ES2691793T3 - Derivados de naftaleno 1,5,6-sustituidos como moduladores de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) y/o autotaxina (ATX) para tratar trastornos inflamatorios y autoinmunitarios - Google Patents

Derivados de naftaleno 1,5,6-sustituidos como moduladores de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) y/o autotaxina (ATX) para tratar trastornos inflamatorios y autoinmunitarios Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (II) o (III):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X es O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2; R1 es un ciclohexilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres R6 independientemente seleccionados; R2, para cada aparición, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, alcanoílo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoílo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquil C1-6-tio, alquil C1- 6-sulfonilo, sulfamoílo, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoílo y alquil C1-6-sulfonamido; R3 es un halógeno, halogenoalquilo C1-6 o ciano; R5 es un alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3-a 8-miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillo con puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillo espiro que comprende 5-14 miembros de anillo o un sistema de anillo bicíclico representado por la siguiente fórmula:**Fórmula** donde B' y B'' se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en carbociclilo C3-8 monocíclico, un heterociclilo monocíclico de 3 a 8 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados; R6, para cada aparición, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que están enlazados con el mismo átomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R7 es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, - C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en las fórmulas (a)-(i'):**Fórmula** R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, un carboxi, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; o R8y R9 junto con el carbono al que están enlazados son -C(>=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R10 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; R11, para cada aparición, es independientemente halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, -(CR17CR18)p- R7, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb; R15, para cada aparición, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde R15 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo y N,N-(dialquil C1-4)sulfamoílo; R16 es R15; o dos R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4- amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoílo, N-alquil C1-4-sulfamoílo y N,N-(dialquil C1- 4)sulfamoílo; R17y R18, para cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno o un halogenoalquilo C1-4; Ra y Rb, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o halogenocicloalquilo C3-8; Rc es hidrógeno o alquilo C1-4; m es 0 o 1; a condición de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrógeno; p es 0 o un entero de 1 a 6, y r, para cada aparición, es independientemente 0, 1 o 2, donde el carbociclilo es un grupo hidrocarburo monocíclico, bicílico o tricíclico saturado o parcialmente saturado de 3-14 átomos de carbono; y el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o no aromático que tiene de 3 a 15 miembros de anillo que tiene de 1 a 10 heteroátomos independientemente seleccionados de entre O, S y N.

Description

DESCRIPCION
Derivados de naftaleno 1,5,6-sustituidos como moduladores de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) y/o autotaxina (ATX) para tratar trastornos inflamatorios y autoinmunitarios 5
REIVINDICACION DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/679.992, presentada el 6 de agosto de 2012.
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CAMPO TECNICO
Esta invencion se refiere a compuestos que son agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX, y a procedimientos de elaboracion de tales compuestos.
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ANTECEDENTES
El 1-fosfato de esfingosina (S1P) es un mediador lisofosfolipfdico que provoca una variedad de respuestas celulares mediante la estimulacion de 5 miembros de la familia de receptores del gen de diferenciacion de celulas endoteliales 20 (EDG). Los receptores de EDG son receptores acoplados a protefna G (GPCR) y tras la estimulacion propagan senales de segundo mensajero mediante la activacion de subunidades alfa de protefna G (Ga) heterotrimericas y dfmeros de beta-gamma (Gpv). En ultima instancia, esta senalizacion impulsada por S1P da como resultado supervivencia celular, migracion celular aumentada y, a menudo, mitogenesis. El reciente desarrollo de agonistas orientados a receptores de S1P ha proporcionado conocimientos respecto al papel de este sistema de senalizacion en la homeostasis 25 fisiologica. Por ejemplo, el agente inmunomodulador FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol), que despues de fosforilacion es un agonista de 4 de los 5 receptores de S1P, revelo que afectar a la actividad del receptor de S1P influye en el trafico de linfocitos. Ademas, los antagonistas de receptor de tipo 1 de S1P (S1P1) causan derrames del endotelio capilar pulmonar, lo que sugiere que el S1P puede estar implicado en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos de tejido. Los receptores de S1P de tipo 4 (S1P4) se expresan 30 principalmente en leucocitos, y especfficamente el S1P4 media efectos inmunosupresores de S1P mediante la inhibicion de la proliferacion y secrecion de citocinas efectoras, mientras que potencia la secrecion de la citocina supresora IL-10. Vease, por ejemplo, Wang, W. y col., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3. Los receptores de S1P de tipo 5 (S1P5) se expresan exclusivamente en oligodendrocitos y celulas precursoras de oligodendrocitos (OPC) y son vitales para la migracion celular. La estimulacion de S1P5 inhibe la migracion de OPC, que normalmente migran 35 considerables distancias durante el desarrollo cerebral. Vease, por ejemplo, Novgorodov, A. y col., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514.
Se ha demostrado que el S1P induce muchos procesos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado agregacion de plaquetas, proliferacion celular, morfologfa celular, invasion de celulas tumorales, quimiotactismo de 40 celulas endoteliales y angiogenesis. Por estas razones, los receptores de S1P son buenas dianas para aplicaciones terapeuticas tales como curacion de heridas, inhibicion del crecimiento tumoral y enfermedades autoinmunitarias.
El 1-fosfato de esfingosina senaliza celulas en parte a traves de un conjunto de receptores acoplados a protefna G llamados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5 (antiguamente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 y EDG8). Los receptores de 45 EDG son receptores acoplados a protefna G (GPCR) y tras la estimulacion propagan senales de segundo mensajero mediante la activacion de subunidades alfa de protefna G (Ga) heterotrimericas y dfmeros de beta-gamma (Gpv). Estos receptores comparten un 50-55 % de identidad de secuencia aminoacfdica y se agrupan con otros tres receptores (LPA1, LPA2 y LPA3 (antiguamente EDG2, EDG4 and EDG7)) para el acido lisofosfatfdico (LPA) estructuralmente relacionado.
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Se induce un desplazamiento conformacional en el receptor acoplado a protefna G (GPCR) cuando el ligando se une a ese receptor, causando el reemplazo de GDP por GTP en la subunidad a de las protefnas G asociadas y la posterior liberacion de las protefnas G en el citoplasma. La subunidad a se disocia entonces de la subunidad py y cada subunidad puede entonces asociarse con protefnas efectoras, que activan segundos mensajeros que conducen a una 55 respuesta celular. Dado el caso, el GTP en las protefnas G se hidroliza a GDP, y las subunidades de las protefnas G se reasocian entre sf y entonce con el receptor. La amplificacion desempena un papel importante en la ruta de GPCR general. La union de un ligando a un receptor conduce a la activacion de muchas protefnas G, cada una capaz de asociarse con muchas protefnas efectoras que conducen a una respuesta celular amplificada.
60 Los receptores de S1P hacen buenas dianas de farmacos porque los receptores individuales son tanto especfficos de
tejido como de respuesta. La especificidad de tejido de los receptores de S1P es deseable porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo de un receptor localiza la respuesta celular en tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios indeseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P es tambien importante porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas 5 celulares sin afectar a otras respuestas. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de los receptores de SlP podrfa permitir un mimetico de S1P que inicie la agregacion de plaquetas sin afectar a la morfologfa celular.
El 1-fosfato de esfingosina se forma como metabolito de esfingosina en su reaccion con esfingosina cinasa y se almacena en abundancia en los agregados de plaquetas, donde existen altos niveles de esfingosina cinasa y carecen 10 de esfingosina liasa. El S1P se libera durante la agregacion de plaquetas, se acumula en el suero y se encuentra tambien en ascitis maligna. La biodegradacion reversible de S1P procede lo mas probablemente mediante hidrolisis por ectofosfohidrolasas, especfficamente 1-fosfato de esfingosina fosfohidrolasas. La degradacion irreversible de S1P esta catalizada por la S1P liasa, procurando fosfato de etanolamina y hexadecenal.
15 La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glicoprotefna secretada ampliamente presente en los fluidos biologicos, incluyendo sangre, ascitis provocada por cancer y lfquidos sinovial, pleural y cefalorraqufdeo, aislados originalmente a partir del sobrenadante de celulas de melanoma como un factor de estimulacion de la motilidad autocrina (Stracke, M.L. y col. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility- stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992)). La aTx es codificada por un unico gen en el cromosoma 8 humano (cromosoma 20 15 de raton) cuya transcripcion, regulada por diversos factores de transcripcion (Hoxal3, NFAT-1 y v-jun), da como resultado cuatro isoformas de corte y empalme alternativo (a, p, y y 6). Vease, por ejemplo, Giganti, A. y col., Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); y van Meeteren, L.A. y Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007); Hashimoto y col., "Identification and 25 Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX6", J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
La ATX se sintetiza como una preproenzima secretada al espacio extracelular tras la retirada proteolftica de su peptido senal N-terminal (Jansen, S. y col., Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis- 30 enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia de ectoenzimas (E-NPP) ectonucleotido pirofosfatasa/fosfodiesterasa que hidroliza los enlaces fosfodiesterasa (PDE) de diversos nucleotidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. y Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimatica de la ATX fue enigmatica hasta que se mostro que era identica a la de la lisofosfolipasa D (lisoPLD) (Umezu-Goto, M. y col., Autotaxin has lysophospholipase 35 D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que esta ampliamente presente en los fluidos biologicos. Puesto que la ATX es una enzima constitutivamente activa, el resultado biologico de la accion de la ATX dependera en gran medida de sus niveles de expresion y de la disponibilidad local de sus sustratos. El sustrato lisofosfolipfdico principal para la ATX, la lisofosfatidilcolina (LPC), es secretado por el hfgado y esta presente abundantemente en el plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma 40 predominantemente unida a la albumina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. y Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1,61-67 (2000)). La LPC tambien se detecta en medio acondicionado con celulas tumorales (Umezu-Goto, M. y col.), supuestamente como un constituyente de microvesfculas liberadas. La ATX, a traves de su actividad lisoPLD, convierte la LPC en acido lisofosfatfdico (LPA).
45 La LPC es un importante mediador inflamatorio con efectos reconocidos en multiples tipos de celulas y procesos patofisiologicos. Es un componente principal de la lipoprotefna de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir en varias otras formas, incluyendo libre, micelar, unida a protefnas hidrofobicas tales como la albumina e incorporada en las membranas plasmaticas. Es producida por la hidrolisis de la fosfatidilcolina (PC) por el PLA2 con liberacion simultanea de acido araquidonico y, a su vez, otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). 50 Ademas, la externalizacion de la LPC constituye una senal quimiotactica para las celulas fagocfticas, mientras que la interaccion con sus receptores puede estimular tambien respuestas linfocfticas. La LPC ha mostrado tener efectos terapeuticos en la sepsis experimental, posiblemente suprimiendo la liberacion de HMGB1 inducida por endotoxina a partir de macrofagos/monocitos.
55 El LPA, el producto de la accion de la ATX sobre la LPC, es un fosfolfpido bioactivo con diversas funciones en practicamente todas las lfneas celulares de mamffero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. y Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004)). El LPA es un constituyente principal del suero unido fuertemente a albumina, gelsolina y posiblemente otras, como protefnas aun sin identificar. (Vease, p. ej., Goetzl, E.J. y col., Gelsolin binding and cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 60 (2000); y Tigyi, G. y Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus
oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992))
El LPA tambien se encuentra en otros biofluidos, tales como saliva y liquido folicular, y ha sido implicado en una amplia variedad de funciones, tales como la curacion de heridas, invasion tumoral y metastasis, neurogenesis, mielinizacion, 5 crecimiento de astrocitos y retraccion de neuritas. La larga lista de funciones del LPA tambien se explico con el descubrimiento de que senaliza a traves de los receptores acoplados a protefnas G (GCPR) a traves de rutas por segundo mensajero clasicas. Hasta ahora, se han identificado cinco receptores de LPA en la superficie celular de mamfferos. Los mejor conocidos son los LPA1-3 (es decir, Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la denominada familia del "gen de diferenciacion endotelial" (EDG) de las GPCR (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. 10 Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse a al menos tres protefnas G distintas (Gq, Gi y G12/13), que, a su vez, alimentan multiples sistemas efectores. El LPA activa la Gq y, de ese modo, estimula la fosfolipasa C (PLC), con posterior hidrolisis de bisfosfato de fosfatidilinositol y generacion de multiples segundos mensajeros que conducen a la activacion de la protefna cinasa C y a cambios en el calcio citosolico. El LPA tambien activa la Gi, que conduce a al menos tres vfas de senalizacion distintas: inhibicion 15 de la adenilil ciclasa con inhibicion de la acumulacion de AMP cfclico; estimulacion de la cascada RAS-MAPK mitogenica (protefna cinasa activada por mitogenos) y activacion de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que conduce a la activacion del factor de intercambio de difosfato de guanosina/trifosfato de guanosina (GDP/GTP) TIAM1 y a la GTPasa RAC mas adelante, asf como a la activacion de la ruta antiapoptotica AKT/PKB. Por ultimo, el LPA activa la G12/13, lo que conduce a la activacion de la GTPasa pequena RhoA, que impulsa la contraccion citoesqueletica y el 20 redondeamiento celular. Asf, el LPA no solo senaliza a traves de los segundos mensajeros clasicos, tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que tambien activa las GTPasas de las familias RAS y RHO, los interruptores generales que controlan la proliferacion, migracion y morfogenesis celular.
La senalizacion del LPA a traves de la ruta RhoA-Rho cinasa media la retraccion de neuritas y la inhibicion del 25 crecimiento de axones. La interferencia con la senalizacion del LPA ha mostrado promover la regeneracion axonal y la recuperacion funcional tras lesion en el SNC o isquemia cerebral. (Vease, Broggini y col., Molecular Biology of the Cell (2010), 21:521-537.) Se ha informado de que la adicion de LPA a fibras de la rafz dorsal en cultivo ex vivo causa desmielinizacion, mientras que la LPC no causa una desmielinizacion significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adicion complementaria de ATX recombinante al cultivo, la cual, cuando se anadfa, causaba 30 desmielinizacion significativa a niveles equivalentes al LPA, supuestamente debido a la conversion de la LPC en LPA mediante la actividad enzimatica de la ATX. Ademas, la desmielinizacion inducida por lesion se atenuo en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/- (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6: 78).
Una serie de enfermedades o trastornos implican desmielinizacion del sistema nervioso central o periferico, que puede 35 ocurrir por diversas razones, tales como disfuncion inmunitaria como en la esclerosis multiple, encefalomielitis, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis transversa y neuritis optica; desmielinizacion debida a lesion, tal como lesion de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica aguda u otra isquemia, paralisis cerebral, neuropatfa (p. ej., neuropatfa debida a diabetes, insuficiencia renal cronica, hipotiroidismo, insuficiencia hepatica o compresion del nervio (p. ej., en la paralisis de Bell)), 40 lesion posradiacion y mielinolisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot- Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, sfndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromatica (LDM), adrenoleucodistrofia y dano neurologico debido a anemia perniciosa; infeccion vfrica tal como leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes 45 dorsal debida a sffilis no tratada; exposicion a agentes toxicos debida a alcoholismo cronico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposicion a sustancias qufmicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales, tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de la desmielinizacion pueden tener causas desconocidas o causas multiples tales como neuralgia del trigemino, enfermedad de Marchiafava-Bignami y paralisis de Bell. Una estrategia 50 especialmente exitosa para tratar trastornos por desmielinizacion que estan causados por disfuncion autoinmunitaria ha sido intentar limitar el grado de desmielinizacion tratando al paciente con farmacos inmunoreguladores. Sin embargo, tfpicamente esta estrategia simplemente ha pospuesto, pero no evitado, la aparicion de discapacidad en estos pacientes. Los pacientes con desmielinizacion debida a otras causas tienen incluso menos opciones de tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o 55 trastornos de la desmielinizacion.
Puede hacerse referencia al documentoWO2005/070891, que se refiere a compuestos particulares y procedimientos de su uso en enfermedades tales como enfermedades mediadas por HGF. Puede hacerse referencia tambien al documentoWO2009/026408, que se refiere a derivados de quinolona y naftaleno particulares y procedimientos de su 60 uso en enfermedades particulares. Puede hacerse referencia tambien al documentoUS2012/190649, que se refiere a
analogos de 1-fosfato de arilesfingosina bicfclicos particulares y procedimientos de su uso en enfermedades particulares. Puede hacerse referencia tambien al documentoWO2011/017561, que se refiere a analogos de 1-fosfato de arilesfingosina bicfclicos particulares y procedimientos de su uso en enfermedades particulares. Puede hacerse tambien referencia al documentoUS 2010/160258, que se refiere a analogos de 1-fosfato de arilesfingosina bicfclicos 5 particulares y procedimientos de su uso en enfermedades particulares. Puede hacerse referencia tambien al documento US2010/240617, que se refiere a analogos de 1-fosfato de arilesfingosina bicfclicos particulares y procedimientos de su uso en enfermedades particulares. Puede hacerse referencia tambien al documento US2003/236270, que se refiere a compuestos azabicfclicos particulares y procedimientos de su uso en enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central particulares. Puede hacerse referencia tambien a Sharma et al. (European 10 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, 2010, paginas 4149-4156), que describe la sfntesis y bioactividad de inhibidores de esfingosina cinasa particulares y sus analogos conjugados con aspirinilo novedosos.
RESUMEN
15 Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador de S1P y/o un agente modulador de ATX, p.ej., un antagonista de S1P4 o inhibidor de ATX.
En un aspecto, un compuesto de formula (I), que se representa por la formula estructural (II) o (III):
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imagen1
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
25 X es O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2;
R1 es un ciclohexilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres R6 independientemente seleccionados; R2, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno,
halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, alcanoflo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoflo, N-(alquil C1-6)carbamoflo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoflo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquil C1-6-tio, alquil C1- 5 6-sulfonilo, sulfamoflo, N-(alquil C1-6)sulfamoflo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoflo y alquil C1-6-sulfonamido;
R3 es un halogeno, halogenoalquilo C1-6 o ciano;
R5 es un alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillo con puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillo espiro que comprende 5-14 miembros de anillo o un sistema de anillo bicfclico representado por la siguiente 10 formula:
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donde B' y B'' se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en carbociclilo C3-8 monocfclico, un heterociclilo monocfclico de 3 a 8 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados;
R6, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que estan enlazados con el mismo atomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R7 es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, - c(o)NhS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NhCn, o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
imagen4
imagen5
imagen6
R8 y R9 son cada uno independientemente hidrogeno, un carboxi, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; o R8y R9 junto con el carbono al que estan enlazados son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo 5 de 3 a 8 miembros;
R10 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo Ci-a;
R11, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo Ci-a, -(CR17CR18)p- R7, halogenoalquilo C1-a, alcoxi C1-a, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - 10 C(O)Ra, -S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb;
R15, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo Ca-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde R15 puede estar opcionalmente 15 sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno,
alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-(alquil C1-4)sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-4)sulfamoflo;
R1a es R15; o dos R1a junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados forman un heteroarilo de 5 a 14 20 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10
heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4- 25 amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-
4)sulfamoflo;
R17y R18, para cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno o un halogenoalquilo C1-4;
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, 30 cicloalquilo C3-8, arilo Ca-10 o halogenocicloalquilo C3-8;
Rc es hidrogeno o alquilo C1-4;
m es 0 o 1; a condicion de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrogeno; p es 0 o un entero de 1 a a, y
35 r, para cada aparicion, es independientemente 0, 1 o 2, donde el carbociclilo es un grupo hidrocarburo monocfclico, bicflico o tricfclico saturado o parcialmente saturado de 3-14 atomos de carbono; y el heterociclilo es un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico saturado o insaturado no aromatico que tiene de 3 a 15 miembros de anillo que tiene de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, S y N.
40 En algunas realizaciones, R5 puede estar sustituido con -(CR17CR18)p-R7 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, m puede ser 0; y R5 puede seleccionarse de entre el grupo consistente en:
45
En algunas realizaciones, m puede ser 1, y R5 puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
50 En algunas realizaciones, R7 puede ser COOH.
imagen7
En algunas realizaciones, X puede ser O.
En otro aspecto, se puede seleccionar un compuesto de entre el grupo que consiste en:
acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico;
acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabicyclo[3.3.1]nonano-3-
10 carboxflico;
acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; acido 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico; acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico; acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico;
15 acido 4-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico;
acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico; acido 6-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico; acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 20 3-carboxflico;
acido 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxflico;
acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico acido 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
25 il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico;
acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico; acido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico; acido 4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico; acido 5-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico;
30 acido 6-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico;
acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-
35 carboxflico;
acido 2-((2R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; acido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxflico;
40 acido 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-
3-carboxflico; y
acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
45
En otro aspecto, una composicion farmaceutica puede incluir un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable y un compuesto representado por la formula estructural (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto representado por la formula estructural (I), o una sal farmaceuticamente 50 aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion de sfntomas de una afeccion mediada por la actividad de SIP o la actividad de ATX en un mamffero.
La afeccion se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmon o una malignidad del pulmon. El trastorno inflamatorio puede ser artritis 55 reumatoide. El trastorno autoinmunitario puede ser esclerosis multiple.
El uso puede incluir ademas administrar a dicho mamffero una cantidad efectiva de uno o mas farmacos seleccionados de entre el grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmatico, un antiinflamatorio, un antirreumatico, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriasico y un antidiabetico.
En otro aspecto, un compuesto representado por la formula estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion del dolor cronico en un mairnfero que comprende administrar a dicho mai^ero.
5 El dolor cronico puede ser dolor inflamatorio. El dolor cronico puede ser dolor neuropatico.
Otros rasgos y ventajas resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de varias realizaciones, asf como de las reivindicaciones adjuntas.
10 DESCRIPCION DETALLADA
Los compuestos divulgados pueden ser agentes moduladores de SIP y/o agentes moduladores de ATX. En otras palabras, los compuestos divulgados pueden tener actividad como agonistas de receptor o antagonistas de receptor en uno o mas receptores de SIP, o como agente modulador de ATX. En particular, los compuestos pueden ser 15 antagonistas de S1P4 o inhibidores de ATX. Un compuesto dado puede ser un agente modulador de S1P con poca o sustancialmente ninguna actividad de ATX; o puede ser un agente modulador de ATX con poca o sustancialmente ninguna actividad de S1P, o, en algunos casos, puede ser simultaneamente un agente modulador de S1P y un agente modulador de ATX. Preferentemente, un compuesto dado es un agente modulador de S1P con poca o sustancialmente ninguna actividad de ATX; o es un agente modulador de ATX con poca o sustancialmente ninguna actividad de S1P. 20 En un aspecto, un compuesto de formula (I), que se representa por la formula estructural (II) o (III):
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o
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imagen9
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
X es O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2;
R1 es un ciclohexilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres R6 independientemente seleccionados; R2, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, 5 halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,
halogenocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, alcanoflo C1-6, amino, N-(alquil Ci-6)amino, N,N-di-(alquil Ci-6)amino, alcoxi Ci-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoflo, N-(alquil Ci-6)carbamoflo, N,N-di-(alquil Ci-6)carbamoflo, alquil Ci-6-amido, mercapto, alquil Ci-6-tio, alquil Ci- 6-sulfonilo, sulfamoflo, N-(alquil Ci-6)sulfamoflo, N,N-di-(alquil Ci-6)sulfamoflo y alquil Ci-6-sulfonamido;
10 R3 es un halogeno, halogenoalquilo C1-6 o ciano;
R5 es un alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillo con puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillo espiro que comprende 5-14 miembros de anillo o un sistema de anillo bicfclico representado por la siguiente formula:
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donde B' y B'' se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en carbociclilo C3-8 monocfclico, un heterociclilo monocfclico de 3 a 8 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde
R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados;
R6, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri(alquil C1-e)siliio; o dos R6 que estan enlazados con el mismo atomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R7 es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, - c(o)NhS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NhCn, o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
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R8 y R9 son cada uno independientemente hidrogeno, un carboxi, alquilo Ci-6 o alquenilo C2-6; o R8y R9 junto con el carbono al que estan enlazados son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R10 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo Ci-a;
R11, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-a, -(CR17CR18)p- R7, halogenoalquilo C1-a, alcoxi C1-a, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8,
halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb;
R15, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo Ca-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde R15 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-(alquil C1-4)sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-4)sulfamoflo;
R1a es R15; o dos R1a junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4- amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1- 4)sulfamoflo;
R17y R18, para cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno o un halogenoalquilo C1-4;
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8, arilo Ca-10 o halogenocicloalquilo C3-8;
Rc es hidrogeno o alquilo C1-4;
m es 0 o 1; a condicion de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrogeno; p es 0 o un entero de 1 a a, y
r, para cada aparicion, es independientemente 0, 1 o 2, donde el carbociclilo es un grupo hidrocarburo monocfclico, bicflico o tricfclico saturado o parcialmente saturado de 3-14 atomos de carbono; y el heterociclilo es un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico saturado o insaturado no aromatico que tiene de 3 a 15 miembros de anillo que 40 tiene de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, S y N.
En algunas realizaciones, R5 puede estar sustituido con -(CR17CR18)p-R7 y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
45 En algunas realizaciones, m puede ser 0; y R5 puede seleccionarse de entre el grupo consistente en:
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En algunas realizaciones, m puede ser 1, y R5 puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, R7 puede ser COOH.
En algunas realizaciones, X puede ser O.
Se puede seleccionar un compuesto de entre el grupo que consiste en:
acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico;
acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabicyclo[3.3.1]nonano-3-
carboxflico;
acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico;
acido 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico;
acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico;
acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico;
acido 4-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico;
acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico;
acido 6-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico;
acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico;
acido 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-
3-carboxflico;
acido 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxflico;
acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico acido 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico;
acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico; acido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico; acido 4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico; acido 5-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico; acido 6-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico; acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxflico;
acido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; acido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxflico;
acido 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxflico; y
acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
El termino "sistema de anillo con puente", como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbocfclico o heterocfclico donde dos atomos no adyacentes del anillo estan conectados (por puente) por uno o mas (preferiblemente de uno a tres) atomos seleccionados de entre C, N, O o S. Un sistema de anillo con puente
puede tener mas de un puente en el sistema de anillo (p. ej., adamantilo). Un sistema de anillo con puente puede tener 6-10 miembros de anillo, preferentemente7-10 miembros de anillo. Los ejemplos de sistemas de anillo con puente incluyen adamantilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 3- azabiciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, (IR,5S)-biciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 5 biciclo[2.2.1]heptanilo. Mas preferiblemente, el sistema de anillo con puente se selecciona de entre el grupo consistente en 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[2.2.2[octanilo.
El termino "sistema de anillo espiro", como se usa en la presente memoria, es un sistema de anillo que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre un carbociclilo o un heterociclilo, donde 10 las dos estructuras de anillo tienen un atomo en comun. Los sistemas de anillo espiro pueden tener de 5 a 14 miembros de anillo. Los ejemplos de sistemas de anillo espiro incluyen 2-azaespiro[3.3]heptanilo, espiropentanilo, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanilo, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 6-oxa-9-
azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo y 2,8-diazaespiro[4.5]decanilo.
15 Como se usa en la presente memoria, el termino "alquilo" hace referencia a un resto hidrocarburo, ramificado o no ramificado, completamente saturado. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferentemente de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 6 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 20 terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo o n-decilo.
"Alquileno" hace referencia a un grupo alquilo divalente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. El alquileno esta enlazado con el resto de la molecula a traves de un enlace sencillo 25 y al grupo radical a traves de un enlace sencillo. Los puntos de enlace del alquileno al resto de la molecula y al grupo radical pueden ser a traves de un carbono o cualesquiera dos carbonos de la cadena carbonada.
Como se usa en la presente memoria, el termino "halogenoalquilo" hace referencia a un alquilo, como se define en la presente memoria, que esta sustituido con uno o mas grupos halogeno como se definen en la presente memoria. Un 30 halogenoalquilo puede ser un monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo o polihalogenoalquilo, incluyendo perhalogenoalquilo. Un monohalogenoalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihalogenoalquilo y polihalogenoalquilo pueden estar sustituidos con uno mas de los mismos atomos de halogeno o una combinacion de diferentes grupos de halogeno. Los ejemplos no limitantes de halogenoalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, 35 difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhalogenoalquilo hace referencia a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados por atomos de halogeno. Los grupos halogenoalquilo preferidos son trifluorometilo y difluorometilo.
"Halogeno" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
40
"Alquenilo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Pueden preferirse los grupos alquenilo con 2-8 atomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono o mas. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
45
"Alquinilo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden preferirse los grupos alquinilo con 2-8 atomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono o mas. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n- propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
50
Como se usa en la presente memoria, el termino "alcoxi" hace referencia a alquil-O-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Preferentemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6 atomos de carbono, mas preferentemente aproximadamente 1-4 55 atomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el termino "halogenoalcoxi" hace referencia a halogenoalquil-O-, donde halogenoalquilo se define anteriormente en la presente memoria. Son ejemplos representativos de grupos halogenoalcoxi trifluorometoxi, difluorometoxi y 1,2-dicloroetoxi. Preferentemente, los grupos halogenoalcoxi tienen 60 aproximadamente 1-6 atomos de carbono, mas preferentemente aproximadamente 1-4 atomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el termino "carbociclilo" hace referenda a grupos hidrocarburo monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromaticos) de 3-14 atomos de carbono, preferiblemente de 3-9, o mas preferentemente de 3-7 atomos de carbono. Los carbociclilos incluyen sistemas de 5 anillo fusionados o con puente. El termino "carbociclilo" abarca los grupos cicloalquilo. El termino "cicloalquilo" hace referencia a grupos hidrocarburo monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos completamente saturados de 3-12 atomos de carbono, preferiblemente de 3-9, o mas preferiblemente de 3-8 atomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocfclicos ejemplares incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos carbociclilo bicfclicos ejemplares incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, 10 biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1. 1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos carbociclilo tricfclicos ejemplares incluyen adamantilo.
"Halogenocicloalquilo" hace referencia a cicloalquilo sustituido con uno o mas grupos halogeno como se definen en la presente memoria.
15
"Cicloalcoxi" hace referencia a cicloalquil-O-, donde cicloalquilo se define anteriormente en la presente memoria.
"Halogenocicloalcoxi" hace referencia a cicloalquiloxi como se define anteriormente en la presente memoria que esta sustituido con uno o mas grupos halogeno.
20
"Cicloalquenilo" hace referencia a un grupo carbocfclico de 3-12 atomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo.
El termino "espirocicloalquilo", como se usa en la presente memoria, es un cicloalquilo que tiene un atomo de anillo 25 en comun con el grupo con el que esta enlazado. Los grupos espirocicloalquilo pueden tener de 3 a 14 miembros de anillo. En una realizacion preferida, el espirocicloalquilo tiene de 3 a 8 atomos de carbono de anillo y es monocfclico.
El termino "arilo" hace referencia a grupos hidrocarburo aromaticos monocfclicos, bicfclicos o tricfclicos que tienen de 6 a 14 atomos de carbono en la parte del anillo. En una realizacion, el termino arilo hace referencia a grupos 30 hidrocarburo aromaticos monocfclicos y bicfclicos que tienen de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antracenilo.
El termino "arilo" tambien hace referencia a un grupo bicfclico o tricfclico en que al menos un anillo es aromatico y esta fusionado con uno o dos anillos hidrocarburo no aromaticos. Los ejemplos no limitantes incluyen tetrahidronaftaleno, 35 dihidronaftalenilo e indanilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino "heterociclilo" hace referencia a un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico no aromatico saturado o insaturado que tiene de 3 a 15 miembros de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroatomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan 40 independientemente de entre O, S y N; y donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidacion. En una realizacion, un heterociclilo es un monociclilo de 3-7 miembros. En otra realizacion, un heterociclilo es un biciclilo de 6-12 miembros. En otra forma mas de realizacion, un heterociclilo es un sistema de anillo tricfclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar enlazado con un heteroatomo o un atomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o con puente. El termino "heterociclilo" abarca los grupos 45 heterocicloalquilo. El termino "heterocicloalquilo" hace referencia a un heterociclilo monocfclico, bicfclico o tricfclico completamente saturado que comprende de 3 a 15 miembros de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroatomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan independientemente de entre O, S y N, y donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidacion. Los ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, piperazinilo, 1,3-dioxolano, 50 imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
El termino "espiroheterocicloalquilo", como se usa en la presente memoria, es un heterocicloalquilo que tiene un atomo 55 de anillo en comun con el grupo con el que esta enlazado. Los grupos espiroheterocicloalquilo pueden tener de 3 a 15 miembros de anillo. En una realizacion preferida, el espiroheterocicloalquilo tiene de 3 a 8 atomos de anillo seleccionados de entre carbono, nitrogeno, azufre y oxfgeno y es monocfclico.
Como se usa en la presente memoria, el termino "heteroarilo" hace referencia a un sistema de anillo monocfclico, 60 bicfclico o tricfclico de 5-14 miembros que tiene de 1 a 10 heteroatomos seleccionados independientemente de entre
N, O o S, donde N y S pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidacion, y donde al menos un anillo del sistema de anillo es aromatico. En una realizacion, el heteroarilo es monocfclico y tiene 5 o 6 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocfclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra realizacion, el 5 heteroarilo es bicfclico y tiene de 8 a 10 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicfclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
Un amino es un grupo que tiene la formula NH2-. El termino N-alquilamino es un grupo amino en que uno de los 10 atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo. El termino N,N-dialquilamino es un grupo amino en que cada atomo de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo que puede ser el mismo o diferente.
"Alcanoflo" hace referencia a alquil-C(=O)-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria.
15 "Alcoxicarbonilo" hace referencia a alquil-O-C(=O)-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria.
"Alcanoiloxi" hace referencia a alquil-C(=O)-O-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria.
"Carbamoflo" hace referencia a -C(=O)-NH2. El termino N-alquilcarbamoflo hace referencia a un grupo carbamoflo en 20 que uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo. El termino N,N-dialquilcarbamoflo hace referencia a un grupo carbamoflo en el que cada atomo de hidrogeno esta reemplazado por grupo alquilo que puede ser el mismo o diferente.
"Alquiltio" hace referencia a alquil-S-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria.
25
"Alquilsulfonilo" hace referencia a alquil-S(O)2-, donde alquilo se define anteriormente en la presente memoria.
"Sulfamoflo" hace referencia a NH2-S(O)2-. El termino N-alquilsulfamoflo hace referencia a un grupo sulfamoflo en que uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo. El termino N,N-dialquilsulfamoflo hace 30 referencia a un grupo sulfamoflo en que cada atomo de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo que puede ser el mismo o diferente.
El numero de atomos de carbono de un grupo se especifica en la presente memoria mediante el prefijo "Cx-xx", donde x y xx son numeros enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono; 35 alcoxi C1-6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; halogenoalquilo C1-4 es un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y N,N- dialquilamino C1-6 es un grupo N,N-dialquilamino en que el nitrogeno esta sustituido con dos grupos alquilo, cada uno de los cuales es independientemente de 1 a 6 atomos de carbono.
40 La expresion "compuesto de la invencion", como se usa en la presente memoria, hace referencia a compuestos representados por las formulas (I), (II) y (III), y a cualquiera de los ejemplos especfficos divulgados en la presente memoria.
Los compuestos divulgados pueden contener uno o mas centros asimetricos en la molecula. De acuerdo con la 45 presente divulgacion, cualquier estructura que no indique la estereoqufmica se debe entender que abarca todos los diversos isomeros opticos (p. ej., diastereomeros y enantiomeros) en forma pura o sustancialmente pura, asf como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racemica o una mezcla enantiomericamente enriquecida). Es bien conocido en la materia como preparar tales formas opticamente activas (por ejemplo, resolucion de la forma racemica mediante tecnicas de recristalizacion, sfntesis a partir de materiales de partida opticamente activos, mediante sfntesis 50 quiral o mediante separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos pueden ser compuestos marcados isotopicamente, por ejemplo, compuestos que incluyen diversos isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, yodo o cloro. Los compuestos divulgados pueden existir en formas tautomericas y mezclas y se contemplan los tautomeros individuales independientes. Ademas, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
55
Para que resulte claro, los compuestos de la invencion inclufan todos los isotopos de los atomos presentes en las formulas (I), (II) y (III) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones divulgados en la presente memoria. Por ejemplo, H (o hidrogeno) representa cualquier forma isotopica del hidrogeno, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotopica del carbono, incluyendo 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotopica del oxfgeno, incluyendo 60 160,17O y 18O; N representa cualquier forma isotopica del nitrogeno, incluyendo 13N, 14N y 15N; P representa cualquier
forma isotopica del fosforo, incluyendo 31P y 32P; S representa cualquier forma isotopica del azufre, incluyendo 32S y 35S; F representa cualquier forma isotopica del fluor, incluyendo 19F y 18F; Cl representa cualquier forma isotopica del cloro, incluyendo 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realizacion preferida, los compuestos representados por las formulas (I), (II) y (III), y cualquiera de los ejemplos o realizaciones divulgados en la presente memoria, comprenden 5 los isotopos de los atomos que contienen en su abundancia presente de forma natural. Sin embargo, en ciertos aspectos, es deseable enriquecer uno o mas atomos en un isotopo concreto que normalmente estarfa presente en una abundancia menor. Por ejemplo,1H estarfa normalmente presente en una abundancia mayor del 99,98 %; sin embargo, un compuesto de la invencion puede estar enriquecido en 2H o 3H en una o mas posiciones donde H este presente. En realizaciones particulares de los compuestos de formula (I), cuando, por ejemplo, el hidrogeno esta 10 enriquecido en el isotopo de deuterio, puede usarse el sfmbolo "D" para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realizacion, cuando un compuesto de la invencion esta enriquecido en un isotopo radioactivo, por ejemplo, 3H y 14C, estos pueden ser utiles en ensayos de distribucion en tejido de farmaco y/o sustrato. Se debe entender que la invencion abarca todas tales formas isotopicas que modulan la actividad de ATX.
15 Los compuestos de la invencion son moduladores de la actividad de receptores de S1P. Un compuesto de la invencion puede tener actividad agonista o antagonista de receptor de S1P. El compuesto puede ser selectivo del receptor S1P4. El compuesto puede ser un antagonista selectivo de S1P4. Ser selectivo puede significar que el compuesto se une al receptor (o un grupo relativamente pequeno de moleculas o protefnas relacionadas) en una mezcla compleja o, en otras palabras, cuando se expone a una variedad de tipos de receptor estrechamente relacionados, el compuesto 20 puede unirse preferentemente a solo uno de los tipos de receptor.
El compuesto puede tener una afinidad por el receptor S1P4 al menos 100 veces, al menos 50 veces, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces mayor que por el receptor S1P1, el receptor S1P2, el receptor S1P3 o el receptor S1P5.
25
Un inhibidor de la actividad mediada por S1P4 puede bloquear la interaccion de S1P con el receptor S1P4. Por ejemplo, el inhibidor puede ser un antagonista de un receptor S1P4. Un antagonista puede ser una molecula que tiene afinidad por el receptor, pero que no induce actividad o actividad especffica del receptor. El antagonista puede unirse con un receptor S1P4 con un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 30 nM o menos de 100 nM. El antagonista puede unirse con un receptor S1P4 con un valor de CI50 en un intervalo entre 1 nM y 1 pM, entre 1 nM y 500 nM, entre 10 nM y 250 nM, entre 25 nM y 100 nM o entre 50 nM y 100 nM.
Los compuestos pueden promover tambien la diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos. Los compuestos pueden promover la mielinizacion o remielinizacion.
35
Un “agente modulador de S1P” hace referencia a un compuesto o composicion que es capaz de inducir un cambio detectable en la actividad de receptor de S1P in vivo o in vitro (p. ej., un aumento o disminucion de al menos un 10 % de la actividad de S1P medido por un ensayo dado, tal como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la materia). "Receptor de S1P” hace referencia a todos los subtipos de receptor de SIP (por ejemplo, los receptores de 40 S1P S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5), a menos que se indique el subtipo especffico. Es bien conocido en la materia como determinar la actividad agonista o antagonista de S1P usando las pruebas estandares descritas en la presente memoria, o usando otras pruebas similares que son bien conocidas en la materia. En algunos casos, dependiendo del tipo celular y las condiciones usadas, un agente modulador de S1P puede tener actividad agonista o antagonista, incluso en el mismo subtipo de receptor.
45
Los efectos biologicos de un agente modulador de S1P pueden variar dependiendo de si el compuesto tiene actividad agonista o antagonista de receptor de S1P. Los usos potenciales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de un estado patologico o sfntoma en un mamffero. Por ejemplo, la afeccion puede incluir asma, una neuropatfa inflamatoria, artritis, lupus eritematoso, psoriasis, una lesion de isquemia por 50 reperfusion, un tumor solido, una metastasis tumoral, una enfermedad asociada a la angiogenesis, una enfermedad vascular, una afeccion de dolor, una enfermedad vfrica aguda o diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente. La afeccion puede alterar el trafico de linfocitos como procedimiento de tratamiento para dolor neuropatico, dolor inducido por inflamacion (p. ej., cuando estan implicadas prostaglandinas) o tratamiento de patologfas autoinmunitarias tales como uveitis, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios cronicos, 55 enfermedades intestinales inflamatorias (p.ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), esclerosis multiple y protesis endovasculares con elucion de farmaco. Los usos adicionales pueden incluir el tratamiento de enfermedades degenerativas cerebrales, enfermedades cardiacas, canceres o hepatitis C. Veanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/085295,WO 2004/010987, WO 03/097028 y WO 2006/072562. Se describe una clase de agonistas de receptor de SIP en la solicitud provisional de EE. UU. n.° 60/956.111, presentada el 15 de agosto de 2007, y el documento 60 PCT/US2008/073378, presentado el 15 de agosto de 2008. Veanse tambien la solicitud provisional de EE. UU. n.°
61/231.539, presentada el 5 de agosto de 2009 y el documentoPCT/US2010/44607, presentado el 5 de agosto de 2010. Veanse tambien la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/440.254, presentada el 7 de febrero de 2011 y el documento PCT/US2012/23799, presentado el 6 de febrero de 2012.
5 Los usos potenciales de un agente modulador de S1P incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de un estado patologico o sfntoma en un mamffero. Por ejemplo, la afeccion puede incluir migracion celular inhibida de celulas precursoras de oligodendroticos (OPC).
Los usos potenciales de un antagonista de receptor de S1P, y de antagonistas selectivos del tipo de receptor S1P4 10 particularmente, incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de un estado patologico o sfntoma en un mamffero.
Se ha mostrado que el LPA esta implicado en el trafico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en organos linfoides secundarios (vease Kanda y col., Nat. Immunology (2008), 9: 415-423). Por lo tanto, se espera que 15 los compuestos divulgados sean utiles para alterar el trafico de linfocitos como un procedimiento para prolongar la supervivencia de aloinjertos, por ejemplo, trasplantes, incluyendo trasplantes de organos solidos, para el tratamiento de la enfermedad de injerto frente a hospedador, para trasplantes de medula osea y similares.
Un “agente modulador de ATX” hace referencia a un compuesto o composicion que es capaz de inducir un cambio 20 detectable en la actividad de ATX in vivo o in vitro (p.ej., un aumento o disminucion de al menos un 10 % de la actividad de ATX medido por un ensayo dado, tal como los ensayos descritos en los ejemplos y conocidos en la materia). Un compuesto de la invencion pueden ser un agente modulador de ATX, es decir, puede modular la actividad de ATX. Por ejemplo, un compuesto de la invencion puede ser un inhibidor de ATX. El compuesto puede ser un modulador selectivo de ATX. Ser selectivo puede significar que el compuesto se une preferentemente a ATX cuando es expuesto 25 a una variedad de copartfcipes de union potenciales. El compuesto puede tener una afinidad por ATX al menos 100 veces, al menos 50 veces, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces, mayor que por otros copartfcipes de union. La afinidad se puede medir, por ejemplo, como una constante de disociacion (Kd), como una constante de inhibicion (tal como CI50) u otra medida; a condicion de que esa afinidad se mida de forma consistente entre ATX y los otros copartfcipes de union con los que se compara.
30
Un inhibidor de la actividad mediada por ATX puede bloquear la interaccion de ATX con su uno o mas sustratos nativos, tales como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede mostrar un valor de CI50 de menos de 1 pM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 25 nM o menos de 10 nM, cuando se mide en un ensayo basado en FRET usando un sustrato FS-3 (vease, p. ej., Ferguson, C.G. y col., Org 35 Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026).
Algunos sustratos e inhibidores de ATX se describen en el documento WO 2011/151461.
Los usos potenciales de un agente modulador de ATX incluyen, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de 40 un estado patologico o sfntoma en un mamffero. El trastorno patologico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmon o una malignidad del pulmon. La prevencion o el tratamiento del estado patologico o sfntoma puede incluir administrar al mamffero una cantidad efectiva de un agente modulador de ATX, p. ej., un inhibidor de ATX, para prevenir, tratar o reducir los sfntomas del trastorno inflamatorio, el trastorno autoinmunitario, la fibrosis del pulmon o la malignidad del pulmon. En una realizacion, el trastorno inflamatorio es 45 artritis reumatoide (AR). En otra realizacion, el trastorno autoinmunitario es esclerosis multiple (EM). Un ejemplo particular de fibrosis de pulmon es una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, fibrosis pulmonar. Vease, por ejemplo, el documento Wo 2011/151461.
En algunas realizaciones, se puede usar un inhibidor de ATX de la presente invencion para tratar o prevenir una 50 enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis multiple, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis transversa y neuritis optica, lesion de la medula espinal, apoplejfa u otra isquemia, paralisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, dano neurologico debido a anemia perniciosa, leucoencefalopatfa multifocal progresiva 55 (LMP), enfermedad de Lyme, tabes dorsal debida a sffilis no tratada, desmielinizacion debida a exposicion a organofosfatos, desmielinizacion debida a deficiencia de vitamina B12 o a deficiencia de cobre.
Ademas, los compuestos divulgados pueden ser utiles como antagonistas del receptor cannabinoide CB1. El antagonismo de CB1 esta asociado a una disminucion del peso corporal y una mejora de los perfiles lipfdicos 60 sangufneos. El antagonismo de CB1 podrfa estar concertado con la actividad de receptor de S1P, o ser independiente
de la actividad en cualquier receptor de S1P.
Ademas, los compuestos divulgados pueden ser utiles para la inhibicion de PLA2 citosolicas del grupo IVA (CPLA2). La CPLA2 cataliza la liberacion de acidos eicosanoicos (p.ej. acido araquidonico). Los acidos eicosanoicos se transforman 5 en eicosanoides proinflamatorios tales como prostaglandinas y leucotrienos. Por tanto, los compuestos divulgados pueden ser utiles como agentes antiinflamatorios. Esta inhibicion podrfa estar concertada con la actividad de receptor de S1P, o ser independiente de la actividad en cualquier receptor de S1P.
Ademas, los compuestos divulgados pueden ser utiles para la inhibicion de lfpido cinasa de sustrato multiple (MuLK). 10 La MuLK esta altamente expresada en muchas celulas tumorales humanas y por tanto su inhibicion podrfa retardar el crecimiento o dispersion de tumores.
Trastornos neurologicos
15 La EM puede comenzar con un patron remitente-recurrente de implicacion neurologica que, a continuacion, puede progresar a una fase cronica con aumento del dano neurologico. La EM puede estar asociada a la destruccion de mielina, oligodendrocitos o axones localizados para lesiones cronicas. La desmielinizacion observada en la EM puede no ser siempre permanente y se ha documentado remielinizacion en etapas tempranas de la enfermedad. La remielinizacion de neuronas puede requerir oligodendrocitos.
20
El extremo distal de un axon o neurita en extension puede incluir una region especializada, conocida como el cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden sentir el entorno local y guiar el crecimiento axonal hacia una celula diana de la neurona. Los conos de crecimiento pueden responder a senales ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos electricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar 25 a una velocidad de uno a dos milfmetros al dfa. El cono de crecimiento puede explorar el area que tiene delante y a cada lado por medio de unas elongaciones clasificadas como lamelipodios y filopodios. Cuando una elongacion se pone en contacto con una superficie desfavorable, puede retirarse. Cuando una elongacion se pone en contacto con una superficie de crecimiento favorable, puede continuar extendiendose y gufa el cono de crecimiento en esa direccion. Cuando el cono de crecimiento alcanza una celula diana apropiada, se puede crear una conexion sinaptica.
30
La funcion de las celulas nerviosas puede verse influenciada por el contacto entre las neuronas y otras celulas presentes en su entorno inmediato (Rutishauser y col., 1988, Physiol. Rev. 68: 819). Estas celulas pueden incluir celulas gliales especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y celulas de Schwann en el sistema nervioso periferico (SNP), que pueden envainar el axon neuronal con mielina (Lemke, 1992, en An Introduction 35 to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer). El LPA provoca el colapso del cono de crecimiento neuronal y tiende a inhibir o revertir la diferenciacion morfologica de muchas lfneas celulares neuronales (vease Gendaszewska- Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2): 227-240). Puesto que la actividad de ATX esta implicada en la generacion de LPA, los inhibidores de ATX deberfan aumentar la capacidad del sistema nervioso de hacer conexiones sinapticas. Por tanto, los inhibidores de ATX pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos 40 tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (incluyendo demencia asociada al Parkinson), demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxia de Friedreich y atrofia muscular espinal.
Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse tras una lesion, pero pueden resultar 45 inhibidas de hacerlo por protefnas inhibidoras presentes en la mielina (Brittis y col., 2001, Neuron 30:11-14;Jones y col., 2002, J. Neurosci. 22: 2792-2803; Grimpe y col., 2002, J. Neurosci.: 22: 3144-3160).
Se han caracterizado varias protefnas inhibidoras de mielina encontradas en oligodendrocitos. Los ejemplos conocidos de protefnas inhibidoras de mielina incluyen NogoA (Chen y col. Nature, 2000, 403, 434-439;Grandpre y col., Nature 50 200, 403, 439-444), glicoprotefna asociada a mielina (MAG) (McKerracher y col., 1994, Neuron 13: 805- 811;Mukhopadhyay y col., 1994, Neuron 13: 757-767) o glicoprotefna de oligodendrocito (OM-gp),Mikol y col., 1988, J. Cell. Biol.106: 1273-1279). Cada una de estas protefnas puede ser un ligando del receptor neuronal Nogo 1 (NgR1(Wang y col., Nature 2002, 417, 941-944;Grandpre y col., Nature 2000, 403, 439-444;Chen y col., Nature 2000, 403, 434-439;Domeniconi y col., Neuron 2002, publicado en lfnea el 28 de junio de 2002).
55
El receptor Nogo 1 (NgRI) es una protefna de membrana anclada a GPI que contiene 8 repeticiones ricas en leucina (Fournier y col., 2001, Nature 409: 341-346). Tras la interaccion con protefnas inhibidoras (p. ej., NogoA, MAG y OM- gp), el complejo NGRI puede transducir senales que conducen al colapso del cono de crecimiento y la inhibicion del crecimiento de neuritas.
Existe la necesidad de moleculas y procedimientos para inhibir el colapso del cono de crecimiento mediado por NGR1 y la inhibicion resultante del crecimiento de neuritas. Adicionalmente, existe la necesidad de moleculas que aumenten la supervivencia neuronal y la regeneracion axonal, particularmente para el tratamiento de enfermedades, trastornos o lesiones que impliquen lesion axonal, muerte de celulas neuronales u oligodendrocfticas, desmielinizacion o 5 dismielinizacion o se refieran generalmente al sistema nervioso.
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero sin limitacion, esclerosis multiple (EM), leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis (EPL, por sus siglas en ingles), mielinolisis central pontina (MCP), adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), 10 leucodistrofia de celulas globoides (enfermedad de Krabbe) y degeneracion walleriana, neuritis optica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, lesion posradiacion, complicaciones neurologicas de la quimioterapia, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica aguda, deficiencia de vitamina E, sfndrome de deficiencia aislada de vitamina E, AR, sfndrome de Bassen-Kornzweig, sfndrome de Marchiafava-Bignami, leucodistrofia 15 metacromatica, neuralgia del trigemino o paralisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM es la mas extendida, afectando a aproximadamente 2,5 millones de personas a escala mundial.
Puede haber disponibles diversos tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM, incluyendo el uso de corticosteroides y agentes inmunomoduladores tales como interferon beta o Tysabri®. Ademas, debido al papel basico 20 de los oligodendrocitos y la mielinizacion en la EM, se han hecho esfuerzos por desarrollar terapias para aumentar los numeros de oligodendrocitos o potenciar la mielinizacion. Veanse, p. ej., Cohen y col., pat. de EE. UU. n.° 5.574.009; Chang y col., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002)). Sin embargo, sigue habiendo una necesidad urgente de disenar terapias adicionales para la EM y otros trastornos por desmielinizacion o dismielinizacion.
25 Un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinizacion o remielinizacion. Un procedimiento puede incluir administrar un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a las celulas. Un procedimiento para promover la diferenciacion de las celulas progenitoras de oligodendrocitos puede incluir administrar un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a las celulas. Un procedimiento para tratar la esclerosis multiple puede incluir 30 administrar un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
Una serie de estudios han mostrado que la ATX se expresa en estados no patologicos, a lo largo del desarrollo, con altos niveles de expresion en el SNC, entre otros tejidos. El ARNm de ATX se identifico como altamente sobrerregulado durante la diferenciacion de oligodendrocitos y la expresion de protefna ATX tambien es evidente en ODC en 35 maduracion, correlacionada temporalmente con el proceso de mielinizacion. Por ultimo, en el cerebro adulto, la ATX se expresa en celulas epiteliales secretoras, tales como el plexo coroideo, cilios, el pigmento del iris y celulas epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay pruebas de expresion de ATX en celulas leptomenfngeas y celulas de la vasculatura del SNC. Veanse, por ejemplo, Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H. y col. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y. y col. J Biol Chem 271, 24408- 24412 (1996); Narita, M. y col., J Biol Chem 40 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D. y col., Mechanisms of Development 84, 121-125 (1999); Awatramani, R. y col., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y. y col., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C. Y col., J Neurosci 26, 1096710983 (2006); Fox, M.A. y col., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140-150 (2004); Hoelzinger, D.B. y col., Neoplasia 7, 7-16 (2005) y Sato, K. y col., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
45 Aunque las neuronas y los astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiologicas, la ATX esta altamente sobrerregulada en los astrocitos tras lesion cerebral. Dos senas de identidad de la astrogliosis reactiva pueden ser inducidas por el propio LPA: hipertrofia de astrocitos y formacion de fibras de estres. Esto puede indicar un bucle de autorregulacion de la activacion astrocftica, en que los astrocitos sobrerregulan la enzima generadora de LPA ATX y son activados por su metabolito LPA, mientras que cantidades aumentadas del metabolito inhiben la actividad catalftica 50 de la ATX. Veanse, p. ej., Savaskan, N.E. y col., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, y Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998) y van Meeteren, L.A. y col., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
Se mostro que los niveles de expresion de ATX eran elevados en muestras de glioblastoma multiforme y se mostro que la ATX aumentaba la invasividad de celulas transformadas con ras, una molecula de senalizacion clave que 55 promueve la gliomagenesis. Tambien se detecto expresion de ATX en tejidos tumorales primarios procedentes de pacientes con neuroblastoma y expresion de ATX inducida por acido retinoico en celulas de neuroblastoma amplificadas con N-myc.
Hay pruebas significativas de senalizacion de ATX en los procesos de desmielinizacion y otras afecciones 60 neurodegenerativas. Como se ha indicado anteriormente, se ha informado de que la adicion de LPA a fibras de la rafz
dorsal en cultivos ex vivo causa desmielinizacion, mientras que la LPC no provoca una desmielinizacion significativa de la fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adicion complementaria de ATX recombinante al cultivo. La adicion de ATX recombinante causaba desmielinizacion significativa a niveles equivalentes al LPA supuestamente debido a la conversion de la LPC en LPA mediante la actividad enzimatica de la ATX. Ademas, la desmielinizacion inducida por 5 lesion se atenuaba en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/' con respecto a sus contrapartidas de tipo silvestre (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6: 78).
Se encontro que los niveles de protefna ATX estaban desregulados en un modelo animal de EM (encefalitis autoinmunitaria experimental; EAE) en el momento de la aparicion de sfntomas clfnicos. Veanse, p. ej., Hoelzinger, 10 D.B. y col. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W. y col., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J. y col., Mol Carcinog 30, 181-189 (2001); Umemura, K. y col., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006) y Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Ademas, se detecto expresion de ATX significativa en el lfquido cefalorraqufdeo de pacientes que padecen esclerosis multiple (EM), mientras que esta ausente por completo en las muestras de control, lo que sugiere un papel de la ATX en el mantenimiento de la 15 homeostasis del lfquido cefalorraqufdeo durante las afecciones patologicas/desmielinizantes. Hammack, B.N. y col. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004) y Dennis, J. y col., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005).
De forma interesante, se encontro que la expresion del ARNm de ATX era elevada en la corteza frontal de los pacientes 20 con demencia de tipo Alzheimer, lo que indica una implicacion potencial de la senalizacion mediada por aTx en las enfermedades neurodegenerativas. Los receptores de LPA estan enriquecidos en el SNC y sus patrones de expresion sugieren su implicacion potencial en procesos de desarrollo, incluyendo la neurogenesis, migracion neuronal, extension de axones y mielinizacion. Significativamente, solo dos receptores tienen la misma expresion espaciotemporal que AtX en el SNC (Contos, J.J. y col., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C. y col., Edg8/Sl 25 P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005) y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-992 (2004)). LPAi y SIP5 son especfficos de los ODC y su expresion esta altamente correlacionada con el proceso de mielinizacion. El LPA1 se expresa de forma restringida en el interior de los neuroblastos de la zona ventricular (ZV) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo, en el bulbo olfatorio dorsal, a lo largo de las celulas piales de origen en la cresta neural y en el tejido oseo facial en desarrollo. Su 30 expresion se observa durante E11-E18, lo que corresponde a un periodo de tiempo durante el que ocurre la neurogenesis. La expresion de LPA1 es indetectable en la ZV despues de este momento, para reaparecer durante la primera semana posnatal en el interior de los ODC. Especialmente, las celulas de Schwann (las celulas mielinizantes del sistema nervioso periferico; SNP) expresan altos niveles de LPA1 en etapas tempranas del desarrollo y continuamente a lo largo de toda la vida, lo que sugiere una influencia del LPA en los procesos mielinizantes (Weiner. 35 J.A. y Chun, J., Proc Natl Acad Sci, EE. UU. 96, 5233-5238 (1999)).
Los datos anteriores respaldan fuertemente un papel crftico de la ATX y la senalizacion por LPA en el desarrollo neuronal, la diferenciacion de oligodendrocitos y la mielinizacion, asf como, posiblemente, en la autorregulacion de la activacion de astrocitos. Ademas, la regulacion de ATX, y por tanto la produccion de LPA, en sitios locales de lesion 40 en el SNC, inflamatoria o autoinmunitaria, podrfa contribuir a la homeostasis tisular a traves de los numerosos efectos del LPA. Como la desmielinizacion y la homeostasis desreguladas del lfquido cefalorraqufdeo son las senas de identidad de la esclerosis multiple, parece muy probable un papel de la ATX y la senalizacion por LPA en la patofisiologfa de la esclerosis multiple.
45 Los agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX de la invencion pueden usarse para diversas formas de EM, incluyendo recurrente-remitente, progresiva secundaria, progresiva primaria y progresiva-recurrente. Ademas, los agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX de la invencion pueden usarse solos o junto con otros agentes para tratar o prevenir la EM. En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o prevenir la EM en combinacion con una terapia inmunomoduladora tal como 50 corticosteroides, interferon beta-Ia (tal como Avonex® o Rebif®), interferon beta-lb (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatiramer y mitoxantrona.
Mediacion del dolor
55 El dolor experimentado por los mamfferos se puede dividir en dos categorfas principales: dolor agudo (o nociceptivo) y dolor cronico, que se puede subdividir en dolor inflamatorio cronico y dolor neuropatico cronico. El dolor agudo es una respuesta a un estfmulo que provoca lesion tisular y es una senal para alejarse del estfmulo con el fin de minimizar el dano tisular. El dolor cronico, por otra parte, no tiene funcion biologica alguna y se desarrolla como un resultado de la inflamacion provocada por dano tisular (dolor inflamatorio) o por dano al sistema nervioso tal como desmielinizacion 60 (dolor neuropatico). El dolor cronico generalmente se caracteriza por dolor persistente independiente de estfmulo o
por percepcion de dolor anormal desencadenada por estfmulos inocuos.
Se ha encontrado que el LPA es un mediador de ambos, el dolor inflamatorio y el dolor neuropatico. Es conocido que el canal receptor de potencial transitorio TRPV1 es el causante del dolor inflamatorio. Se ha mostrado que el LPA 5 activa directamente el TRPV1, creando asf estfmulos de dolor al unirse a su extremo C intracelular (Tigyi, Nature Chemical Biology (Enero de 2012), 8: 22-23). Por tanto, los compuestos que inhiben la formacion de LPA inhibiendo la accion de la ATX serfan utiles en el tratamiento del dolor inflamatorio.
El LPA tambien ha mostrado desempenar un papel importante en el dolor neuropatico. Por ejemplo, la lesion del nervio 10 ciatico ha demostrado inducir desmielinizacion, regulacion negativa de la glicoprotefna asociada a mielina (MAG) y dano a la division de las celulas de Schwann de los haces de Remak que contienen fibras C en el nervio ciatico y la rafz dorsal. Sin embargo, la desmielinizacion, la regulacion negativa de MAG y el dano a los haces de Remak en la rafz dorsal se anulaban en ratones deficientes en receptor LPA1 (Lpar1-/-) (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78). Estos resultados indican que los compuestos que inhiben la formacion de LPA inhibiendo la accion de la ATX 15 disminuirfan la desmielinizacion de la rafz dorsal tras lesion de los nervios y disminuirfan o eliminarfan el dolor neuropatico.
Por tanto, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento o la prevencion del dolor cronico tal como dolor inflamatorio y dolor neuropatico en mamfferos.
20
Artritis reumatoide (AR)
Los estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que la ATX desempena un papel en el desarrollo y progresion de la enfermedad. Por ejemplo, se detecto un aumento de la expresion de ARNm de ATX en fibroblastos 25 sinoviales (FS) de modelos animales de AR durante la elaboracion del perfil de expresion diferencial y se mostro que los FS de AR humanos expresaban ARNm tanto de la ATX como de los LPAR (Aidinis, V. y col., PLoS genetics 1, e48 (2005); Zhao, C y col., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008)). La ATX se sobreexpresa a partir de FS activados en articulaciones artrfticas, tanto en modelos animales como en pacientes humanos (vease el documento WO 2011/151461). Se mostro que la expresion de ATX estaba inducida por el TNF, el principal factor proinflamatorio que 30 impulsa la AR.
El desarrollo de la enfermedad se valoro en modelos animales de AR bien establecidos. Cuando la expresion de ATX se anulo de forma condicional especfficamente en los FS, la falta de expresion de ATX en las articulaciones daba como resultado una marcada disminucion de la inflamacion e hiperplasia sinovial. Esto sugerfa una implicacion activa 35 del eje ATX-LPA en la patogenesis de la enfermedad. Tambien se obtuvieron resultados similares con la inhibicion farmacologica de la actividad enzimatica de la ATX y la senalizacion del LPA. Una serie de experimentos ex vivo en FS primarios revelo que la ATX, a traves de la produccion de LPA, estimula reorganizaciones del citoesqueleto de actina, la proliferacion y migracion a la matriz extracelular (MEC), asf como la secrecion de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz (MPM). Ademas, se mostro que el efecto del LPA era sinergico al del TNF y dependiente 40 de la activacion de las rutas de senalizacion celular de la MAPK. Vease, p. ej., Armaka, M. y col., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008).
En una realizacion, se proporciona un inhibidor de ATX de la invencion para uso en el tratamiento de un individuo con AR o del individuo con riesgo de padecer la misma en combinacion con un anticuerpo anti-TNF. Son ejemplos de 45 anticuerpos anti-TNF adecuados adalimubab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. oct. de 2009; 5(10): 578-82).
Fibrosis pulmonar
50 Las pruebas tambien sugieren un papel de la ATX en la fibrosis pulmonar. Los ratones carentes de receptor 1 del acido lisofosfatfdico (LPA) (LPAR1) estaban protegidos frente a la fibrosis pulmonar y la mortalidad inducidas por bleomicina (BLM), lo que sugiere un papel importante del LPA en la patofisiologfa de la enfermedad. La mayorfa del LPA circulante es producido por la actividad fosfolipasa D de la autotaxina (ATX) y la hidrolisis de la lisofosfatidilcolina (LPC). Se ha informado anteriormente de un aumento de la expresion de ATX en el epitelio hiperplasico de pulmones 55 fibroticos de pacientes humanos y modelos animales.
Por lo tanto, se formula la hipotesis de que la inhibicion genetica o farmacologica de la actividad de la ATX reducirfa los niveles de LPA local o circulante y, por ello, atenuarfa la patogenesis de la enfermedad.
60 Cancer de pulmon
Se ha detectado un aumento de la expresion de ATX en un gran numero de malignidades, incluyendo en carcinomas mamarios, tiroideos, hepatocelulares y de celulas renales, glioblastoma y neuroblastoma, asf como CPNM. Sorprendentemente, se mostro que la sobreexpresion transgenica de ATX inducfa la carcinogenesis mamaria 5 espontanea. Por consiguiente, la sobreexpresion de ATX in vitro en varios tipos de celulas promueve la proliferacion y metastasis a la vez que inhibe la apoptosis. Las acciones del LPA son concordantes con muchas de las "senas de identidad del cancer", lo que indica un papel del LPA en el inicio o la progresion de la enfermedad maligna. De hecho, los niveles de LPA estan significativamente aumentados en las efusiones malignas y sus receptores estan expresados aberrantemente en varios canceres humanos.
10
Veanse, por ejemplo: Euer, N. y col., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S. y col., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G. y col., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J. Y col., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001);Kishi, Y. y col., J Biol Chem 281, 17492- 17500 (2006); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y. y col., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999) y Toews, M.L. y col. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002). 15
En los casos en que un compuesto de la invencion pueda ser lo suficientemente basico o acido como para formar sales de acido o base estables no toxicas, puede ser apropiada la preparacion y administracion de los compuestos en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables pueden ser sales de adicion de acidos organicos formadas con acidos que forman un anion fisiologicamente aceptable, por ejemplo, 20 tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a- glicerofosfato. Tambien pueden formarse sales inorganicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estandares bien conocidos en la 25 materia, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente basico, tal como una amina, con un acido adecuado, procurando un anion fisiologicamente aceptable. Tambien pueden elaborarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio) de acidos carboxflicos.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorganicas y 30 organicas. Las sales de bases inorganicas pueden incluir, pero sin limitacion, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases organicas pueden incluir, pero sin limitacion, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, alquilaminas disustituidas, alquilaminas trisustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, alquenilaminas disustituidas, alquenilaminas trisustituidas, cicloalquilaminas, 35 dicicloalquilaminas, tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocfclicas, aminas diheterocfclicas, aminas triheterocfclicas, o di- y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes 40 y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo y similares. Tambien se pueden incluir aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrogeno del amino, forman un grupo heterocfclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafefna, procafna, hidrabamina, colina, 45 betafna, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N- etilpiperidina y similares. Otros derivados del acido carboxflico pueden ser utiles, por ejemplo, amidas de acidos carboxflicos, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
Las composiciones farmaceuticas pueden incluir un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable 50 del mismo. Mas particularmente, tales compuestos pueden formularse como composiciones farmaceuticas usando portadores, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes farmaceuticamente aceptables estandares conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se usa una composicion farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, o una sal, analogo, derivado o modificacion del mismo, como se describe en la presente memoria, para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
55
Los compuestos de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, son utiles para tratar una enfermedad o trastorno asociado a la actividad de receptor de SIP y/o actividad de la ATX. En una realizacion, se administra una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un sujeto necesitado de ello. En otra realizacion, se administra una composicion farmaceutica 60 que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable a un sujeto necesitado de ello.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con al menos otro ingrediente activo, tal como un medicamento usado en el tratamiento de esclerosis multiple tal como Tysabri®, fumarato de dimetilo, un interferon (tal 5 como interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferon p-1a o interferon p-1a pegilado), acetato de glatiramer, un compuesto que mejora la funcion vascular, un agente inmunomodulador (tal como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas o sus analogos inmunosupresores, p.ej. ciclosporina A, ciclosporina G, FK- 506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etilrapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 1510 desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sodico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; 15 metasulfobenzoato sodico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; acetonido de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato 20 de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalan; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametansona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sodico de prednisolona; fosfato sodico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sodica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato 25 de acetonido de triamcinolona; benetonido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetonido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, p. ej., MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (p. ej., rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (p. ej., daclizumab), o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, p. ej., CTLA41g, u otros inhibidores de moleculas de adhesion, p. ej. AcM o inhibidores de bajo peso molecular incluyendo antagonistas de selectina y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysabri®) y agentes 30 remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse en combinacion con agentes que traten los sfntomas de la esclerosis multiple, tales como fampridina.
La dosis de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser de menos de 10 pg, menos de 25 pg, menos de 50 pg, menos de 75 pg, menos de 0,10 mg, menos de 0,25 35 mg, menos de 0,5 mg, menos de 1 mg, menos de 2,5 mg, menos de 5 mg, menos de 10 mg, menos de 15 mg, menos de 20 mg, menos de 50 mg, menos de 75 mg, menos de 100 mg o menos de 500 mg.
La administracion puede incluir la administracion topica, enteral, parenteral, transdermica, transmucosa, por inhalacion, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica o intravftrea.
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La duracion de la administracion puede ser de menos de 30 segundos, menos de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante mas de 24 horas.
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La administracion del inhibidor o compuesto puede incluir multiples administraciones. El tiempo entre administraciones puede ser de menos de 30 segundos, menos de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante 50 mas de 24 horas.
El tiempo entre administraciones sucesivas puede ser de menos de 30 segundos, menos de 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas 55 y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas, entre 24 horas y 48 horas, entre 48 horas y 72 horas, entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas.
La administracion de un inhibidor o compuesto a las celulas puede incluir celulas de un sistema o modelo in vitro o in vivo. Las celulas pueden ser parte de una lfnea celular. La lfnea celular puede ser una lfnea celular primaria o 60 secundaria. La lfnea celular puede ser una lfnea celular inmortal. Las celulas pueden romperse y estar en forma de un
lisado celular. Las celulas pueden ser parte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamffero. Un mamffero puede incluir una rata, un raton, un jerbo, un hamster, un conejo o un ser humano. El ser humano puede ser un sujeto o un paciente.
5 Un procedimiento puede incluir ademas monitorizar una propiedad de una muestra o un sujeto. Se puede retirar una muestra de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de celulas o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal que incluya neuronas o celulas gliales. Una muestra tambien puede permanecer en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o celulas que se observan en el interior del paciente.
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Un procedimiento puede incluir ademas proporcionar celulas, una muestra o un sujeto de control sin tratar y medir una propiedad de una muestra de las celulas, la muestra o el sujeto de control sin tratar.
Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molecula, la concentracion de una molecula, por ejemplo, 15 protefna basica de mielina, glicoprotefna asociada a mielina o glicoprotefna de mielina de oligodendrocitos. En algunas realizaciones, la determinacion de la presencia de una molecula puede incluir determinar la concentracion de la molecula, determinar la pureza de la molecula o determinar la cantidad de la molecula.
Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o una celula. Una propiedad puede ser una emision, por 20 ejemplo, radiacion electromagnetica.
La monitorizacion de una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o el sujeto por si sola. La monitorizacion de una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad antes de que se haya administrado a la muestra o el sujeto un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La monitorizacion de una 25 propiedad puede incluir monitorizar la propiedad despues de que se haya administrado un compuesto a la muestra o el sujeto. La monitorizacion de una propiedad puede incluir monitorizar una propiedad despues de que se haya administrado una concentracion conocida de un compuesto a la muestra o el sujeto.
La monitorizacion de una propiedad de una muestra o un sujeto puede incluir observar la propiedad a traves de un 30 microscopio. La monitorizacion de una propiedad de la composicion puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. La monitorizacion de una propiedad de la composicion puede incluir monitorizar la propiedad usando fotograffa fija o pelfculas. La fotograffa o las pelfculas pueden ser en medio de pelfcula o en forma digital. La monitorizacion de una propiedad puede incluir realizar una exploracion, por ejemplo, una exploracion por IRM o TAC.
35 La promocion de la mielinizacion, remielinizacion o diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos puede prevenir o tratar un estado patologico o sfntoma en un mamffero. Una serie de enfermedades o trastornos implican desmielinizacion del sistema nervioso central o periferico, que puede ocurrir por una serie de razones tales como disfuncion inmunitaria como en esclerosis multiple, encefalomielitis, sfndrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), mielitis transversa y neuritis optica; desmielinizacion debida a lesion tal 40 como lesion de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, apoplejfa, neuropatfa optica isquemica aguda u otra isquemia, paralisis cerebral, neuropatfa (p. ej., neuropatfa debida a diabetes, insuficiencia renal cronica, hipotiroidismo, insuficiencia hepatica o compresion del nervio), lesion posradiacion y mielinolisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), sfndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, 45 enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, sfndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromatica (LDM), adrenoleucodistrofia y dano neurologico debido a anemia perniciosa; infeccion vfrica tal como leucoencefalopatfa multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debida a sffilis no tratada; exposicion a agentes toxicos debida a alcoholismo cronico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposicion a sustancias qufmicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales tales como 50 deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos por desmielinizacion pueden tener causas desconocidas o multiples tales como neuralgia del trigemino, enfermedad de Marchiafava- Bignami y paralisis de Bell. Ademas, la desmielinizacion puede contribuir al dolor neuropatico. Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de trastornos por desmielinizacion.
55 Puesto que el LPA es un factor proinflamatorio, la reduccion de la cantidad de LPA producido inhibiendo ATX es util para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatfas inflamatorias, rechazo de trasplantes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, una enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes.
60 Se ha mostrado que el LPA esta implicado en la curacion de heridas y estimula la proliferacion y migracion de celulas
endoteliales promoviendo procesos tales como la angiogenesis. Sin embargo, estos mismos procesos, cuando estan desregulados, pueden promover el crecimiento y la metastasis tumoral, y se cree que el LPA contribuye al desarrollo, progresion y metastasis de varios tipos de cancer, incluyendo los canceres de ovario, de prostata, melanomas, de mama y de cabeza y cuello (vease Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2): 227-240).
5 Ademas, puesto que la ATX esta localizada en el exterior de la celula en circulacion, se espera que los inhibidores de ATX sean mas beneficiosos en el exterior de la celula. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de ATX sean utiles en el tratamiento del cancer, particularmente de los canceres multifarmacorresistentes (MFR) donde los mecanismos de eflujo de farmaco son el principal contribuyente a la resistencia a los farmacos.
10 Un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se formula en forma de una composicion farmaceutica y se administra a un hospedador mamffero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la via de administracion elegida, p. ej., oralmente o parenteralmente, como gotas oculares, por via intravenosa, intramuscular, topica o subcutanea. Ademas, el termino "administrar" o "administrando" abarca suministrar un compuesto de la invencion en forma de un profarmaco que en el cuerpo del mamffero se convierte en 15 o se metaboliza a un compuesto de la invencion. En una realizacion, se administra un compuesto de la invencion no en forma de profarmaco. En otra realizacion, se administra el compuesto en forma de un profarmaco que se metaboliza a un compuesto de la invencion en el cuerpo de un mamffero.
Por tanto, un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede administrarse 20 sistemicamente, p. ej., oralmente, en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden encerrarse en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para administracion terapeutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o mas excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas para chupar, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, 25 obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberfan contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificacion efectivo.
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Los comprimidos, pastillas para chupar, pfldoras, capsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes, tales como goma de tragacanto, goma arabiga, almidon de mafz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicalcico; un agente disgregante, tal como almidon de mafz, almidon de patata, acido algfnico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o puede anadirse un 35 agente aromatizante, tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un portador lfquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede haber presentes diversos otros materiales, tales como recubrimientos u otras formas distintas de modificar la forma ffsica de la forma de dosificacion unitaria solida. Por ejemplo, los comprimidos, pastillas o capsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca, azucar y similares. Un jarabe o elixir puede 40 contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil- o propilparabenos como conservantes, un tinte y un agente aromatizante, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria deberfa ser farmaceuticamente aceptable y sustancialmente no toxico en las cantidades empleadas. Ademas, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberacion sostenida.
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El compuesto activo tambien puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusion o inyeccion. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con una tensioactivo no toxico. Tambien pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones 50 pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificacion farmaceutica ejemplares para inyeccion o infusion pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas esteriles o polvos esteriles que comprenden el ingrediente activo que esten adaptadas para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables o infusionables esteriles, opcionalmente encapsuladas en 55 liposomas. En todos los casos, la forma de dosificacion definitiva deberfa ser esteril, fluida y estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento. El portador o vehfculo lfquido puede ser un disolvente o medio de dispersion lfquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles lfquidos y similares), aceites vegetales o esteres de glicerilo no toxicos y mezclas de los mismos. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, mediante la formacion de liposomas, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula 60 requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de los
microorganismos se puede ocasionar mediante diversos agentes antifungicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, o timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, tampones o cloruro sodico. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede ocasionar mediante el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorcion, por 5 ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar mediante incorporacion del compuesto activo, en la cantidad requerida, en el disolvente apropiado, con diversos otros ingredientes anteriormente enumerados, segun sea necesario, seguida de esterilizacion por filtracion. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones
10 inyectables esteriles, los procedimientos de preparacion preferidos pueden ser las tecnicas de secado al vacfo y liofilizacion, que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtracion.
Para administracion topica, puede aplicarse un compuesto de la invencion en forma pura, p. ej., cuando son lfquidos.
15 Sin embargo, generalmente, puede ser deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones en combinacion con un portador dermatologicamente aceptable, que puede ser un solido o un lfquido.
Los portadores solidos ejemplares pueden incluir solidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sflice, alumina y similares. Los portadores lfquidos utiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o
20 combinaciones de agua-alcohol/glicol en que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no toxicos. Pueden anadirse adyuvantes, tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales, para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones lfquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apositos o pulverizarse sobre el area afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
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Tambien pueden emplearse espesantes, tales como polfmeros sinteticos, acidos grasos, sales y esteres de acidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores lfquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares extensibles para aplicacion directa a la piel del usuario.
30 Los ejemplos de composiciones dermatologicas utiles que se pueden usar para suministrar los compuestos de la invencion a la piel son conocidos en la materia; por ejemplo, vease Jacquet y col. (pat. de EE. UU. n.° 4.608.392), Geria (pat .de EE. UU. n.° 4.992.478), Smith y col. (pat. de EE. UU. n.° 4.559.157) y Wortzman (pat. de EE. UU. n.° 4.820.508).
35 Las dosificaciones utiles de los compuestos de la invencion pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolacion de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la materia; por ejemplo, vease la pat. de EE. UU . n.° 4.938.949.
Generalmente, la concentracion del compuesto o compuestos de la invencion en una composicion lfquida, tal como
40 una locion, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-10 por ciento en peso. La concentracion en una composicion semisolida o solida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-2,5 por ciento en peso, con respecto al peso total de la composicion.
45 La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino tambien con la via de administracion, la naturaleza de la afeccion que se este tratando y la edad y estado del paciente, y puede estar, en ultima instancia, a discrecion del medico o facultativo a cargo. Sin embargo, en general, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al dfa.
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El compuesto puede administrarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contenga de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
55 El ingrediente activo puede administrarse de tal forma que se consiga la concentracion plasmatica maxima deseada del compuesto activo. La concentracion plasmatica maxima deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, preferentemente de aproximadamente 1 pM a 50 pM, o de aproximadamente 2 pM a aproximadamente 30 pM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyeccion intravenosa de una solucion del 0,05 al 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en solucion salina, o administrando oralmente en forma de un
60 bolo que contenga de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis unica o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas subdosis al dfa. La propia subdosis puede dividirse ademas, p. ej., en un cierto numero de administraciones discretas libremente espaciadas, tal como 5 inhalaciones multiples de un insuflador o mediante la aplicacion de una pluralidad de gotas en el ojo.
El procedimiento divulgado puede incluir un kit que comprende un compuesto de la invencion y material de instrucciones que puede describir la administracion del compuesto o una composicion que comprende el compuesto a una celula o un sujeto. Deberfa interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los 10 expertos en la materia, tales como un kit que comprende un disolvente (preferiblemente esteril) para disolver o suspender el compuesto o la composicion antes de administrar el compuesto o la composicion a una celula o un sujeto. Preferentemente, el sujeto puede ser un ser humano.
De acuerdo con los procedimientos divulgados, como se ha descrito anteriormente o se discute en los Ejemplos 15 siguientes, pueden emplearse tecnicas qufmicas, celulares, histoqufmicas, bioqufmicas, de biologfa molecular, microbiologfa e in vivo convencionales que son conocidas por los expertos en la materia. Tales tecnicas se explican fntegramente en la bibliograffa.
EJEMPLOS
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Ejemplo 1: Acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxNico Etapa 1: 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
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Se anadio DIAD (2,3 g, 11,3 mmol, 1,3 eq) a una solucion de trans-4-metilciclohexanol (1,0 g, 8,7 mmol, 1,0 eq), 6- hidroxi-1-naftoato de metilo (2,1 g, 10,4 mmol, 1,2 eq) y PPh3(2,5 g, 9,6 mmol, 1,1 eq) en THF (20 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se retiro el disolvente a presion reducida. Se diluyo el residuo con EtOAc 30 (50 ml) y se lavo con agua (50 ml x 2). Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc= 200/1), dando 6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo en forma de un aceite incoloro (910 mg, rendimiento: 35 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCb)5: 8,82 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,01 (dd,J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29 (dd,J= 2,8 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 2H), 35 1,66-1,42 (m, 7H), 0,96 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 299,2.
Etapa 2: 5-yodo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
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Se anadio NIS (824 mg, 3,6 mmol, 1,2 eq) seguido de TFA (68 mg, 0,6 mmol, 0,2 eq) a una solucion de (6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo (910 mg, 3,0 mmol) en MeCN (10 ml). Se agito la mezcla a ta durante 16 h. Se concentro la mezcla de reaccion. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc= 100/1), dando 5-yodo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)1-naftoato de metilo en forma de un solido blanco 45 (990 mg, rendimiento: 77 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla)5: 8,81 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,35 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,19 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 7H), 0,91 (d,J= 6,0 Hz, 3H).
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Se anadieron CuI (1,1 g, 5,8 mmol, 2,5 eq), FSO2CF2COOCH3 (4,4 g, 23,0 mmol, 10,0 eq) y HMPA (4,1 g, 23,0 mmol, 5 10,0 eq) a una solucion de (5-yodo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo (990 mg, 2,3 mmol) en DMF (15 ml). Se agito la mezcla a 80 °C durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion a ta y se diluyo con agua (60 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (60 ml x 3). Se secaron y concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc= 200/1), dando 6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftoato de metilo en forma de un solido blanco (740 mg, rendimiento: 87 %).
10 RMN-1H (400 MHz, CDCb)5: 8,96 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,30 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,57-1,35 (m, 7H), 0,87 (d,J= 5,2 Hz, 3H).
Etapa 4: (6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metanol
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Se anadio LiAlH4(230 mg, 6,0 mmol, 3,0 eq) a una solucion de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftoato de metilo (740 mg, 2,0 mmol) en THF (15 ml) a -70 °C. Despues de la adicion, se dejo calentar la mezcla a ta y se agito durante 2 h. Se inactivo la reaccion con Na2SO4-10H2O a 0 °C y se filtro. Se concentro el filtrado, dando (6-((cis- 20 4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metanol en forma de un aceite incoloro (554 mg, rendimiento: 81 %). RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5: 8,20 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,31 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 7H), 0,88 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI- MS (M-OH): 321,2.
25 Etapa 5: 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftaldehido
imagen19
Se anadio DMP (1,4 g, 3,2 mmol, 2,0 eq) a una solucion de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1- 30 il)metanol (554 mg, 1,6 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se agito la mezcla a ta durante 0,5 h y se filtro. Se concentro el filtrado y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc= 5/1), dando 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftaldehfdo en forma de un solido blanco (340 mg, rendimiento: 62 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5: 10,24 (s, 1H), 8,40 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,6635 7,62 (m, 1H), 7,39 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,01-2,00 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 5H), 0,89 (d,J= 5,6 Hz, 3H).
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Se anadio HOAc (36 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) a una mezcla de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1- naftaldehfdo (200 mg, 0,60 mmol) y piperidin-4-carboxilato de etilo (188 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) en CH2Cl2 (10 ml). Se 5 agito la mezcla a ta durante 10 min y se anadio NaBH(OAc)3(254 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq). Se agito la mezcla a ta durante 2 h y se diluyo con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (10 ml x 2) y se lavaron las capas organicas combinadas con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo por HPLC inversa (MeCN/H2O-0,05% de TFA), dando 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1- il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (100 mg, rendimiento: 35 %). ESI-MS (M+H)+: 10 478,3
Etapa 7: acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico
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15
Se anadieron NaOH (25 mg, 0,63 mmol, 3,0 eq) y H2O (0,5 ml) a una solucion de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,21 mmol) en MeOH (3 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 65 °C durante 16 h. Se enfrio entonces la reaccion a ta y se acidifico con HCl I N a pH= 6. Se recogio el solido por filtracion y se purifico por HPLC inversa (MeCN/H2O-0,05% de TFA), dando acido 1-((6-((cis-4- 20 metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico en forma de un solido blanco (50 mg, rendimiento: 52 %).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5: 8,56 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,35 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 3.,1 (s, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, 3H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,751,72 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 5H), 1,36-1,23 (m, 2H), 0,90 (d,J= 6,0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 450,1. 25
Ejemplo 2: acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxflico
Etapa 1: 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- 30 carboxilato de metilo
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Se anadieron clorhidrato de 8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo (87 mg, 0,42 mmol, 1,1 eq),
Ti{OCH(CH3)2}4(341 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) y TEA (61 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) a una solucion de 6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftaldehfdo (200 mg, 0,6 mmol) en 5 ml de THF. Se agito la mezcla en condiciones de microondas a 100 °C durante 2 h. Se anadio entonces NaBH(OAc)3 (254 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) a la mezcla. Se agito la mezcla a 100 °C durante 2 h. Se anadio a la solucion NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con 5 DCM (10 mL x 3). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo mediante HPLC inversa (MeCN/H2O-0,05 % de TFA), dando 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen- 1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro (50 mg, rendimiento: 17 %). ESI-MS (M+H)+: 490,3.
10 Etapa 2: acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3- carboxilico
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15 La preparacion de acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico; peso: 28 mg, solido blanco, rendimiento: 57 %
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5: 8,66 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,41 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,9520 1,91 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 11H), 1,36-1,23 (m, 2H), 0,90 (d,J= 6,4 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 476,1.
Ejemplo 3: acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico
25 Etapa 1: 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3- carboxilato de metilo
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30 La preparacion de 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato de metilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxilato de etilo; peso: 60 mg, aceite incoloro, rendimiento: 20 % ESl-MS (M+H)+: 504,3.
Etapa 2: acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3- 35 carboxilico
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La preparacion de acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxflico era la misma que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin- 5 4-carboxilico; peso: 30 mg, solido blanco, rendimiento: 51 %
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5: 8,60 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,41 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,05-1,83 (m, 7H), 1,641,46 (m, 10H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,90 (d,J= 6,0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 490,1.
10 Ejemplo 4: Acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- il)acetico
Etapa 1: 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetato de metilo
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La preparacion de 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetato de metilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de 20 etilo; peso: 70 mg, aceite incoloro, rendimiento: 33 % ESI-mS (M+H)+: 478,3.
Etapa 2: Acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico
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La preparacion de acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 30 mg, solido blanco, rendimiento: 44 %.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5: 8,55 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,61 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 30 7,34 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 1H), 1,95-1,74 (m, 7H), 1,691,46 (m, 7H), 1,40-1,27 (m, 4H), 0,90 (d,J= 6,0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 464,1.
Ejemplo 5: acido 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxilico
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La preparacion de 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)ox)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)ciclohexanocarboxilato de 5 metilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 45 mg, aceite incoloro, rendimiento: 24 % ESI-mS (M+H)+: 478,3.
10
Etapa__________2:__________acido__________1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico
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La preparacion de acido 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico era la misma que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 15 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 10 mg, solido blanco, rendimiento: 23 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,59 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,22 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 3H), 4,94 (s, 1H), 4,44-4.,0 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 10H), 1,55-1,51 (m, 5H), 0,97 (d,J=6,0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 464,2.
20 Ejemplo 6: acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico
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25
La preparacion de 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetato de etilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 63 % eS|-MS (M+H)+: 424,2.
30 Etapa 2: acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico
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La preparacion de acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico era igual 35 que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 4 mg,
solido blanco, rendimiento: 5 %
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,59 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 3H), 1,32-1,23 (m, 2H), 0,90 (d,J= 6,8 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 396,2.
5
Ejemplo 7: acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico
Etapa 1: 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoato de metilo
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La preparacion de 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoato de metilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo, peso: 75 mg, aceite incoloro, rendimiento: 60 %. ESI-MS (M+H)+: 424,2.
15
Etapa 2: acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico
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20 La preparacion de acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 10 mg, solido blanco, rendimiento: 11 %
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,45 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,84 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,37 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,4925 1,46 (m, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 0,90 (d,J= 6,0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 410,2.
Ejemplo 8: acido 4-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico
Etapa 1: 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)pirrolidin-2-ona
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La preparacion de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)pirrolidin-2-ona era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 40 mg, 35 aceite incoloro, rendimiento: 42 % ESI-MS (M+H)+: 406,2.
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La preparacion de acido 4-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 30 mg, 5 sOlido blanco, rendimiento: 71 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,39 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,25 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 3H), 4,93 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,20 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,42 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 5H), 0,97 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 424,2.
10 Ejemplo 9: acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico
Etapa 1: 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-2-ona
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La preparaciOn de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-2-ona era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 40 mg, aceite incoloro, rendimiento: 32 % ESI-MS (M+H)+: 420,2.
20 Etapa 2: acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico
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La preparacion de acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico era 25 igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 11 mg, solido blanco, rendimiento: 26 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)5;8,41 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,15 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,25 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 6H), 1,55-1,44 (m, 5H), 0,97 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 438,2.
Ejemplo 10: Acido 6-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico
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La preparacion de acido 6-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 12 5 mg, solido blanco, rendimiento: 9 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)5;8,39 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,13 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,21 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 6H), 1,56-1,44 (m, 7H), 0,97 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 452,2.
10 Ejemplo 11: acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico
Etapa 1: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
15
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Se anadieron metanosulfonato de trans-4-(trifluorometil)ciclohexilo (5,6 g, 22,7 mmol, 0,91 eq) y Cs2CO3(12,2 g, 37,5 mmol, 1,5 eq) a una solucion de 6-hidroxi-1-naftoato de metilo (5,1 g, 25,0 mmol, 1,0 eq) en tBuOH (100 ml). Se agito la mezcla a 90 °C durante 16 h y se concentro. Se suspendio el residuo en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 20 ml x 3). Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc= 10: 1), dando 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo en forma de un aceite amarillo (3,3 g, rendimiento: 37 %).
RMN-1 (400 MHz, DMSO-de)5;8,69 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 25 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,38 (dd,J= 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 353,3.
Etapa 2: 5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
30
imagen40
La preparacion de 5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo era igual que la de 5-yodo-6-((cis- 4-metilciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo; peso: 5,8 g, solido blanco, rendimiento: 67 %
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,74 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,35 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd,J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,69 35 (dd,J= 7,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 4H); ESI-MS (M+H)+: 479,3.
Etapa 3: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
imagen41
La preparacion de 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo era igual que la de 6- ((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-1-naftoato de metilo; peso: 2,0 g, solido blanco, rendimiento: 87 %
5 RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,94 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 6H); ESI- MS (M+H)+: 421,3.
10
Etapa 4: (5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol
imagen42
La preparacion de (5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol era igual que la de (6- ((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metanol; peso: 900 mg, solido blanco, rendimiento: 96 %.
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,37 (d,J= 9,6 Hz, 1H) 8,00 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,51 (d,J= 7,2Hz, 1H), 5,40 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,96 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 393,3.
20
Etapa 5: 5-(trifluorometih-6-dcis-4-(trifluorometinciclohexihoxQ-1-naftaldehido
imagen43
Se anadio IBX (2,86 g, 10,2 mmol, 2,0 eq) a una solucion de (5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol (2,0 g, 5,1 mmol, 1,0 eq) en EtOAc (30 ml). Se agito la mezcla a 80 25 °C durante 2 horas. Se filtro la mezcla y se lavo el filtrado con agua (30 ml). Se seco la capa organica combinada sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo= 1: 3), dando 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo en forma de un solido amarillo (1,85 g, rendimiento: 95 %).
RMN-1 (400 MHz, DMSO-de)5;10,39 (s, 1H) 9,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 30 7,91-7,84 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 394,1.
Etapa 6: 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo
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La preparacion de 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8- 5 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato; peso: 80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 29 % ESI-MS (M+H)+: 532,3.
Etapa 7: acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico
10
imagen45
La preparacion de acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxfico; peso: 5 mg, solido blanco, rendimiento: 6 %
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-de)5;8,58 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,37 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 5H), 1,771,62 (m, 8H), 1,53-1,47 (m, 2H); ESI-MS (M+H)+: 504,2.
Ejemplo 12: acido 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)-8-
20 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico
Etapa__________1__________8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo
imagen46
La preparacion de 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato; peso: 60 mg, aceite incoloro, rendimiento: 24 30 % ESI-MS (M+H)+: 544,3.
imagen47
La preparacion de acido 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbox[lico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 5 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 40 mg, solido blanco, rendimiento: 69 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,57 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,61 (m, 3H), 5,04 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84-3,82 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,41-2,13 (m, 5H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,89-1,61 (m, 8H); ESI-MS (M+H)+: 530,1.
10 Ejemplo 13: acido 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico
Etapa__________1__________9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-
imagen48
azabiciclof3.3.11nonano-3-carboxilato de metilo
15
La preparacion de 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 20 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 30 mg, aceite incoloro, rendimiento: 10 % ESI-MS (M+H)+: 557,3.
Etapa_____2:_____acido_____9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)-9-
imagen49
azabiciclo[3.3.11nonano-3-carboxilico
25
La preparacion de acido 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 30 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 4 mg, solido blanco, rendimiento: 14 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)S;8,62 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,42 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,06-2,86 (m, 3H), 2,11-1,94 (m, 7H), 1,74-1,61 (m, 10H), 1,47-1,44 (m, 2H); ESI-MS (M+H)+: 544,2.
35 Ejemplo 14: Acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)piperidin-3-il)acetico
Etapa 1: 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il(metil)piperidin-3-
il)acetato de metilo
imagen50
La preparacion de 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- il)acetato de metilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 29 % ESI-MS (M+H)+: 532,3.
Etapa 2: Acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- il)acetico
15
imagen51
La preparacion de acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- il)acetico era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 20 mg, solido blanco, rendimiento: 26 %
20 RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,51 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 5,02 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,10-2,87 (m, 3H), 2,32-2,18 (m, 6H), 1,92-1,78 (m, 9H); ESI-MS (M+H)+: 517,9.
Ejemplo 15: acido 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxilico
25
Etapa______________1______________1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxilato de metilo
30
imagen52
La preparacion de 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)amino)ciclohexanocarboxilato de metilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 95 mg, aceite incoloro, 35 rendimiento: 35 %. ESI-MS (M+H)+: 532,2.
imagen53
La preparacion de acido 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1- il)metil)amino)ciclohexanocarbox[lico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 5 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carbox[lico; peso: 30 mg, sOlido blanco, rendimiento: 33 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,51 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 5H), 1,78-1,50 (m, 14H); ESI-MS (M+H)+: 518,1.
Ejemplo 16: acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico
10
Etapa 1: 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il(metil)amino)acetato de etilo
imagen54
15 La preparaciOn de 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetato de etilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 63 % ESI-MS (M+H)+: 478,2.
Etapa 2: acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico
imagen55
La preparacion de acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carbox[lico; peso: 25 40 mg, sOlido blanco, rendimiento: 52 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)S;8,58 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,22-2,08 (m, 3H), 1,77-1,62 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 450,1.
Ejemplo 17: acido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-
30 il)metil)amino)propanoico
Etapa 1: 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)propanoato de etilo
imagen56
La preparacion de 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)propanoato de etilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 80 mg, aceite incoloro, rendimiento: 63 % ESI-MS (M+H)+: 492,2.
5 Eta pa_______2:_______acido_______3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-
il)metil)amino)propanoico
imagen57
10 La preparacion de acido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1- il)metil)amino)propanoico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1- il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 50 mg, solido blanco, rendimiento: 67 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,29 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 5,05 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,55 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,33-2,19 (m, 3H), 1,88-1,73 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 464,2.
15
Ejemplo 18: Acido 4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)amino)butanoico
imagen58
20
La preparacion de acido 4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 10 mg, solido blanco, rendimiento: 8 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)S;8,42 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 5,04 (s, 1H), 4,65 (s, 25 2H), 3,21 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,43 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,33-2,18 (m, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 6H); ESI-MS (M+H)+: 478,2.
Ejemplo 19: Acido 5-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-
il)metil)amino)pentanoico
imagen59
35 La preparacion de 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-2-ona era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 30 mg, aceite incoloro, rendimiento: 25 % eS|-MS (M+H)+: 474,2.
imagen60
La preparacion de acido 5-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1- il)metil)amino)pentanoico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1- 5 il)metil)piperidin-4-carbox[lico; peso: 11 mg, aceite incoloro, rendimiento: 35 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,30 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,84 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 5H), 1,78-1,52 (m, 10H); ESI-MS (M+H)+: 492,2.
Ejemplo 20: Acido 6-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-
10 il)metil)amino)hexanoico
imagen61
La preparaciOn de acido 6-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico 15 era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carbox[lico; peso: 20 mg, solido blanco, rendimiento: 16 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)5;8,42 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 5,05 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,11 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 2,32-2,18 (m, 5H), 1,85-1,71 (m, 8H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H); ESI-MS (M+H)+: 506,2.
20
Ejemplo 21: acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico Etapa 1: 7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-1-amina
25
imagen62
Se calentO a 80 °C durante 16 h una mezcla de 8-aminonaftalen-2-ol (4,8 g, 30 mmol, 1,0 eq), metanosulfonato de trans-4-metilciclohexilo (9,0 g, 45 mmol, 1,5 eq) y Cs2CO3(20,0 g, 60 mmol, 2,0 eq) enf-BuOH (100 ml) y se filtrO. Se retirO el filtrado a presiOn reducida. Se purificO el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de 30 petrOleo/EtOAc = 200/1), dando 7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-1-amina en forma de un sOlido amarillo (5,0 g, rendimiento: 60 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCb)5;7,71 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,76 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,02 (s a, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 7H), 0,96 (d,J= 5,2 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 256,2.
35 Etapa 2: 1-yodo-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno
imagen63
Se anadieron HCl (1 M, 18 ml, 3,0 eq) a 0°C a una solucion de 7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-1-amina (1,5 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) en ACN (100 ml) y se anadio entonces NaNO2(456 mg, 6,6 mmol, 1,1 eq) en H2O (20 ml) a 0 °C. Despues de agitar a 0 °C durante 30 minutos, se anadio KI (3,0 g, 18 mmol, 3,0 eq). Se agito la mezcla a ta durante 16 h y se repartio entre EtOAc (200 ml) y H2O (200 ml). Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro 5 procurando un producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de petrolero), dando 1-yodo-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno en forma de un solido amarillo (1,3 g, rendimiento: 60 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;8,00 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,17 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,01 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,13-2,10 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 5H), 0,96 (d,J= 6,0 Hz, 3H).
10
Etapa 3: 7-((cis-4-metilciclohexil)oxh-1-naftaldehido
imagen64
15 Se anadio n-BuLi (1,6 M, 6 ml, 1,5 eq) a -78 °C a una solucion de 1-yodo-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (2,0 g,
6.0 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml). Se agito la mezcla a -78 °C durante 30 minutos y se anadio DMF (660 mg, 9,0 mmol, 1,5 eq). Despues de agitar a -78 °C durante 1 h, se inactivo la mezcla con NH4Cl ac. sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se combinaron las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron procurando un producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de petroleo), dando 7-((cis-
20 4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo en forma de un solido amarillo (1,0 g, rendimiento: 60 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;10,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,45 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,13-2,10 (m, 2H), 1,70-1,41 (m, 7H), 0,96 (d,J=
6.0 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 269,2.
25 Etapa 4: 8-vodo-7-((cis-4-metilciclohexihoxif-1-naftaldehfdo
imagen65
Se anadio NIS (1,4 g, 6,0 mmol, 1,5 eq) seguido de TFA (130 mg, 1,2 mmol, 0,3 eq) a una solucion de (7-((cis-4- 30 metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo (1,0 g, 4,0 mmol, 10 eq) en MeCN (10 ml). Se agito la mezcla a ta durante 16 h. Se concentro la mezcla de reaccion. Se uso el residuo para la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,5 g, rendimiento: 90 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;11,60 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 3H), 7,38 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,09-2,07 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 7H), 0,99 (d,J= 5,2 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 395,1.
35
Etapa 5: 7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)-1-naftaldehfdo
imagen66
40 Se anadieron CuI (1,9 g, 10,0 mmol, 2,5 eq), FSO2CF2COOCH3 (7,9 g, 40,0 mmol, 10,0 eq) y HMPA (7,2 g, 40,0 mmol,
10,0 eq) a una solucion de 8-yodo-7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo (1,5 g, 4,0 mmol, 1,0 eq) en DMF (15 ml). Se agito la mezcla a 80 °C durante 1 h bajo atmosfera de N2. Se enfrio la mezcla de reaccion a ta y se diluyo con agua (60 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (60 ml x 3). Se secaron y concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo) dando 7-((cis-4- 45 metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)-1-naftaldehfdo en forma de un solido gris (1,0 g, rendimiento: 65 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5;10,24 (s, 1H), 8,11 (dd,J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,561,47 (m, 5H), 0,96 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+Na)+: 359,2.
5 Etapa 6: 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen67
La preparacion de 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato era igual 10 que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo; peso: 20 mg, aceite amarillo, rendimiento: 20 % eS|-MS (M+H)+: 478,3.
Etapa 7: acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico
imagen68
La preparacion de acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 8 mg, aceite amarillo, rendimiento: 40 %.
20 RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;7,88 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,66-1,43 (m, 13H), 0,87 (d,J= 5,2 Hz, 3H); ESI-MS (M+H+): 450,2; HPLC: 98,62 %.
Ejemplo 22: acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-
25 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico
Etapa 1: 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclor3.2.11octano-3- carboxilato de isopropilo
30
imagen69
La preparacion de 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de isopropilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 50 mg, aceite amarillo, rendimiento: 20 % ESI-MS (M+H)+: 518,3. 35
Etapa 2: acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.11octano-3- carboxilico
imagen70
La preparacion de acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- 5 carboxflico; peso: 11 mg, solido amarillo, rendimiento: 30 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,05 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 6H), 1,43-1,40 (m, 9H), 0,85 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 476,3; HPLC: 100,00 %
10 Ejemplo 23: acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico
Etapa 1: 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclor3.3.11nonano-3- carboxilato de isopropilo
15
imagen71
La preparacion de 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato de isopropilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8- 20 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 30 mg, aceite amarillo, rendimiento: 20 % ESI-MS (M+h)+: 532,3.
Etapa 2: acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3- carboxflico
25
imagen72
La preparacion de acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico; peso: 3 mg, solido amarillo, rendimiento: 20 %
30 RMN-1H (400 MHz, CDaOD)S;8,00 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,83-2,78 (m, 3H), 2,09-1,96 (m, 4H), 1,87-1,77 (m, 5H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 8H), 0,87 (d,J= 5,6 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 490,3; HPLC: 97,64 %
Ejemplo 24: acido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- 35 il)acetico
Etapa 1: 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetato de etilo
imagen73
La preparacion de 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetato de etilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de 5 etilo; peso: 50 mg, aceite amarillo, rendimiento: 30 %. eSi-MS (M+H)+: 492,3.
Etapa 2: acido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico
imagen74
10
La preparacion de acido 2-((R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico era la misma que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 8 mg, solido amarillo, rendimiento: 25 %
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,00 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 15 4,82 (s, 1H), 4,42 (AB, 2H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,68-1,60 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 7H), 0,87 (d,J= 5,2 Hz, 3H); ESI-MS (M+H)+: 464,3; HPLC: 100,00 %
Ejemplo 25: acido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico
20
Etapa 1: 7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-amina
imagen75
25 La preparacion de 7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-amina era igual que la de 7-((cis-4- metilciclohexil)oxi)naftalen-1-amina; peso: 3,0 g, solido amarillo, rendimiento: 50 %.
RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;7,73 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,79 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,09 (s a, 2H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 2H); ESI-MS (M+H)+: 310,1.
30
Etapa 2: 1-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno
imagen76
35 La preparacion de 1-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno era igual que la de 1-yodo-7-((cis-4- metilciclohexil)oxi)naftaleno; peso: 3,2 g, solido amarillo, rendimiento: 80 %.
RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;8,03 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,4 Hz,
1H), 7,19 (dd,J= 2,4 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,05 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H).
Etapa 3: 7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxh-1-naftaldehfdo
5
imagen77
La preparacion de 7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-na1taldeh[do era igual que la de 7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)- 1-naftaldehfdo; peso: 1,5 g, solido amarillo, rendimiento: 70 %.
10 RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5;10,30 (s, 1H), 8,80 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,49 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 2H); ESI-MS (M+H)+: 323,1.
Etapa 4: 8-vodo-7-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehido
15
imagen78
La preparacion de 8-yodo-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo era igual que la de 8-yodo-7-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo; peso: 1,6 g, solido amarillo, rendimiento: 90 %, ESI-MS (M+H)+: 449,0.
20
Etapa 5: 8-(trifluorometih-7-((cis-4-(trifluorometinciclohexihoxQ-1-naftaldehido
imagen79
25 La preparacion de 8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo era igual que la de 7-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)-1-naftaldehfdo; peso: 0,9 g, solido blanco, rendimiento: 50 %.
RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5;10,24 (s, 1H), 8,12 (dd,J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd,J= 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,971,80 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 2H); ESI-MS (M+Na)+: 413,1.
Etapa 6: 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometinciclohexinoxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de isopropilo
imagen80
La preparacion de 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de isopropilo era igual que la de 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- 5 carboxilato; peso: 50 mg, aceite amarillo, rendimiento: 25 % ESI-MS (M+H)+: 546,3.
Etapa 7: acido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico
10
La preparacion de acido 1 -((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico; peso: 37 mg, solido amarillo, rendimiento: 60 %.
15 RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,03 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48-2,46 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 3H), 2,02-1,56 (m, 13H); ESI-MS (M+H)+: 504,2; HPLC: 98,86 %
imagen81
Ejemplo 26: acido 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
20 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico
Etapa__________1__________8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de isopropilo
imagen82
La preparacion de 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de isopropilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 20 mg, aceite amarillo, 30 rendimiento: 20 % ESI-MS (M+H)+: 572,2.
Etapa_____2_____acido_____8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-
azabiciclo[3.2.11octano-3-carboxilico
imagen83
La preparacion de acido 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbox[lico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 5 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 10 mg, solido amarillo, rendimiento: 50 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;8,14 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,45-2,02 (m, 4H), 1,91-1,71 (m, 10H), 1,59-1,56 (m, 4H); ESI-MS (M+H)+: 530,2; HPLC: 100,00 %
10 Ejemplo 27: acido 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico
Etapa__________1__________9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de isopropilo
15
imagen84
La preparacion de 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de isopropilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 20 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 40 mg, aceite amarillo, rendimiento: 35 %. ESI-MS (M+H)+: 586,3.
Etapa_____2:_____acido_____9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)-9-
azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilico
25
imagen85
La preparacion de acido 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- 30 (trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; peso: 17 mg, solido amarillo, rendimiento: 50 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)S;7,97-7,94 (m, 2H), 7,69 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,22-1,95 (m, 5H), 1,84-1,60 (m, 11H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,34-1,29(m, 2H); ESI- MS (M+H)+: 544,2; HPLC: 100,00 %
35 Ejemplo 28: Acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-
il)metil)piperidin-3-il)acetico
Etapa 1: 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il(metil)piperidin-3-
il)acetato de isopropilo
imagen86
5 La preparacion de 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- il)acetato de isopropilo era igual que la de 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo; peso: 40 mg, aceite amarillo, rendimiento: 20 % ESI-MS (M+H)+: 560,2.
Etapa 2: Acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- 10 ihacetico
imagen87
La preparacion de acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3- 15 il)acetico era igual que la de acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico; peso: 40 mg, solido amarillo, rendimiento: 70 %.
RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;7,89-7,85 (m, 2H), 7,59 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,70 (AB, 2H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 4H), 1,86-1,50 (m, 11H), 1,43-1,34 (m, 3H), 0,82-0,73 (m, 1H); ESI-MS (M+H)+: 518,2; HPLC: 100,00 %
20
Ejemplo de referencia 29: acido 1-((7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxflico
25
Etapa 1: 8-bromonaftalen-2-ol
imagen88
Se anadieron HBr (5,9 g, 75 mmol, 3,0 eq), NaNO2(1,87 g, 27,5 mmol, 1,1 eq) y CuBr (8,8 g, 62,5 mmol, 2,5 eq) a una solucion de 8-aminonaftalen-2-ol (4 g, 25 mmol, 1,0 eq) en CH3CN (30 ml). Se agito la mezcla a ta durante 16 h y se 30 lavo entonces con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se secaron las capas organicas combinadas, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (EA:PE= 1:3), dando 8- bromonaftalen-2-ol en forma de un solido ligeramente amarillo (2,5 g, R: 45 %). ESI-MS (M+H)+: 222,1. RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5;7,75-7,72 (m, 3H), 7,55 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,17 (s, 1H).
35 Etapa 2: 1-bromo-7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftaleno
imagen89
Se anadieron cis-4-terc-butilciclohexanol (655 mg, 4,2 mmol, 2,0 eq), PPh3(1,1 g, 4,2 mmol, 2,0 eq) y DIAD (848 mg, 4,2 mmol, 2,0 eq) a una solucion de 8-bromonaftalen-2-ol (470 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en tolueno (5 ml). Se agito la 5 mezcla a ta durante 30 min y se lavo entonces con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se secaron las capas organicas combinadas, se concentraron y se purificaron entonces mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EA:PE= 1:10), dando 1-bromo-7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftaleno en forma de un solido ligeramente amarillo (500 mg, R: 65 %). ESI-MS (M+H)+: 361,1. RMN-1H (400 MHz, CDCb)5;7,73-7,70 (m, 3H), 7,55 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 5H), 0,90 10 (s, 9H).
Etapa 3: 7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo
imagen90
15
Se anadio n-BuLi (115 mg, 1,8 mmol, 1,3 eq) a - 78 °C a una solucion de 1-bromo-7-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)naftaleno (500 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq) en THF (2 ml), se agito la mezcla durante 15 min y se anadio DMF (5,0 mg, 6,9 mmol, 5,0 eq). Se agito la mezcla a -78 °C durante 1 h y se lavo entonces con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se secaron las capas organicas combinadas, se concentraron y se purificaron entonces 20 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (EA:PE= 1:8), dando 7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1- naftaldehfdo en forma de un solido ligeramente amarillo (300 mg, R: 69 %). ESI-mS (M+H)+: 311,1. rMn-1H (400 MHz, CDCb)5;10,32 (s, 1H), 8,79 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,93 (dd,J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,46 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,461,42 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 3H), 0,91 (s, 9H).
25
Etapa 4: 1-((7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-inmetil)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen91
30 Se anadieron piperidin-4-carboxilato de etilo (226 mg, 1,44 mmol, 1,5 eq), AcOH (172 mg, 2,8 mmol, 3,0 eq) y NaBH(OAc)3(593 mg, 2,8 mmol, 3,0 eq) a una solucion de 7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo (300, 0,96 mmol, 1,0 eq) en DCE (5 ml) . Se agito la mezcla a ta durante 2 h y se lavo entonces con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se secaron las capas organicas combinadas, se concentraron y se purificaron entonces mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (EA:PE= 1:5), dando 1-((7-((trans-4-(terc- 35 butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un solido ligeramente amarillo (180 mg, R: 41 %). ESI-MS (M+H)+: 452,1. RMN-1H (400 MHz, CDCb)5;7,84-7,79 (m, 2H), 7,76-7,35 (m, 3H), 7,22 (d,J=
8,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 1H), 4,12 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,26-2,24 (m, 4H), 2,14-2,11 (m, 3H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 5H), 1,13-1,09 (m, 1H), 0,87 (s, 9H).
5 Etapa 5: acido 1-((7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico
imagen92
Se anadieron NaOH (88 mg, 2,2 mmol, 5,0 eq) y H2O (1 ml) a una solucion de 1-((7-((trans-4-(terc- 10 butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0,40 mmol, 1,0 eq) en EtOH (3 ml). Se agito la mezcla a reflujo durante 1 h y se ajusto entonces el pH con HCl 1 N a 6. Se lavo el precipitado formado con agua (20 ml), dando acido 1-((7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico en forma de un solido ligeramente amarillo (60 mg, R: 43 %). ESI-MS (M+H)+: 423,1. RMN-1H (400 MHz, CDaOD)(5;7,83-7,79 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,19 (dd,J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 4,45-4,35 (m, 3H), 3,2615 3,23 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 3H), 1,99-1,78 (m, 6H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,15-1,07 (m, 1H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 30: acido 1-((7-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico 20 Etapa 1: 1-bromo-7-(heptiloxi)naftaleno
imagen93
La preparacion de 1-bromo-7-(heptiloxi)naftaleno era igual que la de 1-bromo-7-((trans-4-(terc- 25 butil)ciclohexil)oxi)naftaleno.
1 g, solido blanco, rendimiento: 69 %. ESI-MS (M+H)+: 321,1. RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;7,74-7,71 (m, 3H), 7,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,12 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 4H), 0,90 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
30 Etapa 2: 7-(heptiloxi)-1-naftaldehido
imagen94
La preparacion de 7-(heptiloxi)-1-naftaldehido era igual que la de 7-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehido. 35 278 mg, solido blanco, rendimiento: 34 %. ESI-MS (M+H)+: 271,1. RMN-1H (400 MHz, CDCb)<5;10,32 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,02 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,16 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H), 1,34-1,32 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 4H), 0,90 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: 1-((7-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo
imagen95
La preparacion de 1-((7-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo era igual que la de 1-((7-((trans-4- (terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo.
5 150 mg, solido blanco, rendimiento: 49 %. ESI-MS (M+H)+: 412,1. RMN-1H (400 MHz, CDCla)<5;7,77 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,18 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,901,83 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 6H), 1,24-1,21 (m, 4H), 0,92-0,88 (m, 5H).
Etapa 4: acido 1-((7-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico
10
imagen96
La preparacion de acido 1-((7-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico era igual que la de acido 1-((7-((trans- 4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico.
15 30 mg, solido blanco, rendimiento: 65 %. ESI-MS (M+H)+: 384,1. RMN-1H (400 MHz, CDCla)(5;8,82 (a, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,14 (dd,J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,07 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,203,17 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 6H), 0,87 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
20 Ejemplo de referencia 31: acido 1-((6-((trans-4-(erc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4- carboxilico
Etapa 1: 6-hidroxi-1-naftoato de metilo
25
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Se calento a reflujo durante 16 h una solucion de acido 6-hidroxi-1-naftoico (1 g, 5,32 mmol) y H2SO4(Cat., 1 ml) en MeOH (20 ml). Despues de enfriar a ta, se ajusto la mezcla a pH= 7 con NaOH acuoso 2 N. Se retiro entonces el disolvente y se anadio H2O (10 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (20 mL x 3) y se seco. Se concentraron las fases 30 organicas dando 6-hidroxi-1-naftoato de metilo bruto (1 g, rendimiento: 93 %) en forma de un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 203,1.
RMN-1H (400 MHz, CDCla)5;8,84 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 4,02 (s, 3H).
35 Etapa 2: 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo
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Se anadio a una mezcla de 6-hidroxi-1-naftoato de metilo (600 mg, 2,97 mmol, 1,0 eq), cis-4-terc-butilciclohexanol (936 mg, 5,94 mmol, 2 eq) y PPh3(1,57 g, 5,94 mmol, 2 eq) en tolueno seco (6 ml) DIAD (1,21 g, 5,94 mmol, 2 eq) 5 rapidamente en una porcion a ta bajo atmosfera de N2. Se agito entonces la mezcla de reaccion a 30 °C durante 30 min. Se retiro el disolvente a vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE: EA= 5:1), dando 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo (500 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 341,3.
RMN-1H (400 MHz, CDCb)5;8,74 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 10 7,17-7,12 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,14-1,03 (m, 3H), 0,83 (s, 9H).
Etapa 3: (6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol
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Se anadio lentamente una solucion de 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato de metilo (450 mg, 1,32 mmol, 1 eq) en THF seco (5 ml) a 0 °C a una suspension de LiAlH4(114 mg, 2,6 mmol, 2 eq) en THF seco (5 ml). Se agito entonces la mezcla de reaccion a ta durante 2 h. Se anadio Na2SO410H2O (2 g, 6,6 mmol, 5 eq) y se agito la mezcla 20 durante un tiempo. Se filtro el residuo blanco, se concentro el filtrado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE: EA= 6:1), dando (6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol (330 mg, rendimiento: 80 %) en forma de un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 313,3.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 7,98 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H),
5,04 (s, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,61-1,59 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 2H), 1,03-0,99 25 (m, 1H), 0,83 (s, 9H).
Etapa 4: 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehido
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30
Se anadio a la solucion de (6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metanol (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq) en EtOAc (15 ml) IBX (1,44 g, 5,13 mmol, 4 eq). Se calento la mezcla a reflujo durante 2 h. Se enfrio entonces la mezcla a ta y se filtro. Se concentro el filtrado y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE: EA= 5:1), dando 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo (340 mg, rendimento: 85 %) en forma de un aceite amarillo. 35 ESI-MS (M+H)+: 311,2.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 10,26 (s, 1H), 9,09 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,25 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,431,35 (m, 2H), 1,14-1,03 (m, 3H), 0,81 (s, 9H).
40 Etapa 5: 1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-inmetil)piperidin-4-carboxilato de etilo
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Se agito a ta durante 3 h una mezcla de 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldeh[do (280 mg, 0,93 mmol, 1,0 eq), piperidin-4-carboxilato de etilo (730 mg, 4,65 mmol, 5 eq) y AcOH (150 mg, 2,7 mmol, 3 eq) en DCE (8 ml). Se 5 anadio entonces NaBH(OAc)3(591 mg, 2,79 mmol, 3 eq) y se agito la mezcla durante otra hora. Se anadio entonces NaHCO3 acuoso saturado y se ajusto a pH= 8. Se lavo la mezcla con H2O (10 ml x 3) y se seco. Se concentro la fase organica y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (PE: EA= 2:1), dando 1-((6-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (320 mg, rendimiento: 75 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 452,4.
10 RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,14 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,04 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,22-2,20 (m, 3H), 2,031,98 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 6H), 1,39-1,36 (m, 3H), 1,18 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,07-1,02 (m, 2H), 0,78 (s, 9H).
Etapa 6: acido 1-((6-((trans-4-(erc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico
15
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Se anadio una solucion de NaOH (88 mg, 2,22 mmol, 10 eq) ie H2O (0,5 ml) a una solucion de 1-((6-((trans-4-(terc- butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) en EtOH (5 ml). Se 20 calento a reflujo la mezcla durante 2 h. Se retiro entonces el disolvente y se disolvio el residuo en H2O (3 ml). Se anadio HCl acuoso 1 M para ajustar a pH= 7. Se filtro la mezcla, dando producto bruto, y se purifico finalmente mediante pre-HPLC, dando acido 1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metilpiperidin-4-carboxflico (45 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un solido blanco. ESI-Ms (M+H)+: 424,3, HPLC: 100,00 % -100,00 %.
RMN-1 (400 MHz, CD3OD) 6: 8,10 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d,J= 25 9,2 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,28-1,90 (m, 8H), 1,44-1,13 (m, 5H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 32: acido 1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico 30 Etapa 1: 6-(heptiloxi)-1-naftoato de metilo
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La preparacion de 6-(heptiloxi)-1-naftoato de metilo era igual que la de 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftoato 35 de metilo, 460 mg, en forma de un aceite amarillo, rendimiento: 72 %. ESI-MS (M+H)+: 301,2.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,74 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,07 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 6H), 0,82 (t,J= 6,4 Hz, 3H).
40 Etapa 2: (6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metanol
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La preparacion de (6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metanol era igual que la de (6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen- 5 1-il)metanol, 450 mg, en forma de un aceite amarillo, rendimiento: 84 %. ESI-MS (M+H)+: 273,2.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 6: 7,97 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 2H),
5,04 (s, 2H), 4,01 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,43-1,41 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 4H), 0,83 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
10 Etapa 3: 6-(heptiloxh-1-naftaldehido
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La preparacion de 6-(heptiloxi)-1-naftaldehfdo era igual que la de 6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-1-naftaldehfdo, 15 400 mg, en forma de un aceite amarillo, rendimiento: 85 %. ESI-MS (M+H)+: 271,2.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 6: 10,26 (s, 1H), 9,19 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,02 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,461,40 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 6H), 0,83 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
20 Etapa 4: 1-((6-(heptiloxQnaftalen-1-ihmetihpiperidin-4-carboxilato de etilo
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La preparacion de 1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo era igual que la de 1-((6-((trans-4- 25 (terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo. 350 mg en forma de un solido amarillo, rendimiento: 75 %, ESI-MS (M+H)+: 412,3.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,15 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,17 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 4,07-3,98 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 7H), 1,15-1,13 (m, 2H), 0,83 (t,J= 6,4 Hz, 3H).
30
Etapa 5: acido 1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilico
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35 La preparacion de acido 1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico era igual que la de acido 1-((6-((trans- 4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico, 40 mg, en forma de un solido blanco: rendimiento:
35 %. ESI-MS (M+H)+: 384,3, HPLC: 100 % - 100 %.
RMN-1 NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,15 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,48-7,47 (m, 2H), 7,31 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,12 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,37-2,35 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 4H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 6H), 0,93 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
5
Ejemplo de referencia 33: acido 2-(1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)-naftalen-1-il)metil)piperidin-4- il)acetico
Etapa 1: 2-(1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetato de etilo
10
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La preparacion de 2-(1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetato de etilo era igual que la de 1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo, 250 mg, en forma 15 de un aceite amarillo, rendimiento: 80 %. ESI-mS (M+H)+: 466,4.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,89 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,14 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,24-4,19 (m, 1H), 4,02 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,54-3,52 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 4H), 1,85-1,68 (m, 7H), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,15 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,12-1,03 (m, 3H), 0,83 (s, 9H).
20 Etapa 2: acido 2-(1-((6-((trans-4-(terc-butinciclohexinoxh-naftalen-1-inmetinpiperidin-4-inacetico
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La preparacion de acido 2-(1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetico era igual que 25 la de 1-((6-((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico, 120 mg, en forma de un solido blanco, rendimiento: 61 %. ESI-MS (M+H)+: 438,3, HPLC: 100,00 % -100,00 %.
RMN-1 NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,12 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d,J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,43-4,37 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,29-2,27 (m, 4H), 2,08192 (m, 5H), 1,51-1,34 (m, 6H), 1,24-1,17 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).
30
Ejemplo de referencia 34: acido 2-(1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetico Etapa 1: 2-(1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetato de etilo
35
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La preparacion de 2-(1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetato de etilo era igual que la de 1-((6-((trans-4- (terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo, 230 mg, en forma de un aceite amarillo, rendimiento: 73 %. ESI-MS (M+H)+: 426,4.
40 RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,07 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,27 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,10-4,07 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,25 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 1,87-1,75 (m, 8H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 5H), 1,22 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,90 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2: acido 2-(1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetico
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5
La preparacion de acido 2-(1-((6-(heptiloxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)acetico era igual que la de acido 1-((6- ((trans-4-(terc-butil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carbox[lico, 160 mg, en forma de un solido blanco, rendimiento: 70 %. ESI-MS (M+H)+: 398,3, HPLC: 100 % - 100 %.
RMN-1 NMR (400 MHz, CD3OD) 6: 8,13 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 10 2H), 4,77 (s, 2H), 4,14 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,56-1,36 (m, 10H), 0,93 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 35: Ensayos de actividad de receptor de S1P
15 Los compuestos que no son especfficos de un receptor de S1P particular pueden causar efectos secundarios indeseables. Por consiguiente, se ensayan los compuestos para identificar aquellos que sean especfficos. Por consiguiente, se ensayan los compuestos de prueba en un ensayo de movilizacion de calcio/ensayo de actividad de receptor de SIP. El procedimiento es esencialmente como se describe en Davis y col. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pag. 9833-9841. Se efectuan los ensayos de movilizacion de calcio en celulas CHEM 20 recombinantes que expresan S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 o S1P5 humanos adquiridas en Millipore (Billerica, MA). Para detectar el calcio intracelular libre, se cargan las celulas de S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 o S1P5 con tinte FLIPR Calcium 4 de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Se toman imagenes de las celulas para movilizacion de calcio usando un FLIPRTETRA equipado con un cabezal dispensador de 96 pocillos.
25 Se obtuvieron las determinaciones de la actividad porcentual agonista ensayando compuestos de muestra y referenciando al control Emax para cada receptor con perfil elaborado. Se obtuvieron las determinaciones de la inhibicion porcentual antagonista ensayando compuestos de muestra y referenciando s los pocillos de CE80 de control para cada receptor con perfil elaborado.
30 Ensayo de flujo de calcio: Formato de ensayo agonista
Se sembraron compuestos de muestra en una serie de dilucion de cuatro veces de ocho puntos por duplicado, con una concentracion maxima de 10 pM. Las concentraciones aquf descritas reflejan la concentracion final de los compuestos durante el ensayo antagonista. Durante el ensayo agonista, las concentraciones de compuesto eran 1,25 35 mayores para permitir conseguir la concentracion final deseada con dilucion adicional por CE80 de agonistas de referencia durante el ensayo antagonista.
Se manejaron los agonistas de referencia como se menciona anteriormente, sirviendo como control de ensayo. Se manejaron los agonistas de referencia como se describe anteriormente para la Emax.
40
Se leyo el ensayo durante 180 segundos usando FLIPRTETRA (Esta ronda de ensayo anadfa compuestos de muestra y agonista de referencia a pocillos respectivos). A la terminacion de la primera ronda de ensayo de "adicion simple", se retiro la placa de ensayo del FLIPRTETRA y se dispuso a 25 °C durante siete (7 minutos).
45 Ensayo de flujo de calcio: Formato de ensayo de antagonista
Usando los valores de CEscdeterminados durante el ensayo de agonista, se estimularon todos los pocillos de compuestos de muestra preincubados y antagonistas de referencia (si es aplicable) con CE80 del agonista de referencia. Se lee durante 180 segundos usando FLIPRTETRA (Este ensayo anadfa agonista de referencia a los pocillos 50 respectivos y se recogfan entonces las medidas de fluorescencia para calcular los valores de inhibicion porcentuales).
Con respecto a la actividad antagonista de S1P4, los compuestos de los ejemplos 29, 30, 31, 32, 33 y 34 tenfan un valor de CI50 no mayor de 5 pM.
55 Ejemplo 36: Medidas de actividad de ATX
La ATX (autotaxina) es una glicoprotefna de 125 kDa con actividad lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el lipido bioactivo acido lisofosfatfdico (LPA) a partir de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioqufmico de ATX utiliza una plataforma de tecnologfa FRET (transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia). La senal de fluorescencia 5 del sustrato de TREF FS-3 se apaga debido a la TREF intramolecular de un fluoroforo a un apagador no fluorescente (Ferguson, C.G. y col., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026). La ATX cataliza la hidrolisis del sustrato que separa el apagador dabsilo del reportero fluorescefna, que se vuelve fluorescente. La reaccion se monitoriza mediante un SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una longitud de onda de excitacion de 485 nm y una longitud de onda de emision de 535 nm.
10
Reactivos
BSA libre de acidos grasos (Sigma A8806): 10 mg/ml en H2O, almacenada a 4 °C.
15 2X tampon de ensayo de ATX: Tris 100 mM, NaCl 280 mM, KCl 10 mM, CaCb 2 mM, MgCl2 2 mM, pH 7,4.
Protefna ATX humana: expresada y purificada en nuestras propias instalaciones. Almacenada a -80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 pl de H2O (solucion madre 1 mM), almacenado a -20 °C.
20
Placas de fondo plano de 384 pocillos- Corning n.° 3575.
Ensayo
25 Dilucion del compuesto - Todos los compuestos se proporcionaron a 10 mM en DMSO al 100 %. En el primer pocillo, se anadieron 2 pl de compuesto 10 mM a 78 pl de DMSO (dilucion 1:40). En los pocillos posteriores, se realizaron diluciones triples (total de 10 diluciones).
Se elaboro 1X tampon de ensayo de ATX con una concentracion final de 1 mg/ml de BSA libre de acidos grasos 30 usando 2X tampon de ensayo de ATX, 10 mg/ml de BSA libre de acidos grasos y H2Odd.
Se diluyo la protefna ATX con 1x tampon de ensayo de ATX a una concentracion de 1,32 pg/ml (1,32X). Se anadieron 38 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentracion final de ATX en la reaccion es 1,0 pg/ml.
35 Se transfirieron 2 pl por pocillo de compuestos para proporcionar la concentracion deseada. Se centrifugo la placa y se incubo entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
Se diluyo FS-3 con 1x tampon de ensayo de ATX a una concentracion de FS-3 de 10 pM (5X). Se anadieron entonces 10 pl por pocillo a la placa de ensayo. La concentracion final de FS-3 en la reaccion era 2 pM. Se centrifugo la placa. 40 Se mantuvo la placa en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Como el sustrato FS-3 es sensible a la luz, las placas se mantuvieron cubiertas y protegidas de la luz.
Se midio la fluorescencia usando SpectraMax M5 (excitacion a 485 nm/emision a 538 nm, lectura superior).
45 Los compuestos de los ejemplos 4, 10, 14, 20 y 22 tenfan una CI50 no mayor de 250 nM.
Los compuestos de la invencion tenfan valores de CI5q en el ensayo anterior como se muestran en la tabla siguiente:
CI50 (pm)
N.° de ejemplo
Menos de 0,5 pm
4, 7, 8, 10, 14, 18, 20, 22
0,5 pm a 5 pm
1, 2, 3, 6, 9, 11, 13, 16, 17, 19, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28
Mas de 5 pm
5, 15, 29, 30, 32, 33, 34
50 Ensayo de diferenciacion de OPC
Se hicieron crecer poblaciones de oligodendrocitos enriquecidas procedentes de ratas Sprague Dawley hembra en el dfa posnatal 2 (P2). Se disecciono el cerebro anterior y se coloco en solucion salina tamponada de Hank (HBSS; Invitrogen, Grand Island, NY). Se corto el tejido en fragmentos de 1 mm y se incubo a 37 °C durante 15 minutos en 55 tripsina al 0,01 % y ADNasa 10 pg/ml. Se sembraron las celulas disociadas en matraces de cultivo tisular T75 recubiertos de poli-L-lisina y se hicieron crecer a 37 °C durante 10 dfas en medio de Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM) con suero fetal bovino al 20 % (Invitrogen). Se recogieron OPC A2B5+ agitando el matraz durante la noche a 200 rpm y 37 °C, dando como resultado una poblacion con una pureza del 95 %.
Para el ensayo de diferenciacion, se aplicaron antagonista 2 pM y 20 pM o las mismas concentraciones de vehfculo 5 (DMSO) a OpC cultivadas en medio que contenfa CNTF/T3. Tras una incubacion de 3 dfas, se lisaron las celulas en 80 pl de tampon de lisis (HEPES [acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico] 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl2 1,5 mM, acido etilenglicoltetraacetico [EGTA] 1 mM, Triton X-100 al 1 % y glicerol al 10 %) durante 30 minutos a 4 °C. Tras centrifugacion a 14.000 g durante 15 minutos, se hirvieron los sobrenadantes en tampon de muestra Laemmli, se sometieron a PAGE-SDS al 4-20 % y se analizaron mediante Western blotting con anticuerpos anti-MBP, 10 anti-glicoprotefna asociada a mielina (MAG) o anti-actina beta. Los anticuerpos secundarios usados fueron IgG-HRP anti-raton (peroxidasa de rabano picante) e IgG-HRP anti-conejo, respectivamente.
Ensayo de mielinizacion de DRG-OPC
15 Se diseccionaron neuronas neocorticales embrionarias procedentes de ratas Sprague Dawley embrionarias del dfa 18 (E18), y se sembraron entonces en cubreobjetos recubiertos de poli-D-lisina (100 pg/ml) y se hicieron crecer en medio neurobasal suplementado con B27 (Invitrogen) durante una semana. Se prepararon oPc A2B5+ como se describio anteriormente y se anadieron entonces a las neuronas neocorticales cultivadas. Un dfa despues, se aplicaron diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX y reactivos de control a los cocultivos. Se suministra medio fresco 20 que contiene las diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX o de compuestos de control cada tres dfas. Despues de diez dfas, se someten los cocultivos a analisis mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sodico (PAGE-SDS)/Western blotting para cuantificar MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinizacion en cultivo de corte cerebral
25
Se toman aproximadamente de tres a cuatro cortes consecutivos de 300 pm de la union del cuerpo calloso al hipocampo de ratas Sprague Dawley del dfa posnatal 17 (Charles River, Willmington, MA). Se cultivan los cortes en DMEM basal suplementado con suero de caballo al 25 % durante tres dfas antes de tratarlos con 6 mg/ml de LPC (Sigma L-4129) durante tres dfas mas. Se cambia entonces el medio y se incuban los cortes con medio que contiene 30 inhibidor de ATX o vehfculo de control durante un periodo final de tres dfas, despues del cual se visualiza la mielinizacion mediante tincion con Black Gold (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo del fabricante. Se adquieren imagenes usando un microscopio Leica m420 (Bannockburn, IL) y se analiza la intensidad de tincion del cuerpo calloso usando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan tres o cuatro cortes cerebrales para cada grupo de tratamiento.
35
Modelo de desmielinizacion por lisolecitina
Se anestesian ratas Sprague Dawley (220-260 g) mediante inyeccion intraperitoneal de un coctel que consistfa en ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). Se afeita el lomo del animal de la region toracica 40 inferior a la lumbar, se desinfecta posteriormente con isopropanol al 70 %, solucion depuradora de Betadine y, de nuevo, isopropanol al 70 %. Se coloca entonces el animal en un armazon estereotaxico.
Tras garantizar un nivel anestesico adecuado, se realiza una incision en la piel a lo largo de la lfnea media de la region toracica. Se realiza una incision en la fascia dorsal y se separan los musculos paraespinales de los procesos espinales 45 de las vertebras toracicas T-9 a T-11. Se destruye la vertebra T-10 y se retira la lamina con microgubias. Una vez que esta expuesta la region dorsal de la medula espinal, se introduce una aguja microcapilar de vidrio en la columna dorsal a una profundidad de 0,6 mm. Se inyecta el reactivo desmielinizante, 1,5 pl de lisolecitina al 1 % (LPC, Sigma n.° L1381) en solucion salina, con una velocidad de infusion de 2 nl/s controlada por una microbomba (World Precision Instrument n.° micro4). Una vez que ha finalizado la inyeccion, la aguja de deja colocada 1 min mas antes de su 50 retirada. Se cierran los musculos paraespinales y la fascia lumbar con sutura (n.° 5, seda). Se cierra la incision en la piel con grapas. Se permite que los animales se recuperen de la anestesia y se observan en la incubadora humidificada.
Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) subcutaneamente (sc) dos veces al dfa durante dos dfas mas despues de la 55 operacion.
Tres dfas despues de la cirugfa primaria, se inyectan los tratamientos con inhibidor de ATX (30 pmol), LPA (30 pmol) o control (DMSO al 0,1 % en solucion salina) en la region de inyeccion primaria en un volumen de 1,5 pl con la misma velocidad de infusion que se ha indicado anteriormente. Nueve dfas despues de la cirugfa primaria, se anestesian los 60 animales y se perfunden transcardialmente con heparina (10 ui/ml) en solucion salina seguida de PFA al 4 % en PBS.
Se retiran las medulas espinales y se posfijan en PFA durante la noche. Se cortan entonces longitudinalmente las medulas en espesores de 100 pm, se tinen entonces con Luxol Fast Blue al 1 % y se valora histologicamente la remielinizacion y reparacion al microscopio.
5 Para el tratamiento sistemico, se administra intraperitonealmente una vez al dfa a los animales un inhibidor de ATX (10 mg/kg) o control (HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 15 %) 2 dfas despues de la cirugfa primaria. Nueve dfas despues de la cirugfa primaria, se sacrifican los animales y se procesan las medulas espinales como se ha indicado anteriormente.
10 Ensayos de cribado in vivo
Medida de linfocitos en circulacion: Se disuelven los compuestos en HPCD al 30 %. Se administra a ratones (C57bl/6 macho de 6-10 semanas de edad) un compuesto a 0,5 y 5 mg/kg por sonda nasogastrica oral; se incluye HPCD al 30 % como control negativo.
15
Se recoge sangre del seno retroorbital 5 y 24 horas despues de la administracion de farmaco bajo anestesia breve de isoflurano. Se someten las muestras de sangre completa a analisis hematologico. Se determinan los recuentos de linfocitos perifericos usando un analizador automatico (HEMAVET™ 3700). Se tinen subpoblaciones de linfocitos de sangre periferica con anticuerpos especfficos conjugados con fluorocromo y se analizan usando un clasificador celular 20 activado por fluorescencia (fAcSCAlIBUR™). Se usan tres ratones para valorar la actividad agotadora de linfocitos de cada compuesto cribado.
Los compuestos de la invencion pueden inducir una linfopenia completa en tiempos tan cortos como 4 horas o menos hasta tan largos como 48 horas o mas; por ejemplo, de 4 a 36 horas o de 5 a 24 horas. En algunos casos, un compuesto 25 de formula puede inducir la linfopenia completa a las 5 horas y la linfopenia parcial a las 24 horas. La dosificacion requerida para inducir la linfopenia puede estar en el intervalo de, p.ej., 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; o de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosificacion puede ser de 10 mg/kg o menos, tal como 5 mg/kg o menos, 1 mg/kg o menos o 0,1 mg/kg o menos.
30 Modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA
En el modelo de CFA (adyuvante completo de Freund), se anestesian ratas SD adultas macho (250-300 g) con inhalacion de isofluorano (4,5 % induccion/2,0 % mantenimiento). Se usa M. tuberculosis H37Ra inactivada por calor (no viable) suspendida a una concentracion de 1,0 mg/ml en adyuvante de Freund incompleto (Chondrex Inc., n.° de 35 catalogo 7008). En el dfa 0, se perfunde lentamente una inyeccion intradermica (id) de 100 pl de CFA (aceite/solucion salina 1:1) en la almohadilla plantar derecha de las ratas. En el dfa 1, se realiza una prueba de alodinia tactil basal: las ratas que desarrollan respuesta dolorosa sensible se inscriben en el estudio. En el dfa 2, se dosifican oralmente las ratas una vez con vehfculo o con inhibidor de ATX y se ensaya entonces la respuesta de alodinia mecanica a las 2 h, 4 h, 6 h y 24 h tras la dosificacion.
40
La alodinia tactil se ensaya como sigue. Se coloca una rata en una camara de observacion elevada de plexiglas (de aproximadamente 10,16 cm x 15,24 cm x 25,4 cm) que tiene un suelo de malla metalica (separacion de 1 cm2) bajo jaulas de policarbonato. Se permite que la rata se aclimate a las condiciones experimentales durante 20 minutos antes de empezar las pruebas. Una vez que la rata esta tranquila, se evalua la alodinia tactil usando una serie de filamentos 45 de Von Frey que varfan de 2,04-28,84 g (Stoelting, Wood Dale, IL). Se presenta presion gradual a un area localizada de la superficie plantar de la pata por medio del uso de pelos de Von Frey (monofilamentos que estan calibrados para que se doblen a una presion conocida). Se registra una respuesta al pelo de Von Frey cuando la rata retira la pata sometida a ensayo y, habitualmente, va seguida de elevacion y lamidas. Se usa una serie de filamentos para determinar la respuesta umbral usando el procedimiento de "arriba-abajo" establecido. Cada pata se ensaya 50 repetidamente 4-6 veces con 1-2 segundos (modificado de Seltzer y col., 1991) entre cada sondeo para valorar precisamente el comportamiento. Una elevacion brusca de la pata se califica como una respuesta positiva.
Modelo de rata de dolor neuropatico
55 Cirugfa de lesion de constriccion cronica (CCI): En el modelo de CCI (Bennett y Xie, Pain, 1989), se anestesian ratas SD adultas macho (250-275 g) con inhalacion de isofluorano (4,5 % induccion/2,0 % mantenimiento). La cirugfa se realiza en condiciones asepticas e implica exposicion del nervio ciatico a nivel del muslo medio. Se usa lubricante ocular, conforme sea necesario, para prevenir el secado de la cornea. Tras afeitar y desinfectar la piel (Betadine seguido de etanol al 70 %), se hace una pequena incision caudal al biceps femoral. Se tiene cuidado de no afectar al 60 nervio ciatico. Se eleva ligeramente el nervio, se introducen 4 ligaduras flojas de sutura de tripa cromica 4-0 bajo el
nervio y se atan entonces flojas alrededor de el. Las suturas estrechan el nervio, pero no lo estrangulan. Antes de introducir la tripa cromica, se enjuaga dos veces en solucion salina esteril. Se cierra la incision con grapas y se permite que las ratas se recuperen de la anestesia sobre una almohadilla de calentamiento por agua circulante antes de devolverlas a sus jaulas de alojamiento. En los controles ficticios, se abre la piel y se identifica y eleva el nervio ciatico, 5 pero no se atan suturas alrededor del nervio. Se criba la respuesta al dolor de todas las ratas alrededor del dfa 7 poscirugfa y solo se inscriben en el estudio las ratas con respuesta sensible al dolor.
Se dosifican oralmente los animales dos veces al dfa 3 veces a la semana con vehfculo o con inhibidor de ATX los dfas 10, 12, 14, 17, 19 y 21 poscirugfa, y se ensayan tambien tres tipos de dolor neuropatico en los animales con el 10 mismo programa: hiperalgesia termica, alodinia tactil e incapacitacion.
(1) Hiperalgesia termica plantar: Se ensaya la hiperalgesia en las ratas usando un dispositivo plantar (Ugo Basile Inc., n.° de cat. 37370). Tras aclimatacion a la sala de ensayo, se colocan las ratas sobre un suelo de vidrio elevado por debajo de jaulas de plastico transparente invertidas y se dirige una fuente de calor radiante por debajo del vidrio a la superficie plantar media de la pata trasera una vez que han cesado por completo su comportamiento exploratorio. La
15 aparicion de luz activa un temporizador, que se detiene por una respuesta de retirada de la pata trasera. Se usa un tiempo lfmite de 30 segundos para evitar dano tisular en ausencia de respuesta. Se mide el valor de latencia de retirada promedio de tres ensayos de la pata trasera ipsilateral con al menos 5-10 minutos entre ensayos para evitar cualquier dano tisular.
(2) La alodinia tactil se ensaya como se ha descrito anteriormente.
20 (3) Incapacitacion: El ensayo de incapacitacion mide el peso que coloca la rata sobre cada una de sus patas traseras. Se coloca la rata en una caja de plexiglas transparente pequena (15,24 cm de largo x 7,62 cm de ancho x 10,16 cm de alto). Se inclina la caja hacia arriba y se abre por la parte frontal. La rata esta colocada en la caja de forma que sus patas traseras estan en la parte posterior (inferior) de la caja y sus patas delanteras estan en la parte frontal (elevada) de la caja. La cabeza de la rata esta en la abertura situada en la parte frontal de la caja. Se coloca la caja sobre una 25 bascula dividida de tal forma que cada una de las patas traseras de la rata esta sobre uno de los platillos de pesada de la bascula. Se mide entonces el peso que coloca la rata sobre cada pata trasera. El procedimiento es rapido (aproximadamente 10 s) y no causa dolor alguno al animal.
Otras realizaciones estan dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
30

Claims (11)

1. Un compuesto representado por la formula estructural (II) o (III):
5
imagen1
o
10
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
X es O, S(O)r, NR12, C(O) o CH2;
R1 es un ciclohexilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres R6 independientemente seleccionados; 15 R2, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno,
halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halogenocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, alcanoflo C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di-(alquil C1-6)amino, alcoxi C1-6-carbonilo, alcanoiloxi C1-6, carbamoflo, N-(alquil C1-6)carbamoflo, N,N-di-(alquil C1-6)carbamoflo, alquil C1-6-amido, mercapto, alquil C1-6-tio, alquil C1- 20 6-sulfonilo, sulfamoflo, N-(alquil C1-6)sulfamoflo, N,N-di-(alquil C1-6)sulfamoflo y alquil C1-6-sulfonamido;
R3 es un halogeno, halogenoalquilo C1-6 o ciano;
R5 es un alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, un heterociclilo de 3-a 8-miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, un sistema de anillo con puente que comprende de 6 a 12 miembros de anillo, un sistema de anillo espiro que comprende 5-14 miembros de anillo o un sistema de anillo bicfclico representado por la siguiente 25 formula:
5
10
15
20
25
imagen3
donde B' y B'' se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en carbociclilo C3-8 monocfclico, un heterociclilo monocfclico de 3 a 8 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; donde
R5 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 independientemente seleccionados;
R6, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y tri(alquil C1-6)sililo; o dos R6 que estan enlazados con el mismo atomo de carbono pueden formar espirocicloalquilo C3-8 o espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R7 es -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, - B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, - c(o)NhS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NhCn, o un heteroarilo o heterociclilo seleccionado de entre el grupo consistente en las formulas (a)-(i'):
imagen4
10
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35
40
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imagen5
R8 y R9 son cada uno independientemente hidrogeno, un carboxi, alquilo Ci-6 o alquenilo C2-6; o R8y R9 junto con el carbono al que estan enlazados son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R10 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo Ci-a;
R11, para cada aparicion, es independientemente halogeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-a, -(CR17CR18)p- R7, halogenoalquilo C1-a, alcoxi C1-a, halogenoalcoxi C1-4, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8,
halogenocicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halogenocicloalcoxi C3-8, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, - C(O)Ra, -S(O)rRa o -N(Ra)S(O)2Rb;
R15, para cada aparicion, se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo Ca-10, un heteroarilo de 5 a 14 miembros y un heterociclilo de 3 a 15 miembros; donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde R15 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-(alquil C1-4)sulfamoflo y N,N-(dialquil C1-4)sulfamoflo;
R1a es R15; o dos R1a junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados forman un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un heterociclilo de 3 a 15 miembros, donde el heteroarilo o heterociclilo comprende de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, N o S; y donde el heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en halogeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxilo, amino, N-(alquil C1-4)amino, N,N-di(alquil C1-4)amino, carbamoflo, N-(alquil C1-4)carbamoflo, N,N-di(alquil C1-4)carbamoflo, alquil C1-4- amido, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfonamido, sulfamoflo, N-alquil C1-4-sulfamoflo y N,N-(dialquil C1- 4)sulfamoflo;
R17y R18, para cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, un halogeno o un halogenoalquilo C1-4;
Ra y Rb, para cada aparicion, son independientemente hidrogeno, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8, arilo Ca-10 o halogenocicloalquilo C3-8;
Rc es hidrogeno o alquilo C1-4;
m es 0 o 1; a condicion de que cuando m sea 0, R5 comprenda al menos un nitrogeno; p es 0 o un entero de 1 a a, y
r, para cada aparicion, es independientemente 0, 1 o 2, donde el carbociclilo es un grupo hidrocarburo monocfclico, bicflico o tricfclico saturado o parcialmente saturado de 3-14 atomos de carbono; y el heterociclilo es un sistema de anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico saturado, insaturado o no aromatico que tiene de 3 a 15 miembros de anillo que tiene de 1 a 10 heteroatomos independientemente seleccionados de entre O, S y N.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
(i) m es 0; y
R5 se selecciona del grupo consistente en:
imagen6
o
a5
(ii) m es 1; y
R5 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 R11 5 independientemente seleccionados.
3. El compuesto de acuerdo con una una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, donde R7 es COOH.
10 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, donde X es O.
5. El compuesto de la reivindicacion 1, donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
15 acido 1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico;
acido 8-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico; acido 9-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabicyclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico; acido 2-((R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; acido 1-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico;
20 acido 2-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)acetico; acido 3-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico; acido 4-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico; acido 5-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico; acido 6-(((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico;
25 acido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico;
acido 8-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-
carboxflico;
30 acido 2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico acido 1-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)ciclohexanocarboxflico; acido 2-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)acetico; acido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)propanoico; acido 4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)butanoico;
35 acido 5-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)pentanoico; acido 6-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)amino)hexanoico; acido 1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxflico; acido 9-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxflico;
40 acido 2-((2R)-1-((7-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-8-(trifluorometil)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; acido 1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-4-carboxflico; acido 8-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-
carboxflico;
acido 9-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-
45 carboxflico; y
acido 2-((R)-1-((8-(trifluorometil)-7-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-1-il)metil)piperidin-3-il)acetico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
6. Una composicion farmaceutica que comprende un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable 50 y un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevencion, tratamiento o reduccion de los sfntomas de una afeccion mediada
55 por la actividad de S1P o actividad de ATX en un mamffero.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevencion, el tratamiento o la reduccion del dolor cronico en un mamffero.
60 9. El compuesto para uso de la reivindicacion 8, donde
(i) el dolor cronico es dolor inflamatorio; o
(ii) el dolor cronico es dolor neuropatico.
5
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, o la prevencion de una afeccion seleccionada del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una fibrosis del pulmon y una malignidad del pulmon en un mamffero.
10
11. El compuesto para uso de la reivindicacion 10, donde la afeccion es artritis reumatoide.
12. El compuesto para uso de la reivindicacion 10, donde la afeccion es esclerosis multiple.
15 13. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, donde el compuesto se usa en
combinacion con una cantidad efectiva de uno o mas farmacos seleccionados de entre el grupo que consiste en: un
corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmatico, un antiinflamatorio, un antirreumatico, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriasico y un antidiabetico.
20 14. El compuesto para uso de la reivindicacion 12, donde el compuesto es para uso en combinacion con un
medicamento adicional usado en el tratamiento de esclerosis multiple.
15. El compuesto para uso de la reivindicacion 14, donde el medicamento adicional es natalizumab,
fumarato de dimetilo, un interferon pegilado, un interferon no pegilado o acetato de glatiramer.
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