JP6324380B2 - Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物 - Google Patents

Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6324380B2
JP6324380B2 JP2015524472A JP2015524472A JP6324380B2 JP 6324380 B2 JP6324380 B2 JP 6324380B2 JP 2015524472 A JP2015524472 A JP 2015524472A JP 2015524472 A JP2015524472 A JP 2015524472A JP 6324380 B2 JP6324380 B2 JP 6324380B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxylic acid
naphthalen
oxy
cis
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2015524472A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015528811A (ja
JP2015528811A5 (ja
Inventor
グキアン，ケヴィン
クマーラベル，グナナサンバンダム
マー，ビン
ミー，シャア
プオン，ハイルオ
シャオ，ジャオフイ
サン，リーホーン
タヴェラス，アーサー
シン，ジーリ
ジャーン，レイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen MA Inc
Original Assignee
Biogen MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49997868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6324380(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen MA Inc filed Critical Biogen MA Inc
Publication of JP2015528811A publication Critical patent/JP2015528811A/ja
Publication of JP2015528811A5 publication Critical patent/JP2015528811A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6324380B2 publication Critical patent/JP6324380B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

優先権の主張
本出願は、参照によりその全体が開示に組み入れられる２０１２年７月２７日付けで出願された米国仮出願第６１／６７６，６９２号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、Ｓ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤である化合物、ならびにこのような化合物の作製および使用方法に関する。
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、内皮細胞の分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのうち５種のメンバーの刺激による様々な細胞応答を誘発するリゾリン脂質メディエーターである。ＥＤＧ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激を受けるとヘテロ三量体Ｇタンパク質のアルファ（Ｇa）サブユニットおよびベータ−ガンマ（Ｇβg）二量体の活性により第２のメッセンジャーシグナルを増幅させる。最終的にこのＳ１Ｐによって促進されたシグナル伝達は細胞生存、細胞移動の増加を引き起こし、さらには有糸分裂誘発を引き起こすことも多い。近年のＳ１Ｐ受容体を標的とするアゴニストの開発から、生理学的なホメオスタシスにおけるこのシグナル伝達系の役割に関する見識が提供されてきた。例えば免疫調節物質であるＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン１，３−ジオール）は、リン酸化後、５種のＳ１Ｐ受容体のうち４種においてアゴニストであるが、関与するＳ１Ｐ受容体の活性はリンパ球トラフィッキングに影響を与えることが明らかになった。さらに、１型Ｓ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ１）アンタゴニストは肺毛細血管内皮の漏れを引き起こすが、これは、Ｓ１Ｐは、いくつかの組織層において内皮のバリアの完全性の維持に関与する可能性があることを示唆する。４型Ｓ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ４）は主として白血球で発現され、具体的にＳ１Ｐ４は、エフェクターサイトカインの増殖および分泌を阻害しつつ抑制性サイトカインＩＬ−１０の分泌を強化することによりＳ１Ｐの免疫抑制作用を媒介する。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるWang，W．ら、（2005）FASEB J．19（12）：1731〜3を参照されたい。５型Ｓ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ５）はもっぱら希突起膠細胞および希突起膠細胞前駆体細胞（ＯＰＣ）で発現され、細胞移動にとって必須である。Ｓ１Ｐ５の刺激は、一般的には脳の発達中にかなりの距離を移動するＯＰＣの移動を阻害する。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるNovgorodov，A．ら、（2007）FASEB J、21：1503〜1514を参照されたい。
Ｓ１Ｐは、例えば血小板凝集、細胞増殖、細胞の形態形成、腫瘍細胞の浸潤、内皮細胞の走化性、および血管新生をもたらす細胞過程などの多くの細胞過程を誘導することが実証されてきた。これらの理由のために、Ｓ１Ｐ受容体は、例えば創傷治癒、腫瘍増殖抑制、および自己免疫疾患などの治療用途にとって優れた標的である。
スフィンゴシン−１−リン酸は、部分的にＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５（以前はＥＤＧ１、ＥＤＧ５、ＥＤＧ３、ＥＤＧ６、およびＥＤＧ８）と名付けられた一連のＧタンパク質共役受容体を介して細胞にシグナルを送る。ＥＤＧ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激を受けるとヘテロ三量体Ｇタンパク質のアルファ（Ｇa）サブユニットおよびベータ−ガンマ（Ｇβg）二量体の活性化により第２のメッセンジャーシグナルを増幅させる。これらの受容体は５０〜５５％のアミノ酸配列同一性を有し、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に関するその他の３種の受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３（以前はＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７）とクラスターを形成する。
リガンドがその受容体に結合すると、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）においてコンホメーションシフトが誘導されることにより会合するＧタンパク質のα−サブユニットでＧＤＰがＧＴＰで置き換えられて引き続き細胞質にＧタンパク質が放出される。次いでα−サブユニットはβγ−サブユニットから解離すると、各サブユニットはエフェクタータンパク質と会合することができ、それにより第２メッセンジャーが活性化されて細胞応答を引き起こす。最終的にＧタンパク質上のＧＴＰがＧＤＰに加水分解されて、Ｇタンパク質のサブユニットが互いに再度結合して、次いで受容体と結合する。増幅は、一般的なＧＰＣＲ経路において主要な役割を果たす。１つのリガンドと１つの受容体との結合により多くのＧタンパク質が活性化されて、それら各々が多くのエフェクタータンパク質と会合して、細胞応答を増幅させることができる。
個々のＳ１Ｐ受容体が組織と応答の両方に対して特異的であるために、Ｓ１Ｐ受容体は優れた薬剤標的になる。１つの受容体に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの開発は、その受容体を含有する組織に対する細胞応答を突き止めて不要な副作用を制限することであるため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は望ましい。またＳ１Ｐ受容体の応答特異性有も、他の応答に影響を及ぼすことなく所定の細胞応答を開始させたりまたは抑制したりするアゴニストまたはアンタゴニストの開発を可能にすることから重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、細胞の形態に影響を及ぼすことなく血小板凝集を開始させるＳ１Ｐ模倣剤をもたらす可能性がある。
スフィンゴシン−１−リン酸は、それとスフィンゴシンキナーゼとの反応においてスフィンゴシンの代謝産物として形成され、高レベルのスフィンゴシンキナーゼが存在するがスフィンゴシンリアーゼが存在しない血小板の凝集体中に大量に保存される。Ｓ１Ｐは血小板凝集中に放出されて、血清中に蓄積し、さらに悪性腹水中でも見出される。可逆的なＳ１Ｐの生物分解は、エクトホスホヒドロラーゼ、具体的にはスフィンゴシン−１−リン酸ホスホヒドロラーゼによる加水分解を介して進行する可能性が最も高い。不可逆的なＳ１Ｐ分解はＳ１Ｐリアーゼによって触媒され、エタノールアミンリン酸およびヘキサデセナールを生じる。
オートタキシン（ＡＴＸ、ＥＮＰＰ２）は、最初に自己分泌型運動性刺激因子として黒色腫細胞の上清から単離された、例えば血液、癌性腹水、滑液、胸膜、および髄液などの生体液中に存在する広範囲で分泌される糖タンパク質である（参照によりその全体が開示に組み入れられるStracke，M．L．ら．Identification，purification，and partial sequence analysis of autotaxin，a novel motility-stimulating protein．J Biol Chem 267、2524〜2529（1992））。ＡＴＸは、ヒト第８染色体上の単一の遺伝子（マウス第１５染色体）によってコードされており、その転写は多様な転写因子（Ｈｏｘａｌ３、ＮＦＡＴ−１、およびｖ−ｊｕｎ）によって調節されて、オルタナティブスプライシングされた４つのアイソフォーム（α、β、γ、およびδ）が生じる。例えば、Giganti，A．ら、Murine and Human Autotaxin alpha，beta，and gamma Isoforms：Gene organization，tissue distribution and biochemical characterization．J Biol Chem 283、7776〜7789（2008）；およびvan Meeteren，L．A．およびMoolenaar，W．H．Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis．Prog Lipid Res 46、145〜160（2007）；Hashimotoら、「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform，ATXδ」、J．of Biochemistry Advance Access（2011年10月11日）（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）を参照されたい。
ＡＴＸは、そのＮ末端シグナルペプチドがタンパク質分解により除去された後の細胞外空間に分泌されるプレプロ酵素として合成される（参照によりその全体が開示に組み入れられるJansen，S．ら、Proteolytic maturation and activatio of autotaxin （NPP2），a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D．J Cell Sci 118、3081〜3089（2005））。ＡＴＸは、様々なヌクレオチドおよび誘導体のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）結合を加水分解する細胞外酵素（Ｅ−ＮＰＰ）のエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーのメンバーである（参照によりその全体が開示に組み入れられるStefan，C、Jansen，S．およびBollen，M．、NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity．Trends Biochem Sci 30、542〜550（2005））。ＡＴＸの酵素活性は謎であったが、生体液中に広範囲に存在するリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）と同一であることが示された（参照によりその全体が開示に組み入れられるUmezu-Goto，M．ら．Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production．J Cell Biol 158、227〜233（2002））。ＡＴＸは構成的に活性な酵素であるため、ＡＴＸの作用の生物学的な結果は、ほとんどその発現レベルとその基質の局所的な利用可能性とによって決まると予想される。ＡＴＸの主要なリゾリン脂質基質であるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は肝臓によって分泌され、優勢にアルブミンに結合した形態として血漿中に豊富に（約１００μΜで）存在する（参照によりその全体が開示に組み入れられるCroset，M．、Brossard，N．、Polette，A．およびLagarde，M．Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt1、61〜67（2000））。またＬＰＣは腫瘍細胞調整培地中でも検出されるが（Umezu-Goto，M．ら）、これは脱落した微小胞の成分として検出されたものと推測される。ＡＴＸは、そのリゾＰＬＤ活性を介してＬＰＣをリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する。
ＬＰＣは、複数の細胞型および病態生理学的過程において認められる作用を有する重要な炎症性メディエーターである。ＬＰＣは、酸化された低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）の主成分であり、例えば遊離の形態、ミセルの形態、例えばアルブミンなどの疎水性タンパク質に結合した形態、および細胞質膜中に取り入れられた形態などの数種の他の形態で存在する可能性がある。ＬＰＣは、アラキドン酸、および順に他の炎症促進性メディエーター（プロスタグランジンおよびロイコトリエン）の同時放出を伴うＰＬＡ２によるホスファチジルコリン（ＰＣ）の加水分解によって生産される。さらに、ＬＰＣの外面化が食細胞への走化性シグナルを構成する一方で、その受容体との相互作用がリンパ球応答を刺激する可能性もある。ＬＰＣは、恐らくマクロファージ／単球からの内毒素誘導性ＨＭＧＢ１の放出を抑制することにより、実験的な敗血症において治療効果を有することが示されている。
ＬＰＣへのＡＴＸ作用の生成物であるＬＰＡは、ほとんど全ての哺乳動物細胞株において多様な機能を有する生物活性リン脂質である（参照によりその全体が開示に組み入れられるMoolenaar，W．H．、van Meeteren，L．A．およびGiepmans，B．N．The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling．Bioessays 28、870〜881（2004））。ＬＰＡは、血清の主成分であり、アルブミン、ゲルゾリン、および場合によってはまだ同定されていないタンパク質としての他のものに強く結合する。例えば、Goetzl，E．J．ら、Gelsolin binding and．cellular presentation of lysophosphatidic acid．J Biol Chem 275、14573〜14578（2000）；ならびにTigyi，G．およびMiledi，R、Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells．J Biol Chem 267、21360〜21367（1992）（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）を参照されたい。
またＬＰＡは、例えば唾液および卵胞液などの他の生物学的流体にも見出され、例えば創傷治癒、腫瘍浸潤および転移、神経形成、髄鞘形成、星状細胞の伸長、ならびに軸索突起の退縮などの多様な機能に関与している。またＬＰＡは、典型的な第２メッセンジャー経路を経由してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナルを送るという発見によって、ＬＰＡの機能の多くが説明された。これまでに５種の哺乳動物細胞表面のＬＰＡ受容体が同定された。なかでも最もよく知られているものはＬＰＡ１−３（すなわちＥｄｇ−２、Ｅｄｇ−４、およびＥｄｇ７）であり、これらは、いわゆるＧＰＣＲの「内皮分化遺伝子」（ＥＤＧ）ファミリーの全メンバーである（参照によりその全体が開示に組み入れられるContos，J．J．、Ishii，I．およびChun，J．、Lysophosphatidic acid receptors．Mol Pharmacol 58、1188〜1196（2000））。ＬＰＡ受容体は、少なくとも３つの別個のＧタンパク質（Ｇｑ、Ｇｉ、およびＧ１２／１３）にカップリングして、順に複数のエフェクター系に供給される可能性がある。ＬＰＡはＧｑを活性化することによって、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を刺激し、続いてホスファチジルイノシトール−ビスリン酸加水分解と複数の第２メッセンジャーの生成とを刺激し、プロテインキナーゼＣの活性化と細胞質カルシウムの変化とをもたらす。またＬＰＡはＧｉも活性化し、それにより少なくとも３つの別個のシグナル伝達経路、すなわちサイクリックＡＭＰ蓄積の阻害を伴うアデニリルシクラーゼの阻害；分裂促進性ＲＡＳ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）カスケードの刺激；およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化が起こり、グアノシン二リン酸／グアノシン三リン酸（ＧＤＰ／ＧＴＰ）変換因子ＴＩＡＭ１および下流のＲＡＣ ＧＴＰアーゼの活性化、加えてＡＫＴ／ＰＫＢ抗アポトーシス経路の活性化をもたらす。最終的にＬＰＡはＧ１２／１３を活性化して、低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化を起こし、細胞骨格の収縮および細胞の円形化を促す。したがって、ＬＰＡは、例えばカルシウム、ジアシルグリセロール、およびｃＡＭＰなどの典型的な第２メッセンジャーを介したシグナルだけでなく、ＲＡＳ−およびＲＨＯ−ファミリーのＧＴＰアーゼも活性化することから、細胞の増殖、移動、および形態形成を制御するマスタースイッチである。
ＲｈｏＡ−Ｒｈｏキナーゼ経路を介したＬＰＡシグナル伝達は、軸索突起の退縮および軸索成長の阻害を媒介する。ＬＰＡシグナル伝達の妨害は、ＣＮＳ損傷または脳虚血後の軸索の再生および機能の回復を促進することが示されている。（Brogginiら、Molecular Biology of the Cell（2010）、21：521〜537を参照）。エクスビボの培養で後根線維にＬＰＡを添加すると髄鞘脱落を引き起こすが、それに対してＬＰＣは、培養物に組換えＡＴＸを追加で添加することなしにはエクスビボの培養で神経線維の有意な髄鞘脱落を引き起こすことができないことが報告されており、この組換えＡＴＸは、添加されると、恐らくＡＴＸの酵素活性を介してＬＰＣがＬＰＡに変換されるためにＬＰＡと同等なレベルで有意な髄鞘脱落引き起こす。さらにａｔｘ＋／−マウスでは、損傷によって誘導された髄鞘脱落が約５０％減少した（Nagaiら、Molecular Pain（2010）、6：78）。
多数の疾患または障害は、多数の理由で起こり得る中枢または末梢神経系の髄鞘脱落に関与しており、このような理由としては、例えば多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎における免疫機能障害；例えば脊髄損傷、外傷性脳損傷、卒中、急性虚血性視神経症、または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、肝不全、または（例えばベル麻痺における）神経圧迫による神経障害）、放射線照射後の傷害、および橋中心髄鞘崩壊（central pontine myelolysis: ＣＰＭ）などの傷害による髄鞘脱落；例えばシャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、フリードライヒ運動失調症、ペリツェウス−メルツバッハー病、バッセン−コルンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロトフィー、および悪性貧血による神経損傷などの遺伝性の疾患；例えば進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、または未治療梅毒による脊髄癆などのウイルス感染；慢性アルコール中毒（これは、マルキアファーヴァ−ビニャミ病の考えられる原因である）、化学療法、または例えば有機リン酸塩類などの化学物質への曝露による毒物暴露；または例えばビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、および銅欠乏症などの食事性の欠乏症などが挙げられる。他の髄鞘脱落障害としては、原因不明のものもあるし、または例えば三叉神経痛、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、およびベル麻痺などの複数の原因によるものもある。自己免疫機能障害によって引き起こされる髄鞘脱落障害を処置するための特に成功したアプローチの１つは、免疫調節薬で患者を処置することにより髄鞘脱落の程度を制限するという試みであった。しかしながらこのアプローチは、典型的には、これらの患者における障害の発症を単に遅らせるだけであって、回避するものではない。他の原因に起因する髄鞘脱落を有する患者に至っては処置の選択肢がよりいっそう少ない。それゆえに、髄鞘脱落疾患または障害を有する患者にとって新しい処置を開発する必要がある。
Wang，W．ら、（2005）FASEB J．19（12）：1731〜3 Novgorodov，A．ら、（2007）FASEB J、21：1503〜1514 Stracke，M．L．ら．Identification，purification，and partial sequence analysis of autotaxin，a novel motility-stimulating protein．J Biol Chem 267、2524〜2529（1992） Giganti，A．ら、Murine and Human Autotaxin alpha，beta，and gamma Isoforms：Gene organization，tissue distribution and biochemical characterization．J Biol Chem 283、7776〜7789（2008） van Meeteren，L．A．およびMoolenaar，W．H．Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis．Prog Lipid Res 46、145〜160（2007） Hashimotoら、「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform，ATXδ」、J．of Biochemistry Advance Access Jansen，S．ら、Proteolytic maturation and activatio of autotaxin （NPP2），a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D．J Cell Sci 118、3081〜3089（2005） Stefan，C、Jansen，S．およびBollen，M．、NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity．Trends Biochem Sci 30、542〜550（2005） Umezu-Goto，M．ら．Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production．J Cell Biol 158、227〜233（2002） Croset，M．、Brossard，N．、Polette，A．およびLagarde，M．Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt1、61〜67（2000） Moolenaar，W．H．、van Meeteren，L．A．およびGiepmans，B．N．The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling．Bioessays 28、870〜881（2004） Goetzl，E．J．ら、Gelsolin binding and．cellular presentation of lysophosphatidic acid．J Biol Chem 275、14573〜14578（2000） Tigyi，G．およびMiledi，R、Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells．J Biol Chem 267、21360〜21367（1992） Contos，J．J．、Ishii，I．およびChun，J．、Lysophosphatidic acid receptors．Mol Pharmacol 58、1188〜1196（2000） Brogginiら、Molecular Biology of the Cell（2010）、21：521〜537 Nagaiら、Molecular Pain（2010）、6：78
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、Ｓ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤、例えばＳ１Ｐ４アンタゴニストまたはＡＴＸ阻害剤であってもよい。
一形態において、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 0006324380
で示され、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよく、ここでｒは、０、１、または２である。
Ａ１、Ａ２、およびＡ７は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよい。
Ａ３、Ａ５、およびＡ６は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、およびＡ７のうち少なくとも３つは、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
各Ｒ３および各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルである。
Ｂは、縮合環系、架橋環系、スピロ環系、またはそれらの組み合わせであってもよく；またはＢは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される二環式環系であり、ここでＢ’およびＢ”は、それぞれ独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、Ｓ、またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ただしＢが縮合環系である場合、それは、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールではない。
Ｒ５は、出現ごとに、独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７であってもよく；または同じ炭素原子上の２つのＲ５が＝Ｏであってもよい。
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、または式（ａ）〜（ｉ’）：
Figure 0006324380
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含み；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｉは、０〜６の整数であってもよい。
ｎは、１〜６の整数であってもよい。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｂは少なくとも１つの窒素を含む。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｑは、０、１、２、３、または４であってもよい。
本化合物は、２−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸、または６−フェノキシ−２−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールではない。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、ｔ−ブチルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、デカヒドロイソキノリニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、３−シクロヘキシルアゼチジニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジニル、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、３−フェニルアゼチジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、スピロ［３．５］ノナニル、およびトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニルからなる群より選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｂは、架橋環系であってもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、１であってもよく、Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、式中、Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｂは、以下の式：
で示される架橋環系であってもよい。
Figure 0006324380
いくつかの実施態様において、ｍは、０であってもよく、Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、式中、Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
いくつかの実施態様において、本化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、またはそれらの医薬的に許容される塩であってもよい。式（ＩＩ）において：
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂ、Ａ５ｂ、およびＡ６ｂは、ＣＲ２ｂまたはＮであってもよく、ここでＡ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂ、Ａ５ｂ、およびＡ６ｂのうち少なくとも２つがＣＲ２ｂであり、
Ｒ２ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよく、
Ｒ２ｂは、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ２ｂは、出現ごとに、独立して、水素またはハロであってもよい。
いくつかの実施態様において、化合物は、式（ＩＩａ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、またはそれらの医薬的に許容される塩であってもよい。式（ＩＩａ）において：
Ａ３ｃおよびＡ５ｃは、ＮまたはＣＨであってもよく、ただしＡ３ｃまたはＡ５ｃのうち１つだけがＮであり、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであってもよく、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
いくつかの実施態様において、本化合物は、式（ＩＩｂ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、またはそれらの医薬的に許容される塩であってもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、０であってもよく、Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、式中、Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ２ａは、−Ｃｌ、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２であってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ９は、メチル、エチル、−ＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
いくつかの実施態様において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、またはそれらの医薬的に許容される塩であってもよい。式（ＩＩＩ）において：
Ａ３ｃは、ＮまたはＣＨであってもよく、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリ−Ｃ１〜６アルキルシリル、またはフェニルであってもよく、ここでＲ１０またはＲ１１のうち少なくとも１つが水素ではなく；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施態様において、ｍは、１であってもよく、Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される架橋環系であってもよく、式中、Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
いくつかの実施態様において、Ｘは、ＮＨであってもよい。
いくつかの実施態様において、本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、以下からなる群より選択される：
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート；
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン；
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（ピリジン−２−イル）−４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン；
１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン；
３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
６−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
８−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール；および
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
いくつかの実施態様において、化合物は、以下からなる群より選択されてもよい：
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸；
３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−プロピオン酸；
３−（４−（メチル（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパン酸；
９−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
８−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）酢酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−１−アミノインダン−６−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−６−アミノインドール−３−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−５−カルボン酸；
２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
２−（２−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
７−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−トリシクロ［３．１．１．０］ヘプタン−５−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザ−７−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
メチル２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アミノ−インダン−５−カルボン酸；
３−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．２］ヘキサン−５−カルボン酸；
Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸；
３−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノアダマンタン−３−カルボン酸；
３−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（（９Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）メタノール；
８−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−６−オキサスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（アゼチジン−３−イル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−５−オキサスピロ［５．４］デカン−８−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン；
７−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
８−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
他の形態において、医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤、および式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれか１つに係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を包含していてもよい。
他の形態において、哺乳動物におけるＳ１Ｐ活性またはＡＴＸ活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法は、前記哺乳動物に、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれか１つに係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを包含していてもよい。
いくつかの実施態様において、上記状態は、哺乳動物における多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植の拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡（lupus erythematosis）、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、上記状態は、多発性硬化症であってもよい。
いくつかの実施態様において、上記状態は、関節リウマチであってもよい。
いくつかの実施態様において、本方法は、哺乳動物に、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節物質、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの薬物の有効量を投与することを包含していてもよい。
他の形態において、哺乳動物における慢性疼痛を予防、処置、または低減する方法は、前記哺乳動物に、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれか１つに係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを包含していてもよい。
いくつかの実施態様において、慢性疼痛は、炎症性疼痛であってもよい。
いくつかの実施態様において、慢性疼痛は、神経障害性疼痛であってもよい。
以下に示す数々の実施態様の詳細な説明から、さらには添付の特許請求の範囲からも、他の特色または利点は明らかであると予想される。
開示された化合物は、Ｓ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤であってもよい。言い換えれば、開示された化合物は、１種またはそれより多くのＳ１Ｐ受容体における受容体アゴニストもしくは受容体アンタゴニストとしての活性を有する場合もあるし、またはＡＴＸ調節剤としての活性を有する場合もある。特に本化合物は、Ｓ１Ｐ４アンタゴニスト、またはＡＴＸ阻害剤であってもよい。所定の化合物は、ＡＴＸ活性がわずかかまたは実質的にないＳ１Ｐ調節剤であってもよいし；またはＳ１Ｐ活性がわずかかまたは実質的にないＡＴＸ調節剤であってもよいし；またはいくつかの場合において、同時にＳ１Ｐ調節剤且つＡＴＸ調節剤であってもよい。好ましくは、所定の化合物は、ＡＴＸ活性がわずかかまたは実質的にないＳ１Ｐ調節剤か；またはＳ１Ｐ活性がわずかかまたは実質的にないＡＴＸ調節剤のいずれかである。
化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、は、式（Ｉ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であってもよく、ここでｒは、０、１、または２であり；Ａ１、Ａ２、およびＡ７は、それぞれ独立して、ＣＲ２またはＮであってもよく；Ａ３、Ａ５、およびＡ６は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよく、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、およびＡ７のうち少なくとも３つは、ＣＲ２またはＣ（Ｒ２）２である。
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を表示する場合がある。
Ｒ１は、Ｃ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、ここでＲ１は、１〜６個の独立して選択されたＲ６で置換されていてもよい。
Ｒ２は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
各Ｒ３および各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
Ｂは、縮合環系、架橋環系、スピロ環系、またはそれらの組み合わせであってもよく；またはＢは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される二環式環系であってもよく、ここでＢ’およびＢ”は、それぞれ独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式の３〜８員環ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択されてもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してＮ、Ｓ、またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ただしＢが縮合環系である場合、それは、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールではない。
Ｒ５は、出現ごとに、独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７であってもよく；または同じ炭素原子上の２つのＲ５が＝Ｏであってもよい。
Ｒ６は、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、およびトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択されてもよく；または同じ炭素原子に付着する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
Ｒ７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）２、または式（ａ）〜（ｉ’）：
Figure 0006324380
からなる群より選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであってもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１９、およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
Ｒ１５は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員環ヘテロアリール、および３〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここでＲ１５は、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、Ｒ１５であってもよく；または２つのＲ１６は、それらが付着する窒素原子と共に、５〜１４員環ヘテロアリールまたは３〜１５員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１７およびＲ１８は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
ｉは、０〜６の整数であってもよい。
ｎは、０または１〜６の整数であってもよく、ただしｎが０である場合、ｍは１であり、ｑは０であり、Ｒ１は、１〜６個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜１４カルボシクリルである。
ｍは、０または１であってもよく、ただしｍが０である場合、Ｂは少なくとも１つの窒素を含む。
ｐは、０または１〜６の整数であってもよい。
ｑは、０、１、２、３、または４であってもよい。
上記式の化合物は、２−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸、または６−フェノキシ−２−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールではない。
いくつかの実施態様において、Ｂは、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、デカヒドロイソキノリニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、３−シクロヘキシルアゼチジニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジニル、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、３−フェニルアゼチジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、スピロ［３．５］ノナニル、およびトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニルからなる群より選択されてもよい。
Ｂは、架橋環系であってもよい。
いくつかの実施態様において、ｍは、１であってもよく；Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
Ｂは、以下の式で示される架橋環系であってもよい。
Figure 0006324380
いくつかの実施態様において、ｍは、０であってもよく；Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、式中、Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
Ｂは、３位においてＲ５で置換された９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；および３位においてＲ５で置換された８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから選択される架橋環系であってもよい。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩ）によって示すことができる：
Figure 0006324380
式（ＩＩ）において、Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂ、Ａ５ｂ、およびＡ６ｂは、ＣＲ２ｂまたはＮであってもよく、ここでＡ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂ、Ａ５ｂ、およびＡ６ｂのうち少なくとも２つがＣＲ２ｂであってもよい。
Ｒ２ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであってもよい。
Ｒ２ｂは、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、およびＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよい。
式（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ２ｂは、出現ごとに、独立して、水素またはハロであってもよい。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩａ）によって示すことができる：
Figure 0006324380
式（ＩＩａ）において、Ａ３ｃおよびＡ５ｃは、ＮまたはＣＨであってもよく、ただしＡ３ｃまたはＡ５ｃのうち１つだけがＮである。
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであってもよい。
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩｂ）によって示すことができる：
Figure 0006324380
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関して、ｍは、０であってもよく；Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される環系であってもよく、式中、Ｂは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関して、Ｂは、３位においてＲ５で置換された９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；および３位においてＲ５で置換された８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンから選択される架橋環系であってもよい。
いくつかの実施態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関して、Ｒ２ａは、−Ｃｌ、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２であってもよい
いくつかの実施態様において、式（ＩＩｂ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関して、Ｒ９は、メチル、エチル、−ＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006324380
によって示すことができ、式（ＩＩＩ）において、Ａ３ｃは、ＮまたはＣＨであってもよい。
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリ−Ｃ１〜６アルキルシリル、またはフェニルであってもよく、ここでＲ１０またはＲ１１のうち少なくとも１つが水素ではなく；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
いくつかの実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関して、ｍは、１であってもよく；Ｂは、以下の式：
Figure 0006324380
で示される架橋環系であってもよく、式中、Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであってもよい。
化合物は、以下からなる群より選択されてもよい：
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート；
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン；
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン；
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（ピリジン−２−イル）−４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン；
１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン；
３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
６−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
８−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール；および
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
化合物は、以下からなる群より選択されてもよい：
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸；
３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−プロピオン酸；
３−（４−（メチル（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパン酸；
９−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
８−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）酢酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−１−アミノインダン−６−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−６−アミノインドール−３−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−５−カルボン酸；
２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
２−（２−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
７−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−トリシクロ［３．１．１．０］ヘプタン−５−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザ−７−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
メチル２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アミノ−インダン−５−カルボン酸；
３−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．２］ヘキサン−５−カルボン酸；
Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸；
３−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノアダマンタン−３−カルボン酸；
３−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸；
２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（（９Ｓ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−イル）メタノール；
８−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−６−オキサスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（アゼチジン−３−イル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−５−オキサスピロ［５．４］デカン−８−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン；
７−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
８−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容される塩。
用語「縮合環系」は、本明細書で使用される場合、１つの辺を共有するカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環から独立して選択される２つまたは３つの環（好ましくは２つの環）を有する環系である。縮合環系は、４〜１５環員、好ましくは５〜１０環員を有していてもよい。縮合環系の例としては、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、およびデカヒドロイソキノリニル）が挙げられる。
用語「架橋環系」とは、本明細書で使用される場合、環中の２つの隣接しない原子がＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つまたはそれより多くの（好ましくは１〜３個の）原子で連結（架橋）されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系のことである。架橋環系は、環系内に１つより多くの架橋を有する可能性がある（例えば、アダマンチル）。架橋環系は、６〜１０環員、好ましくは７〜１０環員を有していてもよい。架橋環系の例としては、アダマンチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。より好ましくは、架橋環系は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群より選択される。
用語「スピロ環系」とは、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される２つの環を有し、２つの環構造が１つの原子を共有する環系のことである。スピロ環系は、５〜１４環員を有する。スピロ環系の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、スピロペンタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、および２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和した分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。アルキルは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキルは、６〜２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、２価のアルキル基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレンは、単結合を介して分子の残部に付着し、さらに単結合を介してラジカル基に付着する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレンの付着点は、炭素鎖内の１つの炭素またはいずれか２つの炭素を介していてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれより多くの本明細書で定義されるようなハロ基で置換されている本明細書で定義されるようなアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルなどのポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有していてもよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２つまたはそれより多くの同じハロ原子で置換されていてもよいし、または異なるハロ基の組み合わせで置換されていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを指す。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられる。アルコキシ基は、好ましくは約１〜６個の炭素原子、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ここでハロアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。ハロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および１，２−ジクロロエトキシである。ハロアルコキシ基は、好ましくは約１〜６個の炭素原子、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子の、飽和した、または部分的に不飽和の（ただし芳香族ではない）単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。カルボシクリルは、縮合環系または架橋環系を包含する。用語「カルボシクリル」は、シクロアルキル基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８個の炭素原子の、完全に飽和した単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。典型的な単環式カルボシクリル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。典型的な二環式カルボシクリル基としては、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。典型的な三環式カルボシクリル基としては、アダマンチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で定義されるような１つまたはそれより多くのハロ基で置換されている本明細書で定義されるようなシクロアルキルを指す。好ましくは、ハロシクロアルキルは、モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキル、またはパーハロシクロアルキルなどのポリハロシクロアルキルであってもよい。モノハロシクロアルキルは、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有していてもよい。ジハロシクロアルキルおよびポリハロシクロアルキル基は、２つまたはそれより多くの同じハロ原子で置換されていてもよいし、または異なるハロ基の組み合わせで置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−を指し、ここでシクロアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
本明細書で使用される場合、用語「ハロシクロアルコキシ」は、ハロシクロアルキル−Ｏ−を指し、ここでハロシクロアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
用語「スピロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、それが付着する基と１つの環原子を共有するシクロアルキルのことである。スピロシクロアルキル基は、３〜１４個の環員を有していてもよい。好ましい実施態様において、スピロシクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有し、単環式である。
用語「アリール」は、環部分において６〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素基を指す。一実施態様において、アリールという用語は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式および二環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
また用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、１または２つの非芳香族炭化水素環（複数可）に縮合した二環式または三環式基も指す。非限定的な例としては、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレニル、およびインダニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、３〜１５環員を有する飽和または不飽和の、非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、上記環員のうち少なくとも１つがヘテロ原子であり、そのうち最大１０個がヘテロ原子であってもよく、ここでヘテロ原子は独立してＯ、ＳおよびＮから選択され、ＮおよびＳは様々な酸化状態に酸化されていてもよい上記環系を指す。一実施態様において、ヘテロシクリルは、３〜８員環の単環式である。他の実施態様において、ヘテロシクリルは、６〜１２員環の二環式である。さらにその他の実施態様において、ヘテロシクリル（heterocyclycyl）は、１０〜１５員環の三環式の環系である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で付着していてもよい。ヘテロシクリルは、縮合環系または架橋環系を包含する。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５環員を含む完全に飽和した単環式、二環式または三環式ヘテロシクリルであって、上記環員のうち少なくとも１つのがヘテロ原子であり、そのうち最大１０個がヘテロ原子であってもよく、ここでヘテロ原子は独立してＯ、ＳおよびＮから選択され、ＮおよびＳは様々な酸化状態に酸化されていてもよい上記ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、［１，３］ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、ピペラジニル、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
用語「スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、付着される基と１つの環原子を共有するヘテロシクロアルキルのことである。スピロヘテロシクロアルキル基は、３〜１５環員を有していてもよい。好ましい実施態様において、スピロヘテロシクロアルキルは、炭素、窒素、硫黄、および酸素から選択される３〜８個の環原子の単環を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜１４員環の単環式、二環式、または三環式の環系であって、ＮおよびＳは様々な酸化状態酸化されていてもよく、環系中の少なくとも１つの環が芳香族である上記環系を指す。一実施態様において、ヘテロアリールは単環式であり、５または６環員を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。他の実施態様において、ヘテロアリールは二環式であり、８〜１０環員を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインタゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
アミノは、式ＮＨ２−を有する基である。Ｎ−アルキルアミノという用語は、１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているアミノ基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているアミノ基であり、ここでアルキル基は同一でもよいし、または異なっていてもよい。
用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。
用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここでアルコキシ基は上記で定義された通りである。
用語「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。
カルバモイルは、式ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−を有する基である。Ｎ−アルキルカルバモイルという用語は、１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基のことである。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基のことであり、ここでアルキル基は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
用語「アルキルアミド」は、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を有する基を指す。本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は、式アルキル−ＳＯ２−を有する基を指す。
スルファモイルは、式ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−を有する基である。Ｎ−アルキルスルファモイルという用語は、１つの水素原子がアルキル基で置き換えられているスルファモイル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイルという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているスルファモイル基であり、ここでアルキル基は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
用語「アルキルスルホンアミド」は、式アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−を有する基を指す。
用語「トリアルキルシリル」は、（アルキル）３−Ｓｉ−を指し、ここでそれぞれのアルキル基は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
基中の炭素原子数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ〜ｘｘ」で特定されており、ここでｘおよびｘｘは整数である。例えば「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｃ１〜６アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり；Ｃ６〜１０アリールは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であり；Ｃ１〜４ハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基であり；およびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノは、窒素が２つのアルキル基で置換されているＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル基のそれぞれは独立して１〜６個の炭素原子である。
成句「本発明の化合物」は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩＩ）で示される化合物、および本明細書で開示された具体的な例のいずれかを指す。
開示された化合物は、分子中に１つまたはそれより多くの不斉中心を含有していてもよい。本発明の開示によれば、立体化学が指定されていない構造はいずれも、あらゆる様々な光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を、純粋な形態または実質的に純粋な形態で、加えてそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマー富化混合物）で包含することが理解されるものとする。このような光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、キラル合成による光学的に活性な出発原料からの合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィーによる分離）は当業界周知である。本化合物は、同位体で標識された化合物であってもよく、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、または塩素の様々な同位体を包含する化合物であってもよい。開示された化合物は、互変異性の形態で存在する可能性もあり、混合物およびそれぞれ別個の互変異性体が考慮される。加えて、いくつかの化合物は、多形を示す可能性がある。
具体的に言えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩＩ）ならびに本明細書で開示された実施例または実施態様のいずれかに存在する原子の全ての同位体を包含する。例えば、Ｈ（または水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）などの水素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎなどの窒素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｐは、３１Ｐおよび３２Ｐなどのリンのあらゆる同位体の形態を表し；Ｓは、３２Ｓおよび３５Ｓなどの硫黄のあらゆる同位体の形態を表し；Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆなどのフッ素のあらゆる同位体の形態を表し；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌおよび３６Ｃｌなどの塩素のあらゆる同位体の形態を表する。好ましい実施態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物ならびに本明細書で開示された実施例または実施態様のいずれかは、原子の同位体をそれらの天然に存在する発生量で含む。しかしながら、場合によっては、特定の同位体中の、通常比較的少ない発生量で存在すると予想される１種またはそれより多くの原子を富化することが望ましい。例えば、１Ｈは、通常は９９．９８％より高い発生量で存在すると予想されるが、本発明の化合物は、Ｈが存在する１つまたはそれより多くの位置で２Ｈまたは３Ｈが富化されていてもよい。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、例えば水素が重水素同位体で富化されている場合、記号「Ｄ」を使用して重水素での富化を示す場合がある。一実施態様において、本発明の化合物が例えば３Ｈおよび１４Ｃの放射性同位体で富化されている場合、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいてそれらが有用な場合もある。本発明は、このようなＳ１Ｐおよび／またはＡＴＸ活性を調節するあらゆる同位体の形態を包含することが理解されよう。
Ｓ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤として有用な可能性がある式（Ｉ）で示される典型的な化合物としては、４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イル−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
２−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
４−（（（５−トリフルオロメチル−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（５−トリフルオロメチル−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シクロヘキシル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−フェニルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−酢酸；
４−（（（６−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イル−オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル−オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イル−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−フェニルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−フェニルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（トランス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イル−オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イル−オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−フェニルピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピラジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（シス−４−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イル−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（シス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン；
４−（（６−（シス−４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン；
４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン；
３−（１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（シス−２−エチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（シス−２−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（シス−２−エチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（シス−２−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（４，４−ジメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザ−６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン；
７−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−フェニルアゼチジン；
２−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
１−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３，３−ジ（ヒドロキシメチル）アゼチジン；
７−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン；
８−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−オキソ−２−アザ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
４−（（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（（５−トリフルオロメチル−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
３−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸；
３−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
３−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
８−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
または９−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
が挙げられる。
ＡＴＸ調節剤および／またはＳ１Ｐ調節剤として有用な可能性がある式（Ｉ）で示される追加の典型的な化合物としては、８−（（５−ジフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−オイル）デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸；
９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−オイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−オイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（２−（５−トリフルオロメチル−６−（トランス−（シス−３，５−ジメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−オイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
１−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）４−イミダゾール−４−イル−ピペリジン；
８−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
７−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−７−アザ−１０−オキサスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
９−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
３−（１−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
３−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
２−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザ−６−オキサスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸；
８−（（５−トリフルオロメチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（５−トリフルオロメチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸；
３−（１−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）プロピオン酸；
３−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）アダマンチル−１−カルボン酸；
１−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸；
３−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
２−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸；
５−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸；
９−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸；
３−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−オイル）アミノ−２，３−ジヒドロインデン−６−カルボン酸；
３−（１−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）プロピオン酸；
２−（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
（７Ｒ，９ａＲ）−２−（（２−（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸；
１−（（（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸；
メチル（７Ｒ，９ａＲ）−２−（（２−（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート；
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボン酸；
９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロ−メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−シアノ−６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
メチル８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート；
８−（（ｒ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（ｓ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
メチル９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
メチル９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
メチル８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート；
８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（２−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（４−クロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（２−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（４−クロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（３−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（３−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（６−（（シス４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸；
９−（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−ａｚａアダマンタン−５−カルボン酸；
９−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−７−アミノ−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｒ）−１−（６−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
９−（（Ｓ）−１−（６−（（（１ｓ，４Ｒ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
４−（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン；
９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル；または
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
が挙げられる。
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の活性を調節する可能性がある。本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する可能性がある。本化合物は、Ｓ１Ｐ４受容体に選択的であってもよい。本化合物は、選択的なＳ１Ｐ４アンタゴニストであってもよい。選択的であるとは、複合的な混合物中で本化合物が受容体（または関連する分子またはタンパク質の比較的小さい基）に結合すること、または言い換えれば、本化合物が、様々な密接に関連した受容体型に晒されたときにそれら受容体のタイプのうち１種のみに優先的に結合できることを意味する場合がある。
本化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、またはＳ１Ｐ５受容体に対するよりも少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍または少なくとも２倍大きい親和性をＳ１Ｐ４受容体に対して有する可能性がある。
Ｓ１Ｐ４が介在する活性の阻害剤は、Ｓ１Ｐ４受容体とのＳ１Ｐ相互作用をブロックする可能性がある。例えば、上記阻害剤は、Ｓ１Ｐ４受容体のアンタゴニストであってもよい。アンタゴニストは、上記受容体に親和性を有するが上記受容体から活性または特異的な活性を誘導しない分子であってもよい。アンタゴニストは、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満または１００ｎＭ未満のＩＣ５０値でＳ１Ｐ４受容体と結合する可能性がある。アンタゴニストは、１ｎＭから１μＭ、１ｎＭから５００ｎＭ、１０ｎＭから２５０ｎＭ、２５ｎｍから１００ｎＭ、または５０ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値でＳ１Ｐ４受容体と結合する可能性がある。
本化合物はまた、希突起膠細胞の前駆細胞分化も促進する可能性がある。本化合物は、髄鞘形成または再ミエリン化を促進する可能性がある。
「Ｓ１Ｐ調節剤」は、インビボまたはインビトロでＳ１Ｐ受容体活性中の検出可能な変化（例えば実施例で説明されるアッセイや当業界公知のアッセイなどの所与のアッセイによって測定した場合、例えばＳ１Ｐ活性における少なくとも１０％の増加または減少）を誘導できる化合物または組成物を指す。「Ｓ１Ｐ受容体」は、具体的なサブタイプが提示されない限り、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプの全て（例えば、Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５）を指す。本明細書で説明される標準的な試験を使用して、または当業界周知の他の類似の試験を使用してＳ１Ｐアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定する方法は当業界周知である。いくつかの場合において、使用される細胞型および条件によっては、Ｓ１Ｐ調節剤は、同じ受容体サブタイプでもアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する可能性がある。
Ｓ１Ｐ調節剤の生物学的作用は、本化合物がＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するかどうかに応じて様々である。Ｓ１Ｐ調節剤の可能性のある使用としては、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。例えば、上記状態としては、喘息、炎症性神経障害、関節炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、またはインスリン依存性糖尿病、およびインスリン非依存性糖尿病などが挙げられる。上記状態は、神経障害性疼痛、炎症によって誘導された疼痛（例えば、プロスタグランジンが関与する場合）の処置方法、または例えばブドウ膜炎、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、慢性炎症性障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症などの自己免疫性の異常の処置として、および薬剤溶出性ステントにおいて、リンパ球トラフィッキングを変更する可能性がある。追加の使用としては、脳変性疾患、心疾患、癌、またはＣ型肝炎の処置などが挙げられる。例えば、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるＷＯ２００５／０８５２９５、ＷＯ２００４／０１０９８７、ＷＯ０３／０９７０２８、およびＷＯ２００６／０７２５６２を参照されたい。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストのクラスは、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられる２００７年８月１５日付けで出願された米国仮出願第６０／９５６，１１１号、および２００８年８月１５日付けで出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３３７８で説明される。さらに、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられる２００９年８月５日付けで出願された米国仮出願第６１／２３１，５３９号、および２０１０年８月５日付けで出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１０／４４６０７も参照されたい。さらに、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられる２０１１年２月７日付けで出願された米国仮出願第６１／４４０，２５４号、および２０１２年２月６日付けで出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１２／２３７９９も参照されたい。
追加のＳ１Ｐ調節剤の可能性のある使用としては、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。例えば、上記状態としては、希突起膠細胞前駆体細胞（ＯＰＣ）の細胞移動の阻害などが挙げられる。
Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト、およびＳ１Ｐ４受容体型に選択的なアンタゴニストの可能性のある使用としては特に、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。
ＬＰＡは、リンパ球トラフィッキングに関与し、二次リンパ器官へのリンパ球の侵入を促進することが示されている（Kandaら、Nat．Immunology（2008）、9：415〜423を参照）。それゆえに、開示された化合物は、例えば固形臓器移植などの移植術、移植片対宿主病の処置、骨髄移植術などにおいて同種移植片生着を長くするための方法としてリンパ球トラフィッキングを変更するのに有用であることが期待される。
「ＡＴＸ調節剤」は、インビボまたはインビトロでＡＴＸ活性中の検出可能な変化（例えば実施例で説明されるアッセイや当業界公知のアッセイなどの所与のアッセイによって測定した場合、例えばＡＴＸ活性における少なくとも１０％の増加または減少）を誘導できる化合物または組成物を指す。本発明の化合物はＡＴＸ調節剤であってもよく、すなわち本発明の化合物は、ＡＴＸの活性を調節する可能性がある。例えば、本発明の化合物は、ＡＴＸ阻害剤であってもよい。本化合物は、選択的なＡＴＸ調節剤であってもよい。選択的であるとは、本化合物が、可能性のある様々な結合パートナーに晒されたときに優先的にＡＴＸに結合することを意味する場合がある。本化合物は、他の結合パートナーに対するよりも少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍または少なくとも２倍大きい親和性をＡＴＸに対して有する可能性がある。親和性は、例えば、解離定数（Ｋｄ）として、阻害定数（例えばＩＣ５０）として、または別の尺度として測定できるが、親和性は、ＡＴＸと比較しようとする他の結合パートナーとで矛盾のない様式で測定される。
ＡＴＸが介在する活性の阻害剤は、ＡＴＸと例えばＬＰＣなどのその天然型の基質（複数可）との相互作用をブロックする可能性がある。例えば、阻害剤は、ＦＳ−３基質を使用するＦＲＥＴベースのアッセイで測定した場合、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す可能性がある（例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるFerguson、C．G．ら、Org Lett．2006年5月11日；8（10）：2023〜2026を参照）。
ＡＴＸの基質および阻害剤のいくつかは、参照によりその全体が開示に組み入れられるＷＯ２０１１／１５１４６１で説明されている。
ＡＴＸ調節剤の可能性のある使用としては、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。病理学的障害は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍であってもよい。このような病的状態または症状の予防または処置は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍の症状を予防する、処置する、または低減させるために、哺乳動物に、ＡＴＸ調節剤、例えばＡＴＸ阻害剤の有効量を投与することを包含していてもよい。一実施態様において、炎症性障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。他の実施態様において、自己免疫障害は、多発性硬化症（ＭＳ）である。肺線維症の特定の例は、間質性肺疾患、例えば肺線維症である。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるＷＯ２０１１／１５１４６１を参照されたい。
いくつかの実施態様において、本発明のＡＴＸ阻害剤は、脱髄疾患または障害を処置または予防するのに使用できる。脱髄疾患または障害としては、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎、脊髄損傷、卒中または他の虚血、脳性麻痺、シャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、悪性貧血による神経損傷、進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、未治療梅毒による脊髄癆、有機リン酸塩類への曝露による髄鞘脱落、ビタミンＢ１２欠乏症もしくは銅欠乏症による髄鞘脱落が挙げられる。
加えて開示された化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストとして有用な可能性がある。ＣＢ１拮抗作用は、体重の減少および血液の脂質プロファイルの改善に関連する。ＣＢ１拮抗作用は、Ｓ１Ｐ受容体活性と呼応する可能性もあるし、またはいずれのＳ１Ｐ受容体における活性とも関係しない可能性もある。
加えて、開示された化合物は、ＩＶＡ群の細胞質ＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害にとって有用な可能性がある。ｃＰＬＡ２は、エイコサン酸（例えば、アラキドン酸）の放出を触媒する。エイコサン酸は、例えばプロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの炎症促進性エイコサノイドに変化する。したがって、開示された化合物は、抗炎症薬として有用な可能性がある。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と呼応する可能性もあるし、またはいずれのＳ１Ｐ受容体における活性とも関係しない可能性もある。
加えて、開示された化合物は、基質が複数の脂質キナーゼ（ＭｕＬＫ）の阻害に有用である可能性がある。ＭｕＬＫは多くのヒト腫瘍細胞で高度に発現されるため、その阻害は腫瘍の増殖または広がりを遅延させる可能性がある。
神経障害
ＭＳは、神経系障害の再発寛解型パターンから始まり、神経損傷を増加させながら慢性期に進行する可能性がある。ＭＳは、ミエリンの破壊、希突起膠細胞または軸索の慢性的な病変への局在に関連する可能性がある。ＭＳで観察された髄鞘脱落は必ずしも永続的とは限らず、疾患の初期段階で再ミエリン化が実証されている。ニューロンの再ミエリン化は希突起膠細胞を必要とする可能性がある。
伸長する軸索または軸索突起の遠位端は、成長円錐として知られる特殊化された領域を包含する可能性がある。成長円錐は局所環境を感知でき、さらに軸索成長をニューロンの標的細胞に向かって導くことができる。成長円錐は、環境の信号、例えば表面接着力、増殖因子、神経伝達物質、および電場に応答できる。成長円錐は、１日あたり１〜２ミリメートルの速度で進むことができる。成長円錐は、葉状仮足および糸状仮足と分類される伸長部分を用いてその前方および両側の領域を探査できる。伸長部分は、望ましくない表面と接触すると引き下がることができる。伸長部分は、好都合な成長表面と接触すると、伸長し続けて成長円錐をその方向に導くことができる。成長円錐が適切な標的細胞に到達すると、シナプスの連結部が形成される場合がある。
ニューロンと他の細胞とが接触すると、周囲の環境で神経細胞の機能がその影響を受ける可能性がある（参照によりその全体が開示に組み入れられるRutishauserら、1988、Physiol．Rev．68：819）。このような細胞としては、特殊化したグリア細胞、中枢神経系（ＣＮＳ）中の希突起膠細胞、およびニューロンの軸索をミエリンに収めることができる末梢神経系（ＰＮＳ）中のシュワン細胞（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるLemke、1992、An Introduction to Molecular Neurobiology、Z．Hall編、281頁、Sinauer）が挙げられる。ＬＰＡは、ニューロンの成長円錐の崩壊を引き起し、多くのニューロン性細胞系の形態学的分化を阻害するかまたは逆行させる傾向がある（Gendaszewska-Darmach、Acta Biochimica Polonica（2008）、55（2）：227〜240を参照）。ＡＴＸ活性はＬＰＡの生成に関与することから、ＡＴＸ阻害剤は、シナプスを連結させる神経系の能力を増加させると予想される。したがって、ＡＴＸ阻害剤は、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（パーキンソン認知症なども含む）、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症（amylotrophic lateral sclerosis）（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、脊髄性筋萎縮などの神経変性障害の処置において有用な場合もある。
ＣＮＳのニューロンは、傷害後に再生するという固有の能力を有する可能性があるが、ミエリン中に存在する阻害タンパク質によって再生が阻害される可能性がある（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられる、Brittisら、2001、Neuron 30：11〜14；Jonesら、2002、J．Neurosci．22：2792〜2803；Grimpeら、2002、J．Neurosci．：22：3144〜3160）。
希突起膠細胞で見出される数種のミエリン阻害タンパク質が特徴付けられている。ミエリン阻害タンパク質の公知の例としては、ＮｏｇｏＡ（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるChenら、Nature、2000、403、434〜439；Grandpreら、Nature 2000、403、439〜444）、ミエリン随伴性糖タンパク質（ＭＡＧ）（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるMcKerracherら、1994、Neuron 13：805〜811；Mukhopadhyayら、1994、Neuron 13：757〜767）またはオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＯＭ−ｇｐ）（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるMikolら、1988、J．Cell．Biol．106：1273〜1279）が挙げられる。これらのタンパク質はそれぞれ、ニューロンのＮｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１）のリガンドである可能性もある（それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるWangら、Nature 2002、417、941〜944；Grandpreら、Nature 2000、403、439〜444；Chenら、Nature、2000、403、434〜439；Domeniconiら、Neuron 2002、2002年6月28日にオンラインで公開）。
Ｎｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１）は、８つのロイシンリッチリピートを含有するＧＰＩアンカー型膜タンパク質である（参照によりその全体が開示に組み入れられるFournierら、2001、Nature 409：341〜346）。阻害タンパク質（例えば、ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧ、およびＯＭ−ｇｐ）と相互作用すると、ＮｇＲ１複合体はシグナルを変換して、成長円錐の崩壊および軸索突起伸長の阻害を引き起こすことができる。
ＮｇＲ１が介在する成長円錐の崩壊およびその結果起こる軸索突起伸長の阻害を阻害する分子および方法が求められている。加えて、ニューロンの生存および軸索再生を増加させる分子、特に、軸索損傷、ニューロンもしくは希突起膠細胞の細胞死、髄鞘脱落または脱髄に関与する、または一般的には神経系に関する疾患、障害または傷害の処置が求められている。
このような疾患、障害または傷害としては、これらに限定されないが、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘崩壊（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロトフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッハー病（ＰＭＺ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）およびウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の傷害、化学療法の神経系合併症、卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーバ−ビニャーミ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、またはベル麻痺などが挙げられる。これらの疾患のなかでもＭＳが最も蔓延しており、世界でおよそ２５００万人が罹患している。
ＭＳに関しては、コルチコステロイドや例えばインターフェロンベータまたはTysabri（登録商標）のような免疫調節物質の使用などの様々な病態修飾性処置が利用可能である。加えて、ＭＳでは希突起膠細胞および髄鞘形成が中心的な役割を有するために、希突起膠細胞の数を増加させたりまたは髄鞘形成を強化したりする療法を開発する努力がなされてきた。例えば、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるCohenら、米国特許第５，５７４，００９号；Changら、N．Engl．J．Med．346：165〜73（2002）を参照されたい。しかしながら、ＭＳならびに他の髄鞘脱落および髄鞘形成異常（dismyelination）障害のための追加の療法を開発する切迫した必要性が未だある。
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、髄鞘形成または再ミエリン化を促進する可能性がある。本方法は、細胞に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。希突起膠細胞の前駆細胞分化を促進する方法は、細胞に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。多発性硬化症の処置方法は、対象に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを包含していてもよい。
多数の研究から、ＡＴＸは、他の組織のなかでも特にＣＮＳにおいて、非病的状態で発生全体を通して高い発現レベルで発現されることが示されている。ＡＴＸのｍＲＮＡは希突起膠細胞の分化中に高度にアップレギュレートされることが確認され、ＡＴＸタンパク質発現は成熟中のＯＤＣでも見られ、一時的に髄鞘形成プロセスと相関するようである。最終的に、成人の脳において、例えば脈絡膜叢、毛様体、虹彩色素、および網膜色素上皮細胞などの分泌上皮細胞でＡＴＸは発現されるが、軟髄膜（leptomenigneal）細胞およびＣＮＳ血管系の細胞でもＡＴＸが発現されるという証拠がある。例えば、Fuss，B．ら、J Neurosci 17、9095〜9103（1997）；Kawagoe，H．ら．Genomics 30、380〜384（1995）；Lee，H．Y．ら．J Biol Chem 271、24408〜24412（1996）；Narita，M．ら、J Biol Chem 269、28235〜28242（1994）；Bachner，D．ら、Mechanisms of Development 84、121〜125（1999）；Awatramani，R．ら、Nat Genet 35、70〜75（2003）；Li，Y．ら、J Neurol Sci 193、137〜146（2002）；Dugas，J．C．ら、J Neurosci 26、10967〜10983（2006）；Fox，M．A．ら、Molecular and Cellular Neuroscience 27、140〜150（2004）；Hoelzinger，D．B．ら、Neoplasia 7、7〜16（2005）；およびSato，K．ら、J Neurochem 92、904〜914（2005）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
ニューロンおよび星状細胞は生理学的条件下ではＡＴＸを発現しないように見えるにもかかわらず、ＡＴＸは、脳の病変が起こった後に星状細胞で高度にアップレギュレートされる。反応性アストログリオーシスの２つの特徴は、ＬＰＡそれ自身、すなわち星状細胞の肥大およびストレスファイバー形成により誘導される可能性がある。これは、星状細胞がＬＰＡ生成酵素であるＡＴＸをアップレギュレートして、その代謝産物であるＬＰＡによって活性化された状態になる星状細胞活性化の自己調節ループの存在を示唆する可能性があるが、一方で代謝産物量の増加はＡＴＸの触媒活性を阻害する。例えば、Savaskan，N．E．ら、Cell Mol Life Sci 64、230〜243（2007）；Ramakers，G．J、およびMoolenaar，W．H．、Exp Cell Res 245、252〜262（1998）；およびvan Meeteren，L．A．ら、J Biol Chem 280、21155〜21161（2005）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
ＡＴＸの発現レベルは神経膠芽細胞腫の様々な様式のサンプルで上昇していることが示され、さらにＡＴＸは、グリオーマ発生（gliomagenesis）を促進する主要なシグナル伝達分子であるｒａｓで形質転換した細胞の侵入を増大させることが示された。またＡＴＸ発現は神経芽細胞腫患者からの原発腫瘍組織でも検出され、レチノイン酸は、Ｎ−ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫細胞においてＡＴＸ発現を誘導した。
髄鞘脱落プロセスおよび他の神経変性状態におけるＡＴＸのシグナル伝達に関する十分な証拠がある。上述したように、エクスビボ培養で後根線維にＬＰＡを添加すると髄鞘脱落が起こるが、それに対して、ＬＰＣは、エクスビボ培養で、培養物に組換えＡＴＸを追加で添加しない限り神経線維の有意な髄鞘脱落を起こすことができないことが報告されている。恐らくＡＴＸの酵素活性によりＬＰＣはＬＰＡに変換されるために、組換えＡＴＸの添加は、ＬＰＡと同等のレベルで有意な髄鞘脱落を起こす。加えて、ａｔｘ＋／−マウスにおける損傷によって誘導された髄鞘脱落は、それらの野生型カウンターパートと比較して約５０％減少した（Nagai，ら、Molecular Pain（2010）、6：78）。
ＡＴＸのタンパク質レベルは、ＭＳの動物モデル（実験的自己免疫性脳炎；ＥＡＥ）で臨床症状の発症時に脱調節されることが見出された。例えば、Hoelzinger，D．B．ら．Neoplasia 7、7〜16（2005）；Nam，S．W．ら、Oncogene 19、241〜247（2000）；Kawagoe，H．ら、Cancer Res 57、2516〜2521（1997）；Dufner-Beattie，J．ら、Mol Carcinog 30、181〜189（2001）；Umemura，K．ら、Neuroscience Letters 400、97〜100（2006）；およびFuss，B．ら、J Neurosci 17、9095〜9103（1997）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。さらに、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者の髄液中では有意なＡＴＸ発現が検出されたが、対照サンプルでは完全に検出されなかったことから、病的状態／脱髄状態の間の髄液のホメオスタシス維持にＡＴＸが役割を有することが示唆される。Hammack，B．N．ら．Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid．Mult Scler 10、245〜260（2004）；およびDennis，J．ら、J Neurosci Res 82、737〜742（2005）（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
興味深いことに、ＡＴＸのｍＲＮＡ発現はアルツハイマー型認知症患者の前頭皮質で上昇していることが見出されたことから、神経変性疾患においてＡＴＸのシグナル伝達が関与する可能性が示される。ＬＰＡ受容体はＣＮＳで富化されており、それらの発現パターンから、神経形成、ニューロン移動、軸索伸長、および髄鞘形成を含む発生プロセスにそれらが関与する可能性が示唆される。注目すべきことに、ＣＮＳ中のＡＴＸと同じ時空的な発現を有する受容体は２種のみである（参照によりその全体が開示に組み入れられるContos，J．J．ら、Mol Cell Biol 22、6921〜6929（2002）；Jaillard，Cら、Edg8/Sl P5：an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival．J Neurosci 25、1459〜1469（2005）；およびSaba，J．D．Journal of cellular biochemistry 92、967〜992（2004））。ＬＰＡｉおよびＳＩＰ５はＯＤＣに特異的であり、それらの発現は髄鞘形成プロセスと極めて高い相間を示す。神経冠由来の軟膜細胞に沿って背側の嗅球における発生中の皮質のニューロン増殖性の脳室帯（ＶＺ）の神経芽細胞内において、および発生中の顔面骨組織中で、ＬＰＡ１は制限された様式で発現される。神経形成が起こっている期間に相当するＥ１１〜Ｅ１８中に、発現が観察される。この時点より後ではＶＺにおいてＬＰＡ１発現は検出できず、生後第一週中にＯＤＣ内に再度出現する。注目すべきことに、シュワン細胞（末梢神経系；ＰＮＳのミエリン形成細胞）は、発生初期に高レベルのＬＰＡ１を発現し、一生を通じて発現を持続することから、ＬＰＡはミエリン形成プロセスに影響を与えることが示唆される（参照によりその全体が開示に組み入れられるWeiner．J．A．およびChun，J．、Proc Natl Acad Sci U S A 96、5233〜5238（1999））。
上記のデータは、ニューロンの発達、希突起膠細胞の分化、および髄鞘形成、加えて場合によっては星状細胞活性化の自己調節におけるＡＴＸおよびＬＰＡのシグナル伝達に関する重要な役割を強く裏付けている。さらにＣＮＳ損傷、炎症性または自己免疫の局所部位におけるＡＴＸのレギュレーション、したがってＬＰＡ生産のレギュレーションは、様々なＬＰＡの作用を介して組織のホメオスタシスに寄与する可能性がある。髄鞘脱落および脱調節された髄液のホメオスタシスは多発性硬化症の特徴であることから、多発性硬化症の病態生理学においてＡＴＸおよびＬＰＡのシグナル伝達が役割を有する可能性が極めて高い。
本発明のＳ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤は、再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型、および再発進行型などの様々な形態のＭＳに使用できる。加えて、本発明のＳ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤は、単独で使用してもよいよし、またはＭＳを処置または予防するための他の物質と共に使用してもよい。好ましい実施態様において、本発明の化合物を例えばコルチコステロイド、ベータインターフェロン−１ａ（例えばAvonex（登録商標）またはRebif（登録商標））、ベータインターフェロン−１ｂ（Betaseron（登録商標））、ナタリズマブ（Tysabri（登録商標））、グラチラマー（Glatiramer）、およびミトキサントロンなどの免疫調節療法と組み合わせて使用して、ＭＳを処置または予防してもよい。
疼痛の媒介
哺乳動物が受ける疼痛は、２つの主要なカテゴリー、すなわち急性疼痛（または侵害受容性）と慢性疼痛とに分けることができ、慢性疼痛はさらに慢性炎症性疼痛と慢性神経因性疼痛とに分けることができる。急性疼痛は、組織の傷害を引き起こす刺激に対する応答であり、刺激から離れて組織の損傷を最小化するためのシグナルである。一方で慢性疼痛は、生物学的機能はなく、組織の損傷によって引き起こされた炎症（炎症性疼痛）または例えば髄鞘脱落などの神経系へのダメージによって引き起こされた炎症（神経障害性疼痛）の結果として発生する。慢性疼痛は、一般的に、刺激とは無関係の持続的な疼痛、または無害な刺激によって引き起こされる異常な疼痛知覚を特徴とする。
ＬＰＡは、炎症性疼痛および神経障害性疼痛両方のメディエーターであることが見出されている。可能性のある一過性の受容体チャネルＴＲＰＶ１が、炎症性疼痛の発生源であることが公知である。ＬＰＡは、ＴＲＰＶ１を直接活性化してその細胞内Ｃ末端に結合することにより疼痛刺激をもたらすことが示されている（Tigyi、Nature Chemical Biology（2012年1月）、8：22〜23）。したがって、ＡＴＸの作用を阻害することによってＬＰＡ形成を阻害する化合物が、炎症性疼痛の処置において有用であると予想される。
ＬＰＡはまた、神経障害性疼痛においても役割を果たすことが示されている。例えば、坐骨神経損傷は、髄鞘脱落、ミエリン随伴性糖タンパク質（ＭＡＧ）のダウンレギュレーション、および坐骨神経および後根中のＣ−ファイバー含有Ｒｅｍａｋ束のシュワン細胞の分配へのダメージを誘導することが示されている。しかしながら、髄鞘脱落、ＭＡＧのダウンレギュレーション、および後根におけるＲｅｍａｋ束のダメージはＬＰＡ１受容体欠乏（Ｌｐａｒ１−／−）マウスでは無効であった（Nagaiら、MolecularPain（2010）、6：78）。これらの結果から、ＡＴＸの作用を阻害することによりＬＰＡ形成を阻害する化合物は、神経損傷後の後根の髄鞘脱落を減少させることにより、神経障害性疼痛を減少させるかまたはなくすと予想されることが示される。
したがって本発明の化合物は、哺乳動物における例えば炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛を処置または予防することにおいて有用である。
関節リウマチ（ＲＡ）
ヒトおよび動物のＲＡモデルにおける研究から、ＡＴＸは疾患の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている。例えば、差次的な発現プロファイリング中の動物ＲＡモデルからの滑液の線維芽細胞（ＳＦ）中でＡＴＸのｍＲＮＡ発現の増加が検出され、さらにヒトＲＡのＳＦは、ＡＴＸおよびＬＰＡＲ両方のｍＲＮＡを発現することが示された（Aidinis，V．ら、PLoS genetics 1、e48（2005）；Zhao，C、ら、Molecular pharmacology 73、587〜600（2008）；これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。ＡＴＸは、動物モデルおよびヒト患者の両方において、関節炎の関節で活性化されたＳＦから過剰発現される（ＷＯ２０１１／１５１４６１を参照）。ＡＴＸ発現は、ＲＡを発症させる主要な炎症促進性因子であるＴＮＦから誘導されることが示された。
十分に確立された動物ＲＡモデルで疾患の発症を判別した。特にＳＦにおいて条件付きでＡＴＸ発現を消滅させたところ、関節におけるＡＴＸ発現の喪失により、炎症と滑液の過形成とが著しく減少した。これから、疾患の病因にＡＴＸ−ＬＰＡ軸が積極的に関与していることが示唆された。またＡＴＸ酵素活性およびＬＰＡシグナル伝達の薬理学的な阻害によっても類似の結果が得られた。一次ＳＦでの一連のエクスビボ実験から、ＡＴＸは、ＬＰＡ生産を介して、アクチン細胞骨格の再構成、増殖および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）への移動、加えて炎症促進性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の分泌を刺激することが明らかになった。さらに、ＬＰＡの作用は、ＴＮＦと相乗的であり、ＭＡＰＫの細胞性シグナル伝達経路の活性化に依存することが示された。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるArmaka，M．ら、The Journal of experimental medicine 205、331〜337（2008）を参照されたい。
一実施態様において、ＲＡを有する個体またはＲＡに罹患する危険性がある個体を処置する方法は、前記個体に、ＲＡ処置で使用するための抗ＴＮＦ抗体と共に本発明のＳ１Ｐ調節剤および／またはＡＴＸ調節剤を投与することを含む。好適な抗ＴＮＦ抗体の例は、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、およびインフリキシマブである（Taylor PC、Feldmann M．Anti-TNF biologic agents：still the therapy of choice for rheumatoid arthritis．Nat Rev Rheumatol．2009年10月；5（10）：578〜82）。
肺線維症
肺線維症においてＡＴＸが役割を有することも証拠から示唆される。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体１（ＬＰＡＲ１）欠失マウスはブレオマイシン（ＢＬＭ）誘導性肺線維症と死亡を回避したことから、疾患の病態生理学においてＬＰＡが主要な役割を有することが示唆される。循環中のＬＰＡの大半は、オートタキシン（ＡＴＸ）のホスホリパーゼＤ活性とリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）の加水分解とによって生産される。これまでにヒト患者および動物モデルの線維化した肺の増殖性上皮でＡＴＸ発現の増加が報告されている。
それゆえに本発明者らは、ＡＴＸ活性を遺伝学的または薬理学的に阻害すれば、局所的なＬＰＡレベルまたは循環中のＬＰＡレベルが減少して疾患の病因が低減されるという仮説を立てた。
肺癌
ＡＴＸ発現の増加は、乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、神経膠芽細胞腫および神経芽細胞腫などの多数の悪性疾患、加えてＮＳＣＬＣなどにおいて検出されている。特筆すべきことに、トランスジェニックのＡＴＸ過剰発現が自発的な乳癌発生を誘導することが示された。したがって、インビトロでの様々な細胞型におけるＡＴＸ過剰発現は、アポトーシスを阻害しつつ増殖および転移を促進する。ＬＰＡの作用は「癌の特徴」の多くと一致することから、悪性疾患の発症または進行においてＬＰＡは役割を有することが示唆される。実際に、ＬＰＡレベルは悪性滲出液で有意に増加しており、その受容体は数種のヒト癌で異常に発現される。例えば：Euer，N．ら、Anticancer Res 22、733〜740（2002）；Liu，S．ら、Cancer Cell 15、539〜550（2009）；Zhang，G．ら、Chin Med J（Engl）112、330〜332（1999）；Stassar，M．J．ら、Br J Cancer 85.1372〜1382（2001）；Kishi，Y．ら、J Biol Chem 281、17492〜17500（2006）；Kawagoe，H．ら、Cancer Res 57、2516〜2521（1997）；Yang，Y．ら、Am J Respir Cell Mol Biol 21、216〜222（1999）；およびToews，M．L．ら．Biochim Biophys Acta 1582、240〜250（2002）を参照されたい（これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる）。
本発明の化合物が、安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性を有し得るような場合において、本化合物の医薬的に許容される塩としての調製および投与が適切な場合がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩が挙げられ、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、またはα−グリセロリン酸塩である。また塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩などの無機塩を形成してもよい。
医薬的に許容される塩は、当業界周知の標準的手法を使用して得ることができ、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容できるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。またカルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製してもよい。
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製してもよい。無機塩基からの塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されないが、第一、第二または第三アミンの塩、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、または混成のジ−およびトリ−アミンなどの塩が挙げられ、ここでアミン上の置換基のうち少なくとも２つが異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などであってもよい。さらに、２つまたは３つの置換基が、アミノの窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体も有用な可能性があり、このようなカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどのカルボン酸アミドが挙げられる。
医薬組成物は、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を包含していてもよい。より特定には、このような化合物は、当業者公知の標準的な医薬的に許容されるキャリアー、充填剤、可溶化剤、および安定剤を使用して、医薬組成物として製剤化してもよい。例えば、対象に適切な化合物を投与するために、本明細書で説明されているような本発明の化合物、またはそれらの塩、類似体、誘導体、もしくは改変体を包含する医薬組成物が使用される。
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、Ｓ１Ｐ受容体活性、および／またはＡＴＸ活性に関連する疾患または障害を処置するのに有用である。一実施態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が、それらを必要とする対象に投与される。他の実施態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と医薬的に許容されるキャリアーとが、それらを必要とする対象に投与される。
本発明の化合物は、例えば多発性硬化症の処置で使用される医薬品などの少なくとも１種のさらなる活性成分と組み合わせて使用してもよく、このような医薬品としては、例えばTysabri（登録商標）、フマル酸ジメチル、インターフェロン（例えばペグ化または非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ−１ａまたはペグ化インターフェロンβ−１ａ）、酢酸グラチラマー、血管機能を向上させる化合物、免疫調節物質（例えばフィンゴリモド、サイクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性の類似体、例えばサイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど）；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；ミトキサントロン（mitoxanthrone）、メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸（mycophenolic add）；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；プロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；プロピオン酸ベタメタゾン；ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；塩酸クロルメチン（chlormethine chlorhydrate）；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；デキサメタゾンリン酸塩；テブト酸デキサメタゾン；酢酸ジクロリゾン；塩酸ドキソルビシン（doxorubicinee chlorhydrate）；塩酸エピルビシン（epirubicine chlorhydrate）；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；塩酸ゲムシタビン；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；酪酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン（paramethansone acetate）；プレドナゾリン（prednazoline）、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；プレドニゾロンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム；プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド（triamcinolone benetonide）；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４，ＣＤ７、ＣＤ２０（例えば、リツキシマブおよびオクレリズマブ）、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５６（例えば、ダクリズマブ）、もしくはＣＤ５８またはそれらのリガンド；または他の免疫調節剤化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、もしくは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂもしくは低分子量阻害剤、例えばセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えばTysabri（登録商標））など；再ミエリン化物質、例えばＢＩＩＢ０３３などが挙げられる。また本発明の化合物は、例えばファンピリジン（fampridine）などの多発性硬化症の症状を処置する物質と組み合わせて使用してもよい。
対象に投与される本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の用量は、１０μｇ未満、２５μｇ未満、５０μｇ未満、７５μｇ未満、０．１０ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、または５００ｍｇ未満であってもよい。
投与は、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入、嚢内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与により投与することを包含していてもよい。加えて、用語「投与する」または「投与すること」は、本発明の化合物を、哺乳動物の体内で本発明の化合物に変換または代謝されるプロドラッグとして送達することも包含する。一実施態様において、本発明の化合物はプロドラッグではない形態で投与される。他の実施態様において、本化合物は、哺乳動物の体内で本発明の化合物に代謝されるプロドラッグとして投与される。
投与の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間または２４時間より長い時間であってもよい。
阻害剤または化合物の投与は、複数回の投与を包含していてもよい。投与間の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間または２４時間より長い時間であってもよい。
連続投与間の期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分から５分、５分から１０分、１０分から２０分、２０分から３０分、３０分から１時間、１時間から３時間、３時間から６時間、６時間から１２時間、１２時間から２４時間、２４時間から４８時間、４８時間から７２時間、７２時間から１週間、または１週間から２週間の期間であってもよい。
細胞への阻害剤または化合物の投与は、インビトロまたはインビボのシステムまたはモデルの細胞を包含していてもよい。細胞は、細胞株の一部であってもよい。細胞株は、一次細胞株であってもよいし、または二次細胞株であってもよい。細胞株は、不死の細胞株であってもよい。細胞を破裂させて細胞溶解産物の形態にしてもよい。細胞は、生物の一部、すなわち対象の一部、例えば哺乳動物の一部であってもよい。哺乳動物としては、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ウサギまたはヒトが挙げられる。ヒトが対象または患者であってもよい。
方法はさらに、サンプルまたは対象の特性をモニターすることを包含していてもよい。サンプルは、対象から採取してもよい。例えば、サンプルは、対象からの細胞または組織のサンプルを包含していてもよい。サンプルは、血液、血漿、またはニューロンまたはグリア細胞などの神経組織を包含していてもよい。またサンプルは、対象中に存在したままの状態であってもよい。例えば、サンプルは、患者内で観察される組織または細胞であってもよい。
本方法はさらに、未処置の対照細胞、サンプルまたは対象を提供すること、および未処置の対照細胞、サンプルまたは対象のサンプルの特性を測定することを包含していてもよい。
特性としては、分子の存在または非存在、分子の濃度が挙げられ、ここでこのような分子は、例えばミエリン塩基性タンパク質、ミエリン随伴性糖タンパク質またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質である。いくつかの実施態様において、分子の存在を決定することは、分子の濃度を決定すること、分子の純度を決定すること、または分子の量を決定することを包含していてもよい。
特性は、組織または細胞の伝導率であってもよい。特性は、放出、例えば電磁放射線の放出であってもよい。
特性をモニターすることは、サンプルまたは対象の特性を単独で観察することを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に本発明の化合物を投与する前に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に既知濃度の化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。
サンプルまたは対象の特性をモニターすることは、顕微鏡を介して特性を観察することを包含していてもよい。組成物の特性をモニターすることは、顕微鏡を使用して特性を測定することを包含していてもよい。組成物の特性をモニターすることは、現代でもなお写真撮影またはムービーを使用して特性をモニターすることを包含していてもよい。写真撮影またはムービーは、フィルム媒体またはデジタル形態でなされてもよい。特性をモニターすることは、スキャン、例えばＭＲＩまたはＣＴスキャンを撮ることを包含していてもよい。
髄鞘形成、再ミエリン化または希突起膠細胞の前駆細胞分化を促進することは、哺乳動物における病的状態または症状を予防したりまたは処置したりすることができる。多数の疾患または障害が、多数の理由で起こり得る中枢または末梢神経系の髄鞘脱落に関与しており、このような理由としては、例えば多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、および視神経炎における免疫機能障害；例えば脊髄損傷、外傷性脳損傷、卒中、急性虚血性視神経症、または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、肝不全、または神経圧迫による神経障害）、放射線照射後の傷害、および橋中心髄鞘崩壊（ＣＰＭ）などの傷害による髄鞘脱落；例えばシャルコー−マリー−ツース病（ＣＭＴ）、シェーグレン−ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、キャナヴァン病、アレキサンダー病、フリードライヒ運動失調症、ペリツェウス−メルツバッハー病、バッセン−コルンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロトフィー、および悪性貧血による神経損傷などの遺伝性の疾患；例えば進行性多巣性白質脳病（ＰＭＬ）、ライム病、または未治療梅毒による脊髄癆などのウイルス感染；慢性アルコール中毒（これは、マルキアファーヴァ−ビニャミ病の考えられる原因である）、化学療法、または例えば有機リン酸塩類などの化学物質への曝露による毒物暴露；または例えばビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、および銅欠乏症などの食事性の欠乏症などが挙げられる。いくつかの髄鞘脱落障害は、原因不明のものもあるし、または例えば三叉神経痛、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、およびベル麻痺などの複数の原因を有する場合もある。加えて髄鞘脱落は、神経障害性疼痛に寄与する可能性がある。本発明の化合物は、髄鞘脱落障害を処置することにおいて有用であることが期待される。
ＬＰＡは、ＡＴＸを阻害することによりＬＰＡの量を低減させる炎症促進性因子であるため、例えば喘息、アレルギー、関節炎、炎症性神経障害、移植の拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、および糖尿病などの炎症性障害を処置するのに有用である。
ＬＰＡは、創傷治癒に関与し、例えば血管形成などのプロセスを促進する内皮細胞の増殖および移動を刺激することが示されている。しかしながら、これらの同じプロセスは、脱調節されると腫瘍増殖および転移を促進する可能性があり、ＬＰＡは、卵巣、前立腺、黒色腫、乳房、頭頸部癌などの数種のタイプの癌の発生、進行、および転移に寄与すると考えられる（Gendaszewska-Darmach、Acta Biochimica Polonica（2008）、55（2）：227〜240を参照）。加えて、ＡＴＸは循環中では細胞の外側に存在するために、ＡＴＸ阻害剤は、細胞の外側で大部分の利点を有することが期待される。それゆえに、ＡＴＸ阻害剤は、癌、特に薬物流出メカニズムが最大の薬剤耐性の誘因である多剤耐性（ＭＤＲ）癌の処置において有用であることが期待される。
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されて、例えばヒト患者などの哺乳動物宿主に、選ばれた投与経路に適応した様々な形態で、例えば、経口的または非経口的に、点眼剤として、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路によって投与される。
したがって、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、例えば経口で、例えば不活性希釈剤または吸収可能な食用のキャリアーなどの医薬的に許容される基剤と組み合わせて全身投与してもよい。これらは、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または患者の食事の食物に直接的に取り入れてもよい。経口での治療的投与のためには、活性化合物を１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、またはカシェ剤などの形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有すると予想される。組成物および調製物のパーセンテージは当然ながら様々であってもよく、適宜、所与の１回投与量の重量の約２から約６０％の間であってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが達成されると予想されるような量であってもよい。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；または甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームを包含していてもよく、あるいは矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、またはサクランボ香料が添加されてもよい。１回投与量がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、例えば植物油またはポリエチレングリコールなどの液体キャリアーを含有していてもよい。コーティングとして、または別の方法で固体の１回投与量の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素、および例えばサクランボまたはオレンジ風味相乗剤などの香料を含有していてもよい。当然ながら、あらゆる１回投与量の調製に使用されるいずれの材料も、医薬的に許容され、採用される量で実質的に非毒性であると予想される。加えて、活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに取り入れられてもよい。
また活性化合物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中で調製してもよく、非毒性の界面活性剤と混合されてもよい。また分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で調製してもよいし、油中で調製してもよい。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有していてもよい。
注射または点滴のための典型的な製薬投薬形態としては、滅菌された注射または輸注可能な溶液または分散液の即時調製に適した活性成分を含み、リポソームに封入されていてもよい滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合においても、最終的な投薬形態は滅菌された流体であり、製造および貯蔵条件下で安定であると予想される。液体キャリアーまたは基剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、または非毒性のグリセリルエステル、およびそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持してもよい。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、またはチメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを包含することが好ましいと予想される。注射用組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に使用することによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記で列挙された様々な他の成分と共に、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に入れて、続いてフィルター滅菌することによって調製できる。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法としては、真空乾燥および凍結乾燥技術が挙げられ、それにより予め滅菌ろ過した溶液中に含まれる活性成分とあらゆる追加の望ましい成分との粉末を得ることができる。
局所投与のためには、例えば本発明の化合物が液体である場合、本発明の化合物は純粋な形態で適用されてもよい。しかしながら、一般的には、皮膚用に許容できるキャリアーと組み合わせて組成物または調合物として皮膚用に許容できるキャリアーと組み合わせて組成物または調合物としてそれらを皮膚に投与することが望ましい場合があり、このような組成物または調合物は、固体であってもよいしまたは液体であってもよい。
典型的な固形キャリアーは、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化した固体を包含していてもよい。有用な液体キャリアーとしては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられ、これらのなかに本発明の化合物を、場合により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解または分散させることができる。例えば芳香剤および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用に応じて特性を最適化してもよい。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用されてもよいし、包帯および他の包帯剤に含浸させるのに使用されてもよいし、またはポンプタイプまたはエアロゾルスプレー装置を使用して罹患した領域上に噴霧されてもよい。
例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩またはエステル、脂肪族アルコール、改変されたセルロースまたは改変された鉱物性材料などの増粘剤を液体キャリアーと併用して、使用者の皮膚に直接適用するための塗り広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してもよい。
皮膚に本発明の化合物を送達するのに使用できる有用な皮膚用組成物の例は当分野で公知である；例えば、それぞれ参照によりその全体が開示に組み入れられるJacquetら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
本発明の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロでの活性と、動物モデルにおけるインビボでの活性とを比較することによって決定してもよい。マウスおよび他の動物における有効な投与からヒトへの投与量を推定する方法は当分野で公知である；例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般的に、例えばローションなどの液体組成物における本発明の化合物（複数可）の濃度は、約０．１〜約２５重量パーセント、好ましくは約０．５〜１０重量パーセントであってもよい。例えばゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、組成物の総重量に基づき約０．１〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜２．５重量パーセントであってもよい。
本化合物、またはそれらの活性な塩もしくは誘導体の処置での使用に必要な量は、選択された具体的な塩だけでなく、投与経路、処置しようとうする状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変更される可能性があり、最終的には担当の医師または臨床医の裁量で決めてもよい。しかしながら、一般的には、用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇ／日の範囲であってもよい。
本化合物は、都合のよい形態としては１回投与量で投与してもよく、例えば１回投与量あたり０．０１〜１０ｍｇ、または０．０５〜１ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施態様において、５ｍｇ／ｋｇまたはそれより少ない用量が好適な場合もある。
活性化合物の望ましいピーク血漿濃度が達成されるように活性成分を投与してもよい。望ましいピーク血漿濃度は、約０．５μＭ〜約７５μＭ、好ましくは約１μＭ〜５０μＭ、または約２μＭ〜約３０μＭであってもよい。これは、例えば、場合により食塩水中の、活性成分０．０５〜５％の溶液の静脈注射によって達成してもよいし、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有するボーラス剤として経口投与されてもよい。
望ましい用量は、適宜、単回投与で供与されてもよいし、または適切なインターバルで、例えば１日あたり２つ、３つ、４つ、またはそれより多くの分割用量で投与される数回に分けた用量として供与されてもよい。分割用量それ自身をさらに分割して、例えば大まかに分けられた多数の別々になった投与を行ってもよく；例えば注入器からの複数回の吸入などによって投与を行ってもよいし、または目に複数の液滴を適用することによって投与を行ってもよい。
開示された方法は、本発明の化合物と、細胞または対象に本化合物または本化合物を含む組成物を投与することを説明できる教材とを含むキットを包含していてもよい。これは、例えば細胞または対象に本化合物または組成物を投与する前に本化合物または組成物を溶解または懸濁するための（好ましくは滅菌された）溶媒を含むキットなどの当業者公知のキットの他の実施態様を包含すると解釈されるものとする。好ましくは、対象はヒトであってもよい。
開示された方法に従って、上記で説明したように、または以下の実施例で論じられるように、当業者公知の従来の化学的技術、細胞技術、組織化学的技術、生化学的技術、分子生物学的技術、微生物学的技術、およびインビボでの技術を採用することが可能である。このような技術は文献で十分に説明されている。
一実施態様において、本発明の所定の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩は、一般的なスキーム１に従って調製してもよい：
Figure 0006324380
一実施態様において、本発明の所定の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩は、一般的なスキーム２に従って調製してもよい：
Figure 0006324380
一実施態様において、本発明の所定の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩は、一般的なスキーム３に従って調製してもよい：
Figure 0006324380
実施例１：４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（６６３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に硫酸マグネシウム（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、４８時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７１ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を２４時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮して、メチル４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（８１９ｍｇ、Ｙ：８０％）。ESI-MS （M+H）+：340.2。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 9.98 （s, 1H）, 8.91 （br, 1H）, 7.89 （s, 1H）, 7.77 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 7.14 （dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H）, 4.17 （s, 2H）, 3.60 （s, 3H）, 1.91-1.87 （m, 12H）。
工程２：４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
メチル４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキシルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、３．０当量）および水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを６〜７に調節し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して濃縮した後、残留物を分取用ＨＰＬＣ（６５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で精製し、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た（４０ｍｇ、収量：２段階で３３％）。ESI-MS （M+H）+：408.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.84 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.52-4.48 （m, 1H）, 4.24 （s, 2H）, 2.04-1.99 （m, 14H）, 1.86-1.83 （m, 2H）, 1.63-1.47 （m, 6H）。
実施例２：４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３４ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２７％。ESI-MS （M+H）+：422.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.78 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.37 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 7.17 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 4.32-4.25 （m, 1H）, 4.14 （s, 2H）, 2.11-2.07 （m, 2H）, 1.94-1.88 （m, 12H）, 1.74-1.71 （m, 2H）, 1.41-1.39 （m, 3H）, 1.09-1.06 （m, 2H）, 0.86 （d, J = 6.8 Hz, 3H）。
実施例３：４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３６ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２８％。ESI-MS （M+H）+：436.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.18 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.43-4.39 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.25-2.21 （m, 2H）, 2.05-1.99 （m, 12H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.48-1.45 （m, 2H）, 1.33-1.28 （m, 3H）, 1.19-1.13 （m, 2H）, 0.95 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
実施例４：４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３４ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２６％。ESI-MS （M+H）+：450.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.78 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.37 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.30-4.25 （m, 1H）, 4.14 （s, 2H）, 2.16-2.13 （m, 2H）, 1.94-1.88 （m, 12H）, 1.78-1.75 （m, 2H）, 1.41-1.32 （m, 3H）, 1.19-1.09 （m, 3H）, 0.83 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例５：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４５ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で３２％。ESI-MS （M+H）+：478.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.78 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.38 （dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H）, 7.17 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.06 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.30-4.21 （m, 1H）, 4.12 （s, 2H）, 2.18-2.15 （m, 2H）, 1.93-1.90 （m, 12H）, 1.76-1.73 （m, 2H）, 1.32-1.14 （m, 8H）, 0.76-0.72 （m, 8H）。
実施例６：４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。２６ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で１８％。ESI-MS （M+H）+：483.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.29-7.26 （m, 4H）, 7.22 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.20-7.17 （m, 1H）, 4.59-4.52 （m, 1H）, 4.25 （s, 2H）, 2.67-2.61 （m, 1H）, 2.37-2.34 （m, 2H）, 2.05-1.98 （m, 14H）, 1.78-1.71 （m, 2H） , 1.69-1.63 （m, 2H）。
実施例７：４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３２ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２５％。ESI-MS （M+H）+：436.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.21 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.51-4.49 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.05-1.94 （m, 14H）, 1.79-1.74 （m, 2H）, 1.59-1.56 （m, 2H）, 1.40-1.35 （m, 2H）, 1.01 （s, 3H）, 1.00 （s, 3H）。
実施例８：４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。１２ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２５％。ESI-MS （M+H）+：434.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.22 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 4.64-4.60 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.04-1.99 （m, 14H）, 1.83-1.74 （m, 2H）, 1.60-1.54 （m, 2H）, 1.43-1.39 （m, 2H）, 0.38-0.29 （m, 4H）。
実施例９：４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４６ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で３５％。ESI-MS （M+H）+：448.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.19 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.51-4.43 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.05-1.99 （m, 12H）, 1.94-1.81 （m, 10H）, 1.55-1.52 （m, 4H）。
実施例１０：４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４５ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で３３％。ESI-MS （M+H）+：462.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.53-4.51 （m, 1H）, 4.25 （s, 2H）, 2.05-1.99 （m, 14H）, 1.73-1.65 （m, 8H）, 1.54-1.42 （m, 6H）。
実施例１１：４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。５０ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で４０％。ESI-MS （M+H）+：476.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.86-7.79 （m, 2H）, 7.48 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H）, 4.52-4.48 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.05-1.92 （m, 14H）, 1.75-1.66 （m, 4H）, 1.47 （br, 8H）, 1.37-1.30 （m, 4H）。
実施例１２：４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：メチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１−ブロモヘプタン（１１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、メチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た（１２０ｍｇ、収量：６１％）。ESI-MS （M+H）+：321.1．ESI-MS （M+H）+：438.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.73 （s, 1H）, 7.66 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.34 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 7.13 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.02 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 3.98 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.85 （d, J = 2.4 Hz, 2H）, 3.60 （s, 3H）, 1.83-1.80 （m, 2H）, 1.50-1.30 （m, 20H） , 0.90 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
工程２：４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、１０ｍＬ）中のメチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この混合物を還流しながら１時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に調節し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た（９４ｍｇ、収量：８１％）。ESI-MS （M+H）+：424.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.87 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.27 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.21 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.25 （s, 2H）, 4.11 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 2.05-2.01 （m, 12H）, 1.87-1.83 （m, 2H）, 1.55-1.50 （m, 2H）, 1.42-1.33 （m, 6H）, 0.93 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
実施例１３：４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。６４ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で５１％。ESI-MS （M+H）+：422.3。1H NMR （500 MHz, CD3OD）δ： 7.91 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.5 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 9.5 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.24 （dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H）, 4.76-4.74 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.09-2.00 （m, 14H）, 1.72-1.68 （m, 2H）, 1.57-1.54 （m, 3H）, 1.46-1.43 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.5 Hz, 3H）。
実施例１４：４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４５ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で３５％。ESI-MS （M+H）+：436.2。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.84 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.23 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.77-4.73 （m, 1H）, 4.25 （s, 2H）, 2.10-1.99 （m, 14H）, 1.67-1.59 （m, 4H）, 1.44-1.30 （m, 5H）, 0.94 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
実施例１５：４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３０ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２３％。ESI-MS （M+H）+：450.3。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 7.78 （s, 1H）, 7.72 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.37 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.16 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.64-4.63 （m, 1H）, 4.12 （s, 2H）, 2.03-2.00 （m, 2H）, 1.93-1.87 （m, 12H）, 1.52-1.38 （m, 7H）, 1.12-1.05 （m, 1H）, 0.82 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例１６：４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。２０ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で１４％。ESI-MS （M+H）+：476.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.80 （s, 1H）, 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.73 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.39 （dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H）, 7.20 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.14 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.72-4.70 （m, 1H）, 4.13 （s, 2H）, 2.13-2.08 （m, 3H）, 1.93-1.88 （m, 12H）, 1.67-1.65 （m, 6H）。
実施例１７：４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。２４ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で１７％。ESI-MS （M+H）+：484.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.91 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.34-7.17 （m, 6H）, 7.16-7.14 （m, 1H）, 4.86-4.84 （m, 1H）, 4.23 （s, 2H）, 2.79-2.51 （m, 1H）, 2.25-2.22 （m, 2H）, 2.01-1.93 （m, 14H）, 1.84-1.69 （m, 4H）。
実施例１８：４−（（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４２ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で３１％。ESI-MS （M+H）+：476.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.91 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.26 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.84-4.81 （m, 1H）, 4.26 （s, 2H）, 2.23-2.20 （m, 3H）, 2.05-1.99 （m, 12H）, 1.79-1.72 （m, 6H）。
実施例１９：４−（（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３７ｍｇ、白色の固体、収量：２段階で２７％。ESI-MS （M+H）+：464.3。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.83 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 7.27 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.23 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.76-4.74 （m, 1H）, 4.22 （s, 2H）, 2.19-2.16 （m, 2H）, 2.04-1.98 （m, 12H）, 1.63-1.50 （m, 6H）, 1.18-1.13 （m, 1H）, 0.92 （s, 9H）。
実施例２０：４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：メチル４−（（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
乾燥トルエン（２００ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩（７６６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を還流しながら４８時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（６５８ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を還流しながら１６時間撹拌した。濃縮後、ＥＡ（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、メチル４−（（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得て（粗生成物１．５ｇ）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ESI-MS （M+H）+：455.2。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の未精製のメチル４−（（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（５．５ｍＬ、１２Ｍ、２０当量）を０℃でゆっくり添加した。次いでこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８に調節し、濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、メチル４−（（（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（９４０ｍｇ、収量：２段階で８０％）。ESI-MS （M+H）+：341.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.65 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.02 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.37 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 3.93 （s, 2H）, 3.66 （s, 3H）, 1.96-1.92 （m, 6H）, 1.83-1.79 （m, 6H）。
工程２：４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４０ｍｇ、黄色の固体、収量：３７％。ESI-MS （M+H）+：409.2, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.54-4.52 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.09-2.03 （m, 14H）, 1.86-1.83 （m, 2H）, 1.65-1.46 （m, 6H）。
実施例２１：４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３４ｍｇ、白色の固体、収量：２７％。ESI-MS （M+H）+：423.3, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 4.44-4.40 （m, 1H）, 2.22-2.20 （m, 2H）, 2.04-2.00 （m, 12H）, 1.84-1.81 （m, 2H）, 1.50-1.44 （m, 3H）, 1.20-1.17 （m, 2H）, 0.96 （d, J = 6.4 Hz, 3H）。
実施例２２：４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。５０ｍｇ、黄色の固体、収量：３６％。ESI-MS （M+H）+：437.2, HPLC：98.93%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.41 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 4.45-4.40 （m, 1H）, 2.25-2.22 （m, 2H）, 2.06-2.00 （m, 12H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.53-1.49 （m, 2H）, 1.35-1.27 （m, 3H）, 1.20-1.10 （m, 2H）, 0.95 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
実施例２３：４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３４ｍｇ、白色の固体、収量：２５％。ESI-MS （M+H）+：451.2, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.27 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 4.42-4.38 （m, 1H）, 2.27-2.25 （m, 2H）, 2.04-2.00 （m, 12H）, 1.88-1.85 （m, 2H）, 1.50-1.43 （m, 3H）, 1.29-1.23 （m, 3H）, 0.93 （d, J = 6.4 Hz, 6H）。
実施例２４：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。２４ｍｇ、黄色の固体、収量：１６％。ESI-MS （M+H）+：479.3, HPLC：97.56%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.25 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.39 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 4.41-4.35 （m, 1H）, 2.30-2.27 （m, 2H）, 2.02-1.97 （m, 12H）, 1.87-1.84 （m, 2H）, 1.47-1.41 （m, 2H）, 1.38-1.22 （m, 5H）, 0.88-0.81 （m, 9H）。
実施例２５：４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４０ｍｇ、黄色の固体、収量：１２％。ESI-MS （M+H）+：485.2, HPLC：95.88%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.30-7.24 （m, 4H）, 7.19-7.14 （m, 1H）, 4.58-4.51 （m, 1H）, 4.38 （s, 2H）, 2.63-2.56 （m, 1H）, 2.35-2.32 （m, 2H）, 1.98-1.93 （m, 14H）, 1.78-1.57 （m, 4H）。
実施例２６：４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。５０ｍｇ、黄色の固体、収量：４２％。ESI-MS （M+H）+：437.3, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.21 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.53-4.50 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.03-1.95 （m, 14H）, 1.78-1.75 （m, 2H）, 1.60-1.55 （m, 2H）, 1.42-1.37 （m, 2H）, 1.00 （s, 3H）, 0.97 （s, 3H）。
実施例２７：４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。２０ｍｇ、白色の固体、収量：３０％。ESI-MS （M+H）+：435.0, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.45 （dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 4.65-4.61 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.04-2.01 （m, 14H）, 1.83-1.75 （m, 2H）, 1.60-1.55 （m, 2H）, 1.43-1.39 （m, 2H）, 0.37-0.30 （m, 4H）。
実施例２８：４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。８０ｍｇ、黄色の固体、収量：４３％。ESI-MS （M+H）+：449.2, HPLC：99.68%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.42 （dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.51-4.49 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.03-2.01 （m, 12H）, 1.98-1.80 （m, 10H）, 1.65-1.50 （m, 4H）。
実施例２９：４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。４４ｍｇ、白色の固体、収量：３２％。ESI-MS （M+H）+：463.2, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H），, 7.32 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.57-4.51 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.04-2.02 （m, 14H）, 1.65-1.72 （m, 8H）, 1.46-1.54 （m, 6H）。
実施例３０：４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。６０ｍｇ、黄色の固体、収量：４３％。ESI-MS （M+H）+：477.3, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.25 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.54-4.31 （m, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 2.02-1.92 （m, 14H）, 1.77-1.68 （m, 4H）, 1.50-1.46 （m, 8H）, 1.38-1.30 （m, 4H）。
実施例３１：４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
工程１：メチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
メチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製を、メチル４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートと同様にして行った。６０mg、黄色の固体、収量：５２%。ESI-MS （M+H）+：439.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.08 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.90 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.41 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.07 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.52 （s, 2H）, 4.06 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.66 （s, 3H）, 1.98-1.94 （m, 12H）, 1.88-1.83 （m, 2H）, 1.52-1.48 （m, 2H）, 1.41-1.31 （m, 6H）, 0.91 （t, J = 6.8 Hz, 3H）。
工程２：４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
４−（（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３５ｍｇ、黄色の固体、収量：６０％。ESI-MS （M+H）+：425.3, HPLC：95.53%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.27 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.44 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 4.13 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 2.04-1.98 （m, 12H）, 1.88-1.83 （m, 2H）, 1.56-1.50 （m, 2H）, 1.44-1.33 （m, 6H）, 0.93 （t, J = 6.8 Hz, 3H）。
実施例３２：４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。５０ｍｇ、黄色の固体、収量：３０％。ESI-MS （M+H）+：423.3, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.23 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.45 （dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.77-4.73 （m, 1H）, 4.42 （s, 2H）, 2.09-1.97 （m, 14H）, 1.69-1.64 （m, 2H）, 1.57-1.53 （m, 3H）, 1.45-1.41 （m, 2H）, 0.96 （d, J = 6.0 Hz, 3H）。
実施例３３：４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。１０ｍｇ、黄色の固体、収量：８％。ESI-MS （M+H）+：436.9, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.24 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.45 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.77-4.75 （m, 1H）, 4.40 （s, 2H）, 2.11-2.06 （m, 2H）, 2.01-1.99 （m, 12H）, 1.72-1.60 （m, 4H）, 1.47-1.39 （m, 2H）, 1.34-1.30 （m, 3H）, 0.95 （t, J = 6.8 Hz, 3H）。
実施例３４：４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３５ｍｇ、黄色の固体、収量：６０％。ESI-MS （M+H）+：451.3, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.24 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.47-7.44 （m, 2H）, 7.31 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.78-4.76 （m, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 2.15-2.11 （m, 2H）, 2.03-1.98 （m, 12H）, 1.69-1.46 （m, 7H）, 1.25-1.17 （m, 1H）, 0.93 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例３５：４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。７０ｍｇ、黄色の固体、収量：６０％。ESI-MS （M+H）+：477.2, HPLC：100%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.26 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.50-7.47 （m, 2H）, 7.35 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.86-4.83 （m, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 2.28-2.20 （m, 3H）, 2.04-2.00 （m, 12H）, 1.81-1.71 （m, 6H）。
実施例３６：４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。５０ｍｇ、黄色の固体、収量：３０％。ESI-MS （M+H）+：485.2, HPLC：97.27%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.23 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.02 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.52 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.36 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.30-7.25 （m, 4H）, 7.18-7.16 （m ，1H）, 4.86-4.84 （m, 1H）, 4.34 （s, 2H）, 2.69-2.63 （m, 1H）, 2.26-2.23 （m, 2H）, 1.99-1.79 （m, 16H）, 1.73-1.70 （m, 2H）。
実施例３７：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホネート
Figure 0006324380
シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール（６．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次いでこの混合物にメタンスルホン酸無水物（８．０３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃でゆっくり添加した。次いでこの混合物にトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して、生成物を白色の粉末として得た（８．０ｇ、収量：９０％）。生成物をそれ以上精製しないで使次の工程に用した。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 4.99-4.98 （m, 1H）, 3.02 （s, 3H）, 2.14-2.12 （m, 2H）, 1.65-1.28 （m, 7H）, 0.84 （s, 9H）。
工程２：２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
６−ブロモナフタレン−２−オール（ＣＡＳ番号１５２３１−９１−１）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｔ−ブタノール／２−ブタノン（４ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解させた。次いでこの混合物に炭酸セシウム（１２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この混合物を１１０℃で１０分撹拌した。次いでこの混合物にトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホネート（３．４８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。懸濁液を窒素雰囲気下で１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を溶出液として石油エーテルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレンをわずかに黄色の固体として得た（１．７ｇ、収量：３２％）。ESI-MS：361.0 （M+H）+。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.89 （s, 1H）, 7.63 （d, 1H）, 7.56 （d, 1H）, 7.47 （d, 1H）, 7.15-7.11 （m, 2H）, 4.26-4.24 （m, 1H）, 2.27-2.25 （m, 2H）, 1.89-1.87 （m, 2H）, 1.45-1.09 （m, 5H）, 0.89 （s, 9H）。
工程３：６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（２．２４９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次いでこの混合物を−７８℃に冷却し、この混合物にＴＨＦ（２．５Ｍ、７．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１５分撹拌した。次いでこの混合物にＤＭＦ（２．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応が完了したら、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを６に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを白色の固体として得た（１．１６ｇ、６０％）。EDI-MS：311.1 （M+H）+。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 10.08 （s, 1H）, 8.24 （s, 1H）, 7.92-7.87 （m, 2H）, 7.77 （d, 1H）, 7.22-7.19 （m, 2H）, 4.42-4.30 （m, 1H）, 2.30-2.28 （m, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.48-1.11 （m, 5H）, 0.82 （s, 9H）。
工程４：６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレン
Figure 0006324380
塩化メチレン（２．５Ｌ）中の２−ブロモ−６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（１６０．０ｇ、４４４．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下でパージした。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０２．１ｇ、８８８．８ｍｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（２０．４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をアルゴン雰囲気下で室温で撹拌した。反応を１Ｈ ＮＭＲでモニターしたところ、３０分後に生成物への完全な変換を示した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、約２５０ｇの粗生成物を茶色の固体として得た。粗生成物をヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｇの望ましい生成物を茶色の固体として得た（収量：９２．６％）。EDI-MS：487.1 （M+H）+。
工程５：６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）中の６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレン（２１０．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（３８６．４ｇ、２．１６ｍｏｌ；５当量）の溶液を真空中で撹拌して真空をアルゴンで（４回）置き換えることにより脱気した。この混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０．０ｇ、７３５ｍｍｏｌ；１．７当量）およびメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（４１５ｇ、２．１６ｍｏｌ；５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃に温めた。６時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーにより生成物に完全に変換されたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して最終的なｐＨを９〜１０に調節し、続いてＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出し、ブライン（１．０Ｌ×４）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４（５００ｇ）上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１９５ｇを９０％より高い純度を有する粘性のオフホワイト色の固体として得て、これをヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最終産物を得た（１５６ｇ、収量：８４．３％）。EDI-MS：430.0 （M+H）+。
工程６：６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、３．０当量）を−７８℃で３０分で一滴ずつ添加し、次いでＤＭＦ（８４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いでこの混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を止めた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルが１０：１）で精製し、生成物６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒドを黄色の固体として得た（６０８ｍｇ、収量：７０％）。ESI-MS：379.2 （M+H）+。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.13 （s, 1H）, 8.28 （d, 2H）, 8.08 （d, 1H）, 7.98-8.01 （dd, 1H）, 7.41 （d, 1H）, 4.39 （m, 1H）, 2.21 （d, 2H）, 1.90 （d, 2H）, 1.49-1.58 （q, 2H）, 1.10-1.17 （m, 3H）, 0.86 （s, 9H）。
工程７：エチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
エチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製を、メチル４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製と同様にして行った。黄色の固体、６０ｍｇ、Ｙ：３５％。ESI-MS （M+H）+：560.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.12 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.83 （s, 1H）, 7.54 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.28-4.20 （m, 1H）, 4.07 （q, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.84 （s, 2H）, 2.14-2.12 （m, 2H）, 1.86-1.84 （m, 2H）, 1.75-1.70 （m, 12H）, 1.24-1.02 （m, 8H）, 0.87 （s, 9H）。
工程８：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、白色の固体、３５ｍｇ、Ｙ：６０%。ESI-MS （M+H）+：532.3。HPLC：100.00%；1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.22 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 8.07 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98 （s, 1H）, 7.60 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55-7.52 （m, 1H）, 4.50-4.42 （m, 1H）, 4.27 （s, 2H）, 2.22-2.19 （m, 2H）, 2.05-1.98 （m, 12H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.53-1.46 （m, 2H）, 1.23-1.11 （m, 3H）, 0.90 （s, 9H）。
実施例３８：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリン
Figure 0006324380
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−メチルキノリン−６−オール（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）、シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホネート（４．４２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＯＨ（１．０６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、これをＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。収集した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリンを黄色の固体として得た。１．６ｇ、Ｙ：４２％。ESI-MS （M+H）+：298.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.91 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.32 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.06 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.27-4.22 （m, 1H）, 2.27 （s, 3H）, 2.28-2.25 （m, 2H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.49-1.43 （m, 2H）, 1.19-1.10 （m, 3H）, 0.86 （s, 9H）。
工程２：６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−ヨード−２−メチルキノリン
Figure 0006324380
６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−ヨード−２−メチルキノリンの調製を、６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレンの調製と同様にして行い、１．３５ｇを黄色の固体として得た。Ｙ：５５％。ESI-MS （M+H）+：424.1。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.30 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.38 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.27 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.32-4.25 （m, 1H）, 2.73 （s, 3H）, 2.25-2.22 （m, 2H）, 1.88-1.85 （m, 2H）, 1.64-1.58 （m, 2H）, 1.11-1.09 （m, 3H）, 0.86 （s, 9H）。
工程３：６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006324380
６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノロンの調製を、６−ブロモ−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレンの調製と同様にして行った。５５０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４３％。ESI-MS （M+H）+：366.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.43 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.33 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.35-4.30 （m, 1H）, 2.72 （s, 3H）, 2.21-1.98 （m, 2H）, 1.89-1.87 （m, 2H）, 1.58-1.49 （m, 2H）, 1.15-1.11 （m, 3H）, 0.88 （s, 9H）。
工程４：６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒド
Figure 0006324380
トルエン（８ｍＬ）中の６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノリン（５５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＳｅＯ２（６７０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルカラムで精製し、６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒドを黄色の固体として得た（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）。３２０ｍｇ、Ｙ：５２％、ESI-MS （M+H）+：380.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.17 （s, 1H）, 8.68 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.34 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.48-4.41 （m, 1H）, 2.25-2.21 （m, 2H）, 1.93-1.90 （m, 2H）, 1.62-1.54 （m, 2H）, 1.18-1.11 （m, 3H）, 0.89 （s, 9H）。
工程５：メチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
メチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製を、メチル４−（（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製と同様にして行った。２０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：８％。ESI-MS （M+H）+：547.3。
工程６：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。１０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：５１％。ESI-MS （M+H）+：533.3, HPLC：92.11%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.50 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.19 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.73 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.47-4.44 （m, 1H）, 4.42 （s, 2H）, 2.13-2.11 （m, 2H）, 1.93 （br, 10H）, 1.83-1.80 （m, 2H）, 1.45-1.38 （m, 2H）, 1.23-1.10 （m, 4H）, 1.05-0.97 （m, 1H）, 0.81 （s, 9H）。
実施例３９：２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン
Figure 0006324380
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３６ｍｇ、０．６４ｍｏｌ、２．０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンを白色の固体として得た（７２ｍｇ、Ｙ：４９％）。ESI-MS （M+H）+：457.0, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.58 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.01 （t, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.96 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.56-7.46 （m, 3H）, 7.31 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.19 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.49 （s, 2H）, 4.41-4.35 （m, 1H）, 3.69-3.66 （m, 2H）, 3.26-3.17 （m, 3H）, 2.29-2.10 （m, 6H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.44-1.41 （m, 2H）, 1.31-1.25 （m, 2H）, 1.15-1.11 （m, 1H）, 0.92 （s, 9H）。
実施例４０：２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン
Figure 0006324380
２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリミジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。８．８ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：１８％。ESI-MS （M+H）+：458.2, HPLC：100.00% 。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.75 （d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.94 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.36 （t, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.19 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 4.41-4.35 （m, 1H）, 3.61-3.59 （m, 2H）, 3.32-3.24 （m, 3H）, 2.29-2.18 （m, 6H）, 1.94-1.91 （m, 2H）, 1.45-1.42 （m, 2H）, 1.39-1.26 （m, 2H）, 1.16-1.13 （m, 1H）, 0.89 （s, 9H）。
実施例４１：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペラジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。６４ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３５％。ESI-MS （M+H）+：457.0, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.77 （t, J = 9.2 Hz, 2H）, 7.71 （s, 1H）, 7.44 （dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.20 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 6.91 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 6.76 （t, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.40-4.35 （m, 1H）, 3.63 （s, 2H）, 3.14-3.12 （m, 4H）, 2.55-2.53 （m, 4H）, 2.22-2.19 （m, 2H）, 2.01-1.83 （m, 2H）, 1.33-1.02 （m, 5H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例４２：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペラジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。３０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４１％。ESI-MS （M+H）+：458.0, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.38 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 8.13 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.01 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.86 （s, 1H）, 7.78 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.76 （dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H）, 7.72 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.44 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 7.20 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.09 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.45 （s, 2H）, 4.31-4.25 （m, 1H）, 3.64-3.62 （m, 4H）, 3.43-3.40 （m, 4H）, 2.19-2.16 （m, 2H）, 1.83-1.80 （m, 2H）, 1.37-1.28 （m, 2H）, 1.22-1.16 （m, 2H）, 1.06-1.02 （m, 1H）, 0.82 （s, 9H）。
実施例４３：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。９３ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４５％。ESI-MS （M+H）+：472.2, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.05 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.94 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.53 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.23-7.19 （m, 2H）, 6.99 （t, J = 6.8 Hz, 1H）, 4.54 （s, 2H）, 4.40-4.38 （m, 1H）, 4.10-4.08 （m, 2H）, 3.76-3.73 （m, 2H）, 3.57-3.54 （m, 3H）, 2.43-2.40 （m, 2H）, 2.30-2.27 （m, 2H）, 1.94-1.91 （m, 2H）, 1.48-1.39 （m, 2H）, 1.33-1.23 （m, 3H）, 1.17-1.13 （m, 1H）, 0.93 （s, 9H）。
実施例４４：２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0006324380
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。８５ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：５１％。ESI-MS （M+H）+：459.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.30 （d, J = 4.8 Hz, 2H）, 7.77-7.70 （m, 3H）, 7.42 （dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H）, 7.17 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.14 （s, 1H）, 6.57 （t, J = 4.8 Hz, 1H）, 4.85-4.65 （m, 2H）, 4.31 （s, 2H）, 4.31-4.28 （m, 1H）, 3.80-2.80 （m, 6H）, 2.28-2.25 （m, 2H）, 1.90-1.88 （m, 2H）, 1.45-1.42 （m, 2H）, 1.20-1.18 （m, 3H）, 0.90 （s, 9H）。
実施例４５：２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン
Figure 0006324380
２−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。８９ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：５１％。ESI-MS （M+H）+：459.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.32 （s, 1H）, 8.18 （dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.96 （s, 1H）, 7.93 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.90 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.54 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H）, 4.91-4.90 （m, 4H）, 4.53 （s, 2H）, 4.42-4.37 （m, 1H）, 3.50-3.48 （m, 4H）, 2.30-2.27 （m, 2H）, 1.94-1.91 （m, 2H）, 1.45-1.39 （m, 2H）, 1.33-1.14 （m, 3H）, 0.93 （s, 9H）。
実施例４６：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。４４ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４３％。ESI-MS （M+H）+：458.0, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 8.14 （s, 2H）, 7.78 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.76 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.71 （s, 1H）, 7.43 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.12 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 6.79 （d, J = 5.2 Hz, 2H）, 4.38-4.35 （m, 1H）, 3.62 （s, 2H）, 3.18-3.16 （m, 4H）, 2.51-2.49 （m, 4H）, 2.21-2.19 （m, 2H）, 1.83-1.80 （m, 2H）, 1.38-1.03 （m, 5H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例４７：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。９０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４９％。ESI-MS （M+H）+：473.4, HPLC：98.35%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.05 （d, J = 5.2 Hz, 2H）, 7.89 （s, 1H）, 7.82 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.77 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.25 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.15 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 6.69 （t, J = 5.2 Hz, 1H）, 4.44 （s, 2H）, 4.40-4.31 （m, 1H）, 4.00-3.58 （m, 5H）, 3.32-3.20 （m, 3H）, 2.25-2.22 （m, 4H）, 1.87-1.83 （m, 2H）, 1.39-1.36 （m, 2H）, 1.22-1.19 （m, 2H）, 1.09-1.06 （m, 1H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例４８：４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0006324380
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。９ｍｇ、黄色の油として、Ｙ：１１％。ESI-MS （M+H）+：459.2, HPLC：93.96%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.58 （s, 1H）, 8.18-8.17 （m, 1H）, 7.80 （s, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.70 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 6.97 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 4.30-4.25 （m, 3H）, 4.03-4.00 （m, 4H）, 3.21-3.19 （m, 4H）, 2.19-2.16 （m, 2H）, 1.83-1.80 （m, 2H）, 1.34-1.02 （m, 5H）, 0.82 （s, 9H）。
実施例４９：４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン
Figure 0006324380
４−（４−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。３０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３７％。ESI-MS （M+H）+：473.0, HPLC：98.76%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.11 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.81 （s, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.42 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 6.97 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.33 （s, 2H）, 4.29-4.23 （m, 1H）, 4.10-4.06 （m, 4H）, 3.28-3.26 （m, 4H）, 2.49 （s, 3H）, 2.18-2.15 （m, 2H）, 1.82-1.79 （m, 2H）, 1.36-1.01 （m, 5H）, 0.81 （s, 9H）。
実施例５０：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−フェニルピペリジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。３４ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：２２％。ESI-MS （M+H）+：456.3, HPLC：97.45%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.96 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.33-7.30 （m, 3H）, 7.26-7.19 （m, 4H）, 4.48 （s, 2H）, 4.42-4.36 （m, 1H）, 3.66-3.62 （m, 2H）, 3.24-3.17 （m, 2H）, 2.93-2.86 （m, 1H）, 2.30-2.26 （m, 2H）, 2.12-2.07 （m, 2H）, 2.03-1.91 （m, 4H）, 1.47-1.40 （m, 2H）, 1.33-1.23 （m, 2H）, 1.17-1.10 （m, 1H）, 0.93 （s, 9H）。
実施例５１：１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。２００ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５５％。ESI-MS （M+H）+：458.2。HPLC：97.89%。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.19 （dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H）, 7.76 （t, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.71 （s, 1H）, 7.52-7.48 （m, 1H）, 7.44 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 6.79 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.62 （dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H）, 4.37-4.34 （m, 1H）, 3.62 （s, 2H）, 3.49-3.46 （m, 4H）, 2.51-2.48 （m, 4H）, 2.22-2.19 （m, 2H）, 1.83-1.79 （m, 2H）, 1.33-1.07 （m, 5H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例５２：１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
工程１：２−ブロモ−６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモナフタレン−２−オール（１．３９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トランス−４−イソプロピルシクロヘキサノール（１．３３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰＰｈ３（３．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物にＤＩＡＤ（２．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃、Ｎ２下で一部ずつ迅速に添加した。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物を溶出液としてＰＥを用いたシリカゲルカラムで精製し、２−ブロモ−６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを白色の固体として得た（１．１８ｇ、Ｙ：５５％）。ESI-MS （M+H）+：347.1。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.83 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.57 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.04 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.60-4.58 （m, 1H）, 2.06-2.03 （m, 2H）, 1.54-1.36 （m, 7H）, 1.10-1.04 （m, 1H）, 0.83 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
工程２：６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
２−ブロモ−６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（１．１８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ、１．６Ｍ、３．０当量）を添加した。この混合物を−７８℃で１５分撹拌し、ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）で精製し、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを黄色の固体として得た（６５７ｍｇ、Ｙ：６６％）。ESI-MS （M+H）+：297.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.08 （s, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.90-7.87 （m, 2H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.74-4.72 （m, 1H）, 2.16-2.12 （m, 2H）, 1.66-1.46 （m, 7H）, 1.19-1.14 （m, 1H）, 0.90 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
工程３：１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（７０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を還流しながら２時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で４時間撹拌した。この混合物に水（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを得た。７７ｍｇ、白色のゴムとして、Ｙ：６６％。ESI-MS （M+H）+：444.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.00 （dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H）, 7.84 （s, 1H）, 7.80-7.70 （m, 3H）, 7.42 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 7.17 （s, 1H）, 7.13-7.07 （m, 2H）, 6.85 （t, J = 6.8 Hz, 1H）, 4.63-4.61 （m, 1H）, 4.41 （s, 2H）, 3.82-3.80 （m, 4H）, 3.36-3.34 （m, 4H）, 2.01-1.97 （m, 2H）, 1.53-1.33 （m, 7H）, 1.07-1.05 （m, 1H）, 0.79 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例５３：１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
工程１：６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製を、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製と同様にして行った。４４０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：７４％。ESI-MS （M+H）+：283.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.08 （s, 1H）, 8.24 （s, 1H）, 7.91-7.88 （m, 2H）, 7.76 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.73-4.70 （m, 1H）, 2.11-2.07 （m, 2H）, 1.67-1.57 （m, 4H）, 1.47-1.37 （m, 2H）, 1.33-1.26 （m, 3H）, 0.91 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
工程２：１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製を、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製と同様にして行った。９０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４６％。ESI-MS （M+H）+：430.3, HPLC：99.53%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.16 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.95 （s, 1H）, 7.89-7.83 （m, 2H）, 7.63 （t, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.53 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 6.93 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.80 （dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H）, 4.92-4.90 （m, 4H）, 4.78-4.76 （m, 1H）, 4.48 （s, 2H）, 3.40-3.36 （m, 4H）, 2.10-2.06 （m, 2H）, 1.71-1.60 （m, 4H）, 1.47-1.30 （m, 5H）, 0.94 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
実施例５４：１−（ピリジン−２−イル）−４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン
工程１：２−ブロモ−６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
２−ブロモ−６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレンの調製を、２−ブロモ−６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンの調製と同様にして行った。１．０９ｇ、白色の固体として、Ｙ：７６％。ESI-MS （M+H）+：359.1。
工程２：６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製を、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製と同様にして行った。７００ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：７６％。ESI-MS （M+H）+：309.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.08 （s, 1H）, 8.24 （s, 1H）, 7.91-7.88 （m, 2H）, 7.77 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.22 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.50-4.44 （m, 1H）, 2.02-1.97 （m, 2H）, 1.73-1.58 （m, 8H）, 1.51-1.38 （m, 6H）。
工程３：１−（ピリジン−２−イル）−４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（ピリジン−２−イル）−４−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペラジンの調製を、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製と同様にして行った。１４４ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６５％。ESI-MS （M+H）+：456.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.02 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 7.83 （s, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.63 （t, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.42 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.17 （s, 1H）, 7.09 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 6.92 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.75 （t, J = 6.8 Hz, 1H）, 4.39-4.37 （m, 3H）, 3.75-3.73 （m, 4H）, 3.31-3.29 （m, 4H）, 1.87-1.84 （m, 2H）, 1.59-1.51 （m, 8H）, 1.38-1.27 （m, 6H）。
実施例５５：１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
工程１：２−ブロモ−６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
２−ブロモ−６−（ヘプチルオキシ）ナフタレンの調製を、２−ブロモ−６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンの調製と同様にして行った。１．２ｇ、黄色の固体として、Ｙ：５２％。ESI-MS （M+H）+：321.1。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.88 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.46 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 7.14 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.05 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.02 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 1.85-1.79 （m, 2H）, 1.51-1.44 （m, 2H）, 1.40-1.24 （m, 6H）, 0.90 （t, J = 6.8 Hz, 3H）。
工程２：６−（ヘプチルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
６−（ヘプチルオキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製を、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドの調製と同様にして行った。５１６ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：５１％。ESI-MS （M+H）+：270.1。
工程３：１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006324380
１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製を、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製と同様にして行った。２９ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３９％。ESI-MS （M+H）+：418.2, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.12 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.91 （s, 1H）, 7.84 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.79 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.60 （td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.22 （s, 1H）, 7.19 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 6.86 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.75 （dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H）, 5.00-4.96 （m, 2H）, 4.41 （s, 2H）, 4.03 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 3.79-3.77 （m, 2H）, 3.32-3.30 （m, 4H）, 1.82-1.75 （m, 2H）, 1.50-1.30 （m, 8H）, 0.90 （t, J = 6.8 Hz, 3H）。
実施例５６：６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
工程１：６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリン
Figure 0006324380
乾燥トルエン（６０ｍＬ）中の２−メチルキノリン−６−オール（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トランス−４−イソプロピルシクロヘキサノール（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰＰｈ３（３．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にＤＩＡＤ（３．０５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃、Ｎ２下で迅速に一部ずつ添加した。次いでこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリンを黄色の油として得た（２．４３ｇ、Ｙ：６５％）。ESI-MS （M+H）+：284.1。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.91 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.90 （d, J =8.0 Hz, 1H）, 7.35 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.07 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.66-4.64 （m, 1H）, 2.70 （s, 3H）, 2.14-2.10 （m, 2H）, 1.57-1.47 （m, 7H）, 1.26-1.23 （m, 1H）, 0.91-085 （m, 6H）。
工程２：６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド
Figure 0006324380
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリン（２．３４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＳｅＯ２（３．６７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を６時間撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却し、ろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製し、６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒドを薄黄色の固体として得た（１．５ｇ、Ｙ：６３％）。ESI-MS （M+H）+：298.1。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 10.19 （s, 1H）, 8.15-8.13 （m, 2H）, 7.98 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.50 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.13 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.75-4.73 （m, 1H）, 2.17-2.13 （m, 2H）, 1.66-1.47 （m, 7H）, 1.18-1.16 （m, 1H）, 0.91 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
工程３：６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン
Figure 0006324380
６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリンの調製を、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製と同様にして行った。１３５ｍｇ、薄黄色のゴムとして、Ｙ：７５％。ESI-MS （M+H）+：445.3, HPLC：99.31%-99.36%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.41 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.13 （dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H）, 8.07 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.86-7.85 （m, 1H）, 7.60 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.54 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 6.95-6.92 （m, 1H）, 4.82-4.80 （m, 1H）, 4.62 （s, 2H）, 3.97-3.94 （m, 4H）, 3.49-3.47 （m, 4H）, 2.17-2.13 （m, 2H）, 1.67-1.68 （m, 7H）, 1.24-1.20 （m, 1H）, 0.93 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例５７：３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−（アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（１４２ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを白色の固体として得た（１８０ｍｇ、Ｙ：７０％）。ESI-MS （M+H）+：478.4。
工程２：３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応溶液を撹拌しながら６５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを６に調節した。次いで溶媒を真空中で蒸発させ、黄色の固体を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製し、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。７７ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：４４％。ESI-MS （M+H）+：464.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.84 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.24 （dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.76-4.75 （m, 1H）, 4.52-4.43 （m, 2H）, 4.23-3.96 （m, 4H）, 2.68-2.58 （m, 1H）, 2.36-2.28 （m, 1H）, 2.14-2.11 （m, 2H）, 2.01-1.85 （m, 3H）, 1.68-1.45 （m, 9H）, 1.37-1.30 （m, 2H）, 1.24-1.17 （m, 1H）, 1.03-0.78 （m, 8H）。
実施例５８：３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。８０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４５％。ESI-MS （M+H）+：492.3。
工程２：３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。４０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６０％。ESI-MS （M+H）+：478.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.75-7.67 （m, 3H）, 7.47 （dd, J = 8.4, 16 Hz, 1H）, 7.16-7.12 （m, 2H）, 4.30-4.23 （m, 1H）, 4.17 （s, 2H）, 3.97-3.88 （m, 4H）, 3.61-3.48 （m, 2H）, 2.56-2.52 （m, 1H）, 2.27-2.20 （m, 3H）, 2.03-1.75 （m, 4H）, 1.52-1.37 （m, 5H）, 1.28-1.05 （m, 5H）, 0.89 （s, 9H）。
実施例５９：３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。７８ｍｇ、ａｓとして黄色のゴム、Ｙ：３７％ 。ESI-MS （M+H）+：465.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 8.23 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.09 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.13 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.62 （s, 2H）, 4.45-4.42 （m, 1H）, 4.23-4.21 （m, 2H）, 4.01-3.99 （m, 2H）, 3.65 （s, 3H）, 2.66-2.64 （m, 1H）, 2.37-2.35 （m, 1H）, 1.98-1.92 （m, 3H）, 1.86-1.75 （m, 4H）, 1.58-1.54 （m, 3H）, 1.36-1.28 （m, 6H）, 1.00 （s, 3H）, 0.99 （s, 3H）, 0.88-0.85 （m, 1H）。
工程２：３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。３６ｍｇ、黄色のゴムとして、Ｙ：５４％。ESI-MS （M+H）+：451.2, HPLC：96.10%-98.29%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.24 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.43-7.39 （m, 2H）, 7.30 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.72 （s, 2H）, 4.54-4.49 （m, 1H）, 4.39-4.38 （m, 2H）, 4.10-4.08 （m, 2H）, 2.78-2.70 （m, 1H）, 2.35-2.32 （m, 1H）, 1.98-1.94 （m, 5H）, 1.78-1.72 （m, 7H）, 1.41-1.36（m, 4H）, 1.01 （s, 3H）, 1.00 （s, 3H）, 0.88-0.86 （m, 1H）。
実施例６０：３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。１．２ｇ、黄色の固体として、Ｙ：２８％。ESI-MS （M+H）+：452.3。
工程２：３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（ヘプチルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。２２ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４０％。ESI-MS （M+H）+：438.0, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.91 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.47 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.25 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.93 （s, 2H）, 4.16-4.08 （m, 4H）, 4.00-3.96 （m, 2H）, 2.64-2.59 （m, 1H）, 2.26-2.24 （m, 1H）, 2.00-1.84 （m, 5H）, 1.65-1.52 （m, 4H）, 1.50-1.28 （m, 8H）, 1.01-0.90 （m, 5H）。
実施例６１：３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。１００ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６８％。ESI-MS （M+H）+：464.3。
工程２：３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。４０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：５０％。ESI-MS （M+H）+：450.2, HPLC：98.19%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.83 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.45 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.28 （s, 1H）, 7.22 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.76-4.73 （m, 1H）, 4.43 （br, 2H）, 4.14-4.08 （m, 2H）, 4.04-3.95 （m, 2H）, 2.65-2.61 （m, 1H）, 2.35-2.30 （m, 2H）, 2.08-1.84 （m, 5H）, 1.69-1.58 （m, 6H）, 1.46-1.30 （m, 7H）, 0.96-0.79 （m, 4H）。
実施例６２：３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。１１０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６７％。ESI-MS （M+H）+：464.3。
工程２：３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。７８ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：７４％。ESI-MS （M+H）+：450.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.78 （s, 1H）, 7.72 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.70 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.15 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.09 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.39-4.29 （m, 3H）, 4.08-3.97 （m, 2H）, 3.90-3.84 （m, 2H）, 2.55-2.46 （m, 1H）, 2.21-2.15 （m, 1H）, 1.88-1.71 （m, 5H）, 1.66-1.41 （m, 6H）, 1.27-1.16 （m, 4H）, 0.88-0.66 （m, 8H）。
実施例６３：３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。１６０ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６０％。ESI-MS （M+H）+：490.3。
工程２：３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。１１３ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６０％。ESI-MS （M+H）+：446.2, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.90 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H）, 4.55-4.50 （m, 2H）, 4.43-4.41 （m, 1H）, 4.22-3.97 （m, 4H）, 2.68-2.58 （m, 1H）, 2.33-2.28 （m, 1H）, 2.01-1.84 （m, 5H）, 1.73-1.61 （m, 10H）, 1.56-1.41 （m, 6H）, 1.37-1.28 （m, 2H）, 1.02-0.80 （m, 2H）。
実施例６４：３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
メチル３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製を、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの調製と同様にして行った。１５０ｍｇ、薄黄色のゴムとして、Ｙ：３９％。ESI-MS （M+H）+：465.2。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.97 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.36 （dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.07 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.66-4.64 （m, 1H）, 3.88 （s, 2H）, 3.65 （s, 3H）, 3.68-3.52 （m, 2H）, 2.98-2.96 （m, 2H）, 2.15-2.11 （m, 2H）, 2.09-2.05 （m, 2H）, 1.90-1.79 （m, 3H）, 1.64-1.55 （m, 5H）, 1.44-1.41（m, 3H）, 1.32-1.25 （m, 7H）, 0.90 （t, J = 7.6 Hz, 3H）。
工程２：３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製と同様にして行った。３５ｍｇ、薄黄色のゴムとして、Ｙ：３０％。ESI-MS （M+H）+：451.2, HPLC：94.16%-98.14%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.24 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.99 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.44 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 4.76-4.72 （m, 3H）, 4.39-4.37 （m, 2H）, 4.12-4.10 （m, 2H）, 2.76-2.73 （m, 1H）, 2.42-4.40 （m, 1H）, 2.10-1.86 （m, 5H）, 1.71-1.63 （m, 6H）, 1.43-1.29 （m, 7H）, 1.03-0.95 （m, 1H）, 0.92 （t, J = 7.2 Hz, 3H）, 0.87-0.83 （m, 1H）。
実施例６５：３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
工程１：メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル３−（アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（１３２ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８５ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を４時間室温で撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを８に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製し、メチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを黄色のゴムとして得た（４１ｍｇ、Ｙ：１３％）。ESI-MS （M+H）+：479.3。
工程２：３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）中のＮａＯＨ（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。反応溶液を撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。濃縮後、残留物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸を無色のゴムとして得た（５ｍｇ、Ｙ：１５％）。ESI-MS （M+H）+：465.2, HPLC：95.96%-97.07%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 8.11 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.86 （d, J =9.2 Hz, 1H）, 7.37 （d, J =8.8 Hz, 1H）, 7.34 （dd, J =9.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.19 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 4.68 -4.67 （m, 1H）, 4.06 （s, 2H）, 3.75-3.71 （m, 2H）, 3.34-3.30 （m, 2H）, 2.06-2.02 （m, 3H）, 1.82-1.72 （m, 3H）, 1.56-1.41 （m, 9H）, 1.25-1.20 （m, 6H）, 0.84 （d, J = 6.8 Hz, 6H）。
実施例６６：４−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006324380
４−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸の調製を、１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの調製と同様にして行った。８５ｍｇ、白色の固体として、Ｙ：６３％。ESI-MS （M+H）+：478.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.89 （s, 1H）, 7.84 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.45 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.18 （dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H）, 4.50-4.44 （m, 2H）, 4.39-4.35 （m, 1H）, 4.17-4.08 （m, 2H）, 4.00-3.93 （m, 2H）, 2.75-2.55 （m, 2H）, 2.28-2.25 （m, 2H）, 2.02-1.99 （m, 2H）, 1.92-1.89 （m, 2H）, 1.73-1.71 （m, 1H）, 1.68-1.62 （m, 3H）, 1.60-1.52 （m, 3H）, 1.33-1.21 （m, 3H）, 1.18-1.09 （m, 2H）, 0.92 （s, 9H）。
実施例６７：６−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 0006324380
６−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの調製を、２−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの調製と同様にして行った。５０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：５４％。ESI-MS （M+H）+：492.3, HPLC：100.00%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.72 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （s, 1H）, 7.33 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.09 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.73 （s, 4H）, 4.35-4.30 （m, 1H）, 3.72 （s, 2H）, 3.51 （s, 4H）, 2.28-2.25 （m, 2H）, 1.92-1.87 （m, 2H）, 1.45-1.36 （m, 2H）, 1.30-1.20 （m, 2H）, 1.15-1.08 （m, 1H）, 0.91 （s, 9H）。
実施例６８：３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
工程１：エチル３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
Figure 0006324380
エチル３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの調製を、メチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートの調製と同様にして行った。８６ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３０％。ESI-MS （M+H）+：450.3。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 7.75 （s, 1H）, 7.72 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.40 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.18-7.13 （m, 2H）, 4.31-4.24 （m, 3H）, 4.12 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.79-3.72 （m, 2H）, 3.28-3.25 （m, 2H）, 2.41-2.39 （m, 1H）, 2.24-2.19 （m, 4H）, 1.91-1.88 （m, 2H）, 1.48-1.37 （m, 2H）, 1.26 （t, J = 7.2 Hz, , 3H）, 1.17-1.02 （m, 3H）, 0.90 （s, 9H）。
工程２：３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
Figure 0006324380
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製を、４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製と同様にして行った。３５ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：４４％。ESI-MS （M+H）+：422.3, HPLC：97.51%。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ： 7.82 （s, 1H）, 7.79-7.75 （m, 2H）, 7.44 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.14 （dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H）, 4.35-4.32 （m, 1H）, 4.28 （s, 2H）, 3.44-3.36 （m, 4H）, 2.26-2.23 （m, 2H）, 2.17-2.15 （m, 2H）, 1.94-1.87 （m, 3H）, 1.43-1.35 （m, 2H）, 1.28-1.22 （m, 2H）, 1.12-1.06 （m, 1H）, 0.90 （s, 9H）。
実施例６９：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：メチル４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
エタノール（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。黄色の溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８．６ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、クエン酸を添加し、濃縮した。固体を水とろ液に懸濁し、収集した固体を水で徹底的に洗浄した。固体をＨＰＬＣ精製することにより、生成物を得た（６２．７ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４７９．３０［Ｍ＋１］。水酸化リチウム（１５．７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（６２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、濃ＨＣｌ（２００μＬ）を添加して可溶化した。分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（６３ｍｇ、２０％）。LCMS （100%, RT = 1.57分, m/z = 465.30。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ ppm 0.94 （s, 9 H） 1.06 - 1.60 （m, 5 H）, 1.86 - 1.99 （m, 2H）, 2.00- 2.10 （m, 12 H）, 2.24 - 2.37 （m, 2 H） 4.32 - 4.46 （m, 1 H） 4.49 （s, 2 H） 7.34 （d, J=2.51 Hz, 1 H） 7.42 （dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H）, 7.47 （d, J=8.53 Hz, 1 H） 8.01 （d, J=9.29 Hz, 1 H） 8.28 （d, J=8.28 Hz, 1 H）。
工程２：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
水酸化リチウム（１５．７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（６２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、濃ＨＣｌ（２００μＬ）を添加して可溶化した。分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（２．３ｍｇ、４％）。LCMS（100%, RT = 1.57分, m/z = 465.30。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ ppm 0.94 （s, 9 H） 1.06 - 1.60 （m, 5 H）, 1.86 - 1.99 （m, 2H）, 2.00- 2.10 （m, 12 H）, 2.24 - 2.37 （m, 2 H） 4.32 - 4.46 （m, 1 H） 4.49 （s, 2 H） 7.34 （d, J=2.51 Hz, 1 H） 7.42 （dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H）, 7.47 （d, J=8.53 Hz, 1 H） 8.01 （d, J=9.29 Hz, 1 H） 8.28 （d, J=8.28 Hz, 1 H）。
実施例７０：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
エタノール（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（２２３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液中で分配した。収集した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ下でＳｉゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た（１７３．２ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４９２．２０。水（０．７８８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）中の２Ｍの水酸化リチウム一水和物を、４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルテトラヒドロフラン（０．７８８ｍＬ、９．７１ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．７８８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中の（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、濃ＨＣｌ（２００μＬ）を添加した。沈殿物を水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を得た（１００ｍｇ、１００％）。LCMS（100%, RT = 1.68分, m/z = 478.20)。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 7.93 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.60 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 1.85, 8.50 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 2.38 Hz, 1H）, 7.21 （dd, J = 2.51, 8.97 Hz, 1H）, 4.40 （tt, J = 4.27, 10.75 Hz, 1H）, 3.75 （m, 2H）, 2.70 （s, 3H）, 2.30 （d, J = 11.92 Hz, 2H）, 2.10 （br． s．, 12H）, 1.94 （d, J = 13.43 Hz, 2H）, 1.05 - 1.54 （m, 5H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７１：８−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。６．７ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３４％。LCMS（100%, RT = 1.65分, m/z = 450.20)。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 7.92 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.60 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.19 （dd, J = 2.48, 8.94 Hz, 1H）, 4.37 - 4.48 （m, 1H）, 4.28 - 4.36 （m, 2H）, 3.43 （s, 2H）, 1.06 - 2.64 （m, 18H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７２：９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。２３７ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：６８％。LCMS（100%, RT = 1.66分, m/z = 464.20)。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.01 （d, J = 4.20 Hz, 1H）, 7.89 （d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.31 （s, 1H）, 7.15 - 7.25 （m, 1H）, 4.61 - 4.79 （m, 2H）, 4.30 - 4.49 （m, 1H）, 3.37 - 3.78 （m, 2H）, 1.06 - 2.77 （m, 20H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７３：３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。１５０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：２９％。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４６４．２０［Ｍ＋１］。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 7.94 - 8.03 （m, 1H）, 7.90 （d, J = 7.97 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.47 - 7.62 （m, 1H）, 7.33 （br． s．, 1H）, 7.22 （d, J = 8.97 Hz, 1H）, 4.46 （d, J = 14.31 Hz, 2H）, 4.28 - 4.41 （m, 0H）, 3.39 - 3.67 （m, 2H）, 1.04 - 3.04 （m, 20H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７４：３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸
Figure 0006324380
３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。１５０ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：２９％。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋１］。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 7.94 - 8.03 （m, 1H）, 7.90 （d, J = 7.97 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.47 - 7.62 （m, 1H）, 7.33 （br． s．, 1H）, 7.22 （d, J = 8.97 Hz, 1H）, 4.46 （d, J = 14.31 Hz, 2H）, 4.28 - 4.41 （m, 0H）, 3.39 - 3.67 （m, 2H）, 1.04 - 3.04 （m, 20H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７５：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。６４ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：３７％。LCMS（100%, RT = 1.63分, m/z = 450.30)。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 7.92 （s, 1H）, 7.88 （d, J = 8.41 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.16 Hz, 1H）, 7.51 （dd, J = 1.85, 8.50 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 2.26 Hz, 1H）, 7.20 （dd, J = 2.48, 9.00 Hz, 1H）, 4.38 - 4.46 （m, 1H）, 4.37 （s, 2H）, 1.82 - 2.36 （m, 14H）, 1.03 - 1.55 （m, 5H）, 0.94 （s, 9H）。
実施例７６：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸の調製を、３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の調製と同様にして行った。３２ｍｇ、黄色の固体として、Ｙ：１９％。ＬＣＭＳ （１００％、ＲＴ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝５１９．３０）。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26 （dd, J = 1.63, 9.04 Hz, 1H）, 8.13 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 1.82 Hz, 1H）, 7.67 （dd, J = 2.07, 9.10 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.46 - 4.57 （m, 1H）, 4.41 （s, 2H）, 2.23 （dd, J = 3.20, 9.91 Hz, 4H）, 1.98 - 2.16 （m, 6H）, 1.93 （d, J = 10.67 Hz, 4H）, 1.44 - 1.62 （m, 2H）, 1.04 - 1.34 （m, 3H）, 0.93 （s, 9H）。
実施例７７：４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン
Figure 0006324380
４−ブロモアニソール（９．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。０℃でＭｅ３ＳｉＣｌ（１２．７ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン（８．１ｇ、９０％収量）を淡黄色の油として得た。1H NMR （300 MHz, CDCl3）δ： 7.48 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 6.95 （d, J = 11.2 Hz, 2H）, 3.84 （s, 3H）, 0.27 （s, 9H）。
工程２：４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン
Figure 0006324380
アンモニア（１００ｍＬ）を−７８℃で濃縮した。無水Ｅｔ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン（１８．０ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）、続いてＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびナトリウム（２３．０ｇ、１．０ｍｏｌ、１０．０当量）を−３３℃で一部ずつ添加した。追加のＥｔＯＨ（（５０ｍＬ）を添加し、アンモニアを１６時間かけてそのまま蒸発させた。残留物に水（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでシュウ酸（２．７１ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．３当量）を添加した。得られた無色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノンを淡黄色の油として得た（１４．０ｇ、７２％収量）。1H NMR （300 MHz, CDCl3）δ：2.44-2.39 （m, 2H）, 2.33-2.22 （m, 2H）, 2.11-2.05 （m, 2H）, 1.53-1.47 （m, 2H）, 0.96-0.87 （m, 1H）, 0.00 （s, 9H）。
工程３：シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール
Figure 0006324380
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬ−セレクトリド（１６５ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、−７８℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。温度を３時間維持し、次いでこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、その後水でクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、次いで水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、３Ｍ）、続いて過酸化水素（８０ｍＬ、３０％）を添加した。３時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、生成物シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノールを白色の固体として得た（１０．０ｇ、５１％収量）。1H NMR （300 MHz, CDCl3）δ： 4.05 （s, 1H）, 1.75 （bs, 2H）, 1.58-1.43 （m, 7H）, 0.55 （bs, 1H）, 0.00 （s, 9H）。
工程４：シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルメタンスルホネート
Figure 0006324380
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール（３４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液にＭｓ２Ｏ（４１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた溶液をそのまま室温まで温め、４時間撹拌した。次いでこの混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、未精製の生成物シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルメタンスルホネートを黄色の油として得て（４１５ｍｇ、８３％収量）、これをそれ以上精製しないで次の工程で使用した。LCMS：m/z251.3[M+H]+。
工程５：メチル４−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（６６３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＭｇＳＯ４（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、４８時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、そこにＮａＢＨ３ＣＮ（５７１ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を２４時間還流した。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を真空中で濃縮し、メチル４−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（８１９ｍｇ、８０％収量）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 9.98 （s, 1H）, 7.89 （s, 1H）, 7.77 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 7.14 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.17 （s, 2H）, 3.60 （s, 3H）, 1.91-1.87 （m, 12H）; ESI-MS （M+H）+： 340.2。
工程６：メチル４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを希ＨＣｌで６に調節した。得られた混合物を分取用ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；２０％から９５％）で精製し、１６９ｍｇ（３４％収量）のメチル４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。LCMS：m/z 494.3 [M+H] +。
工程７：４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
混合された溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：１、６ｍＬ）中のメチル４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた溶液を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物のｐＨを６．０に調節し、分取用ＨＰＬＣ（移動相として１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；２０％から９５％）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、６７％収量）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 7.76-7.70 （m, 3H）, 7.42 （d, J = 10.0 Hz, 1H）, 7.32 （s, 1H）, 7.10 （dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H）, 4.39-4.37 （m, 1H）, 3.75 （s, 2H）, 2.25-2.19 （m, 2H）, 1.85-1.74 （m, 8H）, 1.63-1.56 （m, 6H）, 1.34-1.25 （m, 4H）, 0.56-0.52 （m, 1H）, 0.01 （s, 9）; LCMS m/z 480.3 [M+H] +。
実施例７８：４−（（（６−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール
Figure 0006324380
５００ｍｌの丸底フラスコにＬｉＡｌＨ４（１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、０．７５当量）および無水エーテル（１５０ｍＬ）を入れた。この混合物に、エーテル（７５ｍＬ）中の４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン（１１．３ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した；次いで希塩酸（２Ｍ）を用いて反応を慎重に止めた。水層をエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテルを減圧下で除去し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（９．２ｇ、４５％収量）。1H NMR （300 MHz, CDCl3）δ： 3.58-3.52 （m, 1H）, 2.09-2.06 （m, 2H）, 1.83-1.79 （m, 2H）, 1.29-1.13 （m, 5H）, 0.50-0.42 （m, 1H）, 0.00 （s, 9H）。
工程２：トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルメタンスルホネート
Figure 0006324380
実施例７７の工程４（シス類似体）と同じ条件に従って、表題の化合物を黄色の油として得た（３５０ｍｇ、２０％収量）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
工程３：４−（（（６−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルメタンスルホネートを使用し、実施例７７の工程６〜７（トランス類似体）と同じ置換および加水分解条件に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（１０ｍｇ、５３％収量）。LCMS m/z 480.2 [M+H] +;1H NMR （400 MHz, DMSO-d6, CD3OD）δ： 7.86-7.80 （m, 3H）, 7.47 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.26 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.21 （dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H）, 4.55 （bs, 1H）, 4.15 （bs, 2H）, 2.16-2.12 （m, 2H）, 1.96-1.89 （m, 12H）, 1.66-1.61 （m, 6H）, 0.75-0.70 （m, 1H）, 0.01 （s, 9）。
実施例８０：４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＴＳＡ（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびベンジルアミン（２．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物をディーン・スタークトラップで２４時間加熱還流した。この混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、続いて石油エーテルおよびＥｒｔＯＡｃから再結晶させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．３ｇ、Ｙ：２０％）。LCMS m/z 302.2 [M+1] +;1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ： 9.68 （bs, 1H）, 7.35 （bs, 5H）, 4.23 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.85 （s, 2H）, 2.55 （s, 2H）, 2.23-2.17 （m, 2H）, 1.93-1.64 （m, 6H）, 1.30 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
工程２：エチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をＮ２で３回パージした。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、この混合物をＨ２で２回パージした。得られた混合物を室温でＨ２バルーン下で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、８０％）。LCMS m/z 212.1 [M+H] +； 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 8.42 （bs, 2H）, 4.10 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.63 （bs, 2H）, 2.15-1.89 （m, 8H）, 1.17 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。
工程３：エチル４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を０℃で３０分撹拌した。次いで反応を水（５ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得て（１６３ｍｇ、４１％収量）、これをそれ以上精製しないで次の工程で使用した。LCMS m/z 214.1 [M+H] +。
工程４：エチル４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．７７ｍｏｌ、１．０当量）、６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（２３９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｃＯＨ（１３９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０分加熱還流した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。次いで反応を水（５ｍＬ）で止め、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０％から９５％、０．０５％ＴＦＡ含有）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１６９ｍｇ、３５％収量）。LCMS m/z 508.3 [M+1] +。
工程５：４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
混合された溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４：１、５ｍＬ）中のエチル４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、結果得られた混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物のｐＨを希ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で６に調節した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０％から９５％、０．０５％ＴＦＡ含有）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（８４ｍｇ、５２％収量）。LCMS m/z 480.3 [M+1] +；1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 7.82-7.76 （m, 3H）, 7.48 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.13 （dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H）, 4.37-4.36 （m, 1H）, 4.10-4.08 （m, 1H）, 3.96 （s, 2H）, 2.21-2.11 （m, 4H）, 1.83-1.55 （m, 10H）, 1.36-1.07 （m, 5H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例８１：４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
工程１：４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
Figure 0006324380
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、結果得られた混合物を３０分撹拌した。次いで反応を水（５ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得て（１３０ｍｇ、５６％収量）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。LCMS m/z 172.1 [M+H] +。
工程２：４−（（６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
Figure 0006324380
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール（１３０ｍｇ、０．７６ｍｏｌ、１．０当量）、６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（２３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＯＡｃ（１３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を３０分加熱還流した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この混合物をさらに１６時間室温で撹拌した。次いで反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０％から９５％、０．０５％ＴＦＡ含有）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（３９ｍｇ、１４％収量）。LCMS m/z 466.3 [M+1] +； 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 8.70 （bs, 2H）, 7.92 （s, 1H）, 7.87-7.82 （m, 2H）, 7.52 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.19 （dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H）, 4.84 （bs, 1H）, 4.40-4.39 （m, 1H）, 4.18 （bs, 2H）, 3.81-3.79 （m, 1H）, 3.28 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 3.12 （d, J = 10.8 Hz, 1H）, 2.21-2.19 （m, 3H）, 1.84-1.08 （m, 16H）, 0.88 （s, 9H）。
実施例８２：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
工程１：４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006324380
エタノール（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２３８ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１／０１７５６１Ａ１）およびメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）（プライム・オーガニクス（Prime Organics））の溶液を２時間加熱還流した。黄色の溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、３日加熱還流した。この混合物を冷却し、濃縮した。固体をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに懸濁し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物として固体を得た（２１７ｍｇ、５９％収量）。LCMS：Rt=1.69分 m/z 478.30 [M+1]。1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ ppm 0.88 - 0.95 （m, 9 H） 1.02 - 1.35 （m, 9 H） 1.35 - 1.54 （m, 2 H） 1.60 - 1.73 （m, 6 H） 1.75 - 1.87 （m, 6 H） 1.90 （d, J=12.99 Hz, 2 H） 2.27 （d, J=11.67 Hz, 2 H） 3.66 （s, 3 H） 3.85 （s, 2 H） 4.17 - 4.35 （m, 1 H） 7.02 - 7.17 （m, 2 H） 7.39 （d, J=8.41 Hz, 1 H） 7.61 - 7.78 （m, 3 H）。
工程２：４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
水（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ水酸化リチウム一水和物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−｛［６−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（２１７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、ＴＦＡ（２００μＬ）を添加して可溶化した。分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（１３５ｍｇ、６４％）。HPLC （100%, RT = 1.483分）、LCMS （100%, RT = 1.64分, m/z = 464.30）。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ ppm 0.94 （s, 9 H） 1.03 - 1.56 （m, 5 H） 1.94 （d, J=14.56 Hz, 2 H） 2.03 （d, J=7.03 Hz, 12 H） 2.29 （d, J=11.23 Hz, 2 H） 4.27 （s, 2 H） 4.33 - 4.46 （m, 1 H） 7.19 （d, J=11.36 Hz, 1 H） 7.30 （s, 1 H） 7.49 （d, J=8.41 Hz, 1 H） 7.82 （d, J=8.97 Hz, 1 H） 7.87 （d, J=8.60 Hz, 1 H） 7.90 （s, 1 H）。
実施例８３：９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。上記の混合物に水（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の３ＭのＮａＯＨを添加した。これをマイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱した。１ＮのＨＣｌで中和し、ろ過し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい酸を白色の粉末として収集した（３０ｍｇ、２段階で収量５４％）。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.00 （br． S．, 1H）, 7.78 - 7.90 （m, 2H）, 7.57 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 2.01 Hz, 1H）, 7.23 （dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H）, 4.52 - 4.78 （m, 3H）, 3.58 - 3.70 （m, 2H）, 3.35 - 3.47 （m, 1H）, 2.47 - 2.69 （m, 2H）, 1.82 - 2.35 （m, 9H）, 1.24 - 1.79 （m, 10H）, 0.93 （t, J = 7.15 Hz, 3H）; LCMS m/z 436.1 [M+H]+。
実施例８４：９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルメタンスルホネート
Figure 0006324380
塩化メチレン（３００．０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、シス／トランスの混合物、約２０／８０、ユーケミカルズ（Ｙｏｕｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、およびトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。反応混合物を０℃から室温まで一晩で撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸（水中５％）、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、凍結乾燥器で一晩乾燥させ、収集し、表題の化合物を白色の固体として得た（２３．９ｇ、８２％、シスおよびトランスの混合物、比率はＮＭＲに基づき約２０／８０）；1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 4.50 - 5.13 （m, 1H）, 3.05 （s, 3H）, 1.94 - 2.37 （m, 4H）, 1.35 - 1.91 （m, 5H）。
工程２：６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドおよび６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．１４ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物にメタンスルホン酸４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルエステル（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）を２部に分けて添加した（２番目の分は、４時間加熱後に添加した）。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで未精製の混合物をイスコ（ＩＳＣＯ）カラムクロマトグラフィー（０％から３０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配）で精製し、２種の異性体を得た（２．９５ｇ、３９％のシス異性体、および１．２３ｇ、１６％のトランス異性体）。シス異性体：LCMS：RT 2.01、MH+ 323.1、1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 10.10 （s, 1H）, 8.26 （s, 1H）, 7.93 （d, J = 8.78 Hz, 2H）, 7.78 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.25 - 7.30 （m, 1H）, 7.20 （d, J = 2.01 Hz, 1H）, 4.76 - 4.86 （m, 1H）, 2.28 （d, J = 14.81 Hz, 2H）, 2.07 - 2.22 （m, 1H）, 1.75 - 1.92 （m, 4H）, 1.61 - 1.72 （m, 2H）；トランス異性体： LCMS： RT 2.00分; MH+ 323.1; 1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 10.10 （s, 1H）, 8.26 （s, 1H）, 7.86 - 7.97 （m, 2H）, 7.79 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.14 - 7.24 （m, 2H）, 4.32 - 4.50 （m, 1H）, 2.37 （d, J = 5.77 Hz, 2H）, 2.12 （d, J = 6.02 Hz, 3H）, 1.47 - 1.58 （m, 4H）。
工程３：５−ヨード−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（３．０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）および塩化ジルコニウム（０．３０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（２．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから完全な変換と望ましい生成物の形成が示された。チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで後処理し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をメタノールから再結晶させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４．０６ｇ、９７％）。LCMS：RT：2.18分、MH+ 449.0；1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 10.15 （s, 1H）, 8.20 - 8.31 （m, 2H）, 7.92 - 8.02 （m, 2H）, 7.24 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.94 （br． S．, 1H）, 1.98 - 2.30 （m, 5H）, 1.76 - 1.89 （m, 2H）, 1.64 （t, J = 14.06 Hz, 2H）。
工程４：５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＷＯ２００６／０５７８６９（参照によりその全体が開示に組み入れられる）でＡｉｃｈｅｒ、Ｔｈｏｍａｓ．Ｄ．らにより報告された手法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−ヨード−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（７．８ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒで脱気した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（５．８ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をアルゴン雰囲気下で８５℃で撹拌した。５時間撹拌した後、ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず望ましい生成物が形成されたことが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（５回）。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いでメタノールから固体を結晶化し、生成物を白色の粉末として得た（１．８８ｇ、５４％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 10.12 （s, 1H）, 8.63 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 8.45 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.21 （d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.02 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.79 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.17 （br． S．, 1H）, 2.35 - 2.47 （m, 1H）, 2.07 （d, J = 13.55 Hz, 2H）, 1.53 - 1.85 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 391.10。
工程５：９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
１，２−ジクロロエタン（２．００ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（アドバンスト・ケムブロックス（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ）、６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。次いで５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳから、メチル９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの形成が示した（ＲＴは１．５６分；ＭＨ＋５５８．３）。酢酸エチルおよびブラインで後処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解させ、水（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水酸化リチウムを添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。濃ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（４９ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.47分；MH+ 544.2； 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 9.36 （br． S．, 1H）, 8.09 - 8.30 （m, 3H）, 7.83 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.12 （br． S．, 1H）, 4.56 - 4.79 （m, 2H）, 3.53 （d, J = 15.56 Hz, 2H）, 3.13 - 3.32 （m, 1H）, 2.32 - 2.47 （m, 3H）, 1.85 - 2.28 （m, 8H）, 1.50 - 1.82 （m, 8H）。
実施例８５：３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
Figure 0006324380
３００ｍＬのエタノール中の５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（５．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物に濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１ｇ）を添加した。この混合物を、室温で、５ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力下で８時間水素化し、ろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を得て、これを２０ｍＬの水で洗浄し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（５．０ｇ、収量：８２％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.57 （br s, 3H）, 8.16 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.07-8.06 （m, 2H）, 7.75 （dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.08 （s, 1H）, 4.15 （s, 2H）, 2.49-2.41 （m, 1H）, 2.05-2.02 （m, 2H）, 1.74-1.60 （m, 6H）; ESI-MS （M-NH2）： 375.1。
工程２：３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波で１００℃で２０分加熱した。ＬＣＭＳから望ましいエステルであるメチル３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボキシレートの形成が示された（ＲＴは１．６６分、ＭＨ＋５７２．３）。酢酸エチルおよびブラインで後処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、水（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの水酸化ナトリウムで処置し、マイクロ波で１００℃で１０分加熱し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（１５ｍｇ）。LCMS：RT 1.57分；MH+558.3；1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 1.26 Hz, 1H）, 7.68 （dd, J = 1.88, 9.16 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02 （br． S．, 1H）, 4.23 - 4.43 （m, 2H）, 3.39 （t, J = 8.41 Hz, 1H）, 2.75 （t, J = 8.53 Hz, 1H）, 2.06 - 2.46 （m, 6H）, 1.15 - 1.91 （m, 15H）。
実施例８６：３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−プロピオン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に関して説明した手法に従ってメチル３−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパノアートおよび５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒドから調製した。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.77 （br． S．, 2H）, 8.22 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 8.04 - 8.16 （m, 2H）, 7.64 - 7.76 （m, 2H）, 5.10 （br． S．, 1H）, 4.15 - 4.30 （m, 2H）, 2.35 - 2.46 （m, 1H）, 2.10 - 2.19 （m, 2H）, 1.98 - 2.09 （m, 2H）, 1.79 - 1.93 （m, 6H）, 1.57 - 1.78 （m, 6H）, 1.44 - 1.55 （m, 6H）, 1.33 - 1.43 （m, 2H）; ESI/MH+ 572.3。
実施例８７：３−（４−（メチル（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパン酸
Figure 0006324380
水（１．５ｍＬ、２．０Ｅ１ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒド中の３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−プロピオン酸（３５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（２４ｍｇ）。LCMS：RT 1.52分；MH+586.3；1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.24 - 8.32 （m, 1H）, 8.12 - 8.19 （m, 1H）, 8.05 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.54 - 7.69 （m, 2H）, 5.03 （br． S．, 1H）, 4.89 （br． S．, 1H）, 3.99 （d, J = 13.05 Hz, 1H）, 2.67 （s, 3H）, 1.95 - 2.38 （m, 11H）, 1.62 - 1.91 （m, 12H）, 1.49 - 1.59 （m, 2H）。
実施例８８：９−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
工程１：１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）エタノール
Figure 0006324380
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、トルエン／ＴＨＦ（７５／２５混合物）（８．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムを一滴ずつ添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、そのまま反応混合物を温めて、その少し後に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をイスコ（０／１００から６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）で精製して、表題の生成物を無色の油として得た（２．１ｇ）。LC-MS：RT 1.97分;ESI：389.0 （M-OH） および429.0 （M+Na）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.17 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.98 - 8.05 （m, 1H）, 7.89 （s, 1H）, 7.57 - 7.65 （m, 2H）, 5.31 （d, J = 4.02 Hz, 1H）, 5.06 （br． S．, 1H）, 4.77 - 4.96 （m, 1H）, 2.42 （br． S．, 1H）, 2.00 - 2.10 （m, 2H）, 1.57 - 1.80 （m, 6H）, 1.39 （d, J = 6.53 Hz, 3H）。
工程２：６−（１−ブロモエチル）−１−（トリフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノール（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチレン（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ三臭化リンを添加した。この混合物を室温で１０分撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ、濃縮し、表題の生成物を無色の油として得て（２．１ｇ、ＬＣＭＳに基づき約３０％のＳＭ含有）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。LCMS：RT 2.37分;ESI：389.0 （M-Br）。
工程３：メチル９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（６０９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−（１−ブロモ−エチル）−１−トリフルオロ−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をイスコ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００から５０／５０の勾配）で精製し、表題の生成物を白色の粉末として得た（５５５ｍｇ）。LC-MS：RT 1.61分、MH+572.1。
工程４：９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
メチル９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた。次いで３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。次いで反応混合物を２ＮのＨＣｌで中和した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を白色の粉末として得た。
実施例８９：９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
工程１：９−（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）−エチル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006324380
ラセミ体の９−｛１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（４９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をキラル分離（ロータス・セパレーションズ（Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）による）に送った。その方法は以下の通り：ＩＣ（２×１５ｃｍ）、２５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍｌ／分、２２０ｎＭ；初期体積：１ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬメタノール。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（１６１ｍｇ、ＨＰＬＣに基づき純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を無作為にＲ−異性体と指定し、ピーク番号２（３３３ｍｇ、ＨＰＬＣに基づき純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を無作為にＳ−異性体と指定した（この画分に存在する溶媒の残留物は後で次の工程からの回収率により確認された）。
工程２：９−（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）−エチル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）−エチル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（１６１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、キラル中心を無作為にＲ−異性体と指定した）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解させた。次いで３．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。次いで反応混合物を２ＮのＨＣｌで中和した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を白色の粉末として得た（１３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.51分；MH+558.0； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.07 - 8.21 （m, 2H）, 7.79 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.97 - 5.27 （m, 2H）, 4.20 （d, J = 12.05 Hz, 1H）, 3.35 - 3.46 （m, 1H）, 3.09 - 3.22 （m, 1H）, 1.58 - 2.63 （m, 22H）。
実施例９０：９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
工程１：９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006324380
ラセミ体の９−｛１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（４９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をキラル分離（ロータス・セパレーションズによる）に送った。その方法は以下の通り：ＩＣ（２×１５ｃｍ）、２５％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；６０ｍｌ／分、２２０ｎＭ；初期体積：１ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬメタノール。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（１６１ｍｇ、ＨＰＬＣに基づき純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を無作為にＲ−異性体と指定し、ピーク番号２（３３３ｍｇ、ＨＰＬＣに基づき純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を無作為にＳ−異性体と指定した（この画分に存在する溶媒の残留物は後で次の工程からの回収率により確認された）。
工程２：９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−｛（Ｓ）−１−［５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］エチル｝−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（３３３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、キラル中心を無作為にＳ−異性体と指定し、残留溶媒を有する可能性がある）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた。次いで３．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。次いで反応混合物を２ＮのＨＣｌで中和した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（１５２ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.51分；MH+558.0；1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.08 - 8.20 （m, 2H）, 7.79 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.97 - 5.28 （m, 2H）, 4.20 （d, J = 11.80 Hz, 1H）, 3.33 - 3.46 （m, 1H）, 3.11 - 3.23 （m, 1H）, 1.58 - 2.63 （m, 22H）。
実施例９１：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
表題の化合物を、５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドに関して説明された手法に従ってトランス−４−エチルシクロヘキサノールから調製した。1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 10.13 （s, 1H）, 8.23 - 8.39 （m, 2H）, 8.09 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.00 （dd, J = 1.63, 9.16 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.86 （br． S．, 1H）, 2.02 - 2.18 （m, 2H）, 1.54 - 1.71 （m, 4H）, 1.39 - 1.53 （m, 2H）, 1.22 - 1.38 （m, 3H）, 0.92 （t, J = 7.15 Hz, 3H）． ESI-MS （M+H）+： 351.0。
工程２：１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エタノール
Figure 0006324380
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の６−（シス−４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．９０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で（アセトン／ドライアイス槽）アルゴン下でトルエン／ＴＨＦの７５／２５混合物（２．７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムを一滴ずつ１０分かけて添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、そのまま反応液を温め、その少し後に飽和塩化アンモニウムで反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をイスコカラムクロマトグラフィーで精製し（０／１００から６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）望ましい生成物を無色の油として得た（０．８４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ ２．２３分；ＭＨ＋は観察されず、３４９．１（Ｍ−ＯＨ）および３８９．０（Ｍ＋Ｎａ）のみが観察された。
工程３：６−（１−ブロモエチル）−２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン
Figure 0006324380
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の１−［６−（シス−４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エタノール（０．８４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチレン（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化リンを添加した。この混合物を室温で５分撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ、濃縮し、表題の生成物を無色の油として得て（０．７０ｇ）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．６２分；ＭＨ＋は観察されなかった。３４９．０（Ｍ−Ｂｒ）のみが観察された。
工程４：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（５３．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸メチルエステル（９９．８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−（１−ブロモ−エチル）−２−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、メチル９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを白色の粉末として得て（ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ １．７８分、ＭＨ＋５３２．１）、次いでこれをテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解させた。３．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。酢酸エチルを添加し、この混合物を２ＮのＨＣｌ（水溶液）で中和した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を白色の粉末として得た（５２ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LC-MS：RT 1.67分、MH+518.1； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.04 - 8.19 （m, 2H）, 7.77 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00 - 5.28 （m, 1H）, 4.95 （br． S．, 1H）, 4.20 （d, J = 12.05 Hz, 1H）, 3.38 （dd, J = 6.02, 11.80 Hz, 1H）, 3.17 （d, J = 14.31 Hz, 1H）, 2.29 - 2.62 （m, 3H）, 1.52 - 2.28 （m, 16H）, 1.23 - 1.51 （m, 5H）, 0.93 （t, J = 7.15 Hz, 3H）。
実施例９２：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オール
Figure 0006324380
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で（アセトン／ドライアイス槽）アルゴン下でエーテル（１．０５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムを一滴ずつ添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液をそのまま温めて、その少し後に飽和塩化アンモニウムで反応を止め、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をイスコカラムクロマトグラフィーで精製し（０／１００から６０／４０の酢酸エチル／ヘプタン勾配）、望ましい生成物を無色の油として得た（０．６０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ ２．３７分；ＭＨ＋は観察されず、３６３．０（Ｍ−ＯＨ）および４０３（Ｍ＋Ｎａ）のみが観察された。
工程２：６−（１−ブロモプロピル）−２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）−ナフタレン
Figure 0006324380
表題の化合物を、化合物６−（１−ブロモエチル）−２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレンに関して説明された手法に従って調製した。この化合物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。
工程３：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（７１．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５９．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−（１−ブロモ−プロピル）−２−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−１−トリフルオロメチル−ナフタレン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳから望ましいエステルであるメチル９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの形成が示された（ＲＴは１．８４分、ＭＨ＋５４６．１）。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい中間体を無色の油として得て、次いでこれを、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解させ、３．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処置した。この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。反応液を冷却して、２ＮのＨＣｌで中和した。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を白色の粉末として得た（６ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LC-MS：RT 1.74分、MH+532.1； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.12 （d, J = 9.29 Hz, 2H）, 7.74 （d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.89 - 5.01 （m, 2H）, 4.24 （br． S．, 1H）, 3.35 - 3.45 （m, 1H）, 3.05 - 3.23 （m, 1H）, 1.82 - 2.61 （m, 13H）, 1.52 - 1.80 （m, 5H）, 1.23 - 1.52 （m, 5H）, 0.93 （t, J = 7.15 Hz, 3H）, 0.76 （t, J = 7.28 Hz, 3H）。
実施例９３：９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
表題の化合物を、５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドに関して説明された手法に従ってトランス−４−メチルシクロヘキサン−１−オールから調製した。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 10.11 （s, 1H）, 8.31 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.26 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.07 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98 （dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.84 （s, 1H）, 2.09-2.06 （m, 2H）, 1.68-1.62 （m, 2H）, 1.54-1.43 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.2 Hz, 3H）; ESI-MS （M+H）+： 336.9。
工程２：１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エタノール
Figure 0006324380
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（６７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で（アセトン／ドライアイス槽）Ｎ２下でトルエン／ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中の１．４ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液を添加した。−７８℃で４０分撹拌した後、氷冷した槽に切り替えて、０℃で３０分撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止めた、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アルコールを無色の油として得た（５８０ｍｇ、収量８２％）。1H NMR （300 MHz, DMSO-d6）δ 8.14 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 7.18 Hz, 1H）, 7.88 （s, 1H）, 7.62 （dd, J = 1.89, 9.06 Hz, 1H）, 7.56 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 5.30 （d, J = 4.15 Hz, 1H）, 4.95 （br． S．, 1H）, 4.80 - 4.91 （m, 1H）, 1.85 - 1.96 （m, 2H）, 1.62 （t, J = 13.22 Hz, 2H）, 1.37 （d, J = 12.46 Hz, 3H）, 1.22 - 1.53 （m, 5H）, 0.90 （d, J = 6.04 Hz, 3H）; LCMS m/z 335.2 [M+H-H2O]+。
工程３：６−（１−ブロモエチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン
Figure 0006324380
ＴＨＦ中の１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エタノール（５２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で塩化メチレン中の１ＭのＰＢｒ３を室温で添加した。反応混合物を室温で５分撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、臭化物中間体を無色の油として得た。油状生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させて０．１Ｍ溶液にして、これをそのまま次の工程に直接使用した。
工程４：メチル９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の０．１Ｍの６−（１−ブロモエチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレンの溶液に、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（２２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、望ましいエステルを無色の油として得た（２３５ｍｇ、収量５７％）。LCMS m/z 518.3 [M+H]+。
工程５：９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の上記エステル（２３５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中の３ＭのＮａＯＨを添加した。反応混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱した。１ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい酸を白色の粉末として収集した（２２３ｍｇ、収量８０％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.13 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02 （d, J = 7.53 Hz, 1H）, 7.87 （s, 1H）, 7.65 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.56 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96 （br． S．, 1H）, 4.18 （q, J = 6.19 Hz, 1H）, 2.87 - 3.14 （m, 3H）, 1.14 - 2.13 （m, 22H）, 0.90 （d, J = 6.27 Hz, 3H）; LCMS m/z 504.3 [M+H]+。
実施例９４：９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
ラセミ体の９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を以下の方法により分取用ＳＦＣで処理した：ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）；１５％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬエタノール。エナンチオマー１：1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.11 （br． S．, 2H）, 7.77 （d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00 - 5.28 （m, 1H）, 4.94 （br． S．, 1H）, 4.18 （br． S．, 1H）, 3.36 - 3.46 （m, 1H）, 3.06 - 3.23 （m, 1H）, 1.82 - 2.64 （m, 11H）, 1.78 （d, J = 6.78 Hz, 3H）, 1.69 （t, J = 13.30 Hz, 3H）, 1.33 - 1.58 （m, 5H）, 0.95 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 504.3 [M+H]+
実施例９５：９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
ラセミ体の９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を以下の方法により分取用ＳＦＣで処理した：ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）；１５％エタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬエタノール。エナンチオマー２： 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.11 （br． S．, 2H）, 7.77 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00 - 5.27 （m, 1H）, 4.94 （br． S．, 1H）, 4.18 （br． S．, 1H）, 3.36 - 3.46 （m, 1H）, 3.06 - 3.22 （m, 1H）, 1.82 - 2.65 （m, 11H）, 1.78 （d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.62 - 1.74 （m, 3H）, 1.32 - 1.59 （m, 5H）, 0.95 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 504.3 [M+H]+
実施例９６：８−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0006324380
メタノール（２０ｍＬ）中の６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（１．３４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌し、ＬＣＭＳで反応が完了したことを確認した。濃縮して溶媒の多くを除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た。（１．３４ｇ、収量９９％）。1H NMR （300 MHz, メタノール-d4）δ 8.14 （dd, J = 1.51, 9.06 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 7.83 （s, 1H）, 7.56 （dd, J = 1.89, 9.06 Hz, 1H）, 7.46 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 4.88 （br． S．, 1H）, 4.76 （s, 2H）, 1.99 - 2.13 （m, 2H）, 1.61 - 1.78 （m, 2H）, 1.43 - 1.58 （m, 5H）, 0.97 （d, J = 5.67 Hz, 3H）; LCMS m/z 321.1 [M+H-H2O]+。
工程２：８−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９３の工程３〜５で説明されている手法に従って（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メタノールおよびメチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートから合成した（３工程の総収量６１％）。1H NMR （300 MHz, メタノール-d4）δ 8.29 （d, J = 7.93 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 8.08 （s, 1H）, 7.72 （dd, J = 1.89, 9.06 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 4.96 （br． S．, 1H）, 4.38 （br． S．, 2H）, 4.04 （br． S．, 2H）, 2.99 （quin, J = 8.97 Hz, 1H）, 2.51 （br． S．, 2H）, 2.04 - 2.23 （m, 8H）, 1.72 （t, J = 13.03 Hz, 2H）, 1.39 - 1.59 （m, 5H）, 0.97 （d, J = 5.29 Hz, 3H）; LCMS m/z 476.2 [M+H]+。
実施例９７：９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（５．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。上記の混合物にＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）および３ＭのＮａＯＨ（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱した。ＬＣ−ＭＳから加水分解が完了したことが示された。１ＮのＨＣｌで中和し、およびＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい生成物を白色の粉末として得た（１３ｍｇ、４３％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 8.09 - 8.28 （m, 3H）, 7.82 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.68 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 5.02 （br． S．, 1H）, 4.44 - 4.75 （m, 2H）, 3.42 - 3.64 （m, 2H）, 3.23 （td, J = 6.27, 12.55 Hz, 1H）, 1.13 - 2.46 （m, 19H）, 0.90 （d, J = 6.02 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.3 [M+H]+。
実施例９８：９−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の６−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−５−ヨード−ナフタレン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（６．０２ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。これに、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（４．４９ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をアルゴン雰囲気下で８５℃で撹拌した。３時間撹拌した後、ＬＣＭＳから、出発原料が残っていないことが示され、生成物の同一性が確認された（ＲＴ＝２．０１分、ＭＨ＋３５９．１０）。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過して除き、ろ液をブラインと水とで洗浄した。次いで有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶させて、表題の生成物を白色の粉末として得た（１．９５ｇ）。LCMS：RT 2.01分；MH+359.1； 1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 10.15 （s, 1H）, 8.28 - 8.40 （m, 2H）, 8.14 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03 （dd, J = 1.63, 9.16 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.86 （br． S．, 1H）, 2.11 - 2.37 （m, 4H）, 1.93 - 2.08 （m, 4H）。
工程２：９−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。次いで６−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳから望ましいエステル中間体が示された（ＲＴは１．４６分；ＭＨ＋５２６．２）。酢酸エチルおよびブラインで後処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。濃ＨＣｌで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（４９ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.37分；MH+512.2； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.11 - 8.21 （m, 2H）, 7.76 （dd, J = 1.25, 9.04 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.97 （br． S．, 1H）, 4.62 - 4.79 （m, 2H）, 3.65 （d, J = 12.55 Hz, 2H）, 3.35 - 3.53 （m, 1H）, 2.44 - 2.69 （m, 2H）, 1.64 - 2.38 （m, 16H）。
実施例９９：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：２−ブロモ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のトランス−４−メチルシクロヘキサン−１−オール（２０．５ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）および６−ブロモナフタレン−２−オール（３３．１ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ３（６２．８ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ、１．６当量）、続いてＤＩＡＤ（４８．４ｇ、２３９．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、２−ブロモ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを白色の固体として得た（３５．５ｇ、収量：７５％）。
工程２：６−ブロモ−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３５．５ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（３１．５ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジクロロ（メトキシ）メタン（１４．０ｇ、１２２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で添加した。添加後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、および濃縮し、６−ブロモ−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒドを淡黄色の固体として得て（３８．０ｇ、収量：９８％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。
工程３：６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトアルデヒド（３８．０ｇ、１０９．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１０６．１ｇ、６５８．９８ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却した。水（３００ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタンで洗浄し、６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンを白色の固体として得た（３８．０ｇ、収量：９５％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.24 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.93 （d, J = 2.0 Hz , 1H）, 7.77 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.58 （dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.56 （t, J = 54.8 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.72-4.70 （m, 1H）, 2.04-2.00 （m, 2H）, 1.63-1.54 （m, 5H）, 1.35 （m, 2H）, 0.96 （d, J = 6.4 Hz, 3H）。
工程４：５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（１７ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）の溶液にｎＢｕＬｉ（３３ｍＬ、１．６Ｍ、５５．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を−７８℃で３０分撹拌した。この混合物にＤＭＦ（６．７４ｇ、９２．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、−７８℃で２時間撹拌し続け、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘプタンで洗浄し、５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドを白色の固体として得た（１２．５ｇ、収量：８５％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 10.12 （s, 1H）, 8.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.27 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.99 （dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.59 （t, J = 54.8 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.80-4.78 （m, 1H）, 2.07-2.03 （m, 2H）, 1.67-1.55 （m, 5H） 1.37-1.33 （m, 2H） 0.97 （d, J = 6.4 Hz, 3H）． ESI-MS （M+H）+： 319.1。
工程５：メチル８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の６−（１−ブロモプロピル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレンの溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をろ過し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましいエステルを白色の粉末として収集した（８１ｍｇ、収量４４％）。LCMSm/z 500.1 [M+H]+。
工程６：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記エステルに水（０．２００ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中の３ＭのＮａＯＨを添加した。反応混合物を５５℃（ホットプレート）で１時間加熱した。２ＮのＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい酸のＴＦＡ塩を白色の粉末として収集した（６７ｍｇ、収量８４％）。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.45 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.99 （s, 1H）, 7.40 - 7.78 （m, 3H）, 4.89 （br． S．, 1H）, 4.51 - 4.65 （m, 1H）, 4.07 （dd, J = 3.26, 11.55 Hz, 1H）, 3.37 - 3.50 （m, 1H）, 2.86 - 3.05 （m, 1H）, 2.49 - 2.64 （m, 1H）, 2.35 - 2.48 （m, 1H）, 1.86 - 2.33 （m, 10H）, 1.65 - 1.80 （m, 2H）, 1.46 - 1.63 （m, 3H）, 1.27 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）, 0.79 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１００：９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
表題の化合物を、化合物５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドに関して説明された方法を使用して６−ブロモナフタレン−２−オールおよびトランス−４−トリフルオロメチルシクロヘキサン−１−メシレートから調製した。ESI-MS （M+H）+：373.2。
工程２：９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（６８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、この混合物を１００℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）、望ましいエステルであるメチル９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを無色の固体として得た（３０ｍｇ、収量：３４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０．１。次いで上記のエステルを表題の化合物に変換した（収量：６０％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ： 12.54 （br s, 1H）, 8.27 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 8.15 （d, J = 9.2 Hz，1H）, 7.81 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.63 （t, J = 54.4 Hz, 1H）, 5.04 （s, 1H）, 4.69-4.61 （m, 2H）, 3.55-3.51 （m, 2H）, 3.27-3.21 （m, 1H）, 2.47-2.40 （m, 3H）, 2.21-1.93 （m, 8H）, 1.76-1.56 （m, 8H）．ESI-MS （M+H）+： 526.3．。
実施例１０１：９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：２−メチルキノリン−６−オール
Figure 0006324380
ジクロロメタン１５０ｍＬ中の６−メトキシ−２−メチルキノリン（参考文献で説明されている手法に従って調製した：参照によりその全体が開示に組み入れられるＫｉｔａｍｕｒａら、Ｊ．Ｓｙｎ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３（１５）、２４１５）（１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＢＢｒ３（４３．１ｇ、１７２．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物ををそのまま室温に温め、室温で１６時間撹拌した。反応を慎重に０℃でメタノールで止め、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。この水性混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７．２ｇ）。1H NMR （CDCl3, 300 MHz）δ： 7.87-7.81 （m, 2H）, 7.20-7.08 （m, 3H）, 2.65 （s, 3H）。
工程２：５−ヨード−２−メチルキノリン−６−オール
Figure 0006324380
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−メチルキノリン−６−オール（４．１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンアミド（９．２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物のｐＨをアンモニアで７．５まで塩基性にし、１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル８／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．５ｇ）。1H NMR （DMSO-d6, 300 MHz）δ 10.76 （s, 1H）, 8.16 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 8.7 Hz, 1H）, 2.62 （s, 3H）。
工程３：５−ヨード−２−メチル−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン
Figure 0006324380
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の５−ヨード−２−メチルキノリン−６−オール（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシルメタンスルホネート（６．９ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（９．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６時間加熱した。この混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルが２０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（４．９ｇ）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.32 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.36 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.86 （s, 1H）, 2.74 （s, 3H）, 2.23-2.19 （m, 2H）, 2.17-2.01 （m, 3H）, 1.81-1.78 （m, 2H）, 1.63-1.57 （m, 2H）; ESI-MS （M+H）+： 436.1。
工程４：２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン
Figure 0006324380
表題の化合物を化合物５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒドｆｒｏｍ５−ヨード−２−メチル−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリンに関して説明されたのと同じ手法を使用して合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（４０％収量）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.17 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.86 （s, 1H）, 2.73 （s, 3H）, 2.25-2.21 （m, 2H）, 2.14-2.11 （m, 1H）, 1.89-1.78 （m, 4H）, 1.68-1.58 （m, 2H）; ESI-MS （M+H）+： 378.1。
工程５：５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド
Figure 0006324380
ジオキサン中の２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン（１当量）の溶液にＳｅＯ２（２．５当量）を添加した。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（収量：３６％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 10.18 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.39 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.08 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.96 （s, 1H）, 2.28-2.24 （m, 2H）, 2.19-2.10 （m, 1H）, 1.93-1.81 （m, 4H）, 1.73-1.65 （m, 2H）; ESI-MS （M+H）+： 392.0。
工程６：９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ） キノリン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。次いで５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８６．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳから望ましい中間体が示された（ＲＴは１．５０分；ＭＨ＋５５９．３）。酢酸エチルおよびブラインで後処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させた。２．０ｍＬの１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（３５ｍｇ）。LCMS：RT 1.43分；MH+545.2；1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.59 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.23 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.54 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.97 （br． S．, 1H）, 4.80 - 4.87 （m, 2H）, 3.78 （br． S．, 2H）, 3.26 - 3.41 （m, 1H）, 1.56 - 2.49 （m, 19H）。
実施例１０２：８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−キノリン−２−イル）エタノール
Figure 0006324380
乾燥テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）中の５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−カルバルデヒド（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でアルゴン下で、トルエン／ＴＨＦ（溶媒混合物、７５／２５）（０．５４７６ｍＬ、０．７６６７ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍ臭化メチルを一滴ずつ添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、そのまま反応液を温め、その少し後に飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をイスコ（０／１００から１００／０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）で精製し、表題の生成物を無色の油として得た（１３３ｍｇ）。LC-MS：RT 1.53分；MH+408.0。
工程２：１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−オキシ）キノリン−２−イル）エタノン
Figure 0006324380
アセトニトリル（２．００ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）中の１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタノール（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（０．２７１ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）、続いて水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、望ましい生成物を白色の粉末として得て（１２７ｍｇ）、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。LC-MS：RT 2.16分；MH+405.9。
工程３：８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の１−［５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタノン（４０．０ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）および８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（３０．４５ｍｇ、０．１４８０ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（１１．２２μＬ、０．１９７４ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（３３．６６ｍｇ、０．１１８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．８３ｍｇ、０．１９７４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。ＬＣＭＳから望ましいエステルが４０％の変換で示され（ＲＴは１．５３分、ＭＨ＋５５９．０）、さらに追加の１等量のＢおよびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加し、マイクロ波で１００℃でさらに１０分加熱した。変換は５０％まで改善され、再度繰り返したところ、変換は約６０％になった。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中に再溶解させ、水（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの水酸化ナトリウムで処置し、マイクロ波で１００℃で１０分加熱し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、望ましい生成物を白色の粉末として得た（７ｍｇ、ビス−ＴＦＡ塩）。LCMS：RT 1.46分；MH+545.0； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.72 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.37 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.68 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 5.10 （br． S．, 1H）, 4.71 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 4.52 （d, J = 6.02 Hz, 1H）, 3.74 （d, J = 2.76 Hz, 1H）, 2.93 - 3.10 （m, 1H）, 1.93 - 2.62 （m, 11H）, 1.68 - 1.91 （m, 9H）。
実施例１０３：９−（（６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル６−（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
トルエン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、（シス，シス，シス）−３，５−ジメチル−シクロヘキサノール（０．６３４１ｇ、４．９４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３５４ｇ、８．９７７ｍｍｏｌ）の混合物を２０分撹拌し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。この混合物は透明になった。この溶液を還流しながら一晩撹拌した。濃縮後、シリカゲルを０から２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させることにより残留物を精製し、メチル６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエートを白色の沈殿物として得た（２４７ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳから、Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚにおけるＭ＋Ｈピーク＝３１３．２０が示された。
工程２：メチル６−（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−ヨード−２−ナフトエート
Figure 0006324380
塩化メチレン（５．０７ｍＬ、０．０７９１ｍｏｌ）中のメチル６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（２４７ｍｇ、０．０００７９１ｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１９９ｍｇ、０．０００８８６ｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（２８ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）の混合物をバイアル中でＡｒ下で２時間加熱還流した。沈殿物をろ過して除き、残留物をシリカゲルカラムを０から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、メチル６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−ヨード−２−ナフトエートを固体として得た（１３０ｍｇ、３８％）。LCMS：Rt=2.59分, m/z = 439.10 [M+1]。1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 8.49 （s, 1H）, 8.12 - 8.21 （m, 1H）, 8.02 - 8.10 （m, 1H）, 7.87 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 9.10 Hz, 1H）, 4.31 - 4.51 （m, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 2.16 （d, J = 12.49 Hz, 2H）, 1.13 - 1.76 （m, 8H）, 0.91 - 1.03 （m, 6H）, 0.57 - 0.75 （m, 1H）。
工程３：メチル６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のメチル６−（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−ヨード−２−ナフトエート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから望ましい生成物のピークが示され、Ｒｔ＝２．４９分、ｍ／ｚ＝３８１．１０であった（［Ｍ＋１］、１００％）。溶媒を蒸発させ、ＥＡ／ＨＥでのＣ／Ｃにより生成物メチル６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエートを得た（１０６ｍｇ、９４％）。1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 8.54 （s, 1H）, 8.25 （d, J = 9.22 Hz, 1H）, 8.11 （d, J = 11.11 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.22 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 9.16 Hz, 1H）, 4.39 - 4.54 （m, 1H）, 3.92 - 4.04 （m, 2H）, 2.13 （d, J = 12.49 Hz, 1H）, 1.06 - 1.75 （m, 7H）, 0.96 （br． S．, 6H）, 0.54 - 0.75 （m, 1H）。
工程４：（６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0006324380
テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のメチル６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエート（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（０．６７６９ｍＬ、０．６７６９ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加した。ガス発生が観察された。次いでこの反応液を室温で３０分撹拌し、ＬＣＭＳから完全な変換が示された。ＥｔＯＡｃを添加し、ロシェル塩を添加し、３０分撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、望ましい生成物（６−（（（トランス，トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メタノールを得た（８４ｍｇ、８８％）。LCMS：RT = 2.17分;m/z = 335.10、M-H2O； 1H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 8.20 （d, J = 7.78 Hz, 1H）, 7.91 （d, J = 9.10 Hz, 1H）, 7.78 （s, 1H）, 7.54 （d, J = 8.97 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 9.16 Hz, 1H）, 4.85 （s, 2H）, 4.30 - 4.49 （m, 1H）, 2.11 （d, J = 12.30 Hz, 2H）, 1.47 - 1.78 （m, 4H）, 1.06 - 1.24 （m, 2H）, 0.98 （s, 6H）, 0.77 - 0.92 （m, 1H）, 0.54 -0.74 （m, 1H）。
工程５：９−（（６−（（（トランス、トランス）−３，５−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
塩化メチレン（１．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の［６−（（トランス、トランス）−３，５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２４５６ｍＬ、０．７１５１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０３６９００ｍＬ、０．４７６７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、ＲＴ＝２．５２分まで完全に変換されたこといないことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に溶解させ、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステル；ＨＣｌ塩（１０４．７４ｍｇ、０．４７６７４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、０．７１５１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、反応が完了したことが示された（ＲＴ＝１．７３分；ｍ／ｚ＝５１８．３、ＭＨ＋）。反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、溶媒を除去し、次いでエステルを、テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水酸化リチウムで室温で一晩処置した。濃ＨＣｌで酸性化し、有機層を乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＨＬＰＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（３２ｍｇ、２７％）。LCMS：RT = 1.65分;m/z = 504.3、MH+； 1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 8.91 Hz, 1H）, 8.09 - 8.21 （m, 2H）, 7.75 （d, J = 10.98 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.65 - 4.81 （m, 2H）, 4.45 - 4.65 （m, 1H）, 3.67 （d, J = 16.38 Hz, 2H）, 3.46 （s, 2H）, 2.48 - 2.72 （m, 2H）, 2.01 - 2.38 （m, 8H）, 1.92 （d, J = 10.29 Hz, 2H）, 1.48 - 1.82 （m, 4H）, 1.04 - 1.21 （m, 2H）, 0.99 （s, 6H）, 0.56 - 0.77 （m, 1H）。
実施例１０４：８−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
トルエン（１６ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−２−ナフトエート（ＴＣＩ、８０９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トランス−４−メチル−シクロヘキサノール（９１３ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加中に、懸濁液は透明な溶液になった。３０分後、ＬＣＭＳから反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、望ましい生成物を白色の固体として得た（９９５ｍｇ、収量８３％）。1H NMR （300 MHz, メタノール-d4）δ 8.51 （s, 1H）, 7.97 （dd, J = 1.51, 8.69 Hz, 1H）, 7.91 （d, J = 8.69 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 8.69 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 2.27 Hz, 1H）, 7.24 （dd, J = 2.46, 8.88 Hz, 1H）, 4.78 （t, J = 3.21 Hz, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 2.09 （dd, J = 3.59, 13.03 Hz, 2H）, 1.63 - 1.80 （m, 2H）, 1.34 - 1.61 （m, 5H）, 0.98 （d, J = 5.67 Hz, 3H）; LCMS m/z 299.2 [M+H]+。
工程２：メチル５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
塩化メチレン（５ｍＬ）中のメチル６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（２８５ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）および塩化ジルコニウム（ＩＶ）（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（２５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、望ましい生成物をオフホワイト色の固体として得た（３４１ｍｇ、収量８４％）。LCMS m/z 425.1 [M+H]+。
工程３：６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエ酸
Figure 0006324380
Ｎ２でフラッシングしたメチル５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（２１２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、続いてヘキサメチルホスホルアミド（４３９μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。これにメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（３２８μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液をＮ２雰囲気下で８５℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過して除いた。有機相をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製のメチルエステルを油として得た。LCMS m/z 367.1 [M+H]+。
上記のエステルを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、固体を得て、これをＭｅＣＮで粉砕し、望ましい酸をオフホワイト色の固体として得た（１７２ｍｇ、９８％）。1H NMR （300 MHz, メタノール-d4）δ 8.60 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 8.17 - 8.29 （m, 2H）, 8.06 - 8.14 （m, 1H）, 7.57 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 4.97 （br． S．, 1H）, 1.95 - 2.14 （m, 2H）, 1.64 - 1.81 （m, 2H）, 1.38 - 1.61 （m, 5H）, 0.98 （d, J = 5.29 Hz, 3H）; LCMS m/z 353.1 [M+H]+。
工程４：８−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエ酸（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびメチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート；ＨＣｌ塩（１３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分撹拌した。上記の混合物にＡｃＯＨ（５．８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分撹拌することにより反応を止めた。次いで３ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波での刺激で１００℃で５分加熱した。これを１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、望ましい酸を白色の固体として得た（１８ｍｇ、収量７２％）。1H NMR （400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.18 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.06 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.67 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96 （br． S．, 1H）, 4.87 （br． S．, 1H）, 4.24 （br． S．, 1H）, 2.93 - 3.09 （m, 1H）, 1.80 - 2.26 （m, 10H）, 1.65 - 1.77 （m, 2H）, 1.41 - 1.61 （m, 5H）, 0.98 （d, J = 5.52 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.2 [M+H]+。
実施例１０５：９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−ブロモ−１−ヨード−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＩＳ（１．９９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＴＦＡ（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶媒を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．６ｇ、収量：９０％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.88 （s, 1H）, 7.68 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.56 （dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.13 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.84 （s, 1H）, 2.21-2.00 （m, 5H）, 1.80-1.77 （m, 2H）, 1.62-1.55 （m, 2 H）。
工程２：６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン
Figure 0006324380
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−ヨード−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（３．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．８７ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（７．７９ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物にＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（１１．５９ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌し、冷却した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．４ｇ、収量９１％）。
工程３：メチル５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
オートクレーブにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン（１．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（１．２６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物をＣＯ下で（１５ａｔｍ）１００℃で４時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７５０ｍｇ、収量６２％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.53 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.26 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.10 （dd, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.32 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.88 （s, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 2.24-2.20 （m, 2H）, 2.14-2.10 （m, 1H）, 1.90-1.77 （m, 4H）, 1.68-1.56 （m, 2H）; ESI-MS （M+H）+： 421.1。
工程４：５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエ酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（７５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を３ｍＬの水に懸濁し、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に酸性化した。白色の固体をろ過によって収集し、乾燥させ、表題の化合物を得た（６６０ｍｇ、収量９０％）。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ 8.57 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.20-8.18 （m, 2H）, 8.10 （dd, J = 1.6 Hz, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.02 （s, 1H）, 2.30-2.21 （m, 1H）, 2.19-2.15 （m, 2H）, 1.81-1.70 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 407.1。
工程５：９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
３ｍＬのＤＭＦ中の５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエ酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、望ましいエステルを無色の油として得た（８０ｍｇ、収量６３％）。1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 8.24 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.97 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.89 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.55 （dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.98 （s, 1H）, 4.88-4.86 （m, 1H）, 4.01-3.99 （m, 1H）, 3.70 （s, 3H）, 3.39-3.30 （m, 1H）, 2.22-2.18 （m, 2H）, 2.13-1.95 （m, 6H）, 1.91-1.82 （m, 8H）, 1.75-1.59 （m, 3H）; ESI-MS （M+H）+： 572.2。
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中の上記エステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物を水（１ｍＬ）に懸濁した。この混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。固体をろ過によって収集し、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、収量３３％）。1H NMR （400 MHz, CD3OD）δ 8.25 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.17 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.62-7.56 （m, 2H）, 5.02 （s, 1H）, 3.98-3.96 （m, 1H）, 3.40-3.32 （m, 1H）, 2.28-2.21（m, 1H）, 2.19-2.07 （m, 6H）, 1.99-1.71 （m, 13H）; ESI-MS （M+H）+：558.2。
実施例１０６：９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル））アセテート
Figure 0006324380
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）酢酸（８３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に４滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（７１０ｍｇ、収量８０％）。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ 9.70 （s, 1H）, 7.70 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.64-7.62 （m, 2H）, 7.28 （dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.09-7.05 （m, 2H）, 3.77 （s, 2H）, 3.62 （s, 3H）; ESI-MS （M+H）+： 216.9。
工程２：メチル２−（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル））アセテート
Figure 0006324380
１０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中のメチル２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル））アセテート（７１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１６時間加熱還流し、冷却した。この混合物を５０ｍＬの水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機を乾燥させ、濃縮し、暗褐色の固体（５６０ｍｇ、収量５０％）を得たところ、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３．１であった。次いで粗生成物を濃Ｈ２ＳＯ４を含むメタノール中で還流し、それに対応するメチルエステル酸を変換した。後処理し、シリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（５３５ｍｇ、収量：９１％．）1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.71 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.68-7.65 （m, 2H）, 7.36 （dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.18-7.14 （m, 2H）, 4.73-4.71 （m, 1H）, 3.75 （s, 2H）, 3.70 （s, 3H）, 2.26-2.22 （m, 2H）, 2.13-2.09 （m, 1H）, 1.84-1.74 （m, 4H）, 1.62-1.58 （m, 2H）; ESI-MS （M+H）+： 367.1。
工程３：メチル２−（５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル））アセテート
Figure 0006324380
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル２−（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル））アセテート（５３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（３６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてＴＦＡ（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（５００ｇ、収量：７０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.74 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.63 （s, 1H）, 7.45 （dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.14 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.85 （s, 1H）, 3.98 （s, 2H）, 3.78 （s, 3H）, 2.22-2.05 （m, 5H）, 1.79-1.76 （m, 2H）, 1.61-1.55 （m, 2H）。
工程４：２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）酢酸
Figure 0006324380
表題の化合物を、６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエ酸に関する手法に従ってメチル２−（５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル））アセテートから調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.12 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.77 （s, 1H）, 7.53-7.43 （m, 2H）, 4.92 （s, 1H）, 3.76 （s, 2H）, 2.26-2.24 （m, 1H）, 2.18-1.24 （m, 2H）, 1.88-1.73 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 421.1。
工程５：メチル９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（９６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にＨＡＴＵ（３６２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、２０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、表題の化合物を無色の油として得た（２２０ｍｇ、収量：８０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.61 （s, 1H）, 7.38 （dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.19-7.17 （m, 1 H）, 4.87 （s, 1H）, 4.75-4.73 （m, 1H）, 4.08-4.06 （m, 1H）, 3.76 （s, 2H）, 3.57 （s, 3H）, 3.19-3.15 （m, 1H）, 2.16-2.00 （m, 3H）, 1.90-1.50 （m, 16H）; ESI-MS （M+H）+： 586.2。
工程６：９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０４に関する手法に従って白色の固体として調製した（１５ｍｇ、収量：２３％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.14 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.78 （s, 1H）, 7.53-7.48 （m, 2H）, 4.98 （s, 1H）, 4.85-4.82 （m, 1H）, 4.35-4.32 （m, 1H）, 3.95-3.92 （m, 2H）, 3.30-3.25 （m, 1H）, 2.29-2.16 （m, 3H）, 2.04-1.54 （m, 16H）; ESI-MS （M+H）+： 572.3。
実施例１０７：９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢＨ３／ＴＨＦ（３．４ｍＬ、１Ｍ、３．４２ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を６０℃で６時間撹拌し、３０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、収量：３１％）。ESI-MS （M+H）+：572.1。
工程２：９−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０４に関する手法に従って白色の固体として調製した（４０ｍｇ、収量：６９％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.19 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.08 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.85 （s, 1H）, 7.57 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.98 （s, 1H）, 3.81-3.78 （m, 2H）, 3.70-3.60 （m, 2H）, 3.46-3.36 （m, 1H）, 3.28-3.19 （m, 2H）, 2.38-2.24 （m, 6H）, 2.22-2.01 （m, 5H）, 1.90-1.70 （m, 8H）． ESI-MS （M+H）+： 558.1。
実施例１０８：９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−２−ナフトエート（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルシクロヘキサノン（９００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液にＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（２．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＡｃ（７２０ｍｇ、１２．０ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得て、これを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７１２ｍｇ、収量：４０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.39 （s, 1H）, 7.91 （dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.56 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.90 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.79 （s, 1H）, 3.94 （s, 3H）, 3.72-3.69 （m, 1H）, 1.87-1.81 （m, 2H）, 1.77-1.67 （m, 2H）, 1.62-1.59 （m, 3H）, 1.31-1.21 （m, 2H）, 0.95 （d, J = 6.4 Hz, 3H）; ESI-MS （M+H）+：298.2。
工程２：（６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0006324380
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート（１７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＬｉＡｌＨ４（３１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を黄色の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した（１３０ｍｇ、収量：８０％）。ESI-MS （M+H）+：270.2。
工程３：６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）ナフタレン−２−イル）メタノール（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｎＯ２（４４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、表題の化合物を黄色の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した（８１ｍｇ、収量：６０％）。ESI-MS （M+H）+：268.2。
工程４：６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
ＣＡＮ（４ｍＬ）中の６−（（シス−４−（メチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトアルデヒド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，２−ベンズヨードオキソール（参考文献として、参照によりその全体が開示に組み入れられるM．S．Wiehnら．J．Fluorine Chem．131（2010）P-951を参照）（７４１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を封管中で８０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２００ｍｇ、収量：６０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.04 （s, 1H）, 8.14 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.03 （dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.92-7.87 （m, 2H）, 7.14 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 3.86-3.84 （m, 1H）, 1.87-1.83 （m, 2H）, 1.76-1.68 （m, 2H）, 1.65-1.55 （m, 3H）, 1.27-1.21 （m, 2H）, 0.97 （d, J = 6.4 Hz, 3H）; ESI-MS （M+H）+： 336.2。
工程５：９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分撹拌した。この混合物に、６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（６．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。上記の混合物に水（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の３ＭのＮａＯＨを添加した。反応混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱し、これを１ＮのＨＣｌで中和し、ろ過し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい酸を白色の粉末として収集した（３５ｍｇ、収量５８％）。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 7.83 - 8.11 （m, 3H）, 7.60 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 4.50 - 4.73 （m, 2H）, 3.92 （br． S．, 1H）, 3.62 （br． S．, 2H）, 3.34 - 3.47 （m, 1H）, 2.47 - 2.65 （m, 2H）, 1.99 - 2.38 （m, 6H）, 1.45 - 1.96 （m, 9H）, 1.12 - 1.36 （m, 2H）, 0.97 （d, J = 6.42 Hz, 3H）; LCMS m/z 489.1 [M+H]+。
実施例１０９：２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）酢酸
Figure 0006324380
工程１：（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）ボロン酸
Figure 0006324380
６−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレンに関する手法に従ってＴＨＦ（４ｍＬ）中のトランス−４−メチルシクロヘキサノール（７７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から調製された６−ブロモ−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレンの溶液に、−７８℃で、ヘキサン（０．９６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを一滴ずつＮ２下で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（０．６９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応を１ＮのＨＣ１で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにおいてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００：１０：１）で溶出させて精製し、望ましいボロン酸を白色の固体として得た（２３４ｍｇ、収量３３％）。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 8.00 - 8.19 （m, 3H）, 7.76 （dd, J = 1.13, 8.69 Hz, 1H）, 7.45 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 4.89 （br, s, 1H）, 1.91 - 2.15 （m, 2H）, 1.59 - 1.79 （m, 2H）, 1.38 - 1.57 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.29 Hz, 3H）; LCMS m/z 353.1 [M+H]+。
工程２：２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）酢酸
Figure 0006324380
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２ｍＬ）中のグリオキサル酸水和物（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。上記の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間撹拌した。この混合物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、望凍結乾燥後にましい生成物を白色の粉末として収集した（３ｍｇ、収量３％）。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 8.22 - 8.28 （m, 2H）, 8.10 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 7.87 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 7.57 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 5.50 （s, 1H）, 4.93 （br． S．, 1H）, 3.38 - 4.03 （m, 2H）, 1.23 - 2.35 （m, 21H）, 0.95 （d, J = 5.29 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.1．1 [M+H]+。
実施例１１０：９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１．４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（８０１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、望ましいアルデヒドを薄黄色の固体として得た（１．８４ｇ、収量１００％）。LCMS m/z 317.0 [M+H]+。
工程２：９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。上記の混合物に水（０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の３ＭのＮａＯＨを添加し、マイクロ波での刺激で１００℃で１０分加熱した。これを１ＮのＨＣｌで中和した。ろ過し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい生成物のＴＦＡ塩を白色の粉末として収集した（４７ｍｇ、収量５３％）。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 8.29 （d, J = 8.69 Hz, 1H）, 8.09 （s, 1H）, 7.90 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 7.74 （dd, J = 1.89, 8.69 Hz, 1H）, 7.52 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 4.88 （br． S．, 1H）, 4.61 - 4.75 （m, 2H）, 3.64 （br． S．, 2H）, 3.41 （t, J = 9.25 Hz, 1H）, 2.56 （br． S．, 2H）, 1.42 - 2.39 （m, 16H）, 1.17 - 1.40 （m, 3H）, 0.93 （t, J = 6.99 Hz, 3H）; LCMS m/z 470.0 [M+H]+。
実施例１１１：９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル９−（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１６１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１３２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（４３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波での刺激で１００℃で２０分加熱した。これをＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、望ましいエステルを無色の油として得た（２１５ｍｇ、収量８８％）。LCMS m/z 490.1 [M+H]+。
工程２：９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
アセトニトリル（１ｍＬ）中のメチル９−（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波での刺激で８０℃で２０分加熱した。この混合物をＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、エステル中間体を得た（５３ｍｇ、収量４２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記のエステルを、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）に溶解させ、水（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の３ＭのＮａＯＨを添加し、５０℃（ホットプレート）で１時間加熱した。これを１ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）で精製し、凍結乾燥後に望ましい生成物を白色の粉末として得た（３４ｍｇ、収量６４％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.11 （br． S．, 1H）, 7.93 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.95 （br． S．, 1H）, 4.61 - 4.78 （m, 2H）, 3.65 （d, J = 15.56 Hz, 2H）, 3.36 - 3.46 （m, 1H）, 2.58 （d, J = 9.29 Hz, 2H）, 2.02 - 2.38 （m, 9H）, 1.64 - 2.01 （m, 8H）; LCMS m/z 510.0 [M+H]+。
実施例１１２：４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006324380
２ｍＬのＤＭＦ中の（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、それに対応するメチルエステルを無色の油として得た（５６ｍｇ、収量：３７％）。ESI-MS （M+H）+：586.2。
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１）中の上記のエステル（５６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧により除去し、残留物を水（１ｍＬ）に懸濁した。この混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、収量：５５％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 8.01 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.91 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.60 （s, 1H）, 7.38-7.35 （m, 2H）, 4.85 （s, 1H）, 4.39 （m, 2H）, 2.20-2.05 （m, 3H）, 1.75-1.56 （m, 18H）; ESI-MS （M+H）+： 572.1。
実施例１１３：Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−１−アミノインダン−６−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.43 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.22 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.17 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.03 （dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, 1H）, 7.98 （s, 1H）, 7.92 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 5.74-5.71 （m, 1H）, 5.01 （s, 1H）, 3.17-3.10 （m, 1H）, 3.03-2.97 （m, 1H）, 2.69-2.65 （m, 1H）, 2.27-2.24 （m, 1H）, 2.18-2.09 （m, 3H）, 1.83-1.72 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 566.2．。
実施例１１４：Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−６−アミノインドール−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.44 （s, 1H）, 8.19 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.02 （dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.86 （s, 1H）, 7.50 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.28 （dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 4.94 （s, 1H）, 2.20-2.17 （m, 1H）, 2.11-2.08 （m, 2H）, 1.76-1.62 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 565.1。
実施例１１５：N−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.14 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.08 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.58 （dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.92 （s, 1H）, 4.74-4.72 （m, 1H）, 4.05-4.02 （m, 1H）, 2.73-2.64 （m, 1H）, 2.21-2.06 （m, 3H）, 1.97-1.60 （m, 14H）; ESI-MS （M+H）+： 544.1。
実施例１１６：Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−５−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.22 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.94 （s, 1H）, 7.58-7.54 （m, 2H）, 5.01 （s, 1H）, 4.53-4.42 （m, 1H）, 3.91-3.88 （m, 1H）, 3.58-3.50 （m, 1H）, 3.38-3.32 （m, 1H）, 2.48-2.38 （m, 1H）, 2.27-2.20 （m, 1H）, 2.18-2.15 （m, 2H）, 2.02-1.48 （m, 13H）, 1.45-1.30 （m, 3H）; ESI-MS （M+H）+： 572.2。
実施例１１７：２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.13 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.78 （s, 1H）, 7.52 （dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.97 （s, 1H）, 4.70-4.69 （m, 1H）, 4.51-4.49 （m, 1H）, 3.90 （AB, 2H）, 2.95-2.89 （m, 1H）, 2.29-2.16 （m, 3H）, 2.00-1.61 （m, 14H）． ESI-MS （M+H）+： 558.1。
実施例１１８：２−（２−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.53 （br s, 1H）, 8.28 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.16 （d, J = 9.2 Hz, 2H）, 7.78-7.51 （m, 3H）, 5.05 （s, 1H）, 4.30 （s, 2H）, 3.91 （s, 2H）, 2.89-2.83 （m, 1H）, 2.46-2.37 （m, 2H）, 2.13-1.56 （m, 15H）; ESI-MS （M+H）+： 512.3。
実施例１１９：４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
表題の化合物を実施例８５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.16 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.57 （dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.92 （s, 1H）, 4.28 （s, 2H）, 2.72 （s, 2H）, 2.19-2.06 （m, 3H）, 1.74-1.65 （m, 12H）, 1.45-1.41 （m, 6H）． ESI-MS （M+H）+： 558.2。
実施例１２０：４−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
表題の化合物を実施例８５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD） d： 8.15 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.56 （dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.92 （s, 1H）, 4.30-4.28 （m, 2H）, 4.20 （s, 1H）, 2.35-2.09 （m, 5H）, 1.92-1.81 （m, 8H）, 1.79-1.61 （m, 6H）; ESI-MS （M+H）+： 559.9。
実施例１２１：７−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−トリシクロ［３．１．１．０］ヘプタン−５−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.16 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.96 （s, 1H）, 7.59 （dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.92 （s, 1H）, 4.34-4.31 （m, 2H）, 3.31-3.29 （m, 1H）, 2.91 （s, 0.5H）, 2.60 （s, 0.5H）, 2.55 （s, 0.5H）, 2.49 （s, 0.5H）, 2.21-2.02 （m, 3H）, 1.78-1.45 （m, 11H）． ESI-MS （M+H）+： 528.1。
実施例１２２：８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.22 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.94 （s, 1H）, 7.63 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.93 （s, 1H）, 4.46-4.45 （m, 1H）, 4.33-4.28 （m, 1H）, 3.38-3.36 （m, 1H）, 2.90-2.83 （m, 1H）, 2.48-2.40 （m, 1H）, 2.22-2.02 （m, 7H）, 1.92-1.81 （m, 3H）, 1.73-1.61 （m, 9H）． ESI-MS （M+H）+： 543.9。
実施例１２３：３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸
表題の化合物を実施例８５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ： 8.30 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.93 （s, 1H）, 7.59 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.91 （s, 1H）, 4.21-4.11 （m, 2H）, 2.33-2.30 （m, 1H）, 2.19-2.06 （m, 3H）, 1.84-1.60 （m, 8H）, 1.33-1.06 （m, 5H）, 0.97 （s, 6H）．ESI-MS （M+H）+： 557.9。
実施例１２４：８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 8.31 Hz, 1H）, 8.13 （d, J = 9.06 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 1.89 Hz, 1H）, 7.72 （dd, J = 1.89, 9.06 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.44 Hz, 1H）, 4.96 （br． s．, 1H）, 4.57 （d, J = 6.42 Hz, 1H）, 4.41 （q, J = 6.67 Hz, 1H）, 3.49 （d, J = 6.04 Hz, 1H）, 2.88 - 3.06 （m, 1H）, 2.48 - 2.61 （m, 1H）, 1.90 - 2.40 （m, 9H）, 1.84 （d, J = 6.42 Hz, 3H）, 1.72 （t, J = 12.84 Hz, 2H）, 1.37 - 1.61 （m, 5H）, 0.97 （d, J = 5.29 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.3 [M+H]+。
実施例１２５：９−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.16 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.98 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.61 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.57 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.90 - 4.98 （m, 2H）, 4.01 （br． s．, 1H）, 3.31 - 3.45 （m, 1H）, 1.85 - 2.25 （m, 10H）, 1.63 - 1.82 （m, 4H）, 1.40 - 1.60 （m, 5H）, 0.98 （d, J = 5.52 Hz, 3H）; LCMS m/z 504.3 [M+H]+。
実施例１２６：９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザ−７−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.08 - 8.19 （m, 2H）, 7.72 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94 （br． s．, 1H）, 4.80 （br． s．, 2H）, 3.75 - 4.08 （m, 1H）, 3.70 - 3.85 （m, 1H）, 3.50 - 3.59 （m, 2H）, 3.18 - 3.26 （m, 2H）, 2.33 - 2.38 （m, 2H）, 1.96 - 2.13 （m, 2H）, 1.70 （t, J = 13.18 Hz, 2H）, 1.37 - 1.60 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 492.2 [M+H]+。
実施例１２７：８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.12 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01 （s, 1H）, 7.67 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.95 （br． s．, 1H）, 4.58 （d, J = 6.27 Hz, 1H）, 4.09 （dd, J = 3.01, 11.55 Hz, 1H）, 3.41 （d, J = 2.01 Hz, 1H）, 2.84 - 3.03 （m, 1H）, 2.35 - 2.65 （m, 2H）, 2.01 - 2.32 （m, 8H）, 1.87 - 1.99 （m, 2H）, 1.70 （t, J = 13.05 Hz, 2H）, 1.35 - 1.59 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.77 Hz, 3H）, 0.78 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 504.3 [M+H]+。
実施例１２８：９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33 （br． s．, 1H）, 8.06 - 8.22 （m, 2H）, 7.76 （d, J = 7.78 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.97 （br． s．, 1H）, 4.72 - 4.95 （m, 1H）, 4.18 - 4.32 （m, 1H）, 3.30 - 3.49 （m, 1H）, 3.09 - 3.23 （m, 1H）, 1.37 - 2.63 （m, 21H）, 0.98 （d, J = 5.77 Hz, 3H）, 0.77 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 518.3 [M+H]+。
実施例１２９：９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.07 - 8.18 （m, 2H）, 7.72 （d, J = 7.78 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.95 （br． s．, 1H）, 4.55 - 4.72 （m, 2H）, 4.48 - 4.53 （m, 1H）, 4.02 - 4.30 （m, 1H）, 3.62 - 3.81 （m, 2H）, 2.22 - 2． 88 （m, 4H）, 1.80 - 2.28 （m, 7H）, 1.70 （t, J = 13.05 Hz, 2H）, 1.36 - 1.59 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 506.3 [M+H]+。
実施例１３０：８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例９４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.73 （dd, J = 1.63, 9.16 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.63 （m, 1H）, 4.41 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.46 - 3.55 （m, 1H）, 2.89 - 3.04 （m, 1H）, 2.48 - 2.66 （m, 1H）, 2.12 - 2.41 （m, 4H）, 1.91 - 2.10 （m, 5H）, 1.84 （d, J = 6.78 Hz, 3H）, 1.72 （t, J = 13.05 Hz, 2H）, 1.39 - 1.60 （m, 5H）, 0.98 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.2 [M+H]+。
実施例１３１：８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.31 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.12 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02 （s, 1H）, 7.71 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.58 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94 （br． s．, 1H）, 4.47 - 4.61 （m, 1H）, 4.39 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.43 - 3.52 （m, 1H）, 2.95 （tt, J = 6.09, 11.73 Hz, 1H）, 2.47 - 2.63 （m, 1H）, 2.10 - 2.38 （m, 4H）, 1.89 - 2.09 （m, 5H）, 1.83 （d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.70 （t, J = 13.18 Hz, 2H）, 1.36 - 1.58 （m, 5H）, 0.96 （d, J = 5.77 Hz, 3H）; LCMS m/z 490.3 [M+H]+。
実施例１３２：９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.43 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.07 （dd, J = 9.41, 15.69 Hz, 2H）, 7.40 - 7.79 （m, 3H）, 4.99 - 5.26 （m, 1H）, 4.88 （br． s．, 1H）, 4.11 - 4.27 （m, 1H）, 3.34 - 3.46 （m, 1H）, 3.08 - 3.24 （m, 1H）, 1.82 - 2.63 （m, 11H）, 1.78 （d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.71 （t, J = 13.43 Hz, 3H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.32 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.02 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１３３：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.44 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.41 - 7.76 （m, 3H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.61 （m, 1H）, 4.38 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.44 - 3.53 （m, 1H）, 2.95 （tt, J = 6.12, 11.70 Hz, 1H）, 2.47 - 2.63 （m, 1H）, 2.10 - 2.36 （m, 4H）, 1.89 - 2.09 （m, 5H）, 1.83 （d, J = 6.78 Hz, 3H）, 1.65 - 1.76 （m, 2H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）; LCMS m/z 472.1 [M+H]+。
実施例１３４：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.41 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.98 - 8.13 （m, 2H）, 7.42 - 7.77 （m, 3H）, 4.87 - 4.92 （m, 1H）, 4.34 （s, 2H）, 4.02 （br． s．, 2H）, 2.89 - 3.08 （m, 1H）, 2.42 - 2.63 （m, 2H）, 1.96 - 2.23 （m, 8H）, 1.71 （t, J = 13.43 Hz, 2H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.23 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.02 Hz, 3H）; LCMS m/z 458.1 [M+H]+。
実施例１３５：９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.45 （d, J = 6.27 Hz, 1H）, 8.00 - 8.14 （m, 2H）, 7.41 - 7.78 （m, 3H）, 4.87 - 4.94 （m, 1H）, 4.69 - 4.79 （m, 1H）, 4.20 - 4.31 （m, 1H）, 3.34 - 3.47 （m, 1H）, 3.07 - 3.21 （m, 1H）, 1.80 - 2.63 （m, 13H）, 1.48 - 1.78 （m, 6H）, 1.24 - 1.43 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.02 Hz, 3H）, 0.76 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 500.1 [M+H]+。
実施例１３６：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例１３３に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.44 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.41 - 7.76 （m, 3H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.61 （m, 1H）, 4.38 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.44 - 3.53 （m, 1H）, 2.95 （tt, J = 6.12, 11.70 Hz, 1H）, 2.47 - 2.63 （m, 1H）, 2.10 - 2.36 （m, 4H）, 1.89 - 2.09 （m, 5H）, 1.83 （d, J = 6.78 Hz, 3H）, 1.65 - 1.76 （m, 2H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）; LCMS m/z 472.1 [M+H]+。
実施例１３７：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例１３３に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.44 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.41 - 7.76 （m, 3H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.61 （m, 1H）, 4.38 （q, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.44 - 3.53 （m, 1H）, 2.95 （tt, J = 6.12, 11.70 Hz, 1H）, 2.47 - 2.63 （m, 1H）, 2.10 - 2.36 （m, 4H）, 1.89 - 2.09 （m, 5H）, 1.83 （d, J = 6.78 Hz, 3H）, 1.65 - 1.76 （m, 2H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）; LCMS m/z 472.1 [M+H]+。
実施例１３８：９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例１３２に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.43 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.07 （dd, J = 9.41, 15.69 Hz, 2H）, 7.40 - 7.79 （m, 3H）, 4.99 - 5.26 （m, 1H）, 4.88 （br． s．, 1H）, 4.11 - 4.27 （m, 1H）, 3.34 - 3.46 （m, 1H）, 3.08 - 3.24 （m, 1H）, 1.82 - 2.63 （m, 11H）, 1.78 （d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.71 （t, J = 13.43 Hz, 3H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.32 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.02 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１３９：９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例１３２に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.43 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.07 （dd, J = 9.41, 15.69 Hz, 2H）, 7.40 - 7.79 （m, 3H）, 4.99 - 5.26 （m, 1H）, 4.88 （br． s．, 1H）, 4.11 - 4.27 （m, 1H）, 3.34 - 3.46 （m, 1H）, 3.08 - 3.24 （m, 1H）, 1.82 - 2.63 （m, 11H）, 1.78 （d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.71 （t, J = 13.43 Hz, 3H）, 1.49 - 1.63 （m, 3H）, 1.25 - 1.32 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.02 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１４０：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例９９に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.45 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.99 （s, 1H）, 7.40 - 7.78 （m, 3H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.65 （m, 1H）, 4.07 （dd, J = 3.26, 11.55 Hz, 1H）, 3.37 - 3.50 （m, 1H）, 2.86 - 3.05 （m, 1H）, 2.49 - 2.64 （m, 1H）, 2.35 - 2.48 （m, 1H）, 1.86 - 2.33 （m, 10H）, 1.65 - 1.80 （m, 2H）, 1.46 - 1.63 （m, 3H）, 1.27 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）, 0.79 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１４１：８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例９９に記載の方法に従って調製し、キラルクロマトグラフィーで精製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.45 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.99 （s, 1H）, 7.40 - 7.78 （m, 3H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.51 - 4.65 （m, 1H）, 4.07 （dd, J = 3.26, 11.55 Hz, 1H）, 3.37 - 3.50 （m, 1H）, 2.86 - 3.05 （m, 1H）, 2.49 - 2.64 （m, 1H）, 2.35 - 2.48 （m, 1H）, 1.86 - 2.33 （m, 10H）, 1.65 - 1.80 （m, 2H）, 1.46 - 1.63 （m, 3H）, 1.27 - 1.42 （m, 2H）, 0.98 （d, J = 6.27 Hz, 3H）, 0.79 （t, J = 7.28 Hz, 3H）; LCMS m/z 486.1 [M+H]+。
実施例１４２：９−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 7.97 - 8.07 （m, 1H）, 7.80 - 7.93 （m, 2H）, 7.53 - 7.66 （m, 1H）, 7.31 - 7.38 （m, 1H）, 7.20 - 7.30 （m, 1H）, 4.88 - 4.94 （m, 1H）, 4.59 - 4.74 （m, 2H）, 3.55 - 3.74 （m, 2H）, 3.36 - 3.46 （m, 1H）, 2.47 - 2.71 （m, 2H）, 1.99 - 2.37 （m, 9H）, 1.56 - 1.95 （m, 8H）; LCMS m/z 476.1 [M+H]+。
実施例１４３：メチル２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 8.27 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.89 - 8.02 （m, 2H）, 7.52 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.88 （br． s．, 1H）, 4.16 - 4.39 （m, 2H）, 3.75 （s, 3H）, 3.65 （d, J = 11.80 Hz, 1H）, 3.36 - 3.55 （m, 2H）, 3.07 - 3.32 （m, 5H）, 2.68 - 2.84 （m, 2H）, 2.35 （d, J = 12.30 Hz, 1H）, 2.05 - 2.28 （m, 3H）, 1.52 - 1.97 （m, 9H）; LCMS m/z 573.3 [M+H]+。
実施例１４４：３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−カルボン酸
表題の化合物を実施例８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.29 （br． s．, 1H）, 8.84 （br． s．, 1H）, 8.22 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.06 - 8.16 （m, 2H）, 7.65 - 7.76 （m, 2H）, 5.10 （br． s．, 1H）, 4.23 （br． s．, 2H）, 2.39 - 2.47 （m, 1H）, 2.04 （d, J = 12.80 Hz, 2H）, 1.88 （s, 12H）, 1.53 - 1.78 （m, 7H）; LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１４５：２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（７Ｒ，９ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CHLOROFORM-d）δ 8.28 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.89 - 8.02 （m, 2H）, 7.52 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.89 （br． s．, 1H）, 4.18 - 4.41 （m, 2H）, 3.22 - 3.74 （m, 6H）, 2.87 （br． s．, 1H）, 2.67 （s, 1H）, 2.03 - 2.37 （m, 5H）, 1.55 - 1.96 （m, 10H）; LCMS m/z 559.3 [M+H]+。
実施例１４６：２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.23 （dd, J = 2.89, 9.41 Hz, 1H）, 8.02 - 8.18 （m, 2H）, 7.61 - 7.79 （m, 2H）, 5.11 （br． s．, 1H）, 4.45 （d, J = 5.52 Hz, 1H）, 4.27 - 4.39 （m, 2H）, 3.89 - 4.24 （m, 2H）, 3.13 （br． s．, 1H）, 2.74 - 3.00 （m, 1H）, 2.27 - 2.46 （m, 4H）, 1.97 - 2.11 （m, 2H）, 1.81 - 1.91 （m, 1H）, 1.54 - 1.80 （m, 6H）; LCMS m/z 516.2 [M+H]+。
実施例１４７：Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アミノ−インダン−５−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 9.38 （br． s．, 2H）, 8.30 （s, 1H）, 8.22 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.08 - 8.16 （m, 2H）, 7.96 （dd, J = 1.13, 7.91 Hz, 1H）, 7.77 （dd, J = 1.76, 9.04 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 8.03 Hz, 1H）, 5.11 （br． s．, 1H）, 4.94 （br． s．, 1H）, 4.30 - 4.55 （m, 2H）, 3.13 - 3.29 （m, 1H）, 2.90 - 3.08 （m, 1H）, 2.55 - 2.70 （m, 1H）, 2.30 - 2.45 （m, 2H）, 2.04 （d, J = 12.80 Hz, 2H）, 1.54 - 1.81 （m, 6H）; LCMS m/z 552.2 [M+H]+。
実施例１４８：３−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 9.75 - 9.97 （m, 1H）, 8.22 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.10 （d, J = 12.55 Hz, 2H）, 7.71 （d, J = 9.29 Hz, 2H）, 5.12 （br． s．, 1H）, 4.52 （br． s．, 2H）, 3.58 （br． s．, 4H）, 2.36 - 2.46 （m, 1H）, 2.21 （br． s．, 2H）, 1.89 - 2.11 （m, 3H）, 1.52 - 1.81 （m, 6H）; LCMS m/z 502.2 [M+H]+。
実施例１４９：２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．２］ヘキサン−５−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.54 - 7.67 （m, 2H）, 5.02 （br． s．, 1H）, 4.62 （br． s．, 2H）, 4.04 - 4.52 （m, 4H）, 2.08 - 2.37 （m, 3H）, 1.99 （dd, J = 5.77, 9.04 Hz, 1H）, 1.65 - 1.90 （m, 6H）, 1.41 （dd, J = 5.52, 9.04 Hz, 1H）, 1.23 - 1.35 （m, 1H）; LCMS m/z 502.2 [M+H]+。
実施例１５０：N−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 （s, 1H）, 7.57 - 7.71 （m, 2H）, 5.03 （br． s．, 1H）, 4.40 - 4.59 （m, 2H）, 3.36 （br． s．, 1H）, 3.09 - 3.28 （m, 2H）, 2.52 - 2.74 （m, 2H）, 2.28 （d, J = 8.03 Hz, 1H）, 2.17 （d, J = 12.05 Hz, 2H）, 1.89 - 2.10 （m, 3H）, 1.69 - 1.88 （m, 10H）, 1.35 - 1.55 （m, 3H）; LCMS m/z 558.2 [M+H]+。
実施例１５１：３−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.17 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.05 - 8.12 （m, 1H）, 7.71 （ddd, J = 1.63, 9.10, 13.62 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03 （br． s．, 1H）, 4.48 （d, J = 14.31 Hz, 2H）, 3.37 - 3.69 （m, 4H）, 2.50 - 2.80 （m, 3H）, 2.11 - 2.38 （m, 3H）, 1.61 - 2.05 （m, 12H）; LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１５２：N−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 （d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.67 （dd, J = 2.01, 9.04 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02 （br． s．, 1H）, 4.40 （s, 2H）, 2.14 - 2.36 （m, 5H）, 1.96 - 2.13 （m, 6H）, 1.86 - 1.95 （m, 2H）, 1.68 - 1.86 （m, 6H）; LCMS m/z 530.2 [M+H]+。
実施例１５３：N−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノアダマンタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.22 - 8.31 （m, 1H）, 8.10 - 8.18 （m, 1H）, 8.03 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.63 - 7.70 （m, 1H）, 7.54 - 7.62 （m, 1H）, 5.01 （br． s．, 1H）, 4.37 （s, 2H）, 2.39 （br． s．, 2H）, 2.27 （td, J = 7.69, 11.23 Hz, 1H）, 2.12 - 2.21 （m, 4H）, 1.96 - 2.11 （m, 6H）, 1.65 - 1.94 （m, 10H）; LCMS m/z 570.3 [M+H]+。
実施例１５４：３−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 （br． s．, 1H）, 7.53 - 7.72 （m, 2H）, 5.02 （br． s．, 1H）, 4.51 （d, J = 2.76 Hz, 2H）, 3.72 （br． s．, 1H）, 3.37 - 3.59 （m, 1H）, 2.73 - 3.25 （m, 5H）, 2.08 - 2.38 （m, 4H）, 1.55 - 2.05 （m, 9H）; LCMS m/z 530.2 [M+H]+。
実施例１５５：２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−（（９S，９aR）−オクタヒドロ−１H−ピリド［１，２−a］ピラジン−９−イル）メタノール
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.17 （d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.06 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.86 （br． s．, 1H）, 7.58 - 7.69 （m, 1H）, 7.51 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.98 （br． s．, 1H）, 3.65 - 4.03 （m, 3H）, 3.37 - 3.64 （m, 3H）, 3.06 - 3.22 （m, 3H）, 2.91 - 3.05 （m, 1H）, 2.52 - 2.89 （m, 1H）, 2.07 - 2.45 （m, 4H）, 1.64 - 2.04 （m, 11H）; LCMS m/z 545.3 [M+H]+。
実施例１５６：８−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.25 - 8.33 （m, 1H）, 8.18 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.09 （d, J = 1.26 Hz, 1H）, 7.69 - 7.76 （m, 1H）, 7.61 - 7.68 （m, 1H）, 4.98 （br． s．, 1H）, 4.36 （s, 2H）, 4.03 （br． s．, 2H）, 2.89 - 3.06 （m, 1H）, 2.43 - 2.60 （m, 2H）, 1.87 - 2.29 （m, 14H）; LCMS m/z 545.3 [M+H]+。
実施例１５７：２−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−６−オキサスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26 （d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.02 （d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.55 - 7.66 （m, 2H）, 5.02 （br． s．, 1H）, 4.46 - 4.62 （m, 3H）, 3.98 - 4.44 （m, 6H）, 2.58 - 2.70 （m, 1H）, 2.45 （dd, J = 5.15, 13.43 Hz, 1H）, 2.07 - 2.36 （m, 3H）, 1.65 - 1.90 （m, 6H）; LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
実施例１５８：（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.16 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04 - 8.10 （m, 1H）, 7.66 - 7.75 （m, 1H）, 7.60 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03 （br． s．, 1H）, 4.46 （s, 2H）, 3.35 - 3.74 （m, 3H）, 2.87 - 3.26 （m, 2H）, 2.03 - 2.53 （m, 7H）, 1.68 - 1.96 （m, 10H）; LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１５９：N−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（アゼチジン−３−イル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26 （d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02 （s, 1H）, 7.55 - 7.65 （m, 2H）, 5.02 （br． s．, 1H）, 4.39 - 4.63 （m, 2H）, 3.93 - 4.30 （m, 4H）, 2.52 - 2.79 （m, 1H）, 2.08 - 2.37 （m, 4H）, 1.52 - 2.06 （m, 11H）, 1.13 - 1.50 （m, 2H）, 0.98 （q, J = 12.30 Hz, 1H）, 0.75 - 0.90 （m, 1H）; LCMS m/z 558.3 [M+H]+。
実施例１６０：８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１０１に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.67 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.34 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 9.54 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 5.07 （br． s．, 1H）, 4.60 （s, 2H）, 4.25 （br． s．, 2H）, 3.05 （tt, J = 5.80, 12.14 Hz, 1H）, 2.08 - 2.55 （m, 11H）, 1.68 - 1.89 （m, 6H）; LCMS m/z 531.2 [M+H]+。
実施例１６１：２−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−２−アザ−５−オキサスピロ［５．４］デカン−８−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 1.63-2.39（m, 14 H） 2.87-3.08（m, 1 H） 3.21（br． s．, 2 H） 3.34-3.47（m, 1 H） 3.80-3.98（m, 2 H） 4.51（s, 2 H） 5.03（br． s．, 1 H） 7.61（d, J=9.29 Hz, 1 H） 7.68（dd, J=9.04、1.76 Hz, 1 H） 8.07（s, 1 H） 8.16（d, J=9.29 Hz, 1 H） 8.29（d, J=8.53 Hz, 1 H）;LCMS m/z 560.2 [M+H]+。
実施例１６２：N−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02（br． s．, 1H）, 4.47（s, 2H）, 2.81（tt、J = 6.24、11.95 Hz, 1H）, 2.49（br． s．, 2H）, 2.10-2.35（m, 3H）, 1.63-1.97（m, 15H）;LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１６３：N−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.06（d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.69（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 5.02（br． s．, 1H）, 4.43（s, 2H）, 2.54-2.76（m, 3H）, 2.10-2.37（m, 3H）, 1.59-2.06（m, 15H）;LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１６４：N−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.14（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 1.51 Hz, 1H）, 7.65（dd, J = 1.88、9.16 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02（br． s．, 1H）, 4.34（s, 2H）, 2.32-2.42（m, 1H）, 2.13-2.22（m, 2H）, 1.62-1.95（m, 13H）, 1.39-1.55（m, 4H）, 1.23-1.36（m, 2H）, 0.95-1.04（m, 6H）;LCMS m/z 554.3 [M+H]+。
実施例１６５：７−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.17（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.09（d, J = 2.76 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 2.01、9.04 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.39-4.60（m, 2H）, 4.28-4.37（m, 1H）, 4.14（br． s．, 1H）, 3.34-3.91（m, 1H）, 2.56-2.71（m, 1H）, 2.45（br． s．, 1H）, 2.12-2.37（m, 4H）, 1.99-2.11（m, 1H）, 1.91-1.98（m, 1H）, 1.68-1.89（m, 7H）;LCMS m/z 516.2 [M+H]+。
実施例１６６：N−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 1.26 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 2.01、9.04 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02（br． s．, 1H）, 4.45（s, 2H）, 3.18-3.25（m, 1H）, 2.59-2.71（m, 1H）, 2.04-2.38（m, 9H）, 1.59-1.90（m, 10H）, 1.36-1.56（m, 2H）;LCMS m/z 558.3 [M+H]+。
実施例１６７：９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.10-8.21（m, 2H）, 7.74（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.82（br． s．, 2H）, 4.10（br． s．, 2H）, 3.70-3.86（m, 1H）, 3.55（br． s．, 2H）, 2.04-2.88（m, 8H）, 1.58-1.90（m, 7H）;LCMS m/z 558.3 [M+H]+。
実施例１６８：９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.10-8.19（m, 2H）, 7.75（dd, J = 2.01、9.04 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.71（s, 2H）, 3.53（br． s．, 2H）, 2.47-2.63（m, 2H）, 1.96-2.37（m, 9H）, 1.62-1.95（m, 10H）;LCMS m/z 500.2 [M+H]+。
実施例１６９：９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.08-8.21（m, 2H）, 7.74（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.41-4.73（m, 3H）, 3.98-4.34（m, 1H）, 3.69（br． s．, 2H）, 2.79（d, J = 15.81 Hz, 1H）, 2.50（br． s．, 1H）, 1.65-2.37（m, 15H）;LCMS m/z 560.2 [M+H]+。
実施例１７０：９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.31（d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.13-8.21（m, 2H）, 7.79（dd, J = 2.01、9.04 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.11（br． s．, 2H）, 3.36（d, J = 3.26 Hz, 1H）, 2.60-2.77（m, 3H）, 2.08-2.46（m, 7H）, 1.65-1.91（m, 6H）;LCMS m/z 558.0 [M+H]+。
実施例１７１：９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.08-8.16（m, 2H）, 7.73（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.58-4.77（m, 2H）, 3.65（d, J = 12.55 Hz, 2H）, 3.35-3.51（m, 1H）, 2.57（d, J = 8.53 Hz, 2H）, 1.98-2.40（m, 8H）, 1.90（dd, J = 5.65、14.43 Hz, 1H）, 1.52-1.79（m, 5H）, 1.22-1.51（m, 5H）, 0.85-0.99（m, 3H）;LCMS m/z 504.1 [M+H]+。
実施例１７２：８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.27（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.02-8.18（m, 2H）, 7.69（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.35（s, 2H）, 4.02（br． s．, 2H）, 2.88-3.06（m, 1H）, 2.42-2.60（m, 2H）, 1.96-2.25（m, 8H）, 1.20-1.77（m, 9H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 490.1 [M+H]+。
実施例１７３：８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（s, 1H）, 7.73（dd, J = 1.38、9.16 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.50-4.61（m, 1H）, 4.40（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.47（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 2.88-3.05（m, 1H）, 2.47-2.62（m, 1H）, 2.08-2.41（m, 7H）, 1.65-2.06（m, 12H）;LCMS m/z 544.0 [M+H]+。
実施例１７４：８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.01-8.20（m, 2H）, 7.73（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.50-4.61（m, 1H）, 4.40（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.47（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 2.95（tt、J = 6.09、11.73 Hz, 1H）, 2.47-2.62（m, 1H）, 2.07-2.44（m, 7H）, 1.64-2.05（m, 12H）;LCMS m/z 544.0 [M+H]+。
実施例１７５：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.04-8.19（m, 2H）, 7.77（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00-5.28（m, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.20（d, J = 12.05 Hz, 1H）, 3.38（dd, J = 6.02、11.80 Hz, 1H）, 3.17（d, J = 14.31 Hz, 1H）, 2.29-2.62（m, 3H）, 1.52-2.28（m, 16H）, 1.23-1.51（m, 5H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 518.1 [M+H]+。
実施例１７６：８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.20（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.61（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.49（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.85（br． s．, 1H）, 4.40-4.51（m, 1H）, 4.29（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.29-3.43（m, 1H）, 2.76-2.94（m, 1H）, 2.36-2.52（m, 1H）, 1.77-2.31（m, 9H）, 1.66-1.75（m, 3H）, 1.43-1.65（m, 4H）, 1.13-1.42（m, 5H）, 0.83（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 504.1 [M+H]+。
実施例１７７：９−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.04-8.22（m, 2H）, 7.76（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.93（dd, J = 3.39、11.42 Hz, 1H）, 4.26（d, J = 12.05 Hz, 1H）, 3.35-3.46（m, 1H）, 3.06-3.20（m, 1H）, 1.54-2.63（m, 21H）, 0.75（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 572.1 [M+H]+。
実施例１７８：８−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.69（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.58（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 2.89、11.42 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 2.76 Hz, 1H）, 2.86-3.03（m, 1H）, 1.65-2.62（m, 19H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 558.0 [M+H]+。
実施例１７９：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 7.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 2H）, 7.74（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.89-5.01（m, 2H）, 4.24（br． s．, 1H）, 3.35-3.45（m, 1H）, 3.05-3.23（m, 1H）, 1.82-2.61（m, 13H）, 1.52-1.80（m, 5H）, 1.23-1.52（m, 5H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.76（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 532.1 [M+H]+。
実施例１８０：８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 7.98-8.09（m, 1H）, 7.67（dd, J = 1.63、9.16 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96（br． s．, 1H）, 4.58（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.37-3.46（m, 1H）, 2.85-3.05（m, 1H）, 1.86-2.63（m, 12H）, 1.54-1.76（m, 4H）, 1.38-1.52（m, 2H）, 1.25-1.37（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 518.1 [M+H]+。
実施例１８１：８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.26-8.32（m, 1H）, 8.12-8.21（m, 2H）, 7.76（dd, J = 2.01、9.04 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.71（br． s．, 2H）, 3.65（br． s．, 2H）, 3.35-3.45（m, 1H）, 1.62-2.75（m, 19H）;LCMS m/z 544.2 [M+H]+。
実施例１８２：９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例９４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 4.91 Hz, 1H）, 7.88（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 7.78（d, J = 8.69 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 5.00-5.31（m, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.18（br． s．, 1H）, 3.35-3.48（m, 1H）, 3.08-3.21（m, 1H）, 1.43-2.67（m, 21H）, 1.20-1.42（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.18 Hz, 3H）;LCMS m/z 484.1 [M+H]+。
実施例１８３：９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１１０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 8.09（s, 1H）, 7.90（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 7.73（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 4.87-4.91（m, 1H）, 4.59-4.77（m, 2H）, 3.61 - 3.70（m, 2H）, 3.35-3.46（m, 1H）, 2.48 - 2.75（m, 2H）, 1.80-2.36（m, 9H）, 1.42-1.78（m, 8H）, 0.97（d, J = 4.91 Hz, 3H）;LCMS m/z 456.0 [M+H]+。
実施例１８４：８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１１０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.54（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 4.40（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.38-3.53（m, 1H）, 2.95（tt、J = 5.93、11.76 Hz, 1H）, 2.46-2.63（m, 1H）, 1.75-2.37（m, 12H）, 1.45-1.73（m, 6H）, 1.23-1.39（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;LCMS m/z 470.0 [M+H]+。
実施例１８５：８−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
表題の化合物を実施例１１０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.04（s, 1H）, 7.90（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.70（dd, J = 1.51、8.78 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.36（s, 2H）, 4.02（br． s．, 2H）, 2.97（t、J = 6.02 Hz, 1H）, 2.42-2.63（m, 2H）, 1.97-2.24（m, 8H）, 1.43-1.73（m, 6H）, 1.20-1.39（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.28 Hz, 3H）;LCMS m/z 456.1 [M+H]+。
実施例１８６：
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−２−ナフトエート（１４．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルメタンスルホネート（２１．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４５．０ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を８０℃で１６時間加熱し、冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル）で精製したメチル６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエートを黄色の固体として得た（１３．０ｇ、収量：６５％）。１1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.52（s, 1H）, 8.01（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.85（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.71（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.22（dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.16（s, 1H）, 4.76（s, 1H）, 3.96（s, 3H）, 2.27-2.11（m, 3H）, 1.85-1.78（m, 4H）, 1.65-1.59（m, 2H）。LCMS m/z 353.1 [M+H]+。
工程２：メチル５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＣＳ（１．０５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物にＴＦＡ（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、メチル５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエートを黄色の固体として得た（９００ｍｇ、収量：５０％）。LCMS m/z 387.1 [M+H]+。
工程３：８−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ：8.15（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.92（s, 1H）, 7.82（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.38（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.80（s, 1H）, 4.76-4.72（m, 1H）, 4.11-4.08（m, 1H）, 2.95-2.84（m, 1H）, 2.18-1.96（m, 6H）, 1.88-1.55（m, 11H）。LCMS m/z 510.1 [M+H]+。
実施例１８７：
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ） ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のメチル５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８７０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物をＮ２で３回パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、メチル５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエートを黄色の固体として得た（９００ｍｇ、収量：５０％）。LCMS m/z 378.1 [M+H]+。
工程２：８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ） ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.28（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.11-8.09（m, 2H）, 7.78（d, J = 10.0 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.09（s, 1H）, 4.22-4.18（m, 1H）, 3.05-2.96（m, 1H）, 2.32-1.83（m, 18H）。LCMS m/z 501.2 [M+H]+。
実施例１８８：
８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。LCMS m/z 395.1 [M+H]+。
工程２：メチル８−（（５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトアルデヒド（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびメチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、この混合物を１００℃でさらに２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、メチル８−（（５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収量：９２％）。LCMS m/z 548.2 [M+H]+。
工程３：メチル８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル８−（（５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＸ−ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、メチル８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た（４０ｍｇ、収量：３７％）。LCMS m/z 447.3 [M+H]+。
工程４：８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応液を室温に冷却し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で直接精製し、８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（１７ｍｇ、収量：４４％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.11-8.09（m, 2H）, 7.82（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.02（s, 1H）, 4.27（s, 2H）, 3.85-3.81（m, 2H）, 2.70-2.64（m, 1H）, 2.40-2.38（m, 2H）, 2.09-2.02（m, 6H）, 1.96-1.92（m, 2H）, 1.77-1.72（m, 2H）, 1.59-1.56（m, 5H）, 1.01（d, J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 433.3 [M+H]+。
実施例１８９：
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−アセチル−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリル
Figure 0006324380
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（５−ヨード−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エタノン（６９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣＮ（２２６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）および（ｏ−トリル）３Ｐ（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、６−アセチル−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−１−ナフトニトリルを黄色の固体として得た（２７０ｍｇ、収量：５２％）。LCMS m/z 308.2 [M+H]+。
工程２：８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ：8.20（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.13（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.10（s, 1H）, 7.86（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.01（s, 1H）, 4.50-4.44（m, 1H）, 4.25-4.20（m, 1H）, 3.58-3.53（m, 1H）, 2.71-2.64（m, 1H）, 2.41-2.35（m, 1H）, 2.27-2.20（m, 2H）, 2.08-1.96（m, 6H）, 1.86-1.71（m, 6H）, 1.58-1.54（m, 5H）, 0.99（d, J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 447.3 [M+H]+。
実施例１９０：
８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−２−ナフトエート（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（３．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＡｃ（７４４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を一部ずつ添加した。この混合物を９０℃で２０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、メチル６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート（１．１ｇ、収量２６％）およびメチル６−（（（トランス）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート（１．２ｇ、収量２７％）を黄色の固体として得た。
シス異性体： 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.04（s, 1H）, 7.93（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.72（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.94（dd, J =2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 6.80（s, 1H）, 3.94（s, 3H）, 3.82（s, 1H）, 2.35-2.05（m, 3H）, 1.83-1.65（m, 6H）。LCMS m/z 352.1 [M+H]+。
トランス異性体： 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.40（d, J = 0.8 Hz, 1H）, 7.93（dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H）, 7.71（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.86（dd, J =2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 6.79（s, 1H）, 3.94（s, 3H）, 3.44-3.39（m, 1H）, 2.35-2.32（m, 2H）, 2.09-2.06（m, 3H）, 1.58-1.48（m, 2H）, 2.28-1.18（m, 2H）。LCMS m/z 352.1 [M+H]+。
工程２：メチル５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＮＩＳ（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残留物を得て、これをシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、メチル５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエートを黄色の固体として得た（６７９ｍｇ、収量５０％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.38（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.00（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.77（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.01（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 5.13（br s、1H）, 4.02-3.95（m, 1H）, 3.95（s, 3H）, 2.18-2.14（m, 1H）, 2.08-2.00（m, 2H）, 1.89-1.82（m, 2H）, 1.77-1.67（m, 4H）。LCMS m/z 478.0 [M+H]+。
工程３：メチル５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−ヨード−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエート（６７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＣｕＩ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＭＰＡ（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物をＮ２下で８０℃で２４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、メチル５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトエートを黄色の固体として得た（３６９ｍｇ、収量６２％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.40（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 8.04-7.97（m, 2H）, 7.87（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.09（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.52（br s、1H）, 3.99（s, 3H）, 3.98（s, 1H）, 2.19-2.11（m, 1H）, 2.04-2.01（m, 2H）, 1.88-1.84（m, 2H）, 1.77-1.59（m, 4H）。LCMS m/z 420.1 [M+H]+。
工程４：８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ：7.71-8.03（m, 3H）, 7.46（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.21（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.65-4.72（m, 1H）, 4.16（br． s．, 1H）, 3.95（br． s．, 1H）, 2.79-2.97（m, 1H）, 2.11-2.30（m, 1H）, 1.62-2.08（m, 14H）, 1.36-1.58（m, 2H）。LCMS m/z 543.2 [M+H]+。
実施例１９１：
９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートＨＣｌ（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物にＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのＴＬＣで精製し、メチル９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（８０ｍｇ、収量８０％）。LCMS m/z 493.3 [M+H]+。
工程２：９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，４：１）中のメチル９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（３３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜９５％）で直接精製し、９−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（６５ｍｇ、収量８５％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.12（s, 1H）, 7.88（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.76（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.90-4.85（m, 1H）, 4.30-4.25（m, 1H）, 4.05-4.00（m, 1H）, 3.38-3.30（m, 1H）, 2.15-1.88（m, 10H）, 1.77-1.60（m, 5H）, 1.42-1.10（m, 4H）, 0.92（s, 9H）;LCMS m/z 479.2 [M+H]+。
実施例１９２：
９−（（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルバルデヒド
Figure 0006324380
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロイソキノリン−７−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、シス−４−メチルシクロヘキサンアミン（１．２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘｐｈｏｓ（４３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で６時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）で精製し、３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルバルデヒドを黄色の固体として得た（７１５ｍｇ、収量：５１％）。ESI-MS m/z 352.1 [M+H]+。
工程２：９−（（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.96（s, 1H）, 8.12（s, 1H）, 7.79-7.74（m, 2H）, 7.09（s, 1H）, 4.68-4.62（m, 2H）, 3.88-3.86（m, 1H）, 3.67（s, 2H）, 3.45-3.33（m, 1H）, 2.60-2.51（m, 2H）, 2.31-2.05（m, 6H）, 1.90-1.34（m, 9H）, 1.03-1.01（m, 2H）, 1.00（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：422.2。
実施例１９３：
８−（（４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルバルデヒド
Figure 0006324380
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＣＳ（２３８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にＴＦＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルバルデヒドを黄色の固体として得た（３２４ｍｇ、収量７２％）。ESI-MS （M+H）+：303.3。
工程２：８−（（４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.91（s, 1H）, 8.05（s, 1H）, 7.99（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.76（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.32（s, 2H）, 4.34-4.30（m, 1H）, 4.06-4.03（m, 2H）, 3.01-2.96（m, 1H）, 2.54-2.51（m, 2H）, 2.17-2.03（m, 6H）, 1.87-1.66（m, 7H）, 1.40-1.32（m, 2H）, 1.02（d, J = 6.0 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：442.2。
実施例１９４：
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：メチル３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物の調製を、実施例１９３；工程１と同様にして行い、トランス異性体を黄色の固体として得た（３５０ｍｇ、収量：３５％）、それと共にシス異性体を得た（３００ｍｇ、収量３３％）。ESI-MS （M+H）+：341.2。
工程２：８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.03（s, 1H）, 8.11（s, 1H）, 7.80（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.75（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.25（s, 1H）, 4.82（s, 1H）, 4.27-4.24（m, 1H）, 3.58-3.53（m, 1H）, 3.03-2.99（m, 1H）, 2.22-1.88（m, 12H）, 1.43-1.25（m, 4H）, 1.17-1.11（m, 1H）, 0.93（s, 9H）;ESI-MS （M+H）+：464.3。
実施例１９５：
９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ） イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン
Figure 0006324380
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の３−メチルイソキノリン−７−オール（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−４−エチルシクロヘキシルメタンスルホネート（７．１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いでこの反応液を冷却した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（５．７ｇ、収量：４０％）。ESI-MS （M+H）+：270.2。
工程２：８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン
Figure 0006324380
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（４７５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（８００ｍｇ、収量：８９％）。ESI-MS （M+H）+：304.1。
工程３：８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 0006324380
酸化ジフェニル（５ｍＬ）中の８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（５８６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で６時間撹拌し、冷却した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００％〜９５％）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４１８ｇ、収量：５０％）。ESI-MS （M+H）+：318.2。
工程４：イソプロピル９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、メチル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート塩酸塩（８３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で８０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を８０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、表題の化合物を無色の油として得た（９３ｍｇ、収量：５８％）。ESI-MS （M+H）+：513.3。
工程５：９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
１０ｍＬのＭｅＯＨ中のイソプロピル９−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。固体をろ過によって収集し、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（６４ｍｇ、収量：７０％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.62（s, 1H）, 8.00（s, 1H）, 7.95（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.79（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.93（s, 1H）, 4.72（s, 2H）, 3.58-3.54（m, 2H）, 3.15-3.08（m, 1H）, 2.46-2.31（m, 4H）, 2.19-2.04（m, 5H）, 1.93-1.90（m, 2H）, 1.81-1.49（m, 7H）, 1.38-1.33（m, 3H）, 0.94（t、J = 6.8 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：471.2。
実施例１９６：
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ） イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン
Figure 0006324380
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−３−メチルイソキノリン（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（１．２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．１ｇ、収量：８５％）。ESI-MS （M+H）+：348.1。
工程１：８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製し、黄色の固体を得た（４００ｍｇ、収量：６７％）。ESI-MS （M+H）+：362.2。
工程２：イソプロピル９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製し、黄色の固体を得た（１０９ｍｇ、収量：６０％）。ESI-MS （M+H）+：557.2。
工程３：９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製し、黄色の固体を得た（８０ｍｇ、収量：７０％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.50（s, 1H）, 7.88（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.87（s, 1H）, 7.65（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.85（s, 1H）, 4.65（s, 2H）, 3.50-3.48（m, 2H）, 3.09-3.00（m, 1H）, 2.36-2.22（m, 4H）, 2.06-1.93（m, 5H）, 1.83-1.81（m, 2H）, 1.71-1.43（m, 7H）, 1.26-1.18（m, 3H）, 0.84（t、J = 6.8 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：515.2。
実施例１９７：
９−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ） イソキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 0006324380
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−ヨード−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（１．９９ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（２．１１ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収量：３０％）。ESI-MS （M+H）+：392.1。
工程２：イソプロピル９−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、収量：６０％）。ESI-MS （M+H）+：587.3。
工程３：９−（（８−（トリフルオロメチル）−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５８ｍｇ、収量：７０％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.65（s, 1H）, 8.23（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.05（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.09（s, 1H）, 4.80（s, 2H）, 3.76-3.72（m, 2H）, 3.45-3.40（m, 1H）, 2.52-1.90（m, 12H）, 1.87-1.75（m, 7H）。ESI-MS （M+H）+：545.1。
実施例１９８：
９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
工程１：６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン
Figure 0006324380
ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中のキノリン−６−オール（９．５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）およびシス−４−エチルシクロヘキシルメタンスルホネート（１４．８ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１０時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１２．０ｇ、収量：７２％）。ESI-MS （M+H）+：256.2。
工程２：６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン１−酸化物
Figure 0006324380
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液にをｍ−ＣＰＢＡ（２．７ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）一部ずつ添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）水溶液を添加し、この混合物を室温で３０分撹拌した。この混合物を分離し、水性物質をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．８ｇ、収量：８３％）。ESI-MS （M+H）+：272.1。
工程３：２−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン
Figure 0006324380
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン１−酸化物（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱し、冷却した。この混合物を慎重に氷水（２００ｍＬ）上に注いだ。水性物質をＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．０ｇ、収量：６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．１。また異性体４−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリンも黄色の固体として単離した（２．９ｇ、収量：３０％）。
工程４：２−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−ヨードキノリン
Figure 0006324380
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収量：９２％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：8.38（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.96（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.40-7.35（m, 2H）, 4.82（s, 1H）, 2.07-2.06（m, 2H）, 1.69-1.58（m, 6H）, 1.36-1.28（m, 3H）, 0.92（t、J = 7.2 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：416.1。
工程５：２−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９８に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７０ｍｇ、収量：６３％）。ESI-MS （M+H）+：358.1。
工程６：メチル９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチル９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｓ−ホス（S-phos）（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜０．０５％ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３０ｍｇ、収量３０％）。ESI-MS （M+H）+：519.2。
工程７：９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。次いでこの反応液を室温に冷却し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで６に酸性化した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で直接精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ、収量：５２％）。1H NMR（400 MHz、CD3OD、シスおよびトランス異性体の混合物）δ：8.05-8.02（m, 1H）, 7.69-7.65（m, 1H）, 7.35-7.31（m, 1H）, 6.90-6.80（m, 1H）, 4.66（s, 1H）, 4.21-4.17（m, 0.5H）, 3.70-3.69（m, 0.5H）, 2.88-2.74（m, 1H）, 2.29-1.91（m, 6H）, 1.78-1.19（m, 17H）, 0.82（t、J = 6.8 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：505.2。
実施例１９９：
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.17（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.08（s, 1H）, 8.04（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.83（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.00（s, 1H）, 4.45（s, 2H）, 3.33-3.30（m, 2H）, 3.07-3.05（m, 1H）, 2.39-2.21（m, 4H）, 2.09-2.07（m, 3H）, 1.95-1.91（m, 2H）, 1.74-1.52（m, 9H）, 1.37-1.30（m, 3H）, 0.95（t、J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
実施例２００：
８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.12（s, 1H）, 8.09（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.82（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.33（s, 2H）, 3.90-3.88（m, 2H）, 2.72-2.65（m, 1H）, 2.44-2.41（m, 2H）, 2.09-1.95（m, 8H）, 1.72-1.33（m, 6H）, 1.37-1.33（m, 3H）, 0.95（t、J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 447.2 [M+H]+。
実施例２０１：
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.16（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.86-7.81（m, 2H）, 7.52（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.83（s, 1H）, 3.85-3.82（m, 1H）, 3.20-3.12（m, 1H）, 2.20-1.77（m, 14H）, 1.67-1.58（m, 6H）。LCMS m/z 524.2 [M+H]+。
実施例２０２：
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.33（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.90（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.73（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.23-4.19（m, 2H）, 3.52-3.49（m, 1H）, 2.69-2.62（m, 1H）, 2.39-1.68（m, 19H）, 0.77（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 524.2 [M+H]+。
実施例２０３：
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.17（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.92（s, 1H）, 7.83（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.56（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.78（s, 1H）, 4.14-4.09（m, 1H）, 2.92-2.88（m, 1H）, 2.04-1.74（m, 11H）, 1.60-1.44（m, 7H）, 0.89（d, J = 6.0 Hz, 3H）。LCMS m/z 456.1．1 [M+H]+。
実施例２０４：
８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.06（s, 1H）, 7.73（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.02（s, 1H）, 4.40-3.99（m, 2H）, 3.69-3.45（m, 1H）, 2.78-2.75（m, 1H）, 2.46-2.39（m, 2H）, 2.32-1.91（m, 11H）, 1.74-1.67（m, 6H）, 1.56（t、J = 18.8 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 554.3 [M+H]+。
実施例２０５：
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.88（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.74（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.87（s, 1H）, 4.46-4.42（m, 1H）, 4.34-4.30（m, 1H）, 3.53-3.49（m, 1H）, 2.71-2.63（m, 1H）, 2.41-2.37（m, 1H）, 2.27-1.79（m, 12H）, 1.69-1.53（m, 7H）, 0.97（d, J = 4.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 456.2 [M+H]+。
実施例２０６：
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.38（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.11（s, 1H）, 7.98（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.75-7.71（m, 2H）, 5.15（s, 1H）, 4.76-4.72（m, 1H）, 3.85-3.81（m, 1H）, 3.20-3.15（m, 1H）, 2.46-2.42（m, 1H）, 2.09-1.96（m, 4H）, 1.92-1.59（m, 14H）。LCMS m/z 515.2 [M+H]+。
実施例２０７：
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.15（s, 1H）, 8.08（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.85（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.01（s, 1H）, 4.62（s, 2H）, 3.53-3.50（m, 2H）, 3.09-3.05（m, 1H）, 2.44-2.38（m, 4H）, 2.14-2.04（m, 5H）, 1.84-1.71（m, 5H）, 1.59-1.56（m, 5H）, 0.98（d, J = 7.6 Hz, 3H）。LCMS m/z 447.2 [M+H]+。
実施例２０８：
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.12（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.02（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.96（s, 1H）, 7.69-7.57（m, 2H）, 4.92（s, 1H）, 4.68-4.63（m, 1H）, 3.76-3.70（m, 1H）, 2.71-2.68（m, 1H）, 2.06-1.40（m, 19H）, 0.92（d, J = 6.0 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.2 [M+H]+。
実施例２０９：
９−（（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロ−メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.15（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.05-8.01（m, 2H）, 7.64（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.90（s, 1H）, 4.54（s, 2H）, 3.46-3.44（m, 2H）, 3.03-2.99（m, 1H）, 2.35-1.98（m, 10H）, 1.90-1.56（m, 9H）, 1.45（t、J = 18.8 Hz, 3H）;LCMS m/z 540.2 [M+H]+。
実施例２１０：
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.34（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00（s, 1H）, 7.89（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.89-4.86（m, 1H）, 4.44-4.38（m, 1H）, 4.13-4.08（m, 1H）, 2.71-2.63（m, 1H）, 2.44-2.36（m, 2H）, 2.44-1.81（m, 11H）, 1.70-1.54（m, 7H）, 0.99-0.96（m, 3H）, 0.78（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.2 [M+H]+。
実施例２１１：
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.32（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.08（s, 1H）, 7.89（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.76（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.52（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.89（s, 1H）, 4.84-4.79（m, 1H）, 3.23-3.30（m, 2H）, 3.06-3.00（m, 1H）, 2.43-1.53（m, 21H）, 0.98（d, J = 5.2 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.3 [M+H]+。
実施例２１２：
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.15-8.10（m, 2H）, 7.85（dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.48-4.45（m, 1H）, 4.28-4.24（m, 1H）, 3.56-3.51（m, 1H）, 2.71-2.65（m, 1H）, 2.44-2.38（m, 1H）, 2.27-2.20（m, 2H）, 2.10-1.49（m, 16H）, 1.37-1.33（m, 3H）, 0.95（t、J = 7.6 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.3 [M+H]+。
実施例２１３：
９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.16（s, 1H）, 8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.89（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03-5.00（m, 2H）, 3.72-3.70（m, 2H）, 3.05-3.03（m, 1H）, 2.48-2.00（m, 8H）, 1.77-1.51（m, 12H）, 1.37-1.30（m, 4H）, 0.95（t、J = 7.6 Hz, 3H）。LCMS m/z 475.3 [M+H]+。
実施例２１４：
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.79（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.73（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.42（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.02-4.96（m, 1H）, 4.81-4.77（m, 2H）, 3.55-3.50（m, 1H）, 3.01-2.96（m, 1H）, 2.43-2.35（m, 1H）, 2.24-1.92（m, 8H）, 1.74-1.44（m, 13H）, 0.88（d, J = 5.6 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.2 [M+H]+。
実施例２１５：
８−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.24（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.00（s, 1H）, 7.91（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.64（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.86-4.82（m, 2H）, 4.21-4.15（m, 1H）, 3.02-2.93（m, 1H）, 2.16-1.82（m, 10H）, 1.65-1.25（m, 9H）, 0.92（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.2 [M+H]+。
実施例２１６：
８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.33（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.16（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.05（s, 1H）, 7.75（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.02（s, 1H）, 4.57-4.55（m, 1H）, 4.47-4.38（m, 1H）, 3.48-3.46（m, 1H）, 3.00-2.92（m, 1H）, 2.58-2.50（m, 1H）, 2.33-2.12（m, 6H）, 2.06-1.89（m, 4H）, 1.84（d, J = 6.8 Hz, 3H）, 1.76-1.67（m, 6H）, 1.56（t、J = 19.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 540.3 [M+H]+。
実施例２１７：
９−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.33（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.16-8.13（m, 2H）, 7.81（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.22-5.20（m, 1H）, 5.02（s, 1H）, 4.22-4.20（m, 1H）, 3.40-3.32（m, 1H）, 3.19-3.16（m, 1H）, 2.53-1.92（m, 12H）, 1.80-1.70（m, 10H）, 1.61（t、J = 18.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 554.3 [M+H]+。
実施例２１８：
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.36（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 810（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.72-7.69（m, 2H）, 5.07（s, 1H）, 4.75-4.72（m, 1H）, 3.84-3.80（m, 1H）, 3.26-3.18（m, 1H）, 2.02-1.38（m, 19H）, 0.93（d, J = 6.4 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
実施例２１９：
８−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.26（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.10-8.08（m, 2H）, 7.77（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03-5.02（m, 1H）, 4.86-4.83（m, 1H）, 4.22-4.18（m, 1H）, 3.01-2.98（m, 1H）, 2.12-1.71（m, 12H）, 1.60-1.55（m, 5H）, 0.99（d, J = 4.4 Hz, 3H）。LCMS m/z 447.2 [M+H]+。
実施例２２０：
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.12（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.98-7.93（m, 2H）, 7.81（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.47（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.99（s, 1H）, 3.91-3.87（m, 1H）, 3.38-3.34（m, 1H）, 3.20-3.15（m, 1H）, 2.60-2.55（m, 1H）, 2.10-1.99（m, 7H）, 1.74-1.31（m, 14H）, 0.95（t、J = 7.2 Hz, 3H）, 0.66（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 475.2 [M+H]+。
実施例２２１：
９−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.24（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.09（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.03（d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.93-4.89（m, 1H）, 4.00-3.95（m, 1H）, 3.42-3.35（m, 1H）, 2.12-1.92（m, 10H）, 1.72-1.52（m, 8H）, 1.37-1.33（m, 3H）, 0.95（t、J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 475.2 [M+H]+。
実施例２２２：
８−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：8.32（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.13-8.09（m, 2H）, 7.68（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.04（s, 1H）, 4.71-4.68（m, 1H）, 4.14-4.10（m, 1H）, 2.85-2.67（m, 1H）, 1.97-1.51（m, 14H）, 1.33-1.23（m, 5H）, 0.87（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 504.2 [M+H]+。
実施例２２３：
８−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.26（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.11-8.07（m, 2H）, 7.78（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.89-4.80（m, 1H）, 4.19-4.15（m, 1H）, 2.95-2.88（m, 1H）, 2.11-1.52（m, 16H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.95（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
実施例２２４：
９−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.09（d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.00（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.84（s, 1H）, 7.47（dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 7.41（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.80（s, 1H）, 3.82-3.78（m, 1H）, 3.13-3.06（m, 1H）, 2.06-1.73（m, 10H）, 1.59-1.15（m, 12H）, 0.79（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 518.2 [M+H]+。
実施例２２５：
９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.20（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 8.16（s, 1H）, 8.12（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.89（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 5.04-5.01（m, 2H）, 3.75-3.68（m, 2H）, 3.07-3.02（m, 1H）, 2.48-1.95（m, 9H）, 1.56-1.72（m, 8H）, 1.58-1.54（m, 5H）, 0.99（d, J = 4.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
実施例２２６：
８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.21（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.18（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.17（s, 1H）, 7.80（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.03（s, 1H）, 4.63-4.47（m, 1H）, 4.23-4.11（m, 1H）, 3.51-3.39（m, 1H）, 2.99-2.91（m, 1H）, 2.53-2.40（m, 2H）, 2.31-1.90（m, 10H）, 1.77-1.68（m, 2H）, 1.57-1.48（m, 5H）, 0.98（d, J = 5.6 Hz, 3H）, 0.80（t、J = 7.6 Hz, 3H）。LCMS m/z 461.2 [M+H]+。
実施例２２７：
９−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.26（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.97（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.62（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.50（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.90-4386（m, 2H）, 3.95-3.92（m, 1H）, 3.29-3.19（m, 1H）, 2.20-1.85（m, 10H）, 1.74-1.54（m, 8H）, 1.37-1.29（m, 3H）, 0.94（t、J = 7.2 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.2 [M+H]+。
実施例２２８：
９−（１−（５−シアノ−６−（（（１s，４s）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８９に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.25-8.17（m, 3H）, 7.91（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 5.26-5.22（m, 1H）, 5.09（s, 1H）, 4.23-4.19（m, 1H）, 3.43-3.36（m, 1H）, 3.18-3.14（m, 1H）, 2.56-2.15（m, 10H）, 2.07-1.65（m, 12H）。LCMS m/z 515.2 [M+H]+。
実施例２２９：
９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（300 MHz, メタノール-d4）δ 8.03-8.30（m, 3H）, 7.86（dd, J = 1.89、8.69 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.06 Hz, 1H）, 5.08（br． s、1H）, 4.67 - 4.78（m, 2H）, 3.65（br． s．, 2H）, 3.37-3.51（m, 1H）, 1.64-2.75（m, 19H）。LCMS m/z 501.1 [M+H]+。
実施例２３０：
９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１０８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 7.70-8.01（m, 3H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.23（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 4.42-4.64（m, 2H）, 3.95（br． s、1H）, 3.48-3.64（m, 2H）, 3.26-3.36（m, 1H）, 2.36-2.61（m, 2H）, 1.86-2.31（m, 9H）, 1.56-1.85（m, 6H）, 1.38-1.55（m, 2H）。LCMS m/z 543.3 [M+H]+。
実施例２３１：
メチル８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 7.87-8.11（m, 3H）, 7.58（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.33（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.65-4.75（m, 1H）, 4.28（br． s．, 1H）, 4.07（br． s．, 1H）, 3.70（s, 3H）, 2.94-3.12（m, 1H）, 2.28 - 2.39（m, 1H）, 1.73-2.20（m, 14H）, 1.49-1.71（m, 2H）。LCMS m/z 557.0 [M+H]+。
実施例２３２：
８−（（ｒ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２３３：
８−（（ｓ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１４１ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１４１ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２×１５ｃｍ）；３０％メタノール（０．１％ＮＰＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬメタノール。
ピーク−１を実施例２３３と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.68（d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.51-4.65（m, 1H）, 4.08（dd, J = 3.01、11.55 Hz, 1H）, 3.37-3.45（m, 1H）, 2.85-3.05（m, 1H）, 1.87-2.68（m, 12H）, 1.70（t、J = 13.18 Hz, 2H）, 1.33-1.58（m, 5H）, 0.96（d, J = 5.52 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 504.1 [M+H]+
ピーク−２を実施例２３４と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.68（d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.51-4.65（m, 1H）, 4.08（dd, J = 3.01、11.55 Hz, 1H）, 3.37-3.45（m, 1H）, 2.85-3.05（m, 1H）, 1.87-2.68（m, 12H）, 1.70（t、J = 13.18 Hz, 2H）, 1.33-1.58（m, 5H）, 0.96（d, J = 5.52 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 504.1 [M+H]+。
実施例２３４：
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4） d 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.74（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.55（br． s．, 1H）, 4.40（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.40-3.52（m, 1H）, 2.85-3.04（m, 1H）, 2.48 - 2.53（m, 1H）, 2.08-2.36（m, 7H）, 1.65-2.05（m, 12H）。LCMS m/z 510.0 [M+H]+。
実施例２３５：
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８８に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4） d 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.10（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.85-7.97（m, 1H）, 7.74-7.83（m, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02-5.29（m, 1H）, 4.94（br． s、1H）, 4.09-4.31（m, 1H）, 3.33-3.45（m, 1H）, 3.03-3.20（m, 1H）, 1.57-2.65（m, 22H）。LCMS m/z 524.0 [M+H]+。
実施例２３６：
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.67（dd, J = 1.38、8.91 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.57（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.35-3.44（m, 1H）, 2.83-3.03（m, 1H）, 1.85-2.66（m, 12H）, 1.43-1.78（m, 6H）, 1.13-1.40（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.1 [M+H]+。
実施例２３７：
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 7.78 Hz, 1H）, 8.07（br． s．, 1H）, 7.84-7.95（m, 1H）, 7.74（br． s．, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.83-4.93（m, 1H）, 4.70-4.80（m, 1H）, 4.21 - 4.30（m, 1H）, 3.37-3.45（m, 1H）, 3.01-3.18（m, 1H）, 1.80-2.64（m, 13H）, 1.41-1.79（m, 7H）, 1.21-1.41（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 498.0 [M+H]+。
実施例２３８：
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２３９：
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（２１７ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、４２ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および４６ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。レジス・テクノロジー（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）製のウェルク（Ｗｈｅｌｋ）０−１（３×２５ｃｍ）；アセトニトリル：メタノール（３：１）（１％イソプロピルアミン）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬメタノール。
ピーク−１を実施例２３９と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.83-7.93（m, 1H）, 7.78（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 5.00-5.29（m, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.11-4.28（m, 1H）, 3.28 - 3.42（m, 1H）, 3.07-3.20（m, 1H）, 1.40-2.65（m, 21H）, 1.21-1.41（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.1 [M+H]+
ピーク−２を実施例２４０と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 8.08（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.83-7.93（m, 1H）, 7.78（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 5.00-5.29（m, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.11-4.28（m, 1H）, 3.28 - 3.42（m, 1H）, 3.07-3.20（m, 1H）, 1.40-2.65（m, 21H）, 1.21-1.41（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.1 [M+H]+。
実施例２４０：
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２４１：
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（２８５ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１１５ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１２２ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。レジス・テクノロジー製のウェルク０−１（３×２５ｃｍ）；イソプロパノール：メタノール（１：１）（１％イソプロピルアミン）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬメタノール：ジクロロメタン（８：２）。
ピーク−１を実施例２４１と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.10（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.85-7.97（m, 1H）, 7.74-7.83（m, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02-5.29（m, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.09-4.31（m, 1H）, 3.33-3.45（m, 1H）, 3.03-3.20（m, 1H）, 1.57-2.65（m, 22H）。LCMS m/z 524.0 [M+H]+
ピーク−２を実施例２４２と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.10（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.85-7.97（m, 1H）, 7.74-7.83（m, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.02-5.29（m, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.09-4.31（m, 1H）, 3.33-3.45（m, 1H）, 3.03-3.20（m, 1H）, 1.57-2.65（m, 22H）。LCMS m/z 524.0 [M+H]+。
実施例２４２：
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２４３：
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３００ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１１８ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１１８ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を得た。ＩＣ（２．１×２５ｃｍ）；メタノール（１％イソプロピルアミン）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬメタノール。
ピーク−１を実施例２４３と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.74（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.55（br． s．, 1H）, 4.40（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.40-3.52（m, 1H）, 2.85-3.04（m, 1H）, 2.48 - 2.53（m, 1H）, 2.08-2.36（m, 7H）, 1.65-2.05（m, 12H） LCMS m/z 510.0 [M+H]+
ピーク−２を実施例２４４と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.91（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.74（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.55（br． s．, 1H）, 4.40（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 3.40-3.52（m, 1H）, 2.85-3.04（m, 1H）, 2.48 - 2.53（m, 1H）, 2.08-2.36（m, 7H）, 1.65-2.05（m, 12H） LCMS m/z 510.0 [M+H]+。
実施例２４４：
メチル９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 7.88-8.04（m, 2H）, 7.83（d, J = 1.76 Hz, 1H）, 7.49（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.30（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.88（s, 1H）, 4.04（br． s、2H）, 3.68（s, 3H）, 3.36-3.51（m, 1H）, 2.20-2.41（m, 1H）, 1.42-2.17（m, 18H）。LCMS m/z 571.0 [M+H]+。
実施例２４５：
９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９０に記載の方法に従って調製した。1H NMR 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 7.90-8.06（m, 2H）, 7.83（s, 1H）, 7.50（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.30（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.91（s, 1H）, 4.04（br． s、2H）, 3.36-3.45（m, 1H）, 2.22-2.45（m, 1H）, 1.45-2.17（m, 18H）。LCMS m/z 557.0 [M+H]+。
実施例２４６：
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２４７：
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、１１８ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および１２０ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９８％）を得た。ＩＣ（２×２５ｃｍ）；５０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．８ｍＬ、１５．６ｍｇ／ｍＬメタノール。
ピーク−１を実施例２４７と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.67（dd, J = 1.38、8.91 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.57（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.35-3.44（m, 1H）, 2.83-3.03（m, 1H）, 1.85-2.66（m, 12H）, 1.43-1.78（m, 6H）, 1.13-1.40（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.1 [M+H]+
ピーク−２を実施例２４８と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.98（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.67（dd, J = 1.38、8.91 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.57（d, J = 6.53 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.35-3.44（m, 1H）, 2.83-3.03（m, 1H）, 1.85-2.66（m, 12H）, 1.43-1.78（m, 6H）, 1.13-1.40（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 484.1 [M+H]+。
実施例２４８：
９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２４９：
９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（９９mg）を以下のSFC分離に投入し、３７mgのピーク−１（化学的純度>９９%、ｅｅ>９９%）および３９mgのピーク−２（化学的純度>９９%、ｅｅ>９８%）を得た。AS−H（２×２５cm）；３０%エタノール（０．１%DEA）/CO２、１００ｂａｒ；７０mL/分、２２０nm；注入体積：０．５mL、９．９mg/mLメタノール。
ピーク−１を実施例２４９と指定した： 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 7.78 Hz, 1H）, 8.07（br． s．, 1H）, 7.84-7.95（m, 1H）, 7.74（br． s．, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.83-4.93（m, 1H）, 4.70-4.80（m, 1H）, 4.21 - 4.30（m, 1H）, 3.37-3.45（m, 1H）, 3.01-3.18（m, 1H）, 1.80-2.64（m, 13H）, 1.41-1.79（m, 7H）, 1.21-1.41（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 498.1[M+H]+
ピーク−２を実施例２５０と指定した：1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 7.78 Hz, 1H）, 8.07（br． s．, 1H）, 7.84-7.95（m, 1H）, 7.74（br． s．, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.83-4.93（m, 1H）, 4.70-4.80（m, 1H）, 4.21 - 4.30（m, 1H）, 3.37-3.45（m, 1H）, 3.01-3.18（m, 1H）, 1.80-2.64（m, 13H）, 1.41-1.79（m, 7H）, 1.21-1.41（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.28 Hz, 3H）。LCMS m/z 498.1[M+H]+。
実施例２５０：
８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２５１：
８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（２６８ｍｇ）を以下のＳＦＣ分離に投入し、８９ｍｇのピーク−１（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）および９２ｍｇのピーク−２（化学的純度＞９９％、ｅｅ＞９８％）を得た。ＡＹ−Ｈ（２×２５ｃｍ）；２５％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ；８５ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：０．７５ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬメタノール。
ピーク−１を実施例２５１と指定した：1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.54（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 4.40（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.38-3.53（m, 1H）, 2.95（tt、J = 5.93、11.76 Hz, 1H）, 2.46-2.63（m, 1H）, 1.75-2.37（m, 12H）, 1.45-1.73（m, 6H）, 1.23-1.39（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.1 [M+H]+
ピーク−２を実施例２５２と指定した：1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.33（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.99（s, 1H）, 7.88（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.71（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.53（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.88（br． s．, 1H）, 4.54（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 4.40（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.38-3.53（m, 1H）, 2.95（tt、J = 5.93、11.76 Hz, 1H）, 2.46-2.63（m, 1H）, 1.75-2.37（m, 12H）, 1.45-1.73（m, 6H）, 1.23-1.39（m, 3H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）。LCMS m/z 470.1 [M+H]+。
実施例２５２：
メチル８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4） d 8.05（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.90（d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.82（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.58（dd, J = 1.63、8.66 Hz, 1H）, 7.27（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.81（br． s．, 1H）, 4.24（br． s．, 1H）, 3.99（t、J = 3.26 Hz, 1H）, 3.67（s, 3H）, 3.03（tt、J = 5.87、11.70 Hz, 1H）, 2.21-2.38（m, 1H）, 1.59-2.16（m, 16H）。LCMS m/z 523.0 [M+H]+。
実施例２５３：
８−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９０に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4） d 8.06（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.91（d, J = 1.00 Hz, 1H）, 7.82（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.58（dd, J = 1.76、8.78 Hz, 1H）, 7.28（d, J = 9.04 Hz, 1H）, 4.81（br． s．, 1H）, 4.25（br． s．, 1H）, 4.00（t、J = 3.26 Hz, 1H）, 2.98（tt、J = 5.99、11.58 Hz, 1H）, 2.22-2.43（m, 1H）, 1.54-2.18（m, 16H）。LCMS m/z 509.0 [M+H]+
実施例２５４：
９−（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.08（s, 1H）, 7.86（d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.75（dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.63-4.57（m, 1H）, 4.05-4.00（m, 1H）, 3.90-3.85（m, 1H）, 3.37-3.33（m, 1H）, 2.18-1.73（m, 14H）, 1.38-1.07（m, 5H）, 0.92（s, 9H）;LCMS m/z 479.3 [M+H]+
実施例２５５：
８−（（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.77（s, 1H）, 7.84（s, 1H）, 7.59（s, 2H）, 6.65（s, 1H）, 3.98（s, 2H）, 3.62-3.58（m, 2H）, 3.53-3.50（m, 1H）, 2.62-2.59（m, 1H）, 2.28-2.25（m, 2H）, 2.13-2.11（m, 2H）, 2.15-1.98（m, 2H）, 1.90-1.88（m, 2H）, 1.82-1.78（m, 4H）, 1.45-1.43（m, 1H）, 1.31-1.24（m, 2H）, 1.21-1.14（m, 2H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：408.1。
実施例２５６：
８−（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.30（s, 1H）, 8.04（s, 1H）, 7.82（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.68-4.63（m, 1H）, 4.26-4.16（m, 2H）, 2.89-2.85（m, 1H）, 1.96-1.75（m, 10H）, 1.59-1.36（m, 6H）, 1.06-1.00（m, 1H）, 0.86（s, 9H）。LCMS m/z 465.3 [M+H]+
実施例２５７：
８−（２−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.27（s, 1H）, 8.20（br s、1H）, 8.03（s, 1H）, 7.82（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.56（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.68-4.63（m, 1H）, 4.18-4.10（m, 2H）, 2.88-2.84（m, 1H）, 1.94-1.71（m, 12H）, 1.40-1.31（m, 3H）, 1.10-1.04（m, 2H）, 0.90（d, J = 6.4 Hz, 3H）。LCMS m/z 423.2 [M+H]+。
実施例２５８：
９−（（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.93（s, 1H）, 8.13（s, 1H）, 7.77（s, 2H）, 7.10（s, 1H）, 4.65（s, 2H）, 3.69-3.66（m, 2H）, 3.59-3.53（m, 1H）, 3.43-3.40（m, 1H）, 2.52-1.82（m, 14H）, 1.48-1.35（m, 3H）, 1.28-1.14（m, 2H）, 0.98（d, J = 6.4 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：422.1。
実施例２５９：
８−（（４−クロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.88（s, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.74（dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 4.31（s, 2H）, 4.07-4.01（m, 3H）, 3.00-2.95（m, 1H）, 2.53-2.51（m, 2H）, 2.17-2.03（m, 8H）, 1.82-1.79（m, 2H）, 1.48-1.35（m, 3H）, 1.20-1.11（m, 2H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：442.2。
実施例２６０：
９−（３−（（（１s，４s）−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.78（s, 1H）, 7.81（s, 1H）, 7.55（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.43（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 6.60（s, 1H）, 4.79（s, 1H）, 4.00-3.97（m, 1H）, 3.77-3.75（m, 1H）, 3.31-3.27（m, 1H）, 2.08-1.74（m, 10H）, 1.68-1.61（m, 4H）, 1.56-1.53（m, 3H）, 1.34-1.25（m, 2H）, 0.92（d, J = 6.8 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：436.2。
実施例２６１：
８−（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.88（s, 1H）, 7.97（s, 1H）, 7.63（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.56（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 6.68（s, 1H）, 4.81（s, 1H）, 4.30-4.26（m, 1H）, 3.85-3.83（m, 1H）, 3.00-2.97（m, 1H）, 2.11-1.85（m, 10H）, 1.77-1.69（m, 2H）, 1.65-1.61（m, 3H）, 1.42-1.34（m, 2H）, 1.00（d, J = 6.0 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：422.2。
実施例２６２：
８−（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.25（s, 1H）, 8.02（s, 1H）, 7.81（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.55（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.68-4.63（m, 1H）, 4.15-4.10（m, 1H）, 3.84-3.78（m, 1H）, 2.88-2.83（m, 1H）, 2.02-1.95（m, 4H）, 1.81-1.75（m, 8H）, 1.32-1.29（m, 2H）, 1.14-1.00（m, 3H）, 0.87（s, 9H）。LCMS m/z 465.3 [M+H]+。
実施例２６３：
９−（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.84（s, 1H）, 7.88（s, 1H）, 7.62（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.50（dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 6.66（s, 1H）, 4.87（s, 1H）, 4.09-4.05（m, 1H）, 3.56-3.50（m, 1H）, 3.39-3.34（m, 1H）, 2.14-2.08（m, 5H）, 2.04-1.91（m, 5H）, 1.88-1.72（m, 4H）, 1.49-1.40（m, 1H）, 1.36-1.26（m, 2H）, 1.21-1.11（m, 2H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：436.2。
実施例２６４：
８−（３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.86（s, 1H）, 7.96（s, 1H）, 7.62（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.56（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 6.65（s, 1H）, 4.81（s, 1H）, 4.30-4.28（m, 1H）, 3.57-3.54（m, 1H）, 3.01-2.97（m, 1H）, 2.14-1.79（m, 12H）, 1.48-1.44（m, 1H）, 1.35-1.22（m, 2H）, 1.18-1.12（m, 2H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：422.2。
実施例２６５：
９−（２−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.16（br s、1H）, 7.85（d, J = 1.2 Hz, 1H）, 7.66（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.54-7.47（m, 2H）, 4.69（s, 1H）, 3.92-3.90（m, 1H）, 3.85-3.76（m, 1H）, 3.24-3.22（m, 1H）, 1.99-1.61（m, 14H）, 1.36-1.29（m, 3H）, 1.07-1.03（m, 2H）, 0.90（d, J = 6.4 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：437.3。
実施例２６６：
９−（２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.18（s, 1H）, 7.85（s, 1H）, 7.63（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47-7.43（m, 2H）, 4.70-4.65（m, 1H）, 4.08-4.02（m, 1H）, 3.93-3.87（m, 1H）, 3.15-3.08（m, 1H）, 1.96-1.41（m, 19H）, 0.93（d, J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 437.3 [M+H]+
実施例２６７：
９−（（４−クロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.84（s, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.90（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.71（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.65-4.58（m, 2H）, 4.03-3.95（m, 1H）, 3.63-3.59（m, 2H）, 3.39-3.34（m, 1H）, 2.53-2.50（m, 2H）, 2.24-1.68（m, 12H）, 1.41-1.25（m, 3H）, 1.18-1.05（m, 2H）, 0.91（d, J = 6.8 Hz, 3H）。
ESI−ＭＳ（M+H）+：４５６．２。
実施例２６８：
８−（３−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.08（s, 1H）, 8.12（s, 1H）, 7.82（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.77（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.28（s, 1H）, 4.83（s, 1H）, 4.27-4.24（m, 1H）, 4.00-3.97（m, 1H）, 3.03-2.97（m, 1H）, 2.12-1.73（m, 14H）, 1.42-1.33（m, 2H）, 1.20-1.14（m, 1H）, 0.93（s, 9H）;ESI-MS （M+H）+：464.3。
実施例２６９：
８−（２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９２に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ：9.19（s, 1H）, 8.42（s, 1H）, 7.94（s, 1H）, 7.72（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.46-7.44（m, 2H）, 4.65-4.60（m, 1H）, 4.18-4.13（m, 1H）, 4.10-4.02（m, 1H）, 2.78-2.70（m, 1H）, 1.74-1.41（m, 17H）, 0.92（d, J = 6.8 Hz, 3H）。LCMS m/z 423.2 [M+H]+
実施例２７０：
８−（（３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９３に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.77（s, 1H）, 7.84（s, 1H）, 7.59（s, 2H）, 6.65（s, 1H）, 3.98（s, 2H）, 3.62-3.58（m, 2H）, 3.53-3.50（m, 1H）, 2.62-2.59（m, 1H）, 2.28-2.25（m, 2H）, 2.13-2.11（m, 2H）, 2.15-1.98（m, 2H）, 1.90-1.88（m, 2H）, 1.82-1.78（m, 4H）, 1.45-1.43（m, 1H）, 1.31-1.24（m, 2H）, 1.21-1.14（m, 2H）, 0.97（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：408.1。
実施例２７１：
９−（（４−クロロ−３−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）イソキノリン−７−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.90（s, 1H）, 8.10（s, 1H）, 7.99（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.80（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.71-4.64（m, 2H）, 4.31-4.30（m, 1H）, 3.68-3.65（m, 2H）, 3.45-3.40（m, 1H）, 2.58-2.56（m, 2H）, 2.31-2.06（m, 6H）, 1.94-1.66（m, 9H）, 1.40-1.33（m, 2H）, 1.02（d, J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：456.2。
実施例２７２：
８−（３−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.95（s, 1H）, 8.07（s, 1H）, 7.96（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.75（dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 4.88（s, 1H）, 4.44-4.40（m, 1H）, 4.28-4.24（m, 1H）, 3.03-2.97（m, 1H）, 2.12-1.86（m, 10H）, 1.73-1.63（m, 4H）, 1.37-1.27（m, 2H）, 1.19-1.13（m, 1H）, 0.93（s, 9H）;ESI-MS （M+H）+：498.1。
実施例２７３：
８−（３−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）アミノ）−４−クロロイソキノリン−７−カルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９５に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：8.94（s, 1H）, 8.05（s, 1H）, 7.94（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.74（dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H）, 4.83（s, 1H）, 4.28-4.25（m, 1H）, 4.04-3.99（m, 1H）, 3.04-2.96（m, 1H）, 2.17-1.86（m, 12H）, 1.42-1.08（m, 5H）, 0.93（s, 9H）;ESI-MS （M+H）+：498.1。
実施例２７４：
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.54（s, 1H）, 7.92（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.87（s, 1H）, 7.69（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.93（s, 1H）, 4.70（s, 2H）, 3.63-3.60（m, 2H）, 3.34-3.30（m, 1H）, 2.36-2.00（m, 11H）, 1.91-1.80（m, 3H）, 1.69-1.61（m, 5H）;ESI-MS （M+H）+：555.1。
実施例２７５：
８−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.54（s, 1H）, 7.91（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.82（s, 1H）, 7.69（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.93（s, 1H）, 4.37（s, 2H）, 4.04-4.00（m, 2H）, 2.92-2.87（m, 1H）, 2.40-2.38（m, 2H）, 2.24-2.36（m, 9H）, 1.90-1.80（m, 2H）, 1.69-1.61（m, 4H）;ESI-MS （M+H）+：541.1。
実施例２７６：
８−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.60（s, 1H）, 7.97（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.93（s, 1H）, 7.74（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.96（s, 1H）, 4.47（s, 2H）, 4.05-4.03（m, 2H）, 2.78-2.71（m, 1H）, 2.44-2.41（m, 2H）, 2.19-2.00（m, 8H）, 1.73-1.51（m, 6H）, 1.38-1.29（m, 3H）, 0.94（t、J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：501.2。
実施例２７７：
８−（（８−クロロ−７−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９６に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.54（s, 1H）, 7.97（s, 1H）, 7.93（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.75（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 4.91（s, 1H）, 4.21（s, 2H）, 3.73-3.70（m, 2H）, 2.64-2.61（m, 1H）, 2.30-2.28（m, 2H）, 2.12-2.03（m, 4H）, 1.94-1.84（m, 4H）, 1.71-1.52（m, 6H）, 1.39-1.32（m, 3H）, 0.94（t、J = 6.4 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：457.0。
実施例２７８：
８−（（６−（（シス４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９９に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を白色の固体として得た（５ｍｇ、収量：３３％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：7.77（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.13（dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 7.03（d, J = 2.4 Hz, 1H）, 6.86（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 4.52（s, 1H）, 3.94-3.90（m, 1H）, 2.57-2.51（m, 1H）, 2.27（m, 2H）, 1.94-1.77（m, 6H）, 1.57-1.47（m, 6H）, 1.37-1.19（m, 7H）, 0.83（t、J = 7.2 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：423.3。
実施例２７９：
９−（（８−ブロモ−７−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９７に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ：9.63（s, 1H）, 8.00（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.97（s, 1H）, 7.77（d, J = 9.6 Hz, 1H）, 4.95（s, 1H）, 4.79（s, 2H）, 3.72-3.70（m, 2H）, 3.41-3.35（m, 1H）, 2.49-2.42（m, 4H）, 2.25-1.97（m, 7H）, 1.85-1.70（m, 3H）, 1.60-1.50（m, 5H）, 1.00（d, J = 6.0 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：501.1。
実施例２８０：
８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９８に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１０ｍｇ、収量：４２％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD，シスおよびトランス異性体の混合物）δ：8.14（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.79-7.75（m, 1H）, 7.46-7.42（m, 1H）, 7.01（d, J = 9.6 Hz, 0.3H）, 6.90（d, J = 9.6 Hz, 0.7H）, 4.78（s, 1H）, 4.30-4.27（m, 0.3H）, 3.92-3.89（m, 0.7H）, 2.64-2.45（m, 1H）, 2.36（m, 1.4H）, 2.25（m, 0.6H）, 2.06-1.85（m, 7H）, 1.67-1.30（m, 12H）, 0.93（t、J = 6.8 Hz, 3H）。ESI-MS （M+H）+：491.3。
実施例２８１：
９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例１９９および実施例１９６に記載の方法に従って調製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１５ｍｇ、収量：３８％）。1H NMR（400 MHz, CD3OD, シスおよびトランス異性体の混合物）δ：8.08-8.04（m, 1H）, 7.46-7.41（m, 1H）, 7.29-7.25（m, 1H）, 6.92-6.82（m, 1H）, 4.57（s, 1H）, 4.16（s, 0.4H）, 3.97（s, 0.2H）, 3.70（s, 0.4H）, 3.03-2.80（m, 1H）, 2.27-1.76（m, 23H）, 0.83（t、J = 7.2 Hz, 3H）。
ESI-MS （M+H）+：471.3。
実施例２８２：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸
Figure 0006324380
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例８４に関する方法に従って調製された）および９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、５分超音波破砕した。続いて酢酸（０．０２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。ＬＣＭＳから望ましい中間体の形成が示された（ＲＴは１．６４分、ＭＨ＋６４４．０）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで粗生成物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）で処置し、次いでこの混合物をマイクロ波で１００℃で１０分加熱した。次いで反応混合物を２ＮのＨＣｌで中和した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（７５．６ｍｇ；収量６２．８％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.08-8.22（m, 2H）, 7.74（dd, J = 1.88、9.16 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.54 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.69（s, 2H）, 3.78（br． s．, 2H）, 3.38（br． s．, 1H）, 1.98-2.82（m, 12H）, 1.65-1.90（m, 6H）;19F NMR（376 MHz, メタノール-d4） d ppm-77.06（br． s．, 3 F、TFA）-75.57（br． s．, 3 F）-53.67（s, 3 F）;ESI-MS （M+H）+：588.0。
実施例２８３：
９−（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザアダマンタン−５−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.07-8.20（m, 2H）, 7.72（dd, J = 1.63、9.16 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.72（d, J = 19.33 Hz, 2H）, 3.72（d, J = 6.02 Hz, 2H）, 2.52-2.77（m, 2H）, 1.97-2.41（m, 11H）, 1.64-1.96（m, 7H）;ESI-MS （M+H）+：556.0。
実施例２８４：
９−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−７−アミノ−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.28（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 8.08-8.20（m, 2H）, 7.75（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.69（s, 2H）, 4.06-4.23（m, 1H）, 3.83（br． s．, 2H）, 3.10（tt、J = 6.21、12.74 Hz, 1H）, 2.07-2.56（m, 11H）, 1.65-1.90（m, 6H）;ESI-MS （M+H）+：559.0。
実施例２８５：
９−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.25（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.06-8.18（m, 2H）, 7.73（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 7.54（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.59-4.83（m, 3H）, 3.65（d, J = 13.30 Hz, 2H）, 3.36-3.52（m, 2H）, 2.57（d, J = 8.03 Hz, 2H）, 2.40（dd, J = 7.03、12.80 Hz, 2H）, 1.82-2.35（m, 9H）, 1.36-1.49（m, 2H）, 0.42-0.55（m, 1H）, 0.18（q、J = 4.18 Hz, 1H）;ESI-MS （M+H）+：474.0。
実施例２８６：
８−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
表題の化合物を実施例８４に記載の方法に従って調製した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.21-8.30（m, 1H）, 8.11-8.18（m, 1H）, 8.03-8.10（m, 1H）, 7.65-7.74（m, 1H）, 7.51-7.59（m, 1H）, 4.69-4.83（m, 2H）, 4.35（s, 2H）, 4.02（br． s．, 2H）, 2.97（tt、J = 6.12、11.70 Hz, 1H）, 2.33-2.62（m, 4H）, 1.90-2.27（m, 9H）, 1.36-1.51（m, 1H）, 0.44-0.54（m, 1H）, 0.18（q、J = 4.02 Hz, 1H）;ESI-MS （M+H）+：460.0。
実施例２８７：
８−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および。
実施例２８８：
８−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−｛１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（実施例９２に記載の方法に従って調製された）のキラル分離により、２種の表題の化合物を得た。キラル法は以下の通りである：カラム：キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（ペンシルベニア州ウェストチェスター）製の２．１×２５．０ｃｍのキラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＩＣ；ＣＯ２共溶媒（溶媒Ｂ）：１％イソプロピルアミンを含むアセトニトリル：メタノール（３：１）；無勾配方法：８０ｍＬ／分で５０％の共溶媒；システム圧力：１００ｂａｒ；カラム温度：２５℃；サンプル希釈剤：メタノール：ジクロロメタン（９：１）。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ２．３分；１００％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した；1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.71（d, J = 1.25 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.53-4.67（m, 1H）, 4.09（dd, J = 3.01、11.55 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 2.87-3.03（m, 1H）, 1.64-2.62（m, 19H）, 0.78（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：558.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ３．５分；９９．２％ｅｅ）を無作為にＳ−異性体と指定した）；LCMS：RT 1.57分；MH+558.0。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.15（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.66-7.74（m, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.58（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 4.09（dd, J = 2.89、11.42 Hz, 1H）, 3.40（br． s．, 1H）, 2.84-3.04（m, 1H）, 1.61-2.62（m, 19H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：558.0。
実施例２８９：
８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２９０：
８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−｛１−［６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（実施例８８に記載の方法に従って調製された）のキラル分離により、２種の表題の化合物を得た。キラル法は以下の通りである：カラム：キラル・テクノロジーズ（ペンシルベニア州ウェストチェスター）製の２．１×２５．０ｃｍのキラルパックＩＣ；ＣＯ２共溶媒（溶媒Ｂ）：１％イソプロピルアミンを含むメタノール；無勾配方法：８０ｍＬ／分で４５％の共溶媒；システム圧力：１００ｂａｒ；カラム温度：２５℃；サンプル希釈剤：メタノール：ジクロロメタン（９：１）。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ １．７分；１００％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.03（s, 1H）, 7.72（dd, J = 1.38、9.16 Hz, 1H）, 7.58（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.95（br． s．, 1H）, 4.48-4.61（m, 1H）, 4.39（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.38-3.52（m, 1H）, 2.87-3.08（m, 1H）, 1.18-2.61（m, 22H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：504.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ３．０分；９９．３％ｅｅを無作為にＳ−異性体と指定した）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.30（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.04（s, 1H）, 7.72（dd, J = 1.25、9.04 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.50-4.60（m, 1H）, 4.39（q、J = 6.53 Hz, 1H）, 3.39-3.52（m, 1H）, 2.87-3.10（m, 1H）, 2.46-2.63（m, 1H）, 1.88-2.43（m, 9H）, 1.83（d, J = 6.53 Hz, 3H）, 1.52-1.74（m, 4H）, 1.22-1.51（m, 5H）, 0.92（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：504.1。
実施例２９１：
９−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２９２：
９−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−{１−［６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−エチル}−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（実施例８８に記載の方法に従って調製された）のキラル分離により、２種の表題の化合物を得た。キラル法は以下の通りである：カラム：レジス・テクノロジー（イリノイ州モートングローブ）製の３．０×２５．０cm（S，S）ウェルク０−１；CO２共溶媒（溶媒Ｂ）：アセトニトリル：１%イソプロピルアミンを含むメタノール（３：１）；無勾配方法：８０mL/分で３５%の共溶媒；システム圧力：１００bar；カラム温度：２５℃；サンプル希釈剤：メタノール：ジクロロメタン（９：１）。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ １．４分；９９．７％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.05-8.18（m, 2H）, 7.79（dd, J = 1.88、9.16 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00-5.27（m, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.18（br． s．, 1H）, 3.38（td、J = 6.18、12.49 Hz, 1H）, 3.17（d, J = 13.30 Hz, 1H）, 2.30-2.63（m, 3H）, 1.52-2.28（m, 16H）, 1.21-1.51（m, 5H）, 0.92（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：518.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ２．０分；９９．３％ｅｅを無作為にＳ−異性体と指定した）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.29（d, J = 8.78 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 8.28 Hz, 2H）, 7.78（dd, J = 1.76、9.04 Hz, 1H）, 7.57（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.00-5.27（m, 1H）, 4.94（br． s．, 1H）, 4.18（br． s．, 1H）, 3.38（td、J = 6.15、12.30 Hz, 1H）, 3.17（d, J = 12.80 Hz, 1H）, 2.30-2.63（m, 3H）, 1.52-2.29（m, 16H）, 1.21-1.50（m, 5H）, 0.92（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：518.1。
実施例２９３：
８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
および
実施例２９４：
８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
８−｛１−［６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−プロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（実施例９２に記載の方法に従って調製された）をキラル分離した。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ２．７分；１００％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した；1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.12（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.67（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96（br． s．, 1H）, 4.39-4.65（m, 1H）, 4.09（dd, J = 3.01、11.55 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 6.27 Hz, 1H）, 2.86-3.04（m, 1H）, 1.86-2.62（m, 12H）, 1.53-1.81（m, 4H）, 1.24-1.51（m, 5H）, 0.93（t、J = 7.03 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：518.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ３．９分；９９．６％ｅｅ）を無作為にＳ−異性体と指定した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 8.07-8.17（m, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.68（dd, J = 1.51、9.04 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96（br． s．, 1H）, 4.36-4.65（m, 1H）, 4.08（dd, J = 3.26、11.55 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 6.02 Hz, 1H）, 2.86-3.03（m, 1H）, 2.48-2.62（m, 1H）, 1.86-2.48（m, 11H）, 1.53-1.75（m, 4H）, 1.22-1.52（m, 5H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.78（t、J = 7.28 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：518.1。
実施例２９５：
９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２９６：
９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−{１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロピル}−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（実施例９２に記載の方法に従って調製された）をキラル分離した。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ １．２分；９９．９％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 7.28 Hz, 1H）, 8.04-8.21（m, 2H）, 7.76（d, J = 8.28 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.93（dd, J = 3.51、11.55 Hz, 1H）, 4.26（d, J = 11.80 Hz, 1H）, 3.35-3.46（m, 1H）, 3.07-3.21（m, 1H）, 1.52-2.60（m, 21H）, 0.75（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：572.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ １．８分；９８．６％ｅｅ）を無作為にＳ−異性体と指定した。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.34（d, J = 7.28 Hz, 1H）, 8.05-8.21（m, 2H）, 7.76（d, J = 8.53 Hz, 1H）, 7.62（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.04（br． s．, 1H）, 4.93（dd, J = 3.76、11.80 Hz, 1H）, 4.26（d, J = 12.30 Hz, 1H）, 3.39（dd, J = 5.65、12.17 Hz, 1H）, 3.08-3.21（m, 1H）, 1.54-2.60（m, 21H）, 0.75（t、J = 7.15 Hz, 3H）;）;ESI-MS （M+H）+：572.1。
実施例２９７：
９−（（Ｒ）−１−（６−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
および
実施例２９８：
９−（（Ｓ）−１−（６−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
Figure 0006324380
９−{１−［６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−プロピル}−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（実施例９２に記載の方法に従って調製された）をキラル分離した。キラル分離後に２種の異性体を得た。絶対立体化学は不明なため、ピーク番号１（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ １．７分；１００％ｅｅ）を無作為にＲ−異性体と指定した； 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.23-8.39（m, 1H）, 8.11（br． s．, 2H）, 7.67-7.82（m, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.96（br． s．, 2H）, 4.17-4.33（m, 1H）, 3.35-3.46（m, 1H）, 3.05-3.23（m, 1H）, 2.06（d, J = 11.29 Hz, 13H）, 1.19-1.78（m, 10H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.15 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：532.1；ピーク番号２（キラルＨＰＬＣ：ＲＴ ２．８分；９９．４％ｅｅ）を無作為にＳ−異性体と指定した； 1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 7.28 Hz, 1H）, 8.01-8.18（m, 2H）, 7.75（d, J = 8.03 Hz, 1H）, 7.59（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 4.90-5.00（m, 2H）, 4.26（d, J = 11.80 Hz, 1H）, 3.35-3.46（m, 1H）, 3.14（d, J = 14.56 Hz, 1H）, 1.79-2.61（m, 13H）, 1.53-1.79（m, 5H）, 1.23-1.51（m, 5H）, 0.93（t、J = 7.15 Hz, 3H）, 0.75（t、J = 7.28 Hz, 3H）;ESI-MS （M+H）+：532.1。
実施例２９９：
４−（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
Figure 0006324380
工程１：１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピルメタンスルホネート
Figure 0006324380
塩化メチレン（２ｍＬ）中の１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロパン−１−オール（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０８１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、２．３６分のＲＴまでに完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を次の工程で使用した。
工程２：４−（２−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−２H−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−プロピルエステル（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン（０．１５９８０ｇ、１．０４３２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を６０℃で２時間、続いて８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで精製し、ゼリー状物質を得た（３９ｍｇ、収量１３％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.17（d, J = 7.40 Hz, 1H）, 8.10（d, J = 9.35 Hz, 1H）, 7.84-8.01（m, 1H）, 7.58-7.70（m, 1H）, 7.49-7.58（m, 1H）, 6.08（dd, J = 6.84、8.72 Hz, 0.75H）, 5.80（t、J = 7.65 Hz, 0.12H）, 5.00（br． s．, 1H）, 3.36-3.54（m, 2H）, 3.09-3.28（m, 2H）, 1.66-2.77（m, 14H）, 0.95（t、J = 7.31 Hz, 3H）。LCMS m/z 556.0 [M+H]+。
実施例３００：
９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル
Figure 0006324380
工程１：１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル メタンスルホネート
Figure 0006324380
塩化メチレン（９．７５ｍＬ）中の１−［５］−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノール（１．０３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。白色の沈殿物が形成された。この溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発原料が残っておらず、２．３６分のＲＴまでに完全に変換されたことが示された。この混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液と水とで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を次の工程で使用した。
工程２：９−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（０．６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボニトリル（０．４７８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を６０℃で２時間、続いて８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＥ／ＥＡを用いたシリカゲルカラムで精製し、ゼリー状物質を得た（０．２６ｇ、収量３７％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.35（d, J = 9.10 Hz, 1H）, 8.18（br． s．, 2H）, 7.80（d, J = 11.80 Hz, 1H）, 7.63（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.24（br． s．, 1H）, 5.05（br． s．, 1H）, 4.24（br． s．，1H）, 3.80（s, 1H）, 3.19（br． s．, 1H）, 1.52-2.88（m, 23H）。LCMS m/z 539.0 [M+H]+。
実施例３０１：
８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
Figure 0006324380
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（０．６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（０．４４２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応液を６０℃で２時間、続いて８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。次いで有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＥ／ＥＡ
を用いたシリカゲルカラムで精製し、ゼリー状物質を得た（０．４１４ｇ、収量６２％）。1H NMR（400 MHz, メタノール-d4）δ 8.32（d, J = 9.10 Hz, 1H）, 8.16（s, 1H）, 8.08（br． s．, 1H）, 7.74（d, J = 8.97 Hz, 1H）, 7.61（d, J = 9.29 Hz, 1H）, 5.03（br． s．, 1H）, 4.57（br． s．, 1H）, 4.39（br． s．, 1H）, 3.48（br． s．, 1H）, 1.89-2.70（m, 11H）, 1.60-1.88（m, 10H）。LCMS m/z 526.0 [M+H]+。
実施例３０２：Ｓ１Ｐ受容体の活性アッセイ
特定のＳ１Ｐ受容体に特異的ではない化合物は望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。したがって、化合物を試験して、特異的な化合物を同定した。したがって、カルシウム動員アッセイ／Ｓ１Ｐ受容体活性アッセイで試験化合物を試験した。その手法は、原則的には参照によりその全体が開示に組み入れられるDavisら（2005）Journal of Biological Chemistry、280巻、9833〜9841頁で説明されている通りであるが、以下のような変更を含む。カルシウム動員アッセイは、ミリポア（Millipore）（マサチューセッツ州ビレリカ）から購入したヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５を発現する組換えＣＨＥＭ細胞で行われた。遊離の細胞内カルシウムを検出するために、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５細胞に、モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）（カリフォルニア州サニーベール）製のＦＬＩＰＲカルシウム４色素をローディングした。カルシウム動員に関して、９６ウェルのディスペンスヘッドを備えたＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して細胞を画像化した。
アゴニストによる活性化のパーセンテージは、特徴付けられた受容体ごとにサンプル化合物をアッセイしてＥｍａｘ対照と比べることにより決定された。アンタゴニストの阻害パーセンテージは、特徴付けられた受容体ごとにサンプル化合物をアッセイして対照ＥＣ８０ウェルと比べることにより決定された。
カルシウム流出アッセイ：アゴニストアッセイの方式
サンプル化合物を、２連で８連続の４倍希釈液として１０μＭの最大濃度でプレートに塗布した。ここで説明される濃度は、アンタゴニストアッセイ中の化合物の最終濃度を示す。アゴニストアッセイ中、化合物濃度をそれより１．２５倍高くすることにより、アンタゴニストアッセイ中の参照アゴニストのＥＣ８０によるさらなる希釈を達成するのに望ましい最終濃度を得た。
参照アゴニストを上述したように扱い、アッセイ対照として利用した。参照アゴニストを上記でＥｍａｘに関して説明したようにして扱った。
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して１８０秒アッセイの読み取りを行った（このアッセイでは、それぞれのウェルに添加されたサンプル化合物および参照アゴニストが流された）。第一の「単一の添加」アッセイ実行が完了したら、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡからアッセイプレートを取り出し２５℃で７分置いた。
カルシウム流出アッセイ：アンタゴニストアッセイの様式
アゴニストアッセイで決定されたＥＣ８０値を使用して、全てのプレインキュベート済みのサンプル化合物および参照アンタゴニスト（存在する場合）のウェルを参照アゴニストのＥＣ８０で刺激した。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用して１８０秒読み取りを行った（このアッセイでは、それぞれのウェルに参照アゴニストを添加し、次いで蛍光測定を収集して阻害値のパーセンテージを計算した）。
Ｓ１Ｐ４アンタゴニスト活性に関して、実施例５８および７４の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有していた。実施例４、１１、および８０の化合物は、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有していた。実施例４４、４６、および６７の化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有していた。
Ｓ１Ｐ４アゴニスト活性に関して、実施例６２の化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有していた。
実施例３０３：ＡＴＸ活性測定
ＡＴＸ（オートタキシン）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から生物活性を有する脂質リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を生成するリゾホスホリパーゼＤ（ＬＰＬＤ）活性を有する１２５ＫＤａの糖タンパク質である。ＡＴＸ生化学アッセイは、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）技術のプラットフォームを利用する。非蛍光クエンチャーに対するフルオロフォアの分子内ＦＲＥＴのために、ＦＲＥＴ基質ＦＳ−３の蛍光シグナルは消光される（参照によりその全体が開示に組み入れられるFerguson，C．G．ら、Org Lett．2006年5月11日；8（10）：2023〜2026）。ＡＴＸは、基質の加水分解を触媒することにより、クエンチャーであるダブシルをレポーターであるフルオレセインから分離して蛍光を発生させる。この反応は、スペクトラマックスＭ５（SpectraMax M5）（モレキュラー・デバイス、カリフォルニア州サニーベール）を用いて励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍでモニターした。
試薬
脂肪酸非含有ＢＳＡ（シグマ（Sigma）Ａ８８０６）：Ｈ２Ｏ中１０ｍｇ／ｍＬを４℃で保存した。
２×ＡＴＸアッセイ緩衝液：１００ｍＭトリス、２８０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４。
ヒトＡＴＸタンパク質：社内で発現させて精製した。−８０℃で保存した。
基質のＦＳ−３（Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｌ−２０００）：７７．７４μＬのＨ２Ｏ中１００μｇ（１ｍＭストック）を−２０℃で保存した。
３８４ウェルの平底プレート−コーニング番号３５７５。
アッセイ
化合物の希釈−全ての化合物は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで供給した。第一のウェルには、２μＬの１０ｍＭ化合物を７８μＬのＤＭＳＯに添加した（１：４０希釈）。その次のウェルで３倍希釈を行った（合計で１０回希釈した）。
２×ＡＴＸアッセイ緩衝液、１０ｍｇ／ｍｌの脂肪酸非含有ＢＳＡ、およびｄｄＨ２Ｏを使用して、最終濃度１ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ＢＳＡを含む１×ＡＴＸアッセイ緩衝液を作製した。
ＡＴＸタンパク質を１×ＡＴＸアッセイ緩衝液で１．３２μｇ／ｍＬ（１．３２×）の濃度に希釈した。アッセイプレートに１ウェルあたり３８μＬを添加した。反応液中のＡＴＸの最終濃度は１．０μｇ／ｍＬであった。
１ウェルあたり２μＬの化合物を移して望ましい濃度にした。プレートを遠心分離し、次いで振盪機で室温で３０分インキュベートした。
１０μＭ（５×）のＦＳ−３濃度になるまでＦＳ−３を１×ＡＴＸアッセイ緩衝液で希釈した。次いでアッセイプレートに１ウェルあたり１０μＬを添加した。反応液中のＦＳ−３の最終濃度は２μＭであった。プレートを遠心分離した。プレートを室温で２時間振盪しながら維持した。ＦＳ−３基質は光感受性なので、プレートを覆ったままにして遮光した。
スペクトラマックスＭ５を使用して蛍光を測定した（４８５ｎｍで励起／５３８ｎｍで放出、最高値を読取った）。
実施例８４、８８、８９、９０、９３、９４、９５、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０４、１０５、１１０，１１５、１１８、１２２、１２４、１２７、１２８、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１７１、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、１８７、１９０、１９１、１９４、１９８、１９９、２０２、２０４、２０６、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４４、２４５、２４６、２４９、２５０、２５１、２５３、２６２、２８０、２８１、２８２、２８３、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９６、および２９８の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
実施例１０９、１１１、１２５、１２６、１３０、１４６、１４９、１５０、１５４、１６２、１６５、１６７、１７２、１８３、１８６、１８９、２０１、２０３、２０５、２０８、２３１、２３７、２５２、２７２、２７４、２８４、２８８、２９５、および２９７の化合物は、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
実施例８３、８５、９６、１０６、１１７、１２３、１２９、１４４、１５９、１６９、１７０、１８８、１９７、２００、２１５、２３２、２４４、２４７、２４８、２６３、２６４、２７１、２７９、および２９３の化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
ＯＰＣの識別アッセイ
出生後２日目（Ｐ２）の雌スプラギー・ダーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットから希突起膠細胞を富化した集団を増殖させた。前脳を解剖で採取し、ハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳＳ；インビトロジェン（Invitrogen）、ニューヨーク州グランドアイランド）中に置いた。組織を１ｍｍの断片に切り、０．０１％トリプシンおよび１０μｇ／ｍＬのＤＮアーゼ中で３７℃で１５分インキュベートした。解離した細胞をポリＬ−リシンでコーティングしたＴ７５組織培養フラスコで平板培養し、２０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（インビトロジェン）中で３７℃で１０日間増殖させた。フラスコを２００ｒｐｍおよび３７℃で一晩振盪して９５％純粋な集団を得ることによりＡ２Ｂ５＋ＯＰＣを収集した。
分化アッセイのために、２μＭおよび２０μＭアンタゴニストまたは同じ濃度の基剤（ＤＭＳＯ）をＣＮＴＦ／Ｔ３含有培地で培養したＯＰＣに適用した。３日インキュベートした後、８０μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸］、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコール四酢酸［ＥＧＴＡ］、１％トリトン（Triton）Ｘ−１００、および１０％グリセロール）中で細胞を４℃で３０分溶解させた。１４，０００ｇで１５分遠心分離した後、上清をレムリー（Laemmli）サンプル緩衝液中で沸騰させ、４〜２０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥで処理し、抗ＭＢＰ、抗ミエリン随伴性糖タンパク質（ＭＡＧ）、または抗ベータアクチン抗体を用いたウェスタンブロッティングで分析した。使用した二次抗体は、それぞれ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）および抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰであった。
ＤＲＧ−ＯＰＣ髄鞘形成アッセイ
スプラギー・ダーレーラットの１８日目の胎児（Ｅ１８）から胎児の新皮質ニューロンを解剖で得て、次いでポリＤ−リシン（１００μｇ／ｍＬ）でコーティングしたカバースライド上で平板培養し、Ｂ２７（インビトロジェン）が補充された神経細胞培養用培地で１週間増殖させた。Ａ２Ｂ５＋ＯＰＣを上記で説明したようにして調製し、次いで培養した新皮質ニューロンに添加した。１日後、この共培養物に様々な濃度のＳ１Ｐ４受容体アンタゴニストまたはＡＴＸ阻害剤および対照試薬を適用した。３日毎に、様々な濃度のＳ１Ｐ４受容体アンタゴニストもしくはＡＴＸ阻害剤または対照化合物を含有する新鮮な培地を供給した。１０日後、共培養物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）／ウェスタンブロット分析で処理してＭＡＧ、ＭＢＰ、およびＭＯＧを定量した。
脳切片培養物での再ミエリン化アッセイ
出生後１７日目のスプラギー・ダーレーラット（チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、マサチューセッツ州ウィルミントン）の脳梁と海馬との連結部分からおよそ３つから４つの連続した３００μｍの切片を採取した。２５％ウマ血清が補充された基礎的なＤＭＥＭ中で切片を３日間培養し、その後６ｍｇ／ｍＬのＬＰＣ（シグマ、Ｌ−４１２９）でさらに３日処置した。次いで培地を交換し、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニストもしくはＡＴＸ阻害剤を含有する培地または対照の基剤と共に切片を３日の最終期間でインキュベートし、その後、製造元のプロトコールに従ってブラックゴールド染色（ミリポア、マサチューセッツ州ベッドフォード）により髄鞘形成を可視化した。ライカ（Ｌｅｉｃａ）Ｍ４２０顕微鏡（イリノイ州バノックバーン）を使用して画像を得て、メタモルフ（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ）ソフトウェア（モレキュラー・デバイス、ペンシルベニア州ダウニングタウン）を使用して脳梁の染色強度を分析した。処置群ごとに３つまたは４つの脳切片を使用した。
リゾレシチン髄鞘脱落モデル
ケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）からなるカクテルの腹膜内注射により成体のスプラギー・ダーレーラット（２２０〜２６０ｇ）を麻酔した。胸部下部から腰椎の領域にかけて動物の背中の毛を剃り、その後７０％イソプロパノール、ベタダイン洗浄液、そして再度７０％イソプロパノールで消毒した。次いで定位フレーム上に動物を置いた。
十分な麻酔レベルになったことが確認されたら、正中線に沿って胸部領域の上の皮膚をを切開した。背側の筋膜を切開し、胸椎Ｔ−９からＴ−１１の棘突起から傍脊椎の筋肉を分離した。Ｔ−１０椎骨を破壊し、マイクロ骨鉗子で薄片を除去した。背側の脊髄領域が露出したら、後柱にマイクロキャピラリーガラス針を０．６ｍｍの深さまで挿入した。マイクロポンプ（ワールド・プレサイション・インスツルメント（World Precision Instrument）、番号マイクロ４）で制御しながら２ｎＬ／秒の注入速度で脱髄試薬である１．５μＬの食塩水中１％リゾレシチン（ＬＰＣ、シグマ番号Ｌ１３８１）を注射した。注射が完了したら、除去前に針をさらに１分留置した。傍脊椎の筋肉および腰椎の筋膜を縫合糸（５番の絹糸）で閉じた。皮膚の切開部分を創傷クリップで閉じた。動物をそのまま麻酔から回復させ、加湿したインキュベーター中で観察した。
術後さらに２日間、ブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回皮下投与（ｓ．ｃ．）した。
最初の外科手術から３日後、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニストもしくはＡＴＸ阻害剤（３０ｐｍｏｌ）、ＬＰＡ（３０ｐｍｏｌ）または対照（食塩水中０．１％ＤＭＳＯ）での処置は、一次注射領域に体積１．５μＬで上記で提示したのと同じ点滴速度で注射することによりなされた。最初の外科手術から９日後、動物を麻酔し、食塩水中のヘパリン（１０ＩＵ／ｍＬ）、続いてＰＢＳ中４％ＰＦＡを経心臓的に潅流した。脊髄を取り出し、支柱にＰＦＡ中で一晩固定した。次いで脊髄を縦方向に厚さ１００μＭに切断し、次いで１％ルクソール（loxuol）ファストブルーで染色し、顕微鏡下で再ミエリン化および修復に関する組織学的な評価を検討した。
全身処置のために、最初の外科手術から２日後、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニストもしくはＡＴＸ阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ）または対照（１５％ＨＰＣＤ（ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））のいずれかを動物に１日１回腹腔内投与した。最初の外科手術から９日目に、動物を殺して脊髄を上記で提示したようにして処理した。
インビボでのスクリーニングアッセイ
循環性リンパ球の測定：化合物を３０％ＨＰＣＤに溶解させた。マウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）に０．５および５ｍｇ／ｋｇの化合物を経口胃管で投与し、ここで陰性対照として３０％ＨＰＣＤが用いられた。
薬物投与から５および２４時間後に、短時間のイソフルラン麻酔下で眼窩後方の静脈洞から血液を収集した。全血サンプルに血液学的な分析を行った。自動分析器（ＨＥＭＡＶＥＴ（商標）３７００）を使用して末梢リンパ球数を決定した。蛍光色素がコンジュゲートした特異的抗体で末梢血リンパ球の部分集団を染色し、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（商標））を使用して分析した。３匹のマウスを使用して、スクリーニングした各化合物のリンパ球枯渇活性を検討した。
本発明の化合物は、４時間もの短い時間またはそれより短い時間から、４８時間もの長い時間またはそれより長く；例えば４〜３６時間、または５〜２４時間で十分なリンパ球減少を誘導できる。いくつかの場合において、式の化合物は、５時間で十分なリンパ球減少、および２４時間で部分的なリンパ球減少を誘導できる。リンパ球減少を誘導するのに必要な投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。投与量は、１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満、例えば５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満、１ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満、または０．１ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満であってもよい。
ＣＦＡ炎症性疼痛モデル
ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）モデルにおいて、成体雄ＳＤ（２５０〜３００ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％維持）で麻酔した。不完全フロインドアジュバント中に１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した加熱殺菌済み結核菌（M.Tuberculosis）Ｈ３７ＲＡ（生存不可）を使用した（コンドレックス社（Chondrex Inc.）、カタログ番号７００８）。０日目に、ラットの右足の肉趾に１００μｌのＣＦＡ（１：１の油／食塩水）の皮内注射（ｉ．ｄ．）をゆっくり潅流した。１日目、ベースラインの接触性アロディニア試験を行った：疼痛反応に感受性を示したラットを研究に登録した。２日目、ラットに基剤またはＡＴＸ阻害剤のいずれかを１回経口投与し、次いで投与から２時間、４時間、６時間、および２４時間後に、全てのラットを機械的アロディニア応答に関して試験した。
接触性アロディニアを以下のようにして試験した。ポリカーボネートケージ下に置かれた持ち上げられたワイヤーグリッド（１ｃｍ２間隔）メッシュの床を有するプレキシグラス製観察チャンバー（およそ４インチ×６インチ×１０インチ）中にラットを入れた。試験開始前の２０分間、ラットを放置して実験条件に順化させた。ラットが落ち着いたら、２．０４〜２８．８４ｇの範囲の一連のフォンフライ（von Frey）フィラメント（ストエルティング（Stoelting）、イリノイ州ウッドデール）を使用して接触性アロディニアを判別した。フォンフライヘアー（既知の圧力で曲がるように較正されたモノフィラメント）を使用して脚の足裏面の局所領域に段階的な圧力を加えた。ラットが試験した脚を引っ込めたときに（その後、通常は肢上げおよび肢舐めが続く）フォンフライヘアーに対する応答を記録した。一連のフィラメントを使用して、確立された「アップダウン」法を使用して限界応答を決定した。挙動を正確に判別するために、それぞれの脚を各プローブ間で１〜２秒で４〜６回繰り返して試験した（Seltzerら、1991による改変法）。鋭い肢上げを陽性応答としてスコア付けした。
神経障害性疼痛のラットモデル
慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）外科手術：ＣＣＩモデル（参照によりその全体が開示に組み入れられるBennettおよびXie、Pain、1989）、成体雄ＳＤ（２５０〜２７５ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％維持）で麻酔した。大腿部の中央レベルで坐骨神経を露出さることを含む外科手術を無菌条件下で行った。必要に応じて眼の潤滑剤を使用して角膜の乾燥を予防した。皮膚の毛を剃って（ベタダイン、続いて７０％エタノールで）消毒した後、ちょうど仙骨から大腿二頭筋まで小さい切開部をつくった。坐骨神経を傷つけないよう注意した。神経をわずかに持ち上げて、４−０クロミックグット縫合糸の４本の緩い結紮糸を神経下に挿入してその周りを緩く結んだ。縫合糸により神経を完全に引き締めないように縛った。クロミックグットを、挿入前に滅菌生理食塩水で２回すすいだ。切開部を創傷クリップで閉じ、循環水式の加熱パッド上でラットをそのまま麻酔から回復させた後、それらのホームケージに戻した。偽性対照において、皮膚を切開し、坐骨神経を確認し、持ち上げたが、神経の周りを縫合糸で結ばなかった。外科手術後７日目の前後で全てのラットを疼痛応答に関して選別し、高感度の疼痛応答を示したラットだけを研究に登録した。
外科手術後１０日目、１２日目、１４日目、１７日目、１９日目、および２１日目に、基剤またはＡＴＸ阻害剤のいずれかを動物に１日２回を週３回で経口投与し、さらに動物を、同じスケジュールで３種の神経障害性疼痛、すなわち温熱性痛覚過敏、接触性アロディニア、およびインキャパシタンス（incapacitance）に関しても試験した。
（１）足裏の温熱性痛覚過敏：足裏測定装置（ウーゴ・バジーレ社（Ugo Basile Inc.）、カタログ番号３７３７０）を使用して痛覚過敏に関してラットを試験した。試験室に順化させた後、逆向きにした透明なプラスチックケージ下に置かれた持ち上げられたガラス製の床にラットを入れ、ラットが全ての探索行動をやめた後、ガラスの下の放射熱源を後肢の足裏面中央に向けた。光照射が開始すると、後肢の離脱応答によって止まるようになったタイマーが作動した。３０秒のカットオフ時間を使用して、応答がない場合の組織の損傷を回避した。あらゆる組織の損傷を回避するために各試行間に少なくとも５〜１０分あけて、同側の後肢による３回の試行の平均離脱潜時値を測定した。
（２）接触性アロディニアを上記で説明したようにして試験した。
（３）インキャパシタンス：インキャパシタンス試験により、ラットが両方の後肢でかける重量を測定した。小さい透明なプレキシグラス製ボックス（長さ６インチ×幅３インチ×高さ４インチ）にラットを入れた。ボックスを傾けて、前部を開いた状態にした。ボックスにラットを入れて、後肢がボックスの背面（下の）部分に配置され、前肢がボックスの前の（持ち上がった）部分に配置されるようにした。ラットの頭はボックスの前部の開口部に配置された。ラットの後肢のそれぞれが秤の２つの秤量皿の一方に乗るように、ボックスを目盛り付き秤に置いた。次いでラットが各後肢でかける重量を測定した。この手法は迅速であり（約１０秒）、動物に疼痛をまったく引き起こさなかった。
他の実施態様も以下の特許請求の範囲内である。

Claims (20)

  1. 式（ＩＩａ）：
    Figure 0006324380
     で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
    式中：
    Ａ３ｃおよびＡ５ｃは、ＣＨであり、；
    Ｒ２ａは、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシアノであり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが付着する炭素と共に、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
    Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    （ｉ）ｍは、１であり；
    Figure 0006324380
     は、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；および
    Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであるか；または
    （ｉｉ）ｍは、０であり；
    Figure 0006324380
     は、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；ここでＢは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ＣＯ２Ｈである、前記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
    Figure 0006324380
     で示される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  3. ｍが、０であり；
    Figure 0006324380
     が、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；ここでＢは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５が、ＣＯ２Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  4. Figure 0006324380
     が、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され、ここでＢは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５が、ＣＯ２Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ２ａが、−Ｃｌ、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ９が、メチル、エチル、−ＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  7. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0006324380
     で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
    式中：
    Ａ３ｃは、ＣＨであり；および
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、トリ−Ｃ１〜６アルキルシリル、またはフェニルであり、ここでＲ１０またはＲ１１のうち少なくとも１つが水素ではなく；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着する炭素と共に、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成し、および
    （ｉ）ｍは、０であり；
    Figure 0006324380
     は、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；ここでＢは、オキソ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ＣＯ２Ｈであるか；または
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    Figure 0006324380
     は、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；および
    Ｒ５は、ＣＯ２Ｈである、前記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  8. ｍが、１であり；
    Figure 0006324380
     が、以下の式：
    Figure 0006324380
     で示され；
    Ｒ５が、ＣＯ２Ｈである、請求項７に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、
    ４−（（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ３−（１−（（６−（（シス−４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−（１−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−（１−（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−（１−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−（１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ８−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ３−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
    ４−（（６−（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ４−（（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；および
    ９−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、
    ９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ３−（（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸；
    ９−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ８−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
    Ｎ−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イルカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−５−カルボン酸；
    ２−（２−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）アセチル）−２−アザビシクロ［１．２．３］オクタン−７−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザ−７−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−７−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ８−（１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ９−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ８−（１−（５−（ジフルオロメチル）−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ３−（４−｛［５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−カルボン酸；
    ２−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
    Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−デカヒドロイソキノリン−８−カルボン酸；
    ３−（（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸；
    ３−（５−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７−カルボン酸；
    ８−（（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    （１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−（（２−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン−６−イル）メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸；
    Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（アゼチジン−３−イル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸；
    ８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−８−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ７−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
    Ｎ−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザ−７−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
    ９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（５−トリフルオロメチル−６−（シス−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル）−７−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー１；
    ８−（１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸、エナンチオマー２；
    ９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；および
    ８−（（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、
    ８−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロ−メチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（６−（（シス−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（５−シアノ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−シアノ−６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−２−ナフトイル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−シアノ−６−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（５−シアノ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（ｒ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（ｓ）−１−（６−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，７−ジカルボン酸；
    ９−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−７−アミノ−９−（（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｒ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ８−（（Ｓ）−１−（６−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−６−（（シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    ９−（（Ｒ）−１−（６−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；および
    ９−（（Ｓ）−１−（６−（（（１ｓ，４Ｒ）−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）プロピル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
  12. 医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、哺乳動物におけるＳ１Ｐ活性またはＡＴＸ活性が介在する状態の症状の予防、処置、または低減における使用のための医薬組成物。
  14. 状態の症状の予防、処置、または低減における使用のための医薬組成物であって、前記状態が、哺乳動物における多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、関節リウマチ、移植の拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再潅流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択され、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、前記使用のための医薬組成物。
  15. 前記状態が、多発性硬化症である、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
  16. 前記状態が、関節リウマチである、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
  17. コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節物質、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される１種またはそれより多くの薬物と組み合わせて使用される、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、哺乳動物における慢性疼痛の予防、処置、または低減における使用のための医薬組成物。
  19. 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
  20. 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
JP2015524472A 2012-07-27 2013-07-26 Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物 Expired - Fee Related JP6324380B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261676692P 2012-07-27 2012-07-27
US61/676,692 2012-07-27
PCT/US2013/052329 WO2014018891A1 (en) 2012-07-27 2013-07-26 Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015528811A JP2015528811A (ja) 2015-10-01
JP2015528811A5 JP2015528811A5 (ja) 2016-09-08
JP6324380B2 true JP6324380B2 (ja) 2018-05-16

Family

ID=49997868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015524472A Expired - Fee Related JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2013-07-26 Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9550798B2 (ja)
EP (1) EP2877180B1 (ja)
JP (1) JP6324380B2 (ja)
KR (1) KR102127025B1 (ja)
CN (1) CN104684560B (ja)
AR (1) AR091929A1 (ja)
AU (1) AU2013295594B2 (ja)
BR (1) BR112015001613B1 (ja)
CA (1) CA2879589C (ja)
CL (1) CL2015000210A1 (ja)
EA (1) EA027809B1 (ja)
ES (1) ES2671194T3 (ja)
HK (1) HK1210936A1 (ja)
IL (1) IL236694B (ja)
MX (1) MX362346B (ja)
NZ (1) NZ703851A (ja)
PH (1) PH12015500180B1 (ja)
SG (1) SG11201500342PA (ja)
TW (1) TWI631097B (ja)
WO (1) WO2014018891A1 (ja)
ZA (1) ZA201500439B (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2861566T3 (pl) 2012-06-13 2017-06-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowy diazaspirocykloalkan i azaspirocykloalkan
AU2013295584B2 (en) 2012-07-27 2018-03-15 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
EP2877185B1 (en) * 2012-07-27 2018-05-23 Biogen MA Inc. 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders
EP2879673B1 (en) 2012-08-06 2018-07-25 Biogen MA Inc. 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
US10273234B2 (en) 2012-08-06 2019-04-30 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
HUE045797T2 (hu) 2012-09-25 2020-01-28 Hoffmann La Roche Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-származékok és rokonvegyületek mint autotaxin (ATX) inhibitorok, valamint a lizofoszfatidsav (LPA) termelés inhibitorai, például vesebetegségek kezelésére
US9115054B2 (en) 2013-02-21 2015-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
MA40082B1 (fr) 2014-08-20 2019-09-30 Bristol Myers Squibb Co Nouveau compose de substitution sphingosine phosphate utile traitement maladie rhumatisme
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2016208237A1 (ja) * 2015-06-24 2016-12-29 コニカミノルタ株式会社 ガスバリアフィルム、透明導電部材、及び、有機エレクトロルミネッセンス素子、並びに、ガスバリアフィルムの製造方法、透明導電部材の製造方法、及び、有機エレクトロルミネッセンス素子の製造方法。
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
CA2991612A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
RU2018114289A (ru) 2015-09-24 2019-10-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина (atx)
CR20180072A (es) 2015-09-24 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
EP3932924A1 (en) 2017-03-16 2022-01-05 Waters Technologies Corporation Chromatographic compositions
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
CN110753692A (zh) 2017-06-13 2020-02-04 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为h-pgds抑制剂的化学化合物
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN111491928A (zh) * 2017-12-01 2020-08-04 景凱生物科技股份有限公司 苯并杂环化合物及其用途
WO2020040326A1 (ko) * 2018-08-23 2020-02-27 가천대학교 산학협력단 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
KR102558308B1 (ko) * 2018-09-27 2023-07-24 주식회사 엘지화학 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021113627A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
MX2023000056A (es) 2020-07-02 2023-04-12 Incyte Corp Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2 v617f).
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US20230310405A1 (en) * 2020-08-19 2023-10-05 Biogen Ma Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN116096421A (zh) * 2020-08-19 2023-05-09 渤健马萨诸塞州股份有限公司 用于治疗缓解型多发性硬化的方法
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
TW202313593A (zh) 2021-06-04 2023-04-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901379A (fr) * 1943-09-10 1945-07-25 Télégraphie par variations de fréquence
US4016281A (en) 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
EP0486011A3 (en) 1990-11-16 1992-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
WO2003053941A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
CN1832920A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
KR20110140139A (ko) 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
PL1755593T3 (pl) * 2004-06-02 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne naftalenu przydatne jako ligandy 3-receptora histaminowego
JP5315611B2 (ja) * 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP2012505836A (ja) * 2008-10-17 2012-03-08 アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド Ｓ１ｐ受容体モジュレーターおよびそれらの使用
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
CA2825700A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 The Scripps Research Institute Alpha-ketoheterocycles and methods of making and using
EP3660010B1 (en) * 2011-02-07 2022-07-27 Biogen MA Inc. S1p modulating agents
MY165446A (en) * 2012-02-02 2018-03-22 Senex Biotechnology Inc Cdk8/cdk9 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventive methods for cancer
AU2013295584B2 (en) 2012-07-27 2018-03-15 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
EP2877185B1 (en) 2012-07-27 2018-05-23 Biogen MA Inc. 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders
US10273234B2 (en) 2012-08-06 2019-04-30 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2879673B1 (en) 2012-08-06 2018-07-25 Biogen MA Inc. 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
US9765016B2 (en) 2013-01-29 2017-09-19 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20150203515A1 (en) 2015-07-23
CA2879589C (en) 2021-02-02
EA027809B1 (ru) 2017-09-29
WO2014018891A1 (en) 2014-01-30
IL236694A0 (en) 2015-02-26
JP2015528811A (ja) 2015-10-01
KR102127025B1 (ko) 2020-06-25
CL2015000210A1 (es) 2015-06-19
CA2879589A1 (en) 2014-01-30
PH12015500180A1 (en) 2015-04-06
US9550798B2 (en) 2017-01-24
PH12015500180B1 (en) 2015-04-06
WO2014018891A8 (en) 2015-02-05
CN104684560B (zh) 2018-08-17
BR112015001613A2 (pt) 2017-07-04
MX2015001211A (es) 2015-09-23
EA201590292A1 (ru) 2015-10-30
EP2877180A1 (en) 2015-06-03
AU2013295594B2 (en) 2018-03-29
IL236694B (en) 2020-08-31
US9944666B2 (en) 2018-04-17
ZA201500439B (en) 2021-10-27
TW201414703A (zh) 2014-04-16
MX362346B (es) 2019-01-11
EP2877180B1 (en) 2018-01-03
TWI631097B (zh) 2018-08-01
US20170174710A1 (en) 2017-06-22
KR20150038270A (ko) 2015-04-08
HK1210936A1 (en) 2016-05-13
EP2877180A4 (en) 2015-12-16
AU2013295594A1 (en) 2015-02-05
AR091929A1 (es) 2015-03-11
BR112015001613B1 (pt) 2021-02-23
BR112015001613A8 (pt) 2018-01-02
NZ703851A (en) 2017-01-27
CN104684560A (zh) 2015-06-03
SG11201500342PA (en) 2015-02-27
ES2671194T3 (es) 2018-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6324380B2 (ja) Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
JP6391571B2 (ja) Ａｔｘ調節剤
EP2879674B1 (en) Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
EP2879673B1 (en) 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
EP2877185B1 (en) 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160719

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160719

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170529

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170525

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170829

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180312

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180410

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6324380

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees