JP2012505836A - S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
FTY−720は、免疫細胞のエフェクター機能を損なうことなく、可逆的に、末梢血リンパ球数を減少する(リンパ球減少症)(Pinschewer,D.et al,J.Immunology,2000,164,5761−70)。FTY−720は、多発性硬化症(MS)に対する新たなる新規の薬物であり(Kieseier,B.C.,et al,Pharmacological Research,2009,60,207−11;Brown,B.A.,The Annals of Pharmacotherapy,2007,41,1660−8)、そしてオリゴデンドロサイト前駆細胞において直接的な細胞保護効果およびプロセス拡張効果を有する(Coelho,R.P.et al,J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,323,626−35;Miron,V.E.et al,Ann Neurol,2008,63,61−71)。それは、1型糖尿病(Yang,Z.,et al,Clin Immunology,2003,107,30−5)、関節炎(Matsuura,et al,Inflamm Res,2000,49,404−10)およびオキサゾロン刺激大腸炎(Daniel,et al,Molecular Immunology,2007,44,3305−16)のような自己免疫関連の病状に対して有効である。FTY−720のサイトゾルホスホリパーゼA2との相互作用およびエイコサノイド合成のモジュレーション(Payne S.G.et al;Blood,2007,109,pp1077−1085)は、抗炎症剤および抗侵害剤および安全な鎮痛剤としてのその能力を示す(Coste,O.,et al,J. Cell Mol. Med.,2008,Vol12,995−1004)。FTY−720の抗癌活性については、インビトロでのアポトーシス活性研究ならびに多数の動物モデル研究によって良好に記録されている。肝細胞癌細胞系統において観察されるアポトーシス機構は、プロテインキナーゼCδ(PKC−δ)の活性化に関連する(Hung,J.H.,et al,2008,68,1204−12)。慢性骨髄白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対するFTY−720のアポトーシス活性は、そのプロテインホスフェート2A(Protein Phosphates2A)(PP2A)の制御によることが報告された(Neviani et al,J of Clinical Investigation,2007,117,24−21)。FTY−720のリン酸化形態は、抗転移薬であると推測される(Meeteren,et al,Cancer Lett.,2008,266,203−8)。FTY−720は、動物モデルにおける抗癌および抗転移性効果(Azuma,H.,et al,Cancer Res,2002,1410−19;Chua,C−W.,at al,Int.J Cancer,2005,117,1039−48;LaMontange,K.et al,2006,66,221−31)に関連して、血管内皮細胞増殖因子によって誘導される血管透過性を阻害する(Sanchez,T.,et al,J.Biological Chem.,2003,278,47281−90)。S1P受容体サブタイプ−1との相互作用を介するFTY−720の抗血管新生効果については、最近記載された(Schmid,G.,et al,J Cellular Biochem,2007,101,259−70)。FTY−720は、好適な中枢神経系(CNS)遺伝子発現に役立ち、そして血液脳関門機能を改善する(Foster,C.A.,et al,Brain Pathology,2009,19,254−66)。FTY−720で数日間治療すると、リンパ球性脈絡髄膜炎の慢性ウイルス感染が完全に根絶される(Lanier,et al,Nature,2008,894−899)。その抗線維活性が、最近報告された(Brunati,A.M.,et al,Biochem Biophys Acta,2008,1783,347−59;Delbridge,M.S.,et al,Transplantation Proceedings,2007,39,2992−6)。FTY720は、低密度リポタンパク質受容体欠損マウスにおけるアテローム硬化症の発達を阻害する(Nofer,J.R.,et al,Circulation,2007,115,501−8;Tolle,M.et al,European J Clinical Investigation,2007,37,171−79)。FTY720は、マウスモデルにおける脳虚血の治療に有効であり(Czech,B.,et al,Biochem Biophys Res Comm,2009,online)、広範な循環器系医療におけるS1P受容体モジュレーターの顕著な能力を示す。FTY−720の誘導体は、肺障壁エンハンサー、それ故、クリティカルケア医薬の開発のための潜在的薬剤として報告された(Camp,S.M.,et al,J Pharmacol Experimental Therapeutics,2009,online)。
ここで、Gは、任意の組み合わせで1つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含んでなる有機置換基を表す。本発明のこの態様の一実施形態では、Gは、以下から選択される基であり:
ここで、Rは、独立して、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、CH2OH、アルコキシ、CF3、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO2、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、−CH2COOH、−COOH、−OPO3H2、−PO3H2、環式ホスフェート、環式ホスホネートおよび/または塩、テトラゾールから選択され、そしてnは0〜4であるが、但し、アミノ基が基GのRと同じ炭素原子上に存在する場合、Rはヒドロキシルではなく、
は、任意選択的な架橋基を表し;
アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
ここで、R1は、Hまたはアルキルから選択され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
ここで、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、R2は、ハロゲン、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF3、場合により、重水素、OH、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、O、N、S、SO、SO2、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖(20個までの炭素原子)、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミドから選択され、そしてAは、C、N、O、S、CO、C=NR、SOもしくはSO2からなる群から独立して選択される1個以上の環原子または基を表し、R3は、連結基またはアルキル、アリール、ヘテロ環もしくは場合により置換されるアルキル鎖であり得る。
ここで、Rは、基Gについて定義されるとおりであり、ここで、Aは、上記のとおりに定義され、そしてXは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてR2は、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、
ここで、Aは、上記のとおりに定義され、そしてXおよびYは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてR2は、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
ここで、nは0〜10であり、Aは、上記で定義されるとおりであり、R4は、ハロゲン、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF3、O、N、S、SO、SO2のうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合である。
用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」、「分子」および「薬物」は、本明細書において交換可能に使用され、所望される薬理学的および/または生理学的効果を誘導する化学的化合物を指す。用語はまた、本明細書において具体的に述べるそれらの活性な薬剤/化合物および塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性な代謝物、アナログなどを含むがそれらに限定されない本発明の化合物の薬学的に許容できるおよび薬理学的に有効な成分を包含する。用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」および「薬物」を使用する場合、これは、活性な薬剤自体ならびに薬学的に許容できるおよび/または薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどを含むことが理解されるべきである。
ならびに類似の基であって、ここで、任意のNまたはO原子がSまたはSeによって置き換えられる。
ここで、各ArおよびRは、独立して、先に定義したとおりであり、そしてSおよびSeは、酸化型、それぞれ、S(O)、S(O)2ならびにSe(O)およびSe(O)2であり得る。
ここで、各R、R1およびQ1は、独立して、先に定義したとおりであり、そしてSおよびSeは酸化型、例えば、それぞれ、S(O)、S(O)2ならびにSe(O)およびSe(O)2であり得る。
スキーム−1のような以下の手順を使用することによって、実施例(28)〜(30)を調製した。
スキーム−1(i a)THF、攪拌;(i b)MnO2/ジオキサン還流;(ii)HBr/AcOH;(iii)Pd(PPh3)2、RB(OH)2、NaHCO3/ジオキサン、H2O、80℃−還流;(iv)K2CO3。
スキーム−2a(i)Na2CO3、NH2OH.HCl/EtOHまたはDIEA、NH2OH.HCl/EtOH;(ii a)EDC/DMF;(ii b)TBAF/DMF。
スキーム−2b(i)BCl3/CH2Cl2またはAlCl3/CH2Cl2;(ii)Cl2PdPPh3/CuI、DMF/DIEA;(iii)TFA/CH2Cl2。
5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボン酸
工程A:工程A:4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾニトリル:25%NH4OH(22ml)中4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.5g;4.18mmol)の溶液に、H2O(5ml)中I2(1.06g;4.18mmol)およびKI(3.41g;20.54mmol)の溶液を、一度に、撹拌しながら添加した。撹拌を6時間継続したが、この期間中に、混合物は、黒色から無色に変わった。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そして濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、H2O(3ml)で処置した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、冷H2O(3×2ml)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.82g;80%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.96(d,1H,1.9Hz);7.53(dd,1H,J=1.9Hz,8.5Hz);7.03(d,1H,J=8.5Hz);6.03(s,1H);
工程B:2−(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル:プロパルギルアルコール(0.24ml;5.2mmol)を、滴下で、30分間、無水ピリジン(4ml)中工程Aの生成物(0.48g;1.96mmol)およびCu2O(0.28g;1.96mmol)の還流懸濁液に、撹拌しながら、N2下で添加した。15分間のさらなる還流後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(EtOAc)で20mlにまで希釈し、そして濾過により不溶性物質を取り出した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、希HCl(10ml)で洗浄した。形成した不溶性物質を濾過して取り出し、そして有機相を、H2O(5ml)、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)(SiO2、CH2Cl2およびEtOAc、9:1)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.23g;67%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.86(m,1H);7.49−7.55(m,2H);6.72(d,1H,J=3Hz);4.8(d,2H,J=3Hz);2.18(broad s,1H);
工程C:N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−カルボキシイミドアミド:エタノール(EtOH)(2ml)中工程Bの生成物(0.22g;1.27mmol)およびHCl×NH2OH(0.18g;2.59mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.67ml;3.82mmol)の混合物を、3時間、約71℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、H2O(3ml)で処置し、そして生成物を、EtOAc(3×15ml)により採取した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.2g;76%)を得たが、これは、さらなる精製を伴わずに次の工程で使用した。
工程E:5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド:ジオキサン(4ml)中工程Dの生成物(0.13g;0.34mmol)およびMnO2(0.15g;1.7mmol)の懸濁液を、撹拌しながら、1時間、還流した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過により取りだし、EtOAc(20ml)で洗浄し、そして合わせた濾液をエバポレートして乾燥させて、灰色がかった固体として表題化合物(0.13g;100%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.91(s,1H);8.59(s,1H);8.33(dd,1H,J=2,9Hz);7.63−7.82(m,4H);6.99(d,1H,J=9Hz);4.14−4.26(m,4H);1.4−1.57(m,6H+H2O)。
1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:メチル1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:1,2−ジクロロエタン(1ml)およびメタノール(MeOH)(3ml)中実施例、工程Eの生成物(0.07g;0.85mmol)、アゼチジン−3−メチルカルボキシレートヒドロクロリド(0.03g;0.199mmol)およびDIPEA(0.035ml,0.2mmol)の混合物を、30分間、室温で音波処理し、次いで、エバポレートして乾燥させた。黄色がかった残渣を1,2−ジクロロエタン(1ml)に懸濁し、そしてNaBH(OAc)3(0.12g;0.57mmol)を添加し、続いて、AcOH(0.01ml)を添加した。これを1時間、室温で撹拌し、そしてEtOAcで15mlまで希釈し、10%KOH(2×3ml);塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、FCC(SiO2、EtOAc)によって精製して、クリーム色のシロップとして表題化合物(0.06g;68%)を得た。1H−NMR(CDCl3)8.33(d,1H,J=3Hz);8.06(dd,1H,3,9Hz);7.78(dd,1H,J=3,9Hz);6.87(d,1H,J=2Hz);6.63(s,1H);4.14−4.22(m,4H);3.6−3.7(m,5H);3.48−3.34(m,2H);1.49(m,6H)。
N−(1H−テトラゾール−5−イル)メチル−4−オクチルベンジルアミン
工程A:4−n−オクチルベンズアルデヒド:トリフルオロ酢酸(TFA)中n−オクチルベンゼン(1.2g;6.3mmol)ヘキサメチレンテトラアミン(0.97g;6.93mmol)の混合物を、4時間還流し、室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を5%NaHCO3で中性にし、そしてジエチルエーテル(Et2O)(3×5ml)で抽出した。合わせた有機相を、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン)によって精製して、無色のオイルとして表題化合物(0.4g;29%)および出発物質のn−オクチルベンゼン(0.8g;67%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.96(s,1H);7.77(d,2H,J=8.1Hz);7.31(d,2H,J=8.1Hz);2.67(t,2H,J=7.9Hz);1.6(m,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.9Hz);
工程B:2−(4−オクチルベンジルアミノ)アセトニトリル:1,2−ジクロロエタン(3ml)中工程Aの生成物(0.17g;0.78mmol)およびアミノアセトニトリルビスルフェート(0.18g;1.17mmol)およびNaBH(OAc)3の懸濁液に、DIPEA(0.2ml;1.17mmol)を、室温で添加し、続いて、AcOH(0.045ml;0.78mmol)を添加した。得られた混合物を、週末中室温で、N2下で撹拌し、1MのNaOH(0.5ml)の添加によってクエンチした。これを、Et2Oで15mlにまで希釈し、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を無水MeOHで3mlにまで希釈し、そしてそれにNaBH4(0.1g;2.6mmol)を、室温で撹拌しながら、段階的に添加した。1晩撹拌した後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣をEt2Oで15mlにまで希釈し、1NのNaOH、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc6:4)によって精製して、無色のシロップとして表題化合物(0.07g;28%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.23(d,2H,J=8.01Hz);7.14(d,2H,J=8.01Hz);3.88(s,2H);3.55(s,2H);2.58(t,2H,J=7.94Hz);1.6(m,3H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.93Hz)。
実施例4
N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4−n−オクチルアニリン
工程A:2−(4−オクチルフェニルアミノ)アセトニトリル:無水CH3CN(3ml)中4−n−オクチルアニリン(0.21g;1mmol)、BrCH2CN(0.156mmol;1.3mmol)およびK2CO3(0.28g;2mmol)の混合物を、1晩、約60℃でN2下で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2(20ml)とH2O(10ml)との間で分別した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物(0.18g;74%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.06(d,2H,J=8.48Hz);6.63(d,2H,J=8.48Hz);4.06(d,2H,J=5.75Hz);3.83(broad m,1H);2.51(t,2H,J=7.92Hz);1.55(m,3H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.87Hz)。
2−(4−オクチルフェニルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2,2−ジメチル−N−(4−オクチルフェニル)−1,3−ジオキサン−5−アミン:1,2−ジクロロエタン(3.5ml)中4−n−オクチルアニリン(0.205g;1mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(Helvetica Chimica Acta,2003,86,2467;0.13g;1mmol)およびNaBH(OAc)3の混合物に、AcOH(0.06ml;1mmol)を添加し、そして混合物を、2時間、室温で、N2下で撹拌し、Et2Oで20mlにまで希釈し、そして1NのNaOH、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.2g;63%)を得た。1H−NMR(CDCl3)6.97(d,2H,J=8.4Hz);6.54(d,2H,J=8.4Hz);4.1(dd,broad s,3H,J=4.2,11.9Hz);3.74(dd,2H,J=4.2,11.9Hz);3.4(m,1H);2.47(t,2H,J=7.91Hz);1.55(m,2H+H2O);1.46(s,3H);1.43(s,3H);1.25(m,10H);0.86(m,3H).
2−((4−n−オクチルベンジルアミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:4−n−オクチルベンジルアルコール:NaBH4(0.04g;1.06mmol)を、MeOH(5ml)中の実施例3、工程Aの生成物の溶液に、段階的に、室温で、激しく撹拌しながら、添加した。30分間の撹拌後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてEt2Oで10mlにまで希釈し、1NのNaOH、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のシロップとして、表題化合物(0.082g;100%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。1H−NMR(CDCl3)7.26(d,2H,J=8Hz);7.13(d,2H,J=8Hz);4.64(s,2H);2.58(t,2H,J=7.9Hz);1.56(m,3H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
2−((メチル(4−オクチルベンジル)アミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−メチル−N−(4−オクチルベンジル)メチルアミン:実施例3、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに実施例6、工程Dの生成物を使用し、そして2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンの代わりに30%水性HCHOを使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、100%の収率で、無色のシロップとして得た。1H−NMR(CDCl3)7.2(d,2H,J=7.75Hz);7.11(d,2H,J=7.75Hz);3.83(s,2H);3.94(m,4H);3.64(s,2H);2.83(m,1H);2.56(d,2H,J=7.3Hz);2.29(s,3H);1.58(m,2H+H2O);1.25−1.42(m,18H);0.86(m,3H)。
4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン
工程A:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−((4−オクチルフェニルアミノ)メチル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:1,2−ジクロロエタン(3.5ml)中4−n−オクチルアニリン(0.21g;1mmol)、tert−ブチル5−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(Ooii et al,J.Org.Chem.,2004,69,7765;0.26g;1mmol)およびNaBH(OAc)3(0.3g;1.4mmol)の混合物に、AcOH(0.06ml;1mmol)を、室温で、撹拌しながら、N2下で添加した。2時間撹拌した後、混合物を、Et2Oで20mlにまで希釈し、1MのNaOH(2×5ml)、塩水で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣をヘキサン(5ml)に溶解し、そして冷凍庫(−18℃)で1晩、保持した。形成した結晶を濾過して取り出し、少量のヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、無色の結晶として表題化合物(0.32g;71%)を得た。1H−NMR(CDCl3)6.96(d,2H,J=8.4Hz);6.58(d,2H,J=8.4Hz);4.84(broad s,1H);4.01(d,2H,J=11.9);3.85(broad s,1H);3.8(d,2H,J=11.9Hz);3.44(s,2H);2.46(t,2H,J=7.9Hz);1.5(m,2H);1.45(s,3H);1.43(s,9H);1.42(s,3H);1.26(m,10H);0.86(t,2H,J=6.95Hz)
2−(4−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸
工程A:4−n−オクチルヨードベンゼン:無水CH2Cl2(15ml)中n−オクチルベンゼン(1g;5.2mmol)およびCF3SO3Ag(1.35g;5.2mmol)の懸濁液に、I2を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温にまで加温し、そしてさらに1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドを介して濾過し、新鮮なCH2Cl2(2×15ml)で洗浄し、そして合わせた濾液を、5%のNa2SO3、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、クリーム色のオイルとして、表題生成物および2−ヨード異性体(1.64g;100%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。1H−NMR(CDCl3)7.7−7.8(m,0.3H);7.56(d,1.7H,J=8.3Hz);7.29−7.16(m,0.6H);6.9(d,1.4H,J=8.3Hz);6.85−6.82(m,0.3H);2.68(t,0.6,J=8.01Hz);2.52(t,1.4H,J=7.89Hz);1.56(m,2H);1.25(m,10H);0.86(m,3H)。
2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,2,3−トリオール
工程A:1−エチニル−4−オクチルベンゼン:乾燥MeOH(5ml)中実施例3、工程A(0.1g;0.46mmol)、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル(oxoprpyl))ホスホネート(0.11g、0.57mmol)および無水K2CO3(0.14g,1.01mmol)の混合物を、8時間、N2下で撹拌した。減圧下で溶媒を取り出した後、残渣を、Et2Oで15mlにまで希釈し、H2O(2×10ml)で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン)によって精製して、無色のオイルとして表題化合物(0.05g;51%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.38(d,2H,J=8.1Hz);7.11(d,2H,J=8.1Hz);3.0(s,1H);2.58(t,2H,J=7.8Hz);1.58(t,3H,J=6.96Hz);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.96Hz)。
3−(3−(4−n−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
工程A:エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエート:4−n−オクチルアニリン(0.1g;0.49mmol)に、エチル3−イソシアナトプロピオネート(0.08g;0.54mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、CH2Cl2で1mlにまで希釈し、30分間、還流し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣をEt2O(5ml)で処置し、そして形成した固体を取り出し、そして乾燥して、無色の結晶として表題化合物(0.15g;87%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.22−7.07(m,4H);6.34(broad s,1H);5.34(m,1H);4.15−4.07(m,2H);3.54−3.46(m,2H);2.73(m,4H);2.57−2.51(m,4H);1.58(m,2H);1.27−1.19(m,13H);0.86(m,3H)。
3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
工程A:tert−ブチル4−n−オクチルフェニル(メチル)カルバメート:4−nオクチルアニリン(0.09g;0.44mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.1g;0.46mmol)および数滴のトリエチルアミンの混合物を、約50℃で、1時間、N2下で撹拌し、室温まで冷却し、そして30分間、減圧下で保持した。残渣を無水DMF(2ml)に溶解し、そして鉱油(0.02g:0.47mmol)中%60のNaHをそれに添加し、続いて、30分間N2下で撹拌した後、MeI(0.03ml;0.47mmol)を添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、Et2Oで15mlにまで希釈し、5%Na2SO3、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして、クリーム色の固体として表題化合物(0.14g;100%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.14−6.99(m,4H);3.22(s,3H);2.55(m,2H);1.56(m,2H);1.43(s,9H);1.26(m,10H);0.86(m,3H)。
3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパン酸
工程A:エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノエート:無水DMF(2ml)中実施例11、工程Aの生成物(0.05g;0.143mmol)の溶液に、鉱油中60%NaH(0.014g;0.344mmol)を、室温で添加した。1時間撹拌した後、それに、1,2−ジブロモエタン(0.172ml;0.2mmol)を添加した。これを、約50℃で、1時間、N2下で撹拌し、室温(room)にまで冷却し、そして減圧下で溶媒を取り出した。残渣を、Et2Oで15mlにまで希釈し、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc9.5:0.5)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.02g;37%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.4(d,2H,J=8.5Hz);7.1(d,2H,J=8.5Hz);4.13(q,2H,J=7.1Hz);3.76(m,2H);3.57(t,2H,J=6.7Hz);3.5(m,2H);2.6(t,2H,J=6.7Hz);2.53(t,2H,J=7.9Hz);1.55(m,2H);1.24(m,13H);0.85(t,3H,J=6.9Hz)。
2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)酢酸
工程A:エチル2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)アセテート:実施例3、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに実施例6、工程Cの生成物を使用し、そしてエチル3−イソシアナトプロピオネートの代わりにエチル2−イソシアナトアセテートを使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、75%の収率で、無色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)7.18(d,2H,J=8Hz);7.11(d,2H,J=8Hz);4.86(m,1H);4.78(m,1H);4.32(d,2H,J=5.6Hz);4.16(q,2H,J=7.1Hz);3.97(d,2H,J=5.3Hz);2.56(t,2H,J=8Hz);1.56(m,2H);1.25(m,13H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸
工程A:tert−ブチル2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート:無水DMF(5ml)中イミダゾリジン−2−オン(0.2g;2.3mmol)の溶液に、鉱油中60%NaH(0.18g;4.6mmol)を、N2下室温で添加した。1時間撹拌した後、tert−ブチル2−ブロモアセテート(0.35ml;2.3mmol)を添加した。得られた混合物を、さらに2時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、EtOAcで15mlにまで希釈し、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO2、EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.12g;26%)を得た。1H−NMR(CDCl3)4.61(broad s,1H);3.83(s,2H);3.58−3.41(m,4H);1.44(s,9H)。
2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジン−カルボキサミド)酢酸
工程A:tert−ブチル2−(4−オクチルベンジリデン)ヒドラジンカルボキシレート:無水CH2Cl2(5ml)中実施例3、工程A(0.1g;0.46mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(0.06g;0.46mmol)の混合物に、無水MgSO4を添加し、そして得られた懸濁液を、2時間、室温で激しく撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色がかった固体として、表題化合物(0.13g;87%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。1H−NMR(CDCl3)7.8(broad s,1H);7.56(d,2H,J=8.1Hz);7.15(d,2H,J=8.1Hz);2.58(t,2H,J=7.9Hz);1.59(m,2H);1.52(s,9H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
工程A:5−ヨードインドリン:AcOH(5ml)中5−ヨードインドール(0.2g;0.82mmol)の溶液に、NaBH3CN(0.2g;3.8mmol)を、約10℃で、N2下で添加した。1時間、室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣をEt2Oで30mlにまで希釈し、そして1NのNaOH(5ml)、H2O(2×5ml)、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物(0.2g;99%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。1H−NMR(CDCl3)7.35(s,1H);7.25(d,1H,J=8.15Hz);6.43(d,1H,J=8.15Hz);5.21(bs,1H);3.54(t,2H,J=8.36Hz);2.99(t,2H,J=8.36Hz)。
4−(4−(N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:
工程A:4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド:無水CH2Cl2(5ml)およびEt3N(0.65ml、過剰)中4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.6g,2.34mmol)の撹拌溶液に、0℃で、(−)cis−ミルタニルアミン(0.36g、2.34mmol)を添加し、そして1晩、室温で、撹拌を継続した。反応混合物を、CH2Cl2(15ml)で希釈し、そしてH2O(2×100ml)で洗浄した。有機層を分離し、そしてMgSO4上で乾燥させ、そして溶媒を蒸留して、青白色のペーストとして表題化合物(0.87g、100%)を得、これを静置して固化させた。1H−NMR(CDCl3)7.70(d,2H,J=6.78Hz);6.64(d,2H,J=6.90Hz);2.91(t,2H,J=7.59Hz);2.32−2.29(m,1H);2.11−2.06(m,1H);1.91−1.81(m,6H);1.39−1.31(m,1H);1.11(s,3H);0.86(s,3H)。
4−(4−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程A:2,2,2−トリフルオロ−1−(1H−インドール−3−イル)エテノン:無水Et2O(10ml)中インドール(0.5g、4.3mmol)の撹拌溶液に、無水ピリジン(0.5ml)を、0℃で添加し、続いて、滴下で(CF3CO)2O(0.87ml、5.16mmol)を添加した。混合物を、15分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、CH3OHから結晶化して、無色の固体として表題化合物(0.56g;61%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.04(broad s,1H);8.40(t,1H,J=4.11Hz);8.06(s,1H);7.48−7.45(m,1H);7.40−7.35(m,2H)。
4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程A:2−(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン:無水DMF(5ml)中4−ヨードフェノール(0.5g;2.27mmol)および60%NaH(0.16g、2.3mmol)の撹拌懸濁液に、2−(2−ブロモエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(0.5g,2.2mmol)を添加し、そして混合物を、3時間、室温で撹拌した。さらなる2−(2−ブロモエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(0.2g)の添加後、混合物を、さらに2時間撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで20mlにまで希釈した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色のペースとして表題化合物(0.61g;73%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.51(d,2H,J=8.91Hz);6.64(d,2H,J=8.88Hz);3.88(t,2H,J=3.21Hz);2.34−1.84(m,10H);1.17(s,3H);1.01(s,3H)。
2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
工程A:4−((6−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチニル)フェニルアセテート:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−3−イン−1−オールの代わりに、それぞれ、4−ヨードフェニルアセテートおよび2−エチニル−6−メトキシベンゾフランを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、56%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。1H−NMR(CDCl3)7.56(d,2H,J=8.67Hz);7.41(d,1H,J=8.58Hz);7.10(d,2H,J=8.7Hz);6.97(d,1H,J=1.92Hz);6.9(s,1H);6.88(bd,1H,J=8.61Hz);3.85(s,3H);2.3(s,3H)。
2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)エタノール
工程A:4−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド:チオフェン(thiphene)−5−アール−2−ボロン酸(0.47g,2.97mmol)を、MeOH(3ml)中NaBH4(0.15g、3.95mmol)で還元し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、1,4−ジオキサン(12ml)中に採取し、そして4−ブロモベンズアルデヒド(0.65g、3.5mmol)を添加した。これに、Pd(PPh3)4(0.05g)を、撹拌しながら、80℃で添加し、続いて、H2O(2ml)中NaHCO3(0.6g)の溶液を添加した。混合物を還流下で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、EtOAcで100mlにまで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.61g;80%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.98(s,1H,CHO);7.87(d,2H,J=8.3Hz);7.72(d,2H,J=8.31Hz);7.31(d,1H,J=3.74Hz);7.0(d,2H,J=3.7Hz);4.84(s,2H)。
2−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
工程A:N−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミン:実施例22、工程Cにおいて、サルコシンヒドロクロリドの代わりに2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミンを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、90%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。1H−NMR(CDCl3)7.47(d,2H,J=8.2Hz);7.29(d,2H,J=8.2Hz);7.0(d,1H,J=3.61Hz);6.9−6.85(m,3H);6.82−6.76(m,2H);4.38(s,2H);4.07−4.0(m,1H);3.96(dd,2H,J=11.7,3.5Hz);3.81(s,2H);3.72(dd,2H,J=11.8,5.34Hz);2.68−2.63(m,1H);1.41(s,3H);1.4(s,3H);1.21(d,6H,J=6.6Hz)。
2−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオールヒドロクロリド
工程A:N−(3−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)プロプ−2−イニル)−4−フルオロベンゼンアミン:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−3−イン−1−オールの代わりに、それぞれ、4−ブロモ−ベンゼン−ジエチルアセタールおよび4−フルロ(fluro)−N−プロパルギルアニリン(propyrgylaniline)を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、36%の収率で、青白色のペーストとして得た。1H−NMR(CDCl3)7.38(d,2H,J=8.7Hz);6.84(d,2H,J=8.6Hz);6.92(t,2H,J=7.8Hz);6.68−6.64(m,2H);5.46(s,1H);4.10(s,3H);3.62−3.44(m,4H);1.21(t,6H,J=7.04Hz)。
1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:4−ブロモ−N−(3−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド:無水ピリジン(5ml)中3−メトキシアニリン(0.48g、3.92mmol)の撹拌溶液に、4−ブロモベンゼン−スルホニルクロリド(0.5g,1.96mmol)を添加し、そして混合物を0.5時間撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.51g;37%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.65(d,2H,J=8.57Hz);7.52(d,2H,J=8.57Hz);7.10(t,1H,J=8.09Hz);6.69−6.61(m,2H);4.37(s,2H);3.71(s,3H,OMe)。
2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
工程A:4−フルオロ−N−イソプロピルアニリン:無水DMF(6ml)中4−フルオロ−アニリン(1.12g;10mmol)、2−ブロモプロパン(1.13ml)およびK2CO3(1.38g、10mmol)の混合物を、5時間、還流下で撹拌した。混合物を、室温にまで冷却し、H2Oで100mlにまで希釈し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をH2O(2×20ml)で洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、黄色のオイルとして表題化合物(0.65g;43%)を得た。1H−NMR(CDCl3)6.89−6.82(m,2H);6.53−6.47(m,2H);3.58−3.49(m,1H);1.18(d,6H,J=6.25Hz)。
1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:メチル−1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)−メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボアルデヒドおよびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、65%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。1H−NMR(CDCl3)7.53(d,2H,J=8.12Hz);7.48(d,2H,J=8.2Hz);6.85(t,2H,J=9.09Hz);6.67−6.62(m,2H);4.37(s,2H);4.16−4.11(m,1H);3.86(bs,4H);3.69(s,3H);3.58−3.51(m,1H);1.19(d,6H,J=6.63Hz)。
1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:3−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−1−オン:1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−イン−1−オン(0.5g、2.58mmol)をAcOH(5ml)に溶解し、そして48%HBr(5滴)をそれに添加する。混合物を、2時間、50℃撹拌した。これをエバポレートして乾燥させ、そして残渣をEtOAcで50mlにまで希釈し、NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物(0.53g;65%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.30(s,1H);7.03(s,2H);3.91(s,9H);2.79(s,3H)。
1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:1−(4−ブロモフェニル)ブタ−2−イン−1−オン:4−ブロモベンズアルデヒド(1.3g、7mmol)の氷冷溶液に、THF(15ml、7.5mmol)中プロピニルマグネシウムブロミドの0.5M溶液をN2下で添加した。混合物を、10分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで50mlにまで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を1,4−ジオキサン(25ml)に溶解した。それに、MnO2(2g)を添加し、そして得られた懸濁液を、4時間、還流下で撹拌した。混合物を、Celiteパッドを介して濾過し、そして濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物(1.29g;83%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.97(d,2H,J=9Hz);7.61(d,2H,J=9Hz);2.14(s,3H)。
1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:5−ブロモ−2−イソプロポキシベンズアルデヒド:DMF(10ml)中2−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.51g、3.1mmol)の撹拌溶液に、NBS(0.55g、3.1mmol)を添加し、そして反応混合物を1晩、室温で撹拌した。反応を、NaHCO3溶液でクエンチし、そしてEtOAc(50ml)中で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄色のオイルとして表題化合物(0.62g;82%)を得た。1H−NMR(CDCl3)10.37(s,1H);7.89(d,1H,J=2.52Hz);7.55(dd,1H,J=8.85,2.58Hz);6.87(d,1H,J=8.88Hz);4.67−4.58(m,1H);1.35(d,6H,J=6.03Hz)。
3’−(1−アドマンタニル)−4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:2−(1−アドマンタニル)−4−ブロモフェノール:AcOH(5ml)中4−ブロモフェノール(1g;5.8mmol)およびアドマンタ−1−オール(0.88g;5.8mmol)の撹拌溶液に、濃H2SO4(1ml)を滴下で添加し、そして撹拌を50時間、継続した。溶媒を、容積の半分にまで蒸留し、そして混合物を氷冷H2O(100ml)に注ぎ、そしてEtOAc(150ml)で抽出した。有機層をNaHCO3溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.976g;55%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.27(d,1H,J=2.43Hz);7.13(dd,1H,J=8.4−2.43Hz);6.51(d,1H,J=8.37Hz);4.76(s,1H,OH);2.07(s,10H);1.75(b,5H)。
1−(4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:3−(1−アドマンタニル)−4−メトキシベンズアルデヒド:実施例31、工程Aにおいて、4−ブロモフェノールの代わりに、4−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した場合、類似の手順により、3−(1−アドマンタニル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを、56%の収率で、ペールホワイト色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)9.84(s,1H);7.78(d,1H,J=2.07Hz);7.61(dd,1H,J=8.13,2.01Hz);6.77(d,1H,J=8.16Hz);5.88(bs,1H);2.12(s,6H);2.09(s,3H);1.78(s,6H)。これを、実施例31、工程Bに記載の手順と類似の手順によってメチル化して、表題化合物を、64%の収率で、淡黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)9.86(s,1H);7.76(d,1H,J=2.07Hz);7.7(dd,1H,J=8.4,2.1Hz);6.95(d,1H,J=8.4Hz);3.91(s,3H);2.09(s,9H);1.76(s,6H)。
1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド:(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)エタノールを、実施例32、工程Bに記載のようにブロム化し、ブロム化生成物を、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用し、ここで、それを、実施例32、工程Bに記載のように、4−ヒドロキシベンズアルデヒドで処置して、表題化合物を、91%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。
1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:6−ブロモ−4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−クロメン−3−カルボアルデヒド:無水ベンゼン(15ml)中6−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−3−カルボアルデヒド(2g、7.93mmol)の撹拌溶液に、フェニル−ヒドロキシルアミン(0.95g、8.71mmol)を添加した。結晶固体が出現した場合、溶液を、1時間、室温で保持した。これに、氷AcOH(0.5ml)を添加し、そして混合物を、5時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、MeOHから結晶化して、黄色結晶固体として表題化合物(2.1g、78%)を得た。1H−NMR(CDCl3)12.43(broad s,1H);10.28(s,1H);8.34(d,1H,J=2.46Hz);7.69(dd,1H,J=8.76,2.49Hz);7.46−7.29(m,6H)。
1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:(5−クロロベンゾフラン−3−イル)メタノール:無水DMF(10ml)中4−クロロ−2−ヨードフェノール(1g、3.92mmol)、tert−ブチル(3−(tert−ブチルジメチルシリル)プロプ−2−イニルオキシ)−ジメチルシラン(1.93g、6.8mmol)、LiCl(0.15g;3.5mmol)およびNa2CO3(0.636g;6mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(0.3g)を、100℃で、N2下で添加し、そして加熱を1.5時間、継続した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を、EtOAcで100mlにまで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、カップリング生成物(0.64g;26%)を得た。これを、THF(5ml)に溶解し、そしてTHF(2ml)中1MのTBAFをそれに添加し、そして混合物を、4時間、還流下で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、1MのHCl、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.33g;99%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.63(d,1H,J=2.11Hz);6.60(b,1H);7.37(d,1H,J=8.72Hz);7.25(dd,1H,J=8.71,2.13Hz);4.79(s,2H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:N−ヒドロキシ−3−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミド:EtOH(50ml)中3−ヨード−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.576g;2mmol)、HCl×NH2OH(0.276g;4mmol)およびDIPEA(0.69ml;4mmol)の懸濁液を、18時間、約50℃で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去して、無色の固体として表題生成物(0.61g;95%)を得た。1H−NMR(CDCl3)8.0(d,1H,J=2.22Hz);7.55(dd,1H,J=9.54,2.28Hz);6.77(d,1H,J=8.7Hz);4.95(b,2H);4.69−4.63(m,1H);1.42(d,6H)。
(E)−2−アミノ−2−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:(E)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに(E)−3−p−トリルアクリル酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、52%の収率で、無色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.53(d,1H,J=2.07Hz);8.01(dd,1H,J=8.58,2.1Hz);7.82(d,1H,J=16.35Hz);7.49(d,1H,J=8.1Hz);6.97(d,1H,J=16.38Hz);6.87(d,1H,J=8.76Hz);4.69−4.6(m,1H);1.4(d,6H,J=5.85Hz)。
2−アミノ−2−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、72%の収率で、クリーム色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.55(d,1H,J=2.07Hz);8.27(d,1H,J=1.89Hz);8.04(dd,1H,J=8.61,2.04Hz);7.91(dd,1H,J=8.34,1.95Hz);7.79(d,1H,J=8.37Hz);6.87(d,1H,J=8.67Hz);4.7−4.6(m,1H);1.4(d,6H,J=5.94Hz)。
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:ジオキサンおよびH2O(5ml:1ml)の混合物中実施例38,工程Cの生成物(0.09g、0.15mmol)および3−チオフェン−ボロン酸(0.028g、0.22mmol)の撹拌混合物に、Pd(PPh3)4(0.03g)を、80℃で添加し、続いて、NaHCO3溶液(1mlのH2O中0.065g)を添加し、そしてこれを、2時間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、青白色のペーストとして表題化合物(0.065g;71%)を得た。1H−NMR(CDCl3)8.45(d,1H,J=1.53Hz);8.25−8.22(m,2H);7.94(dd,1H,J=8.7,1.8Hz);7.55−7.42(m,3H);7.38−7.37(m,2H);6.78(s,1H);5.43(bs,1H);4.29−4.13(m,4H);1.46(s,9H);1.27(b,6H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに3,4−ジエトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、60%の収率で、無色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.57(d,1H,J=2.05Hz);8.05(dd,1H,J=8.58,2.03Hz);8.02(d,1H,J=2.07Hz);7.76(dd,1H,J=8.41,1.94Hz);7.66(d,1H,J=1.93Hz);6.96(d,1H,J=8.5Hz);6.87(d,1H,J=8.69Hz);4.67−4.63(m,1H);4.24−4.14(m,4H);1.53−1.4(m,6H);1.38(d,6H,J=6.64Hz)。
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、58%の収率で、クリーム色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.58(d,1H,J=2.01Hz);8.06(dd,1H,J=8.61,2.07Hz);7.77(dd,1H,J=8.43,1.98Hz);7.66(d,1H,J=1.92Hz);6.97(d,1H,J=8.46Hz);6.88(d,1H,J=8.7Hz);4.69−4.61(m,1H);4.06(t,2H,J=6.81Hz);3.98(s,3H);1.93−1.88(m,2H);1.06(t,3H,J=7.38Hz)。
5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
工程A:2−メチルベンゾフラン−5−カルボニトリル:HMDSA(2ml)中2−ヨード−4−シノフェノール(cynophenol)(0.25g、1mmol)およびサッカリン(0.1g)を、溶液が澄明になるまで、2時間、N2下で還流した。溶媒を、減圧下で蒸留除去し、そして残渣を、無水THF(2ml)に溶解した。これを、無水ZnCl2(0.3g;2.2mmol)と無水THF(5ml)中のTHF(7.8ml)中0.5Mの1−プロピニルマグネシウムブロミドとを室温でN2下で混合することによって作製した溶液に添加した。それに、Pd(PPh3)4(0.15g)を、室温でN2下で添加し、続いて、触媒量のCulを添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、そして飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を、EtOAcで50mlにまで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣を、1,4−ジオキサン(4ml)に溶解し、そしてTHF(0.3ml)中1MのTBAFを添加し、そしてこれを、4時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.145g;91%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.78(s,1H);7.46−7.44(m,2H);6.41(bs,1H);2.47(s,3H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:エチル2−(2−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)アセテート:無水DMF(5ml)中2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1g;6.58mmol)、BrCH2CO2Et(0.806ml;7.24mmol)およびK2CO3(1g、7.24mmol)の混合物を、1晩、室温で撹拌した。混合物を、EtOAc(100ml)およびH2O(100ml)で希釈した。有機層を分離し、そしてMgSO4上で乾燥させ、そして濾液をエバポレートして、無色の固体として生成物(1.29g;97%)を得た。1H−NMR(CDCl3)1.28(tr,3H,J=7.11Hz);3.84(s,3H);4.25(q,2H,J=7.14,14.28Hz);4.69(s,2H);6.30(d,1H,J=2.16Hz);6.58(dd,1H,J=1.77,8.73Hz);7.83(d,1H,J=8.7Hz);10.36(s,1H)。
工程C:6−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸:THF、MeOHおよびH2Oの混合物(5ml:2ml:1ml)中工程Bの生成物(0.25g、1.21mmol)の撹拌溶液に、H2O(0.5ml)中LiOH(0.145g、6mmol)を添加し、そして混合物を3時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去、そして残渣を、EtOAc(20ml)と1MのHCl(2ml)との間で分別した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、無色の固体として表題化合物(0.21g;91%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)7.61(d,1H,J=8.67Hz);7.54(s,1H);7.24(d,1H,J=1.59Hz);6.93(dd,1H,J=8.67,2.4Hz);3.8(s,3H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−プロピル安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、82%の収率で、無色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.58(d,1H,J=2.04Hz);8.11−8.05(m,3H);7.34(d,2H,J=8.25Hz);6.88(d,1H,J=8.73Hz);4.7−4.59(m,1H);2.67(t,2H,J=7.83Hz);1.72−1.41(m,2H);0.95(t,3H,J=7.29Hz)。
2−アミノ−2−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−エトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−エトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、53%の収率で、白色の固体として得た。1H−NMR(CDCl3)8.57(d,1H,J=2.04Hz);8.11(d,2H,J=8.88Hz);8.05(dd,1H,J=8.58,2.04Hz);6.99(d,2H,J=8.88Hz);6.87(d,1H,J=8.67Hz);4.69−4.61(m,1H);4.11(q,2H,J=6.99,13.98Hz);1.45(t,3H,J=6.99Hz)。
2−アミノ−2−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−クロロ−N−ヒドロキシ−5−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミド:CH2Cl2(50ml)中2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.8g、4.1mmol)およびCF3CO2Ag(1.3g、5.1mmol)の撹拌溶液に、I2(1g、4mmol)を添加し、そして混合物を、6時間、還流下で撹拌した。これを、Celiteビーズを介して濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。合わせた濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO2、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白色の固体として2−クロロ−5−ヨード−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.335g、26%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.99(s,1H);6.82(s,1H);4.66−4.58(m,1H);1.41(d,6H,J=6.03Hz。これ(0.32g、1mmol)を、実施例36工程Aの手順に従って、表題化合物(0.335g;95%)に変換した。1H−NMR(CDCl3)7.89(s,1H);6.79(s,1H);4.86−4.49(m,1H);1.4(d,6H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:1−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:無水THF(1ml)中4−ヨードピラゾール(0.3g、1.55mmol)および60%NaH(0.08g、2mmol)の撹拌懸濁液に、ブチルブロミド(0.5ml)を添加し、そして混合物を、1晩、70℃で撹拌した。混合物を、飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、減圧下で乾燥して、無色のオイルとして1−ブチル−4−ヨード−1H−ピラゾール(0.39g、100%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.47(s,1H);7.39(s,1H);4.09(t,2H,J=7.14Hz);1.85−1.75(m,2H);1.35−1.23(m,2H);0.91(t,3H,J=7.32Hz)。無水THF(0.5ml)中上記の生成物(0.36g、1.44mmol)の撹拌溶液に、THF(2ml)中2MのiPrMgClを、0℃で添加し、そして室温まで加温した後、それに無水DMF(1ml)を添加した。これを、1時間、室温で撹拌し、次いで、飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAc(30ml)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のオイルとして1−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.27g;100%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.82(s,1H);7.93(s,1H);7.89(s,1H);4.13(t,2H,J=7.11Hz);1.9−1.8(m,2H);1.4−1.22(m,2H);0.92(t,3H,J=7.29Hz)。ジオキサンおよびH2O(15ml:3ml)の混合物中上記のアルデヒド(0.22g、1.44mmol)の撹拌溶液に、KMnO4(0.25g;1.58mmol)を、30分間の期間で添加した。混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、EtOAcおよびMeOHの混合物(20ml:5ml)で処置し、そしてCeliteパッドを介して濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の結晶固体として表題化合物(0.24g;100%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.8(s,1H);7.56(b,1H);4.05(b,2H);1.7(b,2H);1.18(b,2H);0.83(b,3H)。
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−ニトロ−4−プロポキシ安息香酸:THFおよびEtOHの混合物(3ml:1ml)中3−ニトロ−4−プロポキシメチルベンゾエート(0.35g、1.46mmol)の撹拌溶液に、H2O(1ml)中LiOH(0.345g;15mmol)の溶液を添加し、そして混合物を4時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、1MのHClで処置し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の固体として表題化合物(0.32g;97%)を得た。1H−NMR(CDCl3)8.53(d,1H,J=1.65Hz);8.21(dd,1H,J=8.79,1.62Hz);7.12(d,1H,J=8.82Hz);4.14(t,2H,J=6.39Hz);1.94−1.82(m,2H);1.07(t,3H,J=7.35Hz)。
5−(3−(2−(2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル
工程A:3−シアノ−4−プロポキシ安息香酸:無水DMF(5ml)中3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒド(0.6g、2.47mmol)の撹拌溶液に、CuCN(0.67g;7.4mmol)を添加し、そして混合物を、4時間、還流下で撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物をEtOAc(50ml)および1MのHCl(10ml)で処置し、そして15分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させて、黄色のオイルとして5−ホルミル−2−プロポキシベンゾニトリル(0.41g;88%)を得た。1H−NMR(CDCl3)9.87(s,1H);8.07(d,1H,J=1.95Hz);8.03(dd,1H,J=8.67,2.1Hz);7.06(d,1H,J=8.7Hz);4.13(t,2H,J=6.45Hz);1.97−1.85(m,2H);1.1(t,3H,J=7.35Hz)。上記のベンズアルデヒドを、実施例47工程Aに記載の手順と類似の手順を介して酸化して、白色固体として表題化合物(0.29g;68%)を得た。1H−NMR(CDCl3)8.3(d,1H,J=1.71Hz);8.23(dd,1H,J=8.88,2.1Hz);7.00(d,1H,J=7.62Hz);4.12(t,2H,J=6.48Hz);1.97−1.85(m,2H);1.09(t,3H,J=7.38Hz)。
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−ブロモ−4−プロポキシ安息香酸:3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒドを、実施例47工程Aに記載の手順に従って、KMnO4により酸化して、白色固体として96%で表題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)0.98(t,3H,J=7.32Hz);1.68−1.79(m,2H);4.06(t,2H,J=6.39Hz);7.14(d,1H,J=8.7Hz);7.87(dd,1H,J=2.07,8.61Hz);8.01(d,1H,J=2.04Hz);11.2(broad s,1H)。
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−ヨード−4−オクチルアニリン:CH3OH(1.5ml)中4−オクチルアニリン(0.33g、1.6mmol)およびH2O2(30%、0.5ml)の撹拌混合物に、I2(0.2g、0.8mmol)を添加し、そして混合物を、1晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、CH2Cl2で10mlにまで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、黄色のペーストとして表題化合物(0.46g;86%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.44(d,1H,J=1.83Hz);6.93(dd,1H,J=8.07,1.86Hz);6.65(d,1H,J=8.1Hz);4.1(b,2H);2.43(t,2H,J=7.5Hz);1.54−1.49(m,2H);1.26(b,10H);0.87(t,3H,J=6.39Hz)。
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−ヨード−4−オクチルフェノール:CH2Cl2(10ml)中4−オクチルフェノール(0.15g、0.73mmol)、CF3CO2Ag(0.25g、1mmol)およびI2(0.185g、0.73mmol)の混合物を、0.5時間、0℃で、次いで、0.5時間、室温で撹拌した。溶液を、Celiteビーズを介して濾過し、そしてCH2Cl2(30ml)で洗浄した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄褐色のオイルとして表題化合物(0.21g;87%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.32(d,1H,J=8.34Hz);7.28(d,1H,J=1.26Hz);6.98(dd,1H,8.37,1.71Hz);6.62(s,1H);4.69(t,2H,J=5.88Hz);3.62−3.38(m,4H);2.59(t,2H,J=7.29Hz);1.56−1.51(m,2H);1.34−1.2(m,10H);0.81(t,3H,J=6.48Hz)。
2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸
工程A:N−ヒドロキシ−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド:H2O(8ml)およびEtOH(2ml)中4−シアノインドール(0.64g;4.5mmol)、HCl×H2NOH(1.1g;15.8mmol)、およびNa2CO3(0.79g;7.43mmol)の混合物を、穏やかに、15分間撹拌し、次いで、6時間、N2下で還流した。冷却後、ほとんどのEtOHを、減圧下で取り出し、そして生成物を、EtOAc(3×10ml)で抽出した。有機相を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、クリーム色のフォームとして表題化合物(0.74g;94%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6+CDCl3+CD3OD)7.4−7.3(m,1H);7.2−7.12(m,2H);7.01(t,1H,J=7.8Hz);6.74(d,1H,J=3.1Hz);3.68(HDO);1.71(broad s,H2O)。
工程E:2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、75%の収率で得た。1H−NMR(DMSO−d6)8.03(d,1H,J=9Hz);7.73(dd,1H,J=2,8Hz);7.61−7.59(m,2H);7.29(t,1H,J=7.9Hz);7.17(d,1H,J=8.6Hz);7.09(broad m,1H);4.17−4.0(m,4H);3.98(t,2H,J=5.8Hz);3.74(d,2H,J=5.2Hz);3.47(t,2H,J=9Hz);1.38−1.32(m,6H)。
3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
工程A:エチル3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパノエート:実施例11、工程Aにおいて、n−オクチルアニリンの代わりに実施例16工程Cの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、52%の収率で得た。1H−NMR(CDCl3)8.1(d,1H,J=9Hz);7.79−7.75(m,2H);7.67(d,1H,J=2Hz);7.31(t,1H,J=8Hz);6.97(d,1H,J=8.5Hz);5.38(tr,1H,J=5.7Hz);4.24−4.12(m,6H);3.98(t,2H,J=8.6Hz);3.63−3.55(m,4H);2.61(t,2H,J=5.9Hz);1.27(t,3H,J=9Hz);
工程B:3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、61%の収率で得た。1H−NMR(CDCl3)8.03(d,1H,J=9Hz);7.72(dd,1H,J=1.9,8.4Hz):7.59−7.56(m,2H);7.27(t,1H,J=7.9Hz);7.16(d,1H,J=8.6Hz);6.76(t,1H,J=5.3Hz);4.04−4.16(m,4H);3.92(t,2H,J=8.6Hz);3.43(tr,2H,J=8.4Hz);3.36−3.28(m,2H+H2O);2.48−2.42(m,2H);1.37−1.32(m,6H)。
S1P受容体活性の評価
実施例の選択された化合物を、Millipore Corporation,USAにおいて、S1P1受容体;[35S]−GTPgamaS結合アッセイを使用して、評価した。Milliporeにおける[35S]−GTPgamaS結合アッセイは、GPCR Profiler(商標)Custom Service Laboratory,Temecula,CA,Millipore,Inc.によって行い、S1P1受容体に対する選択された実施例の用量依存的アゴニスト選択性をモニターした。アッセイは、10μMの濃度から開始した8点の4倍用量応答曲線に供したサンプル化合物と共に行った。選択性は、化合物の最初の添加時、続いて、30℃での30分間のインキュベーション時に決定した。化合物のインキュベーション後、結合型[35S]−GTPgamaSを、濾過およびシンチレーション計測によって決定した。活性化および阻害の百分率の値を、S1P1における対照アゴニストと比べて決定し、そして表10に示す。
リンパ球減少症アッセイ
研究を、vivoPharm Pty Ltd,Adelaide,Australiaにおいて実施して、本発明の化合物が、雌性BALB/cマウスにおいてリンパ球減少症を誘発する能力を決定した。0日目、27匹の雌性BALB/cマウスを、体重に基づいて、各3匹のマウスからなる9つのグループに無作為に振り分けた。動物に試験化合物の単回のi.p.投与を施し、そして投与の6時間後または24時間後のいずれかに、心臓穿刺によって、血液を回収した。3mg/kgの実施例40のによる処置では、非処置動物と比較して、6時間および24時間の両方において、リンパ球数の減少が示された(図1)。他の血液学的パラメータへの変化は観察されなかった。
Claims (29)
- 式(I):
(ここで、Gは、任意の組み合わせで、1個以上の窒素、酸素または硫黄原子を含んでなる有機置換基を表し、Zは、少なくとも1つ芳香族中心を含んでなる有機部分を表し、XおよびYは、個別に、もしくは組み合わせで、アルキル、アルキル−アミノ、アルコキシ、O、N、S、SO、SO2、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合、炭素環、ヘテロ環または以下から選択される基であり:
ここで、R1は、Hまたはアルキルから選択され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し;
ならびにここで、基J、mおよびDは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、シアノ、アリール、ヘテロ環、炭素環、場合により、炭素−炭素多重結合、炭素−ヘテロ多重結合を含有する1〜15個の炭素原子のアルキル鎖から選択され、ここで、1個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、SO、SO2、NR’(ここで、R’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる)
の化合物。 - Gは、以下から選択される基であり:
ここで、Rは、独立して、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、CH2OH、アルコキシ、CF3、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO2、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、−CH2COOH、COOH、−OPO3H2、−PO3H2、環式ホスフェート、環式ホスホネートおよび/または塩、テトラゾールから選択され、そしてnは0〜4であるが、但し、アミノ基が基GのRと同じ炭素原子上に存在する場合、Rはヒドロキシルではなく、
は、任意選択的な架橋基を表し;
アスタリスクは、式(I)内の付着を示す
請求項1に記載の化合物。 - X、YおよびZは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、以下から選択され:
ここで、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、R2は、ハロゲン、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF3、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO2、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖(20個までの炭素原子)、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミドから選択され、そしてAは、C、N、O、S、CO、C=NR、SOもしくはSO2からなる群から独立して選択される1個以上の環原子または基を表し、R3は、連結基またはアルキル、アリール、ヘテロ環もしくは場合により置換されるアルキル鎖であり得る
請求項1または2に記載の化合物。 - ZおよびGは、組み合わせで、以下の基から選択され:
ここで、Rは、請求項1において基Gについて定義されるとおりであり、ここで、Aは、請求項3に記載のとおりに定義され、そしてXは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から選択され、そしてR2は、請求項3において定義されるとおりであり、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、
ここで、Aは、請求項3において定義されるとおりであり、そしてXおよびYは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてR2は、請求項3に記載のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す
請求項1または2に記載の化合物。 - 基Dは、H、重水素、アルキル、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 基mは、非置換もしくは置換アリール、炭素環またはヘテロ環から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボン酸
1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
N−(1H−テトラゾール−5−イル)メチル−4−オクチルベンジルアミン
N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4−n−オクチルアニリン
2−(4−オクチルフェニルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
2−((4−n−オクチルベンジルアミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
2−((メチル(4−オクチルベンジル)アミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン
2−(4−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸
2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,2,3−トリオール
3−(3−(4−n−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパン酸
2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)酢酸
2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸
2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジン−カルボキサミド)酢酸
3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
4−(4−(N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:
4−(4−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)エタノール
2−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
2−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオールヒドロクロリド
1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
3’−(1−アドマンタニル)−4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
(E)−2−アミノ−2−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
2−アミノ−2−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
5−(3−(2−(2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸
3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物は、S1P受容体活性および/または発現をモジュレートする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を伴うその立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含んでなる製剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
- S1P受容体活性および/または発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 自己免疫疾患のような不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための医薬品の製造のための、その立体異性または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用。
- 不適切なS1P受容体モジュレート活性および/または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための、その立体異性および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 癌、固形腫瘍、血液障害、感染、免疫学的および免疫仲介障害、疼痛、脈間系、循環器系、肝疾患/損傷、肺の病状/損傷、低酸素症および/または同種移植片もしくは自家移植片拒絶の治療ならびに/あるいは免疫療法のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 組織および/または器官の再生のための前駆細胞/幹細胞の動員のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載のの化合物の使用。
- ワクチン接種/免疫化のためのアジュバントとしての、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 感染および/または感染性疾患の治療のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- プリオンおよび寄生体のようなウイルス、細菌または真菌感染以外の病原体の免疫療法のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、S1P受容体活性および/または発現のモジュレーションの方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、免疫学的障害および/または免疫仲介障害あるいは移植片/同種移植片/自家移植片を治療する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、癌の予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、ウイルス、細菌または真菌感染の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、プリオンおよび寄生体のようなウイルス、細菌または真菌感染以外の病原体の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、増殖系および門脈系の病状/損傷、循環器系の病状/損傷、肝臓の病状/損傷、肺の病状/損傷、低酸素症および疼痛の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、免疫化/ワクチン接種の作用を促進する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、標的器官への薬物送達を改善する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のS1P受容体活性および/または発現のモジュレーター。
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