JP2012505836A - S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用 - Google Patents

S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2012505836A
JP2012505836A JP2011531305A JP2011531305A JP2012505836A JP 2012505836 A JP2012505836 A JP 2012505836A JP 2011531305 A JP2011531305 A JP 2011531305A JP 2011531305 A JP2011531305 A JP 2011531305A JP 2012505836 A JP2012505836 A JP 2012505836A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
methyl
nmr
carbon
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011531305A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012505836A5 (ja
Inventor
エス ジル、ガーミット
ダブリュー グロベルニー、ダミアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akaal Pharma Pty Ltd
Original Assignee
Akaal Pharma Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2008905369A external-priority patent/AU2008905369A0/en
Application filed by Akaal Pharma Pty Ltd filed Critical Akaal Pharma Pty Ltd
Publication of JP2012505836A publication Critical patent/JP2012505836A/ja
Publication of JP2012505836A5 publication Critical patent/JP2012505836A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245Oxadiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/08Antibacterial agents for leprosy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/14Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32One oxygen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/06Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74Adamantanes
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

本発明は、S1P受容体モジュレート活性を有する新規の化合物に関する。さらに、本発明は、不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患および/または病態、例えば、自己免疫応答の治療のための本発明の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬に関する。本発明のさらなる態様は、不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患および/または病態、例えば、自己免疫応答の治療のための医薬品の製造のための本発明の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、S1P受容体モジュレート活性を有する新規の化合物および不適切なS1P受容体活性に関連する疾患を治療するためのそのような化合物の使用に関する。
スフィンゴシン1−ホスフェート(S1P)は、多くのタイプの細胞における分子内メッセンジャーおよび細胞外シグナリング分子として機能する天然のスフィンゴ脂質である(最近のレビューについては、Cooke et al,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2007,42,pp245−263および該文献に記載の参考文献を参照のこと)。S1Pによって誘導される細胞効果は、血小板凝集、細胞形態学および増殖、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞化学走性およびインビトロでの血管新生に関連する。細胞外シグナリングは、S1PとGタンパク質共役受容体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4およびS1P5との相互作用を介して生じる。S1Pおよびモジュレーターの細胞内活性ついては、十分に調査されている。S1Pおよびその標的は、二次リンパ器官、例えば、脾臓、リンパ節ならびに粘膜関連組織、例えば、扁桃腺およびバイエル板を介するリンパ球遊走において本質的な役割を果たす。リンパ球は、免疫応答を生じるために、末梢循環からリンパ節および粘膜関連組織に移動する。TおよびBリンパ球は、胸腺および二次リンパ組織内に効果的に隔離される。本質的に、S1Pおよびその受容体サブタイプ−1は、リンパ球が胸腺および二次リンパ器官から出るのに必要である。
S1Pタイプ分子モジュレーターは、複数の動物疾患モデルにおいて有効であることが示されている。主に、その受容体サブタイプ−1を介するS1Pシグナリングは、Treg応答を停止するのに重要であり、そして癌および感染性疾患の免疫療法に推奨されている(Liu,G.,et al,Nature Immunology,2009,10,769−777;Wolf,A. M.,et al,J.Immunology,2009,183,3751−60)。インスリン受容体のS1P仲介トランス活性化は、インスリン抵抗性および2型糖尿病を治療するのに役立つことが報告されている(Rapizzi E.et al,Cell Mol Life Sci,2009,66,3207−18)。S1P1受容体軸は、神経幹細胞の脊髄損傷部位への遊走において役割を果たす(Kimura,A.,et al,Stem Cells,2007,25,115−24)。S1Pおよびそのモジュレーターは、造血前駆細胞の輸送を支持し、そして心筋梗塞における組織修復に役立ち(Seitz,G.,et al,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2005,1044,84−89;Kimura,et al,Blood,2004,103,4478−86)、そして再生医療において極めて強力なアプリケーションを有する。S1P受容体は、内皮バリア増強および血管成熟において極めて重要な役割を果たす(McVerry,B.J.,et al,Journal of Cellular Biochemistry,2004,1075−85;Allende,M.L.,et al,Blood,2003,102,pp 3665−7;Paik,J.,et al,Genes and Development,2004,18,2392−2403;Garcia,J.G.N.,et al,J.Clinical Investigation,2001,689−701)。血管正常化は、細胞障害性T細胞が腫瘍の遠位部および内部にアクセスするのに役立つ(Hamzah J.et al,Nature,2008,453,pp410−414)。リンパ球放出および内皮バリア機能は、S1P1受容体を介して仲介される(Brinkmann,et al,American J.of transplantation,2004,4,1019−25;McVerry B.J.et al,Cellular Signalling,2005,17,pp131−39)。S1Pタイプのモジュレーションにより、虚血再潅流損傷が減少する(Lein,Y.H.,et al,Kidney International,2006,69,1601−8;Tsukada,Y.T.et al,J Cardiovascular Pharmocol,2007,50,660−9)。S1P1シグナリングは、炎症により誘導される血管漏出を防止するのに極めて重要である(Niessen,F.et al;Blood,2009,113,2859−66;Wang L et al,Microvascular Research,2009,77,39−45;Lee,J.F.,et al,Am.J.Physiol Heart Circ Physiol,2009,296,H33−H42)。それはまた、急性肺損傷のモデルにおける血管漏出も減少する(McVerry,B.J.,et al,Am J of Respiratory and Critical Care Medicine,2004,170,987−93)。一酸化窒素およびプロスタサイクリンによって仲介されるS1P血管保護効果(Rodriguez C et al,Thromb Haemost,2009,101,66−73)は、動脈硬化病変の発達を防止する(Nofer,J.R.et al,Circulation,2007,115,501−8;Tolle,M.,et al,European J Clin Inv,2007,37,17−9;Keul,P.,et al,Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol,2007,27,607−13)。S1Pは、関節硬化症および炎症性疾患の病理学に関与する内皮細胞への腫瘍壊死因子α仲介単球の接着を防止する(Bolick,D.T.et al,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol,2005,25,976−81)。最近報告されたS1Pの標的として、エピジェネティックにおけるそれらの役割が公知であるヒストンデアシラーゼ(HDAC)のファミリーが挙げられる(Hait,N.C.,et al,Science,2009,325,125−7)。S1Pは、抗原のプロセシングおよび提示を促進することによって、潜伏性のマイコバクテリウム(Mycobacterium)結核感染の治療に役立つことが報告されている(Santucci,M.B.et al,Biochem Biophys Res Comm,2007,361,687−93)。さらに、S1Pおよびそのモジュレーターは、心臓保護効果を有し(Means,C.K.,et al,Cardiovascular Research;2009,82,193−200;Hofmann,U.,et al,Cardiovascular Research,2009,83,285−93;Tao,R.,et al,J Cardiovasc Pharmacol,2009,53,486−94)、そしてS1Pのシグナリング軸は、心筋梗塞の治療において重要である(Yeh,C.C.,et al,Am J Physiol Heart Circ Physiol;2009,296,H1193−9)。それ故、S1P様分子モジュレーターは、広範な循環器系医療における開発の可能性が極めて高い。侵害受容のモジュレートにおけるS1P受容体サブタイプ−1の役割については、最近記載されている(Selley S M J et al,Journal of Neurochemistry,2009,110,pp1191−1202)。
フィンゴリモド(2−アミノ−2−(2−[4−オクチルフェニル]エチル)−1,3−プロパンジオール)(FTY−720)は、S1Pの構造的アナログに代謝され、そしてS1P受容体に影響を及ぼすことが見出されている。FTY−720の発見、ならびに多くの自己免疫疾患および癌治療に関連する動物モデルおよび臨床研究におけるその効率のため、S1P受容体への研究努力が費やされてきた。
Figure 2012505836

FTY−720は、免疫細胞のエフェクター機能を損なうことなく、可逆的に、末梢血リンパ球数を減少する(リンパ球減少症)(Pinschewer,D.et al,J.Immunology,2000,164,5761−70)。FTY−720は、多発性硬化症(MS)に対する新たなる新規の薬物であり(Kieseier,B.C.,et al,Pharmacological Research,2009,60,207−11;Brown,B.A.,The Annals of Pharmacotherapy,2007,41,1660−8)、そしてオリゴデンドロサイト前駆細胞において直接的な細胞保護効果およびプロセス拡張効果を有する(Coelho,R.P.et al,J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,323,626−35;Miron,V.E.et al,Ann Neurol,2008,63,61−71)。それは、1型糖尿病(Yang,Z.,et al,Clin Immunology,2003,107,30−5)、関節炎(Matsuura,et al,Inflamm Res,2000,49,404−10)およびオキサゾロン刺激大腸炎(Daniel,et al,Molecular Immunology,2007,44,3305−16)のような自己免疫関連の病状に対して有効である。FTY−720のサイトゾルホスホリパーゼA2との相互作用およびエイコサノイド合成のモジュレーション(Payne S.G.et al;Blood,2007,109,pp1077−1085)は、抗炎症剤および抗侵害剤および安全な鎮痛剤としてのその能力を示す(Coste,O.,et al,J. Cell Mol. Med.,2008,Vol12,995−1004)。FTY−720の抗癌活性については、インビトロでのアポトーシス活性研究ならびに多数の動物モデル研究によって良好に記録されている。肝細胞癌細胞系統において観察されるアポトーシス機構は、プロテインキナーゼCδ(PKC−δ)の活性化に関連する(Hung,J.H.,et al,2008,68,1204−12)。慢性骨髄白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対するFTY−720のアポトーシス活性は、そのプロテインホスフェート2A(Protein Phosphates2A)(PP2A)の制御によることが報告された(Neviani et al,J of Clinical Investigation,2007,117,24−21)。FTY−720のリン酸化形態は、抗転移薬であると推測される(Meeteren,et al,Cancer Lett.,2008,266,203−8)。FTY−720は、動物モデルにおける抗癌および抗転移性効果(Azuma,H.,et al,Cancer Res,2002,1410−19;Chua,C−W.,at al,Int.J Cancer,2005,117,1039−48;LaMontange,K.et al,2006,66,221−31)に関連して、血管内皮細胞増殖因子によって誘導される血管透過性を阻害する(Sanchez,T.,et al,J.Biological Chem.,2003,278,47281−90)。S1P受容体サブタイプ−1との相互作用を介するFTY−720の抗血管新生効果については、最近記載された(Schmid,G.,et al,J Cellular Biochem,2007,101,259−70)。FTY−720は、好適な中枢神経系(CNS)遺伝子発現に役立ち、そして血液脳関門機能を改善する(Foster,C.A.,et al,Brain Pathology,2009,19,254−66)。FTY−720で数日間治療すると、リンパ球性脈絡髄膜炎の慢性ウイルス感染が完全に根絶される(Lanier,et al,Nature,2008,894−899)。その抗線維活性が、最近報告された(Brunati,A.M.,et al,Biochem Biophys Acta,2008,1783,347−59;Delbridge,M.S.,et al,Transplantation Proceedings,2007,39,2992−6)。FTY720は、低密度リポタンパク質受容体欠損マウスにおけるアテローム硬化症の発達を阻害する(Nofer,J.R.,et al,Circulation,2007,115,501−8;Tolle,M.et al,European J Clinical Investigation,2007,37,171−79)。FTY720は、マウスモデルにおける脳虚血の治療に有効であり(Czech,B.,et al,Biochem Biophys Res Comm,2009,online)、広範な循環器系医療におけるS1P受容体モジュレーターの顕著な能力を示す。FTY−720の誘導体は、肺障壁エンハンサー、それ故、クリティカルケア医薬の開発のための潜在的薬剤として報告された(Camp,S.M.,et al,J Pharmacol Experimental Therapeutics,2009,online)。
S1Pの古典的な模倣物のうち、アミノアルコールおよびそれらのそれぞれのモノホスフェート、アミノホスホネート、アミノ酸、アルコキシアミノアルコール、アルキルカルボキシレートは、最も有効なS1P受容体モジュレーターであると思われる。FTY720の水酸基のインビボでのリン酸化は、最も有効な細胞外シグナリングおよびS1P1−5への結合時のアゴニスト効果に必要であると思われる一方、アポトーシス効果は、その非リン酸化形態に限定される。
FTY−720に対する代替物、特に、改善された特性および/または活性を伴う代替的化合物を提供することが所望される。例えば、これには、より広範な活性、変更されたもしくは増強された特異性、改善された薬理学的特性または副作用の減少を伴う化合物が含まれ得る。
本明細書を通して、用語「含んでなる」もしくは「含んでなっている」またはそれらの文法的バリエーションの使用は、説明される特徴、完全体、工程または成分の存在を指定するために講じられるべきであるが、具体的に述べられていない1つ以上の他の特徴、完全体、工程、成分またはそれらの群の存在あるいは追加を排除しない。
本発明の1つの態様では、以下の式(I)の化合物が提供される:
Figure 2012505836

ここで、Gは、任意の組み合わせで1つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含んでなる有機置換基を表す。本発明のこの態様の一実施形態では、Gは、以下から選択される基であり:
Figure 2012505836

ここで、Rは、独立して、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、CHOH、アルコキシ、CF3、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、−CHCOOH、−COOH、−OPO、−PO、環式ホスフェート、環式ホスホネートおよび/または塩、テトラゾールから選択され、そしてnは0〜4であるが、但し、アミノ基が基GのRと同じ炭素原子上に存在する場合、Rはヒドロキシルではなく、
Figure 2012505836

は、任意選択的な架橋基を表し;
アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
式(I)の化合物では、Zは、少なくとも1つの芳香族中心を含んでなる有機部分を表す。XおよびYは、個別に、もしくは組み合わせで、アルキル、アルキル−アミノ、アルコキシ、O、N、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合、炭素環、ヘテロ環または以下から選択される基であり:
Figure 2012505836

ここで、Rは、Hまたはアルキルから選択され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
本発明のこの態様の代替的なさらなる好適な実施形態では、X、YおよびZは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、以下から選択される
Figure 2012505836

ここで、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、Rは、ハロゲン、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF、場合により、重水素、OH、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、O、N、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖(20個までの炭素原子)、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミドから選択され、そしてAは、C、N、O、S、CO、C=NR、SOもしくはSOからなる群から独立して選択される1個以上の環原子または基を表し、Rは、連結基またはアルキル、アリール、ヘテロ環もしくは場合により置換されるアルキル鎖であり得る。
本発明のこの態様のさらなる代替実施形態では、ZおよびGは、組み合わせで、以下の基から選択される:
Figure 2012505836

ここで、Rは、基Gについて定義されるとおりであり、ここで、Aは、上記のとおりに定義され、そしてXは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてRは、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、
Figure 2012505836

ここで、Aは、上記のとおりに定義され、そしてXおよびYは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO2、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてRは、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す。
式(I)の化合物では、基J、mおよびDは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、シアノ、アリール、様々に置換されたアリール、様々に置換されたヘテロ環、様々に置換された炭素環、場合により、炭素−炭素多重結合、炭素−ヘテロ多重結合を含有する1〜15個の炭素原子のアルキル鎖から選択され、ここで、1個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、SO、SO、NR(ここで、Rは置換基である)、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる。
一実施形態では、基Dは、存在する場合、H、重水素、アルキル、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキルから選択される。さらなる実施形態では、基mは、存在する場合、非置換もしくは置換アリール、炭素環またはヘテロ環から選択される。なおさらなる実施形態では、基Jは、存在する場合、H、アルキルまたは以下の基のいずれか1つから選択される:
Figure 2012505836

ここで、nは0〜10であり、Aは、上記で定義されるとおりであり、Rは、ハロゲン、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF、O、N、S、SO、SOのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合である。
本発明のさらなる態様では、標的細胞に対するS1P受容体モジュレート活性および/または発現を有する化合物が提供される。
本発明のなおさらなる態様は、薬学的に許容できるキャリアおよび/または賦形剤を伴うその立体異性および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含んでなる製剤を提供する。
さらなる態様では、本発明は、S1P受容体活性および/または標的細胞に対する発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれか1つにおける本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、S1P受容体(細胞外および/または細胞内バインダー)活性および/または発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに任意の割合のそれらの混合物ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩のいずれか1つにおける本発明の化合物の使用を提供する。
S1P受容体は、既知の受容体亜型1、2、3、4、5を含む細胞表面受容体であり、そしてS1P受容体として本明細書において認識される。これらの細胞外S1P受容体は、細胞内のゴルジ体上などに存在してもよい。S1Pが相互作用し、そしてS1P受容体として認識される他の細胞内受容体、標的、タンパク質、酵素も存在する。本発明の化合物は、S1Pのリン酸化を担い、そしてS1P受容体として認識されるSK1およびSK2のようなスフィンゴシンキナーゼの基質として機能し得る。ヒストンデアシラーゼ(HDAC)は、S1Pの既知の核内受容体であり、それ故、S1P受容体として認識される。広範な用語では、本発明は、任意の受容体バインダー、アゴニストもしくはアンタゴニスト、またはS1Pの直接的およびまたは間接的効果を担い、そしてS1P受容体としてそれらを認識するS1P1、S1P2、S1P3、S1P4およびS1P5を含むS1P受容体ファミリーのインバースアゴニストを含む。
さらに、本発明は、その立体異性体および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。
さらに、本発明は、不適切なS1P受容体モジュレート活性および/または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態、例えば、自己免疫疾患の治療のための、その立体異性および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、不適切なS1P受容体モジュレート活性および/または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態、例えば、自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造のための、その立体異性および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。
本発明のなおさらなる態様では、本発明の化合物は、ウイルス、細菌、真菌、寄生体、プリオンおよび/または他の任意の病原体によって生じる任意の感染を含む感染性疾患の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。
ヒト免疫不全ウイルス、肝炎(HAV、HBV、HCV)、H1N1型インフルエンザ、水痘、サイトメガロウイルス感染、デング熱、エボラ出血熱、手足口病、単純ヘルペス、帯状疱疹、HPV、インフルエンザ(Flu)、ラッサ熱、麻疹、マールブルグ出血熱、伝染性単核症、耳下腺炎、ノロウイルス、ポリオ、進行性多病巣性白質脳症(progressive multifocal Leu−encephalopathy)、狂犬病、風疹、SARS、天然痘(痘瘡)、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、西ナイル疾患および黄熱病を含むが、これらに限定されないウイルス感染。
放線菌症、アナプラズマ病、炭疽、細菌性髄膜炎、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、バークホルデリア感染、カンピロバクター症、蜂窩織炎、クラミジア類感染、コレラ、クロストリジウム感染、コクシジオイデス症、ジフテリア、エールリヒア症、蓄膿症、淋病、膿痂疹、類鼻疽、レジオネラ症(impetigomelioidosis legionellosis)、らい病(ハンセン病)、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、細菌性心内膜炎、眼内炎、偽膜性大腹炎、丹毒、大腸菌(E.coli)感染、壊死性筋膜炎、フルニエ壊疽、フルンケル症、紡錘菌感染、グラム陰性細菌感染、グラム陽性細菌感染、鼠径肉芽腫、化膿性汗腺炎、ヒストプラスマ症、麦粒腫、膿痂疹、クレブシエラ感染、ルートヴィヒアンギナ、性病性リンパ肉芽腫、マズラミコーシス、マイコバクテリウム感染、MSA感染、マイコプラズマ感染、ノカルジア感染、爪真菌症、骨髄炎、爪囲炎、骨盤炎症性疾患、ペスト、肺炎球菌感染(plague pneumococcal infection)、シュードモナス感染、オウム病、産褥感染、呼吸器感染、咽後膿瘍、リウマチ熱、鼻硬腫、リケッチア感染、ロッキーマウンテン病、サルモネラ感染、猩紅熱、ツツガムシ病、副鼻腔炎、細菌性赤痢、紅斑熱、細菌性皮膚疾患、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、梅毒、破傷風、トラコーマ、ダニ媒介疾患、発疹チフス、結核、野兎病、腸チフス、尿路感染、ウィップル病、百日咳、ビブリオ感染、エルシニア感染、人畜共通伝染病、および接合真菌症を含むが、これらに限定されない細菌感染。
アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジタ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコッカス症、足白癬およびヒストプラスマ症を含むが、これらに限定されない真菌感染。
伝達性海綿状脳症、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー病(Kuru)、致死性家族性不眠症およびアルパーズ症候群を含むが、これらに限定されないプリオン感染。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物は、癌ならびに免疫関連および炎症性疾患を含む免疫仲介疾患;自己免疫疾患;アレルギー症状;疼痛;中枢神経系疾患;神経変性疾患、循環器系疾患;血液学的病状の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法のために使用することができる。例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、シリアック病、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、骨関節炎、乾癬、掻痒、関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、喘息、枯草熱、睡眠障害、黄班変性、緑内障、1型および2型糖尿病、重症筋無力症、非糸球体性ネフローゼ、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病(chronic thrombocytopenia purpure)、溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症および線維症、神経系(痙縮)、脊髄損傷、脊髄小脳性運動失調、遅延性ジスキネジア、認知障害。
本発明の化合物は、ダウン症候群、統合失調症、双極性障害、薬物依存、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、摂食障害、感染から生じる鬱、肝性脳症、肺疾患、例えば、穀物取扱人病、ヘルマンスキー−パドラック症候群、ならびに成人呼吸促進症候群(ARDS、肥満、消化器疾患、不安、痛覚過敏、片頭痛、てんかんおよび神経筋障害のあるいはそれらにおける防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、低酸素症、アテローム硬化症、炎症のような糖尿病性血管疾患、高血管新生関連障害、例えば、癌および新生物、心不全、心筋梗塞、心筋炎、虚血、低血圧、高血圧症、再潅流障害、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、血栓症、動脈/静脈遮断または閉塞、糖尿病網膜症、敗血症および腎不全、再潅流または損傷を含むが、これらに限定されない血管系および/または循環器系疾患の予防および/または治療に使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、肝硬変、ウイルス肝臓感染、自己免疫性肝炎、肝不全、門脈圧亢進、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘパトーム、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシスおよびツェルベルガー症候群を含むが、これらに限定されない肝疾患の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、急性B細胞白血病、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、肺癌、副腎癌、星細胞腫、神経膠腫、脳癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、大腸癌、乳癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、食道癌、黒色腫、胆嚢癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、中皮腫、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、甲状腺癌、および膵臓癌を含むが、これらに限定されない固形および/または血液癌ならびに腫瘍転移の予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、体因性(器官性)または心因性のいずれかであり得る慢性疼痛を含む疼痛の予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。体因性の疼痛は、侵害受容性、炎症性およびまたは神経因性起源であり得る。侵害受容性疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、神経痛、片頭痛、精神病、炎症およびまたは神経障害に関連する疼痛。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、臓器移植および/または同種移植片および/または自家移植片、例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚、幹細胞もしくは骨髄移植に、ならびに移植片対宿主病の治療において使用することができる。
もう1つの実施形態では、開示した分子は、バイオテロリズム因子によって生じる病状の予防および/または治療および/または免疫療法に使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、ワクチンおよび/または免疫因子の作用を促進および/または増強するための、ならびに/あるいは免疫化のため;例えば、細胞障害性細胞、ヘルパーT細胞および樹状細胞の免疫応答を促進する抗原、腫瘍細胞溶解物、B細胞ワクチン、T細胞ワクチン、樹状細胞ワクチン、ならびに免疫関連疾患および他の予防可能な疾患、例えば、水痘、コレラ、ジフテリア、百日咳、髄膜炎菌性疾患、肝炎、ヘモフィルスインフルエンザB型(HIB)、麻疹、耳下腺炎、風疹、ポリオおよび破傷風の根絶および免疫療法のためのワクチンアジュバントとして使用することができる。
もう1つの実施形態では、本発明の化合物は、前駆細胞/幹細胞を、好ましくは、損傷、虚血、脳卒中などの部位に動員することができる。化合物は、宿主/患者が、任意の器官損傷を修復する、筋肉、神経、血管などのような器官を増殖させる、および免疫細胞数を増加するのに役立ち得る細胞保護剤、心臓保護剤、神経保護剤ならびに再生剤として、使用することができる。
本明細書において使用する「治療」は、治療しようとする病態、疾患または障害の改善をもたらす軽減、減少、モジュレートおよび/または排除のような任意の効果を含む。
治療における適切な濃度レベルは、0.01nM〜1Molarである。
本発明の化合物および組成物は、当該技術分野において公知の安定化剤、キャリアおよび/またはカプセル化処方物を含む多様な薬学的賦形剤との組み合わせで、投与してもよい。
自己免疫および炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、単独で、または任意の適切なアジュバントとの組み合わせで使用することができ、アジュバントの非制限的例として、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、シクロホスファミドデキサメタゾン、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミド、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびアルクロメタゾンのような既知の免疫抑制薬が挙げられる。
感染およびまたは癌の治療の場合、本発明の化合物は、単独で、または任意の適切なアジュバントとの組み合わせで使用することができ、アジュバントの非制限的例として、他の抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、および/または任意の抗病原体剤、遅延型過敏応答を生じ得る化合物が挙げられる。
ワクチン接種およびまたは免疫化中、本発明の分子または化合物は、T細胞、B細胞、樹状細胞、抗原、タンパク質、タンパク質コンジュゲートおよびまたはそのような免疫化目的のために使用し得るようなものと共に使用してもよい。
図1は、治療後のリンパ球数を例示する。
発明の詳細な説明
用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」、「分子」および「薬物」は、本明細書において交換可能に使用され、所望される薬理学的および/または生理学的効果を誘導する化学的化合物を指す。用語はまた、本明細書において具体的に述べるそれらの活性な薬剤/化合物および塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性な代謝物、アナログなどを含むがそれらに限定されない本発明の化合物の薬学的に許容できるおよび薬理学的に有効な成分を包含する。用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」および「薬物」を使用する場合、これは、活性な薬剤自体ならびに薬学的に許容できるおよび/または薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどを含むことが理解されるべきである。
本明細書において使用される薬剤/化合物および本発明の化合物の用語「有効量」および「治療有効量」は、所望される治療または生理学的効果または結果を提供するのに十分な化合物の量を意味する。実施者は、どれが適切な「有効量」であるかを決定するのに、潜在的な危険性に対して潜在的な有益性を均衡させる。要求される正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、投与形態などに依存して、被験体によって変動する。
「薬学的に許容できる」キャリア、賦形剤または希釈剤は、生物学的に活性ではない、またはそうでなければ所望されない材料、即ち、あらゆるおよび/または実質的な有害反応を引き起こさずに選択された活性な薬剤と共に被験体に投与され得る材料からなる薬学的ビヒクルを含み得る。キャリアは、賦形剤、および希釈剤、界面活性剤、着色剤、湿潤または乳化剤、pH緩衝化剤、保存剤などのような他の添加物を含んでもよい。
本発明の組成物および併用療法は、安定化剤、キャリアまたはカプセル化処方物を含む多様な薬学的賦形剤との組み合わせで、投与してもよい。有効な組み合わせは、薬剤単独より良好な治療および/または予防および/または免疫療法を支援する好適な相乗効果を提供する組み合わせである。
本明細書において使用する用語「場合により置換される」は、次から選択される1つもしくは複数の基によって置き換えられ得る1個以上水素原子を意味する:−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−OH、−OR7、−NH2、−NHR7、−NR7R8、−CN、−NO2、−SH、−SR7、−SOR7、−SO2R7、=O、=S、=NOH、=NOR7、−NHOH、−NHOR7、−CHO、ここで、R7およびR8は、独立して(C1−C18)アルキル、典型的に(C1−C12)アルキル;(C3−C18)シクロアルキル、典型的に(C3−C12)シクロアルキル;(C3−C18)シクロアルキル(C1−C18)アルキル、典型的に(C3−C12)シクロアルキル(C1−C6)アルキル;(C6−C24)アリール、典型的に(C6−C16)アリール;(C7−C25)アラルキル、典型的に(C7−C16)アラルキル;(C2−C18)アルケニル、典型的に(C2−C12)アルケニル;(C8−C26)−アラルケニル、典型的に(C8−C16)アラルケニル;(C2−C18)アルキニル、典型的に(C2−C12)アルキニル;(C8−C26)アラルキニル、典型的に(C8−C16)アラルキニル;またはヘテロ環。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、その意味内に直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチル−プロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1,2,2−トリメチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、5−メチルヘキシル、1−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、4,4−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,4−ジメチル−ペンチル、1,2,3−トリメチルブチル、1,1,2−トリメチルブチル、1,1,3−トリメチルブチル、オクチル、6−メチルヘプチル、1−メチルヘプチル、1,1,3,3−テトラメチルブチル、ノニル、1−,2−,3−,4−,5−,6−もしくは7−メチル−オクチル、1−,2−,3−,4−もしくは5−エチルヘプチル、1−,2−もしくは3−プロピルヘキシル、デシル、1−,2−,3−,4−,5−,6−,7−もしくは8−メチルノニル、1−,2−,3−,4−,5−もしくは6−エチルオクチル、1−,2−,3−もしくは4−プロピルヘプチル、ウンデシル,1−,2−,3−,4−,5−,6−,7−,8−もしくは9−メチルデシル、1−,2−,3−,4−,5,6−もしくは7−エチルノニル、1−,2−,3−,4−もしくは5−プロピルオクチル、1−,2−もしくは3−ブチルヘプチル、1−ペンチルヘキシル、ドデシル、1−,2−,3−,4−,5−,6−,7−,8−,9−もしくは10−メチルウンデシル、1−,2−,3−,4−,5−,6−,7−もしくは8−エチルデシル、1−,2−,3−,4−,5−もしくは6−プロピルノニル、1−,2−,3−もしくは4−ブチルオクチル、1−もしくは2−ペンチルヘプチルなどがある。
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、一環式もしくは多環式アルキル基、またはアルキル置換環式アルキル基を指す。そのような基の例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、デカヒドロナプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.4.3]ドデシル、ビシクロ[4.4.0]オクチルなどが挙げられる。
本明細書において使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、その意味内において、先に定義したような、エチレン系一価、二価もしくは多価不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む。そのようなアルケニル基の例には、ビニル、アリル、1−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、シクロペンテニル、1−メチル−シクロペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、シクロヘキセニル、1−ヘプチニル、3−ヘプチニル、1−オクテニル、シクロオクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、3−デセニル、1,3−ブタジエニル、1,4−ペンタジエニル、1,3−シクロペンタジエニル、1,3−ヘキサジエニル(headienyl)、1,4−ヘキサジエニル、1,3−シクロヘキサジエニル、1,4−シクロヘキサジエニル、1,3−シクロヘプタジエニル、1,3,5−シクロヘプタトリエニルおよび1,3,5,7−シクロオクタテトラエニルがある。
本明細書において使用する用語「アルキニル」は、その意味内において、先に定義したような、アセチレン系不飽和アルキル基を含む。そのようなアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、n−ブチニル、n−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、n−ヘキシニル、メチル−ペンチニル、(C7−C12)アルキニルおよび(C7−C12)シクロアルキニルがある。
本明細書において使用する用語「アルキリデン」は、場合により、不飽和二価アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルの例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、−C(=CH2)CH2−、−CH2CH=CH−、−(CH2)4−、−CH2CH2CH=CH−、−CH2CH=CHCH2−、および−(CH2)r−があり、ここで、rは5〜8である。用語はまた、ラジカルの結合の1つ以上が関係の部分を形成(from)する様なラジカルを指す。そのようなラジカルの例は、以下の構造の基である
Figure 2012505836

Figure 2012505836

ならびに類似の基であって、ここで、任意のNまたはO原子がSまたはSeによって置き換えられる。
本明細書において使用する用語「アリール」は、芳香族炭化水素または芳香族ヘテロ環系の単一、多核、共役および縮合残基を指す。そのような基の例には、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クオーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチニル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、プレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、4−フェニルピリジル、3−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどがある。すべての場合において、縮合または共役二環系の任意の利用可能な位置を、式(I)の分子の残りの部分への付着に使用することができる。
本明細書において使用する用語「アラルキル」は、先に定義したような1つ以上アリール基で置換されたアルキル基を指す。そのような基の例には、ベンジル、2−フェニルエチルおよび1−フェニルエチルがある。
本明細書において使用する用語「アラルケニル」および「アラルキニル」は、先に定義したような1つ以上アリール基でそれぞれ置換されたアルケニルおよびアルキニル基を指す。そのような基の例には、スチリル、フェニルアセチルエニルおよび2−フェニル−2−ブテニルがある。
本明細書において使用する用語「飽和もしくは不飽和環式、二環式または縮合環系」は、16個までの炭素原子の環系を指し、そのうち3個までが、O、SまたはNによって置き換えられ得、この環系は、R、−NH2、−NHR、−NR2、−CHO、−C(O)R、−CN、halo、−CF3、、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−CONH2、−CONHR、−CONR2、−NHOH、−NHOL、−NO2、=O、=Sまたは−NHNH2のうちの1つ以上で置換され得;ここで、各Rは、独立して、先に定義したとおりである。そのような環系の例には、上記で例示した環式アルキリデン基がある。
Figure 2012505836
本明細書において使用する用語「ヘテロ環」は、3および4員環では1個のヘテロ原子;5員環では1または2個のヘテロ原子;6および7員環では1〜3個のヘテロ原子;8および9員環では1〜4個のヘテロ原子;10および11員環では1〜5個のヘテロ原子;12および13員環では1〜6個のヘテロ原子;14および15員環では1〜7個のヘテロ原子;ならびに16員環では1〜8個のヘテロ原子を含有する任意の3〜16員の単環、二環、または多環を指し;ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される。用語「ヘテロ環式」は、ヘテロ環がベンゼン環に縮合される任意の基を含む。ヘテロ環の例には、ピリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピペリジニル、ピリジニル、フリル、チオフェニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、プレニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、フルフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ジアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、キヌクリジニル、アザノルボルニル、イソキヌクリジニルなどがある。窒素含有ヘテロ環は、窒素の位置において酸素原子で置換され得る。硫黄含有ヘテロ環は、硫黄の位置において1個もしくは2個の酸素原子で置換され得る。
不安定なヘテロ環を生じる配置は、「ヘテロ環」あるいは「飽和もしくは非飽和環式、二環式または縮合環系」の定義の範囲に含まれない。
本明細書において使用する用語「アルキルヘテロ環式」は、上記で定義したアルキル基で置換される上記で定義したヘテロ環基を指す。
本明細書において使用する用語「ヘテロ環−オキシ−アルキル」は、式ヘテロ環−O−アルキルの基を指し、ここで、ヘテロ環およびアルキルは、上記で定義したとおりである。
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、式アルキル−O−の基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義したとおりである。
本明細書において使用する用語「アリールオキシ」は、式アリール−O−の基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義したとおりである。
本明細書において使用する用語「アルカノイルオキシ」は、式アルキル−C(O)O−の基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義したとおりである。
本明細書において使用する用語である基(a)は、5員飽和もしくは不飽和環式またはヘテロ環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある:
Figure 2012505836
本明細書において使用する用語である基(b)は、5員不飽和環式またはヘテロ環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある:
Figure 2012505836

ここで、各ArおよびRは、独立して、先に定義したとおりであり、そしてSおよびSeは、酸化型、それぞれ、S(O)、S(O)ならびにSe(O)およびSe(O)であり得る。
本明細書において使用する用語である基(c)は、5−6二環式環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある:
Figure 2012505836

ここで、各R、RおよびQは、独立して、先に定義したとおりであり、そしてSおよびSeは酸化型、例えば、それぞれ、S(O)、S(O)ならびにSe(O)およびSe(O)であり得る。
本明細書において使用する用語である基(d)は、6−6ヘテロ二環式環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある:
Figure 2012505836

ここで、各R、RおよびQは、独立して、先に定義したとおりである。
例示された化合物の調製は、以後に例示するような一般的に既知の方法によって、行うことができる。本発明の化合物の合成において使用される出発物質および中間体は、一般的に、市販されているか、または従来の有機化学方法によって、調整することができる。本発明の化合物およびその中間体の合成に適切な方法については、例えば、Houben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie;J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd Edition(John Wiley & Sons,New York,1985);D.C.Liotta and M.Volmer,eds,Organic Syntheses Reaction Guide(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991);R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCH,New York,1989),H.O.House,Modern Synthetic Reactions 2nd Edition(W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,1972);N.S.Simpkins,ed.100 Modern Reagents(The Royal Society of Chemistry,London,1989);A.H.Haines Methods for the Oxidation of Organic Compounds(Academic Press,London,1988)およびB.J.Wakefield Organolithium Methods(Academic Press,London,1988)に記載されている。
本発明に従う代表的な化合物を、以下の表に説明する。
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
合成方法:
スキーム−1のような以下の手順を使用することによって、実施例(28)〜(30)を調製した。
Figure 2012505836

スキーム−1(i a)THF、攪拌;(i b)MnO/ジオキサン還流;(ii)HBr/AcOH;(iii)Pd(PPh、RB(OH)、NaHCO/ジオキサン、HO、80℃−還流;(iv)KCO
スキーム−2(a−b)のような以下の手順を使用することによって、実施例(36)〜(52)を調製した。
Figure 2012505836

スキーム−2a(i)NaCO、NHOH.HCl/EtOHまたはDIEA、NHOH.HCl/EtOH;(ii a)EDC/DMF;(ii b)TBAF/DMF。
Figure 2012505836

スキーム−2b(i)BCl/CHClまたはAlCl/CHCl;(ii)ClPdPPh/CuI、DMF/DIEA;(iii)TFA/CHCl
中間体を含む本発明の多くの化合物は、還元的アミノ化などのような様々な既知の合成方法を使用することによって、調製した。例示された化合物の調製は、以後に例示するような一般的に既知の方法によって、行うことができる。本発明の化合物の合成において使用される出発物質および中間体は、一般的に、市販されているか、または従来の有機化学方法によって、調製することができる。本発明の化合物およびその中間体の合成に適切な方法については、例えば、Houben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie;J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd Edition(John Wiley & Sons,New York,1985);D.C.Liotta and M.Volmer,eds,Organic Syntheses Reaction Guide (John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991);R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCH,New York,1989),H.O.House,Modern Synthetic Reactions 2nd Edition(W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,1972);N.S.Simpkins,ed.100 Modern Reagents(The Royal Society of Chemistry,London,1989);A.H.Haines Methods for the Oxidation of Organic Compounds(Academic Press,London,1988)およびB.J.Wakefield Organolithium Methods(Academic Press,London,1988)に記載されている。いくつかの重要な参照文献は、Kim S et al,Synthesis,2006,5,753−755である。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製について説明するが、本発明を例示することが目的である。実施例は、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。プロトンNMRスペクトルは、他で述べない限り、300MHzにおいて、Bruker EM300スペクトロメーター上、CDCl中で記録した。プロトンNMRの化学シフトは、テトラメチルシランからのppmダウンフィールドである。
Figure 2012505836
Figure 2012505836
Figure 2012505836
実施例1
5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボン酸
工程A:工程A:4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾニトリル:25%NHOH(22ml)中4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.5g;4.18mmol)の溶液に、HO(5ml)中I(1.06g;4.18mmol)およびKI(3.41g;20.54mmol)の溶液を、一度に、撹拌しながら添加した。撹拌を6時間継続したが、この期間中に、混合物は、黒色から無色に変わった。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そして濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、HO(3ml)で処置した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、冷HO(3×2ml)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.82g;80%)を得た。H−NMR(CDCl)7.96(d,1H,1.9Hz);7.53(dd,1H,J=1.9Hz,8.5Hz);7.03(d,1H,J=8.5Hz);6.03(s,1H);
工程B:2−(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−カルボニトリル:プロパルギルアルコール(0.24ml;5.2mmol)を、滴下で、30分間、無水ピリジン(4ml)中工程Aの生成物(0.48g;1.96mmol)およびCuO(0.28g;1.96mmol)の還流懸濁液に、撹拌しながら、N下で添加した。15分間のさらなる還流後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(EtOAc)で20mlにまで希釈し、そして濾過により不溶性物質を取り出した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、希HCl(10ml)で洗浄した。形成した不溶性物質を濾過して取り出し、そして有機相を、HO(5ml)、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)(SiO、CHClおよびEtOAc、9:1)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.23g;67%)を得た。H−NMR(CDCl)7.86(m,1H);7.49−7.55(m,2H);6.72(d,1H,J=3Hz);4.8(d,2H,J=3Hz);2.18(broad s,1H);
工程C:N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゾフラン−5−カルボキシイミドアミド:エタノール(EtOH)(2ml)中工程Bの生成物(0.22g;1.27mmol)およびHCl×NHOH(0.18g;2.59mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.67ml;3.82mmol)の混合物を、3時間、約71℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、HO(3ml)で処置し、そして生成物を、EtOAc(3×15ml)により採取した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.2g;76%)を得たが、これは、さらなる精製を伴わずに次の工程で使用した。
工程D:(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノール:無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(2ml)中3,4−ジエトキシ安息香酸(0.21g;1mmol)、工程Cの生成物(0.2g;0.97mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)の塩酸塩(0.22g;1.15mmol)の混合物を、20分間、約40℃でN下で撹拌した。それに、テトラヒドロフラン(terahydrofuran)(THF)(0.4ml)中1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を添加し、そして得られる混合物を、1時間、約120℃で、次いで、1晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣を、EtOAc(15ml)とHO(5ml)との間で分別した。有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO;CHCl)によって精製して、灰色がかった固体として表題化合物(0.13g;34%)を得た。H−NMR(CDCl)8.36(d,1H,J=3Hz);8.09(dd,1H,J=3,9Hz);7.79(dd,1H,J=3,9Hz);7.68(d,1H,J=3Hz);7.55(d,1H,J=9Hz);6.98(d,1H,J=9Hz);6.73(s,1H);4.8(s,2H);4.2(m,4H);2.02(s,1H);1.51(m,6H);
工程E:5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド:ジオキサン(4ml)中工程Dの生成物(0.13g;0.34mmol)およびMnO(0.15g;1.7mmol)の懸濁液を、撹拌しながら、1時間、還流した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過により取りだし、EtOAc(20ml)で洗浄し、そして合わせた濾液をエバポレートして乾燥させて、灰色がかった固体として表題化合物(0.13g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)9.91(s,1H);8.59(s,1H);8.33(dd,1H,J=2,9Hz);7.63−7.82(m,4H);6.99(d,1H,J=9Hz);4.14−4.26(m,4H);1.4−1.57(m,6H+HO)。
工程F:5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボン酸;EtOH(0.2ml)中工程Eの生成物(0.009g;0.024mmol)およびAgNO(0.06g;0.14mmol)の懸濁液に、HO(0.1ml)を、室温で添加し、続いて、10%KOH(0.1ml)を添加した。得られた黒色の懸濁液を、1時間、約50℃で撹拌し、そして室温まで冷却し、そして濾過した。不溶性物質をHO(2×0.2ml)で洗浄した。合わせた濾液を、HClでpH=1まで酸性にし、そして生成物を、EtOAc(2×5ml)による抽出によって採取した。有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、FCC(SiO、CHCl/酢酸(AcOH)98/2)によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物(0.00012g;12.8%)を得た。H−NMR(CDCl+CDOD)8.48(s,1H);8.22(m,1H);7.77(m,1H);7.64−7.66(m,2H);7.58(s,1H);6.96(d,1H,J=6Hz);4.19(m,4H);1.4−1.54(m,6H)。
実施例2
1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:メチル1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:1,2−ジクロロエタン(1ml)およびメタノール(MeOH)(3ml)中実施例、工程Eの生成物(0.07g;0.85mmol)、アゼチジン−3−メチルカルボキシレートヒドロクロリド(0.03g;0.199mmol)およびDIPEA(0.035ml,0.2mmol)の混合物を、30分間、室温で音波処理し、次いで、エバポレートして乾燥させた。黄色がかった残渣を1,2−ジクロロエタン(1ml)に懸濁し、そしてNaBH(OAc)(0.12g;0.57mmol)を添加し、続いて、AcOH(0.01ml)を添加した。これを1時間、室温で撹拌し、そしてEtOAcで15mlまで希釈し、10%KOH(2×3ml);塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、FCC(SiO、EtOAc)によって精製して、クリーム色のシロップとして表題化合物(0.06g;68%)を得た。H−NMR(CDCl)8.33(d,1H,J=3Hz);8.06(dd,1H,3,9Hz);7.78(dd,1H,J=3,9Hz);6.87(d,1H,J=2Hz);6.63(s,1H);4.14−4.22(m,4H);3.6−3.7(m,5H);3.48−3.34(m,2H);1.49(m,6H)。
工程B:1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:ジオキサン(2ml)中工程Aの生成物(0.06g;0.126mmol)および10%KOH(0.1ml)の混合物を、1時間、還流し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣をAcOH(0.5ml)で処置し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、FCC(SiO、濃NHOHおよびMeOHで飽和させたCHCl、85:15)によって精製して、無色固体として表題化合物(0.032g;55%)を得た。H−NMR(CDOD+CDCl)8.37(d,1H,J=3Hz);8.09(dd,1H,J=3,6Hz);7.77(dd,1H,J=3,9Hz);7.68(s,1H);7.6(d,1H,J=9Hz);7.02−7.07(m,2H);4.38(s,2H);4.05−4.21(m,8H);1.44−1.49 9m,6H)。
実施例3
N−(1H−テトラゾール−5−イル)メチル−4−オクチルベンジルアミン
工程A:4−n−オクチルベンズアルデヒド:トリフルオロ酢酸(TFA)中n−オクチルベンゼン(1.2g;6.3mmol)ヘキサメチレンテトラアミン(0.97g;6.93mmol)の混合物を、4時間還流し、室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を5%NaHCOで中性にし、そしてジエチルエーテル(EtO)(3×5ml)で抽出した。合わせた有機相を、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン)によって精製して、無色のオイルとして表題化合物(0.4g;29%)および出発物質のn−オクチルベンゼン(0.8g;67%)を得た。H−NMR(CDCl)9.96(s,1H);7.77(d,2H,J=8.1Hz);7.31(d,2H,J=8.1Hz);2.67(t,2H,J=7.9Hz);1.6(m,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.9Hz);
工程B:2−(4−オクチルベンジルアミノ)アセトニトリル:1,2−ジクロロエタン(3ml)中工程Aの生成物(0.17g;0.78mmol)およびアミノアセトニトリルビスルフェート(0.18g;1.17mmol)およびNaBH(OAc)の懸濁液に、DIPEA(0.2ml;1.17mmol)を、室温で添加し、続いて、AcOH(0.045ml;0.78mmol)を添加した。得られた混合物を、週末中室温で、N下で撹拌し、1MのNaOH(0.5ml)の添加によってクエンチした。これを、EtOで15mlにまで希釈し、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を無水MeOHで3mlにまで希釈し、そしてそれにNaBH(0.1g;2.6mmol)を、室温で撹拌しながら、段階的に添加した。1晩撹拌した後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣をEtOで15mlにまで希釈し、1NのNaOH、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc6:4)によって精製して、無色のシロップとして表題化合物(0.07g;28%)を得た。H−NMR(CDCl)7.23(d,2H,J=8.01Hz);7.14(d,2H,J=8.01Hz);3.88(s,2H);3.55(s,2H);2.58(t,2H,J=7.94Hz);1.6(m,3H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.93Hz)。
工程C:N−(1H−テトラゾール−5−イル)メチル−4−n−オクチルベンジルアミン:THF(0.27ml;0.271mmol)中工程Bの生成物(0.07g;0.271mmol)およびMeSiN(0.36ml;2.71mmol)および1MTBAFの混合物を、75±5℃で、8時間、密封フラスコ中で撹拌した。室温にまで冷却後、混合物を、MeOHで1mlにまで希釈し、30分間、Nで還流し、そして1晩、冷蔵庫中で放置した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、EtOで洗浄し、そして乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.069g;84%)を得た。H−NMR(CDOD)7.32(d,2H,J=8.0Hz);7.21(d,2H,J=8.0Hz);4.72(s,CDOH);4.34(s,2H);4.16(s,2H);2.59(t,2H,J=7.76Hz);1.57(t,2H,J=7.19Hz);1.25(m,10H);0.84(t,3H,J=6.93Hz);
実施例4
N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4−n−オクチルアニリン
工程A:2−(4−オクチルフェニルアミノ)アセトニトリル:無水CHCN(3ml)中4−n−オクチルアニリン(0.21g;1mmol)、BrCHCN(0.156mmol;1.3mmol)およびKCO(0.28g;2mmol)の混合物を、1晩、約60℃でN下で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、CHCl(20ml)とHO(10ml)との間で分別した。有機相を無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物(0.18g;74%)を得た。H−NMR(CDCl)7.06(d,2H,J=8.48Hz);6.63(d,2H,J=8.48Hz);4.06(d,2H,J=5.75Hz);3.83(broad m,1H);2.51(t,2H,J=7.92Hz);1.55(m,3H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.87Hz)。
工程B:N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4−n−オクチルアニリン:実施例3、工程Cにおいて、2−(4−オクチルベンジルアミノ)アセトニトリルの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、77%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)6.94(d,2H,J=8.37Hz);6.61(broad s,2H);6.49(d,2H,J=8.37Hz);4.68(m,2H);2.44(t,2H,J=7.94Hz);1.49(t,2H,J=7.55Hz);1.24(m,10H);0.85(t,3H,J=6.95Hz)。
実施例5
2−(4−オクチルフェニルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2,2−ジメチル−N−(4−オクチルフェニル)−1,3−ジオキサン−5−アミン:1,2−ジクロロエタン(3.5ml)中4−n−オクチルアニリン(0.205g;1mmol)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(Helvetica Chimica Acta,2003,86,2467;0.13g;1mmol)およびNaBH(OAc)の混合物に、AcOH(0.06ml;1mmol)を添加し、そして混合物を、2時間、室温で、N下で撹拌し、EtOで20mlにまで希釈し、そして1NのNaOH、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.2g;63%)を得た。H−NMR(CDCl)6.97(d,2H,J=8.4Hz);6.54(d,2H,J=8.4Hz);4.1(dd,broad s,3H,J=4.2,11.9Hz);3.74(dd,2H,J=4.2,11.9Hz);3.4(m,1H);2.47(t,2H,J=7.91Hz);1.55(m,2H+HO);1.46(s,3H);1.43(s,3H);1.25(m,10H);0.86(m,3H).
工程B:2−(4−オクチルフェニルアミノ)プロパン−1,3−ジオール:MeOH(1ml)中工程Aの生成物(0.1g;0.31mmol)の溶液に、MeSiCl(0.5ml)を、室温で添加した。1時間撹拌した後、混合物を、減圧下でエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物の塩酸塩(0.1g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)10.66(bs,2H);7.53(d,2H,J=7.98Hz);7.18(d,2H,J=7.98Hz);4.82(broad s,2H);3.98(broad m,4H);3.51(broad m,1H);2.58(t,2H,J=7.68Hz);1.56(m,2H);1.43(s,3H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.96Hz)。
実施例6
2−((4−n−オクチルベンジルアミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:4−n−オクチルベンジルアルコール:NaBH(0.04g;1.06mmol)を、MeOH(5ml)中の実施例3、工程Aの生成物の溶液に、段階的に、室温で、激しく撹拌しながら、添加した。30分間の撹拌後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてEtOで10mlにまで希釈し、1NのNaOH、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のシロップとして、表題化合物(0.082g;100%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.26(d,2H,J=8Hz);7.13(d,2H,J=8Hz);4.64(s,2H);2.58(t,2H,J=7.9Hz);1.56(m,3H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
工程B:4−n−オクチルベンジルブロミド:PBr(0.23ml)を、EtO(2ml)中工程Aの生成物(0.082g;0.37mmol)の撹拌溶液に、滴下、−15℃で、添加した。混合物を室温まで加温し、そして4時間撹拌を継続した。これを、氷(5g)上に注ぎ、そして生成物を、新鮮なEtO(2×10ml)で抽出した。合わせた抽出物を、5%NaHCO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.04g;40%)を得た。H−NMR(CDCl)7.28(d,2H,J=8Hz);7.13(d,2H,J=8Hz);4.48(s,2H);2.57(t,2H,J=7.9Hz);1.57(m,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程C:4−n−オクチルベンジルアミン:無水ヘキサメチレンジシラザン(HMDSA)中工程Bの生成物(0.13g;0.459mmol)の溶液に、THF中1MのNaHMDSAを、室温で、N下で、撹拌しながら添加した。1晩、室温で撹拌後、溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、MeOHで5mlにまで希釈し、そして1滴の濃HClを添加した。これを、減圧下でエバポレートし、EtOで15mlにまで希釈し、1NのNaOH、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして、表題化合物(0.1g;100%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.2(d,2H,J=8Hz);7.13(d,2H,J=8Hz);3.82(s,2H);2.57(t,2H,J=7.9Hz);1.58(m,2H);1.41(s,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程D:(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−(4−オクチルベンジル)メチルアミン:実施例5、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、86%の収率で、無色のシロップとして得た。H−NMR(CDCl)7.23(d,2H,J=8Hz);7.11(d,2H,J=8Hz);3.96(dd,2H,J=5.57,11.73Hz);3.83(s,2H);3.75(dd,2H,J=5.57,2.69(m,1H);2.56(t,2H,J=7.88Hz);1.81(broad s,1H+HO);1.4(m,5H);1.25(m,13H);0.86(t,3H,J=6.96Hz).。
工程E:2−((4−n−オクチルベンジルアミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール:CHCl(2ml)中の60%トリフルオロ酢酸(TFA)中工程Dの生成物(0.6g;0.13mmol)の溶液を、15分間、室温で撹拌し、そして混合物を、MeOHで5mlにまで希釈し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、イソ−プロパノール(iPrOH)(2ml)に溶解し、そして1滴の濃HClを添加した。これを減圧下でエバポレートし、そして無水EtOで処置した。形成した沈殿物を、濾過して取り出し、減圧下で、1時間乾燥して、無色の固体として、表題化合物の塩酸塩(0.04g;85%)を得た。H−NMR(DO)7.32(d,2H,J=7.56Hz);7.21(d,2H,J=7.56Hz);4.2(s,2H);4.66(DHO);3.69(s,4H);3.36(s,2H);2.52(t,2H,J=7.47Hz);1.49(s,2H);1.16(m,10H);0.74(m,3H)。
実施例7
2−((メチル(4−オクチルベンジル)アミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−メチル−N−(4−オクチルベンジル)メチルアミン:実施例3、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに実施例6、工程Dの生成物を使用し、そして2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンの代わりに30%水性HCHOを使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、100%の収率で、無色のシロップとして得た。H−NMR(CDCl)7.2(d,2H,J=7.75Hz);7.11(d,2H,J=7.75Hz);3.83(s,2H);3.94(m,4H);3.64(s,2H);2.83(m,1H);2.56(d,2H,J=7.3Hz);2.29(s,3H);1.58(m,2H+HO);1.25−1.42(m,18H);0.86(m,3H)。
工程B:2−((メチル(4−オクチルベンジル)アミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール:実施例6、工程Eにおいて、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−(4−オクチルベンジル)メチルアミンの代わりに工程Aの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、79%の収率で、ガラス状固体として得た。H−NMR(DO)7.3(d,2H,J=7.8Hz);6.96(d,2H,J=7.8Hz);4.66(DHO);4.24(s,2H);3.73(m,4H);3.32(m,1H);2.7(s,3H);2.3(t,2H,J=7.63Hz);1.36(m,2H);1.15(s,2H);1.15(m,10H);0.73(t,3H,J=6.73Hz)。
実施例8
4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン
工程A:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−((4−オクチルフェニルアミノ)メチル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:1,2−ジクロロエタン(3.5ml)中4−n−オクチルアニリン(0.21g;1mmol)、tert−ブチル5−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(Ooii et al,J.Org.Chem.,2004,69,7765;0.26g;1mmol)およびNaBH(OAc)(0.3g;1.4mmol)の混合物に、AcOH(0.06ml;1mmol)を、室温で、撹拌しながら、N下で添加した。2時間撹拌した後、混合物を、EtOで20mlにまで希釈し、1MのNaOH(2×5ml)、塩水で洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣をヘキサン(5ml)に溶解し、そして冷凍庫(−18℃)で1晩、保持した。形成した結晶を濾過して取り出し、少量のヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、無色の結晶として表題化合物(0.32g;71%)を得た。H−NMR(CDCl)6.96(d,2H,J=8.4Hz);6.58(d,2H,J=8.4Hz);4.84(broad s,1H);4.01(d,2H,J=11.9);3.85(broad s,1H);3.8(d,2H,J=11.9Hz);3.44(s,2H);2.46(t,2H,J=7.9Hz);1.5(m,2H);1.45(s,3H);1.43(s,9H);1.42(s,3H);1.26(m,10H);0.86(t,2H,J=6.95Hz)
工程B:4,4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサニル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン:無水DMF(4ml)中の工程Aの生成物(0.17g;0.38mmol)および鉱油(0.043g;1.14mmol)中60%NaHの溶液を、1晩、約55℃で、N下で撹拌した。減圧下での溶媒の取り出し後、残渣を、EtOで15mlにまで希釈し、10%クエン酸、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc8:2)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.06g;42%)および出発物質(0.1g;58%)を得た。H−NMR(CDCl)7.41(d,2H,J=8.58Hz);7.12(d,2H,J=8.58Hz);5.27(broad s,1H);3.84(d,2H,J=11.3Hz);3.78(d,2H,J=11.3Hz);3.68(s,2H);2.55(t,2H,J=7.83Hz);1.56(m,2H);1.28(m,10H);0.84(t,3H,J=6.76Hz)。
工程C:4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン:実施例6、工程Eにおいて、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−(4−オクチルベンジル)メチルアミンの代わりに工程Bの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、FCC(SiO、濃NHOH/MeOHで飽和させたCHCl;98:2)による精製後、表題化合物を、79%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.30(d,2H,J=8.49Hz);7.02(d,2H,J=8.49Hz);6.53(s,1H);4.65(broad s,2H);3.48−3.62(m,6H);2.47(t,2H,J=7.94Hz);1.51(m,2H);1.25(m,10H);0.87(t,3H,J=6.94Hz)。
実施例9
2−(4−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸
工程A:4−n−オクチルヨードベンゼン:無水CHCl(15ml)中n−オクチルベンゼン(1g;5.2mmol)およびCFSOAg(1.35g;5.2mmol)の懸濁液に、Iを、0℃で添加した。得られた混合物を、室温にまで加温し、そしてさらに1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドを介して濾過し、新鮮なCHCl(2×15ml)で洗浄し、そして合わせた濾液を、5%のNaSO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、クリーム色のオイルとして、表題生成物および2−ヨード異性体(1.64g;100%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.7−7.8(m,0.3H);7.56(d,1.7H,J=8.3Hz);7.29−7.16(m,0.6H);6.9(d,1.4H,J=8.3Hz);6.85−6.82(m,0.3H);2.68(t,0.6,J=8.01Hz);2.52(t,1.4H,J=7.89Hz);1.56(m,2H);1.25(m,10H);0.86(m,3H)。
工程B:tert−ブチル4−(ベンゾイルオキシ)ピペラジン−1−カルボキシレート:DMF(11.36ml)中ベンゾイルペルオキシド+15%HO(1.47g;4.55mmol)およびKHPO(1.19g;6.8mmol)の懸濁液に、N−BOCピペラジン(Sengmany et al,Tetrahedron,2007,63,3672;1g;5.4mmol)を添加し、そして混合物を、1時間、室温で撹拌した。それに、HO(20ml)を添加し、そして得られた混合物を、激しく、均一になるまで撹拌した。これを、EtOAc(15ml)で抽出した。有機相をHOで洗浄し、そして合わせた水相を、新鮮なEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして、無色の固体として表題生成物(0.9g;65%)を得た。H−NMR(CDCl)8−7.96(m,2H);7.59−7.53(m,1H);7.45−7.38(m,2H);4.01(m,2H);3.41−3.2(m,4H);2.9(m,2H);1.46(s,9H)。
工程C:tert−ブチル4−(4−オクチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート:無水THF(2ml)中工程Aの生成物(0.32g;1.01mmol)の溶液に、THF(0.56ml;1.11mmol)中2MのiPrMgClを、−15℃で、N下で添加し、続いて、1時間、0℃で撹拌した後、THF(0.41ml;0.52mmol)の無水ZnClの1.27M溶液を添加した。得られた混合物を、30分間、氷浴上、N下で撹拌し、そして無水THF(10ml)中工程Bの生成物(0.16g;0.51mmol)およびCuCl(2.5mol%)の溶液を添加した。得られた混合物を室温にまで加温し、そしてさらに10分間撹拌した。これを、EtOで20mlにまで希釈し、5%NaHCO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc9:1)によって精製して、クリーム色のシロップとして表題化合物(0.06g;31%)を得た。H−NMR(CDCl)7.07(d,2H,J=8.6Hz);6.84(d,2H,J=8.6Hz);3.55(t,4H,J=5Hz);3.06(t,4H,J=5Hz);2.51(t,2H,J=7.94Hz);1.55−1.38(m,11H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.93Hz)。
工程D:1−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン:CHCl(2ml)中の60%TFA中工程Cの生成物(0.06g;0.16mmol)の溶液を、15分間、室温で撹拌し、そして混合物を、EtOHで5mlにまで希釈し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして減圧下で、1時間、保持して、表題化合物のTFA塩(0.07g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)9.5(broad s,2H);7.29(m,4H);3.8−3.16(m,8H);2.6(t,2H,J=8Hz);1.58(m,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
工程E:tert−ブチル2−(4−(4−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)アセテート:CHCl(1ml)中工程Dの生成物(0.04g,0.146mmol)およびtert−ブチルブロモアセテート(0.026ml;0.16mmol)の溶液に、DIPEA(0.052ml;0.32mmol)を、室温でN下で添加した。この混合物を、1晩、室温で撹拌し、EtOで5mlにまで希釈し、0.1NのHCI,HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc7:3)によって精製して、無色の濃いシロップとして表題化合物(0.05g;88%)を得た。H−NMR(CDCl)7.05(d,2H,J=8.6Hz);6.83(d,2H,J=8.6Hz);3.32−3.15(m,6H);2.73(m,4H);2.5(t,2H,J=7.9Hz);1.55(m,2H);1.46(s,9H);1.26(m,10H);0.86(m,3H)。
工程F:2−(4−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸:CHCl(5ml)中の60%TFA中工程Eの生成物(0.05g;0.129mmol)の溶液を、2時間、還流し、室温まで冷却し、次いで、EtOHで7mlにまで希釈した。得られた混合物を、減圧で保持された減圧下で1時間、エバポレートして乾燥させた。残渣を処理してEtOH(2ml)に溶解し、そして3滴の濃NHOHを添加した。得られた混合物を、減圧下で部分的に濃縮し、そして形成した沈殿物を濾過して取り出し、EtOで洗浄し、そして乾燥して、無色の固体として表題化合物(0.02g;47%)を得た。H−NMR(CDOD+CDCl)7.07(d,2H,J=8.6Hz);6.86(d,2H,J=8.6Hz);4.63(s,CDOH);3.58(s,2H);3.38(m,8H);2.49(t,2H,J=7.8Hz);1.53(m,2H);1.24(m,10H);0.83(m,3H)。
実施例10
2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,2,3−トリオール
工程A:1−エチニル−4−オクチルベンゼン:乾燥MeOH(5ml)中実施例3、工程A(0.1g;0.46mmol)、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル(oxoprpyl))ホスホネート(0.11g、0.57mmol)および無水KCO(0.14g,1.01mmol)の混合物を、8時間、N下で撹拌した。減圧下で溶媒を取り出した後、残渣を、EtOで15mlにまで希釈し、HO(2×10ml)で洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン)によって精製して、無色のオイルとして表題化合物(0.05g;51%)を得た。H−NMR(CDCl)7.38(d,2H,J=8.1Hz);7.11(d,2H,J=8.1Hz);3.0(s,1H);2.58(t,2H,J=7.8Hz);1.58(t,3H,J=6.96Hz);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=6.96Hz)。
工程B:2,2−ジメチル−5−((4−オクチルフェニル)エチニル)−1,3−ジオキサン−5−オール:無水THF(2ml)中工程Aの生成物(0.05g;0.233mmol)の溶液に、シクロヘキサン(cylohexane)(0.13ml;0.26mmol)中2Mのn−ブチルリチウムを滴下により、−15℃で、N下で添加した。15分間、−15℃で撹拌した後、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.034g;0.26mmol)を添加し、そして得られた混合物を、室温まで加温し、EtOで15mlまで希釈し、そしてHO(2×10ml)、塩水で洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾過物を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc95;5)によって精製して、無色のオイルとして表題化合物(0.03g;63%)を得た。H−NMR(CDCl)7.33(d,2H,J=8.09Hz);7.09(d,2H,J=8.09Hz);4.11(d,2H,J=11.76Hz);3.83(d,2H,J=11.76Hz);3.99(s,1H);2.57(t,2H,J=7.88Hz);1.56(t,3H,J=6.94Hz);1.49(s,3H);1.46(s,3H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=6.96Hz)。
工程C:2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,2,3−トリオール:EtOH(10ml)中の工程Bの生成物(0.03g;0.087mmol)および5%TFA中10%Pd/C(0.05g)の混合物を、1時間、H(バルーン)下、室温で撹拌し、次いで、Celiteのパッドを介して濾過し、CHCl(2×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして減圧下で1時間乾燥して、無色の固体として表題化合物(0.027g;99%)を得た。H−NMR(CDCl)7.05(s,4H);3.66(broad m,7H);2.61(m,2H);2.51(t,2H,J=7.92Hz);1.73(m 2H);1.55(t,3H,J=6.93 Hz);1.26(m,10H);0.87(t,3H,J=6.93Hz)。
実施例11
3−(3−(4−n−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
工程A:エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエート:4−n−オクチルアニリン(0.1g;0.49mmol)に、エチル3−イソシアナトプロピオネート(0.08g;0.54mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、CHClで1mlにまで希釈し、30分間、還流し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣をEtO(5ml)で処置し、そして形成した固体を取り出し、そして乾燥して、無色の結晶として表題化合物(0.15g;87%)を得た。H−NMR(CDCl)7.22−7.07(m,4H);6.34(broad s,1H);5.34(m,1H);4.15−4.07(m,2H);3.54−3.46(m,2H);2.73(m,4H);2.57−2.51(m,4H);1.58(m,2H);1.27−1.19(m,13H);0.86(m,3H)。
工程B:3−(3−(4−n−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸:ジオキサン(1ml)中工程Aの生成物(0.05g;0.143mmol)の溶液に、2NのKOH(0.36ml;0.72mmol)を添加し、そして混合物を、15分間、還流し、室温にまで冷却し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、HOで2mlにまで希釈し、そして濾過した。濾液を、クエン酸でpH約4にまで酸性にした。形成した固体を濾過して取り出し、HO(3×2ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.03g;65%)を得た。H−NMR(CDOD+CDCl)7.16(d,2H,J=8.4Hz);7.0(d,2H,J=8.4Hz);4.21(s,CDOH);3.4(t,2H,J=6.7Hz);2.73(m,4H);2.5−2.44(m,4H);1.5(m,2H);1.2(m,10H);0.81(m,3H)。
実施例12
3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
工程A:tert−ブチル4−n−オクチルフェニル(メチル)カルバメート:4−nオクチルアニリン(0.09g;0.44mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.1g;0.46mmol)および数滴のトリエチルアミンの混合物を、約50℃で、1時間、N下で撹拌し、室温まで冷却し、そして30分間、減圧下で保持した。残渣を無水DMF(2ml)に溶解し、そして鉱油(0.02g:0.47mmol)中%60のNaHをそれに添加し、続いて、30分間N下で撹拌した後、MeI(0.03ml;0.47mmol)を添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、EtOで15mlにまで希釈し、5%NaSO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして、クリーム色の固体として表題化合物(0.14g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.14−6.99(m,4H);3.22(s,3H);2.55(m,2H);1.56(m,2H);1.43(s,9H);1.26(m,10H);0.86(m,3H)。
工程B:N−メチル−4−n−オクチルアニリン:CHCl(5ml)中の60%TFA中工程Dの生成物(0.14g;0.44mmol)の溶液を、30分間、室温で撹拌し、そして混合物を、EtOHで5mlにまで希釈し、そして数滴の濃HClを添加した。これを、減圧下でエバポレートして乾燥させ、減圧下で1時間保持し、そして残渣を飽和NaHCO(5ml)とEtO(15ml)との間で分別した。有機相を無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc9:1)によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物(0.055g;57%)を得た。H−NMR(CDCl)7.01(d,2H,J=8.2Hz);6.55(d,2H,J=8.2Hz);3.55(broad s,1H);2.81(s,3H);2.49(t,2H,J=7.9Hz);1.56(m,2H);1.28(m,10H);0.88(t,3H,J=6.8Hz)。
工程C:エチル3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエート:実施例11、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに工程Bの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、99%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.15(d,2H,J=8.2Hz);7.05(d,2H,J=8.2Hz);4.77(m,1H);4.03(q,2H,J=7.14Hz);3.54(m,2H);3.37(qr,2H,J=6.1Hz);3.18(s,3H);2.55(t,2H,J=7.5Hz);2.44(t,2H,J=6.1Hz);1.57(m,2H);1.25(m,10H);1.13(t,3H,J=7.14Hz);0.83(t,3H,J=6.9Hz)。
工程D:3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Cの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、84%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.19(d,2H,J=8.3Hz);7.09(d,2H,J=8.3Hz);4.83(m,1H);3.54(m,2H);3.4(m,2H);3.22(s,3H);2.6−2.5(m,4H);1.59(m,2H);1.27(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
実施例13
3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパン酸
工程A:エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノエート:無水DMF(2ml)中実施例11、工程Aの生成物(0.05g;0.143mmol)の溶液に、鉱油中60%NaH(0.014g;0.344mmol)を、室温で添加した。1時間撹拌した後、それに、1,2−ジブロモエタン(0.172ml;0.2mmol)を添加した。これを、約50℃で、1時間、N下で撹拌し、室温(room)にまで冷却し、そして減圧下で溶媒を取り出した。残渣を、EtOで15mlにまで希釈し、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc9.5:0.5)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.02g;37%)を得た。H−NMR(CDCl)7.4(d,2H,J=8.5Hz);7.1(d,2H,J=8.5Hz);4.13(q,2H,J=7.1Hz);3.76(m,2H);3.57(t,2H,J=6.7Hz);3.5(m,2H);2.6(t,2H,J=6.7Hz);2.53(t,2H,J=7.9Hz);1.55(m,2H);1.24(m,13H);0.85(t,3H,J=6.9Hz)。
工程B:3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパン酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Aの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、33%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.39(d,2H,J=8.4Hz);7.11(d,2H,J=8.4Hz);3.78(t,2H,J=7.3Hz);3.6−3.4(m,4H);3.22(s,3H);2.66(t,2H,J=6.5Hz);2.53(t,2H,J=7.7Hz);1.55(m,2H);1.25(m,10H);0.85(t,3H,J=6.9Hz)。
実施例14
2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)酢酸
工程A:エチル2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)アセテート:実施例3、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに実施例6、工程Cの生成物を使用し、そしてエチル3−イソシアナトプロピオネートの代わりにエチル2−イソシアナトアセテートを使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、75%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.18(d,2H,J=8Hz);7.11(d,2H,J=8Hz);4.86(m,1H);4.78(m,1H);4.32(d,2H,J=5.6Hz);4.16(q,2H,J=7.1Hz);3.97(d,2H,J=5.3Hz);2.56(t,2H,J=8Hz);1.56(m,2H);1.25(m,13H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
工程B:2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)酢酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、87%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.15(d,2H,J=8Hz);7.07(d,2H,J=8Hz);4.63(CDOH);4.26(s,2H);3.86(s,2H);2.52(t,2H,J=7.8Hz);1.54(m,2H);1.22(m,10H);0.83(t,3H,J=7Hz)。
実施例15
2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸
工程A:tert−ブチル2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート:無水DMF(5ml)中イミダゾリジン−2−オン(0.2g;2.3mmol)の溶液に、鉱油中60%NaH(0.18g;4.6mmol)を、N下室温で添加した。1時間撹拌した後、tert−ブチル2−ブロモアセテート(0.35ml;2.3mmol)を添加した。得られた混合物を、さらに2時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、EtOAcで15mlにまで希釈し、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.12g;26%)を得た。H−NMR(CDCl)4.61(broad s,1H);3.83(s,2H);3.58−3.41(m,4H);1.44(s,9H)。
工程B:tert−ブチル2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート:無水DMF(5ml)中工程Aの生成物(0.03g;0.15mmol)の溶液に、鉱油中60%NaH(0.006g;0.15mmol)を、N下室温で添加した。1時間撹拌した後、実施例4、工程Bの生成物(0.042g;0.15mmol)を添加した。得られた混合物を、さらに4時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、EtOAcで10mlにまで希釈し、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.01g;16%)を得た。H−NMR(CDCl)7.16(d,2H,J=8.1Hz);7.11(d,3H,J=8.1Hz);4.34(s,2H);3.95(s,2H);3.4(m,2H);3.21(m,2H);2.56(t,3H,J=7.9Hz);1.65(m,2H);1.43(s,9H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程C:2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸:実施例9、工程Fにおいて、tert−ブチル2−(4−(4−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)アセテートの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、46%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.0(m,4H);4.42(s,2H);3.72(s,2H);3.31(m,2H);3.11(m,2H);2.44(t,2H,J=7.8Hz);1.43(m,2H);1.13(m,10H);0.73(t,3H,J=7Hz)。
実施例16
2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジン−カルボキサミド)酢酸
工程A:tert−ブチル2−(4−オクチルベンジリデン)ヒドラジンカルボキシレート:無水CHCl(5ml)中実施例3、工程A(0.1g;0.46mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(0.06g;0.46mmol)の混合物に、無水MgSOを添加し、そして得られた懸濁液を、2時間、室温で激しく撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色がかった固体として、表題化合物(0.13g;87%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.8(broad s,1H);7.56(d,2H,J=8.1Hz);7.15(d,2H,J=8.1Hz);2.58(t,2H,J=7.9Hz);1.59(m,2H);1.52(s,9H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程B:tert−ブチル2−(4−オクチルベンジル)ヒドラジンカルボキシレート:無水THF(1ml)中工程Aの生成物(0.13g;0.391mmol)および氷AcOH(0.6ml)の溶液に、NaBHCN(0.06g;0.95mmol)を、約0℃(氷浴)で添加した。得られた混合物を、1晩、室温で撹拌し、次いで、EtOで15mlにまで希釈した。これを、5%NaHCO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のシロップとして、表題化合物(0.01g;16%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.23(d,2H,J=8Hz);7.12(d,3H,J=8Hz);6.0(s,1H);4.1(broad s,2H);3.94(s,2H);2.57(t,3H,J=7.9Hz);1.56(m,2H);1.45(s,9H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程C:tert−ブチル2−(2−エトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)−2−(4−オクチルベンジル)−ヒドラジン−カルボキシレート:実施例14、工程Aにおいて、4−n−オクチルベンジルアミン(octylbenzylamnie)の代わりに工程Bの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、84%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.14(m,4H);5.95(s,1H);5.87(t,1H,J=5Hz);4.5(broad s,1H);4.19(q,2H,J=7.1Hz);4.03(d,2H,J=5Hz);2.57(t,2H,J=7.9Hz);1.56(m,2H);1.44(s,9H);1.27(m,13H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程D:エチル2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジンカルボキサミド)アセテート:実施例12、工程Bにおいて、tert−ブチル4−n−オクチルフェニル(メチル)カルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、89%の収率で、クリーム色の固体として得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.15(m,4H);6.84(broad m,1H);4.66(s,2H);4.2(q,2H,J=7.14Hz);4.02(d,2H,J=5.8Hz);3.42(bs,2H);2.57(t,2H,J=7.9Hz);1.57(m,2H);1.27(m,13H);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
工程E:2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジンカルボキサミド)酢酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Dの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、78%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.15(m,4H);6.91(t,1H,J=5.7Hz);4.66(s,2H);4.02(d,2H,J=5.7Hz);3.56(bs,3H);2.57(t,2H,J=7.9Hz);1.58(m,2H);1.26(m,10H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
実施例17
3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
工程A:5−ヨードインドリン:AcOH(5ml)中5−ヨードインドール(0.2g;0.82mmol)の溶液に、NaBHCN(0.2g;3.8mmol)を、約10℃で、N下で添加した。1時間、室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣をEtOで30mlにまで希釈し、そして1NのNaOH(5ml)、HO(2×5ml)、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物(0.2g;99%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.35(s,1H);7.25(d,1H,J=8.15Hz);6.43(d,1H,J=8.15Hz);5.21(bs,1H);3.54(t,2H,J=8.36Hz);2.99(t,2H,J=8.36Hz)。
工程B:エチル3−(5−ヨードインドリン−1−カルボキサミド)プロパノエート:実施例11、工程Aにおいて、4−n−オクチルアニリンの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、99%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.67(d,1H,J=8.3Hz);7.4(m,2H);5.34(m,1H);4.14(q,2H,J=7.1Hz);3.86(t,2H,J=8.8Hz);3.56(q,2H,J=5.9Hz);3.13(t,2H,J=8.6Hz);2.58(t,2H,J=5.7Hz);1.26(t,3H,J=7.1Hz)。
工程C:エチル3−(5−(オクタ−1−イニル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパノエート:工程Bの生成物(0.16g;0.41mmol)、1−オクチン(0.073ml;0.49mmol)、ClPd(PPh(0.02g;0.028mmol)およびCul(0.005g;0.026mmol)の混合物を、減圧下で脱気し、そして乾燥Nを飽和させた。DIPEA(0.5ml)の添加後、得られた混合物を、2時間、室温でN下で撹拌した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を、EtOAcで15mlにまで希釈し、5%クエン酸、5%NaHCO、HO、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO;CHCl)によって精製して、褐色がかった固体として表題化合物(0.1g;65%)を得た。H−NMR(CDCl)7.75(d,1H,J=8.4Hz);7.16(d,1H,J=8.4Hz);7.1(s,1H);5,34(t,1H,J=5.8Hz);4.11(q,2H,J=7.1Hz);3.82(t,2H,J=8.8Hz);3.52(m,2H);3.06(t,2H,J=8.8Hz);2.56(t,2H,J=5.8Hz);2.33(t,2H,J=7.1Hz);1.53(m,2H);1.52(m,2H);1.26(m,6H);1.23(t,2H,J=7.1Hz);0.86(t,3H,J=6.9Hz)。
工程D:エチル3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパノエート:EtOH(15ml)中工程Cの生成物(0.1g;0.27mmol)および10%Pd/C(0.1g)の混合物を、室温で1時間、H(バルーン)下で撹拌した。触媒を、Celiteパッドを介する濾過によって取り出し、CHCl(2×10ml)で洗浄し、そして合わせた濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.09g;90%)を得た。H−NMR(CDCl)7.71(d,1H,J=8.8Hz);6.94(d,1H,J=8.8Hz);6.93(s,1H);5.29(m,1H);4.14(q,2H,J=7Hz);3.82(t,2H,J=8.8Hz);3.57(q,2H,J=5.9Hz);3.11(t,2H,J=8.6Hz);2.59(t,2H,J=5.7Hz);2.51(t,2H,J=7.7Hz);1.57(m,2H);1.26(m,13H);0.86(t,3H,J=7Hz)。
工程E:3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、84%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.68(d,1H,J=8.7Hz);6.94(m,2H);5.24(t,1H,J=5.9Hz);3.86(t,2H,J=8.7Hz);3.58(q,2H,J=5.9Hz);3.11(t,2H,J=8.5Hz);2.67(t,2H,J=5.8Hz);2.5(t,2H,J=8Hz);1.54(m,2H);1.25(m,10H);0.86(t,3H,J=6.8Hz)。
実施例18
4−(4−(N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:
工程A:4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド:無水CHCl(5ml)およびEtN(0.65ml、過剰)中4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.6g,2.34mmol)の撹拌溶液に、0℃で、(−)cis−ミルタニルアミン(0.36g、2.34mmol)を添加し、そして1晩、室温で、撹拌を継続した。反応混合物を、CHCl(15ml)で希釈し、そしてHO(2×100ml)で洗浄した。有機層を分離し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして溶媒を蒸留して、青白色のペーストとして表題化合物(0.87g、100%)を得、これを静置して固化させた。H−NMR(CDCl)7.70(d,2H,J=6.78Hz);6.64(d,2H,J=6.90Hz);2.91(t,2H,J=7.59Hz);2.32−2.29(m,1H);2.11−2.06(m,1H);1.91−1.81(m,6H);1.39−1.31(m,1H);1.11(s,3H);0.86(s,3H)。
工程B:N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミド:DMF(5ml)およびDIPEA(0.5ml)の混合物中工程Aの生成物(0.37g,0.5mmol)およびブタ−3−イン−1−オール(0.12ml、過剰)の溶液を、Nで脱気し、そしてClPd(PPh(0.07g)を添加し、続いて、触媒量のCulを添加し、そして混合物を16時間、室温で撹拌した。反応を、飽和NHCl溶液でクエンチし、そしてHOで希釈し、続いて、EtOAc(100ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO,ヘキサン/EtOAc)により精製して、クリーム色のペーストとして生成物(0.11g、60%)を得た。H−NMR(CDCl)7.66(d,2H,J=8.43Hz);7.51(d,2H,J=8.43Hz);3.81(b,2H);3.01−2.86(m,2H);2.71−2.67(m,4H);2.50−2.10(m,2H);1.94−1.82(m,5H);1.52−1.48(m,1H);1.18(s,3H);1.02(s,3H)。
工程C:N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド:EtOH(10ml)中工程Bの生成物(0.11g;0.3mmol)および10%Pd/C(0.06g)の混合物を、16時間、H下で撹拌した。触媒を、Celiteパッドを介して濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させて、クリーム色のゴムとして表題化合物(0.11g、100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.74(d,2H,J=7.89Hz);7.29(d,2H,J=8.01Hz);4.9(bs,1H,NH);3.71−3.65(m,2H);2.92−2.87(m,2H);2.70(t,2H,J=7.74Hz);2.45−2.30(m,1H);2.25−2.10(m,1H);1.86−1.58(m,9H);1.3−1.1(m,2H);1.08(s,3H);0.83(s,3H)。
工程D:4−(4−(N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:無水CHCl(3ml)中POCl(0.006ml、0.66mmol)の撹拌溶液に、tert−ブタノール(0.062ml、0.65mmol)およびEt3N(0.09ml、0.65mmol)の溶液を、滴下により0℃で、N下で添加した。混合物を、0.5時間撹拌し、そしてそれに、無水CHCl(1ml)およびEtN(0.03ml)の混合物中工程Cの生成物(0.08g、0.22mmol)の溶液を、滴下で添加した。混合物を、1時間、室温で撹拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして混合物が均一になるまで、残渣を、10%NaOHの溶液で滴下で処置した。これをCHCl(2×10ml)で洗浄し、そして水相を2MのHClで酸性にした。生成物を、CHCl(20ml)で抽出し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のペーストとして表題化合物(0.065g;65%)を得た。H−NMR(CDCl)7.67(d,2H,J=7.13Hz);7.23(d,2H);3.94(bs,1H,NH);3.86(d,2H,J=7.67Hz);2.58(b,2H);2.28(b,1H);2.13(b,1H);1.84−1.82(b,5H);1.35(b,4H);1.22−1.24(b,2H);0.96(s,3H);0.86(s,3H)。
実施例19
4−(4−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程A:2,2,2−トリフルオロ−1−(1H−インドール−3−イル)エテノン:無水EtO(10ml)中インドール(0.5g、4.3mmol)の撹拌溶液に、無水ピリジン(0.5ml)を、0℃で添加し、続いて、滴下で(CFCO)O(0.87ml、5.16mmol)を添加した。混合物を、15分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、CHOHから結晶化して、無色の固体として表題化合物(0.56g;61%)を得た。H−NMR(CDCl)9.04(broad s,1H);8.40(t,1H,J=4.11Hz);8.06(s,1H);7.48−7.45(m,1H);7.40−7.35(m,2H)。
工程B:2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(プロプ−2−イニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン:無水DMF(8ml)中工程Aの生成物(0.55g、2.58mmol)、KCO(0.43g、3.11mmol)およびプロパルギル(propyrgyl)ブロミド(2ml)の混合物を、4時間撹拌した。混合物を、NHCl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで50mlにまで希釈した。有機層を分離し、そしてHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして、黄色の結晶物質として表題化合物(0.57g;88%)を得た。H−NMR(CDCl)8.41−8.38(b,1H);7.99(s,1H);7.48−7.31(m,3H);4.96(d,2H,J=2.55Hz);2.58(t,1H,J=2.55Hz)。
工程C:2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(3−(4−ヨードフェニル)プロプ−2−イニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン:室温でのDMF:DIPEA(10ml:0.5ml)の混合物中の工程Bの生成物(0.25g、1mmol)、1,4ジ−ヨードベンゼン(0.4g、1.2mmol)、ClPd(PPh(0.06g)および触媒量のCulの混合物を、減圧下で脱気し、そしてNで飽和させた。これを、1晩、室温で撹拌し、NaHCO溶液でクエンチし、そしてEtOAcで50mlにまで希釈した。有機層を分離し、そしてHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物(0.28g;51%)を得た。H−NMR(CDCl)8.43−8.40(b,1H);8.12(b,1H);7.66(t,2H,J=8.36Hz);7.55−7.51(m,1H);7.44−7.38(m,2H);7.14(d,2H,J=8.30Hz);5.16(s,2H)。
工程D:2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)プロプ−2−イニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、84%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.43−8.40(m,1H);8.14(s,1H);7.56−7.53(m,1H);7.44−7.37(m,2H);7.37(s,4H);5.19(s,2H);3.8(t,2H,J=6.24Hz);2.69(t,2H,J=6.24Hz);1.76(bs,1H)。
工程E:2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(3−(4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)エタノン:実施例18、工程Cにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、92%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.40(broad s,1H);7.86(s,1H);7.37−7.32(m,3H);7.11(d,2H,J=8.07Hz);7.05(d,2H,J=8.07Hz);4.19(t,2H,J=7.17Hz);3.72−3.63(m,4H);2.66−2.59(m,4H);1.68−1.60(m,4H)。
工程F:4−(4−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:実施例18、工程Dにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Eの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、73%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.35(broad s,1H);7.83(s,1H);7.36−7.30(m,3H);7.10−6.93(m,4H);3.98(m,2H);2.55−2.50(m,6H);2.23−2.15(m,2H);1.59(b,4H)。
実施例20
4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程A:2−(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン:無水DMF(5ml)中4−ヨードフェノール(0.5g;2.27mmol)および60%NaH(0.16g、2.3mmol)の撹拌懸濁液に、2−(2−ブロモエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(0.5g,2.2mmol)を添加し、そして混合物を、3時間、室温で撹拌した。さらなる2−(2−ブロモエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン(0.2g)の添加後、混合物を、さらに2時間撹拌し、NHCl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで20mlにまで希釈した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色のペースとして表題化合物(0.61g;73%)を得た。H−NMR(CDCl)7.51(d,2H,J=8.91Hz);6.64(d,2H,J=8.88Hz);3.88(t,2H,J=3.21Hz);2.34−1.84(m,10H);1.17(s,3H);1.01(s,3H)。
工程B:4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブタ−3−イン−1−オール:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、78%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.29(d,2H,J=8.76Hz);6.78(d,2H,J=8.82Hz);3.80−3.76(m,2H);3.92(t,2H,J=1.89Hz);2.65(t,2H,J=6.21Hz);1.92−1.81(m,10H);1.18(s,3H);1.01(s,3H)。
工程C:4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブタン−1−オール:実施例18、工程Cにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、99%の収率で、無色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.05(d,2H,J=8.54Hz);6.78(d,2H,J=8.58Hz);3.91(t,2H,J=6.81Hz);3.64(t,2H,J=6.02Hz);2.57−2.53(m,2H);1.90−1.57(m,14H);1.18(s,3H);1.01(s,3H)。
工程D:4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブチル−ジ−ヒドロゲンホスフェート:実施例18、工程Dにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、60%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.05(d,2H,J=8.31Hz);6.74(d,2H,J=8.16Hz);3.93−3.84(m,4H);2.53−2.15(m,16H);1.15(s,3H);0.99(s,3H)。
実施例21
2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
工程A:4−((6−メトキシベンゾフラン−2−イル)エチニル)フェニルアセテート:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−3−イン−1−オールの代わりに、それぞれ、4−ヨードフェニルアセテートおよび2−エチニル−6−メトキシベンゾフランを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、56%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.56(d,2H,J=8.67Hz);7.41(d,1H,J=8.58Hz);7.10(d,2H,J=8.7Hz);6.97(d,1H,J=1.92Hz);6.9(s,1H);6.88(bd,1H,J=8.61Hz);3.85(s,3H);2.3(s,3H)。
工程B:4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノール:実施例18、工程Cにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似のプロセス(高圧のH)により、表題化合物を、96%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.25−7.19(m,2H);7.02−6.97(m,3H);6.38−6.35(m,2H);4.81−4.72(m,1H);3.75(s,3H);3.24−3.16(m,1H);2.83−2.73(m,3H);2.27(s,3H);2.13−2.07(m,1H);2.06−1.92(m,1H)。
工程C:エチル2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)アセテート:無水DMF(5ml)中工程Aの生成物(0.05g;0.19mmol)およびKCO(0.05g、0.36mmol)の溶液に、エチル−ブロモアセテート(0.025ml、0.22mmol)を、室温で添加した。混合物を、2時間撹拌し、そして飽和NHCl溶液でクエンチし、EtOAc(100ml)中で抽出し、そしてHOで洗浄した。有機層を分離し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のオイルとして表題化合物(0.07g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.10(d,2H,J=8.39Hz);6.97(d,1H,J=8.46Hz);6.80(t,2H,J=8.36Hz);6.35−6.33(m,2H);4.75−4.71(m,1H);4.56(s,2H);4.22(q,2H,J=14.36,7.17Hz);3.72(s,3H,OMe);3.2−3.13(m,1H);2.79−2.69(m,3H);2.0−1.87(m,2H);1.26(t,3H,J=7.12Hz)。
工程D:2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール:無水EtO(5ml)中LiAlH(0.01g、0.026mmol)の撹拌スラリーに、無水EtO(2ml)中工程Cの生成物(0.04g、0.11mmol)の溶液を滴下で添加し、そして撹拌を、0.5時間、室温で継続した。反応混合物をEtOAc:HO:MeOH混合物(7ml:3ml:1ml)でクエンチし、EtOAcで20mlにまで希釈し、そしてCeliteを介して濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物(0.032g;94%)を得た。H−NMR(CDCl)7.13(d,2H,J=8.54Hz);6.99(d,1H,J=8.56Hz);6.84(d,2H,J=8.58Hz);6.38−6.34(m,2H);4.79−4.74(m,1H);4.65(t,2H,J=4.14Hz);3.96−3.90(m,2H);3.75(s,3H);3.22−3.14(m,1H);2.82−2.68(m,2H);2.11−1.91(m,3H)。
実施例22
2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)エタノール
工程A:4−(5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド:チオフェン(thiphene)−5−アール−2−ボロン酸(0.47g,2.97mmol)を、MeOH(3ml)中NaBH(0.15g、3.95mmol)で還元し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、1,4−ジオキサン(12ml)中に採取し、そして4−ブロモベンズアルデヒド(0.65g、3.5mmol)を添加した。これに、Pd(PPh(0.05g)を、撹拌しながら、80℃で添加し、続いて、HO(2ml)中NaHCO(0.6g)の溶液を添加した。混合物を還流下で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、EtOAcで100mlにまで希釈し、そしてHOで洗浄した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.61g;80%)を得た。H−NMR(CDCl)9.98(s,1H,CHO);7.87(d,2H,J=8.3Hz);7.72(d,2H,J=8.31Hz);7.31(d,1H,J=3.74Hz);7.0(d,2H,J=3.7Hz);4.84(s,2H)。
工程B:4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド:無水CHCl(10ml)およびEt3N(0.3ml)中の工程Aの生成物(0.436g、2mmol)の撹拌溶液に、メシルクロリド(0.4ml)を、0℃で添加し、そして撹拌を、1時間、継続した。溶媒を減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、HOで洗浄した。有機層を分離し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートして、青白色のペーストとして粗生成物(0.63g)を得たが、これを、無水トルエン中に採取し、そしてそれに、4−フルロ(fluro)−N−イソプロピルアニリン(0.5ml)を添加した。混合物を、1晩、還流下で撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、淡クリーム色のペーストとして表題化合物(0.14g;20%)を得た。H−NMR(CDCl)9.98(s,1H,);7.82(d,2H,J=8.31Hz);7.66(d,2H,J=8.31Hz);7.28(d,1H,J=3.69Hz);6.93−6.86(m,3H);6.81−6.76(m,2H);4.79(s,2H);4.08−3.99(m,1H);1.22(d,6H,J=6.6Hz)。
工程C:メチル−2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート:1,2−ジクロロエタン(5ml)中工程Bの生成物(0.09g,0.26mmol)およびサルコシンヒドロクロリド(0.07g、0.5mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.1ml)および10滴のAcOHを添加し、続いて、NaBH(OAc)(0.11g、0.51mmol)を添加した。混合物を、1晩、室温で撹拌し、そしてCHClで20mlにまで希釈した。有機層をNaHCO溶液、HOで洗浄し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.113g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.47(d,2H,J=8.19Hz);7.28(d,2H,J=8.18Hz);7.10(d,1H,J=3.62Hz);6.88−6.85(m,3H);6.85−6.77(m,2H);4.44(s,2H);4.07−3.98(m,1H);3.69(s,3H);3.24(s,2H);2.37(s,3H);1.21(d,6H,J=6.6Hz)。
工程D:2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)エタノール:実施例21、工程Dにおいて、エチル−2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)アセテートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、28%の収率で、淡黄色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.47(d,2H,J=8.05Hz);7.24(d,2H,J=8.04Hz);7.10(d,1H,J=3.60Hz);6.91−6.85(m,3H);6.81−6.76(m,2H);4.44(s,2H);4.07−3.98(m,1H);3.61(t,2H,J=5.31Hz);3.53(s,3H);2.58(t,2H,J=5.31Hz);2.21(s,3H);1.21(d,6H,J=6.56Hz)。
実施例23
2−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
工程A:N−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミン:実施例22、工程Cにおいて、サルコシンヒドロクロリドの代わりに2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミンを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、90%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.47(d,2H,J=8.2Hz);7.29(d,2H,J=8.2Hz);7.0(d,1H,J=3.61Hz);6.9−6.85(m,3H);6.82−6.76(m,2H);4.38(s,2H);4.07−4.0(m,1H);3.96(dd,2H,J=11.7,3.5Hz);3.81(s,2H);3.72(dd,2H,J=11.8,5.34Hz);2.68−2.63(m,1H);1.41(s,3H);1.4(s,3H);1.21(d,6H,J=6.6Hz)。
工程B:2−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール:溶媒(CHOH、CHCl、30%HCl:1ml、3ml、15滴)の混合物中工程Aの生成物(0.025g、0.05mmol)の溶液を、3時間、室温で撹拌した。濾液を、エバポレートし、iPrOHと共に共エバポレートして、クリーム色のペーストとして表題化合物(0.012g;48%)を得た。H−NMR(CDCl)7.45(d,2H,J=8.12Hz);7.23−7.33(m,4H);7.16−7.09(m,3H);6.88(d,2H,J=3.68Hz);4.95(bs,1H);4.21(s,2H);4.07−4.02(m,1H);3.92−3.68(m,6H);3.29−3.26(m,1H);1.03(d,6H,J=6.6Hz)。
実施例24
2−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオールヒドロクロリド
工程A:N−(3−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)プロプ−2−イニル)−4−フルオロベンゼンアミン:実施例18、工程Bにおいて、4−ブロモ−N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−3−イン−1−オールの代わりに、それぞれ、4−ブロモ−ベンゼン−ジエチルアセタールおよび4−フルロ(fluro)−N−プロパルギルアニリン(propyrgylaniline)を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、36%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.38(d,2H,J=8.7Hz);6.84(d,2H,J=8.6Hz);6.92(t,2H,J=7.8Hz);6.68−6.64(m,2H);5.46(s,1H);4.10(s,3H);3.62−3.44(m,4H);1.21(t,6H,J=7.04Hz)。
工程B:N−(3−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)プロピル)−4−フルオロベンゼンアミン:実施例18、工程Cにおいて、N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題粗生成物(0.195g;96%)をクリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.35(d,2H,J=8.01Hz);7.14(d,2H,J=8.1Hz);6.85(t,2H,J=7.54Hz);6.51−6.45(m,2H);5.46(s,1H);3.73−3.48(m,4H);3.07(t,2H,J=6.97Hz);2.71(t,2H,7.45Hz);1.96−1.85(m,2H);1.22(t,6H,J=7.07Hz)。
工程C:4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンズアルデヒド:4−(3−(4−フルロフェニルアミノ(flurophenylamino))プロピル)ベンズアルデヒド(0.09g、0.35mmol)[酸性(acidifies)CHCl中で撹拌することによって工程Bの生成物から調製した]および2−ブロモプロパン(0.2ml)およびKCO(0.1g;0.73mmol)の混合物を、還流下、無水DMF(5ml)中で6時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、HOで洗浄した。有機層を分離し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.078g;83%)を得た。H−NMR(CDCl)10(s,1H);7.78(d,2H,J=8.13Hz);7.32(d,2H,J=8.07Hz);6.93−6.86(m,2H);6.82−6.66(m,2H);3.07(t,2H,J=7.5Hz);2.71(t,2H,J=7.5Hz);2.71(t,2H,7.62Hz);2.27−2.21(m,1H);1.86−1.83(m,1H);1.08(d,6H,J=6.6Hz)。
工程D:N−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミン:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに工程Cの生成物および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミンを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、48%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.24(d,2H,J=7.92Hz),7.11(d,2H,J=7.92Hz),6.87(t,2H,J=8.9Hz),6.69−6.62(m,2H),3.95(dd,2H,J=11.7,3.6Hz),3.83−3.69(m,4H),3.06(t,2H,J=7.54Hz),2.66−2.58(m,3H),1.83−1.76(m,3H),1.41(s,3H),1.4(s,3H),1.08(d,2H,J=6.59Hz)。
工程E:2−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオールヒドロクロリド塩実施例23、工程Bにおいて、N−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−アミンの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、67%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.39−7.19(m,6H);7.11(d,2H,J=7.99Hz);4.21(s,2H);3.94−3.67(m,5H);3.4−3.7(m,2H);3.3−3.26(m,1H);2.56(b,2H);1.68(b,1H);1.22(b,1H);1.04(d,6H,J=6.2Hz)。
実施例25
1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:4−ブロモ−N−(3−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド:無水ピリジン(5ml)中3−メトキシアニリン(0.48g、3.92mmol)の撹拌溶液に、4−ブロモベンゼン−スルホニルクロリド(0.5g,1.96mmol)を添加し、そして混合物を0.5時間撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.51g;37%)を得た。H−NMR(CDCl)7.65(d,2H,J=8.57Hz);7.52(d,2H,J=8.57Hz);7.10(t,1H,J=8.09Hz);6.69−6.61(m,2H);4.37(s,2H);3.71(s,3H,OMe)。
工程B:4−ブロモ−N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド:無水DMF(7ml)中工程Aの生成物(0.5g、1.46mmol)およびKCO(0.5g)の撹拌混合物に、CHI(1ml)を添加し、そして撹拌を、0.5時間、50℃で継続した。混合物を、HOで50mlにまで希釈し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をHOで洗浄し、そしてMgSO上で乾燥させ、シリカゲルビーズを通過させ、そして濾液を、エバポレートして乾燥させて、青白色の固体として表題化合物(0.5g、96%)を得た。H−NMR(CDCl)7.58(d,2H,J=8.64Hz);7.40(d,2H,J=8.67Hz);7.18(t,1H,J=8.15Hz);6.80(dd,1H,J=8.34,2.5Hz);6.69(t,1H,J=2.20Hz);6.58(bd,1H);3.75(s,3H,OMe);3.14(s,3H,N−Me)。
工程C:4’−ホルミル−N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Bの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、73%の収率で、青白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)10.07(s,1H);7.98(d,2H,J=6.56Hz);7.75(d,2H,J=8.24Hz);7.7(d,2H,J=8.82Hz);7.66(d,2H,J=8.75Hz);7.19(t,1H,J=8.13Hz);6.81(dd,1H,J=8.30,2.45Hz);6.74(t,1H,J=2.17Hz);6.65(dd,1H,J=7.96,1.24Hz);3.76(s,3H);3.20(s,3H)。
工程D:メチル−1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Cの生成物およびアザタジン3メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、69%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.64(d,2H,J=8.8Hz);7.58(d,2H,J=8Hz);7.54(d,2H,J=8.15Hz);7.36(d,2H,J=8.12Hz);7.17(t,1H,J=8.14Hz);6.80(dd,1H,J=8.07,2.21Hz);6.72(t,1H,J=2.10Hz);6.64(dd,1H,J=7.80,1.67Hz);3.74(s,3H);3.71(s,2H);3.69(s,3H);3.64−3.58(m,2H);3.42−3.36(m,4H);3.18(s,3H)。
工程E:1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:THF(3ml)中工程Dの生成物(0.06g、0.13mmol)の撹拌溶液に、HO(1ml)中LiOH(0.006g、0.25mmol)の溶液を、80℃で添加した。混合物を、0.5時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、FCC(SiO)によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物(0.0026g;43%)を得た。H−NMR(CDCl:CDOD)7.58(s,4H);7.58(d,2H,J=8Hz);7.56(d,2H,J=7.23Hz);7.49(d,2H,J=8.25Hz);7.13(t,1H,J=8.14Hz);6.76(dd,1H,J=8.33,2.05Hz);6.68(t,1H,J=2.15Hz);6.58(dd,1H,J=7.94,1.32Hz);4.25(s,2H);4.21−4.02(m,4H);3.70(s,3H);3.38−3.32(m,3H);3.13(s,3H)。
実施例26
2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
工程A:4−フルオロ−N−イソプロピルアニリン:無水DMF(6ml)中4−フルオロ−アニリン(1.12g;10mmol)、2−ブロモプロパン(1.13ml)およびKCO(1.38g、10mmol)の混合物を、5時間、還流下で撹拌した。混合物を、室温にまで冷却し、HOで100mlにまで希釈し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をHO(2×20ml)で洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、黄色のオイルとして表題化合物(0.65g;43%)を得た。H−NMR(CDCl)6.89−6.82(m,2H);6.53−6.47(m,2H);3.58−3.49(m,1H);1.18(d,6H,J=6.25Hz)。
工程B:N−(4−ブロモベンジル)4−フルオロ−N−イソプロピルベンゼンアミン:実施例22、工程Cにおいて、サルコシンヒドロクロリド塩および4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ工程Aの生成物および4−ブロモベンズアルデヒドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、93%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.39(d,2H,J=8.18Hz);7.14(d,2H,J=8.08Hz);6.91−6.81(m,2H);6.62−6.57(m,2H);4.26(s,2H);4.11−4.04(m,1H);1.18(d,2H,J=5.34Hz)。
工程C:4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−カルボアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Bの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、65%の収率で、クリーム色のゴムとして得た。H−NMR(CDCl)10.03(s,1H);7.92(d,2H,J=7.97Hz);7.56(d,2H,J=7.95Hz);7.38(d,2H,J=8.29Hz);6.86(t,2H,J=8.46Hz);6.67−6.62(m,2H);4.38(s,2H);4.17−4.12(m,1H);1.2(d,6H,J=6.96Hz)。
工程D:メチル−2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)アセテート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、96%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.54−7.49(m,4H);7.38−7.31(m,4H);6.86(t,2H,J=8.45Hz);6.83−6.64(m,2H);4.37(s,2H);4.19−4.09(m,1H);3.70(s,3H);3.69(s,2H);3.28(s,2H);2.4(s,3H);1.17(d,6H,J=7.71Hz)。
工程E:2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、87%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.40−7.18(m,8H);6.76(t,2H,J=8.82Hz);6.61−6.56(m,2H);4.25(s,2H);4.16(s,2H);4.07−4.01(m,1H);2.59(s,3H);1.11(d,6H,J=6.48Hz).。
実施例27
1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:メチル−1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)−メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−カルボアルデヒドおよびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、65%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.53(d,2H,J=8.12Hz);7.48(d,2H,J=8.2Hz);6.85(t,2H,J=9.09Hz);6.67−6.62(m,2H);4.37(s,2H);4.16−4.11(m,1H);3.86(bs,4H);3.69(s,3H);3.58−3.51(m,1H);1.19(d,6H,J=6.63Hz)。
工程B:1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、60%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.66(d,2H,J=8.13Hz);7.62−7.57(m,4H);7.41(d,2H,J=8.07Hz);6.95−6.85(m,2H);6.85−6.75(m,2H);4.44(s,2H);4,39(s,2H);4.39−4.2(m,2H);3.5−3.45(m,1H);1.26(d,6H,J=6.54Hz)。
実施例28
1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:3−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−1−オン:1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−イン−1−オン(0.5g、2.58mmol)をAcOH(5ml)に溶解し、そして48%HBr(5滴)をそれに添加する。混合物を、2時間、50℃撹拌した。これをエバポレートして乾燥させ、そして残渣をEtOAcで50mlにまで希釈し、NaHCO溶液およびHOで洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物(0.53g;65%)を得た。H−NMR(CDCl)7.30(s,1H);7.03(s,2H);3.91(s,9H);2.79(s,3H)。
工程B:4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンズアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸および4−ブロモベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ工程Aの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、81%の収率で、クリーム色のゴムとして得た。H−NMR(CDCl)10.05(s,1H);7.92(d,2H,J=8.25Hz);7.68(d,2H,J=8.28Hz);7.23(s,2H);7.10(s,1H);3.91(s,9H);2.55(s,3H)。
工程C:メチル−1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Bの生成物およびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、66%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.49(d,2H,J=8.28Hz);7.30(d,2H,J=8.29Hz);7.22(s,2H),7.06(s,1H);3.90(s,9H);3.68(s,3H);3.64(s,2H);3.56−3.52(m,2H);3.37−3.32(m,3H)。
工程D:1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、53%の収率で、淡黄色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.31(d,2H,J=8.18Hz);7.28(d,2H,J=8.28Hz);6.71(s,2H);6.62(s,1H);4.24(s,2H);4.17−4.04(m,4H);3.55−3.38(s,1H);2.15(s,3H)。
実施例29
1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:1−(4−ブロモフェニル)ブタ−2−イン−1−オン:4−ブロモベンズアルデヒド(1.3g、7mmol)の氷冷溶液に、THF(15ml、7.5mmol)中プロピニルマグネシウムブロミドの0.5M溶液をN下で添加した。混合物を、10分間撹拌し、飽和NHCl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで50mlにまで希釈した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を1,4−ジオキサン(25ml)に溶解した。それに、MnO(2g)を添加し、そして得られた懸濁液を、4時間、還流下で撹拌した。混合物を、Celiteパッドを介して濾過し、そして濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物(1.29g;83%)を得た。H−NMR(CDCl)7.97(d,2H,J=9Hz);7.61(d,2H,J=9Hz);2.14(s,3H)。
工程B:4’−ブタ−2−イノイルビフェニル−カルボアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Aの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、58%の収率で、クリーム色のゴムとして得た。H−NMR(CDCl)10.07(s,1H);8.23(d,2H,J=8.4Hz);7.98(d,2H,J=8.4Hz);7.78(d,2H,J=8.24Hz);7.72(d,2H,J=8.54Hz);2.18(s,3H)。
工程C:4’−(3−ブロモブタ−2−エノイル)ビフェニル−カルボアルデヒド:実施例28、工程Aにおいて、1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−イン−1−オンの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、56%の収率で、青白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)10.07(s,1H);8.03−7.96(m,4H);7.79−7.71(m,4H);7.41(s,1H);2.84(s,3H)。
工程D:4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−カルボアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Cの生成物および3−トリフルロメチル(trifluromethyl)−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、73%の収率で、クリーム色のゴムとして得た。H−NMR(CDCl)10.07(s,1H);8.1(d,2H,J=8.5Hz);7.99−7.93(m,3H);7.8−7.57(m,5H);7.18(s,1H);2.61(s,3H)。
工程E:メチル−1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Dの生成物およびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、58%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.04(d,2H,J=8.4Hz);7.78−7.51(m,8H);7.4(d,2H,J=8.2Hz);7.16(d,1H,J=1.21Hz);3.76(s,2H);3.7(s,3H);3.73−3.62(m,4H);3.47−3.41(m,3H);2.58(bs,3H)。
工程F:1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Eの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、62%の収率で、淡黄色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.84(d,2H,J=8.34Hz);7.59−7.33(m,6H);4.7(d,2H);3.96−3.92(m,4H);3.19−3.14(m,1H);2.36(s,3H)。
実施例30
1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:5−ブロモ−2−イソプロポキシベンズアルデヒド:DMF(10ml)中2−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.51g、3.1mmol)の撹拌溶液に、NBS(0.55g、3.1mmol)を添加し、そして反応混合物を1晩、室温で撹拌した。反応を、NaHCO溶液でクエンチし、そしてEtOAc(50ml)中で抽出した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄色のオイルとして表題化合物(0.62g;82%)を得た。H−NMR(CDCl)10.37(s,1H);7.89(d,1H,J=2.52Hz);7.55(dd,1H,J=8.85,2.58Hz);6.87(d,1H,J=8.88Hz);4.67−4.58(m,1H);1.35(d,6H,J=6.03Hz)。
工程B:1−(5−ブロモ−2−イソプロポキシフェニル)−3−フェニルプロパ−2−イン−1−オン:無水THF(3ml)中フェニル−アセチレン(0.27ml、2.46mmol)の撹拌溶液に、THF(1.25ml)中2MのiPrMgClを、滴下により0℃で、N下で添加した。15分間撹拌した後、無水THF(2ml)中工程Aの生成物(0.5g、2.06mmol)の溶液を、滴下で添加し、そして混合物を、1時間、室温で撹拌した。混合物を、飽和NHClでクエンチし、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色のペーストを得た(0.59g;83%)。[H−NMR(CDCl)7.68(d,1H,J=2.49Hz);7.46−7.43(m,2H);7.36(dd,1H,J=8.75,2.54Hz);7.32−7.28(m,3H);6.79(d,1H,J=6.77Hz);5.79(d,1H,J=5.23Hz);4.64−4.58(m,1H);3.13(d,1H,J=5.91Hz);1.37(d,6H)]。これを、ジオキサン(10ml)に溶解し、そしてMnO(1g)をそれに添加した。得られた懸濁液を6時間、還流下で撹拌し、次いで、Celiteを介して濾過し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させて、淡黄色のペーストとして表題化合物(0.54g、76.5%)を得た。H−NMR(CDCl)8.00(d,1H,J=2.61Hz);7.61−7.52(m,3H);7.44−7.35(m,3H);6.88(d,1H,J=8.91Hz);4.68−4.60(m,1H);1.36(d,6H)。
工程C:4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンズアルデヒド:工程Bの生成物(0.3g、0.88mmol)の溶液を、実施例28、工程Aに記載のように、HBr/AcOHで処置して、淡クリーム色の固体(0.18g、68%)を得た。H−NMR(CDCl)8.36(d,1H,J=2.43Hz);7.92−7.88(m,2H);7.77(dd,1H,J=8.88,2.46Hz);7.58−7.50(m,3H);7.47(d,1H,J=8.86Hz);6.83(s,1H)]、これを、実施例22,工程Aの4−カルボアルデヒド−ボロン酸と反応させて、クリーム色の固体として表題化合物(0.078g、48%)を得た。H−NMR(CDCl)10.07(s,1H);8.5(d,1H,J=2.31Hz);8.00−7.93(m,2H);7.84(d,2H,J=8.22Hz);7.71−7.63(m,3H);7.56−7.48(m,3H);6.87(s,1H)。
工程D:メチル1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Cの生成物およびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、31%の収率で、淡緑色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.43(d,1H,J=2.29Hz);7.96−7.91(m,3H);7.63(d,3H);7.54−7.39(m,3H);7.38(d,2H,J=8.18Hz);6.85(s,1H);3.73(s,3H);3.71(s,2H);3.71−3.62(broad,2H);3.42−3.35(b,3H)。
工程E:1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、36%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)8.31(broad s,1H);7.86(broad s,3H);7.77−7.52(m,7H);6.69(s,1H);4.21(broad s,2H);4.18−4.02(m,4H);3.3(s,1H)。
実施例31
3’−(1−アドマンタニル)−4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:2−(1−アドマンタニル)−4−ブロモフェノール:AcOH(5ml)中4−ブロモフェノール(1g;5.8mmol)およびアドマンタ−1−オール(0.88g;5.8mmol)の撹拌溶液に、濃HSO(1ml)を滴下で添加し、そして撹拌を50時間、継続した。溶媒を、容積の半分にまで蒸留し、そして混合物を氷冷HO(100ml)に注ぎ、そしてEtOAc(150ml)で抽出した。有機層をNaHCO溶液で洗浄し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.976g;55%)を得た。H−NMR(CDCl)7.27(d,1H,J=2.43Hz);7.13(dd,1H,J=8.4−2.43Hz);6.51(d,1H,J=8.37Hz);4.76(s,1H,OH);2.07(s,10H);1.75(b,5H)。
工程B:2−(1−アドマンタニル)−4−ブロモメトキシベンゼン:無水DMF(5ml)中工程Aの生成物(0.5g;1.62mmol)およびKCO(0.335g;2.42mmol)の撹拌混合物に、CHI(1ml)を添加した。反応混合物を、2時間撹拌し、HOで100mlにまで希釈し、そしてEtOAc(100ml)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をシリカゲルビーズを介して濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡緑色の固体として表題化合物(0.49g;94%)を得た。H−NMR(CDCl)7.27−7.22(m,2H);6.31(d,1H,J=6.5Hz);3.78(s,3H);2.04(s,10H);1.74(b,5H)。
工程C:3’−(1−アドマンタニル)4’メトキシ−4−カルボアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Bの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、42%の収率で、青白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)10.02(s,1H);7.90(d,2H,J=8.22Hz);7.70(d,2H,J=8.22Hz);7.51(d,1H,J=2.31Hz);7.46(dd,1H,J=8.4−2.3Hz);6.95(d,1H,J=8.4Hz);3.88(s,3H);2.14(b,6H);2.07(b,3H);1.8(b,6H)。
工程D:メチル−1−3’−(1−アドマンタニル)4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Cの生成物およびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、82%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.48(d,2H,J=8.16Hz);7.42(d,1H,J=2.3Hz);7.37(dd,1H,J=8.4−2.3Hz);7.28(d,2H,J=8.15Hz);6.91(d,1H,J=8.4Hz);3.85(s,3H);3.7(s,3H);3.62(s,2H);3.56−3.52(m,2H);3.35−3.31(m,3H);2.13(b,5H);2.06(b,3H);1.77(b,5H);1.65(b,2H)。
工程E:3’−(1−アドマンタニル)−4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、37%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.53(broad s,4H);7.36(d,1H,J=2.1Hz);7.31(broad d,1H,J=8.35Hz);6.87(d,2H,J=8.47Hz);4.3(s,2H);4.19−4.15(m,4H);3.81(s,3H);3.54−3.51(m,1H);2.07−2.00(m,9H);1.73−1.71(m,6H)。
実施例32
1−(4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:3−(1−アドマンタニル)−4−メトキシベンズアルデヒド:実施例31、工程Aにおいて、4−ブロモフェノールの代わりに、4−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した場合、類似の手順により、3−(1−アドマンタニル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを、56%の収率で、ペールホワイト色の固体として得た。H−NMR(CDCl)9.84(s,1H);7.78(d,1H,J=2.07Hz);7.61(dd,1H,J=8.13,2.01Hz);6.77(d,1H,J=8.16Hz);5.88(bs,1H);2.12(s,6H);2.09(s,3H);1.78(s,6H)。これを、実施例31、工程Bに記載の手順と類似の手順によってメチル化して、表題化合物を、64%の収率で、淡黄色固体として得た。H−NMR(CDCl)9.86(s,1H);7.76(d,1H,J=2.07Hz);7.7(dd,1H,J=8.4,2.1Hz);6.95(d,1H,J=8.4Hz);3.91(s,3H);2.09(s,9H);1.76(s,6H)。
工程B:4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンズアルデヒド:MeOH(5ml)中工程A(0.09g、0.32mmol)の生成物の撹拌懸濁液に、NaBH(0.018g、0.47mmol)を添加し、そして混合物を、0.5時間撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥させ、そして残渣をNaHCO溶液中に採取し、そしてEtOAc(25ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣を減圧下で乾燥して、クリーム色のゴムとして関連するベンジルアルコール(0.095g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.21(d,1H,J=2.17Hz);7.16(dd,1H,J=8.21,2.17Hz);6.83(d,1H,J=8.21Hz);4.59(bd,2H,J=4.24Hz);3.82(s,3H,OMe);2.08(s,6H);2.05(s,3H);1.76(s,6H)。無水CHCl(5ml)中の上記の生成物の撹拌溶液に、CBr(0.14g、0.42mmol)を添加し、続いて、PPh3(0.11g、0.42mmol)を添加した。混合物を1時間、室温で撹拌し、そして溶媒を蒸留除去した。残渣をEtOAc(10ml)中に採取し、そして不溶性物質を濾過して取り出した。濾液をエバポレートして、関連する臭化ベンジル(0.14g)を得、これを、DMF(2ml)中溶液として、無水DMF(3ml)中4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.069g、0.57mmol)およびKCO(0.080g、0.58mmol)の撹拌懸濁液に添加し、そしてこれを、2時間、70℃で撹拌した。混合物を、飽和NHCl溶液でクエンチし、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.05g;31.4%)を得た。H−NMR(CDCl)9.88(s,1H);7.82(d,2H,J=8.78Hz);7.26−7.21(m,3H);7.01(d,2H,J=8.7Hz);6.87(d,1H,J=8.2Hz);5.04(s,2H);3.83(s,3H);2.08(s,6H);2.05(s,3H);1.76(s,6H)。
工程C:メチル1−(4−(3−(1−アドマンタニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Bの生成物およびアザタジン3メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、69%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.24−7.20(m,2H);7.16(d,2H,J=8.55Hz);6.91(d,2H,J=8.62Hz);6.85(d,1H,J=8.17Hz);4.92(s,2H);3.82(s,3H);3.69(s,3H);3.52(s,2H);3.49(s,1H);3.47(s,2H);3.31−3.24(m,3H);2.08(s,6H);2.04(s,3H);1.75(s,6H)。
工程D:1−(4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、61%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl:CDOD)7.33(d,2H,J=8.59Hz);7.17−7.12(m,2H);6.92(d,2H,J=8.64Hz);6.79(d,1H,J=8.21Hz);4.87(s,2H);4.13(s,2H);4.08−4.02(m,4H);2.0(s,6H);1.97(s,3H);1.68(s,6H)。
実施例33
1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド:(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)エタノールを、実施例32、工程Bに記載のようにブロム化し、ブロム化生成物を、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用し、ここで、それを、実施例32、工程Bに記載のように、4−ヒドロキシベンズアルデヒドで処置して、表題化合物を、91%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。
工程B:メチル−1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Aの生成物およびアザタジン3メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、76%の収率で、淡黄色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.17(d,2H,J=8.56Hz);6.81(d,2H,J=8.61Hz);3.91(t,2H,J=1.98Hz);3.71−3.65(m,7H);3.44−3.41(m,3H);2.03−1.17(m,10H);1.17(s,3H);1.01(s,3H)。
工程C:1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、87%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.21(d,2H,J=7.98Hz);6.79(d,2H,J=7.99Hz);3.94−3.71(m,8H);3.27−3.25(m,1H);2.36−1.20(m,10H);1.14(s,3H);0.97(s,3H)。
実施例34
1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
工程A:6−ブロモ−4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−クロメン−3−カルボアルデヒド:無水ベンゼン(15ml)中6−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−3−カルボアルデヒド(2g、7.93mmol)の撹拌溶液に、フェニル−ヒドロキシルアミン(0.95g、8.71mmol)を添加した。結晶固体が出現した場合、溶液を、1時間、室温で保持した。これに、氷AcOH(0.5ml)を添加し、そして混合物を、5時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、MeOHから結晶化して、黄色結晶固体として表題化合物(2.1g、78%)を得た。H−NMR(CDCl)12.43(broad s,1H);10.28(s,1H);8.34(d,1H,J=2.46Hz);7.69(dd,1H,J=8.76,2.49Hz);7.46−7.29(m,6H)。
工程B:2−ブロモ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−12−オン:工程Aの生成物(1g;2.92mmol)に、濃HSO(1ml)を、撹拌しながら穏やかに添加した。混合物を、密封バイアルにおいて、24時間、室温で保持し、次いで、氷水上に注ぎ、そしてCHCl(50ml)で抽出した。有機層をNaHCO溶液、HOで洗浄し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、CHCNから結晶化して、黄緑色の固体として表題化合物(0.73g、77%)を得た。H−NMR(CDCl)9.28(s,1H);8.44(d,1H,J=2.1Hz);8.1−8.06(m,2H);7.94−7.84(m,2H);7.63(t,1H,J=7.88Hz);7.51(d,1H,J=8.83Hz)。
工程C:4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンズアルデヒド:実施例22、工程Aにおいて、4−ブロモベンズアルデヒドおよび5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Bの生成物および4−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、52%の収率で、オフホワイト色の固体として得た。H−NMR(CDCl)10.08(s,1H);9.33(s,1H);8.6(d,1H,J=2.34Hz);8.14−8.05(m,3H);8.00(d,2H,J=8.25Hz);7.96−7.89(m,1H);7.85(d,2H,J=8.22Hz);7.74(d,1H,J=8.7Hz);7.64(t,1H,J=7.8Hz)。
工程D:メチル−1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルロフェニル(flurophenyl)))イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Cの生成物およびアザタジン3メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、48%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)9.32(s,1H);8.53(s,1H);8.12−8.07(m,2H);8.00(dd,1H,J=8.7,2.4Hz);7.91(t,1H,J=5.55Hz);7.7−7.6(m,4H);7.38(d,2H,J=8.22Hz);3.71(s,3H);3.67(s,2H);3.57−3.53(m,2H);3.39−3.35(m,3H)。
工程E:1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、50%の収率で、黄色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)9.25(broad s,1H);8.44(m,2H);7.76−7.54(m,5H);4.31−4.07(m,4H);4.27−3.95(m,2H)。
実施例35
1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
工程A:(5−クロロベンゾフラン−3−イル)メタノール:無水DMF(10ml)中4−クロロ−2−ヨードフェノール(1g、3.92mmol)、tert−ブチル(3−(tert−ブチルジメチルシリル)プロプ−2−イニルオキシ)−ジメチルシラン(1.93g、6.8mmol)、LiCl(0.15g;3.5mmol)およびNaCO(0.636g;6mmol)の混合物に、Pd(OAc)(0.3g)を、100℃で、N下で添加し、そして加熱を1.5時間、継続した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を、EtOAcで100mlにまで希釈し、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、カップリング生成物(0.64g;26%)を得た。これを、THF(5ml)に溶解し、そしてTHF(2ml)中1MのTBAFをそれに添加し、そして混合物を、4時間、還流下で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、1MのHCl、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物(0.33g;99%)を得た。H−NMR(CDCl)7.63(d,1H,J=2.11Hz);6.60(b,1H);7.37(d,1H,J=8.72Hz);7.25(dd,1H,J=8.71,2.13Hz);4.79(s,2H)。
工程B:4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド:実施例32、工程Bにおいて、3−(1−アドマンタニル)−4−メトキシベンズアルデヒドの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、9%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)9.89(s,1H);7.84(d,2H,J=8.74Hz);7.72(s,1H);7.60(d,1H,J=2.07Hz);7.41(d,1H,J=8.76Hz);7.28(dd,1H,J=8.75,2.09Hz);7.09(d,2H,J=8.73Hz);5.23(s,2H)。
工程C:メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレート:実施例22、工程Cにおいて、4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Bの生成物およびアザタジン3−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、45%の収率で、オフホワイト色の固体として得た。H−NMR(CDCl)7.68(s,1H);7.60(bs,1H);7.39(d,2H,J=8.77Hz);7.28−7.18(m,3H);6.93(d,2H,J=6.62Hz);5.12(s,2H);3.69(s,3H);3.54−3.47(m,5H);3.36−3.28(m,4H)。
工程D:1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:実施例25、工程Eにおいて、メチル−1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシレートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、57%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl+CDOD)7.78(s,1H);7.57(d,2H,J=2.06Hz);7.53(s,1H);7.39(d,1H,J=8.8Hz);7.36(d,2H,J=8.66Hz);7.24(dd,1H,J=8.75,2.12Hz);7.04(d,2H,J=8.67Hz);5.18(s,2H);4.20−4.06(m,6H);3.36−3.27(m,1H)。
実施例36
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:N−ヒドロキシ−3−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミド:EtOH(50ml)中3−ヨード−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.576g;2mmol)、HCl×NHOH(0.276g;4mmol)およびDIPEA(0.69ml;4mmol)の懸濁液を、18時間、約50℃で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで50mlにまで希釈し、そしてHOで洗浄した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去して、無色の固体として表題生成物(0.61g;95%)を得た。H−NMR(CDCl)8.0(d,1H,J=2.22Hz);7.55(dd,1H,J=9.54,2.28Hz);6.77(d,1H,J=8.7Hz);4.95(b,2H);4.69−4.63(m,1H);1.42(d,6H)。
工程B:5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:無水DMF(3ml)中3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸(0.298g、0.93mmol)、工程Aの生成物(0.2g、0.93mmol)およびEDC(0.214g、1.1mmol)の混合物を、1晩、45℃で撹拌した。THF(0.3ml)中1MのTBAFを添加し、そしてこれを、2.5時間、110℃で撹拌した。反応混合物を、HOで20mlにまで希釈し、そしてEtOAc(2×15ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.22g;47.4%)を得た。H−NMR(CDCl)8.56(d,1H,J=2.04Hz);8.21(d,1H,J=2.37Hz);8.07−8.02(m,2H);7.00(d,1H,J=8.73Hz);6.87(d,1H,J=8.67Hz);4.68−4.63(m,1H);4.08(t,2H,J=6.45Hz);1.93−1.87(m,2H);1.36(d,6H,J=6.06Hz);1.09(t,3H,J=7.44Hz)。
工程C:4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:無水CHCl(2ml)中工程Bの生成物(0.2g;0.4mmol)の溶液に、CHCl(3ml)中1MのBClを滴下により、rtで、添加した。1時間後、CHCl(1ml)中1MのBClをさらに添加し、そしてこれを1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NHCl溶液でクエンチし、そしてCHCl(20ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、MeOHから結晶化して、無色の固体として表題化合物(0.145g;79%)を得た。H−NMR(CDCl)8.47(d,1H,J=1.95Hz);8.21(d,1H,J=2.1Hz);8.06−8.04(m,1H);8.03−8.02(m,1H);7.07(d,1H,J=8.49Hz);7.00(d,1H,J=8.7Hz);4.08(t,2H,J=6.45Hz);1.94−1.87(m,2H);1.09(t,3H,J=7.44Hz)。
工程D:tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:DMFおよびDIPEA(3ml:0.3ml)の混合物中工程Cの生成物(0.1g;0.22mmol)およびtert−ブチル5−エチニル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(0.056g;0.22mmol)の溶液を、Nで脱気し、そしてClPd(PPh(0.025g)を添加し、続いて、触媒量のCullを添加した。混合物を、1晩、45℃で、N下で撹拌し、飽和NHClで20mlにまで希釈し、そしてEtOAc(40ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、青白色のペーストとして表題化合物(0.11g;78%)を得た。H−NMR(CDCl)8.34(d,1H,J=1.29Hz);8.24(d,1H,J=2.13Hz);8.08(t,1H,J=1.56Hz);8.05(t,1H,J=1.56Hz);7.53(d,1H,J=8.67Hz);7.03(d,1H,J=8.67Hz);6.75(s,1H);4.26−4.19(m,4H);4.06(t,2H,J=5.49Hz);1.94−1.87(m,2H);1.41(s,9H);1.36(s,6H);1.1(t,3H,J=7.44Hz)。
工程E:2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:CHCl(0.5ml)中工程D生成物(0.1g、0.17mmol)の撹拌溶液に、TFA(1ml)を添加した。1時間、室温で撹拌した後、EtOH(2ml)を添加し、そして撹拌をさらに1時間、継続した。混合物を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、濃NHOH/MeOH;98:2を飽和させたCHCl)によって精製して、無色の固体として表題生成物(0.035g;46%)を得た。H−NMR(DMSO−d)8.3(d,1H,J=1.11Hz);8.15(d,1H,J=2.01Hz);8.09(dd,1H,J=8.67,2.04Hz);7.94(dd,1H,J=8.58,1.53Hz);7.68(d,1H,J=8.61Hz);7.37(d,1H,J=8.76Hz);6.92(s,1H);4.91(b,2H);4.14(t,2H,J=6.36Hz);3.69(d,2H,J=10.6Hz);3.59(d,2H,J=10.6Hz);1.83−1.72(m,2H);0.97(t,3H,J=7.41Hz)。
実施例37
(E)−2−アミノ−2−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:(E)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに(E)−3−p−トリルアクリル酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、52%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.53(d,1H,J=2.07Hz);8.01(dd,1H,J=8.58,2.1Hz);7.82(d,1H,J=16.35Hz);7.49(d,1H,J=8.1Hz);6.97(d,1H,J=16.38Hz);6.87(d,1H,J=8.76Hz);4.69−4.6(m,1H);1.4(d,6H,J=5.85Hz)。
工程B:(E)−2−ヨード−4−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、53%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.44(d,1H,J=1.95Hz);8.0(dd,1H,J=8.49,2.01Hz);7.84(d,1H,J=16.35Hz);7.49(d,1H,J=8.16Hz);7.07(d,1H,J=8.49Hz);6.98(d,1H,J=16.83Hz);5.61(s,1H)。
工程C:(E)−tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、68%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.30(d,1H,J=1.32Hz);8.03(dd,1H,J=8.61,1.68Hz);7.84(d,1H,J=16.38Hz);7.53−7.49(m,3H);7.21(d,2H,J=5.34Hz);7.0(d,1H,J=15.15Hz);5.28(s,1H);4.24(b,4H);2.39(s,3H);1.46−1.39(m,15H)。
工程D:(E)−2−アミノ−2−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、48%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.23(b,1H);7.9−7.85(m,2H);7.72−7.64(m,3H);7.33(d,1H,J=16.2Hz);7.25(d,2H,J=6.3Hz);6.87(s,1H);4.77(b,2H);3.63(b,2H);3.56(b,2H);2.32(s,3H);1.95(b,2H)。
実施例38
2−アミノ−2−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、72%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.55(d,1H,J=2.07Hz);8.27(d,1H,J=1.89Hz);8.04(dd,1H,J=8.61,2.04Hz);7.91(dd,1H,J=8.34,1.95Hz);7.79(d,1H,J=8.37Hz);6.87(d,1H,J=8.67Hz);4.7−4.6(m,1H);1.4(d,6H,J=5.94Hz)。
工程B:4−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、86%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.47(d,1H,J=1.98Hz);8.28(d,1H,J=1.95Hz);8.03(dd,1H,J=8.49,1.98Hz);7.92(dd,1H,J=8.37,1.98Hz);7.84(d,1H,J=8.37Hz);7.08(d,1H,J=8.52Hz);5.65(b,1H)。
工程C:tert−ブチル5−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、58%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.34(d,1H,J=1.53Hz);8.31(d,1H,J=1.95Hz);8.06(dd,1H,J=8.61,1.68Hz);7.94(dd,1H,J=8.37,1.98Hz);7.8(d,1H,J=8.37Hz);7.54(d,1H,J=8.61Hz);6.76(s,1H);5.34(bs,1H);4.3−4.24(m,4H);1.55(s,9H);1.47(s,6H)。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、39%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.31(b,2H);8.05(d,1H,J=8.52Hz);8.00(d,1H,J=8.49Hz);7.94(d,1H,J=8.58Hz);7.68(d,1H,J=8.46Hz);6.91(s,1H);4.88(bs,1H);3.66(bs,2H);3.58(bs,2H)。
実施例39
2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:ジオキサンおよびHO(5ml:1ml)の混合物中実施例38,工程Cの生成物(0.09g、0.15mmol)および3−チオフェン−ボロン酸(0.028g、0.22mmol)の撹拌混合物に、Pd(PPh(0.03g)を、80℃で添加し、続いて、NaHCO溶液(1mlのHO中0.065g)を添加し、そしてこれを、2時間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、EtOAcで20mlにまで希釈し、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、青白色のペーストとして表題化合物(0.065g;71%)を得た。H−NMR(CDCl)8.45(d,1H,J=1.53Hz);8.25−8.22(m,2H);7.94(dd,1H,J=8.7,1.8Hz);7.55−7.42(m,3H);7.38−7.37(m,2H);6.78(s,1H);5.43(bs,1H);4.29−4.13(m,4H);1.46(s,9H);1.27(b,6H)。
工程B:2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、48%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.42(s,1H);8.28(s,1H);8.2(d,1H,J=8.41Hz);8.11(d,1H,J=8.1Hz);7.82(s,1H);7.64−7.61(m,3H);7.4(b,1H);6.92(s,1H);4.9(bs,2H);3.66(b,2H);3.59(b,2H)。
実施例40
2−アミノ−2−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに3,4−ジエトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、60%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.57(d,1H,J=2.05Hz);8.05(dd,1H,J=8.58,2.03Hz);8.02(d,1H,J=2.07Hz);7.76(dd,1H,J=8.41,1.94Hz);7.66(d,1H,J=1.93Hz);6.96(d,1H,J=8.5Hz);6.87(d,1H,J=8.69Hz);4.67−4.63(m,1H);4.24−4.14(m,4H);1.53−1.4(m,6H);1.38(d,6H,J=6.64Hz)。
工程B:4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、84%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.48(d,1H,J=2.05Hz);8.04(dd,1H,J=8.46,1.98Hz);7.76(dd,1H,J=8.43,2.0Hz);7.65(d,1H,J=1.98Hz);7.07(d,1H,J=8.5Hz);6.96(d,1H,J=8.46Hz);5.63(bs,1H);4.24−4.09(m,4H);1.56−1.42(m,6H)。
工程C:tert−ブチル5−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、66%の収率で、クリーム色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.35(d,1H,J=1.57Hz);8.08(dd,1H,J=8.62,1.68Hz);7.79(dd,1H,J=8.44,1.94Hz);7.69(d,1H,J=1.93Hz);7.52(d,1H,J=8.54Hz);6.96(d,1H,J=8.5Hz);6.75(s,1H);5.32(b,1H);4.36−4.15(m,8H);3.95(s,2H);1.54−1.47(m,21H)。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、61%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.27(s,1H);7.92(d,1H,J=8.23Hz);7.75−7.61(m,3H);7.17(d,1H,J=8.34Hz);6.88(s,1H);4.78(b,2H);4.15−4.00(b,4H);3.65−3.64(b,2H);3.57−3.55(b,2H);1.35(b,6H)。
実施例41
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、58%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.58(d,1H,J=2.01Hz);8.06(dd,1H,J=8.61,2.07Hz);7.77(dd,1H,J=8.43,1.98Hz);7.66(d,1H,J=1.92Hz);6.97(d,1H,J=8.46Hz);6.88(d,1H,J=8.7Hz);4.69−4.61(m,1H);4.06(t,2H,J=6.81Hz);3.98(s,3H);1.93−1.88(m,2H);1.06(t,3H,J=7.38Hz)。
工程B:4−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、80%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.48(d,1H,J=1.98Hz);8.04(dd,1H,J=8.46,1.98Hz);7.7(dd,1H,J=8.43,2.01Hz);7.65(d,1H,J=1.95Hz);7.07(d,1H,J=8.49Hz);6.97(d,1H),J=8.46Hz);5.63(s,1H);4.06(t,2H,J=6.8Hz);4.02(s,3H);1.94−1.87(m,2H);1.06(t,3H,J=7.41Hz)。
工程C:tert−ブチル5−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、68%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.35(d,1H,J=1.23Hz);8.08(dd,1H,J=8.61,1.68Hz);7.8(dd,1H,J=8.41,1.98Hz);7.68(d,1H,J=1.92Hz);7.52(d,1H,J=8.64Hz);6.98(d,1H,J=8.49Hz);6.75(s,1H);5.32(bs,1H);4.26(b,4H);4.06(t,2H,J=6.81Hz);3.98(s,3H);1.93−1.88(m,2H);1.49(s,9H);1.44(s,6H);1.06(t,3H,J=7.38Hz)。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、57%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.28(s,1H);7.92(d,1H,J=2.82Hz);7.61(m,3H);7.16(d,1H,J=8.53Hz);6.88(s,1H);4.78(b,2H);4.01(t,2H,J=6.03Hz);3.99(s,3H);3.77−3.57(m,4H);1.78−1.71(m,2H);0.96(t,3H,J=7.29Hz)。
実施例42
5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
工程A:2−メチルベンゾフラン−5−カルボニトリル:HMDSA(2ml)中2−ヨード−4−シノフェノール(cynophenol)(0.25g、1mmol)およびサッカリン(0.1g)を、溶液が澄明になるまで、2時間、N下で還流した。溶媒を、減圧下で蒸留除去し、そして残渣を、無水THF(2ml)に溶解した。これを、無水ZnCl(0.3g;2.2mmol)と無水THF(5ml)中のTHF(7.8ml)中0.5Mの1−プロピニルマグネシウムブロミドとを室温でN下で混合することによって作製した溶液に添加した。それに、Pd(PPh(0.15g)を、室温でN下で添加し、続いて、触媒量のCulを添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、そして飽和NHCl溶液でクエンチした。混合物を、EtOAcで50mlにまで希釈し、そしてHOで洗浄した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣を、1,4−ジオキサン(4ml)に溶解し、そしてTHF(0.3ml)中1MのTBAFを添加し、そしてこれを、4時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.145g;91%)を得た。H−NMR(CDCl)7.78(s,1H);7.46−7.44(m,2H);6.41(bs,1H);2.47(s,3H)。
工程B:5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール:工程Aの生成物を、実施例36、工程Aに記載の方法によって、N−ヒドロキシ−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキシイミドアミドに変換した。実施例36、工程Bにおいて、N−ヒドロキシ−3−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミドおよび3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに、それぞれN−ヒドロキシ−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキシイミドアミドおよび3,4−ジエトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、6%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.28(bs,1H);8.00(dd,1H,J=8.55,1.68Hz);7.8(dd,1H,J=8.4,1.98Hz);7.68(d,1H,J=1.92Hz);7.47(d,1H,J=8.58Hz);6.97(d,1H,J=8.46Hz);6.45(s,1H);4.23−4.16(m,4H);2.48(3H);1.52−1.47(m,6H)。
実施例43
2−アミノ−2−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:エチル2−(2−ホルミル−5−メトキシフェノキシ)アセテート:無水DMF(5ml)中2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1g;6.58mmol)、BrCHCOEt(0.806ml;7.24mmol)およびKCO(1g、7.24mmol)の混合物を、1晩、室温で撹拌した。混合物を、EtOAc(100ml)およびHO(100ml)で希釈した。有機層を分離し、そしてMgSO上で乾燥させ、そして濾液をエバポレートして、無色の固体として生成物(1.29g;97%)を得た。H−NMR(CDCl)1.28(tr,3H,J=7.11Hz);3.84(s,3H);4.25(q,2H,J=7.14,14.28Hz);4.69(s,2H);6.30(d,1H,J=2.16Hz);6.58(dd,1H,J=1.77,8.73Hz);7.83(d,1H,J=8.7Hz);10.36(s,1H)。
工程B:エチル6−メトキシベンゾフラン−2−カルボキシレート:工程Aの生成物(1.28g、5.37mmol)およびDBU(0.3ml)の混合物を、3時間、160℃で、撹拌しながら加熱し、室温まで冷却し、そしてEtOAc:MeOH混合物(99:1)中に溶解した。混合物を、シリカビーズを介して濾過し、そして濾液をエバポレートして、無色の固体として表題化合物(1.11g;77%)を得た。H−NMR(CDCl)1.40(tr,3H,J=7.13Hz);3.85(s,3H);4.40(q,2H,J=7.13,14.25Hz);4.45(s,1H);6.91(dd,1H,J=2.25,8.68Hz);7.04(d,1H,J=1.87Hz);7.51(d,1H,J=5.17Hz)。
工程C:6−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸:THF、MeOHおよびHOの混合物(5ml:2ml:1ml)中工程Bの生成物(0.25g、1.21mmol)の撹拌溶液に、HO(0.5ml)中LiOH(0.145g、6mmol)を添加し、そして混合物を3時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去、そして残渣を、EtOAc(20ml)と1MのHCl(2ml)との間で分別した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、無色の固体として表題化合物(0.21g;91%)を得た。H−NMR(DMSO−d)7.61(d,1H,J=8.67Hz);7.54(s,1H);7.24(d,1H,J=1.59Hz);6.93(dd,1H,J=8.67,2.4Hz);3.8(s,3H)。
工程D:3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、67%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.6(d,1H,J=2.04Hz);8.08(dd,1H,J=8.58,2.1Hz);7.63(b,1H);7.57(d,1H,J=8.7Hz);7.13(d,1H,J=1.8Hz);6.97(dd,1H,J=8.7,2.19Hz);6.87(d,1H,J=8.73Hz);4.69−4.59(m,1H);3.88(s,3H);1.4(d,6H,J=6.33Hz)。
工程E:2−ヨード−4−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、65%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.53(d,1H,J=2.01Hz);8.06(dd,1H,J=8.49,2.01Hz);7.64(b,1H);7.6(d,1H,J=8.7Hz);7.13(b,1H);7.08(d,1H,J=8.46Hz);6.98(dd,1H,J=8.7,2.22Hz);3.89(s,3H)。
工程F:tert−ブチル5−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Eの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、64%の収率で、青白色のペーストとして得た。
工程G:2−アミノ−2−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Fの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、26%の収率で、黄緑色(creamy green)の固体として得た。H−NMR(CDOD)8.39(d,1H,J=1.74Hz);8.08(dd,1H,J=8.73,1.89Hz);7.68(b,1H);7.63(d,1H,J=8.73Hz);7.58(d,1H,J=8.7Hz);7.14(d,1H,J=1.8Hz);7.03(s,1H);6.92(dd,1H,J=8.7,2.22Hz);3.98(d,2H,J=11.00Hz);3.88(d,2H,J=11.01Hz);3.85(s,3H)。
実施例44
2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−プロピル安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、82%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.58(d,1H,J=2.04Hz);8.11−8.05(m,3H);7.34(d,2H,J=8.25Hz);6.88(d,1H,J=8.73Hz);4.7−4.59(m,1H);2.67(t,2H,J=7.83Hz);1.72−1.41(m,2H);0.95(t,3H,J=7.29Hz)。
工程B:2−ヨード−4−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、82%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.48(d,1H,J=1.98Hz);8.08(d,2H,J=8.25Hz);8.03(dd,1H,J=8.49,2.01Hz);7.33(d,2H,J=8.25Hz);7.07(d,1H,J=8.49Hz);2.66(t,2H,J=7.5Hz);1.71−1.61(m,2H);0.95(t,3H,J=7.29Hz)。
工程C:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾ−フラン−2−イル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、35%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.35(s,1H);8.13−8.06(m,3H);7.52(d,1H,J=8.64Hz);7.34(d,2H,J=8.22Hz);6.75(s,1H);5.35(s,1H);4.26(b,4H);2.67(t,2H,J=7.41Hz);1.74−1.67(m,2H);1.64(s,6H);1.5(s,9H);0.96(t,2H,J=7.29Hz)。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、28%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.30(s,1H);8.08(d,2H,J=6.6Hz);7.94(d,1H,J=7.5Hz);7.68(d,1H,J=7.5Hz);7.46(d,2H,J=7.5Hz);6.92(s,1H);3.67(b,2H);3.59(b,2H);2.65(b,2H);1.63−1.6(m,2H);0.88(t,2H,J=6.3Hz)。
実施例45
2−アミノ−2−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:5−(4−エトキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに4−エトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、53%の収率で、白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.57(d,1H,J=2.04Hz);8.11(d,2H,J=8.88Hz);8.05(dd,1H,J=8.58,2.04Hz);6.99(d,2H,J=8.88Hz);6.87(d,1H,J=8.67Hz);4.69−4.61(m,1H);4.11(q,2H,J=6.99,13.98Hz);1.45(t,3H,J=6.99Hz)。
工程B:4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、87%の収率で、白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.47(d,1H,J=1.95Hz);8.11(d,2H,J=8.94Hz);8.03(dd,1H,J=8.46,2.01Hz);7.07(d,2H,J=8.49Hz);4.11(q,2H,J=6.96,13.98Hz);1.45(t,3H,J=6.96Hz)。
工程C:tert−ブチル5−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、60%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.34(s,1H);8.14(d,2H,J=8.88Hz);8.07(dd,1H,J=8.61,1.68Hz);7.51(d,1H,J=8.52Hz);7.00(d,2H,J=8.94Hz);6.75(s,1H);5.34(s,1H);4.3−4.14(b,4H);4.1(t,2H,J=7.02Hz);1.44−1.39(b,18H)。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、32%の収率で、淡黄色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.09(s,1H);7.96(d,2H,J=8.4Hz);7.7(d,1H,J=8.4Hz);7.15(d,2H,J=9Hz);6.98(s,1H);5.1(b,2H);4.13(q,2H,J=6.9,13.8Hz);3.73(d,2H,J=8.1Hz);3.64(d,2H,J=8.1Hz);1.34(t,3H,J=6.9Hz)。
実施例46
2−アミノ−2−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−クロロ−N−ヒドロキシ−5−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミド:CHCl(50ml)中2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.8g、4.1mmol)およびCFCOAg(1.3g、5.1mmol)の撹拌溶液に、I(1g、4mmol)を添加し、そして混合物を、6時間、還流下で撹拌した。これを、Celiteビーズを介して濾過し、そしてCHClで洗浄した。合わせた濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白色の固体として2−クロロ−5−ヨード−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.335g、26%)を得た。H−NMR(CDCl)7.99(s,1H);6.82(s,1H);4.66−4.58(m,1H);1.41(d,6H,J=6.03Hz。これ(0.32g、1mmol)を、実施例36工程Aの手順に従って、表題化合物(0.335g;95%)に変換した。H−NMR(CDCl)7.89(s,1H);6.79(s,1H);4.86−4.49(m,1H);1.4(d,6H)。
工程B:3−(2−クロロ−5−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、N−ヒドロキシ−3−ヨード−4−イソプロポキシベンズイミドアミドおよび3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに、工程Aの生成物および4−プロピル安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、20%の収率で、白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.46(s,1H);8.10(d,2H,J=8.25Hz);7.34(d,2H,J=8.28Hz);6.92(s,1H);7.67−7.59(m,1H);2.67(t,2H,J=7.35Hz);1.72−1.65(m,2H);1.43(d,6H,J=6.06Hz);0.96(t,3H,J=7.32Hz)。
工程C:5−クロロ−2−ヨード−4−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、55%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.37(s,1H);8.10(d,2H,J=8.25Hz);7.33(d,2H,J=8.25Hz);7.16(s,1H);5.78(b,1H);2.67(t,2H,J=7.38Hz);1.74−1.56(m,2H);0.96(t,3H,J=7.32Hz)。
工程D:2−アミノ−2−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートを、tert−ブチル5−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(実施例36、工程Dに記載のプロセスを介して、粗生成物として得られる)によって置き換えた場合、実施例36、工程Eの手順と類似の手順により、白色固体として、表題化合物(0.006g、40%)が得られた。H−NMR(CDOD)8.12(d,2H,J=8.28Hz);8.12(s,1H);7.75(s,1H);7.43(d,2H,J=8.31Hz);6.9(s,1H);3.88(d,2H,J=10.9Hz);3.78(d,1H,J=10.9Hz);2.7(t,2H,J=7.41Hz);1.76−1.64(m,2H);0.97(t,3H,J=7.32Hz)。
実施例47
2−アミノ−2−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:1−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸:無水THF(1ml)中4−ヨードピラゾール(0.3g、1.55mmol)および60%NaH(0.08g、2mmol)の撹拌懸濁液に、ブチルブロミド(0.5ml)を添加し、そして混合物を、1晩、70℃で撹拌した。混合物を、飽和NHClでクエンチし、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、減圧下で乾燥して、無色のオイルとして1−ブチル−4−ヨード−1H−ピラゾール(0.39g、100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.47(s,1H);7.39(s,1H);4.09(t,2H,J=7.14Hz);1.85−1.75(m,2H);1.35−1.23(m,2H);0.91(t,3H,J=7.32Hz)。無水THF(0.5ml)中上記の生成物(0.36g、1.44mmol)の撹拌溶液に、THF(2ml)中2MのiPrMgClを、0℃で添加し、そして室温まで加温した後、それに無水DMF(1ml)を添加した。これを、1時間、室温で撹拌し、次いで、飽和NHClでクエンチし、そしてEtOAc(30ml)で抽出した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のオイルとして1−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.27g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)9.82(s,1H);7.93(s,1H);7.89(s,1H);4.13(t,2H,J=7.11Hz);1.9−1.8(m,2H);1.4−1.22(m,2H);0.92(t,3H,J=7.29Hz)。ジオキサンおよびHO(15ml:3ml)の混合物中上記のアルデヒド(0.22g、1.44mmol)の撹拌溶液に、KMnO(0.25g;1.58mmol)を、30分間の期間で添加した。混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、EtOAcおよびMeOHの混合物(20ml:5ml)で処置し、そしてCeliteパッドを介して濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の結晶固体として表題化合物(0.24g;100%)を得た。H−NMR(CDCl)7.8(s,1H);7.56(b,1H);4.05(b,2H);1.7(b,2H);1.18(b,2H);0.83(b,3H)。
工程B:5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、17%の収率で、クリーム色のゴムとして得た。H−NMR(CDCl)8.53(d,1H,J=2.07Hz);8.1(s,1H);8.08(s,1H);8.00(dd,1H,J=8.61,2.16Hz);8.87(d,1H,J=8.73Hz);4.68−4.6(m,2H);4.2(t,2H,J=7.11Hz);2.02−1.85(m,2H);1.42−1.32(m,2H);0.95(t,3H,J=7.32Hz)。
工程C:4−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、72%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.45(d,1H,J=1.98Hz);8.12(s,1H);8.09(s,1H);7.99(dd,1H,J=8.49,2.01Hz);7.06(d,1H,J=8.49Hz);4.2(t,2H,J=7.08Hz);2.02−1.85(m,2H);1.42−1.26(m,2H);0.95(t,3H,J=7.29Hz)。
工程D:tert−ブチル5−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、68%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.3(s,1H);8.13(s,1H);8.01(s,1H);7.51(d,1H,J=8.7Hz);6.74(s,1H);5.32(s,1H);4.29−4.18(m,6H);2.02−1.91(m,2H);1.54−1.34(b,17H);0.96(t,3H,J=7.35Hz)。
工程E:2−アミノ−2−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、46%の収率で、淡いクリーム色の固体として得た。H−NMR(CDOD)8.46(broad s,1H);8.32(broad s,1H);8.13(broad s,1H);8.02(d,1H,J=7.98Hz);7.62(d,1H,J=8.31Hz);6.97(s,1H);4.25(t,2H,J=6.21Hz);3.93(b,4H);1.91−1.86(m,2H);1.36−1.31(m,2H);0.95(t,3H,J=7.02Hz)。
実施例48
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−ニトロ−4−プロポキシ安息香酸:THFおよびEtOHの混合物(3ml:1ml)中3−ニトロ−4−プロポキシメチルベンゾエート(0.35g、1.46mmol)の撹拌溶液に、HO(1ml)中LiOH(0.345g;15mmol)の溶液を添加し、そして混合物を4時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、1MのHClで処置し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層をHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の固体として表題化合物(0.32g;97%)を得た。H−NMR(CDCl)8.53(d,1H,J=1.65Hz);8.21(dd,1H,J=8.79,1.62Hz);7.12(d,1H,J=8.82Hz);4.14(t,2H,J=6.39Hz);1.94−1.82(m,2H);1.07(t,3H,J=7.35Hz)。
工程B:3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、66%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.64(d,1H,J=2.13Hz);8.55(d,1H,J=2.1Hz);8.3(dd,1H,J=8.82,2.16Hz);8.2(dd,1H,J=8.58,2.01Hz);7.2(d,1H,J=8.88Hz);6.96(d,1H,J=8.85Hz);4.7−4.62(m,1H);4.16(t,2H,J=6.39Hz);1.94−1.84(m,2H);1.42(d,6H,J=6.03Hz);1.08(t,3H,J=7.35Hz)。
工程C:2−ヨード−4−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、77%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.65(d,1H,J=2.16Hz);8.47(d,1H,J=1.95Hz);8.3(dd,1H,J=8.82,2.19Hz);8.03(dd,1H,J=8.49,2.01Hz);7.21(d,1H,J=8.88Hz);7.08(d,1H,J=8.49Hz);4.17(t,2H,J=6.39Hz);1.96−1.84(m,2H);1.09(t,3H,J=7.38Hz)。
工程D:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、54%の収率で、青白色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.68(d,1H,J=2.16Hz);8.35−8.31(m,2H);8.06(dd,1H,J=8.64,1.71Hz);7.54(d,1H,J=8.64Hz);7.21(d,1H,J=8.97Hz);6.76(s,1H);5.33(s,1H);4.3−3.95(m,6H);2.41−1.87(m,2H);1.58−1.21(m,15H);1.09(t,3H,J=7.44Hz)。
工程E:2−アミノ−2−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、49%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.6(s,1H);8.37(d,1H,J=8.37Hz);8.31(s,1H);7.94(d,1H,J=8.52Hz);7.68(d,1H,J=8.52Hz);7.59(d,1H,J=8.82Hz);6.91(s,1H);4.87(b,2H);4.23(t,2H,J=5.82Hz);3.67(d,2H,J=10.05Hz);3.58(d,2H,J=9.96Hz);1.78−1.71(m,2H);0.97(t,3H,J=7.26Hz)。
実施例49
5−(3−(2−(2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル
工程A:3−シアノ−4−プロポキシ安息香酸:無水DMF(5ml)中3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒド(0.6g、2.47mmol)の撹拌溶液に、CuCN(0.67g;7.4mmol)を添加し、そして混合物を、4時間、還流下で撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物をEtOAc(50ml)および1MのHCl(10ml)で処置し、そして15分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させて、黄色のオイルとして5−ホルミル−2−プロポキシベンゾニトリル(0.41g;88%)を得た。H−NMR(CDCl)9.87(s,1H);8.07(d,1H,J=1.95Hz);8.03(dd,1H,J=8.67,2.1Hz);7.06(d,1H,J=8.7Hz);4.13(t,2H,J=6.45Hz);1.97−1.85(m,2H);1.1(t,3H,J=7.35Hz)。上記のベンズアルデヒドを、実施例47工程Aに記載の手順と類似の手順を介して酸化して、白色固体として表題化合物(0.29g;68%)を得た。H−NMR(CDCl)8.3(d,1H,J=1.71Hz);8.23(dd,1H,J=8.88,2.1Hz);7.00(d,1H,J=7.62Hz);4.12(t,2H,J=6.48Hz);1.97−1.85(m,2H);1.09(t,3H,J=7.38Hz)。
工程B:5−(3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、57%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.55(d,1H,J=2.1Hz);8.4(d,1H,J=2.1Hz);8.31(dd,1H,J=8.85,2.16Hz);8.04(dd,1H,J=8.61,2.1Hz);7.09(d,1H,J=8.94Hz);6.88(d,1H,J=8.7Hz);4.7−4.6(m,1H);4.14(t,2H,J=6.48Hz);1.98−1.87(m,2H);1.42(d,6H,J=6.06Hz);1.18(t,3H,J=7.38Hz)。
工程C:5−(3−(4−ヒドロキシ−3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル:実施例36、工程Cにおいて、5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−3−(3−ヨード−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、74%の収率で、クリーム色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.46(d,1H,J=1.95Hz);8.4(d,1H,J=2.13Hz);8.31(dd,1H,J=8.88,2.19Hz);8.02(dd,1H,J=8.49,1.68Hz);7.1(d,1H,J=8.94Hz);7.09(d,1H,J=8.49Hz);5.64(bs,1H);4.12(t,2H,J=6.48Hz);2.02−1.86(m,2H);1.1(t,3H,J=7.38Hz)。
工程D:tert−ブチル5−(5−(5−(3−シアノ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、44%の収率で、青白色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)8.42(d,1H,J=2.16Hz);8.34(dd,1H,J=6.63,2.19Hz);8.06(dd,1H,J=8.61,1.71Hz);7.99(b,1H);7.52(d,1H,J=8.58Hz);7.1(d,1H,J=8.94Hz);6.76(s,1H);5.33(s,1H);4.26(t,4H,J=11.4Hz);4.15(t,2H,J=11.4Hz);4.15(t,2H,J=6.48Hz);2.02−1.87(m,2H);1.56−1.38(m,15H);1.1(t,3H,J=7.38Hz)。
工程E:5−(3−(2−(2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(実施例36、工程Dに記載のプロセスを介して、粗生成物として得られる)の代わりに工程Dの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、29%の収率で、オフホワイト色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)8.49(d,1H,J=2.22Hz);8.39(dd,1H,J=8.91,2.22Hz);8.28(d,1H,J=1.41Hz);7.93(dd,1H,J=8.55,1.71Hz);7.68(d,1H,J=8.58Hz);7.48(d,1H,J=9.06Hz);6.89(s,1H);4.78(b,2H);4.22(t,2H,J=6.42Hz);3.68−3.52(m,4H);1.84−1.73(m,2H);1.0(t,3H,J=7.41Hz)。
実施例50
2−アミノ−2−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:3−ブロモ−4−プロポキシ安息香酸:3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒドを、実施例47工程Aに記載の手順に従って、KMnOにより酸化して、白色固体として96%で表題化合物を得た。H−NMR(DMSO−d)0.98(t,3H,J=7.32Hz);1.68−1.79(m,2H);4.06(t,2H,J=6.39Hz);7.14(d,1H,J=8.7Hz);7.87(dd,1H,J=2.07,8.61Hz);8.01(d,1H,J=2.04Hz);11.2(broad s,1H)。
工程B:4−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノール:実施例36、工程Bにおいて、3−クロロ−4−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、70%の収率で、白色固体として得た。H−NMR(CDCl)8.47(s,1H);8.38(s,1H);8.08(d,1H,J=9.09Hz);8.03(d,1H,J=8.79Hz);7.7(d,1H,J=8.55Hz);6.98(d,1H,J=8.67Hz);4.08(t,2H,J=6.39Hz);1.96−1.84(m,2H);1.1(t,3H,J=7.35Hz)。
工程C:tert−ブチル5−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシ−フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル−カルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Cの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、98%の収率で、青白色のペーストとして得た。
工程D:2−アミノ−2−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートの代わりに工程Cの生成物を使用する場合、類似の手順により、表題化合物を、10%の収率で、淡黄色の固体として得た。H−NMR(CDOD)8.32(b,2H);8.1(d,1H,J=8.46Hz);8.00(d,1H,J=8.52Hz);7.59(d,1H,J=8.61Hz);7.18(d,1H,J=8.58Hz);6.91(s,1H);4.1(t,2H,J=6.06Hz);3.91(d,2H,J=10.98Hz);3.03(d,2H,J=10.95Hz);3.32(b,2H);1.9−1.8(m,2H);1.1(t,3H,J=7.35Hz)。
実施例51
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−ヨード−4−オクチルアニリン:CHOH(1.5ml)中4−オクチルアニリン(0.33g、1.6mmol)およびH(30%、0.5ml)の撹拌混合物に、I(0.2g、0.8mmol)を添加し、そして混合物を、1晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、CHClで10mlにまで希釈し、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、黄色のペーストとして表題化合物(0.46g;86%)を得た。H−NMR(CDCl)7.44(d,1H,J=1.83Hz);6.93(dd,1H,J=8.07,1.86Hz);6.65(d,1H,J=8.1Hz);4.1(b,2H);2.43(t,2H,J=7.5Hz);1.54−1.49(m,2H);1.26(b,10H);0.87(t,3H,J=6.39Hz)。
工程B:2−ヨード−4−オクチルベンゼンチオール:35%HCl(0.2ml)中工程Aの生成物(0.4g;1.21mmol)の撹拌混合物に、HO(1ml)中NaNO(0.1g、1.3mmol)の氷冷溶液を、0℃で添加し、続いて、EtOHおよびHOの混合物(1ml:1.5ml)中KOH(0.085g、1.5mmol)およびCS2(0.173g、1.5mmol)の混合物を、2.5時間、室温で迅速に撹拌することによって、新たに調製したK−エチルキサンセート(ethylxhanthate)の溶液を添加した。得られた混合物を、5時間、55℃で撹拌し、次いで、室温にまで冷却し、そしてEtOAc(50ml)で抽出した。有機層を分離し、HOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣をEtOHで20mlにまで希釈し、そしてKOH(0.5g、3.62mmol)を添加した。これを5時間、還流下で撹拌し、そして混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、1MのHClで処置し、そしてEtOAc(20ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートし、そして残渣を、FCC(SiO、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、黄色のペーストとして表題化合物(0.1g;24%)を得、これを、そのまま次の工程で使用した。。H−NMR(CDCl)7.75(b,1H);7.28(d,1H,J=7.95Hz);7.00(dd,1H,J=7.95,2.0Hz);7.02(s,1H);2.51−2.45(m,2H);1.53(b,2H);1.25(b,10H);0.86(t,3H,J=6.42Hz)。
工程C:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、24%の収率で、白色固体として得た。H−NMR(CDCl)7.65(d,1H,J=8.16Hz);7.47(s,1H);7.1(d,1H,J=6.18Hz);7.1(s,1H);5.44(b,1H);4.16(b,4H);2.66(t,2H,J=7.5Hz);1.6−1.1(m,27 H);0.86(t,3H,J=6.18Hz)。
工程D:2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメートを、工程Cの生成物によって置き換えた場合、実施例36、工程Eに記載の手順に類似の手順により、淡黄色固体として、表題化合物(0.008g、38%)を得た。H−NMR(CDOD)7.74(d,1H,J=8.28Hz);7.6(s,1H);7.4(s,1H);7.2(dd,2H,J=8.34,1.59Hz);4.0(d,2H,J=11.46Hz);3.94(d,2H,J=11.46Hz);2.7(t,2H,J=7.53Hz);1.64(b,2H);1.34−1.26(b,10H);0.85(t,3H,J=4.8Hz)。
実施例52
2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
工程A:2−ヨード−4−オクチルフェノール:CHCl(10ml)中4−オクチルフェノール(0.15g、0.73mmol)、CFCOAg(0.25g、1mmol)およびI(0.185g、0.73mmol)の混合物を、0.5時間、0℃で、次いで、0.5時間、室温で撹拌した。溶液を、Celiteビーズを介して濾過し、そしてCHCl(30ml)で洗浄した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄褐色のオイルとして表題化合物(0.21g;87%)を得た。H−NMR(CDCl)7.32(d,1H,J=8.34Hz);7.28(d,1H,J=1.26Hz);6.98(dd,1H,8.37,1.71Hz);6.62(s,1H);4.69(t,2H,J=5.88Hz);3.62−3.38(m,4H);2.59(t,2H,J=7.29Hz);1.56−1.51(m,2H);1.34−1.2(m,10H);0.81(t,3H,J=6.48Hz)。
工程B:tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート:実施例36、工程Dにおいて、4−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−ヨードフェノールの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、53%の収率で、淡黄色のペーストとして得た。H−NMR(CDCl)7.33(d,1H,J=6.27Hz);7.32(s,1H);7.01(dd,1H,J=8.4,1.71Hz);6.59(s,1H);5.3(s,1H);4.17(s,4H);2.64(t,2H,J=7.77Hz);1.62−1.24(m,27H);0.86(t,3H,J=6.42Hz)。
工程C:2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール:実施例36、工程Eにおいて、tert−ブチル5−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル−カルバメートの代わりに工程Bの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、51%の収率で、オフホワイト色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)7.44(d,1H,J=1.98Hz);7.0(dd,1H,J=8.28,1.98Hz);6.87(d,1H,J=8.22Hz);5.11(s,1H);2.47(t,2H,J=7.5Hz);1.56−1.51(m,2H);1.27−1.26(m,10H);0.87(t,3H,J=6.45Hz)。
実施例53
2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸
工程A:N−ヒドロキシ−1H−インドール−4−カルボキシイミドアミド:HO(8ml)およびEtOH(2ml)中4−シアノインドール(0.64g;4.5mmol)、HCl×HNOH(1.1g;15.8mmol)、およびNa2CO(0.79g;7.43mmol)の混合物を、穏やかに、15分間撹拌し、次いで、6時間、N下で還流した。冷却後、ほとんどのEtOHを、減圧下で取り出し、そして生成物を、EtOAc(3×10ml)で抽出した。有機相を分離し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、クリーム色のフォームとして表題化合物(0.74g;94%)を得た。H−NMR(DMSO−d+CDCl+CDOD)7.4−7.3(m,1H);7.2−7.12(m,2H);7.01(t,1H,J=7.8Hz);6.74(d,1H,J=3.1Hz);3.68(HDO);1.71(broad s,HO)。
工程B:5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール:無水THF(2ml)中3,4−ジエトキシ安息香酸(0.11g;0.52mmol)、および工程Aの生成物(0.09g;0.51mmol)の溶液に、PyBroP(0.25g;0.54mmol)を添加し、続いて、DIPEA(0.21ml;1.22mmol)を、室温でN下で撹拌しながら添加した。2時間の撹拌後、混合物を、EtOAcで15mlにまで希釈し、飽和NHCl(2×5ml)、塩水で洗浄し、そして無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、無水トルエン(10ml)中に懸濁させた。それに、THF(0.5ml)中1MのTBAFを添加し、そして反応混合物を、3時間、N下で還流し、室温にまで冷却し、そして溶媒を減圧下で取り出した。残渣を、HO(5ml)で洗浄し、そしてFCC(SiO;CHCl)によって精製して、無色の固体として表題化合物(0.06g;34%)を得た。H−NMR(CDCl)8.42(s,1H);8.06(dd,1H,J=2,8.4Hz);7.83(d,1H,J=8.4Hz);7.74(d,1H,J=2Hz);7.54(d,1H,J=8.1Hz);7.37−7.31(m,3H);6.98(d,1H,J=8.5Hz);4.26−4.16(m,4H);1.5(m,6H)。
工程C:5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(インドリン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール:THF(0.35ml;0.35mmol)中の1MのBH中工程Bの生成物(0.06g;0.172mmol)の溶液に、TFA(0.4ml)を滴下により、0℃で、撹拌しながら添加した。添加を完了した(約5分間)後、反応を、HO(0.5ml)でクエンチし、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、EtOAcで10mlにまで希釈し、そして10%NaOH(2×2ml)、塩水で洗浄し、無水MgSO上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、クリーム色のフォームとして、表題化合物(0.026g;43%)を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。H−NMR(CDCl)7.78(dd,1H,J=1.9,7.2Hz);7.68(d,1H,J=1.9Hz);7.52(d,1H,J=7.2Hz);7.17(t,1H,J=7.7);6.97(d,1H,J=8.5Hz);6.75(d,1H,J=7.7Hz);4.19(m,4H);3.65(t,2H,J=8.9Hz);3.45(tr,2H,J=8.9Hz);1.7(broad s,1H+HO);1.49(m,6H)。
工程D:エチル2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)アセテート:実施例11、工程Aにおいて、n−オクチルアニリンの代わりに工程Eの生成物を使用し、そしてエチル3−イソシアナトプロピオネートの代わりにエチルイソシアナトアセテートを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、61%の収率で、無色の固体として得た。H−NMR(CDCl)8.11(d,1H,J=7.4Hz);7.78(dd,2H,J=2,7.1Hz);7.67(d,1H,J=2Hz);7.31(t,1H,J=8Hz);6.97(d,1H,J=8.5Hz);5.13(t,1H,J=5.1Hz);4.28−4.04(m,10H);3.61(t,1H,J−8.6Hz);1.52−1.47(m,6H);1.32(t,3H,J=7.1Hz);
工程E:2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Dの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、75%の収率で得た。H−NMR(DMSO−d)8.03(d,1H,J=9Hz);7.73(dd,1H,J=2,8Hz);7.61−7.59(m,2H);7.29(t,1H,J=7.9Hz);7.17(d,1H,J=8.6Hz);7.09(broad m,1H);4.17−4.0(m,4H);3.98(t,2H,J=5.8Hz);3.74(d,2H,J=5.2Hz);3.47(t,2H,J=9Hz);1.38−1.32(m,6H)。
実施例54
3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
工程A:エチル3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパノエート:実施例11、工程Aにおいて、n−オクチルアニリンの代わりに実施例16工程Cの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、52%の収率で得た。H−NMR(CDCl)8.1(d,1H,J=9Hz);7.79−7.75(m,2H);7.67(d,1H,J=2Hz);7.31(t,1H,J=8Hz);6.97(d,1H,J=8.5Hz);5.38(tr,1H,J=5.7Hz);4.24−4.12(m,6H);3.98(t,2H,J=8.6Hz);3.63−3.55(m,4H);2.61(t,2H,J=5.9Hz);1.27(t,3H,J=9Hz);
工程B:3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸:実施例11、工程Bにおいて、エチル3−(3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパノエートの代わりに工程Aの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、61%の収率で得た。H−NMR(CDCl)8.03(d,1H,J=9Hz);7.72(dd,1H,J=1.9,8.4Hz):7.59−7.56(m,2H);7.27(t,1H,J=7.9Hz);7.16(d,1H,J=8.6Hz);6.76(t,1H,J=5.3Hz);4.04−4.16(m,4H);3.92(t,2H,J=8.6Hz);3.43(tr,2H,J=8.4Hz);3.36−3.28(m,2H+HO);2.48−2.42(m,2H);1.37−1.32(m,6H)。
実施例55
S1P受容体活性の評価
実施例の選択された化合物を、Millipore Corporation,USAにおいて、S1P1受容体;[35S]−GTPgamaS結合アッセイを使用して、評価した。Milliporeにおける[35S]−GTPgamaS結合アッセイは、GPCR Profiler(商標)Custom Service Laboratory,Temecula,CA,Millipore,Inc.によって行い、S1P1受容体に対する選択された実施例の用量依存的アゴニスト選択性をモニターした。アッセイは、10μMの濃度から開始した8点の4倍用量応答曲線に供したサンプル化合物と共に行った。選択性は、化合物の最初の添加時、続いて、30℃での30分間のインキュベーション時に決定した。化合物のインキュベーション後、結合型[35S]−GTPgamaSを、濾過およびシンチレーション計測によって決定した。活性化および阻害の百分率の値を、S1P1における対照アゴニストと比べて決定し、そして表10に示す。
独立して、選択された化合物を、S1P1およびS1P3アゴニスト活性について評価した。S1P1アッセイシステムは、S1P1ヒト受容体を発現するCHO K1細胞由来の膜におけるGTPgama−S35結合であった。S1P3アッセイシステムは、S1P3ヒト受容体を発現するCHO K1細胞におけるカルシウム動員であった。いずれのアッセイによっても、CHO K1細胞におけるS1Pに対する有意なバックグランド応答は認められなかった。化合物は、最初に、10μMの濃度で試験した。いずれかの受容体タイプにおいて有意な有効性(efficacy)(S1Pに対し、Emax>0.15)を有するそれらの化合物を使用して、その受容体における濃度−効果(用量応答)曲線を作製した。これらの分析は、S1Pに対する化合物の有効性(Emax)および効力(potency)(EC50)を提供し、表10に示す。
Figure 2012505836
実施例56
リンパ球減少症アッセイ
研究を、vivoPharm Pty Ltd,Adelaide,Australiaにおいて実施して、本発明の化合物が、雌性BALB/cマウスにおいてリンパ球減少症を誘発する能力を決定した。0日目、27匹の雌性BALB/cマウスを、体重に基づいて、各3匹のマウスからなる9つのグループに無作為に振り分けた。動物に試験化合物の単回のi.p.投与を施し、そして投与の6時間後または24時間後のいずれかに、心臓穿刺によって、血液を回収した。3mg/kgの実施例40のによる処置では、非処置動物と比較して、6時間および24時間の両方において、リンパ球数の減少が示された(図1)。他の血液学的パラメータへの変化は観察されなかった。

Claims (29)

  1. 式(I):
    Figure 2012505836

    (ここで、Gは、任意の組み合わせで、1個以上の窒素、酸素または硫黄原子を含んでなる有機置換基を表し、Zは、少なくとも1つ芳香族中心を含んでなる有機部分を表し、XおよびYは、個別に、もしくは組み合わせで、アルキル、アルキル−アミノ、アルコキシ、O、N、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合、炭素環、ヘテロ環または以下から選択される基であり:
    Figure 2012505836

    ここで、Rは、Hまたはアルキルから選択され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し;
    ならびにここで、基J、mおよびDは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、シアノ、アリール、ヘテロ環、炭素環、場合により、炭素−炭素多重結合、炭素−ヘテロ多重結合を含有する1〜15個の炭素原子のアルキル鎖から選択され、ここで、1個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、SO、SO、NR’(ここで、R’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる)
    の化合物。
  2. Gは、以下から選択される基であり:
    Figure 2012505836

    ここで、Rは、独立して、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、CHOH、アルコキシ、CF、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、−CHCOOH、COOH、−OPO、−PO、環式ホスフェート、環式ホスホネートおよび/または塩、テトラゾールから選択され、そしてnは0〜4であるが、但し、アミノ基が基GのRと同じ炭素原子上に存在する場合、Rはヒドロキシルではなく、
    Figure 2012505836

    は、任意選択的な架橋基を表し;
    アスタリスクは、式(I)内の付着を示す
    請求項1に記載の化合物。
  3. X、YおよびZは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、以下から選択され:
    Figure 2012505836

    ここで、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、Rは、ハロゲン、H、重水素、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF、場合により、重水素、O、NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される)、S、SO、SO、ハロゲンのうちの1個以上を含有するアルキル鎖(20個までの炭素原子)、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合、炭素環、ヘテロ環、アミド、スルホンアミドから選択され、そしてAは、C、N、O、S、CO、C=NR、SOもしくはSOからなる群から独立して選択される1個以上の環原子または基を表し、Rは、連結基またはアルキル、アリール、ヘテロ環もしくは場合により置換されるアルキル鎖であり得る
    請求項1または2に記載の化合物。
  4. ZおよびGは、組み合わせで、以下の基から選択され:
    Figure 2012505836

    ここで、Rは、請求項1において基Gについて定義されるとおりであり、ここで、Aは、請求項3に記載のとおりに定義され、そしてXは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から選択され、そしてRは、請求項3において定義されるとおりであり、アスタリスクは、式(I)内の付着を示し、
    Figure 2012505836

    ここで、Aは、請求項3において定義されるとおりであり、そしてXおよびYは、ヘテロ原子またはO、N、S、SO、SO、COもしくはC=NRのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてRは、請求項3に記載のとおりに定義され、アスタリスクは、式(I)内の付着を示す
    請求項1または2に記載の化合物。
  5. 基Jは、H、アルキルまたは以下の基のうちの1つから選択され:
    Figure 2012505836

    ここで、Aは、請求項3において定義されるとおりであり、nは0〜10であり、Rは、ハロゲン、CN、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、CF、O、N、S、SO、SOのうちの1個以上を含有するアルキル鎖、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合である
    請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 基Dは、H、重水素、アルキル、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 基mは、非置換もしくは置換アリール、炭素環またはヘテロ環から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 以下:
    5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボン酸
    1−((5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
    N−(1H−テトラゾール−5−イル)メチル−4−オクチルベンジルアミン
    N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−4−n−オクチルアニリン
    2−(4−オクチルフェニルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
    2−((4−n−オクチルベンジルアミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
    2−((メチル(4−オクチルベンジル)アミノ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
    4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(4−オクチルフェニル)イミダゾリジン−2−オン
    2−(4−(4−n−オクチルフェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸
    2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,2,3−トリオール
    3−(3−(4−n−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
    3−(3−メチル−3−(4−オクチルフェニル)ウレイド)プロパン酸
    3−(3−(4−オクチルフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロパン酸
    2−(3−(4−オクチルベンジル)ウレイド)酢酸
    2−(3−(4−オクチルベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸
    2−(1−(4−オクチルベンジル)ヒドラジン−カルボキサミド)酢酸
    3−(5−オクチルインドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
    4−(4−(N−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート:
    4−(4−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−1−イル)プロピル)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
    4−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)フェニル)ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
    2−(4−(2−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
    2−((4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)エタノール
    2−(4−(5−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)チオフェン−2−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール
    2−(4−(3−((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)プロピル)ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオールヒドロクロリド
    1−((4’−(N−(3−メトキシフェニル)−N−メチルスルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
    2−(((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
    1−((4’−(((4−フルオロフェニル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−(4−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ブタ−2−エン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
    1−((4’−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ−2−エノイル)ビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−(4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    3’−(1−アドマンタニル)−4’メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−(3−(1−アドマントニル)−4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−(2−(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)エトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−(12−オキソ−12H−クロメノ[2,3−b]キノリン−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸:
    1−(4−((5−クロロベンゾフラン−3−イル)メトキシ)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
    2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    (E)−2−アミノ−2−(5−(5−(4−メチルスチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(3−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロポキシ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    5−(3,4−ジエトキシフェニル)−3−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
    2−アミノ−2−(5−(5−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(6−クロロ−5−(5−(4−プロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(1−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−(5−(3−ニトロ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    5−(3−(2−(2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾフラン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−プロポキシベンゾニトリル
    2−アミノ−2−(5−(5−(3−ブロモ−4−プロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−アミノ−2−(5−オクチルベンゾフラン−2−イル)プロパン−1,3−ジオール
    2−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)酢酸
    3−(4−(5−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドリン−1−カルボキサミド)プロパン酸
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. 化合物は、S1P受容体活性および/または発現をモジュレートする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を伴うその立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含んでなる製剤。
  11. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
  12. S1P受容体活性および/または発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  13. 自己免疫疾患のような不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための医薬品の製造のための、その立体異性または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含んでなる製薬の使用。
  14. 不適切なS1P受容体モジュレート活性および/または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための、その立体異性および/または同位体形態あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  15. 癌、固形腫瘍、血液障害、感染、免疫学的および免疫仲介障害、疼痛、脈間系、循環器系、肝疾患/損傷、肺の病状/損傷、低酸素症および/または同種移植片もしくは自家移植片拒絶の治療ならびに/あるいは免疫療法のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  16. 組織および/または器官の再生のための前駆細胞/幹細胞の動員のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載のの化合物の使用。
  17. ワクチン接種/免疫化のためのアジュバントとしての、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  18. 感染および/または感染性疾患の治療のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  19. プリオンおよび寄生体のようなウイルス、細菌または真菌感染以外の病原体の免疫療法のための、その立体異性および/または同位体形態ならびに/あるいは生理学的に認容性および/または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
  20. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、S1P受容体活性および/または発現のモジュレーションの方法。
  21. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、不適切なS1P受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに/あるいは病態の治療のための方法。
  22. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、免疫学的障害および/または免疫仲介障害あるいは移植片/同種移植片/自家移植片を治療する方法。
  23. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、癌の予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
  24. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、ウイルス、細菌または真菌感染の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
  25. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、プリオンおよび寄生体のようなウイルス、細菌または真菌感染以外の病原体の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
  26. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、増殖系および門脈系の病状/損傷、循環器系の病状/損傷、肝臓の病状/損傷、肺の病状/損傷、低酸素症および疼痛の防止および/または予防および/または治療および/または免疫療法の方法。
  27. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、免疫化/ワクチン接種の作用を促進する方法。
  28. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および/または同位体形態または薬学的に許容できる塩および/またはそれらの誘導体の有効量をそれを必要とする被験体に投与することによる、標的器官への薬物送達を改善する方法。
  29. 請求項1〜8のいずれか一項に記載のS1P受容体活性および/または発現のモジュレーター。
JP2011531305A 2008-10-17 2009-10-19 S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用 Pending JP2012505836A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2008905369A AU2008905369A0 (en) 2008-10-17 S1P Receptors Modulators and Their use Thereof
AU2008905369 2008-10-17
AU2009903644 2009-08-05
AU2009903644A AU2009903644A0 (en) 2009-08-05 S1P Receptors Modulators and their use Thereof
PCT/AU2009/001371 WO2010043000A1 (en) 2008-10-17 2009-10-19 S1p receptors modulators and their use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014192502A Division JP5963823B2 (ja) 2008-10-17 2014-09-22 S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012505836A true JP2012505836A (ja) 2012-03-08
JP2012505836A5 JP2012505836A5 (ja) 2013-02-07

Family

ID=42106136

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011531305A Pending JP2012505836A (ja) 2008-10-17 2009-10-19 S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用
JP2014192502A Active JP5963823B2 (ja) 2008-10-17 2014-09-22 S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014192502A Active JP5963823B2 (ja) 2008-10-17 2014-09-22 S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8592399B2 (ja)
EP (1) EP2344484B1 (ja)
JP (2) JP2012505836A (ja)
CN (1) CN102186845B (ja)
AU (1) AU2009304598B2 (ja)
CA (1) CA2740484C (ja)
ES (1) ES2590904T3 (ja)
NZ (1) NZ592748A (ja)
WO (1) WO2010043000A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015057388A (ja) * 2008-10-17 2015-03-26 アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用
WO2015129859A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 キッセイ薬品工業株式会社 新規なアニリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
JP2012517446A (ja) * 2009-02-10 2012-08-02 アボット・ラボラトリーズ S1p5受容体の作動薬および拮抗薬ならびにそれらの使用方法
CN103249712B (zh) * 2010-11-30 2016-03-02 艾达索高新材料无锡有限公司 用于合成可重复利用环氧树脂的化合物
EP2697195A1 (en) 2011-04-14 2014-02-19 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN102993027B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 中化蓝天集团有限公司 4-氟-n-异丙基苯胺的定向单烷基化制备方法
US8895753B2 (en) 2011-12-23 2014-11-25 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. S1P receptor modulating agent
US9376409B2 (en) 2012-05-09 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for making oxetan-3-ylmethanamines
CN104684560B (zh) 2012-07-27 2018-08-17 比奥根艾迪克Ma公司 作为s1p调节剂和/或atx调节剂的化合物
US8859598B2 (en) * 2012-10-04 2014-10-14 Allergan, Inc. 1, 2, 4-oxadiazoles azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2014063199A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Akaal Pharma Pty Ltd Organic compounds
CN104870446B (zh) 2012-11-07 2019-08-13 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
US8735433B1 (en) * 2012-11-14 2014-05-27 Allergan, Inc. Aryl oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304499B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
US20150051186A1 (en) * 2013-08-15 2015-02-19 Allergan, Inc. Aryl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
SG11201707418WA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
AU2016305496A1 (en) * 2015-08-11 2018-03-08 Akaal Pharma Pty Ltd Compositions comprising S1P receptor modulators
JP2019508400A (ja) 2016-02-09 2019-03-28 ファーマケア,インク. キノリノンリシルオキシダーゼ様2阻害剤とその使用
WO2018118782A2 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Oligomerix, Inc. Novel benzofuran, benzothiophene, and indole analogs that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
JP7273723B2 (ja) 2016-12-20 2023-05-15 オリゴメリックス インコーポレイテッド タウオリゴマーの形成を阻害する新規キナゾリノン及びその使用方法
CA3066423A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Trevena, Inc. Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
KR102017324B1 (ko) * 2018-04-30 2019-09-02 경북대학교 산학협력단 신규한 asm 활성 직접 억제 화합물 2-아미노-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체 및 이의 용도
US11801242B2 (en) 2018-10-09 2023-10-31 Duke University Compositions and methods for adjuvant cancer therapeutics
TWI838437B (zh) * 2018-12-06 2024-04-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 作為免疫調節劑的化合物及其製備方法和應用
CN109824685B (zh) * 2019-04-03 2021-03-23 辽宁中医药大学 马齿苋中化合物oleracone G及其提取分离方法与应用
BR112022003959A2 (pt) * 2019-09-05 2022-05-24 Trevena Inc Métodos para tratamento de epilepsia
CN114727977A (zh) 2019-11-19 2022-07-08 特维娜有限公司 化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法
AU2021228371A1 (en) * 2020-02-28 2022-10-13 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptor modulators
US12036286B2 (en) 2021-03-18 2024-07-16 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009159A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
WO2008064320A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2550646A (en) 1947-08-21 1951-04-24 Commercial Solvents Corp Polyamino alcohols and method for preparing them
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
FR2719044B1 (fr) 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US6221865B1 (en) * 1995-11-06 2001-04-24 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
FR2741876B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患(gvhd)の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
US6228868B1 (en) 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
ES2217882T3 (es) * 1998-12-18 2004-11-01 Basilea Pharmaceutica Ag 4-(aminoalcoxy)benzofuranos como inhibidores de n-miristoiltransferasa.
WO2001044223A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Abbott Laboratories Inhibitors of interleukin 5 gene expression
EP1370546A2 (en) * 2001-03-16 2003-12-17 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
AR037714A1 (es) * 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
US6951880B2 (en) 2002-05-16 2005-10-04 Genelabs Technologies, Inc. Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents
EP1572682A4 (en) 2002-12-20 2008-01-23 Pharmacia Corp ACYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS
ATE504590T1 (de) * 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren
SI1638551T1 (sl) * 2003-05-19 2012-04-30 Irm Llc Imunosupresivne spojine in sestavki
MXPA06002310A (es) * 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
WO2005032471A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
BRPI0512252A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Biolipox Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
CA2587566A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
JPWO2006115188A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 第一三共株式会社 ヘテロ環化合物
FR2887882B1 (fr) 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
CA2619101A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2007169194A (ja) 2005-12-21 2007-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−1−リン酸(s1p1,s1p4)受容体作動薬
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
DK1962830T3 (da) * 2005-12-23 2013-06-24 Glaxosmithkline Llc Azaindolhæmmere af aurorakinaser.
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−1−リン酸受容体アナログ
EP2003132B1 (en) * 2006-04-03 2014-03-05 Astellas Pharma Inc. Oxadiazole derivatives as S1P1 agonists
AR060632A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
TW200823182A (en) * 2006-08-01 2008-06-01 Praecis Pharm Inc Chemical compounds
PL2056807T3 (pl) 2006-08-17 2013-02-28 Univ Chicago Leczenie chorób zakaźnych
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CN101675053B (zh) * 2006-12-07 2014-03-12 健泰科生物技术公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
JP5284977B2 (ja) * 2006-12-07 2013-09-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
RU2009128062A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Эбботт Лэборетриз (Us) Соединения агонисты и антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата
JP5198293B2 (ja) 2007-02-13 2013-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
US20090118349A1 (en) * 2007-08-16 2009-05-07 Onco-Pharmakon Incorporated Bis-alkylating agents and their use in cancer therapy
US20100029729A1 (en) 2008-06-20 2010-02-04 Jose Luis Castro Pineiro Compounds
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
AU2009304598B2 (en) * 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
US20100160369A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
KR20110100624A (ko) * 2008-12-18 2011-09-14 메르크 세로노 에스. 에이. 다발성 경화증의 치료에 유용한 옥사디아졸 융합된 헤테로사이클릭 유도체
WO2014063199A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Akaal Pharma Pty Ltd Organic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009159A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-06 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
WO2008064320A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015057388A (ja) * 2008-10-17 2015-03-26 アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用
WO2015129859A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 キッセイ薬品工業株式会社 新規なアニリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JPWO2015129859A1 (ja) * 2014-02-28 2017-03-30 キッセイ薬品工業株式会社 新規なアニリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US9718771B2 (en) 2014-02-28 2017-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aniline derivative, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
US9988350B2 (en) 2014-02-28 2018-06-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aniline derivative, pharmaceutical composition containing same, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ592748A (en) 2013-01-25
JP2015057388A (ja) 2015-03-26
EP2344484B1 (en) 2016-06-08
EP2344484A4 (en) 2012-07-18
US9707205B2 (en) 2017-07-18
CA2740484A1 (en) 2010-04-22
WO2010043000A1 (en) 2010-04-22
AU2009304598B2 (en) 2015-01-29
US20110318388A1 (en) 2011-12-29
US8592399B2 (en) 2013-11-26
CA2740484C (en) 2021-09-21
CN102186845B (zh) 2016-09-07
US20140066427A1 (en) 2014-03-06
US20160038455A1 (en) 2016-02-11
ES2590904T3 (es) 2016-11-24
US9193716B2 (en) 2015-11-24
JP5963823B2 (ja) 2016-08-03
AU2009304598A1 (en) 2010-04-22
CN102186845A (zh) 2011-09-14
EP2344484A1 (en) 2011-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5963823B2 (ja) S1p受容体モジュレーターおよびそれらの使用
US9181182B2 (en) S1P receptors modulators
JP5975025B2 (ja) イミダゾピリジン化合物
TW200823182A (en) Chemical compounds
KR20120098796A (ko) 치료적 유용성을 지니는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물
WO2014063199A1 (en) Organic compounds
US11970484B2 (en) LXR modulators with bicyclic core moiety
JP2020002165A (ja) ジピコリルアミン誘導体及びそれらの薬学的使用
JPWO2017131149A1 (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
JP2014500264A (ja) スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターとしての新規オキシム誘導体
JP2014503501A (ja) 治療的有用性を伴う受容体調節因子としての新規化合物
US20120264716A1 (en) Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP2013544837A (ja) スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターとしての新規オキシムアゼチジン誘導体
JP2013544832A (ja) スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターとしての新規オキサジアゾール誘導体
NZ726105B2 (en) Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140123

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140421

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140523