EE.UU. 5.723.103 describe benzamidas sustituidas y análogos de radioligandos y métodos de uso de los compuestos para la identificación de receptores de 5-HT3 y la detección y el tratamiento de estados anormales asociados con ellos. La Patente de los EE.UU. 5.561.149 describe el uso de un éster de ácido o amida carbocíclico bicíclico, o carboxílico heterocíclico, o un imidazolilcarbazol en la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de trastornos psiquiátricos relacionados con la tensión, para aumentar la vigilancia, para el tratamiento de rinitis o trastornos inducidos por serotonina y/o coadministración con otro agente activo para aumentar su biodisponibiiidad, o para administración nasal. La Patente de los EE.UU. 5.273.972 describe nuevas 3-quinuclidinil arilcarboxamidas y ariltiocarboxamidas 2-sustituidas y los arilcarboxilatos correspondientes que tienen utilidad como agentes terapéuticos que presentan efectos procinéticos gástricos, antieméticos, ansiolíticos y antagonista de 5-HT (serotonina) en animales de sangre caliente. La Patente de los EE.UU. 5.237.066 describe enantiómeros de configuración absoluta S de derivados de amida de 3-aminoquinuclidina, el procedimiento para prepararlos y su uso como productos medicinales que tienen actividad con respecto a movimientos gástricos y actividad antiemética. La_Pateate_de_ los_EEJJU.__5.236.93-1_describe_nuevos— 3- quinuclidinil benzamidas y benzoatos que tienen utilidad como agentes terapéuticos que presentan efectos ansiolíticos, antipsicóticos, de mejora de la cognición, antieméticos y procinéticos gástricos en animales de sangre caliente. La Patente de los EE.UU. 5.206.246 describe R-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas ansiolíticas, sus N-óxidos y sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. Un compuesto preferido es R-(+)-4-amino-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida. La Patente de los EE.UU. 5.106.843 describe compuestos heterocíclicos útiles como antagonistas de 5-HT3. La Patente de los EE.UU. 5.084.460 describe métodos de tratamiento terapéutico con N-(3-quinuclidinil)-2-hidroxibenzamidas y tiobenzamidas. Se describe que los agentes terapéuticos presentan efectos antipsicóticos ansiolíticos y de mejora cognitiva en animales de sangre caliente. La Patente de los EE.UU. 5.070.095 describe nuevas 1- (azabiciclo[2.2.2]oct-3 o -4-il)benzamidas sustituidas en el anillo bencénico con el grupo aminometilenamino sustituido básico, que se han encontrado útiles en el tratamiento de emesis, incluyendo emesis debida a la terapia anticancerosa química y por radiación, ansiedad y vaciado gástrico dañado. La Patente de los EE.UU. 5.057.519 describe antagonistas de 5- HT3_comsjúiiJes_p.ara^ La Patente de los EE.UU. 5.039.680 describe antagonistas de 5- HT3 para prevenir o reducir la dependencia en agentes que inducen dependencia. La Patente de los EE.UU. 5.025.022 describe un método para 5 tratar o prevenir esquizofrenia y/o psicosis usando S-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3-il)benzamidas y tiobenzamidas, sus N-óxidos y sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. Un compuesto preferido es S(-)-4-amino-N-(1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida. La Patente de los EE.UU. 5.017.580 describe R-N-(1-10 azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas, sus N-óxidos y sales de ias mismas aceptables farmacéuticamente mejoradores de memoria. Un compuesto preferido es R-(+)-4-amino-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2- metoxibenzamida. La Patente de los EE.UU. 4.908.370 describe N-(1 -15 azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas ansiolíticas como poseedoras de actividad ansiolítica, en particular, actividad contra la ansiedad inducida por la retirada de sustancias ingeridas tales como narcóticos. La Patente de los EE.UU. 4.877.794 describe composiciones de 2-alcoxi-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamida y tiobenzamida y a su uso 20 para tratar esquizofrenia. La Patente de los EE.UU. 4.877.780 describe benzamidas N-___ _su^titujda_s_^iiejm^ útiles como agentes antieméticos con efectos secundarios indeseables reducidos. La Patente de los EE.UU. 4.870.181 describe un procedimiento para preparar 2-alcoxi-N-(1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il)aminobenzamida. La Patente de los EE.UU. 4.835.162 describe agonistas y antagonistas de nicotina como disuasores de fumar. La Patente de los EE.UU. 4.820.715 describe quinuclidinilbenzamidas anti-eméticas. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer. Algunos de los compuestos también son útiles en trastornos relativos a ia motiiidad gástrica dañada. La Patente de los EE.UU. 4.803.199 describe ésteres y amidas de ácidos heterocíclicos o peperidinas con puentes alquileno útiles farmacéuticamente como antagonistas de serotonina M. La Patente de los EE.UU. 4.798.829 describe derivados de 1-azabiciclo{3.2.2]nonano que tienen actividad de mejora de la motiiidad gástrica y/o actividad anti-emética y/o actividad antagonista de receptor de 5- HT. La Patente de los EE.UU. 4.721.720 describe un método para tratar emesis, ansiedad y/o síndrome de intestino irritable. La Patente de los EE.UU. 4.717.563 describe 2-alcoxi-N-(1- azabiciclo[2. 2]pcfc3^il)b.ei)zamidas_,y^ aliviar la emesis causada por fármacos anticancerosos sin platino.

La Patente de los EE.UU. 4.657.911 describe derivados de 3- aminoquinuclidina y su aplicación como aceleradores de la función motora gastrointestinal y como potenciadores de medicamentos. La Patente de los EE.UU. 4.605.652 describe un método para mejorar la memoria o corregir deficiencia de memoria con arilamido (y ariltioamido)-azabicicloalcanos, y sus sales de adición de ácido, hidratos y alcoholatos aceptables farmacéuticamente. La Patente de los EE.UU. 4.593.034 describe 2-alcoxi-N-(1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas que tienen actividad gastrocinética y anti-emética. La Patente de ios EE.UU. 4.093.734 describe amidas de ácido aminobenzoico útiles como ansiolíticos, anticonvulsivos, antieméticos y antiulcerógenos. La Patente de los EE.UU. 3.702.324 describe 3,4,5- trimetoxibenzamidas de anilinas sustituidas y de alquilpiperidinas que ejercen un efecto específico en el sistema nervioso central y un efecto algo menor en la función muscular, y tienen así utilidad como tranquilizantes. El documento WO 01/76576 A2 describe una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor crónico agudo y/o dolor y jaquecas neuropáticas. El documento WO 01/60821 describe nuevas biarilcarboxamidas estados de deterioro psicótico e intelectual.

El documento WO 01/36417 A1 describe nuevos derivados de N-azabicicloamida y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. El documento WO 00/73431 A2 describe dos ensayos de unión para medir directamente la afinidad y selectividad de compuestos del a7 nAChR y el 5-HT3R. El uso combinado de estos ensayos funcionales y de unión puede usarse para identificar compuestos que son agonistas selectivos del a7 nAChR. El documento WO 92/15579 describe inhibidores de escualeno sintasa poliaromáticos de aminas terciarias multicíclicas y un método de tratamiento para disminuir los niveles de colesterol del suero usando los compuestos. El documento WO 92/11259 describe amidas o ésteres azabicíclicos de ácidos benzoicos halogenados que tienen actividad antagonista de receptor de 5-HT3. El documento FR 2 625 678 describe N-(quinuclid¡n-3- il)benzamidas y tiobenzamidas útiles como agentes de control de dieta. En Bioorg. & Med. Chem. Lett (2001) 319-321 , se trata del antagonista de 5-HT3 tropisetron (ICS 205-930) como un agonista parcial de receptor nicotínico a7 potente y selectivo. En Behavioral Brain Res, , 1 3 (2000) 169-181 , se comenta que el-receptor-nicotínico-a7 cerebral-puede^er-un objetivo- terapéutico-importante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer usando DMXBA conocido como GTS-21. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos de Fórmula I: Azabiciclo Fórmula I en la que Azabiciclo es v W es un sistema de anillo heterocíclico de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno o un sistema de 0 >s condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno en uno o ambos anillos, con la condición de que no haya nitrógeno en un puente del sistema de anillos_c^nd^SjadAS_bicjcJico_seis^ sustituyentes seleccionados independientemente de R3, con la condición de que cuando Azabiciclo es VII el sistema de 10 miembros tiene 1-2 átomos de nitrógeno, y con la condición además de que cuando hay dos R3, cada R3 es distinto de H; X es O o S; R0 es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; Ri es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; k es 1 o 2, con la condición de que cuando k es 2, cada R2 es distinto de H; Cada R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo halogenado, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, lactama heterocicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, - NR10C(O)R7, -NR10C(O)R8, -NR10C(O)R9, -NR10Rio, -N02, -C(O)R10, -CN, -C(O)2R10, -C(0)NR10Rio, -SCN, -NR10C(O)R10, -S(O)NR10Ri0, -S(O)2NR10R10, -NRi0S(0)2Rio, R? o R9; Cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; R7 es restos monoclclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre -O-, =N-, -N(Ri )- y -S-, y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados entre R15 y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o R7 es un resto de anillos condensados de 9 miembros que tiene un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros y que tiene la fórmula en la que cada A es independientemente CR18 o N, con la condición de que sólo hasta un A es N, E1 y E2 se seleccionan independientemente entre CR18, O, S o NR14, y G es CRi8, con la condición de que Ría o R14 de E1, E2 y G pueden ser un enlace cuando — forma un doble enlace y con la condición además de que sólo uno de los Ri8 o Ri4 puede ser un enlace para unir R7 a un resto al que está incorporado; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 seleccionados independientemente entre F, R9 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N- y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I o R9 es restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto de anillos condensados de 10 miembros 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyente(s) se!eccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o ¡ y que tienen un enlace para unir Rg a un resto al que está incorporado cuando la valencia lo permite; Cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; Cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; Ri2 es -OR11 , -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NRu Rn , -C(0)Rii , -NO2, -C(0)NRiiRn , -CN, -NR C(0)Rn , -S(0)2NRn Rn o -NRnS(0)2Rii; R13 es -OR , -SRn, -NR Rn , -C(0)Rn , -SORn , -S02Rn , -C(0)NRiiRii , -CN, -CF3, -NRiiC(0)Rii , -S(0)2NR 1 Rn, -NRnS(0)2Rn o -N02; Cada R14 es independientemente un enlace, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicioaiquiio haiogenado o heterocicloalquilo sustituido; R15 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -OR , -CN, -NO2, Cada R18 es independientemente un enlace, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR , -SRn , , -NRuRn, -C(0)Rn , -N02, -C(0)NRnRn , -CN, -NR-iiC(0)Rn, -S(0)2 Ri i Ri i o -NRnS(0)2Rn, F, Cl, Br o I, o un enlace incorporado directa o indirectamente a la molécula de núcleo, con la condición de que hay sólo dicho un enlace a la molécula de núcleo dentro del resto de anillos condensados de 9 miembros, con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-1 sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn, -SRn, , -NRuRn, -C(0)Rn, -N02> -CíOJ R Rn, -CN, -NR C(0)Rn, -S(0)2NRnRn o -NRnS(0)2Rn, y con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br o I; Rig es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Ci, Br, i y l5Í o una composición farmacéutica, una sal aceptable farmacéuticamente, una mezcla racémica o un enantiómero puro de los mismos. Los compuestos de Fórmula I se usan para tratar, o se usan para preparar un medicamento para tratar, una cualquiera o una combinación de síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre- demencia senil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad limite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, depresión, trastorno de ansiedad general, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, trastorno por tensión post-traumática, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con el dolor. Las modalidades de la invención pueden incluir uno o más o una combinación de los siguientes. El compuesto de Fórmula I, en la que X es O. El compuesto de Fórmula I, en la que X es S. Una modalidad adicional de la presente invención incluye los compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos como base libre o como sal aceptable farmacéuticamente y un excipiente aceptable farmacéuticamente, y métodos para tratar las enfermedades identificadas. En otro aspecto, la invención incluye tratar un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis administrando compuestos de Fórmula I conjuntamente con fármacos antipsicóticos (también llamados agentes antipsicóticos). Los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o a intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica única. Alternativamente, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, es decir, una que contiene compuestos de la presente invención y al menos otra que contiene fármacos antipsicóticos. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto. La presente invención incluye también composición(es) farmacéutica(s) que comprende(n) un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un excipiente aceptable farmacéuticamente, y opcionalmente agente(s) antipsicótico(s), por ejemplo, al menos uno, en la misma composición farmacéutica o en composición(es) farmacéutica(s) separada(s). Cada composición farmacéutica se administra independientemente rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente durante un intervalo eficaz terapéuticamente. La composición farmacéutica que compone el compuesto de Fórmula I se administra para entregar el compuesto en una cantidad de alrededor de 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. La composición farmacéutica se adsministra también para entregar el compuesto de la presente invención en una cantidad de alrededor de 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. Un expero ordinario en la técnica sabrá cómo administrar el(los) fármaco(s) antipsicótico(s). La presente invención incluye también un método para tratar usando un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para preparar un medicamento, para tratar una enfermedad o estado, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista de receptor de acetilcolina nicotínica a7. La presente invención incluye también un método para tratar usando un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o el uso de un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para preparar un medicamento, para tratar una enfermedad o estado, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista de receptor de acetilcolina nicotínica a7, en el que la enfermedad o estado es uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre- demencia senil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post-traumático, trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad limite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con g!aiicorna o síntomas asociados con el dolor. Los compuestos de Fórmula I tienen centro(s) asimétrico(s) en el resto Azabiciclo. Los términos exo y endo son prefijos estereoquímicos que describen la configuración relativa de un sustituyente en un puente (no una cabeza de puente) de un sistema bicíclico. Si un sustituyente está orientado hacia el mayor de los otros puentes, es endo. Si un sustituyente está orientado hacia el puente menor, es exo. Dependiendo de la sustitución en los átomos de carbono, las orientaciones endo y exo pueden dar lugar a diferentes estereoisómeros. Por ejemplo, con Azabiciclo VII, cuando los carbonos 1 y 4 están sustituidos con hidrógeno y el carbono 2 está unido a una especie que contiene nitrógeno, la orientación endo da lugar a la posibilidad de un par de enantiómeros: el isómero 1 S,2S,4f? o su enantiómero, el isómero "\ R,2R,AS. De manera similar, la orientación exo da lugar a la posibilidad de otro par de estereoisómeros que son diastereómeros y epímeros C-2 con respecto a los isómeros endo: el isómero 1 fi,2S,4S o su enantiómero, el isómero 1 S,2R,4R. Los compuestos de esta invención en los que Azabiciclo es VII existen en la orientación exo. Por ejemplo, cuando F¾ = R4 = H, la estequiometría absoluta es exo-(1 S,2R,4ft). Las síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas producen sustancialmente materiales puros enantiómeramente. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales puros enantiómeramente son muy conocidos en la técnica, como lo son procedimientos para purificar mezclas racémicas a fracciones puras enantiómeramente. El compuesto de Fórmula I, en el que Azabiciclo es uno cualquiera de los siguientes: I, II, III, IV, V, VI o VII. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es I) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo quinuclidina. Los compuestos de la presente invención incluyen quinuclidinas con la configuración 3R, la configuración 2S e incluyen también mezclas racémicas, los estereoisómeros separados y composiciones de grados variables de pureza estereoquímica. Por ejemplo, y no como limitación, los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos con estereoespecificidad, incluyendo: Los compuestos de Fórmula o .biciclo es II) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabicíclico [2.2.1] en C3 y C4. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I siendo endo-4S, endo-AR, exo-4S, exo-4R: El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C3 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C3 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el menor de los dos puentes restantes. Así, puede haber cuatro isómeros separados: exo-4(R), exo-4(S), endo-A(R) y endo-A(S). Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es III) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabicíclico [3.2.1] en C3 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisomeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I siendo endo-3S,5R, endo-3R,5S, exo-3R,5R, exo-3S,5S: endo S> 5* endo-ÍR $S a»-3?, 5* exo-*S, SS Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es IV) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabicíclico [3.2.2] estando un centro en C3 cuando R2 es H. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisomeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I siendo 3(S) y 3(R) Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo V) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabicíclico [2.2.1] en C1 , C4 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisomeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I siendo (1 R,4ff,5S), (1 R.4R.5R), (1 S,4S,5R), (1 S.4S.5S): endo-IRAKSR endo-\S,4S¿S ^IR, *,5S exo-lS SX El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C5 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C5 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el menor de los dos puentes restantes. Así, puede haber cuatro isómeros separados: exo-( R,4R,5S), exo-(1 S,4S,5R), endo Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo VI) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo azabicíclico [2.2.1] en C1 , C4 y C6. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I siendo exo-(1 S,4R,6S), exo-(1 R,4S,6R), endo-(1 S,4R,6R) y endo-(1 R,4S,6S): endo-lM SfiS emk>-lS, RfiR ezo~lR S¿R exo-lSAR S El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C6 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el mayor de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente no hidrógeno en C6 del compuesto azabicíclico [2.2.1] está proyectado hacia el menor de los dos puentes restantes. Así, puede haber cuatro isómeros separados: exo-(1 S,4R,6S), exo-(1 R,4S,6R), endo-(1 S,4R,6R), enoO-(1R,4S,6S). Los compuestos de Fórmula I en la que Azabiciclo es VII tienen centros asimétricos en el anillo de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que pueden presentar un cierto número de configuraciones estereoquímicas.

Los compuestos de la presente invención tienen la orientación exo en el carbono C-2 y configuración S en el carbono C-1 y la configuración R en los carbonos C-2 y C-4 del anillo de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Inesperadamente, los compuestos de la invención presentan mucha mayor actividad con relación a compuestos que carecen de la estereoquímica exo, 1 S, 2R y AR. Por ejemplo, la relación de actividades para compuestos que tienen la configuración exo, 1 S, 2R y AR a otras configuraciones estereoquímicas puede ser mayor de aproximadamente 100:1. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no se requiere pureza absoluta. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más compuestos, teniendo cada uno una configuración exo, 1 S, 2R y AR., o mezclas de compuestos que tienen exo, 1 S, 2R y AR y otras configuraciones. En mezclas de compuestos, las especies que poseen configuraciones estereoquímicas distintas de exo, 1 S, 2R y 4R actúan como diluyentes y tienden a disminuir la actividad de la composición farmacéutica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas que incluyen mezclas de compuestos poseen un porcentaje mayor de especies que tienen la configuración exo, " S, 2R y 4 con relación a otras configuraciones. Los compuestos de la presente invención que tienen la estereoquímica especificada tienen diferentes niveles de actividad y lo mismo para un conjunto dado de valores para los sustítuyentes variables, un isómero puede preferirse sobre los otros isómeros. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no se requiere pureza absoluta. Esta invención implica mezclas y composiciones racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas cuando el Azabiciclo está sustituido con sólo la amida/tioamida o está sustituido con sustituyentes además de la amida/tioamida, por ejemplo, R2 es alquilo. Cuando se hace referencia a mezclas y composiciones racémicas, se entiende mezclas y composiciones racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas. Se prefiere realizar síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas para producir sustancialmente materiales puros enantiómeramente. Son muy conocidos en la técnica procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantiómeramente puros, asi como procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantiómeramente puras.

Las síntesis estereoselectivas y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas produce sustancialmente materiales puros enantiómeramente. Son muy conocidos en la técnica procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantiómeramente puros, asi como procedimientos para purificar mezclas racémicas a fracciones enantiómeramente puras. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: © W W <*) en las que (i) el compuesto es una mezcla de diastereómeros, (ii) el compuesto tiene la estereoquímica absoluta R en C-3 como se comenta aquí y la estereoquímica no está especificada en C-6, (iii) el compuesto tiene la estereoquímica absoluta R en C-3 como se comenta aquí y la estereoquímica absoluta S en C-2 como se comenta aquí, o (iv) el compuesto tiene la estereoquímica absoluta S en C-3 como se comenta aquí y la estereoquímica no está especificada en C-6. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: en las que (i) F¾ es H; (ii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iv) el resto 2.2.1 tiene la estereoquímica absoluta exo-4(S) y R2 tiene cualquier definición como se comenta aquí. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: en las que (i) R2 es H; (ii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo.

Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: en las que (i) R2 es H; (ii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: en las que (i) R2 es H; (i¡) R2 tiene cualquier definición como se comenta aquí y en la que el Azabiciclo tiene la estereoquímica absoluta de 3 , 5R; (iii) k5 es 2, en la que R2-a es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, y en la que R2-b es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iv) k5 es 1 , en la que R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (v) k5 es 1 , en la que R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula I incluye uno cualquiera o más o una combinación de las siguientes configuraciones para Azabiciclo: en las Que (i) r\2 eS n, (ii) k6 es 2, en la que cada R2.a es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, y en la que cada R2-b es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iii) k6 es 1 , en la que R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iv) k6 es 1 , en la que R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que Azabiciclo es: 0) w (,i> en las que (i) R2, cada R5 y R6 son cada uno H; (ii) R2 es H y cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; (iii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; y cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; o (iv) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; y R6 es alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sdustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, i i : i _ ? [ / _ ? . : r _ \ 1:. ?? -? ?2, -I n -iqUIIU) U — I (diqUIIU)2 ieSpt3<JllVCll I ICI Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que W es el sistema de anillo heterocíclico de seis miembros. Los ejemplos de dicho sistema de anillo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, todos los isómeros posicionales de piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente como lo permite la Fórmula I; por ejemplo, aunque sin limitación, W está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, alquinilo inferior, -CN, -N02, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)N(R10)2 o -C(O)R10, en los que cada R10 es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que W es el sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno con la condición de que, cuando Azabiciclo es VII, W tiene al menos un átomo de nitrógeno, en el que W incluye, aunque sin limitarse a ellos, todos los isómeros posicionales de naftaleno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina y 1 ,2-diazanaftaleno, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente como lo permite la Fórmula I; por ejemplo, aunque sin limitación, W está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, alquinilo inferior, -CN, -N02, -OR10, -SRi0, -N(R10)2, -C(O)N(Ri0)2 o -C(0)Rio, en los que cada Río es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que W es el sistema de anillo heterocíclico de seis miembros y está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3. La sustitución puede tener lugar cuando la valencia lo permita. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que W es el sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno y está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3. La sustitución puede tener lugar cuando la valencia lo permita: la sustitución puede ser independientemente en un anillo o en ambos anillos. Usando quinolinilo como ejemplo de sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno, la sustitución puede tener lugar de las siguientes maneras: Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R0 es H. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención son cuando R0 es -CH3. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención son cuando Ro es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R1 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R1 incluye uno cualquiera entre alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R2 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R2 incluye uno cualquiera entre alquilo incluyendo metilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R2 incluye uno cualquiera entre F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R3 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que cada R3 incluye independientemente uno cualquiera entre F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo halogenado, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo sustituido, -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -NR10R10, -NO2, -C(O)R10, -CN, -C(0)2Rio, -C(0)NRi0Rio, -SCN, -NR10C(O)Ri0, -S(0)NR10Rio, -S(0)2NR10Rio, -NR10S(0)2Rio, R7 o R9. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R3 incluye uno cualquiera entre F, Cl, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, alquinilo inferior, -CN, -N02, -OR10, - e¾ independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que cada R10 es independientemente uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Ri3, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que un R5 es H y el otro R5 incluye uno cualquiera entre alquilo o alquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que cada R5 incluye entre alquilo o alquilo sustituido. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R6 es H. Otro grupo de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en los que R6 incluye uno cualquiera entre alquilo o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2. Un experto ordinario en la técnica reconocerá que cuando se permiten alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo halogenado, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado o alquinilo sustituido, se permiten también ios siguientes, respectivamente: alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior halogenado, alquenilo inferior sustituido, alquinilo inferior, alquinilo inferior halogenado o alquinilo inferior sustituido. La presente invención incluye también los compuestos intermedios, los procedimientos para fabricarlos y los compuestos activos de Fórmula I, las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos activos y métodos para tratar las enfermedades identificadas. La molécula de núcleo es la Azabiciclo-carboxamida/tioamida-W: Por tanto, un enlace incorporado directa o indirectamente a la molécula de núcleo sería el enlace incorporado entre el sustituyente y W de la molécula de núcleo, por ejemplo, entre el oxígeno de -0-R7 y W. Otro aspecto de la presente invención incluye, como representación pero no limitación, cualquier compuesto nombrado o puesto como ejemplo como un compuesto simple o cualquier combinación de ellos y una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, comentados aquí. Por ejemplo, aunque sin limitación, la presente invención incluye, aunque no está limitada a ellos, los siguientes compuestos o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente: N-í(3R)-1-azabicicioí2.2.2]ocí-3-ií]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- -metoxipiridina-2-carboxamida¡ N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-5-tnfluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-pirimidina -2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropirimidina -2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina -2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carbox3m¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino- N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naflamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-cloro-2-naftam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-etin¡l-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-etinil-2-naftam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]quinolina-6-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro¡soquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-met¡lisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cianoisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabicic!o[2.2.2]oct-3-i!]-6-m N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-6-etinilisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-il]-5-metilisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-ciano¡soquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etin¡lisoquinolina-3-carboxam¡da¡ cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente en la posición C-2 de quinuclidina en la configuración S con metilo, por ejemplo, N-{2S,3R)-2-metil- 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida. La invención concierne también a la síntesis y el aislamiento de compuestos intermedios y finales estereoespecíficos. Específicamente, la presente invención concierne a la síntesis estereoselectiva de (3R,5R)-1 - azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, o sales de la misma. Aunque hay procedimientos conocidos para fabricar 1-azabic¡clo[3.2.1]octan-3-amina, la separación de los diferentes estereoisómeros como se describe aquí tiene lugar sin usar un procedimiento de separación por HPLC quiral. El procedimiento dentro de esta invención produce una síntesis selectiva eficaz de (3R,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para fabricar (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma. Un procedimiento para producir (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma, a partir de 3-acetato de (3R)-metil-1-[(S)-1-feniletil]p¡rrolidina, comprende: el procedimiento para producir cloruro de (5n)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 3-acetato de (3 )-metil-1-[(S)- 1-feniletil]pirrolidina; el procedimiento para producir (5R)-1-azabiciclo [3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1 - [(1 S)-1 -feniletil]-1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; y el procedimiento para producir (3R,5R)-1-azabiciclo [3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5f?)-1- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento para producir 3- acetato de (3R)-metil-1-[(S)-1-feniletil]pirrolidina a partir de (3F?)-1-[(S)-1- fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina;el procedimiento para producir cloruro de (5R)- 3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 3-acetato de (3R)-metil-1-[(S)-1-fenilet¡l]pirrolidina; el procedimiento para producir (5R)-1- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-0X0-1 -[(1 S)-1 -feniletil]-1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; y el procedimiento para producir (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento para producir ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el procedimiento para aislar ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico a partir de una mezcla racémica usando un disolvente de precipitación s¡n causar la precipitación de otros isómeros, en el que el disolvente puede incluir un alcohol primario, incluyendo, aunque sin limitarse a él, metanol; el procedimiento para producir (3R)-1-[(S)-1 -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina a partir de ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3- pirrolidinacarboxílico; el procedimiento para producir (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el procedimiento para producir (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el procedimiento para producir 3-acetato de (3ft)-metil-1-[(S)-1- feniletil]pirrolidina a partir de (3ff)-1-[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el procedimiento para producir cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1 -azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 3-acetato de (3R)-metil-1 -[(S)-1-feniletil]pirrolidina; el procedimiento para producir (5ft)-1 -azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5ft)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; y el procedimiento para producir (3R5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5ft)-1 -azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro procedimiento comprende: el procedimiento para producir ácido (3S)-1-[(S)-1-feneti!]-5-oxo-3-pirro!idinacarboxi!ico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el procedimiento para producir (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina a partir de ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico; el procedimiento para producir (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina¡ el procedimiento para producir (3f?)-1-[(S)-1-fenetil]-3- (cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el procedimiento para producir 3-acetato de (3R)-metil-1-[(S)-1 - feniletil]pirrolidina a partir de (3f?)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el procedimiento para producir cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1 S)-1- feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano a partir de 3-acetato de (3R)-metil-1 -[(S)- 1-feniletil]pirrolidina; el procedimiento para producir (5 )-1 -azabiciclo[3.2.1]octan-3- ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]- 1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; y el procedimiento para producir (3 5ft)-1 - azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5R)-1- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o una sal de la misma. Pueden evidenciarse aspectos y modalidades adicionales de la descripción detallada, tomada conjuntamente con los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Aunque la invención es susceptible de modalidades en diversas formas, se describen seguidamente modalidades específicas de la invención en el entendimiento de que la presente descripción se pretende como ilustrativa, y no pretende limitar la invención a las modalidades específicas descritas aquí. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de Fórmula I en la que Azabiciclo es y VI V« W es un sistema de anillo heterocíclico de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno o un sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno en uno o ambos anillos, con la condición de que no hay; ^ irogenc en un puente del sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis, y que tiene además 1 -2 sustituyentes seleccionados independientemente de R3, con la condición de que cuando Azabiciclo es VII el sistema de 10 miembros tiene 1-2 átomos de nitrógeno, y con la condición además de que cuando hay dos R3, cada R3 es distinto de H; X es O o S; R0 es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; R1 es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; k es 1 o 2, con la condición de que cuando k es 2, cada R2 es distinto de H; Cada R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo halogenado, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, lactama heterocicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, -OR10, -SR10, -SOR10, -S02Rio, -NRioC(0)R7, -NR10C(O)R8, -NR10C(O)R9, -NR10R10, -N02, -C(0)Rio, -CN, -C(0)2Rio, -C(0)NR10Rio, -SCN . -NRi0C(O)Ri0. -S(0)NRi0Rio, - s( )2i í\ionio, - G????^;2^??. r ? r Q, Cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, - NH(alquilo) o -N(alquilo)2; Arilo es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; Fenilo sustituido es un fenilo que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri2 y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Naftilo sustituido es un resto de naftaleno que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri2 y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, en el que la sustitución puede ser independientemente en sólo un anillo o en ambos anillos de dicho resto de naftaleno; Alquilo es restos de cadena recta y ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono; Alquilo inferior es restos de cadena recta y ramificada que tienen 1-4 átomos de carbono; Alquilo halogenado es un resto de alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n+1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en los que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquilo inferior halogenado es un resto de alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n+1 ) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en los que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquilo sustituido es un resto de alquilo de 1-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R7, R9, -OR10, -SR10, -NR10Rio, -C(O)Ri0, -C(O)NR10Ri0, -CN, -NR10C(O)R10, - S(0)2NRi0Rio, -NRi0S(0)2Rio, -N02, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Alquilo inferior sustituido es alquilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre -O -io, -SR-io, -N(R 0)2, -C(0)Rio, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(Ri0)2, -NR10S(0)2Rio, -N02 o fenilo, en los que cada Río es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquiío o fenilo, en los que cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquiío o fenilo está sustituido opcionalmente con hasta dos halógenos seleccionados independientemente entre F o Cl, y está sustituido opcionalmente con otro sustituyente seleccionado independientemente entre -ORii, -SRn, -N(Rii)2, -C(0)Rn, -C(0)N(Rn)2, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, -S(0)2N(Rn)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y en los que cada Rn es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heterocicloalquiío, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo inferior halogenado o heterocicloalquiío halogenado; Alquenilo es restos de cadena recta y ramificada que tienen 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono; Alquenilo inferior es restos de cadena recta y ramificada que tienen 2-4 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace carbono- carbono; Alquenilo halogenado es un resto de alquenilo insaturado que tiene 2-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-1 ) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en el que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquenilo inferior halogenado es un resto de alquenilo insaturado que tiene 2-4 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en el que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquenilo sustituido es un resto de alquenilo insaturado que tiene 2-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyeme seleccionado entre R7, R9, -ORi0, -SRi0, -NR 0R10, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Alquenilo inferior sustituido es alquenilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre -OR10, -SR10, - (Rio)2, -C(0)Rio, - C(0)N(Rio)2, -CN, -NR10C(O)Ri0, -S(O)2N(R10)2, -NRi0S(0)2Rio, -N02 o fenilo, en los que cada R-m es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, en los que cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo está sustituido opcionalmente con hasta dos halógenos seleccionados independientemente entre F o Cl, y está sustituido opcionalmente además con otro sustituyente seleccionado independientemente entre -ORn , -SRn, -N(Rn)2, -C(0)Rn, -C(0)N(Rn)2, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rii, -S(0)2N(Rn)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y en los que cada Rn es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo inferior halogenado o heterocicloalquilo halogenado; Alquinilo es restos de cdena recta y ramificada que tienen 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; Alquinilo inferior es restos de cdena recta y ramificada que tienen 2-4 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; Alquinilo halogenado es un resto de alquinilo insaturado que tiene 3-6 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-3) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en el que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquinilo inferior halogenado es un resto de alquinilo insaturado que tiene 3-4 átomos de carbono y que tiene de 1 a (2n-3) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, en el que n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquinilo sustituido es un resto de alquinilo insaturado que tiene 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R7, R9, -ORi0, -SR10, -NR10Rio, -C(O)Ri0, -C(O)NR 0Ri0, - NR 0C(O)R10, -S(0)2NR10Rio, -NRi0S(0)2Rio, -CN, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Alquinilo inferior sustituido es alquinilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre -OR10, -SR-|0, -N(R-i0)2, -C(O)Ri0, -C(O)N(R10)2, -CN, -NRioC(0)R10, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(0)2Rio, -N02 o fenilo, en los que cada Río es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo, en los que cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo o fenilo está sustituido opcionalmente con hasta dos halógenos seleccionados independientemente entre F o Cl, y está sustituido opcionalmente además con otro sustituyente seleccionado independientemente entre -ORn, -SRn, -N(Rn)2, -C(0)Rn, -C(0)N(Rn)2, - CN, -CF3, -NRnC(0)R , -S(0)2N(Rn)2, -NRnS(0)2Rn o -N02, y en los que cada Rn es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heterocicloalquilo, alquilo inferior halogenado, cicloalquilo inferior halogenado o heterocicloalquilo halogenado; Cicloalquilo es un resto de alquilo cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono; Cicloalquilo halogenado es un resto cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono y que tiene 1 -4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl; Cicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre -ORi0, -SR10. -NR10R10. -C(0)Rio, -CN, -C(0)NR10Rio, -NRi0C(O)R10, -S(0)2NR10Rio, -NRi0S(0)2Rio, -NO2, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Heterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo -S-, -N(Ri9)- o -O-; Heterocicloalquilo halogenado es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo —3-, - (Rig)- o —O-, y que tiene 1 -4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl; Heterocicloalquilo sustituido es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos, siendo 1-2 átomos dentro del anillo -S-, -N(Ri9)- o -O-, y que tiene 0- 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R7, Rg, -OR10, -SR 0, -NR10Ri0) - C(0)Rio, -C(0)NRioRio, -CN,-NR10C(O)R10, -N02, -S(0)2NRi0Rio, - RioS(0)2Rio, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R15 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o l; Lactama heterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos siendo un átomo sólo nitrógeno con el enlace al lactama heterocicloalquilo a través de dicho átomo que es sólo nitrógeno y que tiene un =0 en un carbono adyacente a dicho nitrógeno, y que tiene hasta 1 átomo del anillo adicional que es oxígeno, azufre o nitrógeno, y que tiene además 0-2 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I o R15 cuando la valencia lo permite; R7 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre -O-, =N-, -N(Ri )- y -S-, y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados de R15 y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o R es un resto de anillos condensados de 9 miembros que nene ui i eu iinu uc mici nui uo ??? lucnoauu a un a? ???? uc 1 1 nei ? ??? ua y tiene la fórmula en la que cada A es independientemente CR18 o N, con la condición de que sólo hasta un A es N, E1 y E2 se seleccionan independientemente entre CRi8, O, S o NR14, y G es CRi8, con la condición de que Ri8 o Ri4 de E1, E2 y G pueden ser un enlace cuando — forma un doble enlace y con la condición además de que sólo uno de los R18 o R puede ser un enlace para unir R a un resto al que está incorporado; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I o Ri5; R9 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I o R9 es restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto de anillos condensados de 10 miembros 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyent8(s) se!eccionadc(s) independientemente entre F, C!, Br o I, y que tiene un enlace para unir Rg a un resto al que está incorporado cuando la valencia lo permite; Cada R10 es independientemente -H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquílo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquílo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquílo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; Cada Rn es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquílo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquílo halogenado; Ri2 es -OR11, -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NRuRn, -C(0)Rii, -NO2, -C(0)NRiiRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn o -NRiiS(0)2Rii; R13 es -ORii, -SRii, -NRuRn, -C(0)R , -SORn, -S02Rn, -C(0)NRnRn, -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRiiRn, -NRnS(0)2Rn o -N02; Cada R14 es independientemente un enlace, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicioaíquiio sustituido, heíerocícloalquilo, heterocicloalquílc halogenado o heterocicloalquilo sustituido; R 5 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -ORn, -CN, -NO2, -NR10R10; Cada Ri8 es independientemente un enlace, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn, -SR11f -NR11R11, -C(0)Rn, -N02, -C(0)NRnRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRiiRn o -NRnS(0)2Rii, F, Cl, Br o I, o un enlace incorporado directa o indirectamente a la molécula de núcleo, con la condición de que hay sólo dicho un enlace a la molécula de núcleo dentro del resto de anillos condensados de 9 miembros, con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-1 sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn, -SRn, -NRuR , -C(0)Rn, -N02, -C(0)NR Rn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn o -NRiiS(0)2Rii, y con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br o I;. R19 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y o una composición farmacéutica, una sal aceptable farmacéuticamente, una mezcla racémica o un enantiómero puro de los mismos. Los compuestos de Fórmula I se usan para tratar, o se usan para preparar medicamento(s) para tratar, una enfermedad o estado, en los que las enfermedades, trastornos y/o estado es una cualquiera o más o una combinación de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre-demencia senil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post-traumático, trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con el Pueden usarse abreviaturas que son muy conocidas por un experto ordinario en la técnica (por ejemplo, "Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo, h por hora u horas, min por minuto o minutos y "ta" o "TA" por temperatura ambiente). Todas las témperaturas son en grados centígrados. Temperatura ambiente está en el intervalo de 15-25 grados Celsius. AchR se refiere a receptor de acetilcolina. nAChR se refiere a receptor de acetilcolina nicotínica. Pre-demencia senil se conoce también como deterioro cognitivo leve. 5HT3R se refiere a receptor de serotonina de tipo 3. a-btx re refiere a a-bungarotoxina.

FLIPR se refiere a un dispositivo comercializado por Molecular Devices, Inc., diseñado para medir con precisión la fluorescencia celular en un ensayo de células completas de alto rendimiento. (Schroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1 (2), págs. 75-80, 1996). TLC se refiere a cromatografía de capa fina. HPLC se refiere a cromatografía líquida a alta presión. MeOH se refiere a metanol. EtOH se refiere a etanol. IPA se refiere a alcohol isopropílico. THF se refiere a tetrahidrofurano. UIVIOV se l eiiem a SUIIUXIUU ue uii neuiu. DMF se refiere a A/,/V-dimetilformamida. EtOAc se refiere a acetato de etilo. TMS se refiere a tetrametilsilano. TEA se refiere a trietilamina. DIEA se refiere a N,/V-diisopropiletilamina. MLA se refiere a metillicaconitina. Éter se refiere a dietiléter. HATU se refiere a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio. DBU se refiere a 1 ,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-ona. CDI se refiere a carbonildiimidazol. NMO se refiere a N-óxido de N-metilmorfolina.

TPAP se refiere a perrutenato de tetrapropilamonio. Halógeno es F, Cl, Br o I. Na2S04 se refiere a sulfato sódico. K2CO3 se refiere a carbonato potásico. MgS04 se refiere a sulfato magnésico. Cuando Na2S04, K2C03 o MgS04 se usan como agente de secado, son anhidros. El contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburo se identifica por un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C,.j indica un resto del número entero "i" ai número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo Ci_6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos no inclusivos de compuestos de heteroarilo que entran dentro de la definición de R7 y Rg incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirizanilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanílo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolínilo, quinoxalinilo, naftridinilo y fu ropiridinilo.

Ejemplos no inclusivos de heterocicloalquilo incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazina, azetidino, azetidinono, oxindolo, dihidroimidazolo y pirrolidinono. Mamífero indica seres humanos y otros mamíferos. Salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico, Equ significa equivalentes en moles. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. Lv se refiere a grupos lábiles dentro de una molécula, incluyendo Cl, OH o anhídrido mezclado. N R se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protónica), los desplazamientos químicos se indican en ppm (d) campo debajo de TMS. MS se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e o masa/unidad de carga. HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución expresada como m/e o masa/unidad de carga. [M+H]+ se refiere a un ion compuesto por el progenitor más un protón. [ +H]~ se refiere a un ion compuesto por el progenitor menos un protón. [M+Na]+ se refiere a un ion compuesto por el progenitor más un ion sodio. [M+K]+ se refiere a un ion compuesto por el progenitor más un ion potasio. El se refiere a impacto electrónico. ESI se refiere a ionización por electropulverización. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo de átomos rápidos.

Grupo protector de amino incluye, aunque sin limitarse a ellos, carbobenciloxi (CBz), fer-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Pueden encontrarse ejemplos de otros grupos protectores de amino adecuados conocidos por el experto en la técnica en "Protective Groups in Organic synthesis", 3a Edición, autores Theodora Greene y Peter Wuts. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales aceptables farmacéuticamente. La expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas aceptables farmacéuticamente que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas, y sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las saies derivadas de bases inorgánicas incluyen de aluminio, amonio, calcio, férrica, ferrosa, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetiiamina, tripropiiamina y similares. Las sales -derivadas, bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales derivadas de ácidos no tóxicos orgánicos aceptables farmacéuticamente incluyen sales de ácidos alquil C1-6 carboxílicos, ácidos dicarboxílicos y ácidos tricarboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácidos aril y alquiisulfónicos tales como ácidos toluenosulfónicos y similares. Por la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto como se proporciona aquí se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del(de los) compuesto(s) para proporcionar el efecto deseado. Como se indicará posteriormente, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de ia especie, edad y estado general del sujeto, de !a gravedad de la enfermedad que se está tratando, del(de los) compuesto(s) particular(es) usado(s), del modo de administración y similares. Así, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, puede determinarse una cantidad eficaz apropiada por un experto ordinario en la técnica usando sólo experimentación rutinaria. La cantidad de compuesto(s) eficaz(ces) terapéuticamente que se administra y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de admin¡str_aiaén_y^^ particular(es) empleado(s)^_y_puede variar así ampliamente. Las composiciones contienen vehículos y excipientes muy conocidos además de una cantidad eficaz terapéuticamente de compuestos de Fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día para un adulto, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Puede ser apropiada para un adulto una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. Además del(de los) compuesto(s) de Fórmula I, la composición para uso terapéutico puede comprender también uno o más materiales vehículos o excipientes no tóxicos, aceptables farmacéuticamente. La avnrociñn msforial "ovHruonto" cinnifi si ap? ?? G? lalm liar cnctanHa que no es en sí misma un agente terapéutico, usada como vehículo y/o diluyente y/o coadyuvante, o vehículo para entrega de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o pastilla adecuadas para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes de unión, adhesivos, agentes mojantes, polímeros, lubricantes, agentes de deslizamiento, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, sabores, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilo de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y formarse después en pastilla o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o pastillas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa, u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una pastilla, cápsula, suspensión o líquida. Si se desea, pueden incluirse en la composición otros ingredientes activos. Además de la dosificación oral, indicada antes, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Las composiciones pueden adminitrarse, por ejemplo, parenteralmente, por ejemplo, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intramuscularmente. Para administración parenteral, pueden usarse como vehículo adecuado solución salina, solución de dextrosa o agua. Las formulaciones para administración patrenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección acuosas o no acuosas isotónicas estériles. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y extensamente conocidos en la técnica farmacéutica. El receptor de serotonina de tipo 3 (5HT3R) es un miembro de una superfamilia de canales de iones regulados por ligandos, que incluye el nAChR del músculo y neuronal, el receptor de glicina y el receptor de ácido ?-aminobutírico de tipo A. Al igual que los otros miembros de esta superfamilia de receptores, e! 5HT3R presenta un alto grado de homología de secuencia con a7 nAChR pero funcionalmente los dos canales de iones regulados por ligandos son muy diferentes. Por ejemplo, a7 nAChR se inactiva rápidamente, es altamente permeable a calcio y se activa por acetilcolina y nicotina. Por otra parte, 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable a calcio y se activa por serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas de al nAChR y 5HT3R tienen algún grado de homología, pero funcionan de modo muy diferente. Realmente, la farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, Ondansetron, un antagonista de 5HT3R altamente selectivo, tiene poca actividad en el a7 nAChR. Lo contrario también es cierto. Por ejemplo, GTS-21 , un agonista de a7 nAChR altamente selectivo, tiene poca actividad en el 5HT3R. a7 nAChR es un canal de Ca++ regulado por ligando formado por un homopentámero de subunidades a7. Estudios previos han establecido que a-bungarotoxina (a-btx) se une selectivamente a este subtipo de a7 nAChR homopentámero, y que a7 nAChR tiene un lugar de unión de alta afinidad para a-btx y mertillicaconitina ( LA). El a7 nAChR se expresa en altos niveles en el hipocampo, la zona tegmental ventral y proyecciones colinérgicas ascendentes desde las zonas de nucleus basilis a tálamocortical. Los agonistas de a7 nAChR aumentan la liberación de neurotransmisor, y aumentan la cognición, el despertar, la atención, el aprendizaje y la memoria. Los datos de estudios farmacológicos en seres humanos y animales establecen que ios caminos neuronales colinérgicos nicotínicos controlan muchos aspectos importantes de la función cognitiva incluyendo la atención, el aprendizaje y la memoria (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31 , 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psychopharmacology, 138:217- 30, 1998). Por ejemplo, es muy conocido que la nicotina aumenta la cognición y la atención en seres humanos. El ABT-418, un compuesto que activa a4ß2 y a7 nAChR, mejora la cognición y la atención en pruebas clínicas de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de déficit de atención (Potter, A. et al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Marzo de 1999; Wilens, T.E. et al., Am J. Psychiatry, 156(12): 1931-7, Diciembre de 1999). También está claro que la nicotina y agonistas de a7 nAChR selectivos pero débiles aumentan la cognición y la atención en roedores y primates no humanos.

La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja causada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que producen una constelación de síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen ilusiones y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen déficits de interés, atención, cognición y tratamiento de la información. No ha aparecido un elemento biológico simple como factor patógeno dominante en esta enfermedad. Realmente, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que se produce por la combinación de muchos factores de riesgo de penetración baja. Estudios farmacológicos establecieron que antagonistas de receptor de dopamina son eficaces para tratar los aspectos psicóticos abiertos (síntomas positivos) de ia esquizofrenia tales como alucinaciones e ilusiones. La clozapina, un fármaco antipsicótico "atípico", es nuevo porque es eficaz para tratar los síntomas positivos y algunos de los negativos de esta enfermedad. La utilidad de clozapina como fármaco está limitada en gran medida porque su uso continuado conduce a un riesgo aumentado de agranulocitosis y ataque. Ningún otro fármaco antipsicótico es eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significativo porque el restablecimiento del funcionamiento cognitivo es el mejor pronosticador de un resultado clínico y funcional con éxito de pacientes esquizofrénicos (Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321-30, 1996). Por extensión, está claro que se necesitan mejores fármacos para tratar los trastornos cognitivos de la es iuiz frenia.con el fin de restablecer un estado mejor je^ salud mental a pacientes con este trastorno.

Un aspecto del déficit cognitivo de la esquizofrenia puede medirse usando el ensayo de potencial relacionado con sucesos auditivos (P50) de regulación sensorial. En este ensayo, se usan registros electroencefalográficos (EEG) de la actividad neuronal del hipocampo para medir la respuesta del sujeto a una serie de "chasquidos" auditivos (Adler, L.E. et al., Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Los individuos normales responden en mayor grado al primer chasquido que al segundo chasquido. En general, los pacientes esquizofrénicos y esquizotípicos responden aproximadamente igual a ambos chasquidos (Cullum, C.M. et al., Schizophr. Res., 10:131-41 , 1993). Estos datos reflejan una incapacidad del esquizofrénico para "filtrar" o ignorar información no importante. E! déficit de regulación sensoria! parece ser uno de los aspectos patológicos clave de esta enfermedad (Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). Múltiples estudios muestran que la nicotina normaliza el déficit sensorial de la esquizofrenia (Adler, L.E. et al., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61 , 1993). Estudios farmacológicos indican que el efecto de la nicotina en la regulación sensorial es vía el a7 nAChR (Adler, L.E. et al., Schizophr. Bull., 24:189-202, 1998). Realmente, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen 50% menos receptores a7 nAChR en el hipocampo, dando así una pérdida de razón fundamental a parcial de la funcionalidad de al nAChR (Freedman, R. et al., Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). De modo interesante, los datos genéticos indican que un polimorfismo en la región de promotor del gen de a7 nAChR está fuertemente asociado con el déficit de regulación sensorial en la esquizofrenia (Freedman, R. et al., Proc. Nat'I Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50 (1999). Hasta ahora, no se ha identificado mutación en la región de codificación del a7 nAChR. Así, los esquizofrénicos expresan el mismo a7 nAChR que los no esquizofrénicos. Pueden encontrarse agonistas de a7 nAChR selectivos usando un ensayo funcional en FLIPR (véase documento WO 00/73431 A2). FLIPR está diseñado para leer la señal fluorescente de cada pocilio de una placa de 96 o 384 pocilios tan rápido como dos veces por segundo durante hasta 30 minutos. Este ensayo puede usarse para medir con precisión la farmacología funcional de a7 nAChR y 5HT3. Para realizar tal ensayo, se usaron linajes celulares que expresaban formas funcionales de! a7 nAChR usando e! cana! a7/5HT3 como objetivo del fármaco y linajes celulares que expresaban 5HT3 funcional. En ambos casos, el canal de iones regulado por ligando se expresaba en células SH-EP1 . Ambos canales de iones pueden producir una señal fuerte en el ensayo FLIPR. Los compuestos de la presente invención son agonistas de a7 nAChR y pueden usarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse para tratar la esquizofrenia o la psicosis. La esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos. Los fármacos disponibles actualmente están dirigidos generalmente a controlar los aspectos positivos de la esquizofrenia, tales como ilusiones. Un fármaco, la Clozapina, está dirigido a un espectro más amplio de síntomas asociados con la esquizofrenia. Este fármaco tiene muchos efectos secundarios y no es así adecuado para muchos pacientes. Así, hay necesidad de un fármaco para tratar los déficits cognitivo y de atención asociados con la esquizofrenia. De manera similar, hay necesidad de un fármaco para tratar los déficits cognitivo y de atención asociados con trastornos esquizoafectivos, o síntomas similares encontrados en conexión con pacientes esquizofrénicos. La psicosis es un trastorno mental caracterizado por un deterioro enorme en la percepción de la realidad del paciente. El paciente puede padecer ilusiones y alucinaciones, y puede ser incoherente en el habla. Su comportamiento puede ser agitado y es a menudo incomprensible para los que le rodean. En el pasado, el término psicosis se ha aplicado a muchos estados que no cumplen la definición más estricta dada antes. Por ejemplo, se denominaron como psicosis trastornos del humor. Hay una variedad de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos convencionales incluyen Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, esoridazina, Molindona, Perfenazina, Pimózido, Tioridazina, Tiotixeno y Trifluoperazina. Estos fármacos tienen todos afinidad por el receptor de dopamina 2. Estos fármacos antipsicóticos convencionales tienen varios efectos secundarios, incluyendo sedación, aumento de peso, temblores, niveles de prolactina elevados, acatisia (intranquilidad motora), distonia y rigidez muscular. Estos fármacos pueden causar también disquinesia tardía. Desgraciadamente, sólo alrededor del 70% de los pacientes con esquizofrenia responden a fármacos antipsicoticos convencionales. Para estos pacientes, están disponibles fármacos antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos son capaces generalmente de aliviar síntomas positivos de psicosis mejorando también al tiempo síntomas negativos de la psicosis hasta un grado mayor que los antipsicóticos convencionales. Estos fármacos pueden mejorar déficits neurocognitivos. No es tan probable que tengan lugar efectos secundarios extrapiramidales (motores) con los fármacos antipsicóticos atípicos, y así, estos fármacos antipsicóticos atípicos tienen un riesgo más bajo de producir disquinesia tardía. Finalmente, estos fármacos antipsicóticos atípicos causan poca o nula elevación de prolactina. Desgraciadamente, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios. Aunque cada uno de estos fármacos produce diferentes efectos secundarios, como grupo los efectos secundarios incluyen: agranulocitosis; riesgo aumentado de ataques; aumento de peso, somnolencia, vértigo, taquicardia, volumen eyaculador disminuido y prolongación leve del intervalo de QTc. En una terapia de combinación para tratar síntomas múltiples de enfermedades tales como esquizofrenia, los compuestos de Fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o a intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de Fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica única, por ejemplo, una composición de terapia de combinación farmacéutica. Alternativamente, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, es decir, una que contenga compuestos de Fórmula I y la otra que contenga fármacos antipsicóticos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos, además de los listados antes, incluyen, aunque sin limitarse a ellos, Torazina, Mellan!, Trilafon, Navana, Stelazina, Permitilo, Prolixina, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, ZELDOX, Aceofenazina, Carfenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Loxapina, esoridazina, Molindona, Ondansetron, Pimózido, Proclorperazina y Promazina. Una composición de terapia de combinación farmacéutica puede incluir cantidades eficaces terapéuticamente de los compuestos de Fórmula I y una cantidad eficaz terapéuticamente de fármacos antipsicóticos. Estas composiciones puieden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y comprimirse en pastillas o formularse en elixires o soluciones para una administración oral conveniente o administrarse por vías intramusculares intravenosas. Los compuestos pueden administrarse rectalmente, tópicamente, oralmente, sublingualmente o parenteralmente, y pueden formularse como formas de dosificación de descarga sostenida y similares. Cuando se administran separadamente, las cantidades eficaces terapéuticamente de composiciones que contienen compuestos de Fórmula I y fármacos antipsicóticos se administran en un programa diferente. Uno puede administrarse antes que el otro en tanto en cuanto el tiempo entre las dos administraciones esté dentro de un intervalo eficaz terapéuticamente. Un -intervalo- eficaz-terapéuticamente es un período^e_tjemr^q :ie_comienza cuando uno de (a) los compuestos de Fórmula I o (b) los fármacos antipsicóticos se administra a un ser humano y que acaba en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de esquizofrenia o psicosis de la combinación de (a) y (b). Los métodos de administración de los compuestos de Fórmula I y los fármacos antipsicóticos puede variar. Así, cualquier agente o ambos agentes pueden administrarse rectalmente, tópicamente, oralmente, sublingualmente o parenteralmente. Como se ha comentado, los compuestos de la presente invención son agonistas de a7 nAChR. Por tanto, como otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades que incluyen síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre-demencia senil (también conocida como deterioro cognitivo leve) y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo déficits cognitivo y de atención. Actualmente, estos déficits se tratan con inhibidores de colinisterasa. Estos inhibidores moderan la descomposición de acetilcolina, y proporcionan por ello un aumento no específico general de la actividad del sistema nervioso colinérgico. Puesto que los fármacos son no específicos, tienen una amplia variedad de efectos secundarios. Así, hay necesidad de un fármaco que estimule una porción de los caminos colinérgicos y proporcione por ello mejora en los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por el estímulo no específico de los caminos colinérgicos. La neurodegeneración es un problema común asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología subyacente de la enfermedad. Por consiguiente, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda moderar el progreso de la enfermedad de Alzheimer. La pre-demcia senil (deterioro cognitivo leve) se refiere a un deterioro de la memoria más que a problemas de déficit de atención y funcionamiento cognitivo deteriorado de otro modo. El deterioro cognitivo leve se distingue de la demencia senil porque el deterioro cognitivo leve implica un problema más persistente y molesto de pérdida de memoria para la edad del paciente. No hay actualmente medicación identificada específicamente para el tratamiento de deterioro cognitivo leve, debido algo a la novedad de identificación de la enfermedad. Por tanto, hay necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados con el deterioro cognitivo leve. La demencia senil no es un estado de enfermedad simple. No obstante, los estados clasificados bajo este nombre incluyen frecuentemente déficits cognitivo y de atención. Generalmente, estos déficits no se tratan. Por consiguiente, hay necesidad de un fármaco que proporcione mejora en los déficits cognitivo y de atención asociados con la demencia senil.

Como se ha comentado, los compuestos de la presente invención son agonistas de a7 nAChR. Por tanto, otras enfermedades todavía a tratar con compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento de déficits cognitivos y de atención así como la neurodegeneración asociada con uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post-traumática, trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con el dolor. El trastorno de déficit de atención se trata generalmente con metilfenidato, una molécula de tipo anfetamina que tiene algún potencial de abuso. Por consiguiente, sería deseable proporcionar un fármaco que trate el trastorno de déficit de atención teniendo menos efectos secundarios que el fármaco usado actualmente.

El trastorno de hiperactividad de déficit de atención, conocido de otro modo como ADHD, es un trastorno neurocomportamentista que afecta al 3-5% de todos los niños americanos. El ADHD concierne a acciones cognitivas solas o cognitivas y comportamentista interfiriendo con la capacidad de una persona para permanecer en una tarea y ejercer inhibición apropiada a la edad. Existen varios tipos de ADHD: un subtipo principalmente desatento, un subtipo principalmente hiperactivo-impulsivo y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicaciones tales como metilfenidato, dextroanfetamina o permolina, que actúan disminuyendo la impulsividad e hiperactividad y aumentando la atención. No existe actualmente "cura" para el ADHD. Los niños con e! trastorno rara vez se curan de él; por tanto, hay necesidad de medicamentos apropiados. La depresión es un trastorno del humor de longitudes variables de normalmente varios meses a más de dos años y de grados variables de sensaciones que implican tristeza, desesperación y desaliento. Los antidepresivos heterocíclicos (HCAs) son actualmente la clase mayor de antidepresivos, pero en tipos particulares de depresión se usan inhibidores de monoamina oxidasa (MAOls). Los efectos secundarios comunes de los HCAs son sedación y aumento de peso. En pacientes de edad con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los HCAs pueden incluir ataques y síntomas comportamentistas. Los principales efectos secundarios del uso de MAOls tienen lugar de interacciones dietéticas y del fármaco. Por tanto, serían útiles agentes con menos efectos secundarios.

Los trastornos de ansiedad (trastornos con ansiedad notable o evitación fóbica) representan un área de necesidades médicas no satisfechas en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica. Véase Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), págs. 393-394 para diversas formas de enfermedad de la ansiedad. El trastorno de ansiedad general (GAD) tiene lugar cuando una persona se inquieta por cosas tales como la familia, la salud o el trabajo cuando no hay razón para preocuparse y es incapaz de no inquietarse. Alrededor del 3 al 4% de la población de los EE.UU. tiene GAD en el transcurso de un año. El GAD golpea más a menudo a la gente en la niñez o la adolescencia, pero puede comenzar también en la edad adulta. Afecta a las mujeres más a menudo que a los hombres. Actualmente, el tratamiento implica terapia cognitiva-comportamentista, técnicas de relajación y bioretroalimentación para controlar la tensión muscular y medicaciones tales como benzodiazepinas, imipramina y buspirona. Estos fármacos son eficaces pero tienen todos riesgos de efectos secundarios. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas con menos efectos secundarios. La ansiedad incluye también trastorno por tensión post- traumática (PTSD), que es una forma de ansiedad provocada por recuerdos de un acontecimiento traumático que afectó directamente al paciente o que el paciente pudo haber presenciado. El trastorno afecta comúnmente a supervivientes de acontecimientos traumáticos que incluyen violencia sexual, ataque físico, guerra, tortura, desastres naturales, un accidente de automóvil, un accidente de aviación, una situación de rehén o una afectación por muerte. La aflicción también puede afectar a trabajadores de salvamento en un accidente de aviación o un tiroteo masivo, a alguien que presencie un accidente trágico o a alguien que haya perdido inesperadamente un ser querido. El tratamiento para PTSD incluye terapia cognitiva-comportamentista, psicoterapia de grupo y medicaciones tales como Clonazepam, Lorazepam e inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos tales como Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Fluvoxamina. Estas medicaciones ayudan a controlar la ansiedad así como la depresión. Se han usado todas con pacientes con PTSD diversas formas de terapia de exposición (tales como desensibilizacíón sistémica e inundación de imágenes). El tratamiento de exposición para PTSD implica revivir repetidamente el trauma, en condiciones controladas, con la intención de facilitar el tratamiento del trauma. Por tanto, hay necesidad de mejores agentes farmacéuticos para tratar el trastorno por tensión post-traumática. Los trastornos del humor y afectivos están dentro de un gran grupo de enfermedades, que incluyen depresión monopolar y trastorno del humor bipolar. Estas enfermedades se tratan con tres clases principales de compuestos. El primer grupo es el antidepresivo heterocíclico (HCAs). Este grupo incluye los muy conocidos antidepresivos tricíclicos. El segundo grupo de compuestos usados para tratar trastornos del humor es los inhibidores de monoamina oxidasa ( AOls) que se usan en tipos particulares de enfermedades. El tercer fármaco es litio. Los efectos secundarios comunes de los HCAs son la sedación y el aumento de peso. En pacientes de edad con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los HCAs pueden incluir también ataques y síntomas comportamentistas. Los principales efectos secundarios del uso de MAOls tienen lugar de interacciones dietéticas y del fármaco. Los efectos secundarios benignos del uso de litio incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aumento de peso, náusea, diarrea, poliuria, polidipsia y temblor. Los efectos secundarios tóxicos del litio pueden incluir dolor de cabeza persistente, confusión mental y pueden alcanzar ataques y arritmias cardíacas. Por tanto, serían útiles agentes con menos efectos secundarios o interacciones con los alimentos u otras medicaciones. El trastorno de personalidad límite, aunque no es tan , bien conocido como el trastorno bipolar, es más común. La gente que tiene trastorno de personalidad límite padece un trastorno de regulación de la emoción. Se usan agentes farmacéuticos para tratar síntomas específicos, tales como la depresión o deformaciones del pensamiento. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resulta de una infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El virus ataca células seleccionadas y deteriora la función propia de los sistemas inmune, nervioso y otros. La infección por VIH puede causar otros problemas tales como, aunque sin limitarse a ellos, dificultades para pensar, conocido de otro modo como complejo de demencia por SIDA. Por tanto, hay necesidad de fármacos para aliviar la confusión y el decaimiento mental de personas con SIDA. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos conocidos como enfermedades de las neuronas motoras en las que células nerviosas específicas en el cerebro y la médula espinal degeneran gradualmente hasta afectar negativamente al control del movimiento voluntario. Actualmente, no hay curación para la esclerosis lateral amiotrófica, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento de algunos de sus síntomas y aunque se ha mostrado que el Riluzol prolonga la supervivencia de pacientes. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. El daño cerebral traumático tiene lugar cuando se daña el cerebro por un ataque físico repentino sobre la cabeza. Los síntomas del daño cerebral traumático incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por tanto, hay necesidad de tratar los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Los tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido encontrados dentro del cráneo. Los síntomas de los tumores cerebrales incluyen problemas comportamentistas y cognitivos. Se usan cirugía, radiación y quimioterapia para tratar el tumor, pero son necesarios otros agentes para tratar los síntomas asociados. Por tanto, hay necesidad de tratar los síntomas de problemas comportamentistas y cognitivos.

Lñas personas con síndrome de Down tienen en la totalidad o al menos algunas de sus células una porción crítica extra del cromosoma número 21. Se sabe que los adultos que tienen síndrome de Down están en riesgo de una demencia de tipo Alzheimer. Actualmente, no hay tratamiento demostrado para el síndrome de Down. Por tanto, hay necesidad de tratar la demencia asociada con el síndrome de Down. La degeneración de neuronas programada genéticamente en ciertas zonas del cerebro causa la enfermedad de Huntington. Los síntomas tempranos de la enfermedad de Huntington incluyen oscilaciones de humor o inquietud aprendiendo nuevas cosas o recordando un hecho. Muchos fármacos usados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tienen efectos secundarios tales como fatiga, intranquilidad o hiperexcitabilidad. Actualmente, no hay tratamiento para detener o invertir la progresión de la enfermedad de Huntington. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas con menos efectos secundarios. La demencia con Cuerpos de Lewy es un trastorno neurodegenerativo que implica estructuras anormales conocidas como cuerpos de Lewy encontradas en ciertas zonas del cerebro. Los síntomas de demencia con cuerpos de Lewy incluyen, aunque sin limitarse a ellos, un deterioro cognitivo fluctuante con delirio episódico. Actualmente, el tratamiento tiene que ver con tratar los síntomas parkinsonianos y psiquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar temblores o pérdida de movimiento muscular puede acentuar realmente la enfermedad subyacente de demencia con cuerpos de Lewy. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar la demencia con cuerpos de Lewy. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblor, hipoquinesia y rigidez muscular. Actualmente, no hay tratamiento para detener la progresión de la enfermedad. Por tanto, hay necesidad dev un agente farmacéutico para tratar el Parkinson. La disquinesia tardía está asociada con el uso de fármacos antipsicóticos convencionales. La enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios manifestados más a menudo frunciendo los labios y la lengua y/o retorciendo los brazos o las piernas. La incidencia de la disquinesia tardía es CO¿. ? G? ????? ?a??a? I II ^UWI I toman fármacos antipsicóticos convencionales. En aproximadamente el 2% de personas con la enfermedad, la disquinesia tardía desfigura gravemente. Actualmente, no hay un tratamiento generalizado para la disquinesia tardía. Además, la eliminación de los fármacos causantes del efecto no es siempre una opción debido a los problemas subyacentes. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas de la disquinesia tardía. La enfermedad de Pick resulta de un deterioro lentamente progresivo de habilidades sociales y cambios de personalidad, siendo los síntomas resultantes deterioro del intelecto, la memoria y el lenguaje. Los síntomas comunes incluyen pérdida de memoria, falta de espontaneidad, dificultad para pensar o concentrarse y trastornos en el habla. Actualmente, no hay tratamiento específico o curación para la enfermedad de Pick, pero pueden tratarse algunos síntomas con antidepresivos colinérgicos y amplificadores de serotonina. Además, medicaciones antipsicóticas puede aliviar síntomas en pacientes con FTD que experimentan ilusiones o alucinaciones. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de habilidades sociales y cambios de personalidad y tratar los síntomas con menos efectos secundarios. La desregulación de la admisión de alimentos asociada con una enfermedad al comer, incluyendo bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, implican caminos neurofisiológicos. La anorexia nerviosa es difícil de tratar debido a que los pacientes no entran o permanecen en ella después de programas de entrada. Actualmente, no hay un tratamiento eficaz para personas que padecen anorexia nerviosa grave. La terapia comportamentista cognitiva ha ayudado a pacientes que padecen bulimia nerviosa; sin embargo, la proporción de respuesta es sólo de aproximadamente el 50% y el tratamiento actual no trata adecuadamente la regulación emocional. Por tanto, hay necesidad de agentes farmacéuticos para tratar problemas neurofisiológicos que subyacen a enfermedades de desregulación de la admisión de alimentos. Fumar cigarrillos se ha reconocido como un problema de salud principal durante largo tiempo. Sin embargo, a pesar del conocimiento público del riesgo para la salud, el hábito de fumar permanece extraordinariamente persistente y difícil de interrumpir. Hay muchos métodos de tratamiento disponibles, y todavía continúa la gente fumando. La administración de nicotina transdérmicamente o en una base de goma de mascar son tratamientos comunes. Sin embargo, la nicotina tiene un gran número de acciones en el cuerpo, y puede tener así muchos efectos secundarios. Está claro que hay una necesidad y una demanda de larga duración por un método conveniente y relativamente fácil para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de cigarrillos. Un fármaco que pudiera estimular selectivamente sólo ciertos de los receptores de nicotina sería útil en programas para dejar de fumar. Los programas para dejar de fumar pueden implicar dosificación oral del fármaco de elección. El fármaco puede estar en forma de pastillas. Sin omharnn co nrefioro arlminictrar la Hncic Hiaria rjnranto lac KiQrgc en aijo "O SS está despierto, por administración de una serie de dosis progresivas durante el día. El método preferido de tal administración es una pastilla de disolución lenta, comprimido o goma de mascar en la que está disperso el fármaco. Otro fármaco para tratar la adicción a la nicotina es Zyban. Éste no es un sustitutivo de la nicotina, como lo son la goma y el parche. Más bien, éste trabaja en otras zonas del cerebro, y su eficacia es ayudar a controlar el ansia de nicotina o pensar en el cigarrillo en gente que trata de dejarlo. Zyban no es muy eficaz, y se necesitan fármacos eficaces para ayudar a los fumadores en su deseo de terminar de fumar. Estos fármacos pueden administrarse transdérmicamente mediante el uso de parches para la piel. En ciertos casos, los fármacos pueden administrarse por inyección subcutánea, especialmente si se usan formulaciones de liberación sostenida.

El uso y dependencia de drogas es un fenómeno complejo, que no puede encerrarse dentro de una definición simple. Diferentes drogas tienen diferentes efectos, y por tanto diferentes tipos de dependencia. La dependencia de drogas tiene dos causas básicas, esto es, la tolerancia y la dependencia física. La tolerancia existe cuando el usuario debe tomar dosis progresivamente mayores para producir el efecto conseguido originalmente con dosis menores. La dependencia física existe cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica a una droga, y hay un síndrome de abandono (abstinencia) cuando no se toma más la droga. Puede tener lugar un síndrome de abandono cuando se interrumpe la droga o cuando un antagonista desplaza a ia droga de su lugar de unión en receptores celulares, contrarrestando por ello su efecto. La dependencia de drogas no requiere siempre dependencia física. Además, la dependencia de drogas implica a menudo dependencia psicológica, esto es, una sensación de placer o satisfacción cuando se toma la droga. Estas sensaciones conducen al usuario a repetir la experiencia de la droga o a evitar el disgusto de verse privado de la droga. Se abusa a menudo de drogas que producen fuerte dependencia física, tales como nicotina, heroína y alcohol, y es difícil de interrumpir el modelo de dependencia. Las drogas que producen dependencia actúan sobre el SNC y reducen generalmente la ansiedad y la tensión; producen alegría, euforia u — otros-cambiosJe h_umojLP_lacenteros pjOpojrcjonajT^a ^ua^ o^sensaciones de capacidad mental y física aumentadas; o alteran la percepción sensorial de una manera placentera. Entre las drogas de las que se abusa comúnmente están el alcohol etílico, los opioides, ansioliticos, hipnóticos, cannabis (marihuana), cocaína, anfetaminas y alucinógenos. El tratamiento actual para gente adicta a drogas implica a menudo una combinación de terapias y medicaciones comportamentistas. Las medicaciones, tales como metadona o LAAM (levo-alfa-acetilmetadol), son eficaces para suprimir los síntomas de abandono y ansia de droga asociados con la adición a narcóticos, reduciendo así el uso ilícito de drogas y mejorando las posibilidades del individuo de permanecer en el tratamiento. El método de abandono asistido médicamente principal para la adicción a narcóticos es cambiar al paciente a una droga comparable que produce síntomas de abandono más suaves, y después disminuir gradualmente la medicación sustituta. La medicación usada más a menudo es metadona, tomada oralmente una vez al día. Se inician los pacientes con la dosis más baja que impide los signos más graves de abandono y se reduce después gradualmente la dosis. También pueden usarse sustitutos para abandono de sedantes. Los pacientes pueden cambiarse a sedantes de larga actuación, tales como diazepam o fenobarbital, que se reducen después gradualmente. El síndrome de Gilíes de la Tourette es un trastorno neurológico heredado. El trastorno se caracteriza por sonidos vocales incontrolables llamados tics y movimientos involuntarios. Los síntomas se manifiestan generalmente en un individuo antes de que la persona tenga 18 años de edad.

El trastorno de movimientos puede comenzar con tics simples que progresan a tics complejos múltiples, incluyendo respiratorios y vocales. Los tics vocales pueden comenzar como ruidos de gruñido o ladrido y evolucionar a pronunciaciones compulsivas. La coprolalia (pronunciaciones escatológicas involuntarias) tiene lugar en el 50% de los pacientes. Los tics graves y la coprolalia pueden incapacitar física y socialmente. Los tics tienden a ser más complejos que mioclonos, pero menos fluidos que los movimientos coreicos, de los que deben diferenciarse. El paciente puede suprimirlos voluntariamente durante segundos o minutos. Actualmente los tics simples se tratan a menudo con benzodiazepinas. Para tics simples y complejos, puede usarse Clonidina. El i *-» uou a ?a adverso limitante es hipotensión. En casos más graves, pueden requerirse antipsicóticos, tales como Haloperidol, pero los efectos secundarios de disforia, parkinsonismo, acatisia y disquinesia tardía pueden limitar el uso de tales antipsicóticos. Hay necesidad de métodos seguros y eficaces para tratar este síndrome. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad ocular común de la mácula, que es una zona pequeñita en la retina que ayuda a producir una visión central nítida requerida para actividades "en línea recta" que incluyen lectura y conducción. Las personas con AMD pierden su visión central clara. La AMD toma dos formas: húmeda y seca. En la AMD seca, hay una descomposición lenta de células sensibles a la luz en la mácula. Actualmente no hay curación para la AMD seca. En la AMD húmeda, vasos sanguíneos nuevos, frágiles, que crecen debajo de la mácula como AMD seca empeoran y estos vasos derraman a menudo sangre y fluido ocasionando un daño rápido a la mácula que conduce rápidamente a la pérdida de la visión central. La cirugía con láser puede tratar algunos casos de AMD húmeda. Por tanto, hay necesidad de un agente farmacéutico para tratar AMD. El glaucoma está dentro de un grupo de enfermedades que tienen lugar por un aumento de la tensión infraocular que causa cambios patológicos en el disco óptico y afecta negativamente al campo de la visión. Los medicamentos para tratar glaucoma disminuyen la cantidad de fluido que entra en e! ojo o aumentan el drenaje de fluidos de! ojo con e! fin de disminuir la tensión infraocular. Sin embargo, los fármacos actuales tienen inconvenientes tales como no trabajar a lo largo del tiempo o causar efectos secundarios de modo que el profesional del cuidado de ojos tiene que prescribir otros fármacos o modificar la prescripción del fármaco en uso. Hay necesidad de métodos seguros y eficaces para tratar problemas que se manifiestan en el glaucoma. Los períodos isquémicos en el glaucoma causan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y estimulan una forma inducible de óxido nítrico sintasa (¡NOS) que conduce a neurodegeneración. Los agonistas nicotínicos de alfa 7 pueden estimular la liberación de aminoácidos inhibidores tales como GABA que moderan la hiperexcitabilidad. Los agonistas nicotínicos de alfa 7 son también directamente neuroprotectores en los cuerpos celulares neuronales. Así, los agonistas nicotínicos de alfa 7 tienen el potencial de ser neuroprotectores en glaucoma. Las personas afligidas con dolor tienen a lo que se hace referencia como la "tríada terrible" de padecer el dolor, produciendo insomnio y tristeza, todos los cuales son penosos en el individuo afligido y en la familia del individuo. El dolor puede manifestarse él mismo de diversas formas, que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, dolores de cabeza de toda gravedad, dolor de espalda, neurogénico, y dolor de otras enfermedades tales como artritis y cáncer de su existencia o de la terapia para erradicarlas. El dolor puede ser crónico (dolor persistente durante meses o años) o agudo (dolor inmediato transitorio para informar a la persona de posible daño y necesidad de tratamiento). Las personas que padecen dolor responden de modo diferente a terapias individuales con grados variables de éxito. Hay necesidad de métodos seguros y eficaces para tratar el dolor. Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia de combinación con fármacos antipsicóticos típicos y atípicos (también denominados agentes antipsicóticos). Todos los compuestos dentro de la presente invención son útiles, y pueden usarse también en combinación con otro, para preparar composiciones farmacéuticas. Tal terapia de combinación disminuye la dosis eficaz del fármaco antipsicótico y reduce por ello los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Algunos fármacos antipsicóticos típicos que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen Haldol. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos incluyen Ziprasidona, Olanzapina, Resperidona y Quetiapina. Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento de un resto amino-azabicíclico con el cloruro de ácido requerido (Lv = Cl), anhídrido mezclado (por ejemplo, Lv = difenilfosforilo, bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo o aciloxi de fórmula general 0-C(0)-RLv, en la que RLv incluye fenilo o t-butilo) o ácido carboxílico (Lv = OH) en presencia de un agente de activación. Los reactivos de activación adecuados son muy conocidos en la técnica, véase por ejemplo Kiso, Y., OYajima, H. Tepíides" págs. 38-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995), e incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uronio (tales como HATU). Esquema 1 .fleabiciclo— ¾abiciclo Generalmente, el ácido se activa usando HATU o se convierte en la acilazida usando DPPA o se convierte en un anhídrido mezclado por tratamiento con cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico en presencia de TEA con CH2CI2 o CHCI3 como disolvente. En caso de que R6 sea ter- butiloxieafbonile^en el-qye-Azabici^ puede conseguirse convenientemente en condiciones ácidas en un disolvente adecuado tal como metanol. Preferiblemente, para Azabiciclo III, Azabiciclo IV y Azabiciclo VII, el ácido se convierte en un anhídrido mezclado por tratamiento con cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico en presencia de TEA con CH2CI2 o CHCI3 como disolvente. La solución de anhídrido resultante se hace reaccionar directamente con el resto Azabiciclo apropiado añadido neto o usando DMF o DMF acuosa como disolvente. En algunos casos, el éster (siendo Lv OMe u Oet) puede hacerse reaccionar directamente con la amina en metanol o etanol a reflujo para dar los compuestos de Fórmula I. La amina apropiada se asce reaccionar con TEA si la amina está en forma de una sal de ácido y se añade a una solución del anhídrido o azida apropiados para dar los compuestos finales deseados. En algunos casos, el éster (siendo Lv OMe u Oet) puede hacerse reaccionar directamente con la amina en metanol o etanol a reflujo para dar los compuestos de Fórmula I. Se preparan ácidos ?-naftoicos sustituidos por varios métodos conocidos, haciendo cambios no críticos (Esquemas 2-4). Los ácidos requeridos en los Ejemplos 2, 3 y 4 se sintetizan a partir de los naftoles requeridos según el método de Kehr ef al. (Kehr, C; Neidlein, R.; Engh, R A.; Brandstetter, H.; Kucznierz, R.; Leinert, H.; Marzenal, K.; Strein, K.; von der Saal. W. Helv. Chim. Acta 1997, 80, 892. No obstante, las condiciones para la conversión del triflato en el nitrilo en Tschaen, D.M. et al. Syn. Comm., 1994, 24, 887 son más eficaces en estos ejemplos). El naftol se convierte en el trilato con una arilsulfonimida en presencia de una base. La cianación del trilato se consigue por acción de un catalizador de paladio en presencia de cianuro de zinc. La hidrólisis del nitrilo resultante con hidróxido potásico produce el ácido naftoico. Esquema 2 Los ácidos requeridos para los Ejemplos 5 y 6 se construyen a partir de metoxinaftonitrilo como se muestra en el Esquema 3. El éter metílico se separa con tribromuro de boro en diclorometano. Las condiciones para la desmetilación de un éter metílico son muy conocidas en la técnica (véanse como ejemplos Greene, T.W.; y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience: Nueva York, 1991 ; págs. 146-149 y referencias allí). El alcohol resultante se hace reaccionar con una base tal como hidruro sódico seguido por bromuro de bencilo para dar el benciléter. Las condiciones para la bencilación de un fenol también son muy conocidas en la técnica (véanse como ejemplos Greene, T.W.; y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience: Nueva York, 1991 ; págs. 156 y referencias allí). Para el Ejemplo 6, el hidroxiácido requerido se sintetiza por separación del benciléter correspondiente por hidrogenación de transferencia catalítica usando paladio sobre carbono como catalizador y 1 ,4-ciclohexadieno. Esquema 3 En el Ejemplo 7, el compuesto intermedio triflato descrito antes se convierte directamente en la amida carboxílica deseada por una carbonilación catalizada con paladio en presencia de 3-aminoquinulcidina (Hammarberg, et al. J. Med. Chem, 2000, 43, 2827-2850, Esquema 4). Esquema 4 Los ácidos carboxílicos de isoquinolina sustituida en los Ejemplos 13 y 14 se sintetizan a partir de los ácidos itálicos correspondientes como se muestra en el Esquema 5. El ácido itálico se convierte en el diéster en condiciones de esterificación de Fisher, se reduce al diol con LAH y se oxida después al dialdehído en condiciones de Swern (Faroq, O. Synthesis, 1994, 1035-1036). El dialdehído se trata con un reactivo de fosfonoglicinato para formar el anillo isoquinolina (Hiebl, J.; et al. Tet. Lett, 1999, 40, 7935- 7938. Zoller, U.; Ben-lshai, D. Tetrahedron, 1975, 31, 863-866. Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60). La hidrólisis del éster con hidróxido potásico es muy conocida en la técnica y da el ácido isoquinolinacarboxílico.

Esquema 5 Un experto ordinario en la técnica reconocerá que los métodos descritos para la reacción de la 3-aminoquinuclidina no sustituida (l¾ es H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 es distinto de H). Ciertas [2.2.2]-3-aminas 6-sustituidas (Azabiciclo I) son conocidas en la técnica. La preparación de compuestos en los que R2 está en C-6 de la quinuclidina y es distinto de H se describe en Acta Pol. Pharm. 1981 , 179. Ciertas [2.2.2]-3-aminas 2-sustituidas (Azabiciclo I) son conocidas en la técnica. La preparación de compuestos en los que R2 está en C-2 de la quinuclidina y es distinto de H se describe en J. Med. Chem. 1975, 18, 587. Alternativamente, hay varios métodos por los que puede obtenerse el precursor de amina para Azabiciclo I en el que R2 es distinto de H. Aunque el esquema representado debajo es para compuestos en los que R2 está en posición C-6 de la quinuclidina, un experto ordinario en la técnica sería capaz de obtener la quinuclidina con sustitución en C-2 también. La [2.2.2]-3-amina sustituida puede prepararse por reducción de una oxima o una imina de la 3-quinuclidinona sustituida correspondiente por métodos conocidos por un experto ordinario en la técnica (véase J. Labelled Compds. Radiopharm. 1995, 53; J. Med. Chem. 1998, 988; Synth. Commun. 1992, 1895; Synth. Commun. 1996, 2009). Alternativamente, la [2.2.2]-3-amina sustituida puede prepararse a partir de una 3-hidroxiquinuclidina sustituida por reacción de Mitsunobu seguida por desprotección como se describe en Synth. Commun. 1995, 1835. Alternativamente, la [2.2.2]-3-arnina sustituida puede prepararse por conversión de una 3-hidroxiquinuclidina sustituida en el correspondiente mesilato o tosilato, seguida por desplazamiento con azida sódica y reducción como se describe en J. Med. Chem. 1975, 587.

Las 3-quinuclidinonas 2-sustituidas, en las que R2 es alquilo o cicloalquilo sustituidos, pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase Tett. Lett. 1972, 1015; J. Am. Chem. Soc. 1994, 1278; J. Am. Chem. Soc. 1989, 4548; Tetrahedron, 2000, 1139). Las 3-quinuclidinonas 2-sustituidas, en las que R2 es arilo, pueden prepararse por arilación catalizada con paladio como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1999, 1473 y J. Am. Chem. Soc. 2000, 1360. Las 3-quinuclidinonas 6-sustituidas pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase J. Gen. Chem. Russia 1963, 3791 , J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 409, J. Org. Chem. 2000, 3982). Un experto ordinario en la técnica reconocerá que los métodos descritos para !a reacción de! 3-3mino-1-3Z3b¡C!do[2.2.1] ept3no no sustituido (R2 = H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ?? H). Para cuando Azabiciclo II tiene sustitución en C-2, pueden prepararse compuestos a partir de nitroalcoholes sustituidos apropiadamente usando procedimientos descritos en Tetrahedron (1997), 53, pág. 11121 como se muestra después. Los métodos para sintetizar nitroalcoholes son muy conocidos en la técnica (véase J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, pág. 2608). El siguiente esquema es una modificación de la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal de bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita en detalle aquí, para mostrar cómo obtener estos precursores de amina. La sal deseada puede fabricarse usando procedimientos estándares.

Para Azabiciclo II en el que f¾ es distinto de H en posición C-6, pueden prepararse también compuestos por modificación de compuestos intermedios descritos en la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal de bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita aquí en detalle. Por ejemplo, Int 6 puede oxidarse al aldehido y tratarse con un reactivo organometálico para proporcionar Int 20 usando procedimientos descritos en Tetrahedron (1999), 55, pág. 13899. Int 20 puede convertirse en la amina usando métodos descritos para la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal de bis(hidro para-toluenosulfonato). Una vez obtenida la amina, la sal deseada puede fabricarse usando procedimientos estándares.

Los esquemas usados son para fabricar exo-3-amino-1- azabiciclo[2.2.1]heptano. No obstante, ias modificaciones comentadas son aplicables para fabricar también el isómero endo. Un experto ordinario en la técnica reconocerá también que los métodos descritos para la reacción de la 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o la 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina (R2 = H) no sustituidas son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ? H). El sustituyente R2 puede introucirse como se sabe por un experto en la técnica mediante química de alquilación estándar. La exposición de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona o 1- azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona a una base impedida tal como LDA (litio diisopropilamida) en un disolvente tal como THF u otro entre 0°C y -78°C seguida por la adición de un agente de alquilación (R2LV, en el que Lv = aproximadamente 0°C a ta, seguido por una elaboración acuosa, el compuesto deseado como una mezcla de isómeros. La resolución cromatográfica (rápida, HPLC o HPLC quiral) proporcionará las cetonas alquiladas purificadas deseadas. Desde ahí, la formación de la oxima y la reducción subsiguiente proporcionarán los estereoisómeros deseados.

/V-(2-azabiciclo[2.2.1]hept)-5-amina y 6-amina: 2-azabic¡clo[2.2.1|heptan-5-amina 12.2.1 |-5-Amina 2-azabiciclo(2.2.1] beptan-6-amina [2.2.1]-6-Amina en las que Lv puede ser -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -O e o -OCH2P . Los precursores de amina respectivos para Azabiciclo V y Azabiciclo VI pueden prepararse por reducción de una oxima o una imina de la /V-2-azabiciclo[2.2.1]heptanona correspondiente por métodos conocidos por un experto ordinario en la técnica (véase J. Labelled Compds. Radiopharm. 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Las oximas pueden prepararse por tratamiento de las /V-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base. Las ¡minas pueden prepararse por tratamiento de las /V-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con una amina primaria en condiciones de deshidratación. Las A/-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem. , 4602-4616 (1995)). Será evidente para los expertos en la técnica que los ácidos carboxílicos requeridos pueden obtenerse mediante síntesis por procedimientos bibliográficos o mediante una ligera modificación de ellos. AMINAS Preparación de dihidrocloruro de /v-(2S,3 ?)-2-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (2S-metil-2.2.2-amina): Preparación de 2-m6ti!quinucndin-3-on8. Una mezcla de hidrocloruro de 2-metilen-3-quinuclidina dihidrato (27,18 g, 0,1296 moles, 1 eq) y K2C03 (86,0 g, 0,6213 moles, 4,8 eq) se disuelve en 130 mi de agua y 250 mi de CH2CI2 y se agita vigorosamente. Después de 3 días, se separan las capas y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan ( gS04), se filtran y se concentran para dar 17,8 g (100%) de 2-metilenquinuclidin-3-ona como un aceite amarillo. MS (ESI) para C8HnNO m/z 138,1 (M+). Preparación de 2-metilquinuclidin-3-ona. Se disuelve 2-metilenquinuclidin-3-ona (17,8 g, 0,1296 moles, 1 eq) en 40 mi de MeOH en una botella de hidrogenación Parr. Se añade una suspensión en THF de Pd/C al 10% (0,57 g). La mezcla se hidrogena durante 45 min a 3,16 kg/cm2, recargando según necesidad. Se filtra la mezcla a través de una almohadilla de Celite. El Celite se lava con MeOH en exceso. Se concentra la solución para dar un sólido y un aceite amarillo. La mezcla se absorbe en éter, se filtra y se concentra para proporcionar 16,2 g (90%) de 2-metilquinuclidin-3-ona. MS (ESI) para C8H13NO m/z 140,2 (M+). Preparación de (3E Z) hidrocloruro de 2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona oxima. Se disuelven 2-metilquinuclidin-3-ona (39,59 g, 0,2844 moles, 1 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina (20,0 g, 0,2878 moles, 1 ,01 eq) en 170 mi de EtOH absoluto. La mezcla se calienta bajo reflujo hasta desarrollarse una solución clara (aproximadamente 20 min), tras lo que se sigue inmediatamente por la formación de un precipitado blanco. Se enfría !a reacción y se deja permanecer durante la noche. Se enfría la mezcla en un baño de hielo, se filtran los sólidos y se secan (vacío de la sala) para proporcionar 46,4 g de hidrocloruro de (3E/Z)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan- 3-ona oxima. Se obtiene también una segunda cosecha de 2,4 g. El rendimiento total es 48,8 g (90%). El hidrocloruro de 2-metil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona oxima es una mezcla 4:1 de isómeros de oxima. MS (ESI) para C8Hi4N20 m/z 154,8 (M+). 1H NMR parcial (400 MHz, DMSO) ? 4,39 (0,2H), 4,29 (0,8H), 1 ,57 (0.6H), 1 ,47 (2,4H). Preparación de frans-dihidrocloruro de 2-metil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina. Una solución de n-propóxido sódico (preparada a partir de 5,5 g de sodio (0,24 moles) y 100 mi de n-propanol) se añade gota a gota a una suspensión de hidrocloruro de (3£ Z)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona oxima (45,8 g, 0,24 moles, 1 eq) en 150 mi de n-propanol. Después de la adición completa, se añaden 250 mi de n-propanol y se calienta la mezcla bajo reflujo. Se añade en porciones sodio (55,2 g, 2,40 moles, 10 eq) a la mezcla a reflujo. Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Después de aproximadamente 14 h, se enfría la mezcla, se añade agua y se separan las capas. La capa de n-propanol se lava con salmuera y se seca (MgS04). Las capas acuosas combinadas se extraen con CHCI3 y se secan (MgS04). Las capas orgánicas secas combinadas se tratan con aproximadamente 70 mi de HCI concentrado. Se separa el disolvente bajo vacío. Se añade EtOH absoluto y se separa el disolvente. Se repite ia secuencia 2-3 veces con EtOH reciente hasta formarse un sólido blanco. Se añade EtOH absoluto, se filtran los sólidos y se secan (horno de vacío, aproximadamente 60°C) para proporcionar 36,5 g de írans-dihidrocloruro de 3-amino-2-metilquinuclidina. . MS (ESI) para C8H16N2 m/z 141 ,3 (M+). Se obtiene material adicional de las aguas madres: 7,8 g (2a cosecha) y 1 ,5 g (3a cosecha); este material es una mezcla de ambos isómeros trans y cis. Preparación de 4-cloro-N-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3-il]benzamida. Se disuelven ácido 4-clorobenzoico (26,3 g, 0,1681 moles, 1 ,1 eq) y TEA (106 mi, 0,764 moles, 5 eq) en 300 mi de THF. Se añade gota a h, se añade frans-dihidrocloruro de 2-metilquinuclidin-3-amina (32,6 g, 0,1528 moles, 1 eq). Se deja agitar la mezcla a TA durante la noche. Se añade NaOH 1 N (aproximadamente 100 mi), y se ajusta el pH en 11 con NaOH del 50% y aproximadamente 50 g de K2C03. Se separan las capas. La capa acuosa se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El residuo se absorbe en heptano y se concentra para dar 35,1 g (82%) de 4-cloro-/V-(2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)fenil-2-carboxamida como un sólido amarillo claro. Los enantiómeros se separan en una columna Chiralcel OD de 5 x 50 cm a 30°C, eluyendo con 15% de IPA/heptano + 0,1 % de DEA a 90 ml/min para proporcionar 17,4 g del eutómero con aproximdamente 97% ee. La sal de p-TsOH se prepara y recristaiiza en EiOH/EtOAc. [?]25D = +3° (c 0,96, metano!). HRMS (FAB) calculado para Ci5H19CIN20 +H 279,1264, encontrado 279,1272. Preparación de dihidrocloruro de W-(2S,3R)-2-metil-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina. Una solución de 4-cloro-/V-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3-il]benzamida (17,2 g, 61 ,7 mmoles) en EtOH absoluto (70 mi) y HCI concentrado (70 mi) se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 64 h. Se vigila en la reacción la desaparición de la amida de partida por HPLC de fase inversa (ZORBAX Eclipse XDB-C8, 4,6 mm x 15 cm, 80:12:8 H20/CH3CN/IPA). El disolvente se separa bajo vacío. El residuo se disuelve/suspende en EtOH y se separa el disolvente (dos veces). El sólido se suspende en EtOH a ebullición, se filtra y se seca (horno de vacío, aproximadamente 60°C) para proporcionar 8,8 g (67%) de dihidrocloruro de N- (2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina como un sólido blanco. MS (El) miz 141 ,2 (M+). Preparación de las 1-azabiciclo-2.2.1 aminas: Síntesis de (3 4S)-3-am¡no-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal de bis(hidro para-toluenosulfonato) (exo-[2.2.1]-amina): Etapa A Preparación de 2-(benzoiloxi)-1-nitroetano (Int 1). Se añadió cloruro de benzoilo (14,9 mi, 128 mmoles) a una solución agitada de nitroetanol (9,2 mi, 128 mmoles) en benceno seco (120 mi). Se tiene a reflujo la solución durante 24 h y se concentra después bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice.

La elución con hexanos-EtOAc (80:20) proporciona Int 1 como un sólido blanco (rendimiento 68%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,0, 7,6, 7,4, 4,9, 4,8. Etapa B Preparación de E-4-(bencilamino)-2-butenoato de etilo (Int 2). Se añade E-4-bromo-2-butenoato de etilo (10 mi, 56 mmoles, calidad técnica) a una solución agitada de bencilamina (16 mi, 146 mmoles) en CH2CI2 (200 mi) a ta. La mezcla de reacción se agita durante 15 min, y se diluye con éter (1 I). Se lava la mezcla con solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x) y agua, se seca sobre a2SC>4, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (70:30) proporciona Int 2 como un aceite claro (rendimiento 62%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,4-7,2, 7,0, 6,0, 4,2, 3,8, 3,4, 2,1-1 ,8, 1 ,3. Etapa C Preparación de éster de etilo de írans-ácido 4-nitro- 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinaacético (Int 3). Una solución de Int 1 (6,81 g, 34,9 mmoles) e Int 2 (7,65 g, 34,9 mmoles) en EtOH (70 mi) se agita a ta durante 15 h y se concentra después bajo vacío. El residuo se diluye con éter (100 -mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi). Se separa la capa orgánica y se se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (85:15) _proporciona Int 3 como un aceite claro (rendimiento 76%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,4-7,3, 4,8-4,7, 4,1 , 3,8-3,6, 3,3-3,0, 2,7-2,6, 2,4-2,3, 1 ,2.

Etapa D Preparación de éster de etilo de frans-ácido 4-amino-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinaacético (Int 4). Una mezcla de Int 3 (3,28 g, 11 ,2 mmoles) y RaNi (1 ,5 g) en EtOH (100 mi) se pone en una botella Parr y se hidrogena durante 4 h bajo atmósfera de hidrógeno (3,23 kg/cm2) a ta. Se filtra la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se separa el disolvente bajo vacío para proporcionar Int 4 como un aceite claro (rendimiento 100%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,3-7,2, 4,1 , 3,6, 3,2, 3,0-2,9, 2,8, 2,8-2,6, 2,6-2,4, 2,30-2,2, 1 ,2. Etapa E Preparación de éster de etilo de írans-ácido 4-(1 ,1 -dimetiletoxicarbonilamido)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinaacético (Int 5). Se añade dicarbonato de di-íer-butüo (3,67 g, 16,8 mmoles) a una solución agitada de Int 4 (2,94 g, 11 ,2 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) enfriado en un baño de hielo. Se permite calentarse la reacción a ta y se agita durante la noche. Se concentra la mezcla bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (80:20) proporciona Int 5 como un sólido blanco (rendimiento 77%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,4-7,2. 5,1-4,9, 4,1 , 4,0-3,8, 3,6, 3,2-3,0, 2,8-2,6, 2,5-2,4., 2,3- 2,1 , 1 ,4, 1 ,3. Etapa F. Preparación de írans-(fer-butoxicarbonilamino)-4-(2- hidroxietil)-1-(N-fenilmetil)pirrolidina (Int 6). Se añade en pequeñas porciones polvo de L1AIH4 (627 mg, 16,5 mmoles)^_una_soiución agitada de Int 5 (3.0 g, 8,3 mmoles) en THF anhidro (125 mi) en un baño a -5°C. La mezcla se agita durante 20 min en un baño a -5°C, y se apaga después por adición secuencial de agua (0,6 mi), NaOH acuoso al 15% (p/v) (0,6 mi) y agua (1 ,8 mi). Se añade K2CO3 anhidro en exceso, se agita la mezcla durante 1 h y se filtra después. El filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con EtOAc proporciona Int 6 como un sólido blanco (rendimiento 94%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,4-7,3, 5,3-5,2, 4,1-4,0, 3,9-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,3-2,1 , 1 ,7, 1 ,5. Int 6 es una mezcla racémica que puede resolverse por cromatografía usando una columna AD de paquete quiral Diacel. De los dos enantiómeros obtenidos así, ei (+)-enantiómero, [a]25D +35 (c 1 ,0, MeOH) da lugar a los compuestos finales T??-4-S enantiómeramente puros correspondientes, mientras que el (-)-enantiómero, [a]25D -34 (c 0,98, MeOH) da lugar a los compuestos finales exo-4-R enantiómeramente puros. Los métodos descritos aquí usan el (+)-enantiómero de Int 6 para obtener los compuestos finales exo-4-S enantiómeramente puros. Sin embargo, los métodos usados son igualmente aplicables al (-)-enantiómero de Int 6, haciendo cambios no críticos a los métodos proporcionados aquí para obtener los compuestos finales exo-4-R enantiómeramente puros. Etapa G. Preparación de exo-3-(fer-butoxicarbonilamino)-1 - azabiciclo[2.2.1]heptano (Int 7). 6 (2,5 g, 7,8 mmoles) en CH2CI2 (50 mi), y se enfría la reacción en un baño de agua helada. Se añade después gota a gota CH3S02CI (5,5 g, 47,8 mmoles), y se agita la mezcla durante 10 min en un baño de agua helada. La mezcla amarilla resultante se diluye con solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrae con CH2CI2 varias veces hasta no quedar producto en la capa acuosa por TLC. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo vacío. El residuo se disuelve en EtOH (85 mi) y se calienta a reflujo durante 16 h. Se deja enfriarse la mezcla de reacción a ta, se transfiere a una botella Parr y se trata con catalizador de Pd al 10%/C (1 ,25 g). Se pone la botella bajo atmósfera de hidrógeno (3,73 kg/cm2) durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de Celite y se añade catalizador reciente (Pd ai 10%/C, 1 ,25 g). La hidrogenóüsis continúa durante la noche. Se repite el procedimiento tres veces más hasta que la hidrogenóüsis es completa. La mezcla final se filtra a través de Celite y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (90:9,5:0,5) proporciona Int 7 como un sólido blanco (rendimiento 46%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,6- 5,5, 3,8-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,0-1 ,8, 1 ,7-1 ,5, 1 ,5. Etapa H. Preparación de exo-bis(hidro-para- toluenosulfonato) de 3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Se añade ácido para-toluenosulfónico monohidrato (1 ,46 g, 7,68 mmoles) a una solución agitada de Int 7 (770 mg, 3,63 mmoles) en EtOH (50 mi). El precipitado se recoge por filtración bajo vacio y se lava con EtOH frío para dar exo-[2.2.1]-Amina como un sólido blanco (rendimiento 84%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,7, 7,3, 3,9-3,7, 3,7-3,3, 3,2, 2,4, 2,3-2,2, 1 ,9-1 ,8. Síntesis de encto-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal de bis(hidro para-toluenosulfonato) (enoO-[2.2.1]-Amina): » Etapa I. Preparación de 5-hidroxi-6-oxo-1 ,2,3,6- tetrahidropiridina-4-carboxilato de etilo (Int 10). Se añade EtOH absoluto (92,0 mi, 1 ,58 moles) a una suspensión agitada mecánicamente de etóxido potásico (33,2 g, 395 mmoles) en tolueno seco (0,470 I). Cuando la mezcla es homogénea, se añade 2-pirrolidinona (33,6 g, 395 mmoles), y se añade después a través de un embudo de adición una solución de oxalato de dietilo (53, 1 mi, 390 mmoles) en tolueno (98 mi). Tras completarse la adición, se añaden secuencialmente tolueno (118 mi) y EtOH^JS-ml^-La mezcla se calienta a reflujo durante 8 h. Se enfría la mezcla a ta y se añade HCI acuoso (150 mi de una solución 6,0 M). La mezcla se agita mecánicamente durante 15 min. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran bajo vacío hasta un residuo amarillo. El residuo se recristaliza en EtOAc para proporcionar Int 10 como un sólido amarillo (rendimiento 38%): 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 11 ,4, 7,4, 4,3, 3,4, 2,6, 1 ,3. Etapa J. Preparación de c/s-3-hidroxi-2-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo (Int 11). Una mezcla de Int 10 (15 g, 81 mmoles) y rodio al 5% sobre carbono (2,0 g) en ácido acético glacial se pone bajo atmósfera de hidrógeno (3,66 kg/cm2). La mezcla se sacude durante 72 h. Se filtra la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar Int 1 1 como un sólido blanco (rendimiento98%): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6,3, 4,2, 4,0- 3,8, 3,4, 3,3-3,2, 2,2, 1 ,3. Etapa K. Preparación de c/s-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (Int 12). Se añade en pequeñas porciones como un sólido Int 11 (3,7 g, 19,9 mmoles) a una solución agitada de LiAIH en THF (80 mi de una solución 1 ,0 M) en un baño de agua helada. Se calienta la mezcla a ta y se calienta después la reacción a reflujo durante 48 h. Se enfría la mezcla en un baño de agua helada antes de añadir gota a gota agua (3,0 mi, 170 mmoles), seguido por adición secuencial de NaOH (3,0 mi de una solución al 5% (p/v)) y agua -(ST0-ml,-500-mmoles)_Se añade K2C03 en exceso y se agita vigorosamente la mezcla durante 15 min. Se filtra la mezcla, y el filtrado se concentra bajo vacio para proporcionar Int 12 como un polvo amarillo (rendimiento 70%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 4,3, 4,1 , 3,7, 3,5-3,2, 2,9-2,7, 2,5-2,3, 1 ,5, 1 ,3. Etapa L. Preparación de c s-3-hidrox¡-4- (hidroximetil)pip ridina-l-carboxilato de bencilo (Int 13). Se añade /V-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3,04 g, 12,2 mmoles) a una solución agitada de Int 12 (1 ,6 g, 12,2 mmoles) en NaHCC acuoso saturado (15 mi) a ta. La mezcla se agita a ta durante 18 h. Se separan las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrae con éter (3 X). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre K2C03 anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar Int 13 como un aceite amarillo (rendimiento 99%): ? NMR (300 MHz, CDCi3) d 7,4-7,3, 5,2, 4,3, 4,1 , 3,8-3,7, 3,0-2,8, 2,1 , 1 ,9-1 ,7, 1 ,4. Etapa M. Preparación de c/'s-3-hidroxi-4-[(4- metilfenil)sulfoniloximetil]piperidina-1-carboxilato de bencilo (Int 14). Se añade cloruro de para-toluenosulfonilo (1 ,0 g, 5,3 mmoles) a una solución agitada de Int 13 (3,6 g, 5,3 mmoles) en piridina (10 mi) en un baño a -15°C. Se agita la mezcla durante 4 h, seguido por adición de HCI (4,5 mi de una solución 6,0 M). Se añade CH2CI2 (5 mi). Se separan las capas orgánica y acuosa. Se extrae la capa acuosa con CH2CI2 Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar Int 14 como un aceite incoloro -(rendm¡entoJZ8%):JLH^^ 3,9-3,8, 2,9-2,7, 2,4, 1 ,9, 1 ,6-1 ,3.

Etapa N. Preparación de exo-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ol (Int 15). Una mezcla de Int 14 (3,6 g, 8,6 mmoles) y catalizador de Pd al 10%/C (500 mg) en EtOH (50 mi) se pone bajo atmósfera de hidrógeno. Se sacude la mezcla durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de Celite. Se añade al filtrado NaHC03 sólido (1 ,1 g, 13 mmoles) y se calienta la mezcla en un baño de acite a 50°C durante 5 h. El disolvente se separa bajo vacío. Se disuelve el residuo en solución acuosa saturada de K2CO3. La extracción continua de la capa acuosa usando un aparato de extracción líquido-líquido (18 h), seguida por secado de la capa orgánica sobre K2CO3 anhidro y separación de¡ disolvente bajo vacío proporcionan Int 15 como un sólido blanco (rendimiento 91 %): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,8, 3,0-2,8, 2,6-2,5, 2,4-2,3, 1 ,7, 1 ,1. Etapa O. Preparación de endo-3-azido-1-azabiciclo[2.2.1]heptano (Int 16). A una mezcla de Int 15 (1 ,0 g, 8,9 mmoles) y trifenilfosfina (3,0 g, 11 ,5 mmoles) en tolueno-THF (50 mi, 3:2) en un baño de agua helada se añaden secuencialmente una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mi de solución aproximadamente 2 ) y una solución de azadicarboxilato de dietilo (1 ,8 mi, 1 1 ,5 mmoles) en tolueno (20 mi). Se deja calentarse la mezcla a ta y se agita durante 18 h. Se extrae la mezcla con solución acuosa de HCI 1 ,0 M. La capa acuosa se extrae con EtOAc y se desechan las capas orgánicas combinadas. Se ajusta el pH de la capa acuosa en 9 con solución acuosa de NaOH al 50%. Se extrae la capa acuosa con CH2CI2 (3 X), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre a2SC>4, se filtran y se concentran bajo vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílce. La elución con CHCI3-MeOH-NH40H (92:7:1) proporciona Int 16 como un aceite incoloro (rendimiento 41%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4,1 , 3,2, 2,8, 2,7-2,5, 2,2, 1 ,9, 1 ,5. Etapa P. Preparación de endo-bis(hidro-para- toluenosulfonato) de 3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Una mezcla de Int 16 (250 mg, 1 ,8 mmoles) y catalizador de Pd al 10%/C (12 mg) en EtOH (10 mi) se pone bajo atmósfera de hidrógeno (1 ,05 kg/crn2). Se agita la mezcla durante 1 h a ta. Se filtra la mezcla a través de Celite, y el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en EtOH (10 mi) y se añade ácido para-toluenosulfónico monohidrato (690 mg, 3,7 mmoles). Se agita la mezcla durante 30 min, y se filtra el precipitado. Se lava el precipitado secuencialmente con EtOH y éter fríos. Se seca el precipitado bajo vacío para proporcionar enoO-[2.2.1]-Amina como un sólido blanco (rendimiento 85%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,2, 3,9, 3,6-3,4, 33-3,2, 2,4, 2,3, 2,1. Preparación de exo-(1S,2 ?,4/?)-(+)-2-amino-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo (7-aza-[2.2.1]-Amina): Preparación de 3-bromopropiolato de metilo: Se combina propiolato de metilo (52 mi, 0,583 moles) con N- bromosuccinimida recristalizada (120 g, 0,674 moles) en 1.700 mi de acetona bajo nitrógeno. Se trata la solución con nitrato de plata (9,9 g, 0,0583 moles) neto en un lote íunico y se agita la reacción 6 h a TA. Se separa la acetona bajo presión reducida (25°C, temperatura del baño) para proporcionar una suspensión gris. Se lava la suspensión con 2 x 200 mi de hexano, se separa por filtración él sólido gris y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar 95 g de un residuo aceitoso amarillo pálido. El material crudo se destila medíante corto recorrido bajo presión reducida (65°C, aroximadamente 25 mm Hg) en un recipiente enfriado con hielo seco/acetona para dar 83,7 g (88%) de 3-bromopropiolatode metilo como un aceite amarillo pálido. Análisis calculado para C4H3Br02: C, 29,48; H, 1 ,86. Encontrado: C, 29,09; H 1 ,97. Preparación de 2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5- dieno-2,7-dicarboxilato de 7-fer-butilo. Se añade 3-bromopropiolato de metilo (83,7 g, 0,513 moles) a N- í-butiloxipirrol (430 mi, 2,57 moles) bajo nitrógeno. La mezcla oscura se calienta en un baño a 90°C durante 30 h, se enfría y se separa la mayoría del -í-butiloxipirrol en exceso bajo vacío usando un condensador de hielo de sílice (63-37 µ??) eluyendo con 0-15% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para proporcionar 97 g (57%) de 2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato de 7-fer-butilo como un aceite amarillo oscuro. HR S (FAB) calculado para C13Hi6BrN04+H: 330,0341 , encontrado 330,0335 (M+H)+. Preparación de (+/-)endo-2-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de 7-fer-butilo. Se añade 2-metil-3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato de 7-fer-butilo (97 g, 0,294 moles) a Pd al 10%/C (6,8 g) en 900 mi de EtOH absoluto en una botella Parr. Se diluye la suspensión con una solución de NaHC03 (25 g, 0,301 moles) en 250 mi de agua y la mezcla se hidrogena a 3,52 kg crn2 durante 2,5 h. Se separa el catalizador por filtración, se lava con EtOH reciente y se concentra el filtrado bajo vacío para dar un residuo. El residuo se reparte entre 1 x 200 mi de NaHC03 saturado y CH2CI2 (4 x 100 mi). La capa orgánica combinada se seca sobre K2CO3 anhidro/MgS04 anhidro 1 :1 y se concentra bajo vacío para proporcionar 72,8 g (98%) de (+/-)endo-2-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de 7-fer-butilo, MS (El) para C14H22O4, m/z: 255 (M)+. Preparación de (+/-)exo-ácido 7-(ter-butoxicarbonil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se disuelve (+/-)endo-2-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7- dicarboxilato de 7-fer-butilo (72,8 g, 0,285 moles) en 1000 mi de MeOH seco en un matraz secado bajo nitrógeno. Se trata la solución con NaOMe sólido (38,5 g, 0,713 moles) neto, en una partida simple, y se calienta la reacción a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla a 0°C, se trata con 400 mi de agua y se agita la reacción 1 h mientras se calienta a TA. Se concentra la mezcla bajo vacío hasta aproximadamente 400 mi y se ajusta en 4,5 el pH del residuo acuoso con HCI 12 N. El precipitado se recoge y seca. El sólido color canela ligeramente pegajoso se lava con 2 x 100 mi de éter al 60% en hexano y se seca para proporcionar 47 g (68%) de exo-ácido 7-(ter-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico como un polvo blanquecino. HRMS (FAB) calculado para C12Hi9N04+H: 242,1392, encontrado 242,1390 (M+H)+. Preparación de (+/-)exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ter-butilo. Se combina (+/-)exo-ácido 7-(ter-butoxicarboni!)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (32,5 g, 0,135 moles) con TEA (24,4 mi, 0,175 moles) en 560 mi de tolueno seco en un matraz seco bajo nitrógeno. Se trata la solución gota a gota con difenilfosforilazida (37,7 mi, 0,175 moles) y se permite agitarla durante 20 min a TA. Se trata la mezcla con alcohol bencílico (18,1 mi, 0,175 moles) y se agita la reacción durante la noche a 50°C. Se enfría la mezcla y se extrae sucesivamente con 2 x 250 mi de ácido cítrico del 5%, 2 x 200 mi de agua, 2 x 200 mi de bicarbonato sódico saturado y 2 x 00 mi de NaCI saturado. La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra bajo vacío hasta un aceite ámbar. El material crudo se cromatografía sobre 800 g de gel de sílice (63-37 µ??) eluyendo con 15-50% de EtOAc/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para dar 44 g (94%) de exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo como un aceite pálido. 1H NMR (CDCI3) d 1 ,29-1 ,60, 1 ,44, 1 ,62-2,01 , 3,76-3,88, 4,10, 4,24, 5,10, 7,36 ppm. Preparación de exo-(1S,2R,4fi)-(+)-2-{[(bencilox¡) carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo y exo-(1/?,2S,4S)-(-)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo. El (+/-)exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azab¡ciclo[2.2.1] heptano-7-carboxilato de fer-butilo aislado se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna Chiralcel OJ de 50 x 500 mm, 30°C, 70 ml/min. Isopropanoi/heptano 10/90 (v/v)). La resolución proporciona 10,5 g de exo-(1 S,2R,4R)-(+)-2-{[(benciloxi)carbon¡l]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo y 15,5 g de exo-(1 R,2S,4S)-(-)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo. El enantiómero 2R se tritura con 12 mi de éter seguido por 12 mi de hexano (para separar impurezas diastéreo y enantiómeras persistentes) y se seca para proporcionar 9,5 g (43%) de exo-(1 S,2R,4R)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo con 99% de exceso enantiómero. MS (El) para C19H26 2O4, m/z: 346 (M)+. [ci]25D = 22, (c 0,42, cloroformo). El^ enantiómero 2S se tritura con 20 mi de éter seguido por 20 mi de hexano para dar 14 g (64%) de exo-(1R,2S,4S)-(-)-2- {[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ter-butilo con 99% de exceso enantiómero. MS (El) para C19H26 2O4, m/z: 346 (M)+. [Q]25D = -23, (c 0,39, cloroformo). Preparación de exo-(1S,2R,4R)-(+)-2-amino-7-azabiciclo [2.2.1]heptano-7-carboxilato de ter-butilo (7-aza-[2.2.1]-Amina). Se combina exo-(1 S,2R,4R)-(+)-2-{[(benc¡loxi)carbonil]amino}-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo (9,5 g, 27,4 mmoles) con 950 mg de Pd al 10%/C en 75 mi de EtOH absoluto en una botella Parr de 500 mi. La mezcla de reacción se hidrogena a 3,52 kg/cm2 durante 3 h, se separa el catalizador por filtración y se lava la torta del filtro con MeOH. El filtrado se concentra bajo vacío para dar 6,4 g de un residuo. E! materia! crudo se cromatografía sobre 200 g de gel de sílice (63-37 µp?) eluyendo con 7% de CH3OH/CHCI3 que contiene 1 % de NH4OH concentrado. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran para dar 5,61 g (96%) de exo-(1 S,2R,4f?)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de fer-butilo como un aceite pálido. MS (El) para CHH20N2O2, m/z: 212 (M)+. [?]25D = 9, (c 0,67, cloroformo).

Preparación de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: Preparación de la 3/?,5ft-[3.2.1]-Amina: Ácido (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico: Según el procedimiento de la bibliografía (Nielsen et al. J. Med. Chem. 1990, 70-77), una mezcla de ácido itacónico (123,17 g, 946,7 mmoles) y (S)-(-)-a-metilbencilamina (122,0 mi, 946,4 mmoles) se calentó (neta) en un baño de aceite a 160°C durante 4 h. Se añadió con enfriamiento MeOH (-200 (-700 mi) y se calentó usando un baño de vapor de agua hata quedar -450 mi de disolvente. Después de enfriar a ta, se recogió y secó el sólido para proporcionar 83,2 g como un sólido cristalino blanco: [?]25D = -80 (c 0,97, D SO). MS (El) m/z 233 (M+), 233, 218, 160, 105, 04, 103, 91 , 79, 78, 77. La falta de una resonancia 3,59 indica un diastereómero simple. El otro diastereómero puede recuperarse del triturante de MeOH inicial. Los intentos por cristalizar este material conducen generalmente a pequeñas cantidades de ácido (3f?S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-pirrolidinacarboxílico. (3S)-1 -[(S)-1 -Fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina: Se añade en pequeñas porciones una suspensión de ácido (3S)- 1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico (82,30 g, 352,8 mmoles) en Et20 (200 mi) a una suspensión de LiAIH4 (17,41 g, 458,6 mmoles) en Et20 (700 mi). La mezcla comenzó a ponerse a reflujo durante la adición. El embudo de adición que contenía la suspensión se enjuagó con Et20 (2 x 50 mi), y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 50°C durante 2 h más y se dejó enfriar primero a ta y después se enfrió adicionalmente usando un baño de hielo. La mezcla se trató cuidadosamente con H20 (62 mi). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con Et20 y se desechó. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. Cuando se añadió EtOAc al aceite, comenzó a secó para proporcionar 43,3 g como un sólido blanco. [?]25D = -71 (c 0,94, CHCI3). MS (El) m/z 205 (M+), 191 , 190, 128, 105, 91 , 86, 84, 79, 77, 51. (3 )-1-[(S)-1-Fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina: Una solución de (3S)-1-[(S)-1 -fenetil]-3-(hidrox¡metil)pirrolid¡na (42,75 g, 208,23 mmoles) en cloroformo (350 ml) se calentó a reflujo bajo N2. La solución se trató con una solución de cloruro de tionilo (41 ,8 ml, 573 durante 30 min más, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H20 (-200 ml), se añadió NaOH 1 N hasta un pH ~ 8 (papel de pH). Se añadió una pequeña porción (-50 ml) de NaHC03 saturado y se extrajo la mecía básica con EtOAc (3 x 400 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 46,51 g de un aceite rojo anaranjado para (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina: R . 0,50 (EtOAc-hexano 1 :1); MS (ESI+) m/z 224,2 (MH+). El cloruro (46,35 g, 208,0 mmoles) se transfirió a un matraz, se añadió sulfóxido de dimetilo (200 ml) y se trató la solución con NaCN (17,84 g, 363,9 mmoles). La mezcla se calentó bajo N2 en un baño de aceite a 100°C durante la noche y se enfrió. La mezcla marrón se vertió en H20 (300 ml) y se extrajo con EtOAc (1000 ml en porciones). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (6 x -50 ml) y salmuera (-100 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 40,61 g de un aceite rojo anaranjado: Rf. 0,40 PhCH3 1 :1). MS (ESI+) para m/z 215,2 (M+H+). 1-[(S)-1-Feniletil]pirrolidina-3-acetato de (3R)-metilo: Se añadió cuidadosamente cloruro de acetilo (270 mi, 3,8 moles) a un matraz que contenía metanol (1100 mi) enfriado (0°C). Tras completar la adición, se agitó la solución ácida durante 45 min (0°C) y se añadió después (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina (40,50 g, 189,0 mmoles) en a ta. La suspensión resultante se concentró. Se añadió agua (-600 mi), se agitó la mezcla durante 45 min y se ajustó después el pH (se hizo básico) mediante la adición de ~700 mi de aHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 mi). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron a través de celite y se concentraron para dar 36,86 g de un aceite rojo anaranjado. MS (ESI+) m/z 248,2 (M+H+).

Hidrocloruro de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona: Una solución de (3R)-1-[(S)-1-feniletil]pirrolidina-3-acetato de metilo (25,72 g, 104,0 mmoles) en THF (265 mi) se enfrió bajo N2 en un baño de C tyacetona. A continuación, se añadió ICH2CI (22,7 mi, 312,0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente durante 30 min una solución de litio diisopropilamida 2,0 (heptano/THF/etilbenceno, 56 mi, 312 mmoles). La temperatura interna alcanzó un máximo de -40°C durante esta adición. Después de 1 h, se añadió NH4CI saturado (100 mi) y se dejó calentarse la mezcla a ta. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma rojo-marrón resultante se cromatografió (300 g de Si02, CHCI3-MeOH-NH OH (89:10:1) seguido por CHCI3-MeOH (3:1). Las fracciones de producto se agruparon y concentraron para proporcionar (5R)-cloruro de 3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano (10,12 g) como una espuma de color canela: MS (ESI+) m/z 230,1 (M+H+). Esta espuma (10,1 g, 38 mmoles) se absorbió en MeOH (500 mi), se añadió Pd al 10%/C (3,0 g) y se hidrogenó la mezcla (3,16 kg/cm2) durante la noche. Se filtró la mezcla y se volvió a someter a las condiciones de reducción (9,1 g, Pd al 10%/C, 3,52 kg/cm2). Después de 5 h, la TLC indicó el consumo del (5f?)-cloruro de 3-oxo-1-[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano. La mezcla se filtró, se concentró y se trituró (/PrOH mínimo) para dar 3,73 g de {5R)-hidrocloruro de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, en dos cosechas, como un sólido blanquecino: [?]25D = 33 (c 0,97, DMSO). MS (EI+) m/z 125 (M+).

Dihidrocloruro de (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: A un matraz que contenía (5R)-hidrocloruro de 1-azab¡ciclo[3.2.1]octan-3-ona (3,64 g, 22,6 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (2,04 g, 29,4 mmoles) y etanol (130 mi) se añadió acetato sódico trihidrato (9,23 g, 67,8 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h, se filtró y se concentró. El sólido blanco resultante se absorbió en n-propanol (100 mi) y se añadió sodio (~13,6 g, 618 mmoles) en 20-25 porciones. La reacción en un baño de aceite (100°C). La adición fue completa en -20 min y la mezcla había solidificado después de -40 min. Se retiró el baño de aceite y se añadió n-propanol (2 x 25 mi) disolviendo el sodio metal restante. La mezcla se apagó cuidadosamente mediante adición gota a gota de H2O (100 mi). Se añadió NaCI acuoso saturado (20 mi) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se trató con MeOH/HCI recién preparado y se concentró. El sólido resultante se trituró con 30 mi de EtOH, se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar 3,51 g como un sólido blanco: [?]25D = -3 (c 0,94, DMSO). MS (FAB) m/z 127 (MH+). Preparación de enoO-dihidrocloruro de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (enoO-[3.2.1]-Amina): Una mezcla de hidrocloruro de 1-azabic¡clo[3.2.1]octan-3-ona (2,80 g, 17,3 mmoles), etanol (25 mi) e hidrocloruro de hidroxilamina (1 ,56 g, 22,4 mmoles) se trata con acetato sódico trihidrato (7,07 g, 51 ,2 mmoles). Se agita la mezcla durante 3 h y se evapora bajo vacío. El residuo se diluye con CH2CI2, se trata con carbón vegetal, se filtra y se evapora. La oxima resultante (3,1 mmoles) se trata con ácido acético (30 mi) y se hidrogena a 3,52 kg/cm2 sobre Pt02 (50 mg) durante 12 h. La mezcla se filtra y evapora después. El residuo se absorbe en una cantidad mínima de agua (6 mi) y se ajusta el pH en >12 usando NaOH sólido. La mezcla se extrae después con acetato de etilo (4 x 25 mi), se seca (fv"gS04), se filtra, se trata con HCI etéreo y se evpora para dar la endo-[3.2.1]-Amina.

Preparación de las 3.2.2 Aminas: Preparación de 4-(2-oxopropiliden)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (Int 101 ): Se lava hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 2,01 g, 50,2 mmoles) con pentano (3 X) y se suspende en THF seco (40 mi). Se enfría la solución a 0°C antes de añadir gota a gota (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (9,75 g, 50,2 mmoles). Tras completarse la adición, se calienta la solución a ta y se agita durante 30 min. Se añade en porciones 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de ter-butilo (5,0 g, 25,1 mmoles) durante 10 min, seguido por agitación a ta durante 2 h. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido por dilución con éter. La capa orgánica se extrae con agua. La capa orgánica se seca sobre rv1gSG4 anhidro, se filtra y se concentra hasta un aceite amarillo. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) dio 4,5 g (75%) de Int 101 como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6,2, 3,5, 3,4, 2,9, 2,3, 2,2, 1 ,5. Preparación de 4-(2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (Int 102): Una mezcla de Int 101 (4,5 g, 19 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón activado (450 mg) en EtOH (150 mi) se pone en una botella Parr y se hidrogena durante 5 h a 3,52 kg/cm2. Se filtra la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar 4,3 g (94%) de Int 102 como un aceite claro: 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 4,1 , 2,8, 2,4, 2,2, 2,0. 1.7. 1.5. 1 ,1.

Preparación de 4-(3-bromo2-oxopropil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (Int 103): A una solución agitada de litio hexametildisililamida en THF (20,0 mi, 1 ,0 M) en un baño a -78°C se añade gota a gota clorotrimetilsilano (1 1 ,0 mi, 86,4 mmoles). Se agita la mezcla a -78°C durante 20 min, seguido por adición gota a gota de Int 102 (3,21 g, 13,3 mmoles) en una solución de THF (50 mi). Tras completarse la adición, se agita la mezcla a -78°C durante 30 min. Se calienta la mezcla a a 0°C en un baño de agua helada y se añade tribromuro de feniltrimetilamonio (5,25 g, 14,0 mmoles). Se agita la mezcla en un baño de hielo durante 30 min, seguido por adición de agua y éter. La capa acuosa se lava con éter, y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) dio 2,2 g (52%) de Int 103 como un aceite amarillo claro. H N R (400 MHz, CDCI3) d 4,2-4,1 , 3,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,1-2,0, 1 ,7, 1 ,5, 1 ,2-1 ,1. Preparación de trifluoroacetato de 1-bromo-3-piperidin-4-ilacetona (Int 04): A una solución agitada de Int 103 (2,2 g, 6,9 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) en un baño de agua helada se añade ácido trifluoroacético (10 mi, 130 mmoles). Se agita la mezcla a 0°C durante 30 min. Los volátiles se separan bajo vacío para proporcionar 2,0 g (87%) de Int 104 como un residuo amarillo: MS (ESI) para CeHisBr O, [M+H] m/e 220. Preparación de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (Int 05): A una solución agitada de DIEA (13 mi) en acetonirilo (680 mi) a temperatura de reflujo se añade una solución de Int 104 (2,0 g, 6,0 mmoles) en acetonitrilo (125 mi) durante un período de 4 h mediante bomba de jeringa. Se mantiene la mezcla a temperatura de reflujo durante la noche. Se concentra la mezcla bajo vacío y el residuo restante se reparte entre una solución acuosa saturada de K2CO3 y CHCl3-MeOH (90:10). La capa acuosa se extrae con CHCI3-MeOH (90:10), y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran bajo vacío hasta un aceite marrón. El producto crudo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (95:4,5:0,5) da 600 mg (72%) de Int 105 como un sólido claro: 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d 3,7, 3,3-3,2, 3,1-3,0, 2,7, 2,3, 2,0-1 ,8. Preparación de bis(4-metilbencenosulfonato) de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina ([3.2.2]-Amina): A una mezcla agitada de Int 105 (330 mg, 2,4 mmoles) y acetato sódico trihidrato (670 mg, 4,8 mmoles) en EtOH (6,0 mi) se añade hidrocloruro de hidroxilamina (200 mg, 2,8 mmoles). Se agita la mezcla a ta durante 10 h. Se filtra la mezcla y el filtrado se concentra bajo vacío hasta un sólido amarillo. A una solución del sólido (350 mg, 2,3 mmoles) en n-propanol (30 mi) a temperatura de reflujo se añade sodio metal (2,0 g, 87 mmoles) en pequeñas porciones durante 30 min. Se continúa el calentamiento a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución a ta y se añade salmuera. Se extrae la mezcla con n-propanol y las capas orgánicas combinadas se concentran bajo vacío. El residuo se absorbe en CHCI3 y los sólidos restantes se filtran. El filtrado se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío hasta un sólido claro. A una solución agitada del sólido (320 mg, 2,3 mmoles) en EtOH (4 mi) se añade ácido p-toluenosulfónico monohidrato (875 mg, 4,6 mmoles). La solución se calienta en un baño de agua a 45°C durane 30 min, seguido por concentración del disolvente para proporcionar 710 mg (62%) de [3.2.2]-Amina como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,1-3,9, O fl "5 A fi.O R A . i ? = ? 1 Q Resolución de estereoisómeros: La amina puede acoplarse para formar las amidas apropiadas como una mezcla racémica. La mezcla racémica puede resolverse después por cromatografía usando columnas quirales o HPLC quiral, métodos ampliamente conocidos en la técnica, para proporcionar los enantiómeros 3(R) y 3(S) resueltos requeridos de dichs amidas. ACOPLAMIENTOS Los siguientes ejemplos se proporcionan como tales y no pretenden limitar el alcance de esta invención a sólo los ejemplos proporcionados y a los compuestos nombrados. Así mismo, las sales hechas en los ejemplos son sólo ejemplos y no pretenden limitar la invención. Puede fabricarse por un experto ordinario en la técnica cualquier sal aceptable farmacéuticamente. Además, la designación de estereoisómeros específicos es como ejemplo, y no pretende limitar en modo alguno el alcance de la invención. La invención incluye los ejemplos siguientes en forma estereómera pura o como mezclas racémicas.

Ejemplo 1 : Hidrocloruro de /V-[(2S,3f?)-2-metil-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida: Se disuelven ácido 2-naftoico (0,19 g, 1 ,1 mmoles) y TEA (1 ,0 m!, 7,2 mmoles) en 10 m! de TH.F. Se añade gota a gota cloruro difenilfosfínico (0,26 g, 1 ,1 mmoles). Después de 0,5 h, se añade dihidrocloruro de [(2S,3R)- 2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (0,21 g, 1 ,0 mmoles) y se deja agitar la reacción a ta. Después de 1 día, se añade NaOH 1 N, y se extrae la mezcla con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), filtran y concentran. El residuo se purifica por cromatografía (Biotage 40S, CHCl3 MeOH/NH4OH 90:90:1). La sal hidrocloruro se prepara y recristaliza en MeOH/EtOAc para proporcionar 0,246 g (74%) del producto. HRMS (FAB) calculado para C19H22N2O+H: 295,1810, encontrado 295,1815.

Ejemplo 2: /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-2- naftamida: Se añade N-.fenil-bis(trifluorometanosulfonamida) (6,14 g, 17,2 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-7-metoxinaftaleno (3,0 g, 17,2 mmoles) y TEA (2,4 mi, 17,2 mmoles) en CH2CI2 (75 mi). Se deja agitar la reacción durante 4 horas y se vierte después en agua. La solución resultante se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran. El material resultante se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 25-50% de CH2CI2 en hexanos) para dar trifluorometanosulfonato de 7-metoxi-2-naftilo como un aceite claro (4,95 g, 94%). . HRMS (El) calculado para C12H9F3O4S: 306,0174, encontrado 306,0169. Una solución de trifluorometanosulfonato de 7-rnetoxi-2-naftiio (4,95 g, 16,1 mmoles) en DMF (20 mi) se desgasifica evacuando repetidamente el matraz e inundando después con N2. Se añade cianuro de zinc (1 ,13 g, 9,7 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (930 mg, 0,81 mmoles). La mezcla resultante se desgasifica de nuevo y se calienta a 80°C durante 3 horas. Se deja enfriarse la reacción, se vierte en agua y se lava dos veces con tolueno y una vez con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran. El material resultante se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 25-50% de CH2CI2 en hexanos) para dar 7-metoxi-2-naftonitrilo como un sólido blanco (2,36 g, 80%). . HRMS (El) calculado para Ci2H9NO: 183,0684, encontrado 183,0684. Una solución de 7-metoxi-2-naftonitrilo (501 mg, 2,74 mmoles) y KOH (503 mg, 9,0 mmoles) en etanol del 95% (5 mi) se calienta a reflujo durante 24 horas. Se deja enfriarse la mezcla de reacción, se diluye con agua y se acidifica después a pH<2 con HCI concentrado. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua y se seca calentando a 70°C bajo vacío para dar ácido 7-metoxi-2-naftoico como un sólido blanco (540 mg, 98%). HRMS (FAB) calculado para C12Hi0O3 + H+: 203,0708, encontrado 203,0701. Se añade HATU (532 mg, 1 ,4 mmoles) a una solución de DIEA (730 µ?, 4,2 mmoles), dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina (281 mg, 1 ,4 mmoles) y ácido 7-metoxi-2-naftoico (285 mg, 4 mmoles) en DMF (8 mi). La solución resultante se agita a ta durante 24 horas. Se añade metanol (10 mi) y la mezcla resultante se carga en una columna de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava la columna con metanol y se eluye dspués el producto con TEA al 5% en metanol. Los disolventes se separan por evaporación para dar el Ejemplo 2 como un sólido blanco (423 mg, 97%). HRMS (FAB) calculado para C19H22N202 + H+: 311,1759, encontrado 311 ,1755.

Ejemplo 3: Hidrocloruro de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5- metoxi-2-naftamida: Se añade bromocatecolborano (4,11 g, 20,7 mmoles) a una solución de 1 ,6-dimetoxinaftaleno (3,89 g, 20,7 mmoles) en dicloroetano (60 mi). La solución resultante se calienta a reflujo durante 72 horas, se deja enfriar y se vierte después en HCM N. La mezcla resultante se extrae tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), filtran y concentran a sequedad. El producto se purifica mediante tres columnas (gradiente de etapas de 50-60-65% de CH2CI2 en hexanos) para dar 5-metoxi-2-hidroxinaftaleno como un aceite que solidifica por reposo (955 mg, 27%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 8,17, 7,2-7,4, 7,0-7,1 , 6,66, 5,08, 3,97. Se añade 2-[A/,/V-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (1 ,81 g, 4,6 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-5-metoxinaftaleno (802 mg, 4,6 mmoles) y TEA (640 µ?, 4,6 mmoles) en CH2CI2 (15 mi). Se deja agitar la reacción durante 2 horas y se v¡erte después en agua. La solución resultante se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (IN^SC^), filtran y concentran. El material resultante se purifica por cromatografía de columna (25% de CH2CI2 en hexanos) para dar trifluorometanosulfonato de 5-metoxi-2-naftilo como un sólido blanco (1 ,14 g, 80%). HRMS (El) calculado para C12H9F3O4S: 306,0174, encontrado 306,0172. Una solución de trifluorometanosulfonato de 5-metox¡-2-naftilo (1 ,04 g, 3,4 mmoles) en DMF (5 mi) se desgasifica evacuando repetidamente el matraz e inundando después con 2. Se añade cianuro de zinc (234 mg, 2,0 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (196 mg, 0,17 mmoles). La mezcla resultante se desgasifica de nuevo y se calienta a 80°C durante 3 horas. Se deja enfriarse la reacción, se vierte en agua y se lava dos veces con tolueno y una vez con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran. El material resultante se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 25-50% de CH2CI2 en hexanos) para dar 5-metoxi-2-naftonitrilo como un sólido blanco (560 mg, 90%). . HRMS (El) calculado para C12H9NO: 183,0684, encontrado 183,0684. Una solución de 5-metoxi-2-naftonitrilo (455 mg, 2,5 mmoles) y KOH (460 mg, 8,2 mmoles) en etanol del 95% (5 mi) se calienta a reflujo durante 24 horas. Se deja enfriarse la mezcla de reacción, se diluye con agua y se acidifica después a pH<2 con HCI concentrado. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua y se seca calentando a 70°C bajo vacío para dar ácido 5-rnetoxi-2-naftoico como un solido blanco (471 mg, 94%). HRMS (El) calculado para C12Hi0O3: 202,0630, encontrado 202,0627. Se añade HATU (380 mg, ,0 mmoles) a una solución de DIEA (521 µ?, 3,0 mmoles), dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina (199 mg, 1 ,0 mmoles) y ácido 5-metoxi-2-naftoico (204 mg, 1 ,0 mmoles) en DMF (5 mi) que contenía unas pocas gotas de agua. La solución resultante se agita a ta durante 24 horas. Se añade metanol (10 mi) y la mezcla resultante se carga en una columna de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava la columna con metanol y se eluye después el producto con TEA al 5% en metanol. Los disolventes se separan por evaporación. El producto resultante se disuelve en HCI 1 M en metanol y se evapora después a sequedad para dar el Ejemplo 3 como un sólido blanco (248 mg, 71 %). HRMS (El) calculado para C^H^I^C^: 310,1681 , encontrado 310,1683.

Ejemplo 4: Hidrocloruro de /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida: Se añade bromocatecolborano (4,18 g, 21 mmoles) a una solución de 1 ,7-dimetoxinaftaleno (1 ,97 g, 10,5 mmoles) en dicloroetano (20 mi). La solución resultante se calienta a reflujo durante 72 horas, se deja enfriar y se vierte después en HCI 1 N. La mezcla resultante se extrae tres vcwa filtran y concentran a sequedad. El producto se purifica mediante tres columnas (gradiente de etapas de 50-60-70% de CH2CI2 en hexanos) para dar 8-metoxi-2-hidroxinaftaleno como un sólido gomoso (92% de pureza, 633 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,72, 7,55, 7,36, 7,20, 7,11 , 6,79, 5,02, 3,97. Se añade /V-fenil-bis(trifluorometanosulfonimda) (1 ,13 g, 3,6 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-8-metoxinaftaleno (630 mg, 3,6 mmoles) y TEA (504 µ?, 3,6 mmoles) en CH2CI2 (8 mi). Se deja agitar la reacción durante 18 horas y se vierte después en agua. La solución resultante se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran. El material resultante se purifica por cromatografía de columna (5% de CHbCb en hexanos) para dar trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-2-naftilo como un aceite incoloro (971 mg, 87%). HRMS (FAB) calculado para C12H9F3O4S + H+: 307,0252, encontrado 307,0258. Una solución de trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-2-naftilo (871 mg, 2,8 mmoles) en DMF (4 mi) se desgasifica evacuando repetidamente el matraz e inundando después con N2. Se añade cianuro de zinc (200 mg, 1 ,7 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (165 mg, 0,14 mmoles). La mezcla resultante se desgasifica de nuevo y se calienta a 80°C durante 3 horas. Se deja enfriarse la reacción, se vierte en agua y se lava cuatro veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran. El matenal resultante 38 purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 10-30% de CH2CI2 en hexanos) para dar 8-metoxi-2-naftonitrilo como un sólido blanco (493 mg, 84%). . HRMS (El) calculado para C12H9NO: 183,0684, encontrado 183,0681. Una solución de 8-metoxi-2-naftonitrilo (263 mg, 1 ,44 mmoles) y KOH (242 mg, 4,3 mmoles) en etanol del 95% (5 mi) se calienta a reflujo durante 72 horas. El disolvente se separó hirviendo durante el calentamiento dejando un sólido. Se deja enfriarse la mezcla de reacción, se disuelve en etanol-agua 1 :1 y se acidifica después a pH<2 con HCI concentrado. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua y se seca calentando a 70°C bajo vacío para dar ácido 8-metoxi-2-naftoico como un sólido blanco (288 mg, 99%). HRMS (El) calculado para ?12?10?3: 202,0630, encontrado 202,0629.

Se añade HATU (365 mg, 0,94 mmoles) a una solución de TEA (392 µ?, 2,8 mmoles), dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina (187 mg, 0,94 mmoles) y ácido 8-metoxi-2-naftoico (190 mg, 0,94 mmoles) en DMF (5 mi). La solución resultante se agita a ta durante 24 horas. Se añade metanol (10 mi) y la mezcla resultante se carga en una columna de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava la columna con metanol y se eluye después el producto con TEA al 5% en metanol. Los disolventes se separan por evaporación. El producto resultante se convierte en la sal hidrocloruro con HC1 1 M en metanol y se cristaliza después en metanol/IPA para dar el Ejemplo 4 como un sólido blanco (271 mg, 83%). HR S (FAB) calculado para C19H22 2O2 + H+: ci ???? ??? auO ? ? ? , ? ? ? ? .

Ejemplo 5: Hidrocloruro de /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida: Una solución de BBr3(840 µ?, 8,8 mmoles) en CH2CI2 (4 mi) se añade a una solución de 7-metoxi-2-naftonitrilo (646 mg, 3,53 mmoles) en CH2CI2 (6 mi). Se deja agitar la reacción durante 30 horas. Se añade lentamente agua (aproximadamente 5 mi). Se ajusta el pH en 7 con Na2C03 saturado y se extrae después la mezcla con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan ( aaSC ), filtran y concentran a sequedad. El material crudo se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas de 1 % de eOH en CH2CI2 a 5% de MeOH en CH2CI2) para dar 7-hidroxi-2-naftonitrilo como un sólido blanco (477 mg, 80%). HRMS (El) calculado para CnH7NO: 169,0528, encontrado 169,0527. Se añade hidruro sódico (151 mg, 60% en aceite mineral, 3,77 mmoles) a una solución en agitación de 7-hidroxi-2-naftonitrilo (530 mg, 3,14 mmoles) en DMSO (10 mi). Después de calmarse el burbujeo, se añade bromuro de bencilo (448 µ?, 3,77 mmoles) y se deja agitar la mezcla resultante durante 4 horas. Se vierte en agua la mezcla de reacción y se extrae con éter. La capa de éter se seca (Na2S04), filtra y concentra a sequedad. El producto se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 25 a 50% de CH2CI2 en hexanos) para dar 7-bennciloxi-2-naftonitr¡lo (735 mg, 90%) como un sólido blanco. HRMS (El) calculado para Ci8Hi3NO: 259,0997, encontrado 259,0993. Se añade KOH (406 mg, 7,3 mmoles) a una suspensión de 7-benciloxi-2-naftonitrilo (626 mg, 2,42 mmoles) en agua, etanol y tolueno (15 mi, 1 :3:2). Se calienta la reacción a 80°C durante 72 horas. Se deja enfriar la reacción, se vierte en HCI 1 M y se extrae tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), filtran y concentran a sequedad. El producto se purifica por cromatografía de columna (gradiente de etapas, 5 a 10% de metanol en CH2CI2). El material resultante se cristaliza en etanol-agua para dar ácido 7-benciloxi-2-naftoico (484 mg, 72%) como un sólido blanco. HRMS (El) calculado para C18Hi403: 278,0943, encontrado 278,0947.

Acoplamiento: se disuelve en agua (200 µ?) (R)-3- aminoquinuclidina (80 mg, 0,4 mmoles). Se añaden en orden trietilamina (165 µ?, 1 ,2 mmoles), DMF (2 mi), ácido 7-benciloxl-2-naftoico (111 mg, 0,4 mmoles) y HATU (152 mg, 0,4 mmoles). Se deja agitar la mezcla resultante durante 24 horas, se diluye con metanol y se vierte en una columna de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava la columna con metanol y se eluye después el producto con TEA al 5% en metanol. El material resultante se evapora a sequedad. Se disuelve el material en HCI 1 M en metanol, se evapora a sequedad y se cristaliza después en MeOH/IPA para dar el Ejemplo 5 como un sólido blanquecino (116 mg, 69%). HRMS (FAB) calculado para C25H26N2O2 + H+: 387,2072, encontrado 387,2073.

Ejemplo 6: Fumarato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-H]-7- hidroxi-2-naftamida: Una suspensión de ácido 7-benciloxi-2-naftoico (208 mg, 0,75 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (208 mg) en 1 ,4-ciclohexadieno (1 mi) y etanol (2 mi) se calienta a 60°C durante 24 horas. Se deja enfriar la reacción y se filtra a través de un tapón de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava el tapón con metanol y los lavados se evaporan a sequedad para dar ácido 7-hidroxi-2-naftoico como un sólido de color canela (87 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,4, 7,8, 7,2. El Ejemplo 6 se obtiene siguiendo los procedimientos de acoplamiento del Ejemplo 5 haciendo cambios no críticos y recristalizando en MeOH/CH3CN para dar el Ejemplo 6 como un sólido blanquecino (127 mg, 67%). HRMS (El) calculado para C18H20N2O2 : 296,1525, encontrado 296,1516.

Ejemplo 7: 4-Metilbencenosulfonato de 5-amino-/V-[(3R)- -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida: Se disuelve 2-hidroxi-5-aminonaftaleno (10,0 g, 159 mmoles) en THF (400 mi). Se añade en pequeñas porciones dicarbonato de di-fer-butilo (13,7 g, 63 mmoles) y se calienta la reacción a 70°C bajo N2 durante 48 horas. Se enfría después la reacción a ta y se evaporan los volátiles. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de etapas del 30% de EtOAc al 60% de EtOAc en hexanos en incrementos del 5%. El producto se seca bajo vacío para producir 2-hidroxi-5-naftilcarbamato de ter-butilo como un sólido rosa (8,90 g, 55%). HRMS (El) calculado para C15H17N03 : 259,1208, encontrado 259,1209.

Se disuelve 2-hidroxi-5-naftilcarbamato de ter-butilo (8,73 g, 34 mmoles) en CH2CI2 (150 mi). Se añade TEA (4,69 mi, 34 mmoles), seguido por N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (12,04 g, 34 mmoles). Se agita la reacción bajo N2 durante 48 horas a ta. Se vierte la reacción en 500 mi de EtOAc, y se lava después con 2 x 250 mi de solución de salmuera y una vez con 250 mi de agua. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y se evaporan los volátiles. El material crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas de 55% de CH2CI2 en hexanos que contienen 1% de TEA a 60% de CH2CI2 en hexanos que contienen 1 % de TEA. El sólido resultante se disuelve en CHCl3/MeCN y se evapora a sequedad. Se concentra después el producto en CHCI3 y se seca bajo vacío para producir trifluorometanosulfonato de 5-[(íer-butoxicarbonil)amino]-2-naftilo como un sólido blanco (11 ,91 g, 90%). HRMS (ESI) calculado para Ci6H16F3N05S + H+: 392,0779, encontrado 392,0785. Se hace base libre dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina disolviendo la sal en agua mínima y MeOH y haciéndolo pasar a través de un tapón de resina Amberjet (forma OH"). Este material se concentra repetidamente en MeCN hasta obtener un sólido blanco. Este sólido blanco (1 ,00 g, 7,94 mmoles) se combina con trifluorometanosulfonato de 5-[(fer-butoxicarbonil)amino]-2-naftilo (0,932 g, 2,38 mmoles), acetato de paladio (II) (0,178 g, 0,79 mmoles) y 1 ,3-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,484 g, 0,87 mmoles). Se añade DMSO (10 mi) y la reacción se agita vigorosamente. Se evacúa el matraz y se inunda seis veces con CO, y se agita la reacción bajo un globo de CO a 70°C durante 18 horas. Se enfría la reacción a ta y se añaden 50 mi de agua. La capa de agua se lava con 5 x 50 mi de metil-ter-butiléter y después con 5 x 200 mi de EtOAc. Se desechan las capas de metil-ter-butiléter y las capas de EtOAc se secan (MgSO- , filtran y concentran. El producto crudo se disuelve en MeOH y se carga en una columna de resina AGW-X2 (forma H+). La resina se lava con MeOH, y el producto se eluye con una solución de 5% de TEA en MeOH. Se evapora después la solución a sequedad. Este material se convierte en la sal tosilato y el sólido resultante se seca bajo vacío a 80°C durante 1 hora, y después a 60°C durante la noche, para producir el Ejemplo 7 como un sólido marrón (0,373 g, 22% en dos etapas). H MS (ESI) calculado para C18H21N30 + H+: 286,1763, encontrado 296,1767.

Ejemplo 8: Hidrocloruro de A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-hidroxiquinolina-2-carboxamida: Se añaden DIEA (1 ,74 mi, 10 mmoles), DMF (50 mi), ácido 8- hidroxiquinolina-2-carboxílico (0,95 g, 5 mmoles) y HATU (1 ,90 g, 5 mmoles) a una solución de dihidrocloruro de ( )-3-aminoquinuclidina (1 ,00 g, 5 mmoles) en agua (5 mi). La solución resultante se agita durante 18 horas bajo N2. La solución se diluye con 1 volumen de MeOH y se carga en una columna de resina AG50W-X2 (forma H+). Se lava la resina con eOH y se eluye el producto con una solución de 5% de TEA en MeOH. La solución resultante se concentra, y se concentra después nuevamente en MeCN. La base libre se disuelve en 15 mi de HCI 1 N/MeOH y se evapora a sequedad. Este material se cristaliza en MeOH//'-PrOH. El sólido amarillo resultante se filtra, se concentra tres veces en metanol y se seca después a 100°C durante 2 días para producir el Ejemplo 8 como un sólido amarillo (0,55 g, 33%). HRMS (FAB) calculado para C17H19N302 + H+: 298,1555, encontrado 298,1556.

Ejemplo 9: Dihidrocloruro de A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 iljquinolina-S-carboxamida: El Ejemplo 9 se obtiene usando el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo cambios no críticos. El Ejemplo 9 se obtiene como un sólido blanco (0,34 g, 19,4%) triturando el producto crudo en MeOH caliente, enfriando a ta y enjuagando con MeOH. HRMS (FAB) calculado para Ci7H 9N30 + H+: 282,1606, encontrado 282,1604.

Ejemplo 10: W-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]quinolina-6- carboxamida: El Ejemplo 10 se obtiene usando el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo cambios no críticos. La sal cruda se disuelve en MeOH y se hace pasar a través de un tapón de resina Amberjet (forma OH"). Se carga la solución en una columna de resina AG50Wx2 (forma H+). Se lava la resina con MeOH y se eluye el producto con una solución de 5% de TEA en MeOH. La solución se evapora a sequedad y se concentra después en MeCN. El material resultante se concentra en MeOH/agua y se seca después bajo vacío ??? ? ?? un OVJIIU mai i ui i y , t- vo) . nrxivi (FAB) calculado para C17H19N30 + H+: 282,1606, encontrado 282,1606.

Ejemplo 11 : /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,8-naftiridina-2-carboxamida: El Ejemplo 11 se obtiene con un rendimiento del 82% como un sólido marrón usando el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo cambios no críticos. HRMS (FAB) calculado para Ci6Hi8N40 + H+: 283,1559, encontrado 283,1555.

Ejemplo 12: A -[(3«)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-nitroquinolina-2-carboxamida: Se añaden DIEA (156 µ?, 0,9 mmoles), DMF (25 mi), ácido 8-nitroquinolina-2-carboxílico (0,098 g, 0,45 mmoles) y HATU (0,171 g, 0,45 mmoles) a una solución de (R)-3-aminoquinuclidina (0,090 g, 0,45 mmoles) en agua (2,5 mi). La solución resultante se agita durante 48 horas bajo N2. La solución se diluye con 1 volumen de MeOH y se carga en una columna de resina AG50W-X2 (forma H+). Se lava la resina con MeOH y se eluye el producto con una solución de 5% de TEA en MeOH. Esta solución se evapora a sequedad, se concentra en MeCN y se seca bajo vacío. El material resultante se disuelve en /-PrOH y se calienta a 60°C. Se añade 1 equivalente de ácido fumárico (0,0516 g, 0,44 mmoles) y un sólido marrón precipita inmediatamente. Se enfría la solución a ta y se filtra el sólido. La sal resultante se disuelve en MeOH y se hace pasar a través de un tapón de resina Amberjet 4400 (forma OH"). El material resultante se concentra en MeOH tres veces y se seca después bajo vacío para producir el Ejemplo 12 como un sólido marrón (0,094 g, 64%). HRMS (FAB) calculado para C17H18N403 + H+: 327,1457, encontrado 327,1439.

Ejemplo 13: A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2joct-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida: La sal monosódica de ácido 4-cloroftálico (10,00 g, 45 mmoles) se añade a MeOH (100 mi). Se añade H2S04 concentrado (5 mi), y se calienta la solución a reflujo durante 48 horas bajo N?. Se enfría la reacción a ta y se concentra hasta un sólido amarillo. Se añaden 100 mi de H20 y la capa acuosa se extrae con 3 x 100 mi de EtOAc. Las capas orgánicas se combinan y lavan con 2 x 100 mi de solución de salmuera seguido por 2 x 100 mi de agua, y se seca después (MgSC- , filtra y concentra. E¡ producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas de 80% a 90% de CHCI3 en hexanos en incrementos del 5%. Las fracciones que contienen producto se concentran y secan durante la noche a 60°C bajo vacío para producir 4-cloroftalato de dimetilo como un aceite incoloro (8,76 g, 85%). HRMS (El) calculado para C 0H9CIO4: 228,0189, encontrado 228,0194. Se añade LAH (1 ,81 g, 47,8 mmoles) a un matraz secado en homo bajo N2 seguido por THF seco (75 mi). La solución se enfría a -78°C. Se añade 4-cloroftalato de dimetilo (5,45 g, 23,9 mmoles) como una solución en THF (25 mi) mediante un embudo de adición a lo largo de una hora. Se calienta lentamente la reacción a ta y se calienta después a reflujo durante 18 horas. Se enfría la reacción a 0°C y se apaga con 200 mi de solución de NaOH al 15% enfriada con hielo seguida por 200 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 150 mi de THF, que se lava con 3 x 150 mi de solución de salmuera. Se extrae después la capa acuosa original con 2 x 150 mi de CH2CI2. Las capas orgánicas se combinan, secan (MgS04), filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas de 3% de MeOH a 4% de MeOH en CHCI3. El material resultante se seca bajo vacío a 60°C para producir ((4-cloro-2-hidroximetil)fenil)metanol como un sólido blanco (3,44 g, 84%). HRMS (El) calculado para C8H9CI02: 172,0291 , encontrado 172,0293. Se añade cloruro de oxalilo (3,3 mi, 38,0 mmoles) a 70 mi de CH2CI2 bajo N2 y la solución resultante se enfría a -78°C. Se añade gota a gota DMSO (5,9 mí, 83,6 mmoles) como una solución en CH2CI2 (5,8 rnl) seguido por ((4-cloro-2-hidroximetil)fenil)metanol (3,29 g, 19,1 mmoles) como una solución en CH2CI2 (20 mi) y DMSO (3 mi). Se añade TEA (47,9 mi, 342 mmoles) mediante embudo de adición durante 1 hora, y se calienta después lentamente la reacción a ta. Se añaden 150 mi de agua fría y se separa la capa de CH2CI2. Se extrae la capa acuosa con 4 x 150 mi de CH2CI2 y se combinan las capas orgánicas, se secan (MgS04), filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 45% de CHCI3 al 75% de CHCI3 en hexanos en incrementos del 5%. Este material se seca bajo vacío a 60°C para producir 4-cloroftaldehído como un sólido amarillo (2,32 g, 73%). HRMS (El) calculado para C8H5CI02: 167,9978, encontrado 167,9978.

Se disuelven DBU (2,36 mi, 15,2 mmoles) y {[(benciloxi)carbonil]amino}-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (5,02 g, 15,2 mmoles) en CH2CI2 (75 mi). La solución resultante se añade gota a gota a una solución de 4-cloroftaldehído (2,31 g, 13,8 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C. Se agita la reacción durante 1 hora a 0°C y después durante 18 horas a ta. Se separan los volátiles para producir un aceite amarillo, que se disuelve en CHCI3 (10 mi). Se añaden DBU (2,36 mi, 15,2 mmoles) y TFAA (2,15 mi, 15,2 mmoles). Se agita la reacción bajo N2 durante 3 horas y se apaga con 150 mi de solución saturada de NaHC03. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con 2 x 150 mi de CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), filtran y concentran hasta un aceite amariiío. Esta mezcia se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 25% al 45% de EtOAc en hexanos en incrementos del 5%. Las fracciones que contienen producto se concentran, se disuelven en MeOH y se cargan en una columna de resina AGW-X2 (forma H+). La columna se enjuaga con MeOH y el producto se eluye con una solución del 5% de TEA en MeOH. El producto se concentra en MeOH/MeCN varias veces para producir 6-cloroisoquinolina-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco del 67% de pureza por HPLC (0,810 g). Se obtiene una muestra analíticamnte pura de 6- cloroisoquinolina-3-carboxilato de metilo mediante esterificación de Fischer en una muestra pura de ácido 6-cloroisoquinolina-3-carboxílico. El ácido (0,058 g. 0,28 mmoles) se disuelve en MeOH (5 mi), y se añade H2S04 concentrado (250 µ?). La reacción se calienta a reflujo durante 48 h, se enfría a ta y se concentra. Se añaden 15 mi de agua y la capa acuosa se extrae con 5 x 10 mi de EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinan y lavan con 2 x 25 mi de solución de salmuera seguido por 2 x 25 mi de agua, y después se secan (MgS04), filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 0% de MeOH en CHCI3 al 2% de MeOH en incrementos del 1% de MeOH. El sólido amarillo resultante se concentra en CHCI3 tres veces y se seca bajo vacío a 60°C para producir 6-cloroisoquinolina-3-carboxilato de metilo (0,033 g, 54%). HRMS (FAB) calculado para CnH8CIN02 + H+: 222,0322, encontrado 222,0318. Se suspende 6-c!oroiscquino!ina-3-carboxi!ato de metilo (0,80 g, 3,6 mmoles) en EtOH del 95% (35 mi). Se añade KOH (0,61 g, 10,9 mmoles) y se calienta la reacción a 80°C. uando comienza a formarse un precipitado blanco, se añaden 10 mi de H20 y se redisuelve todo el sólido. Después de calentar 1 hora, se enfría la reacción a ta y se forma un precipitado blanco. El precipitado (identificado como la sal de K+) se recoge por filtración bajo vacío. El filtrado se acidifica con HCI concentrado hasta que el pH está entre 4 y 5. El filtrado se carga directamente en una columna de resina AGW-X2 (forma H+) y se enjuaga la columna con MeOH. Se eluye el producto con una solución del 5% de TEA en MeOH. Esta solución se encentra, se evapora en MeCN tres veces, y el sólido resultante se recristaliza en EtOH/H20. Este material se purifica por HPLC aquiral preparativa para producir 0,10 g (13%) de ácido 6- cloroisoquinolina-3-carboxílico. HRMS (FAB) calculado para Ci0H6CINO2 + H+: 208,0165, encontrado 208,0164. Se añaden DIEA (187 µ?, 1 ,45 mmoles), DMF (6 mi), ácido 6-cloroisoquinolina-3-carboxílico (0,150 g, 0,73 mmoles) y HATU (0,252 g, 0,66 mmoles) a una solución de dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina (0,120 g, 0,60 mmoles) en H20 (1 mi). La solución amarilla resultante se agita durante 18 horas a ta bajo N2. La solución se diluye con 1 volumen de MeOH y se carga en una columna de resina AGW-X2 (forma H+). Se lava la resina con MeOH y se eluye el producto con una solución de 5% de TEA en MeOH. El sólido marrón resultante se concentra dos veces en MeCN y se seca bajo vacío a 60°C. La base libre se disuelve en MeOH, se añaden 0 rn! de HC! 1 N/MeOH y e concentra la solución a sequedad. La sal de HCI se cristaliza en MeOH//'-PrOH y el sólido se filtra. La sal de HCI es demasiado higroscópica para aislar, de manera que se disuelve la sal en MeOH y se hace pasar a través de un tapón de resina Amberjet (forma OH"). La solución resultante se evapora en MeCN tres veces y se seca después a 60°C bajo vacío durante 24 horas para producir el Ejemplo 13 como un sólido marrón (0,062 g, 32%). HRMS (FAB) calculado para C17H18CIN30 + H+: 316,1216, encontrado 316,1206.

Ejemplo 14: Dihidrocloruro de /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida: Se disuelve ácido 4-metilftálico (10,00 g, 55,5 mmoles) en MeOH (120 mi) y se añade lentamente H2S04 concentrado (6 mi). La reacción se calienta a reflujo durante 24 horas bajo N2. Se enfría la reacción a ta y se concentra. Se añaden 100 mi de agua y la capa acuosa se extrae con 3 x 100 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 2 x 100 mi de solución de salmuera y 2 x 100 mi de agua, y después se secan (MgS04), se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 75% de CHCI3 en hexanos al 100% de CHCI3 en incrementos del 5%. El aceite incoloro resultante se seca durante la noche a 60°C bajo vacío para producir 4-metilftalato de dimetilo (10,62 g, 92%). HRMS (FAB) calculado para C Hi204 + H+: 209,0814, encontrado 209,0809. Se añade LAH (2,88 g, 76,0 mmoles) a un matraz secado en horno bajo N2. Se añade THF seco (120 mi) y la reacción se enfría a -78°C. Se añade 4-metilftalato de dimetilo (7,91 g, 38,0 mmoles) en THF seco (38 mi) mediante un embudo de adición durante 1 hora. Se calienta lentamente la reacción a ta y se calienta después a reflujo durante 18 horas. Se enfría la reacción a 0°C y se apaga con 300 mi de solución de NaOH al 15% enfriada con hielo seguida por 300 mi de agua. Se añaden 200 mi de THF y se separan las dos capas. La capa de THF se lava con 2 x 250 mi de solución de salmuera. La capa acuosa original se extrae con 2 x 250 mi de CH2CI2. Las capas orgánicas se combinan, secan (MgS04), filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 3% de MeOH en CHCI3 al 4% de MeOH en CHCI3. El material resultante se seca bajo vacío a 60°C para producir ((4-metil-2-hidroximetil)fenil)metanol como un sólido blanco (4,153 g, 86%). HRMS (El) calculado para C9H12O2 : 152,0837, encontrado 152,0832. Se añade cloruro de oxalilo (5,6 mi, 64 mmoles) a CH2CI2 (1 15 mi) bajo N2 y la reacción se enfría a -78°C. Se añade gota a gota DMSO (10,0 m!, 141 mmoles) en ??20!2 (10,0 m!) y la solución resultante se agita durante 5 minutos. Se añade gota a gota a la reacción ((4-metil-2-hidroximetil)fenil)metanol (4,82 g, 32 mmoles) disuelto en un volumen mínimo de CH2CI2, que se agita durante 30 minutos. Finalmente, se añade TEA (81 ,0 mi, 576 mmoles) mediante embudo de adición durante 1 hora, y se calienta después lentamente la reacción a ta y se agita durante 18 horas. Se añaden 150 mi de agua fría y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con 4 x 150 mi de CH2CI2 y se combinan las capas orgánicas, se secan (MgS04), filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 75% de CHCI3 al 85% de CHCI3 en hexanos en incrementos del 5%. El material resultante se seca a 60°C bajo vacío para producir 4-metilftalaldehído como un sólido amarillo (4,06 g, 86%). HRMS (FAB) calculado para C9H802 + H+: 149,0603, encontrado 149,0607. Se disuelven DBU (4,71 mi, 31 ,5 mmoles) y {[(benciloxi)carbonil]amino}-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (10,43 g, 31 ,5 mmoles) en CH2CI2 (175 mi). La solución resultante se añade gota a gota a una solución de 4-metilftalaldehído (4,24 g, 28,6 mmoles) en CH2CI2 (200 mi) a 0°C. Se agita la reacción en frío durante 1 hora a 0°C y después durante 18 horas más a ta. Se evaporan los volátiles hasta un aceite naranja, que se disuelve en CHCI3 (200 mi). Se añaden DBU (4,79 mi, 32,0 mmoles) y TFAA (4,52 mi, 32,0 mmoles). Se agita la reacción bajo N2 durante 3 horas. Tras completarse, se apaga la reacción con 250 mi de solución saturada de NaHC03. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con 2 x 250 mi de CHCI3. Las capas orgánicas se combinan, se secan (MgSO- , filtran y concentran. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía de columna usando un gradiente de etapas del 20% de EtOAc al 26% de EtOAc en hexanos en intervalos del 2%. Las fracciones que contienen producto resultantes se concentran y purifican mediante HPLC aquiral preparativa para producir 0,84 g de 6-metilisoquinolina-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. HRMS (FAB) calculado para Ci2Hn 02 + H+: 202,0868, encontrado 202,0863. Se disuelve ácido 6-metilisoquinolina-3-carboxílico metilo (0,618 g, 3,07 mmoles) en EtOH del 95% (30 mi). Se añaden glóbulos de KOH (0,517 g, 9,21 mmoles) y se calienta la reacción a reflujo durante 1 hora. Mientras se calienta, comienza a formarse un precipitado. Por enfriamiento, se filtra este precipitado (la sal de K+) y se seca a 60°C bajo vacío. El precipitado se disuelve en agua y se ajusta el pH en 4-5. La solución en agua se carga después en una columna de resina AGW-X2 (forma H+). Se enjuaga la resina con MeOH y se eluye el producto deseado con una solución de 5% de TEA en MeOH. El producto se concentra tres veces en MeOH/MeCN y se seca bajo vacío. El sólido se seca después durante la noche a 60°C para producir ácido 6-metilisoquinolina-3-carboxílico (0,41 g, 71%). HRMS (FAB) calculado para CnH8N02K: 188,0711 , encontrado 188,0714. Se añaden DIEA (320 µ?, 1 ,84 mmoles), DMF (10 mi), ácido 6-meíiüsoqüinoüna-S-carboxílico (0,200 g, 1 ,10 mmoles) y HATU (0,380 g, 1 ,00 mmoles) a una solución de dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina (0,183 g, 0,92 mmoles) en agua (1 mi). La reacción se agita durante 18 horas bajo 2, se diluye después con 1 volumen de MeOH y se carga en una columna de resina AGW-X2 (forma H+). Se enjuaga la resina con MeOH y se eluye el producto con una solución de 5% de TEA en MeOH. Se evapora el disolvente y se concentra el residuo tres veces en MeCN. El aceite amarillo resultante se seca a 60°C bajo vacío. El material resultante se disuelve en 10 mi de HCi 1 N en MeOH y se evapora el disolvente. La sal dihidrocloruro se cristaliza en MeOH//'-PrOH y se filtra el sólido resultante. El sólido se concentra en MeOH tres vecs, y se seca después bajo vacío a 100°C durante una hora, y después a 60°C durante la noche para producir el Ejemplo 14 como un sólido amarillo (0,210 g, 62%). HRMS (FAB) calculado para Ci8H2iN30 + H+:296,1763, encontrado 296,1754.

Ejemplo 15: Hidrocloruro de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida: Una mezcla de 5-cloro-2-piridinol (7,00 g, 54,0 mmoles) y oxlbromuro de fósforo (24,8 g) se agita durante 16 h a reflujo. Después de enfriar a ta, se añaden 1G0 mi de agua y se extrae la mezcla con CH2CI2, y las capas orgánicas se secan (MgS04), filtran y concentran. El residuo se purifica por cromatografía (biotage; 10% de EtOAc/10% de CH2CI2/1% de NH4OH en hexano) para dar 2-bromo-5-cloropir¡dina. H N R (400 MHz, CDCI3) d 8,40, 7,57, 7,48. Una mezcla de 2-bromo-5-cloropiridina (4,35 g, 22,6 mmoles), etanol (15 mi), diisopropiletilamina (5,0 mi, 28,7 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,523 g) se calienta a reflujo bajo monóxido de carbono durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía rápida (7% de EtOAc/1% de NH4OH en hexano) para dar 5-cloropiridina-2- carboxilato de etilo como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,79, 7,97, 7,70, 4,35, 1 ,32.

Una mezcla de 5-cloropiridina-2-carboxilato de etilo (0,800 g, 4,31 mmoles) y 150 mi de HCI 3 N se calienta a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentra y recristaliza en acetato de etilo para dar 605 mg de 5-cloropiridina-2-carboxilato como la sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, MeOD-cí,) d 8,96, 8,53, 8,41. El Ejemplo 15 se obtiene usando los procedimientos de acoplamiento del Ejemplo 3, haciendo cambios no críticos, para dar el Ejemplo 15 como un sólido. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 8,75, 8,13-8,30, 4,50-4,62, 3,80-3,93, 3,30-3,60, 2,33-2,45, 2,20-2,32, 2,08-2,20, 1 ,90-2,07. La presente invención incluye también, como representación aunque sin limitación, cualquier compuesto como mezcla racémica o enantiomero puro como se ha comentado aquí, o una combinación de los siguientes compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, ambos de los cuales pueden fabricarse por un experto ordinario en la técnica usando los procedimientos proporcionados haciendo cambios no críticos: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; _ N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifIuorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabicicio[2.2.2]oci-3-iij-5-cioro-6-fiuorop N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-cloro-4-fluorop¡rimidina-2-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]^-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabicic!o[22 ]o^3-!ij^-c'oro-5-irinUoromei carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-8-cloro-2-na tamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[222]oct-3-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-8-etin¡l-2-naftam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; cualquiera de ios cuales está sustituido opcionalrríente en la posición C-2 de quinuclidina en la configuración S con metilo para dar, por ejemplo, N-{2S,3R)- 2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-piridina-2-carboxamida, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención incluye también, como representación aunque sin limitación, cualquier compuesto como mezcla racémica o enantiómero puro como se ha comentado aquí, o una combinación de los siguientes compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, ambos de los cuales pueden fabricarse por un experto ordinario en la técnica usando los procedimientos proporcionados haciendo cambios no críticos: N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabicicló[2.2.1]hept-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-^exo^SJ-l-azabiciclo^^-llhept-S-ill-S-cloro^-hidroxipiridina^-carboxamida; i -l^tíAU-H j- I -C .CIUIUI IU[--.¿. i ji ie i-o-iij-*t-wui u-;j-i iu<-M ?µ?? IUII ?a-<?-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-cloro-6-trifluorometiIpiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-fluoro-6-trifluoromet¡lp¡ridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridirra-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; -[(exo-4S)-1 -azab!cic!o[2.2.1 ]hept-3-i!]-6-c!oro-5-trif!!Jorome{i!p!ridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2 .1]hept-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-hidroxipirim¡dina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2 .1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[{exo-4S)-í-azabicicioí2 ijhept-3-iij-4^ carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-metox¡pirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-naftam ¡da; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-7-metox¡-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1 -azabic¡clo[2.2.1 ]hept-3-¡l]-5-metoxi-2-naftam¡da; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-¡l]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-nattamida; N-r(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-i!]-7-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[íexo-4S)-1-azabicicíoí2.2.1]hept-3-i¡j-6^ N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-3-fluoropirid'ma-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoro- -trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxannida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3 .1]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il 5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3 .1]oct-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-5-trifIuorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilp¡ridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-6-cloro-5-metox¡p¡ridina-2-carboxam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-p¡rimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloropirim¡d¡na-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l]-5-cloro-4-fluoropir¡midina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-tr¡fluorometilpirim¡dina-2-carboxarnida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fl^ carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-hidrox¡pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-4-cloro-5-fluorop¡rimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-hidrox¡pirim¡d¡na-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-4-cloro-5-trifluorometilpirim¡dina-2^ carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ill-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(3R,5R)-1-azabicic!o[3.2.1]oct=3-i!]-2-naf{amida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-7-etin¡l-2-nattam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-met¡lisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-c¡anoisoquinorina-3-carboxamida; N-[(3R , 5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-6-metoxiisoquinol¡na-3-carboxamida ; N-[(3R,5R)-1 -azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-5-cianoisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-5-metoxiisoqu¡nol¡na-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-etin¡l¡soquinolina-3-carboxam¡da; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabicicioi3.2.2jnon-3-iiH-(meiiiiio)piridina-2-ca N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.2]non-3-¡l]-4-metoxipirid¡na-2-carboxamida¡ N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-¡l]-5-cloro-3-fluorop¡ridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-fluorop¡ridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-¡l]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-5-fluoro-4-trifluoromet¡lpirid¡na-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.2]non-3-¡l]-5-cloro-4-h¡drox¡piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxam¡da; l^(3R)^azabicicLo|3,2,2Jno^ carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; iN~l( r%)- i -a¿auiu u|o.¿.¿ji ??? ?-?-iij-o-Ciui u-a-iiuuiupii IUII ici--i- arDOXarn¡ua, N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-hidrox¡piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-tr¡fluorometilp¡ridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.2]non-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilp¡ridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-metox¡pirid¡na-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-pir¡midina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-fluorop¡rim¡dina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2 ]non-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.2]non-3-il]-5-fluoro^-trifluorometilpirimiclina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3 .2]non-3-il]-5-cloro-4-hidrox¡pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-fluorop¡rimidina-2-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-hidroxipirim¡dina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-trifluoromet¡lpir¡mid¡na-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifluoromet¡lp¡rim¡dina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifluoromet¡lpirimid¡na-2- ai uuAamiua, N-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-¡l]-4-cloro-5-metoxipir¡midina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.]non-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-metox¡-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azab'iciclo[3.2.2]non-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-am¡no-N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1 -azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-ciano-2-nattamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabicic!o[3.2.2]non-3-i!]-6-metoxiisoquinoiina-3-carboxarnida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hepJ^-i]]-£^ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-5-fluoro-4-trifluoromet¡lp¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l]-4-cloro-5-fluoropirid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2^]hept-5-il]^-cloro-5-tr¡fluorometilp¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-fluoropir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-trifluorometilpirid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-iÍ]-5-fluoro-6-triTluorometiipiridina-2-carboxam N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-hidroxipirid¡na-2-carboxam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloro-5-fluoropir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxam¡da; N-[2-azabic¡clo[2 .1]hept-5-il]-6-fluoro-5-trifluorometilp¡rid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-6-cloro-5-metoxip¡ridina-2-carboxam¡da; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-pirim¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-fluoropirimid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 .1]hept-5-il]-5-cloro-4-tr¡fluorometilpirimidina-2-carboxam¡da; N-[2'azabiciclo[2.2JL]hept^^^ carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxámida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-hidrox¡p¡rimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]^-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-metoxip¡rimid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-metox¡-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-í2-azabicicioí2.2 i]hepi-5-¡¡j-8-meíoxi-2-nafíamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-h¡droxi-2-naftam¡da; 5-amino-N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-7-ciano-2-naftamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l]-5-c¡ano-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-ciano-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-8-cloro-2-naftamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-7-etinil-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclof2.2.nhept-5-in-5-etinil-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-et¡nil-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]quinol¡na-3-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]qu¡nolina-6-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloroisoquipolina-3-carboxamida¡ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cianoisoqu¡nol¡na-3-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloroisoqu¡nol¡na-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-5-cianoisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-í2-azabicieÍoí2.2.1jhepí-5-i¡]-5-meioxiisoquinoiin N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-etinilisoquinol¡na-3-carboxamida¡ N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-6-il]-p¡r¡dina-2-carboxamida¡ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(met¡ltio)piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1] ept-6-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cloro-3-fluoropir¡dina-2-carboxam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-fluoropir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2 .1]hept-6-il]-5-cloro-4-tr¡fluoromet¡lpir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 ^]hept-6-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il)-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-fluorop¡ridina-2-carboxamida; N-f2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-tr¡fluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabicido[2.2.1]hept-6-il]-4-fluoro-5-trifluorometilp¡ricl¡na-2-carboxamicla; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-metoxipirid¡na-2-carboxam¡da; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cloro-6-fluorop¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-6-trifluorometilp¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-fluoro-6-trifluoromet¡lp¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cloro-6-h¡droxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloro-5-fluoropir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloro-5-trifluoromet¡lp¡ridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 ]hept-6-i!]-6-f!uoro-5-írif!uoroiTisti!piridina-2-carboxam N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxam¡da; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-p¡r¡midina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-fluorop¡rimidina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2 .1]hept-6-¡l]-5-cloro-4-trifluoromet¡lpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-fluoro-4-tr¡fluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-hidrox¡p¡rinriid¡na-2-carboxarn¡da; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-fluoropirimid¡na-2-carboxam¡da; N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-hidrox¡pir¡midina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclor2.2.11hept-6-ill-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-fluoro-5-trifluoromet¡lpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-naftam¡da; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-5-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-8-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-benc¡lox¡-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-iij-7-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]-8-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-etin¡l-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-etin¡l-2-naftam¡da; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]quinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-¡l]quinolina-6-carboxamida; l^2-azab¡cieloI2 U.^ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-metil¡soqu¡nolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-metil'isoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-N]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-í(1 S,2R^R)7-azabicic¡o[2 1jhepi-2-¡¡]-4-meíox¡piriuina-2-^^ N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fluoro-4-trifluorometilp¡rid¡na-2- carboxamida; N-[(1 S,2Rl4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2- carboxamida; N-[(1S,2R.4R)7-azabiciclo[2.2.11hept-2-in-4-cloro-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-tr¡fluoromet¡lpiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2^]hept-2-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-ííi 3/2R,4R)7-azabicicioí2 i]hepi-2-i^ N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabicido[2.2 ]hept-2-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2- carboxamida; N-[(1 S.2R.4R)7-azabiciclo[2.2 lhept-2Hl1-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-6-fluoro-5-tr¡fluoromet¡lp¡ridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-pir¡mid¡na-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-clorop¡rimid¡na-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2 ^]hept-2-il]-5-cloro-4-tr¡fluorometilpirimidin carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabicicio[2 .1]hepí-2-ii]-5-fiuoro-4-irmuoro^ carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azab'iciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-hidroxipir¡midina-2- carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabic¡clo[2 .1]hept-2-il]-4-cloro-5-fluoropirimidin carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-trifiuorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]heptT2-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida = N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-naftamida; N-[( 1 S ,2 R ,4R)7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-7-metoxi-2-naftam ida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-bendloxi-2-naftamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(i S,2R,4R)7-azabicicioi2 .i]hept-2-ii]-5-ciano-2-naftamida N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4 )7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-etinil-2-nattamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1 S.2R.4R)7-azabiciclo[2.2.11hept-2-in-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metox'iisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N (1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1Sl2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; Materiales y métodos para determinar ia actividad agonista de a7 nAChR Ensayo basado en células para medir la ECsn de agonistas de a7 nAChR Construcción v expresión del receptor a7-5HTV Se fusionó el cADN que codifica los 201 aminoácidos N- terminales del a7 nAChR humano que contienen el dominio de unión de ligando del canal de iones al cADN que codifica la región formadora de poros del receptor de 5HT3 de ratón como se describe por Eisele JL et al., Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dic. 2;366(6454):479-83, y modificado por Groppi -eLaLr-doc neiAo NO )QH3é$± El canal de iones de a7-5HT3 quimérico se insertó en pGS175 y pGS 79 que contienen los genes de resistencia para G- 418 e higromicina B, respectivamente. Ambos plásmidos se transfectaron simultáneamente en células SH-EP1 y se seleccionaron linajes celulares que eran resistentes a G-418 e higromicina B. Los linajes celulares que expresan el canal de iones quimérico se identificaron por su capacidad para unirse a p> bungarotoxina fluorescente en su superficie celular. Las células con la mayor magnitud de unión a a-bungarotoxina fluorescente se aislaron usando un Clasificador de Células Activadas Fluorescentes (FACS). Los linajes celulares que expresan establemente el a7-5HT3 quimérico se identificaron midiendo la unión de a-bungarotoxina fluorescente después de desarrollar las células en medio esencial mínimo que contenía aminoácidos no esenciales Sup!ernentado con 10% de suero de bovino fetal, L-giutarnina, 100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina, 250 ng/mg de fungizona, 400 pg/ml de higromicina B y 400 \ig/m\ de G-418 a 37°C con 6% de C02 en un incubador de células de mamífero estándar durante al menos 4 semanas en cultivo continuo.

Ensayo de la actividad del receptor de a7-5HT3quimér¡co Para ensayar la actividad del canal de iones de a7-5HT3, se pusieron en placa las células que expresan el canal en cada pocilio de una placa de 96 o 384 pocilios (Corning 3614) y se desarrollaron a confluencia antes de ensayar. El día del ensayo, se cargaron las células con una mezcla de 1 :1 de Verde Calcio 1 2 mM, AM (Molecular Probes) disueltg^nJ SCL anhidro y 20% de Pluronic F-127 (Molecular Probes). Esta solución se añadió directamente al medio de crecimiento de cada pocilio para conseguir una concentración final 2 µ?. Las células se incubaron con el colorante durante 60 min a 37°C y se lavaron después con una versión modificada de solución de sal equilibrada de Earle (MMEBSS) como se describe en el documento WO 00/73431. Las condiciones de iones del MMEBSS se ajustaron para maximizar el flujo de ion calcio a través del canal de iones de a7-5HT3 quimérico como se describe en el documento WO 00/73431. La actividad de compuestos en el canal de iones de a7-5HT3 quimérico se analizó en FLIPR: El instrumento se ajustó con una longitud de onda de excitación de 488 nanómetros usando 500 miliwatios de potencia. La emisión fluorescente se midió por encima de 525 nanómetros con un obturador F apropiado para mantener una relación de señal a ruido máxima. La actividad agonista de cada compuesto se midió añadiendo directamente el compuesto a células que expresan el canal de iones de a7-5??3 quimérico y midiendo el aumento resultante de calcio intracelular que es causado por la activación inducida por agonista del canal de iones quimérico. El ensayo es cuantitativo, de tal modo que el aumento dependiente de la concentración del calcio intracelular se mide como un cambio dependiente de la concentración de la fluorescencia de Calcio Verde. La concentración eficaz necesaria para que un compuesto ocasione un aumento máximo del 50% del calcio intracelular se denomina EC5o. El Ejemplo 8 es inactivo; el resto de los ejemplos tienen valores EC50 de alrededor de 30 nM a aproximadamente 49.500 nM.

Constantes de unión: Otra forma de medir la actividad agonista de a7 n AchR es determinar las constantes de unión de un agonista potencial en un ensayo de unión de competición. Para agonistas de a7 n AchR, hay una buena correlación entre valores de EC50 funcionales usando el canal de iones de a7-5HT3 quimérico como objetivo de fármaco y la afinidad de unión de compuestos al a7 n AchR endógeno.

Preparación de membranas. Se sacrificaron por decapitación ratas Sprague-Dawley machos (300-350 g) y ¡os cerebros (cerebro completo menos cerebelo) se diseccionaron rápidamente, se pesaron y se homogeneizaron en 9 volúmenes/g de peso húmedo de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo usando un triturador rotativo en ajuste 50 (10 golpes arriba y abajo) . El homogenado se centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4 ?C. El sobrenadante se recoge y centrifuga a 20.000 x g durante 20 minutos a 4 ?C. El glóbulo resultante se resuspende hasta una concentración de proteína de 1-8 mg/ml. Se congelan partes alícuotas de 5 mi de homogenado a -80 ?C hasta necesitarse para el ensayo. El día del ensayo, se descongelan partes alícuotas a ta y se diluyen con medio de Kreb-tampón Hepes 20 mM pH 7,0 (a ta) que contiene NaHC03 4,16 mM, KH2P04 0,44 mM, NaCI 127 mM, KCI 5,36 mM, CaC 1*26 mM y MgCI? 0,98 m M^de manera que se añaden por tubo de ensayo 25-150 ?g de proteína. Las proteínas se determinan por el método de Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976) usando albúmina de suero de bovino como patrón.

Ensayo de unión. Para estudios de saturación, se añaden 0,4 mi de homogenado a tubos de ensayo que contienen tampón y diversas concentraciones de radioligando, y se incuban en un volumen final de 0,5 mi durante 1 hora a 25 ?C. La unión no específica se determinó en tejidos incubados en paralelo en presencia de 0,05 mi de MLA para una concentración final de 1 ?M, añadidos antes del radioligando. En estudios de competición, se añaden fármacos a los tubos de ensayo en concentraciones crecientes antes de la adición de 0,05 mi de [3H]-MLA para una concentración final de 3,0 a 4,0 nM. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida bajo vacío a través de papel de filtro de vidrio Whatman GF/B montado en un cosechador de células Brandel de 48 pocilios. Los filtros se pre-empapan en Tris HCI 50 mM pH 7,0-0,05% de polietilenimina. Los filtros se lavan rápidamente dos veces con partes alícuotas de 5 mi de solución salina al 0,9% fría y se cuenta después la radioactividad por espectrometría de escintilación líquida.

Análisis de datos. En estudios de unión de competición, la constante de inhibición Ki)^e,caLc_uló^ dependiente de la concentracjónjleja unión de [3H]-MLA obtenida de un programa adaptado de regresión no lineal según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. y Prussof, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, págs. 3099-3108, 1973). Se obtuvieron coeficientes de cuesta usando regresión no lineal (dosis-respuesta sigmoidal de GraphPad Prism con pendiente variable).

Claims

REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I en la que Azabiciclo es v vi vn W es un sistema de anillo heterociclico de seis miembros que tiene 1 -2 átomos de nitrógeno o un sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis de 10 miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno en uno o ambos anillos, con la condición de que no haya nitrógeno en un puente del sistema de anillos condensados bicíclico seis-seis, y que tiene además 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de F , con la condición de que cuando Azabiciclo es VII el sistema de 10 miembros tiene 1-2 átomos de nitrógeno, -y_con la ofldiciM_ad^ distinto de H; X es O o S; Ro es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o alquilo inferior halogenado; R-i es H, alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; R2 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; k es 1 o 2, con la condición de que cuando k es 2, cada R2 es distinto de H; Cada R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, aiqueniio, aiqueniio halogenado, a!queni!o sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, lactama heterocicloalquilo, fenilo, fenilo sustituido, -OR-io, -SR10, -SORio, -SO2R10, - NRioC(0)R7, -NR 0C(O)R8, -NR10C(O)R9, -NR10Rio, -N02, -C(0)Rio, -CN, -C(0)2Rio, -C(0)NRi0Rio, -SCN, -NRi0C(O)Ri0, -S(O)NR10Ri0, -S(0)2NRi0Rio, -NRioS(0)2R10, R7 o R9; Cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R6 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, - NH(alquilo)-o ^N.(alquilo 2; R7 es restos monocíclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre -O-, =N-, -N(Ri4)- y -S-, y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados entre R15 y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o R7 es un resto de anillos condensados de 9 miembros que tiene un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros y que tiene la fórmula en ia que cada A es independientemente CR18 o N, con la condición de que sólo hasta un A es N, E1 y E2 se seleccionan independientemente entre CR18, O, S o NR14, y G es CR18, con la condición de que R-?ß o R14 de E1, E2 y G pueden ser un enlace cuando — forma un doble enlace y con la condición además de que sólo uno de los Ri8 o R14 puede ser un enlace para unir R7 a un resto al que está incorporado; Cada Ra es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I o Ri5; R9 esjmtosjT!onoj ic sJ½ 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, y que tienen 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I, o R9 es restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada resto de anillos condensados de 10 miembros 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br o I y que tienen un enlace para unir R9 a un resto al que está incorporado cuando la valencia lo permite; Cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyeme seleccionado de F½, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo sustituido; Cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -OR11, -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NRuRn, -C^ i^ O*^ NRiiS(0)2Rn; R« es -OR11 , -SRn, , -NRiiRn , -C(0)Rn , -SORn , -SO2R11, -C(0)NRiiRn , -CN, -CF3, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRiiRn , -NRnS(0)2Rn O -N02; Cada R14 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido; R15 es alquilo, alquilo sustituido, alquilo halogenado, -ORn , -CN, -NO2, -NR10Rio; Cada Ríe se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloaiquiio, aiquiio haiogenado, cicioaiquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR , -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -N02, -QÍOJNRuR , -CN, -NRnC(0)Rn , -S(0)2NRnRn o -NR S(0)2R , F, Cl, Br o I, o un enlace incorporado directa o indirectamente a la molécula de núcleo, con la condición de que hay sólo dicho un enlace a la molécula de núcleo dentro del resto de anillos condensados de 9 miembros, con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-1 sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, beterocicloalquilo sustituido^ -C(0)NRiiRii. -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn o -NRiiS(0)2Rii, y con la condición además de que el resto de anillos condensados tiene 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br o I; o una composición farmacéutica, una sal aceptable farmacéuticamente, una mezcla racémica o un enantiómero puro de los mismos. 2 .- El compuesto según la reivindicación 1a, en el que X es O. 3 .- El compuesto según la reivindicación 2a, en el que R es H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. 4 .- El compuesto según la reivindicación 3a, en el que R2 es H, alquilo inferior o aiquiio inferior haiogenado o alquilo inferior sustituido. 5 .- El compuesto según la reivindicación 4a, en el que W es cualquier isómero posicional de piridinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior sustituido, alquinilo inferior, -CN, - N02, -OR10, -SR10, -N(Rio)2, -C(0)N(Rio)2 o -C(0)Rio, en los que cada R10 es independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado. 6 .- El compuesto según la reivindicación 5a, en el que R2 es H o metilo. es I o II. 8 .- El compuesto según la reivindicación 7a, en el que compuesto es N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(metiltio)pirid¡na-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-tr¡fluorometilpirid¡na-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; -[(3.?) 1-3?3 ???]?^2,2]?^3^^ carboxamida; N-[(3R)-1-azabrciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiriclina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; iN-i( r\)- i-a¿duiu ui¿.¿..ijOCi-o-iij- ii ?? i iiun ?3-.£-?3? DUACII I nua, N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-4-tr¡fluorometilp¡r¡midina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[2 .2]oct-3-il]-5-fluoro-4-tr¡fluorometilp¡rimidina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-cloro-4-h¡drox¡pir¡midina-2-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-¡l]-4-cloro-5-hidrox¡pir¡midina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-ilH-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina -2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metoxi-2-nattamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidroxi-2-nattamida; 5-amino- N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; -[(3R)-1-azabicicio[2.2.2]oct-3-ii]-7-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-7-cloro-2-naftam ¡da ; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-cloro-2-nattamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il]-6-ciano¡soquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct-3-¡l]-5-metoxiisoquinol¡na-3-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente en la posición C-2 de quinuclidina en la configuración S con metilo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 9 .- El compuesto según la reivindicación 7a, en el que el compuesto es N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-metoxipir¡dina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirid¡na-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-fluoro-4-trifluorometilpir¡dina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-hidrox¡piridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-trifluoromet¡lpirid¡na-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabicicioí2.2.i]hepí-3-¡i]-4-fiuoro-5-ír¡f¡uoromeii¡pirid carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclot2.2.1]hept-3-¡l]-4-cloro-5-metoxip¡r¡d¡na-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-cloro-6-fluorop¡ridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloropir¡d¡na-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-6-tr¡fluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpir¡dina-2- carboxamida; carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-fluorop¡r¡dina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-trifluorometilpirid¡na-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloro-5-metox¡pirid¡na-2-carboxamida; I -l(tíAU-H )- l -Ct..CtUII_IUIU| ¿ .--. I Jl lCpl- -IIJ-µ?? II I IIUII lel--l-Ucll UUAdl I llUd, N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloropirim¡dina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-fluoropirimid¡na-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(exo^S)-1 -azabiciclo[2 .1]hept-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpir¡m¡d¡na-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2- carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-fluorop¡r¡midina-2- carboxamida; . N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]^-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-í(exo-4S)-1-azabicie¡oí2.2^]hept-3-i¡]-5-metoxi-2-naftarnida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclor2.2.1]hept-3-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]quinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-il]qu¡nolina-6-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2 ^]hept-3-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-í(exo-4S)-1-azabicicioí2 i]hepi-3-i¡]-5-cianoisoquinoiina-3-carb N-[(exo-4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-5-metoxüsoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(exo-4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-5-etin¡lisoqu¡nolina-3-carboxamida; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 10 .- El compuesto según la reivindicación 6a, en el que Azabiciclo es III o IV, y en el que k es 1. 11 .- El compuesto según la reivindicación 10a, en el que el compuesto es N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; JNLJ{3.R¿SRÍ-1^ N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R ,5R)- 1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-cloropiridi na-2-carboxamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; (3R^)-1^azabieie^ carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2^]oct-3-il]-5-fluoro^ carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3 .1]oct-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2^ carboxamida; N-[(3R,5J¾Hzaza cj carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-4-cloro-5-metox¡pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2-naftam¡da; N-[(3R,5R)-1-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-benciloxi-2-naflamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-7-ciano-2-naftamida; ??-[(?G?,0G\)- l-a¿aDlUUU|0.--. i juui-o-iij-o-uai iO-¿-i icm<ai i iiuci, N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l]-8-ciano-2-naftam¡da; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1 -azab'iciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-cloro-2-nattamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l]-7-etin¡l-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-etinil-2-nattamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]qu¡nolina-3-carboxam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-6-cloro¡soqu¡nol¡na-3-carboxam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclor3.2.1]oct-3-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3 .1]oct-3-il]-6-metoxi¡soquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-5-cloro¡soquinolina-3-carboxamida¡ N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-met¡lisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-metoxiisoquinol¡na-3-carboxamida¡ N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-5-et¡n¡l¡soquinol¡na-3-carboxam¡da; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 12 .- El compuesto según la reivindicación 10a, en el que el compuesto es N-[(3R)-1-azabic¡cioi3.2.2jnon-3-ii]-piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; (3R)-J^azabiciclo[3 2]no^ N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifIuorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1 -azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azab¡c¡clo[3.2.2]non-3-il]-6-fluoro-5-trifluoromet¡lpiridina-2- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloropirimidina-2-carboxamida; -[(3R)-1-azabiciclo[3- 2]rm^ N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2 ]non-3-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-cloro-5-trifIuorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(3R)-1-azabidclo[3.2.2]non-3-il]^-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxanriida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.]non-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-2-naftamida; -N- H-aza iddoES^lno^ N-[(3R)-1-azabiddo[3.2.2]non-3-il]-5-dano-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-ciano-2-naftam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[(3R)-1-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]qu¡nolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]quinolina-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabícÍcÍo[3 ]non-3-¡ij-6-meíii¡soquinoiina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-6-cianoisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-6-metoxiisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxam¡da¡ N-[(3R)-1 -azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-5-cloroisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabic¡clo[3.2.2]non-3-il]-5-metilisoquinol¡na-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-¡l]-5-cianoisoqu¡nolina-3-carboxam¡da; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-metoxüsoquinolina-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]-5-etinilisoqu¡nol¡na-3-carboxam¡da; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 13 .- El compuesto según la reivindicación 6a, en el que Azabicclo-es y_0-V y_Rojes HL 14 .- El compuesto según la reivindicación 13a, en el que e compuesto es N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-(metilt¡o)piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-5-cloro-4-fluoropirid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabÍcic¡o[2 .i]hept-5-ii]-4-cioro-5-fluoropirid¡na-2-carboxarnida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-h¡droxipir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-tr¡fluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabicido[2 .1]hept-5-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-6-hidrox¡piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloro-5-fluoropir¡dina-2-carboxamida; N-[2^zabiciclo[2.2A]hepl^^ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cloro-5-trifluorometilpir¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡l]-6-fluoro N-[2-azabiciclo[2.2 ]hept-5-il]-6-cloro-5-metoxipirid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloropirim¡dina-2-carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-fluorop¡r¡midina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-fluoropirimid¡na-2-carboxamida; N-[2-azabicicio[2 .ijhept-5-iij-4-cioro-5-hidroxipirimidina-2^ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-il]-4-fluoro-5-trifluorometilp¡rimid¡na-2- carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-4-cloro-5-metox¡pir¡midina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-metox¡-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-metox¡-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-¡l]-7-h¡droxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l]-7-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-cloro-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-7-etin¡l-2-naftam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]quinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]quinolina-6-carboxamida; N-[2-azabicicioí2 1jhepi-5-¡¡i-6-c¡oroisoquinoiina-3-carboxamid N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-cianoisoqu'molina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-5-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-piridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-6-il]-4-metox'ip¡r¡d¡na-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 .1]hept-6-il]-5-cloro-4-trifluorometNpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 .1]hept-6-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-trifIuorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]^-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabidc!o[2 .1]hept-6-il]-5-cioro-6-fiuoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-6-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloro-5-hidroxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2 ]hept-6-il]-6-cloro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-fluoro-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-{2-azabiciclo[2^]hep^ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxam N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpir¡m¡dina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 ^]hept-6-il]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2 .1]hept-6-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2-carboxamida; N-[2-azabicicioí2.2.1]hept-6-ü]-2-naflamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-7-benciloxi-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-ciano-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-cloro-2-naftamida; l l ,azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-cloro-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-7-etinil-2-naftamida; N-[2-azab'ic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-5-et¡n¡l-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-8-etinil-2-naftamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]quinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]quinolina-6-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cloroisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-6-etinilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabicicioi2 .1]hepi-6-ii]-5-cioroi3oquinoiina-3-carboxarnida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-metoxiisoquinolina-3-carboxamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-5-et¡nilisoquinol¡na-3-carboxamida; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 15 .- El compuesto según la reivindicación 6a, en el que Azabiciclo es VII. 16 .- El compuesto según la reivindicación 15a, en el que Re es H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con F, Cl, -OH, -CN, -NH2 o - NH(alquilo inferior). 17 .- El compuesto según la reivindicación 15a, en el que cada R5 es independientemente H o alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. 18 .- El compuesto según la reivindicación 15a, en el que cada R6 y cada R5 son H. 19 .- El compuesto según la reivindicación 18a, en el que el compuesto es N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-piridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metiltio)piridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-3-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpiridina-2- carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabidclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-hidroxipiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-hidroxipiridina-2- carboxamida; ^ (1ST2R,4R)7^azabiciclo^ carboxamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]^-fluoro-5-trifluoromet¡lpirid¡na-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-5-cloro-6-fluoropiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-clorop¡r¡dina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-5-cloro-6-tr¡fluorometilpir¡d¡na-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-fluoro-6-trifluorometilpiridina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-6-hidroxipir¡dina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-fluoropiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-h¡droxipir'idina-2- carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-6-cloro-5-tr¡fluorometilpirid¡na-2- carboxamida; N-[(1S>2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-6-fluoro-5-trifluorometílpiridina-2- carboxamida; 2.1]hept-2-il]-6-cloro-5-metoxipiridina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-pirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azab¡ciclo[2 .1]hept-2-il]-5-cloropirim¡dina-2-carboxam¡da; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-fluoropirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-cloro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-fluoro-4-trifluorometilpirimidina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-4-hidroxipirimidina-2-carboxamida; N-[(1S,2R^R)7-azab¡c¡c¡oi2 .1jhepí-2-¡¡]-4-cioro-5-fiuoropir¡midina-2-carboxamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-hidroxipirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2 ^]hept-2-il]-4-cloro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-4-fluoro-5-trifluorometilpirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R^R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-cloro-5-metoxipirimidina-2- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-naftamida; -[(i s,?R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-metoxi-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxi-2-naftamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]-8-metoxi-2-nattamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-bencilox'i-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-hidroxi-2-naftamida; 5-amino-N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-ciano-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-ciano-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-ciano-2-nattamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-7-cloro-2-nattamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloro-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-cloro-2-naftamida; N-í(1 S,2R^R)7-azabicicio[2.2.1]hepi-2 ¡]-7-eíini¡-2-nanamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-etinil-2-naftamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-8-etinil-2-nattamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]quinol¡na-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]qu¡nolina-6-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloroisoquinorma-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metilisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cianoisoquinolina-3-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)7-azabidclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metoxiisoquinolina-3- carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-etinil¡soquinol¡na-3-carboxamida; N-f(1S,2R,4Ry7-azabiciclor2.2.11hept-2-jl];^^ N-[(1S,2R,4R)7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-metil¡soqu¡nol¡na-3-carboxamida; N-IÍI S^R^Rjy-azabiciclo^^^lhepW-ill-S-cianoisoquinolina-S-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-5-metoxiisoqu¡nolina-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-5-et¡nil¡soqu¡nol¡na-3-carboxam¡da; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 20 .- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a-19a, agente(s) anti-psicótico(s) y un excipiente aceptable farmacéuticamente. 21 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 20a, en la que dicho compuesto y dicho agente son para administrar independientemente recíai, tópica, oral, sublingual o parenteralmente durante un intervalo eficaz terapéuticamente. 22 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 21a, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de alrededor de 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. 23 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 21a, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de alrededor de 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. 24 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 20a, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 25 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 24a, en la que dicho compuesto se administra rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente durante un intervalo eficaz terapéuticamente. 26 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 25a, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de alrededor de 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. 27 .- La composición farmacéutica según la reivindicación 25a, en la que dicho compuesto se administra en una cantidad de alrededor de 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día. 28 . El uso de un compuesto según una cualquiera de ¡as reivindicaciones 1a-19a para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o un estado, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista de receptor de acetilcolina nicotínica a7. 29 .- El uso según la reivindicación 28a, en el que la enfermedad o el estado es síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, , neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre-demencia senil (deterioro cognitivo leve) o demencia senil. 30 .- El uso según la reivindicación 28a, en el que la enfermedad o el estado es esquizofrenia o psicosis. 3_1 .- El uso de la reivindicación 30a, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista de receptor de acetilcolina nicotínica a7 y agente(s) anti-psicótico(s) durante un intervalo eficaz terapéuticamente. 32 .- El uso según la reivindicación 28a, en el que la enfermedad o el estado es depresión, ansiedad, trastornos de ansiedad general o trastorno de tensión post-traumático. 33 .- El uso según la reivindicación 28a, en el que la enfermedad o el estado es trastorno de déficit de atención o trastorno de hiperactividad de déficit de atención. 34 .- El uso según la reivindicación 28a, en el que la enfermedad o el estado es trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con el dolor. 35 .- Un método para tratar una enfermedad o un estado en un mamífero que lo necesite, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de un receptor de acetilcolina nicotínica a7, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto según na cualquiera de las reivindicaciones 1a-19a. 36 .- El método según la reivindicación 35a, en el que la enfermedad o el estado es síntomas de déficit cognitivo y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, pre-demencia senil (deterioro cognitivo leve) o demencia senil. 37 .- El método según la reivindicación 35a, en el que la enfermedad o el estado es esquizofrenia o psicosis. 38 .- El método de la reivindicación 37a, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático de ia administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista de receptor de acetilcolina nicotínica a7 y agente(s) anti-psicótico(s) durante un intervalo eficaz terapéuticamente. 39 .- El método según la reivindicación 35a, en el que la enfermedad o el estado es depresión o ansiedad y trastornos de ansiedad general o trastorno de tensión post-traumático. 40 .- El método según la reivindicación 35a, en el que la enfermedad o el estado es trastorno de déficit de atención o trastorno de hiperactividad de déficit de atención. 41 .- El método según la reivindicación 35a, en el que la enfermedad o el estado es trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de personalidad límite, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la admisión de alimentos incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retirada asociados con dejar de fumar y dejar drogas dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con el dolor.