DE69133471T2

DE69133471T2 - Azolderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren von Superoxidradikalen

Info

Publication number: DE69133471T2
Application number: DE69133471T
Authority: DE
Inventors: Masatoshi Naruto-shi CHIHIRO; Hajime Komatsu; Michiaki Itano-gun TOMINAGA; Yoichi Tokushima-shi Yabuuchi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2011-11-30
Also published as: DK0934937T3; ES2144403T3; DE69132944T2; CA2547947C; DK0513387T3; DK1130017T3; EP0513387B1; CA2396738C; CA2074933C; EP0513387A1; DE69132944D1; JP2829451B2; JP3182556B2; US6080764A; DE69132006T2; HK1003938A1; AU8936791A; EP1130017A3; ES2173683T3; WO1992009586A1

Description

TECHNISCHES GEBIET:
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Superoxidradikalinhibitor, der ein Azolderivat als Wirkstoff enthält.
STAND DER TECHNIK:
Es wird vermutet, dass neutrophile Leukozyten eine keimtötende Aktivität gegenüber fremden Eindringlingen in lebenden Körpern mittels einer Wanderungsreaktion, einer Zuführwirkung, der Bildung des Superoxidradikals (O₂ ^–) und der Freisetzung von lysosomalem Enzym zeigen und eine wichtige Rolle beim Schutz des lebenden Körpers spielen. Während neutrophile Leukozyten die obige Reaktion zum Schutz des lebenden Körpers besitzen, wurde klar, dass das Superoxidradikal, das von Geweben oder neutrophilen Leukozyten während der Ischämie von Geweben und nachfolgender Blutreperfusion oder während akuter Entzündung in einem frühen Stadium Zellen zerstört und so Funktionsstörungen von Geweben verursacht [B. R. Lucchesi: Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Bd. 26, Seite 201 (1986); B. A. Freeman et al.: Laboratory Investigation, Bd. 47, Seite 412 (1982); E. Braunwald, R. A. Kloner: Journal of Clinical Investigation, Bd. 76, Seite 1713 (1985); J. L. Romson et al.: Circulation, Bd. 67, Seite 1016 (1983)].
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
Auf Basis des Gedankens, dass die Hauptursache für die obigen Störungen in Zellen, insbesondere die Störungen nach der Ischämie und Reperfusion in Herz, Gehirn, Nieren, Lunge und dem Verdauungstrakt im Superoxidradikal liegt, das durch neutrophile Leukozyten freigesetzt wird, ist es ein erfindungsgemässes Ziel, ein neues Arzneimittel zur Hemmung der Freisetzung des Superoxidradikals bereitzustellen.
Die Erfinder haben Studien im Hinblick auf das obige Ziel durchgeführt und im Ergebnis festgestellt, dass bestimmte Azolderivate eine sehr starke Hemmaktivität gegenüber der Freisetzung des Superoxidradikals in lebenden Körpern zeigen. Die vorliegende Erfindung beruht auf weiteren Studien auf Basis dieses Befundes.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung einen Superoxidradikalinhibitor, der als Wirkstoff mindestens eines der im anhängenden Patentanspruch 1 spezifizierten Thiazolderivate enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine Aktivität, die Freisetzung des Superoxidradikals aus neutrophilen Leukozyten zu hemmen oder das Superoxidradikal zu entfernen. Entsprechend haben sie eine Wirkung, die in vivo-Produktion peroxidierter Lipide zu verhindern oder zu erniedrigen. Folglich sind die Verbindungen verwendbar als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung unterschiedlicher Störungen und Krankheiten, die verursacht sind durch übermässige Erzeugung von Superoxidradikal, in vivo-Akkumulation peroxidierter Lipide oder Defekt von Schutzorganisationen dafür. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Arzneimittel verwendbar im Gebiet der Pharmazie als Arzneimittel für den Schutz unterschiedlicher Gewebezellen vor Störungen, die im Zusammenhang stehen mit Ischämie und Blutreperfusion, beispielsweise ein Heilmittel für Geschwüre des Verdauungstrakts (z.B. Stressgeschwür), ein Heilmittel für ischämische Herzkrankheit (z.B. Myokardinfarkt, Arrhytmie), ein Heilmittel für cerebrovaskuläre Krankheiten (z.B. Hirnblutung, Hirninfarkt, temporale cerebrale ischämische Attacke), sowie ein die Leber- und Nierenfunktion verbesserndes Mittel für Störungen, die durch Transplantate, Mikrozirkulationsversagen usw. verursacht sind, oder als Mittel zur Hemmung verschiedener Zellfunktionsstörungen, von denen man annimmt, dass sie durch das Superoxidradikal verursacht sind, das durch andere Faktoren als Ischämie anomal erzeugt wird, beispielsweise ein Heilmittel für die Bechcet-Krankheit, Entzündung der Hautgefässe, Colitis ulcerosa, bösartiges Rheuma, Arthritis, Arteriosklerose, Diabetis mellitus usw.
In der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971 wird beschrieben, dass die Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
(worin R¹ eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R² eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Phenylalkylgruppe, die mit einer Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, sowie einer Phenylgruppe; und A eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) Eigenschaften haben, die vorteilhaft sind für Fibrinolyse, Plättchenklebrigkeit, Geschwüre und immunologische Behandlungen, und verwendet werden können für die Vorbeugung und Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose, Magengeschwüre und Hypersekretion.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen enthalten die Thiazolderivate mit der folgenden allgemeinen Formel (A)
[worin R^A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; R^1A und R^2A jeweils eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe bedeuten; R^3A ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; R^A an der 4- oder 6-Position am Phenylring substituiert ist; R^1A und R^2A sollten nicht gleichzeitig eine Methoxygruppe sein] und ihre Salze einige Verbindungen, die in ihrer chemischen Struktur ähnlich sind zu den Verbindungen des obigen Standes der Technik; die erfindungsgemässen Verbindungen sind jedoch nicht in diesem Stand der Technik offenbart. Ferner weisen die erfindungsgemässen Verbindungen, wie in den pharmakologischen Tests, die später in Tabelle 16 angegeben sind, gezeigt ist, sehr starke Hemmaktivitäten für die Freisetzung des Superoxidradikals auf, selbst wenn sie mit den ähnlichsten Verbindungen verglichen werden.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, die in den beigefügten Ansprüchen 2 bis 12 spezifiziert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren, die in den beigefügten Patentansprüchen 13 und 14 spezifiziert sind, sowie die pharmazeutische Zusammensetzung des beigefügten Anspruchs 15.
BESTER WEG ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG:
Jede in der vorliegenden Beschreibung angegebene Gruppe ist im einzelnen wie folgt.
Beispiele für die Alkoxygruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy, Dodecyloxy, Tridecyloxy, Tetradecyloxy, Pentadecyloxy; Hexadecyloxy, Heptadecyloxy, Octadecyloxy und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylgruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylthiogruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylsulfonylgruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl und dergleichen.
Als das Halogenatom lassen sich beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- und ein Iodatom anführen.
Als Niederalkanoylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, tert-Butylcarbonyl, Hexanoyl und dergleichen, anführen.
Beispiele für die Niederalkoxycarbonylgruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen.
Als Niederalkylendioxygruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige Alkylendioxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Tetramethylendioxy und dergleichen, anführen.
Als Alkylgruppe lassen sich zusätzlich zu den Niederalkylgruppen von oben geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Octadecyl und dergleichen, anführen.
Als Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen anführen, deren Alkylreste jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 6-Propoxycarbonylhexyl, 5-Isopropoxycarbonylpentyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonylethyl, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl, 2-Pentyloxycarbonylethyl, Hexyloxycarbonylmethyl und dergleichen.
Als die Carbamoyl-niederalkylgruppe lassen sich Carbamoylalkylgruppen anführen, deren Alkylreste jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 1-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 4-Carbamoylbutyl, 5-Carbamoylpentyl, 6-Carbamoylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-carbamoylethyl, 2-Methyl-3-carbamoylpropyl und dergleichen.
Als Beispiele der 2,3-Dihydroindenylgruppe, die eine Oxogruppe oder/und eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, lassen sich 2,3-Dihydroindenylgruppen anführen, die jeweils eine Oxogruppe oder/und eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben, wie 1-Oxo-7-hydroxy-2,3-dihydroindenyl, 1-Oxo-6-hydroxy-2,3-dihydroindenyl, 1-Oxo-5-hydroxy-2,3-dihydroindenyl, 1-Oxo-4-hydroxy-2,3-dihydroindenyl, 1-Oxo-2,3-dihydroindenyl, 2-Oxo-2,3-dihydroindenyl, 2-Oxo-7-hydroxy-2,3-dihydroindenyl und dergleichen.
Beispiele für die Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 5 Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkoxygruppe, einer Tri-niederalkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe, einer Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, einer Niederalkenyloxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Phenylgruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Gruppe der Formel
(worin A, l, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind), einer Niederalkanoylgruppe, einer Niederalkanoyloxygruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die 1 bis 4 Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Phenylniederalkoxygruppe, einer Niederalkanoyloxygruppensubstituierten Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoyloxygruppe, einer Amidinogruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkoxygruppe, einer Carboxy-substituierten Niederalkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer Niederalkoxy-substituierten Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen, einer Niederalkenylgruppe, einer Aminothiocarbonyloxygruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, einer Aminocarbonylthiogruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, einer Niederalkanoyl- substituierten Niederalkylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Gruppe der Formel
(R²¹ und R²², sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe), einer Phenylniederalkoxycarbonylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Niederalkinylgruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe, einer Carboxy-substituierten Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkenylgruppe, einer Carboxy-substituierten Niederalkenylgruppe, einer Halogen-substituierten oder unsubstituierten Niederalkylsulfonyloxygruppe, die ein Halogenatom haben kann, einer Niederalkoxy-substituierten Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkenylgruppe mit Halogenatomen und einer Phenyl-niederalkoxygruppe, oder für die Phenylgruppe mit einer Niederalkylendioxygruppe sind Phenylgruppen, die jeweils am Phenylring 1 bis 5 Substituenten haben, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-18-Alkoxygruppe, einer Silyloxygruppe, die mit 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenyloxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Phenylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6- Alkylsulfinylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Gruppe der Formel
[worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet; l 0 oder 1 bedeutet; R und R jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe mit einer Aminogruppe, die als Substituenten ein bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen haben kann, bedeuten, R⁸ und R⁹ sowie das benachbarte Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, ferner zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden können. Der heterocyclische Ring kann eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten haben]; einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die als Substituenten 1 bis 4 Gruppen haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenylalkoxygruppe, deren Alkoxyeinheit eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Phenylalkoxygruppe ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Hydroxygruppen oder geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppe, einer Amidinogruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylalkoxygruppe, deren Alkoxyrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppe ist, einer Carboxyalkoxygruppe, deren Alkoxyrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppe ist, einer Mercaptogruppe, einer Alkoxyalkoxygruppe, deren Alkoxyrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppe ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenylgruppe, einer Thiocarbonyloxygruppe mit einer Aminogruppe, die 1 bis 2 geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, einer Carbonylthiogruppe mit einer Aminogruppe, die 1 bis 2 geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoylgruppen, einer Carboxygruppe, einer Gruppe der Formel
(R²¹ und R²² sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe), einer Phenylalkoxygruppe, deren Alkoxyrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppe ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkinylgruppe, einer Alkoxycarbonylalkylgruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest, einer Carboxyalkylgruppe, deren Alkylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe ist, einer Alkoxycarbonylalkenylgruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenylrest, einer Carboxyalkenylgruppe, deren Alkenylrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_2-6-Alkenylgruppe ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, die 1 bis 3 Halogenatome haben kann, einer Alkoxyalkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyrest eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppe ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Halogenatomen und einer Phenylalkoxygruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest oder Phenylgruppen mit jeweils einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-4-Alkylendioxygruppe, wie beispielsweise Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3-Butoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,4-Dipentyloxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Butylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Pentylphenyl, 4-Hexylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Diethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 3,4,5-Trihydroxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Ethylthiophenyl, 3-Ethylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Isopropylthiophenyl, 4-Pentylthiophenyl, 4-Hexylthiophenyl, 3,4-Dimethylthiophenyl, 3,4-Diethylthiophenyl, 2,5-Dimethylthiophenyl, 2,6-Dimethylthiophenyl, 3,4,5-Trimethylthiophenyl, 2-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 2-Ethylsulfonylphenyl, 4-Isopropylsulfonylphenyl, 4-Pentylsulfonylphenyl, 4-Hexylsulfonylphenyl, 3,4-Dimethylsulfonylphenyl, 3,4-Diethylsulfonylphenyl, 2,5-Dimethylsulfonylphenyl, 2,6-Dimethylsulfonylphenyl, 3,4,5-Trimethylsulfonylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 3,4,5-Trinitrophenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Propylaminophenyl, 2-Isopropylaminophenyl, 3-Butylaminophenyl, 4-Pentylaminophenyl, 2-Hexylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-(N-Methyl-N-ethylamino)phenyl, 3-Dihexylaminophenyl, 2-(N-Methyl-N-acetylamino)phenyl, 4-(N-Acetylamino)phenyl, 3-(N-Acetylamino)phenyl, 4-(N-Formylamino)phenyl, 4-(N-Isobutyrylamino)phenyl, 2-(N-Pentanoylamino)phenyl, 3,4-Di(N-acetylamino)phenyl, 3,4-Diaminophenyl, 3,4,5-Triaminophenyl, 2,6-Diaminophenyl, 2,5-Diaminophenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Carbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 2-Formylphenyl, 3-Propionylphenyl, 4-Isobutyrylphenyl, 2-Pentanoylphenyl, 3-Hexanoylphenyl, 3,4-Diacetylphenyl, 2,5-Diacetylphenyl, 3,4,5-Triacetylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl, 3-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 3-Propoxycarbonylphenyl, 4-Butoxycarbonylphenyl, 4-Pentyloxycarbonylphenyl, 4-Hexyloxycarbonylphenyl, 3,4-Diethoxycarbonylphenyl, 2,5-Diethoxycarbonylphenyl, 2,6-Diethoxycarbonylphenyl, 3,4,5-Triethoxycarbonylphenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Dicarboxyphenyl, 2,5-Dicarboxyphenyl, 2,6-Dicarboxyphenyl, 3,4,5-Tricarboxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2,3-Trimethylendioxyphenyl, 3,4-Tetramethylendioxyphenyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-pentyloxyphenyl, 2-Hydroxy-5-tert-butylphenyl, 3,5-Dichlor-4-aminophenyl, 3-(N-Acetylamino)-4-hydroxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 3-(N-Methyl-N-acetylamino)-4-methoxyphenyl, 3-Nitro-4-(N-acetylamino)phenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxy-5-iodphenyl, 3,4-Dimethoxy-5-bromphenyl, 3,5-Diiodo-4-hydroxyphenyl, 4-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)phenyl, 3-(Tri-tert-butylsilyloxy)phenyl, 2-(Trimethylsilyloxy)phenyl, 3-Amino-4-(dimethyl-tert-butylsilyloxy)phenyl, 4-Allyloxyphenyl, 2-Vinyloxyphenyl, 3-(2-Butenyloxy)phenyl, 2-(3-Butenyloxy)phenyl, 3-(1-Methylallyloxy)phenyl, 4-(2-Pentenyloxy)phenyl, 2-(2-Hexenyloxy)phenyl, 3-Methyl-4-allyloxyphenyl, 3-Methoxy-4-octadecyloxyphenyl, 4-Dimethylamidophenyl, 2-Methylamidophenyl, 3-Ethylamidophenyl, 4-Propylamidophenyl, 2-Isopropylamidophenyl, 3-Butylamidophenyl, 4-Pentylamidophenyl, 2-Hexylamidophenyl, 3-Diethylamidophenyl, 4-(N-Methyl-N-propylamido)phenyl, 2-Methylsulfinylphenyl, 3-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfinylphenyl, 2-Ethylsulfinylphenyl, 3-Ethylsulfinylphenyl, 4-Ethylsulfinylphenyl, 4-Isopropylsulfinylphenyl, 4-Pentylsulfinylphenyl, 4-Hexylsulfinylphenyl, 3,4-Dimethylsulfinylphenyl, 3,4-Diethylsulfinylphenyl, 2,5-Dimethylsulfinylphenyl, 2,6-Dimethylsulfinylphenyl, 3,4,5-Trimethylsulfinylphenyl, 3-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl, 2-Acetyloxyphenyl, 3-Acetyloxyphenyl, 4-Acetyloxyphenyl, 2-Formyloxyphenyl, 3-Propionyloxyphenyl, 4-Isobutyryloxyphenyl, 2-Pentanoyloxyphenyl, 3-Hexanoyloxyphenyl, 3,4-Diacetyloxyphenyl, 2,5-Diacetyloxyphenyl, 3,4,5-Triacetyloxyphenyl, 3,5-Bis(acetylamino)phenyl, 2-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Amidinophenyl, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-nitrophenyl, 4-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 3-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 2-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 4-Hydroxy-3-acetylaminophenyl, 4-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl, 4-(β-D-Glucopyranosyloxy)phenyl, 4-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl, 3,5-Bis(dimethylamino)phenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Acetylamino-4-(methyl-1-piperazinyl)phenyl, 3-Nitro-4-morpholinophenyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-nitrophenyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-nitrophenyl, 4-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 4-Morpholino-3-aminophenyl, 4-Hydroxy-3-aminophenyl, 4-Hydroxy-3-(2-dimethylaminoethylamino)phenyl, 4-Methoxy-3-(4-acetyl-1-piperazinyl)phenyl, 4-Methoxy-3-(1-piperazinyl)phenyl, 4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl, 4-Methoxy-3-(4-ethyl-1-piperazinyl)phenyl, 4-Hydroxy-3-aminophenyl, 4-Hydroxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl, 4-Methoxy-3-[(1-pyrolidinyl)methyl]phenyl, 3,5-Diacetyloxyphenyl, 3-Methoxy-5-methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxy-5-carboxyphenyl, 3-Methoxy-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl, 3-Methoxy-5-[(1- pyrrolidinyl)carbonyl]phenyl, 3-Methoxy-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl, 3-Amino-4-carboxyphenyl, 3-Carbamoyl-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-dimethylamidophenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-methoxycarbonylmethoxyphenyl, 4-Allyloxy-3-methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxy-4-carboxymethoxyphenyl, 4-Hydroxy-4-allyl-3-methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxy-4-allyloxyphenyl, 4-Hydroxy-3-carboxy-5-allylphenyl, 4-Mercapto-3-carboxyphenyl, 5-Nitro-4-hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl, 5-Nitro-3-methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-methoxymethoxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-5-aminophenyl, 3-Carboxy-5-aminophenyl, 5-Methoxycarbonyl-3-brom-2-aminophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-(1,1-dimethyl-2-propenyl)phenyl, 2-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-(2-isopropenyl)phenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-methylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-aminophenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-propylphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-aminophenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-chlorphenyl, 3-Carboxy-6-hydroxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3,4-Dibutoxyphenyl, 3,4-Dipropoxyphenyl, 3-Methoxy-4-ethoxyphenyl, 3-Propoxy-4-methoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl, 3,4-Didecyloxyphenyl, 2,4-Diethoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-propoxyphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-isobutylphenyl, 3-Carboxy-4-acetylaminophenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)phenyl, 3-Carboxy-4-amino-6-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxy-5-(2,3-dihydroxypropyl)phenyl, 3-Carboxy-4-aminophenyl, 3-Carboxy-4-acetyloxyphenyl, 3-Ethyl-4-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-5-hydroxyphenyl, 4-Carboxy-3,5-dihydroxyphenyl, 3-Carboxy-4,6-dihydroxyphenyl, 5-Methoxycarbonyl-3-amino-2-hydroxyphenyl, 2-Allyloxy-5-methoxycarbonylphenyl, 3-Carboxy-6-methoxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-6- hydroxyphenyl, 3-Carbonyl-6-allyloxyphenyl, 3-Carboxy-5-nitro-6-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-5-allyl-6-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-6-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-5-amino-6-hydroxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-dimethylaminothiocarbonyloxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-dimethylaminocarbonylthiophenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-(2,3-dihydroxypropyl)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-formylmethylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)phenyl, 3-Ethoxycarbonyl-4-acetylaminophenyl, 3-Methoxycarbonyl-5-hydroxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-acetylamino-6-hydroxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-6-methoxyphenyl, 4-Propoxy-3-ethoxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-5-allyl-6-hydroxyphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-(2-butenyloxy)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-(1-methyl-2-propenyl)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-(2-isopentenyloxy)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-(1,1-dimethyl-2-propenyl)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-(2-methyl-2-propenyloxy)phenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-(2-methyl-2-propenyl)phenyl, 5-Chlor-4-hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-methylphenyl, 3,5-Dinitro-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-nonyloxycarbonylphenyl, 4-Hydroxy-3-benzyloxycarbonylphenyl, 4-Hydroxy-3-(2-methyl-2-propenyl)-5-benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3-(2-methyl-2-propenyl)-5-nonyloxycarbonylphenyl,
4-[2-(1-Piperidinyl)ethylamino]-3-carboxyphenyl, 4-Methoxy-3-carboxyphenyl, 2-Methyl-4-hydroxy-5-carboxyphenyl, 3-Ethyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-hydroxyphenyl, 4-(2-Hydroxy-3-carboxyphenyl)phenyl, 4-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4- thiazolyl]-3-hydroxy-2-carboxyphenyl, 4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl, 4-Ethoxy-3-carboxyphenyl, 4-n-Butoxy-3-n-butoxycarbonylphenyl, 4-n-Butoxy-3-carboxyphenyl, 3-Acetylmethyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-n-Butyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-Allyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3-Formyl-4-hydroxy-5-carboxyphenyl, 5-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-(2-Methoxycarboxyethyl)-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Methylaminomethyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-(2-Carboxyvinyl)-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-(2-Methoxycarboxyvinyl)-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Acetyl-4-hydroxy-3-carboxymethyl, 5-Phenyl-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Bromo-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Cyano-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 4,5-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Methoxy-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Ethylamino-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 5-Acetylamino-4-hydroxy-3-carboxyphenyl, 3,5-Dicarboxy-4-hydroxyphenyl, 4-Methoxy-3-carboxyphenyl, 4-Ethoxy-3-carboxyphenyl, 4-n-Butoxy-3-carboxyphenyl, 4-Dimethylamino-3-hydroxyphenyl, 4-Dimethylamino-3-hydroxymethylphenyl, 4-Dimethylamino-3-methoxycarboxyphenyl, 4-Trifluormethylsulfonyloxy-3-methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxymethoxycarbonyl-4-methoxymethoxy-5-(1-propenyl)phenyl, 3-Methoxymethoxycarbonyl-4-methoxymethoxy-5-formylphenyl, 3-Methoxymethoxycarbonyl-4-methoxymethoxy-5-acetylmethylphenyl, 5-(2-Methyl-2-propenyl)-4-methoxymethoxy-3-methoxymethoxycarbonylphenyl und dergleichen.
Als Beispiele für die 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom, lassen sich anführen:
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Pyridyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridylthienyl, Chinolyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazylthienyl, Pyrrolyl, Carbostyril, 3,4-Dihydrocarbostyril, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolidinyl, Isochinolyl, Chinazolidinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Chromanyl, Isoindolinyl, Isochromanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolidinyl, Phenothiazinyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzo[b]furyl, Benzothienyl, Phenoxythienyl, Phenoxazinyl, 4H-Chromenyl, 1H-Indazolyl, Phenazinyl, Xanthenyl, Thiantrenyl, Isoindolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrrolinyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Chinuclidinyl, 1,4-Benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalenyl, Phenanthridinyl, 1,4-Dithianaphthalenyl, Dibenzo[b,e]azepin und 6,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Gruppe
(A und l sind wie oben definiert; R²³ und R²⁴ sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; ferner können R²³ und R²⁴ sowie das benachbarte Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; diese 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben), einer Cyanogruppe, einer Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-niederalkoxycarbonylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten haben kann, lassen sich anführen: heterocyclische Ringe mit jeweils 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-18-Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel
(A ist wie oben definiert; R²³ und R²⁴ sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe, ferner können R²³ und R²⁴ sowie das benachbarte Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden, wobei dieser heterocyclische Ring eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe als einen Substituenten haben kann), einer Cyanogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6- Alkoxycarbonylgruppe mit einer Aminogruppe, die eine bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, wie beispielsweise Dibenzo[b,e]azepin-3-yl-6-on, 4-Oxo-1,4-dihydrochinolyl, 1-Oxopyridyl, 2-Oxopyridyl, 1-Methyl-3,4-dihydrocarbostyril, 1-Ethylcarbostyril, 1-Butyl-3,4-dihydrocarbostyril, 1-Hexylcarbostyril, 1-Octadecyl-3,4-dihydrocarbostyril, 3-Oxo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1-Octadecyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1-Benzoylcarbostyril, 4-Benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazolyl, 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 4-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril, 4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazolyl, 4-Benzoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 4-Acetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 4-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 2-Methylthiobenzothiazolyl, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 1-Acetylindolinyl, 2-Oxobenzoimidazolyl, 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 10-Acetylphenothiazinyl, 2-Oxobenzothiazolyl, 2-Oxobenzoxazolyl, 2-Oxo-3-methylbenzothiazolyl, 1,3-Dimethyl-2-oxobenzoimidazolyl, 6-Hydroxy-3,4-dimethylchinolyl, 4-Oxopyridyl, 1-Propyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 4-Pentyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 1-Propanoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1-Butylcarbostyril, 4-Pentanoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazolyl, 4-Hexanoyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 2-Ethylthiobenzoxazolyl, 2-Propylthiobenzoimidazolyl, 2-Butylthiobenzothiazolyl, 6-Pentylcarbostyril, 7-Hexylthio-3,4-dihydrocarbostyril, 2-Carboxypyridyl, 2-Carboxypyrrolyl, 2-Ethoxycarbonylpyridyl, 2-Methoxycarbonylpyrrolyl, 1-Methylpyridinium, 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl, 2-Methoxycarbonylfuryl, 2-Carboxyfuryl, 2-Dimethylaminocarbonylpyridyl, 2-Acetylpyrrolyl, 2-Hydroxymethylpyridyl, 2-Ethoxycarbonyl-4-methylpyridyl, 2-Carboxy-4-methylpyridyl, 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carboxypyridyl, 2-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)pyridyl, 2-Dimethylaminomethylpyridyl, 2-Ethoxycarbonylthienyl, 2-Methyl-7-carboxybenzofuryl, 2-Carboxythienyl, 4-Ethoxycarbonylthiazolyl, 4-Carboxythiazolyl, 4-Methyl-5-carboxythiazolyl, 3-Carboxypyridyl, 2,2-Dimethyl-7-carboxy-2,3-dihydrobenzo[b]furyl, 4-Carboxypyridyl, 2-Methyl-4-carbamoylpyridyl, 2,6-Dimethyl-3-carbamoylpyridyl, 2-Phenylaminothiocarbonylpyridyl, 2-Methyl-3-carboxypyridyl, 2,6-Dimethyl-3-carboxypyridyl und dergleichen.
Als Niederalkenyloxygruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_2-6-Alkenyloxygruppen anführen, wie beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy, 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 1-Methylallyloxy, 2-Pentenyloxy, 2-Hexenyloxy und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylsulfinylgruppe sind geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylsulfinylgruppen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Butylsulfinyl, tert-Butylsulfinyl, Pentylsulfinyl, Hexylsulfinyl und dergleichen.
Als Niederalkanoyloxygruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkanoyloxygruppen nennen, wie beispielsweise Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, tert-Butylcarbonyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.
Beispiele der Tri-niederalkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe sind Silyloxygruppen, die jeweils mit drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppen substituiert sind, wie beispielsweise Trimethylsilyloxy, Triethylsilyloxy, Triisopropylsilyloxy, Tributylsilyloxy, Tri-tert-butylsilyloxy, Tripentylsilyloxy, Trihexylsilyloxy, Dimethyl-tert-butylsilyloxy und dergleichen.
Als Beispiele für die Phenyl-niederalkylgruppe, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring und eine Hydroxylgruppe als Substituenten an der Niederalkylgruppe haben kann, lassen sich Phenylalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppenrest, die jeweils ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring und eine Hydroxylgruppe als Substituenten an der Niederalkylgruppe haben können, anführen, wie beispielsweise Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-Phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-Phenylpropyl, 2-Methoxybenzyl, 2-(3-Methoxyphenyl)ethyl, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 3-(2-Ethoxyphenyl)propyl, 4-(3-Ethoxyphenyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-isopropoxyphenyl)ethyl, 5-(4-Pentyloxyphenyl)pentyl, 6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl, 3,4-DimethoXybenzyl, 2,5-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 1-Phenyl-1-hydroxymethyl, 2-Phenyl-1-hydroxyethyl, 1-Phenyl-2-hydroxyethyl, 3-Phenyl-1-hydroxypropyl, 4-Phenyl-4-hydroxybutyl, 5-Phenyl-5-hydroxypentyl, 6-Phenyl-6-hydroxyhexyl, 2-Methyl-3-phenyl-hydroxypropyl, 1-(2-Methoxyphenyl)-1-hydroxymethyl, 2-(3-Methoxyphenyl)-1-hydroxyethyl, 3-(2-Ethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl, 4-(3-Ethoxyphenyl)-3- hydroxybutyl, 5-(4-Pentyloxyphenyl)-4-hydroxypentyl, 6-(4-Hexyloxyphenyl)-5-hydroxyhexyl, 6-(4-Hexyloxyphenyl)-1-hydroxyhexyl, 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-hydroxymethyl, 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-hydroxymethyl und dergleichen.
Beispiele der Benzoylgruppe, die Niederalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind Benzoylgruppen, die jeweils ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben können, wie beispielsweise Benzoyl, 2-Methoxybenzoyl, 3-Methoxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 2-Ethoxybenzoyl, 3-Ethoxybenzoyl, 4-Isopropoxybenzoyl, 4-Pentyloxybenzoyl, 4-Hexyloxybenzoyl, 3,4-Dimethoxybenzoyl, 3-Ethoxy-4-methoxybenzoyl, 2,3-Dimethoxybenzoyl, 3,4-Diethoxybenzoyl, 2,5-Dimethoxybenzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 3,5-Dimethoxybenzoyl, 3,4-Dipentyloxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Phenyl-niederalkenylgruppe, die Niederalkoxygruppen als Substituenten an der Phenylgruppe haben kann, lassen sich Phenylalkenylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_3-6-Alkenylrest, die jeweils ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben können, anführen, wie beispielsweise Cinnamyl, Styril, 4-Phenyl-3-butenyl, 4-Phenyl-2-butenyl, 5-Phenyl-4-pentenyl, 5-Phenyl-3-pentenyl, 5-Phenyl-2-pentenyl, 6-Phenyl-5-hexenyl, 6-Phenyl-4-hexenyl, 6-Phenyl-3-hexenyl, 6-Phenyl-2-hexenyl, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenyl, 2-Methylcinnamyl, 1-Methylcinnamyl, 2-Methoxystyril, 3-Methoxycinnamyl, 4-Methoxystyril, 2-Ethoxycinnamyl, 3-Ethoxystyril, 4-Ethoxystyril, 2-Propoxystyril, 3-Propoxystyril, 4-Propoxycinnamyl, 3-(tert-Butoxy)styril, 4-Pentyloxycinnamyl, 3-Hexyloxystyril, 3,4-Dimethoxystyril, 3,5-Dimethoxystyril, 2,6-Dimethoxystyril, 3,4-Diethoxystyril, 3,5-Diethoxystyril, 3,4,5-Trimethoxystyril, 4-Ethoxyphenyl-3-butenyl, 4-(3-tert-Butoxyphenyl)-2-butenyl, 5-(4-Hexyloxyphenyl)-4-pentenyl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-hexenyl, 6-(3,4,5-Triethoxyphenyl)-3-hexenyl und dergleichen.
Beispiele für die Amino-niederalkylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten haben kann, sind aminogruppenhaltige, geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen, die jeweils ein bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben können, wie beispielsweise Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 1,1-Dimethyl-2-aminoethyl, 2-Methyl-3-aminopropyl, Methylaminomethyl, 1-Ethylaminoethyl, 2-Propylaminoethyl, 3-Isopropylaminopropyl, 4-Butylaminobutyl, 5-Pentylaminopentyl, 6-Hexylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, (N-Ethyl-N-propylamino)methyl, 2-(N-Methyl-N-hexylamino)ethyl und dergleichen.
Beispiele für den 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, den R⁸ und R⁹ sowie das benachbarte Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome bilden können, sind Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Piperazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl usw.
Beispiele des heterocyclischen Rings von oben, der mit einer Niederalkanoylgruppe oder einer Niederalkylgruppe substituiert ist, sind die heterocyclischen Ringe von oben, die jeweils mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoylgruppe oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe substituiert sind, wie 4-Acetylpiperazinyl, 3-Formylpyrrolidinyl, 2-Propionylpyrrolidinyl, 4-Butyrylpiperidinyl, 3-Pentanoylpiperazinyl, 2-Hexanoylmorpholino, 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-Propylpyrrolidinyl, 4-Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 2-Hexylpiperazinyl, 2-Acetylpyrrolyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Phenyl-niederalkoxygruppe lassen sich Phenylalkoxygruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest anführen, wie Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, 1-Phenylethoxy, 3-Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, 1,1-Dimethyl-2-phenylethoxy, 5-Phenylpentyloxy, 6-Phenylhexyloxy, 2-Methyl-3-phenylpropoxy und dergleichen.
Als Hydroxylgruppen- oder Niederalkanoyloxygruppen-substituierte Niederalkylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei Hydroxylgruppen oder ein bis drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoyloxygruppen anführen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5,5,4-Trihydroxypenyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxyisopropyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl, Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 2,3-Diacetyloxypropyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 5-Pentanoyloxypentyl, 6-tert-Butylcarbonyloxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-hexanoyloxyethyl, 5,5,4-Triacetyloxypentyl, 2-Methyl-3-acetyloxypropyl und dergleichen.
Beispiele für die Tetrahydropyranyloxygruppe, die ein bis vier Gruppen als Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Phenylniederalkoxygruppe, einer Hydroxylgruppen- oder Niederalkanoyloxygruppen-substituierten Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoyloxygruppe, sind Tetrahydropyranyloxygruppen, die jeweils ein bis vier Gruppen als Substituenten haben können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenylalkoxygruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit ein bis drei Hydroxylgruppen oder ein bis drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoyloxygruppen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppe, wie 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Trihydroxy-6-methoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Tribenzyloxy-6-hydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Triacetyloxy-6-acetyloxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 3-Hydroxy-2-tetrahydropyranyloxy, 2,4-Dihydroxy-3-tetrahydropyranyloxy, 2,3,5-Trihydroxy-4-tetrahydropyranyloxy, 3-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-tetrahydropyranyloxy, 6-Methoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyloxy, 6-(5,5,4-Trihydroxypentyl)-2-tetrahydropyranyloxy, 4-Ethoxycarbonyl-3-tetrahydropyranyloxy, 4,6-Dimethoxycarbonyl-4-tetrahydropyranyloxy, 4,5,6-Trimethoxycarbonyl-2- tetrahydropyranyloxy, 2-Propoxycarbonyl-3-tetrahydropyranyloxy, 6-Butoxycarbonyl-4-tetrahydropyranyloxy, 6-Pentyloxycarbonyl-2-tetrahydropyranyloxy, 4-Hexyloxycarbonyl-3-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5,6-Tetrahydroxy-2-tetrahydropyranyloxy, 6-Benzyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 4-(2-Phenylethoxy)-3-tetrahydropyranyloxy, 4,6-Dibenzyloxy-4-tetrahydropyranyloxy, 4,5,6-Tribenzyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 2-(3-Phenylpropoxy)-3-tetrahydropyranyloxy, 6-(4-Phenylbutoxy)-4-tetrahydropyranyloxy, 6-(5-Phenylpentyloxy)-2-tetrahydropyranyloxy, 4-(6-Phenylhexyloxy)-3-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Trihydroxy-6-benzyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 6-Acetyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 4-Propionyloxy-3-tetrahydropyranyloxy, 4,6-Diacetyloxy-4-tetrahydropyranyloxy, 4,5,6-Triacetyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 2-Butyryloxy-3-tetrahydropyranyloxy, 6-Pentanoyloxy-3-tetrahydropyranyloxy, 4-Hexanoyloxy-3-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Trihydroxy-6-acetyloxy-2-tetrahydropyranyloxy, 6-Hydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 4-(2-Hydroxyethyl)-2-tetrahydropyranyloxy, 4,6-Dihydroxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy, 4,5,6-Dihydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 2-(3-Hydroxypropyl)-3-tetrahydropyranyloxy, 6-Acetyloxyethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 4-(2-Acetyloxyethyl)-2-tetrahydropyranyloxy, 4,6-Diacetyloxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy, 4,5,6-Triacetyloxymethyl-2-tetrahydropyranyloxy, 2-(3-Propionyloxypropyl)-3-tetrahydropyranyloxy, 6-(4-Butyryloxybutyl)-4-tetrahydropyranyloxy, 6-(5-Hydroxypentyl)-2-tetrahydropyranyloxy, 4-(6-Hexanoyloxyhexyl)-3-tetrahydropyranyloxy, 3,4,5-Trihydroxymethyl-6-acetyloxymethyltetrahydropyranyloxy und dergleichen.
Beispiele für die Piperazinyl-niederalkylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten am Piperazinring haben kann, sind Piperazinylalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Niederalkylrest, die jeweils ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten am Piperazinring haben können, wie (1-Piperazinyl)methyl, 2-(1-Piperazinyl)ethyl, 1-(1-Piperazinyl)ethyl, 3-(1-Piperazinyl)propyl, 4-(1-Piperazinyl)butyl, 5-(1-Piperazinyl)pentyl, 6-(1-Piperazinyl)hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-piperazinyl)ethyl, 2-Methyl-3-(1-piperazinyl)propyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)methyl, 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)ethyl, 1-(4-Propyl-1-piperazinyl)ethyl, 3-(4-Butyl-1-piperazinyl)propyl, 4-(4-Pentyl-1-piperazinyl)butyl, 5-(4-Hexyl-1-piperazinyl)pentyl, 6-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)hexyl, 1,1-Dimethyl-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)ethyl und dergleichen.
Als Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkoxygruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxycarbonylalkoxygruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest anführen, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethoxy, 3-Methoxycarbonylpropoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 4-Ethoxycarbonylbutoxy, 6-Propoxycarbonylhexyloxy, 5-Isopropoxycarbonylpentyloxy, 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonylethoxy, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropoxy, 2-Pentyloxycarbonylethoxy, Hexyloxycarbonylmethoxy und dergleichen.
Als Carboxy-substituierte Niederalkoxygruppe lassen sich Carboxyalkoxygruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest anführen, wie beispielsweise Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 1-Carboxyethoxy, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutoxy, 5-Carboxypentyloxy, 6-Carboxyhexyloxy, 1,1-Dimethyl-2-carboxyethoxy, 2-Methyl-3-carboxypropoxy und dergleichen.
Als Niederalkoxy-substituierte Alkoxygruppe lassen sich Alkoxyalkoxygruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest anführen, wie beispielsweise Methoxymethoxy, 3-Methoxypropoxy, Ethoxymethoxy, 4-Ethoxybutoxy, 6-Propoxyhexyloxy, 5-Isopropoxypentyloxy, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethoxy, 2-Methyl-3-tert-butoxypropoxy, 2-Pentyloxyethoxy, Hexyloxymethoxy und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei Hydroxylgruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5,5,4-Trihydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxyisopropyl, 2-Methyl-3-hydroxypropyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Niederalkenylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkenylgruppen anführen, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und dergleichen.
Beispiele für die Aminothiocarbonyloxygruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten haben kann, sind Thiocarbonyloxygruppen mit jeweils einer Aminogruppe, die ein bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, wie Thiocarbamoyloxy, Methylaminothiocarbonyloxy, Ethylaminothiocarbonyloxy, Propylaminothiocarbonyloxy, Isopropylaminothiocarbonyloxy, Butylaminothiocarbonyloxy, Pentylaminothiocarbonyloxy, Hexylaminothiocarbonyloxy, Dimethylaminothiocarbonyloxy, (N-Ethyl-N-propylamino)thiocarbonyloxy, (N-Methyl-N-hexylamino)-thiocarbonyloxy und dergleichen.
Als Beispiele für die Aminocarbonylthiogruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten haben kann, lassen sich Carbonylthiogruppen mit einer Aminogruppe, die ein bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, anführen, wie Aminocarbonylthio, Methylaminocarbonylthio, Ethylaminocarbonylthio, Propylaminocarbonylthio, 3-Isopropylaminocarbonylthio, Butylaminocarbonylthio, Pentylaminocarbonylthio, Hexylaminocarbonylthio, Dimethylaminocarbonylthio, (N-Ethyl-N-propylamino)-carbonylthio, (N-Methyl-N-hexylamino)carbonylthio und dergleichen.
Als Niederalkanoyl-substituierte Niederalkylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoylgruppen anführen, wie beispielsweise Formylmethyl, Acetylmethyl, 2-Propionylethyl, 1-Butyrylethyl, 3-Acetylpropyl, 2,3-Diacetylpropyl, 4-Isobutyrylbutyl, 5-Pentanoylpentyl, 6-tert-Butylcarbonylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-hexanoylethyl, 5,5,4-Triacetylpentyl, 2-Methyl-3-acetylpropyl und dergleichen.
Beispiele für die Phenylgruppe, die ein bis drei Niederalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind Phenylringe, die jeweils ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben können, wie Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3-Propoxy-4-methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dipentyloxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Methoxy-4-ethoxyphenyl und dergleichen.
Beispiele für die Pyridylgruppe, die eine Oxogruppe haben kann, sind Pyridylgruppen, die jeweils eine Oxogruppe haben können, wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxo-3-pyridyl, 4-Oxo-2-pyridyl, 1-Oxo-3-pyridyl, 3-Oxo-2-pyridyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Chinolylgruppe, die eine Oxogruppe haben kann, lassen sich Chinolylgruppen anführen, die jeweils eine Oxogruppe haben können, wie 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl, 2-Oxo-4-chinolyl, 2-Oxo-7-chinolyl, 2-Oxo-5-chinolyl, 2-Oxo-8-chinolyl, 4-Oxo-6-chinolyl und dergleichen.
Beispiele für die Phenylgruppe mit ein bis drei Gruppen als Substituenten am Phenylring, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkanoyloxygruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Amidinogruppe, einer Nitrogruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe und einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die ein bis vier Gruppen als Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Niederalkanoyloxy-substituierten Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoyloxygruppe, sind Phenylgruppen mit jeweils ein bis drei Gruppen als Substituenten am Phenylring, die ausgewählt sind aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Amidinogruppe, einer Nitrogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylsulfonylgruppe und einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die ein bis vier Gruppen als Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenylalkoxygruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit ein bis drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppe, wie 2-Acetyloxyphenyl, 3-Acetyloxyphenyl, 4-Acetyloxyphenyl, 2-Formyloxyphenyl, 3-Propionyloxyphenyl, 4-Isobutyryloxyphenyl, 2-Pentanoyloxyphenyl, 3-Hexanoyloxyphenyl, 3,4-Diacetyloxyphenyl, 2,5-Diacetyloxyphenyl, 3,5-Diacetyloxyphenyl, 2,5-Diacetyloxyphenyl, 3,4,5-Triacetyloxyphenyl, 4-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 3-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 2-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Amidinophenyl, 2-Amidinophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 3,4,5-Trinitrophenyl, 3,5-Dinitro-4-acetyloxyphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 2-Ethylsulfonylphenyl, 4-Isopropylsulfonylphenyl, 4-Pentylsulfonylphenyl, 4-Hexylsulfonylphenyl, 3,4-Dimethylsulfonylphenyl, 3,4-Diethylsulfonylphenyl, 2,5-Dimethylsulfonylphenyl, 2,6-Dimethylsulfonylphenyl, 3,4,5-Trimethylsulfonylphenyl, 4-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl, 4-β-D-Glucopyranosyloxy)phenyl, 4-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Aminogruppe, die eine Niederalkanoylgruppe haben kann, lassen sich Aminogruppen, die jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkanoylgruppe haben können, anführen, wie Amino, Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pentanoylamino, tert-Butylcarbonylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino und dergleichen.
Beispiele für die Phenylgruppe, die Gruppen haben kann, die ausgewählt sind aus einer Thiazolylgruppe mit einer Phenylgruppe, die Niederalkoxygruppen am Phenylring haben kann, als Substituenten am Thiazolylring, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxygruppe, sind Phenylgruppen, die jeweils ein bis drei Gruppen haben können, die ausgewählt sind aus einer Thiazolylgruppe mit einer Phenylgruppe, die ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen am Phenylring haben kann, als Substituenten am Thiazolylring, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, wie Phenyl, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-thiazolylphenyl, [2-(4-Methoxyphenyl)-4-thiazolyl]phenyl, [4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-thiazolyl]phenyl, [5-(3-Propoxyphenyl)-2-thiazolyl]phenyl, [2-(2-Butoxyphenyl)-4-thiazolyl]phenyl, 2-Hydroxy-3-carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 3,4,5-Trihydroxyphenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Dicarboxyphenyl, 2,5-Dicarboxyphenyl, 2,6-Dicarboxyphenyl, 3,4,5-Tricarboxyphenyl, 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl, 3-Carboxy-6-hydroxyphenyl und dergleichen.
Als Piperidinyl-niederalkylgruppe lassen sich Piperidinylalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest anführen, wie beispielsweise (1-Piperidinyl)methyl, 2-(1-Piperidinyl)ethyl, 1-(1-Piperidinyl)ethyl, 3-(1-Piperidinyl)propyl, 4-(1-Piperidinyl)butyl, 5-(2-Piperidinyl)pentyl, 6-(3-Piperidinyl)hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-piperidinyl)ethyl, 2-Methyl-3-(1-Piperidinyl)propyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Alkoxycarbonylgruppe lassen sich zusätzlich zu den Niederalkoxycarbonylgruppen von oben geradkettige oder verzweigtkettige C_1-18-Alkoxycarbonylgruppen anführen, wie Heptyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, Decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl, Dodecyloxycarbonyl, Tridecyloxycarbonyl, Tetradecyloxycarbonyl, Pentadecyloxycarbonyl, Hexadecyloxycarbonyl, Heptadecyloxycarbonyl, Octadecyloxycarbonyl und dergleichen.
Beispiele für die Amino-niederalkoxycarbonylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, sind geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxycarbonylgruppen mit jeweils einer Aminogruppe, die eine bis zwei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten haben kann, wie Aminomethoxycarbonyl, 2-Aminoethoxycarbonyl, 1-Aminoethoxycarbonyl, 3-Aminopropoxycarbonyl, 4-Aminobutoxycarbonyl, 5-Aminopentyloxycarbonyl, 6-Aminohexyloxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2-aminoethoxycarbonyl, 2-Methyl-3-aminopropoxycarbonyl, Methylaminomethoxycarbonyl, 1-Ethylaminoethoxycarbonyl, 2-Propylaminoethoxycarbonyl, 3-Isopropylaminopropoxycarbonyl, 4-Butylaminobutoxycarbonyl, 5-Pentylaminopentyl oxycarbonyl, 6-Hexylaminohexyloxycarbonyl, Dimethylaminomethoxycarbonyl, 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, 3-Dimethylaminopropoxycarbonyl, (N-Ethyl-N-propylamino)methoxycarbonyl, 2-(N-Methyl-N-hexylamino)ethoxycarbonyl und dergleichen.
Beispiele für die Phenyl-niederalkoxycarbonylgruppe sind Phenylalkoxycarbonylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest, wie Benzyloxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethoxycarbonyl, 5-Phenylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexyloxycarbonyl, 2-Methyl-3-phenylpropoxycarbonyl und dergleichen.
Als Niederalkinylgruppe lassen sich Alkinylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkinylrest anführen, wie Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl und dergleichen.
Als Carboxy-substituierte Niederalkylgruppe lassen sich Carboxyalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest anführen, wie beispielsweise Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-carboxyethyl, 2-Methyl-3-carboxypropyl und dergleichen.
Als Niederalkoxycarbonyl-niederalkenylgruppe lassen sich Alkoxycarbonylalkenylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenylrest anführen, wie beispielsweise 2-Methoxycarbonylvinyl, 3-Methoxycarbonylallyl, 2-Ethoxycarbonylvinyl, 4-Ethoxycarbonyl-2-butenyl, 6-Propoxycarbonyl-3-hexenyl, 5-Isopropoxycarbonyl-1-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxycarbonyl-2-propenyl, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonyl-1-propenyl, 2-Pentyloxycarbonylvinyl, 4-Hexyloxycarbonyl-1-butenyl und dergleichen.
Als Carboxy-substituierte Niederalkenylgruppe lassen sich Carboxyalkenylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkenylrest anführen, wie beispielsweise 2-Carboxyvinyl, 3-Carboxyallyl, 4-Carboxy-2-butenyl, 6-Carboxy-3-hexenyl, 5-Carboxy-1-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-carboxy-2-propenyl, 2-Methyl-3-carboxy-1-propenyl, 5-Carboxy-4-pentenyl, 4-Carboxy-1-butenyl und dergleichen.
Beispiele für den 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, den R²³ und R²⁴ sowie das benachbarte Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome bilden können, sind Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.
Beispiele für den mit einer Niederalkylgruppe substituierten, heterocyclischen Ring von oben sind die obigen heterocyclischen Ringe, die jeweils mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe substituiert sind, wie 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 3-Ethylpyrrolidinyl, 2-Propylpyrrolidinyl, 4-Butylpiperidinyl, 3-Pentylmorpholino, 2-Hexylpiperazinyl und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkylsulfonyloxygruppe, die Halogenatome haben kann, sind geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppen, die ein bis drei Halogenatome haben können, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy, Butylsulfonyloxy, tert-Butylsulfonyloxy, Pentylsulfonyloxy, Hexylsulfonyloxy, Chlormethylsulfonyloxy, Brommethylsulfonyloxy, Iodmethylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, 2-Fluorethylsulfonyloxy, 2,2-Difluorethylsulfonyloxy, 2,2,2-Trifluorethylsulfonyloxy, 3-Chlorpropylsulfonyloxy, 4-Chlorbutylsulfonyloxy, 3,4-Dichlorbutylsulfonyloxy, 3-Fluorpentylsulfonyloxy, 2,3,4-Trifluorpentylsulfonyloxy, 2,3-Dichlorhexylsulfonyloxy, 6,6-Dibromhexylsulfonyloxy und dergleichen.
Als Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe lassen sich geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxyalkoxycarbonylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest anführen, wie beispielsweise Methoxymethoxycarbonyl, 3-Methoxypropoxycarbonyl, Ethoxymethoxycarbonyl, 4-Ethoxybutoxycarbonyl, 6-Propoxyhexyloxycarbonyl, 5-Isopropoxypentyloxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethoxycarbonyl, 2-Methyl-3-tert-butoxypropoxycarbonyl, 2-Pentyloxyethoxycarbonyl, Hexyloxymethoxycarbonyl und dergleichen.
Beispiele für die Phenylgruppe, die ein bis drei Niederalkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, sind Phenylgruppen, die jeweils eine bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben können, wie Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3-Butoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 4-Hexyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Ethoxy-4- methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,4-Dipentyloxyphenyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Pyridylgruppe, die eine Oxogruppe haben kann, lassen sich Pyridylgruppen anführen, die jeweils eine Oxogruppe haben können, wie Pyridyl, 2-Oxopyridyl, 3-Oxopyridyl, 4-Oxopyridyl und dergleichen.
Als Beispiele für die Chinolylgruppe, die eine Oxogruppe haben kann, lassen sich 2-Oxochinolyl und 4-Oxochinolyl anführen.
Beispiel für die Phenylgruppe mit ein bis drei Gruppen als Substituenten am Phenylring, die ausgewählt sind aus einer Niederalkanoyloxygruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Amidinogruppe, einer Nitrogruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die eine bis vier Gruppen als Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Phenylniederalkoxygruppe, einer Hydroxylgruppen- oder Niederalkanoyloxygruppen-substituierten Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoyloxygruppe, einer Phenylgruppe, die Gruppen haben kann, ausgewählt aus einer Thiazolylgruppe mit einer Phenylgruppe, die Niederalkoxygruppen am Phenylring haben kann, als einen Substituenten am Thiazolylring, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen und einer Gruppe
(worin R²¹ und R²² wie oben definiert sind) sind Phenylgruppen mit jeweils ein bis drei Gruppen als Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Amidinogruppe, einer Nitrogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylthiogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die eine bis vier Gruppen als Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenylalkoxygruppe mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit ein bis drei Hydroxylgruppen oder ein bis drei geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppen und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_2-6-Alkanoyloxygruppe, einer Phenylgruppe, die ein bis drei Gruppen haben kann, ausgewählt aus einer Thiazolylgruppe mit einer Phenylgruppe, die ein bis drei geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkoxygruppen am Phenylring haben kann, als Substituenten am Thiazolylring, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylgruppe mit ein bis drei Hydroxylgruppen und einer Gruppe
(worin R²¹ und R²², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe bedeuten), wie 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Ethylthiophenyl, 3-Ethylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Isopropylthiophenyl, 4-Pentylthiophenyl, 4-Hexylthiophenyl, 3,4-Dimethylthiophenyl, 3,4-Diethylthiophenyl, 2-Acetyloxyphenyl, 3-Acetyloxyphenyl, 4-Acetyloxyphenyl, 2-Formyloxyphenyl, 3-Propionyloxyphenyl, 4-Isobutyryloxyphenyl, 2-Pentanoyloxyphenyl, 3-Hexanoyloxyphenyl, 3,4-Diacetyloxyphenyl, 3,5-Diacetyloxyphenyl, 2,5-Diacetyloxyphenyl, 3,4,5-Triacetyloxyphenyl-dimethylthiophenyl, 2,6-Dimethylthiophenyl, 3,4,5-Trimethylthiophenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 2-Ethylsulfonylphenyl, 4-Isopropylsulfonylphenyl, 4-Pentylsulfonylphenyl, 4-Hexylsulfonylphenyl, 3,4-Dimethylsulfonylphenyl, 2,5-Dimethylsulfonylphenyl, 2,6-Dimethylsulfonylphenyl, 3,4,5-Trimethylsulfonylphenyl, 2-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Amidinophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 3-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 2-Hydroxysulfonyloxyphenyl, 4-(2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl, 4-(β-D-Glucopyranosyloxy)phenyl, 4-(2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucopyranosyloxy)phenyl, 3,5-Bis(dimethylamino)phenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,4,5-Trinitrophenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-(2,3-Dihydroxypropyl)phenyl, 3-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 4-(2-Hydroxy-3-carboxyphenyl)phenyl, 4-[2-(3,4-Diethoxyphenyl-4-thiazolyl)phenyl, 3-Hydroxymethylphenyl,
und dergleichen.
Als Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe lassen sich Alkoxyalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkoxyrest und einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest anführen, wie beispielsweise Methoxymethyl, 3-Methoxypropyl, Ethoxymethyl, 4-Ethoxybutyl, 6-Propoxyhexyl, 5-Isopropoxypentyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethyl, 2-Methyl-3-tert-butoxypropyl, 2-Pentyloxyethyl, Hexyloxymethyl und dergleichen.
Beispiele für die Niederalkenylgruppe mit Halogenatomen sind geradkettige oder verzweigtkettige C_2-6-Alkenylgruppen mit jeweils ein bis drei Halogenatomen, wie 2,2-Dibromvinyl, 2-Chlorvinyl, 1-Fluorvinyl, 3-Iodallyl, 4,4-Dichlor-2-butenyl, 4,4,3-Tribrom-3-butenyl, 3-Chlor-1-methylallyl, 5-Brom-2-pentenyl, 5,6-Difluor-2-hexenyl und dergleichen.
Als Phenyl-niederalkylgruppe lassen sich Phenylalkylgruppen mit jeweils einem geradkettigen oder verzweigtkettigen C_1-6-Alkylrest anführen, wie beispielsweise Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl und dergleichen.
Die erfindungsgemässe Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise mit den nachstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 1:
(worin X, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind; Y bezeichnet ein Halogenatom).
Die Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) kann durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Monoglyme und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 15 Stunden vollständig ab.
Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (3) ist mindestens 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 mol pro Mol der Verbindung (2). REAKTIONSSCHEMA 3:
(worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind).
Die Reaktion zwischen der Verbindung (6) und der Verbindung (4) kann erreicht werden, indem man sie einer gewöhnlichen Amidbindungsbildungsreaktion unterwirft.
In diesem Fall kann als die Carbonsäure (4) eine aktivierte Verbindung davon verwendet werden. Die bei der Amidbindungsbildungsreaktion verwendeten Bedingungen können die in gewöhnlichen Amidbindungsbildungsreaktionen verwendeten sein. Zum Beispiel kann (a) ein gemischtes Säureanhydridverfahren verwendet werden, d.h. ein Verfahren, welches die Umsetzung einer Carbonsäure (4) mit eine Alkylhalogencarbonsäure zu einem gemischten Säureanhydrid und die Umsetzung des Anhydrids mit einer Verbindung (6) umfasst; (b) ein Aktivester- oder Aktivamidverfahren, d.h. ein Verfahren, welches die Überführung einer Carbonsäure (4) in einen Aktivester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydrosuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester oder dergleichen oder in ein aktives Amid mit Benzoxazolin-2-thion und nachfolgende Umsetzung des Aktivesters oder Aktivamids mit einer Verbindung (6) umfasst; (c) ein Carbodiimidverfahren, d.h. ein Verfahren, welches die Dehydratation einer Carbonsäure (4) und einer Verbindung (6) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen, umfasst; (d) ein Carbonsäurehalogenidverfahren, d.h. ein Verfahren, welches die Überführung einer Carbonsäure (4) in ein Halogenid und Umsetzung des Halogenids mit einer Verbindung (6) umfasst; und (e) andere Verfahren, wie beispielsweise ein Verfahren, das die Umsetzung einer Carbonsäure (4) mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder dergleichen zur Überführung in ein Carbonsäureanhydrid und Umsetzung des Anhydrids mit einer Verbindung (4) umfasst, oder ein Verfahren, welches die Überführung einer Carbonsäure (4) in einen Ester und Umsetzung des Esters mit einer Verbindung (6) bei hoher Temperatur und hohem Druck umfasst. Ebenso kann ein Verfahren verwendet werden, welches die Aktivierung einer Carbonsäure (4) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, Diethylchlorphosphat oder dergleichen, und Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer Verbindung (6) umfasst.
Als Alkylhalogencarbonsäure, die im gemischten Säureanhydridverfahren verwendet wird, lassen sich beispielsweise Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat und Isobutylchlorformiat anführen. Das gemischte Säureanhydrid kann mit einer gewöhnlichen Schotten-Baumann-Reaktion erhalten werden und wird gewöhnlich, ohne isoliert zu werden mit einer Verbindung (6) umgesetzt und so kann eine Verbindung (7) hergestellt werden. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Die basischen Verbindungen sind solche, die herkömmlich in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden und es lassen sich organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, DBN, DBU, DABCO und dergleichen, und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, anführen. Die Reaktion wird bei etwa –20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktion zwischen dem so erhaltenen, gemischten Säureanhydrid und der Verbindung (6) wird bei etwa –20 bis 150°C, vorzugsweise 10 bis 50°C, für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 5 Stunden, durchgeführt. Das gemischte Säureanhydridverfahren benötigt kein Lösungsmittel, wird jedoch im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein herkömmlich im gemischten Säureanhydridverfahren verwendetes sein und als Beispiele lassen sich im einzelnen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen anführen. Im obigen Verfahren sind die verwendeten Mengen der Carbonsäure (4), der Alkylhalogencarbonsäure und der Verbindung (6) gewöhnlich mindestens äquimolar, vorzugsweise werden jedoch die Alkylhalogencarbonsäure und die Verbindung (6) in einer Menge von 1 bis 2 mol pro Mol der Carbonsäure (4) verwendet.
Das Aktivester- oder Aktivamidverfahren (b) wird, beispielsweise im Fall der Verwendung von Benzoxazolin-2-thionamid durchgeführt, indem eine Reaktion bei 0 bis 150°C, vorzugsweise 10 bis 100°C, für 0,5 bis 75 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflusst, beispielsweise demselben Lösungsmittel, wie es in dem obigen gemischten Säureanhydridverfahren verwendet wird, oder 1-Methyl-2-pyrrolidon durchgeführt wird. Die verwendeten Mengen der Verbindung (6) und des Benzoxazolin-2-thionamids sind so, dass das letztere in einer Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol pro Mol des ersteren verwendet wird. Wenn ein N-Hydroxysuccinimidester verwendet wird, läuft die Reaktion unter Verwendung einer geeigneten Base, beispielsweise derselben Base, wie sie in dem später beschriebenen Carbonsäurehalogenidverfahren verwendet wird, vorteilhaft ab.
Das Carbonsäurehalogenidverfahren (c) wird durchgeführt, indem eine Carbonsäure (4) mit einem Halogenierungsmittel zu einem Carbonsäurehalogenid umgesetzt wird und das Halogenid nach oder ohne Isolierung und Aufreinigung des Halogenids mit einer Verbindung (6) umgesetzt wird. Die Reaktion zwischen dem Carbonsäurehalogenid und der Verbindung (6) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt. Als Dehydrohalogenierungsmittel wird gewöhnlich eine basische Verbindung verwendet und die basischen, in der Schotten-Baumann-Reaktion von oben verwendeten Verbindungen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat) etc., lassen sich anführen. Im übrigen ist es möglich, die Verbindung (6) in einer Überschussmenge zu verwenden, um so die Verbindung (6) auch als ein Dehydrohalogenierungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve), Pyridin, Aceton, Acetonitril und gemischte Lösungsmittel davon, zusätzlich zu denselben Lösungsmitteln, wie sie in der obigen Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wurden, anführen. Die Anteile der verwendeten Verbindung (6) und des Carbonsäurehalogenids sind nicht besonders beschränkt und können aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, jedoch wird letzteres gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der erstgenannten verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa 30 bis 180°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 150°C, durchgeführt und läuft im allgemeinen in 5 Minuten bis 30 Stunden vollständig ab. Das verwendete Carbonsäurehalogenid wird hergestellt, indem eine Carbonsäure (4) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges sein, solange es die Reaktion nicht beeinflusst, und schliesst aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. ein. Als Halogenierungsmittel können gewöhnliche Halogenierungsmittel verwendet werden, die die Hydroxylgruppe der Carboxylgruppe in ein Halogen überführen können, und als Beispiele lassen sich Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid und Phosphorpentabromid anführen. Die Anteile der verwendeten Carbonsäure (4) und des Halogenierungsmittels sind nicht besonders beschränkt und können geeignet ausgewählt werden; wenn jedoch die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das letztere gewöhnlich in einem grossen Überschuss relativ zum erstgenannten verwendet, und wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das letztgenannte gewöhnlich in einer Menge von mindestens etwa 1 mol, vorzugsweise 2 bis 4 mol, pro Mol der erstgenannten verwendet. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind ebenso nicht besonders beschränkt, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei 50 bis 80°C, für etwa 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
Das Verfahren, welches die Aktivierung einer Carbonsäure (4) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, Diethylchlorphosphat, Diethylcyanophosphat oder dergleichen, und nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einer Verbindung (6) umfasst, wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann jedes beliebige sein, solange es die Reaktion nicht beeinflusst, und schliesst im einzelnen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und dergleichen, Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen, usw. ein. Bei der Reaktion wirkt die Verbindung (6) selbst als eine basische Verbindung und entsprechend läuft die Reaktion vorteilhaft ab, wenn sie in einer grösseren Menge als der stöchiometrischen Menge verwendet wird; jedoch können gegebenenfalls andere basische Verbindungen, beispielsweise eine organische Base (z.B. Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, DBN, DBU, DABCO) oder eine anorganische Base (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat) verwendet werden. Die Reaktion wird bei etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 30 Stunden vollständig ab. Die Anteile der verwendeten Phosphorverbindung und Carbonsäure (4), relativ zur Verbindung (6), sind jeweils gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung (6).
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (7) in die Verbindung (1b) kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Schwefelungsmittels, wie 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagens), Phosphorpentasulfid oder dergleichen, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges derjenigen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (4) in dem obigen Reaktionsschema 2 verwendet werden.
Die geeignete Menge des verwendeten Schwefelungsmittels ist gewöhnlich 0,5 bis 2 mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mol, pro Mol der Verbindung (7).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei 50 bis 300°C, vorzugsweise bei etwa 50 bis 250°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 7 Stunden vollständig ab.
Die Verbindung (2) als Ausgangsstoff kann beispielsweise nach dem Verfahren des folgenden Reaktionsschemas 4 oder 5 hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 4:
(worin R², R³ und Y wie oben definiert sind).
Die Halogenierungsreaktion für die Verbindung (8) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für das Halogenierungsmittel sind Halogenmoleküle (z.B. Brommoleküle, Chlormoleküle), Iodchlorid, Sulfurylchlorid, Kupferverbindungen (z.B. Kupfer(I)-bromid) und N-halogenierte Succinimide (z.B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid). Beispiele für das Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Fettsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure) und Schwefelkohlenstoff.
Die geeignete Menge des verwendeten Halogenierungsmittels ist gewöhnlich 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (8).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa 0 bis 100°C, durchgeführt und läuft gewöhnlich in etwa 5 Minuten bis 20 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 5:
(worin R² und Y wie oben definiert sind, Y₁ ein Halogenatom bedeutet, R^3' die R³-Gruppen von oben ausgenommen ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoyl-niederalkylgruppe, eine Phenyl-niederalkylgruppe, die eine Niederalkoxygruppe als einen Substituenten am Phenylring und Hydroxylgruppen als Substituenten an der Niederalkylgruppe haben kann, eine Benzoylgruppe, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, eine Phenyl-niederalkenylgruppe, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, und eine Adamantylgruppe).
Die Reaktion zwischen der Verbindung (9) und der Verbindung (10) oder der Verbindung (11) wird im allgemeinen als Friedel-Craft-Reaktion bezeichnet und kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden. Die Lewis-Säure kann eine beliebige Lewis-Säure sein, die allgemein in dieser Reaktion verwendet wird, und Beispiele sind Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Beispiele für das Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Nitrobenzol, Chlorbenzol) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethan). Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (10) oder der Verbindung (11) ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (9). Die geeignete verwendete Menge der Lewis-Säure ist gewöhnlich 2 bis 6 mol pro Mol der Verbindung (9).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 120°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 70°C durchgeführt und läuft in etwa 0,5 bis 24 Stunden vollständig ab.
Die Verbindung (3) als Ausgangsstoff kann beispielsweise mit dem Verfahren des nachstehenden Reaktionsschemas 6 oder 7 hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 6:
(R¹ ist wie oben definiert; R⁴ bedeutet eine Niederalkylgruppe).
Die Reaktion zwischen der Verbindung (12) und der Verbindung (13) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel kann ein beliebiges von denen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (4) in Reaktionsschema 2 verwendet werden.
Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen.
Die verwendete Menge der Verbindung (13) ist gewöhnlich 1 bis 5 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung (12).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 150°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 15 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 7:
(worin R¹ wie oben definiert ist).
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (14) in die Verbindung (3b) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Schwefelungsmittels durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel kann ein beliebiges von denen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (4) im Reaktionsschema 2 verwendet werden.
Beispiele für das Schwefelungsmittel sind Phosphorpentasulfid und das Lawesson's Reagens.
Die geeignete verwendete Menge des Schwefelungsmittels ist gewöhnlich 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der Verbindung (14).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und verläuft in etwa 10 Minuten bis 5 Stunden vollständig.

• Wenn in der allgemeinen Formel (1) R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem tertiären Stickstoffatom sind, kann die Verbindung (1) durch Oxidation in eine entsprechende Verbindung überführt werden, in der das mindestens eine Stickstoffatom der heterocyclischen Restgruppe in die Oxidform (N → O) überführt ist. Ebenso kann, wenn in der allgemeinen Formel (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkylthiogruppe sind, die Phenylgruppe durch Oxidation unter denselben Bedingungen in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkylsulfinylgruppe oder mindestens einer Niederalkylsulfonylgruppe überführt werden. Wenn die Verbindung (1) beide der obigen zwei Gruppen (die 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem tertiären Stickstoffatom und die Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkylthiogruppe) aufweist, dann ist es möglich, dass die zwei Gruppen gleichzeitig unter den obigen Oxidationsbedingungen oxidiert werden. Das Oxidationsprodukt kann leicht abgetrennt werden. Diese Oxidationsreaktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan) und gemischte Lösungsmittel davon. Als Oxidationsmittel lassen sich beispielsweise Persäuren (z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, o-Carbonylperbenzoesäure), Wasserstoffperoxid, Natriummetaperiodat, Dichromsäure, Dichromate (z.B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat), Permangansäure und Permanganate (z.B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat) anführen. Die geeignete Menge des verwendeten Oxidationsmittels ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 40°C, vorzugsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt und verläuft in etwa 1 bis 15 Stunden vollständig.
• Wenn in der allgemeinen Formel (1) R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer N-Oxidgruppe sind, kann die heterocyclische Restgruppe in eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer Oxogruppe überführt werden durch eine Reaktion in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z.B. Tetralin, Diphenylether, Diethylenglykoldimethylether oder Essigsäureanhydrid) gewöhnlich bei 100 bis 250°C, vorzugsweise bei etwa 100 bis 200°C, für etwa 1 bis 10 Stunden.
• Wenn in der allgemeinen Formel (1) R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe sind, kann die Verbindung (1) durch Reduktion in eine entsprechende Verbindung überführt werden, in der mindestens eine Oxogruppe in eine Methylengruppe überführt ist. Die Reduktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Wasser, Essigsäure, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Cyclohexan), Ether (z.B. Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether), Ester (z.B. Ethylacetat, Methylacetat), aprotische polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid) und gemischte Lösungsmittel davon anführen. Als Katalysator können beispielsweise Palladium, Palladiummohr, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel verwendet werden. Die verwendete geeignete Katalysatormenge ist gewöhnlich das etwa 0,02- bis 1-fache des Gewichts des Ausgangsstoffs. Vorteilhaft ist die Reaktionstemperatur gewöhnlich etwa –20 bis 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis 70°C, und der Wasserstoffdruck ist gewöhnlich 1 bis 10 Atm. Die Reaktion verläuft im allgemeinen in etwa 0,5 bis 20 Stunden vollständig. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden, jedoch kann sie vorteilhaft mit einem Verfahren unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels durchgeführt werden. Als Hydrid-Reduktionsmittel lassen sich beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Diboran anführen. Die Menge des verwendeten Hydrid-Reduktionsmittels ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 15 mol, pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich bei etwa –60 bis 150°C, vorzugsweise bei –30 bis 100°C, für etwa 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt, üblicherweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, eines niederen Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme) oder einer Mischung davon. Die Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Diglyme oder dergleichen ist bevorzugt, wenn das verwendete Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ist.
• Wenn in der Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkoxygruppe oder mindestens einer Niederalkoxy-substituierten Niederalkoxygruppe sind, kann die Phenylgruppe durch eine Dealkylierungsreaktion oder eine Dealkoxyalkylierungsreaktion in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe überführt werden. Die Dealkylierungsreaktion wird durch Behandlung der Verbindung (1) in Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reaktion (z.B. Palladium-Kohlenstoff, Palladiummohr) bei etwa 0 bis 100°C bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 atm für etwa 0,5 bis 3 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), einem Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), Essigsäure oder einem gemischten Lösungsmittel davon, oder durch Wärmebehandlung der Verbindung (1) bei 30 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 120°C, in einer Mischung einer Säure (z.B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure) mit einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol) durchgeführt und so kann eine Verbindung (1) mit einer Hydroxylgruppe als R¹ oder R³ erhalten werden. Eine Verbindung (1) mit einer Hydroxylgruppe als R¹ oder R³ kann auch durch Hydrolyse erhalten werden. Diese Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung durchgeführt. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), polare Lösungsmittel (z.B. Acetonitril), Fettsäuren (z.B. Essigsäure) und gemischte Lösungsmittel davon anführen. Als Säure lassen sich beispielsweise Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure), organische Säuren (z.B. Trifluoressigsäure), Lewis-Säuren (z.B. Bortrifluorid, Bortribromid, Aluminiumchlorid), Iodide (z.B. Natriumiodid, Kaliumiodid) und Mischungen der Lewis-Säure und des Iodids anführen. Als basische Verbindung lassen sich beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen anführen. Die Reaktion läuft gewöhnlich vorteilhaft bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C, ab und ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 50 Stunden vollständig.
• Wenn in der Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe sind, kann die Phenylgruppe durch eine Alkylierungsreaktion in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkoxygruppe oder mindestens einer Niederalkoxy-substituierten Niederalkoxygruppe überführt werden. Die Alkylierungsreaktion kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung (1) mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat), Diazomethan oder einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R⁵Y (15) (worin R⁵ eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe ist, und Y ein Halogenatom bedeutet) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolmonomethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon. Beispiele für die basische Verbindung sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid und dergleichen; Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen; und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Methylaminopyridin, DBN, DBU, DABCO und dergleichen. Die geeignete verwendete Menge des Alkylierungsmittels ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und verläuft in etwa 0,5 bis 20 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkoxy-substituierten Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Alkenylgruppe und einer Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe sind oder eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen mit mindestens einer Niederalkoxycarbonylgruppe sind, können die R¹- oder R³-Gruppe durch Hydrolyse in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus einer Carboxygruppe, einer Carboxy-substituierten Niederalkenylgruppe und einer Carboxy-substituierten Niederalkylgruppe oder in eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen mit mindestens einer Carboxygruppe überführt werden. Die Hydrolysereaktion kann unter beliebigen, üblicherweise für die Hydrolyse verwendeten Bedingungen durchgeführt werden. Im einzelnen wird sie in Gegenwart einer basischen Verbindung (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid), einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure), einer organischen Säure (z.B. Essigsäure oder eine aromatische Sulfonsäure) oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Keton (z.B. Aceton oder Methylethylketon), Ether (z.B. Dioxan oder Ethylenglykoldimethylether), Essigsäure oder dergleichen oder in einem gemischten Lösungsmittel davon durchgeführt. Die Reaktion läuft gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 180°C, ab und ist im allgemeinen in etwa 10 Minuten bis 30 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe ist, die eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe hat, eine Phenylgruppe mit einer Gruppe der Formel
worin R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit einem sekundären Stickstoffatom bilden, als Substituenten am Phenylring oder eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem sekundären Stickstoffatom sind, können die Gruppen R¹ oder R³ mittels einer Alkylierungsreaktion in eine Phenylgruppe, die mindestens eine Aminogruppe mit ein bis zwei Niederalkylgruppen oder mit einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe besitzt, in eine Phenylgruppe mit einer Gruppe der Formel
worin R⁸ und R⁹, zusammen mit dem Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, an das eine Niederalkylgruppe gebunden ist, bilden, als Substituenten am Phenylring oder in eine 5- bis 15-gliedrige, monocyclische, bicyclische oder tricyclische, heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe als Substituenten daran überführt werden. Wenn die Verbindung (1) beide der obigen zwei Gruppen (die Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe, die 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem sekundären Stickstoffatom oder die Amino-niederalkylgruppe) aufweist, ist es möglich, dass die zwei Gruppen gleichzeitig alkyliert werden, und das Alkylierungsprodukt kann leicht abgetrennt werden. Die Alkylierungsreaktion wird durch Umsetzung der Verbindung (1) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R⁵Y (15)(worin R⁵ und Y wie oben definiert sind) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Essigsäure, Pyridin, Wasser und dergleichen. Als Dehydrohalogenierungsmittel lassen sich beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 1,8-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Natriumacetat und dergleichen, sowie anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, nennen. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (15) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol pro Mol des Ausgangsstoffs. Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa –20 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 100°C, durchgeführt und verläuft in etwa 5 Minuten bis 15 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe, die eine Niederalkylgruppe haben kann, eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe, eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem sekundären Stickstoffatom, eine Phenylgruppe mit einer Gruppe der Formel
worin R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit einem sekundären Stickstoffatom bilden als Substituenten am Phenylring oder eine Phenylgruppe mit mindestens einer Tetrahydropyranyloxygruppe mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe und einer Hydroxylgruppen-substituierten Niederalkylgruppe als Substituenten sind, können die R¹- oder R³-Gruppe durch eine Niederalkanoylierungsreaktion überführt werden in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe, die eine Niederalkanoylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe und eine Niederalkylgruppe hat, eine Phenylgruppe mit mindestens einer Alkanoyloxygruppe, eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem Stickstoffatom mit einer Niederalkanoylgruppe als Substituenten, eine Phenylgruppe mit einer Gruppe der Formel
worin R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, an das eine Niederalkanoylgruppe gebunden ist, bilden, als Substituenten am Phenylring oder eine Phenylgruppe mit mindestens einer Tetrahydropyranyloxygruppe mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus einer Niederalkanoyloxygruppe und einer Niederalkanoyloxygruppen-substituierten Niederalkylgruppe als Substituenten. Wenn in der obigen Reaktion die Verbindung (1) die obigen drei Gruppen (die Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe, die eine Niederalkylgruppe haben kann, die Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe und die 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem sekundären Stickstoffatom) hat, ist es möglich, dass diese drei Gruppen alle gleichzeitig zum Alkanoyl umgesetzt werden und das Produkt der Alkanoylierung kann leicht abgetrennt werden. Die Alkanoylierungsreaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (1) mit einem Alkanoylierungsmittel, beispielsweise einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R⁶Y (16)oder (R⁶)₂O (17) (worin R⁶ eine Niederalkanoylgruppe bedeutet und Y wie oben definiert ist) ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit, vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung. Als geeignetes Lösungsmittel können beispielsweise die oben genannten aromatischen Kohlenwasserstoffe, niederen Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol), DMF, DMSO, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Methylenchlorid), Aceton und Pyridin verwendet werden. Beispiele für die basische Verbindung sind tertiäre Amine (z.B. Triethylamin, Pyridin), Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrid. Die geeignete verwendete Menge des Niederalkanoylierungsmittels ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 10 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 150°C, durchgeführt und läuft in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig ab.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem sekundären Stickstoffatom sind, können die R¹- oder R³-Gruppe in eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem Stickstoffatom mit einer Benzoylgruppe als Substituenten daran überführt werden, indem die Verbindung (1) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel R⁷Y (18)(worin R⁷ eine Benzoylgruppe bedeutet und Y ein Halogenatom bedeutet) umgesetzt wird. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der obigen Alkylierungsreaktion verwendet wurden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Carboxygruppe oder eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom mit mindestens einer Carboxygruppe sind, können die Gruppen R¹ oder R³ durch eine Veresterung in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Alkoxycarbonylgruppe oder mindestens einer Phenylniederalkoxycarbonylgruppe oder eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom mit mindestens einer Niederalkoxycarbonylgruppe überführt werden. Die Veresterung kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (1) mit einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol oder dergleichen, in Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure) und einem Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid) gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C, für etwa 1 bis 10 Stunden umgesetzt wird.
• Wenn in der Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit einer Hydroxylgruppe und einer Aminogruppe sind, wobei die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe benachbart sind, kann die Verbindung (1) in eine Verbindung (1) überführt werden, in der R¹ oder R³ Benzoxazol-2-on sind, indem die erstgenannte Verbindung (1) mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird. Die basische Verbindung und das Lösungsmittel können beliebige von denen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (4) im Reaktionsschema 2 verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 70°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 5 Stunden vollständig ab.
• Eine Verbindung (1), in der R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Amidgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, sind, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung (1), in der R¹ oder R³ eine Phenylgruppe sind, die mindestens eine Carboxygruppe hat, mit einem Amin, das eine Niederalkylgruppe als Substituenten hat, unter den gleichen Bedingungen, wie sie in der Amidbindungsbildungsreaktion in Reaktionsschema 3 verwendet wurden.
• Eine Verbindung (1), in der R¹ oder R³ eine Benzoylgruppe sind, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, kann dann, wenn sie mittels derselben Reduktion unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels reduziert wird, wie sie für die Verbindung, in der R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe sind, verwendet wurde, in eine Verbindung (1) überführt werden, in der R¹ oder R³ eine Phenyl-niederalkylgruppe sind, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann und die eine Hydroxylgruppe als Substituenten an der Niederalkylgruppe hat.
• Eine Verbindung (1), in der R¹ oder R³ eine Benzylgruppe sind, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, kann dann, wenn sie unter den gleichen Bedingungen oxidiert wird, wie sie für die Verbindung verwendet wurden, in der R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einem tertiären Stickstoffatom sind, ausser dass die Reaktionstemperatur zu Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 150°C, geändert wird, in eine Verbindung (1) überführt werden, in der R¹ oder R³ eine Benzoylgruppe sind, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann. REAKTIONSSCHEMA 8:
[worin R¹, R², R⁸, R⁹ und X wie oben definiert sind; R¹⁰ eine Alkoxygruppe, eine Tri-niederalkylgruppen-substituierte Silyloxygruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkenyloxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Phenylgruppe, die eine Gruppe haben kann, ausgewählt aus einer Thiazolylgruppe, die eine Phenylgruppe, welche eine Niederalkoxygruppe am Phenylring haben kann, als Substituenten an der Thiazolylgruppe haben kann, einer Carboxygruppe und einer Hydroxylgruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Gruppe der Formel
(worin A, l, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind), eine Niederalkanoylgruppe, eine Niederalkanoyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, die ein bis vier Substituenten haben kann, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Phenylniederalkoxygruppe, einer Hydroxylgruppen- oder Niederalkanoyloxygruppen-substituierten Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoyloxygruppe, eine Amidinogruppe, eine Hydroxysulfonyloxygruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkoxygruppe, eine Carboxy-substituierte Niederalkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen, eine Niederalkenylgruppe, eine Aminothiocarbonyloxygruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Aminocarbonylthiogruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Niederalkanoyl-substituierte Niederalkylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Amino-niederalkoxycarbonylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Gruppe der Formel
(R²¹ und R²², die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe), eine Phenyl-niederalkoxycarbonylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkinylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkylgruppe, eine Carboxy-substituierte Alkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkenylgruppe, eine Carboxy-substituierte Niederalkenylgruppe, eine Amino-niederalkoxygruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Amino-niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Amino-niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, die ein Halogenatom haben kann, oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, und m und m' jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten].
Die Reaktion zwischen der Verbindung (1c) und der Verbindung (19) kann beispielsweise durchgeführt werden durch (1) ein Verfahren (Mannich-Reaktion), wobei die Verbindung (1c) umgesetzt wird mit
(R⁸ und R⁹ sind wie oben definiert) und Formaldehyd, oder (2) ein Verfahren, wobei die Verbindung (1c) mit einer Verbindung (20)
umgesetzt wird. Das Verfahren (1) wird durchgeführt, indem die Verbindung (1c), die Verbindung (19) und Formaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure umgesetzt werden. Das Lösungsmittel kann jedes der gewöhnlich in der Mannich-Reaktion verwendeten sein und Beispiele dafür sind Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Alkansäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure), Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid), polare Lösungsmittel (z.B. Aceton, Dimethylformamid) und gemischte Lösungsmittel davon. Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (z.B. Essigsäure). Als Formaldehyd wird gewöhnlich eine wässrige Lösung verwendet, die 20 bis 40 Gew.-% Formaldehyd enthält, ein Formaldehydtrimer, ein Formaldehydpolymer (para-Formaldehyd) usw. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (19) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (1c). Die verwendete geeignete Menge Formaldehyd ist mindestens 1 mol pro Mol der Verbindung (1c), und gewöhnlich ein grosser Überschuss, relativ zur Verbindung (1c). Die Reaktion läuft gewöhnlich bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 150°C, ab und ist in etwa 0,5 bis 10 Stunden vollständig. Das Verfahren (2) wird durchgeführt, indem die Reaktion in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt wird. Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid), vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges der in Verfahren (1) verwendeten sein. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (20) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (1c). Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 0,5 bis 5 Stunden vollständig ab. Wenn in dieser Reaktion R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, kann sich in einigen Fällen ein Reaktionsprodukt zwischen der Gruppe R' in Verbindung (1c) mit Verbindung (19) oder Verbindung (20) bilden, und ein solches Produkt kann leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. REAKTIONSSCHEMA 9:
(worin R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, m, m' und X wie oben definiert sind). Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1c') in eine Verbindung (1d') kann unter den gleichen Bedingungen stattfinden, wie sie in der Reaktion für die Überführung der Verbindung (1c) in eine Verbindung (1d) in Reaktionsschema 8 verwendet werden. Wenn in dieser Reaktion R³ eine Gruppe der Formel
bedeutet, kann sich in einigen Fällen ein Reaktionsprodukt aus der Gruppe R³ in Verbindung (1c') mit Verbindung (19) oder Verbindung (20) bilden, und ein solches Produkt kann leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. REAKTIONSSCHEMA 10:
(worin R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰ und X wie oben definiert sind und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1e) und der Verbindung (19) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1e') und der Verbindung (19) kann unter den gleichen Bedingungen stattfinden, wie sie in der Reaktion zwischen der Verbindung (6) und der Verbindung (4) im Reaktionsschema 3 verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 11:
(worin R¹, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, n und X wie oben definiert sind). Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1f) in eine Verbindung (1g) und die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1f') in eine Verbindung (1g') kann unter den gleichen Bedingungen stattfinden, wie sie in der obigen Reduktionsreaktion für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer zu dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Gruppe sind, verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 12:
(worin R¹, R², R⁸, R⁹, R¹⁰, X und n wie oben definiert sind und Ya ein Halogenatom oder eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, die ein Halogenatom haben kann, bedeutet). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1h) und der Verbindung (19) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1h') und der Verbindung (19) werden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Essigsäure, Pyridin, Wasser und dergleichen. Als basische Verbindung lassen sich beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Natriumacetat und dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, nennen. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (19) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung (1h) oder der Verbindung (1h'). Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa –20 bis 180°C, vorzugsweise 0 bis 150°C, durchgeführt und läuft in etwa 5 Minuten bis 15 Stunden vollständig ab. Die Reaktion läuft vorteilhaft ab, wenn ein Katalysator, wie Kupferpulver oder dergleichen, zugesetzt wird. REAKTIONSSCHEMA 13:
(worin R¹ und X wie oben definiert sind und R^10a und R¹¹ jeweils eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeuten). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1j) und der Verbindung (21) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in einem verschlossenen Rohr durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges von denen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) in Reaktionsschema 1 verwendet werden. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (21) beträgt mindestens 1 mol pro Mol der Verbindung (1j) und ist gewöhnlich ein grosser Überschuss, relativ zur Verbindung (1j). Die Reaktion wird gewöhnlich bei 50 bis 200°C, vorzugsweise bei etwa 50 bis 150°C, durchgeführt und läuft in etwa 10 bis 50 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 14:
(worin R¹, R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, n und Y wie oben definiert sind und A' eine Niederalkylengruppe bedeutet). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1l) und der Verbindung (19) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1l') und der Verbindung (19) werden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Essigsäure, Pyridin, Wasser und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon. Als Dehydrohalogenierungsmittel lassen sich beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Natriumacetat und dergleichen; und anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, anführen. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (19) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung (1l) oder der Verbindung (1l'). Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa –20 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 5 Minuten bis 20 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 15:
(worin R¹, R², X und Y wie oben definiert sind und R¹² eine Phenylgruppe bedeutet, die eine Niederalkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1n) und der Verbindung (22) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1n') und der Verbindung (22) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, gewöhnlich bei –70°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa –30°C bis Raumtemperatur, für 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; und gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Pentan, Cyclohexan und dergleichen. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (22) ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der Verbindung (1n) oder der Verbindung (1n'). Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1o) in eine Verbindung (1p) und die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1o') in eine Verbindung (1p') werden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt. Beispiele für das Oxidationsmittel sind DDQ, Pyridiniumchromat (z.B. Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichlorchromate), Dimethylsulfoxid-oxalylchlorid, Dichromsäure, Dichromate (z.B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat), Permangansäure und Permanganate (z.B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat). Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan und dergleichen; Dimethylsulfoxid; Dimethylformamid; und gemischte Lösungsmittel davon. Vorteilhaft wird das Oxidationsmittel gewöhnlich in einem grossen Überschuss, bezogen auf den Ausgangsstoff, verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 7 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 16:
(worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind; R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ jeweils eine Phenylgruppe oder eine Niederalkylgruppe bedeuten und R¹⁶ eine Phenyl-niederalkylgruppe bedeutet, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten am Phenylring haben kann). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1n) und der Verbindung (23) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1n') und der Verbindung (23) sind jeweils eine sogenannte Wittig-Reaktion. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Beispiele für die basische Verbindung sind anorganische Basen, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen; Metallalkoholate, wie Kalium-tert-butoxid, Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen; Lithiumsalze, wie Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium und dergleichen; und organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen. Das Lösungsmittel kann jedes sein, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und als Beispiele lassen sich Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan, Pentan, Heptan, Cyclohexan), Amine (z.B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin) und aprotische polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid) nennen. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (23) ist gewöhnlich mindestens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (1n) oder der Verbindung (1n'). Die geeignete Reaktionstemperatur ist gewöhnlich etwa –70 bis 150°C, vorzugsweise etwa –50 bis 120°C. Die Reaktion läuft im allgemeinen in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig ab. REAKTIONSSCHEMA 17:
(worin A', Y, R¹, R² und X wie oben definiert sind; Y' ein Halogenatom bedeutet und R¹⁷ eine Piperazinylgruppe bedeutet, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten am Piperazinring haben kann). Die Reaktion zwischen der Verbindung (24) und der Verbindung (3) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) im obigen Reaktionsschema 1 verwendet werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung (25) und der Verbindung (26) kann unter den gleichen Bedingungen stattfinden, wie sie für die Reaktion zwischen der Verbindung (1l') und der Verbindung (19) im obigen Reaktionsschema 14 verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 18:
(worin R¹, R³ und X wie oben definiert sind; und R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1s) und der Verbindung (30) kann beispielsweise durchgeführt werden durch: (1) ein Verfahren, wobei die Verbindung (1s) mit
(R¹⁹ und R²⁰ sind wie oben definiert) und Formaldehyd (d.h. Mannig-Reaktion) umgesetzt wird, oder (2) ein Verfahren, wobei die Verbindung (1s) mit
(R¹⁹ und R²⁰ sind wie oben definiert) umgesetzt wird. Das Verfahren (1) wird durchgeführt, indem die Verbindung (1s), die Verbindung (30) und Formaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure umgesetzt werden. Das Lösungsmittel kann jedes sein, das herkömmlich in der Mannig-Reaktion verwendet wird, und Beispiele dafür sind Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Alkansäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure), Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid), polare Lösungsmittel (z.B. Aceton, Dimethylformamid) und gemischte Lösungsmittel davon. Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (z.B. Essigsäure). Als Formaldehyd wird gewöhnlich eine wässrige Lösung verwendet, die 20 bis 40 Gew.-% Formaldehyd enthält, ein Formaldehydtrimer, ein Formaldehydpolymer (para-Formaldehyd) usw. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (30) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (1s). Die geeignete verwendete Formaldehydmenge ist mindestens 1 mol pro Mol der Verbindung (1s) und gewöhnlich eine grosse Überschussmenge, relativ zur Verbindung (1s). Die Reaktion läuft gewöhnlich bei 0 bis 200°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 150°C, ab und ist in etwa 0,5 bis 10 Stunden vollständig. Das Verfahren (2) wird durchgeführt, indem die Reaktion in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt wird. Beispiele für die Säure sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid). Essigsäureanhydrid ist bevorzugt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges von denen sein, die im Verfahren (1) verwendet werden. Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (31) ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung (1s). Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und läuft in etwa 0,5 bis 5 Stunden vollständig ab.
• Wenn in der allgemeinen Formel (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Reduktion in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reduktionsreaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der obigen katalytischen Reduktionsreaktion für die dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarte Oxogruppe verwendet wurde. Die Reduktionsreaktion kann auch unter Verwendung eines nachfolgend genannten Reduktionsmittels durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel lassen sich beispielsweise eine Mischung von Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlorid mit einer Säure (z.B. Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure) oder eine Mischung von Eisen, Eisen(II)sulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid), ein Sulfid (Ammoniumsulfid), Ammoniakwasser oder ein Ammoniumsalz (z.B. Ammoniumchlorid) anführen. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan. Die Bedingungen der Reduktionsreaktion können abhängig von der Art des verwendeten Reduktionsmittels geeignet ausgewählt werden. Wenn das Reduktionsmittel beispielsweise eine Mischung aus Zinn(II)chlorid mit Salzsäure ist, kann die Reaktion vorteilhaft bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels ist mindestens 1 mol, gewöhnlich 1 bis 10 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs.
• Wenn in der Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Reaktion mit einem Tetrahydrofuranderivat (27) mit mindestens eine Hydroxylgruppe als Substituenten in eine Phenylgruppe mit mindestens einer substituierten oder unsubstituierten Tetrahydropyranyloxygruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan) in Gegenwart einer Phosphorverbindung (z.B. Triphenylphosphin) und einer Azoverbindung (z.B. Diethylazocarboxylat), gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 70°C für etwa 1 bis 20 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (27) wird vorteilhaft in eine Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs verwendet.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Tetrahydropyranyloxygruppe mit mindestens einer Niederalkanoyloxygruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Hydrolyse in eine Phenylgruppe überführt werden, die mindestens eine Tetrahydropyranyloxygruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring aufweist. Die Hydrolysereaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für die basische Verbindung sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat). Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und gemischte Lösungsmittel davon. Die obige Reaktion läuft gewöhnlich bei etwa 0 bis 200°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 150°C, ab und ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (28) YSO₃H (28)(Y ist wie oben definiert) in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxysulfonyloxygruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reaktion zwischen der Verbindung (1l) und der Verbindung (19) in Reaktionsschema 14 verwendet werden. Vorzugsweise ist die verwendete Menge der Verbindung (28) eine grosse Überschussmenge relativ zum Ausgangsstoff.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (29) R¹⁸Y (29)(R¹⁸ bedeutet eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Thiocarbamoylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann; und Y ist wie oben definiert) oder mit einer Verbindung der Formel (30) (R²⁵SO₂)₂O (30)(R²⁵ bedeutet eine Niederalkylgruppe, die Halogenatome haben kann) in eine Phenylgruppe mit mindestens einem Substituenten am Phenylring, der ausgewählt ist aus einer Gruppe der Formel -OR¹⁸ (R¹⁸ ist wie oben definiert) und einer Gruppe der Formel R²⁵SO₂- (R²⁵ ist wie oben definiert) überführt werden. Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reaktion der Verbindung (1l) mit der Verbindung (19) in Reaktionsschema 14 verwendet werden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens eine Niederalkenyloxygruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Claisen-Umlagerung in eine Phenylgruppe überführt werden, die mindestens zwei Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe und einer Niederalkenylgruppe, als Substituenten am Phenylring besitzt. Die Reaktion kann unter Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind solche mit hohem Siedepunkt, wie Dimethylformamid, Tetrahydronaphthalin, o-Dichlorbenzol, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und Diphenylether. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 100 bis 250°C, vorzugsweise bei 150 bis 250°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 30 Stunden vollständig ab.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit einer Thiocarbamoyloxygruppe, die eine Niederalkylgruppe haben kann, als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Erwärmen in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminocarbonylthiogruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels gewöhnlich bei 100 bis 250°C, vorzugsweise bei 150 bis 250°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 10 Stunden vollständig ab.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminocarbonylthiogruppe, die eine Niederalkylgruppe haben kann, als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Hydrolyse unter den gleichen Bedingungen, wie sie in der Hydrolysereaktion für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkoxycarbonylgruppe ist, verwendet wurde, in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Mercaptogruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Reduktion in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reduktionsreaktion wird beispielsweise durchgeführt durch (1) Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators für die katalytische Reduktion oder (2) Reduktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise unter Verwendung einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz und einer Säure oder aus einem Metall oder einem Metallsalz und einem Alkalimetallhydroxid, Ammoniumsulfid oder dergleichen als Reduktionsmittel. Im Fall (1) der Verwendung eines Reduktionskatalysators schliesst das Lösungsmittel beispielsweise ein: Wasser, Essigsäure; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen; Ester wie Ethylacetat, Methylacetat und dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon. Der Katalysator für die katalytische Reduktion schliesst beispielsweise Palladium, Palladiummohr, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel ein. Die geeignete verwendete Katalysatormenge ist im allgemeinen das etwa 0,02- bis 1-fache des Gewichts des Ausgangsstoffs. Vorteilhaft ist die Reaktionstemperatur gewöhnlich etwa –20 bis 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis 100°C, und der Reaktionsdruck ist gewöhnlich 1 bis 10 atm. Die Reaktion verläuft im allgemeinen in etwa 0,5 bis 10 Stunden vollständig. Eine Säure, wie Salzsäure und dergleichen, kann bei der Reaktion zugesetzt werden. Im Fall (2) wird als Reduktionsmittel eine Mischung aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)chlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder eine Mischung aus Eisen, Eisen(II)sulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydrid), einem Sulfid (z.B. Ammoniumsulfid), Ammoniakwasser oder einem Ammoniumsalz (z.B. Ammoniumchlorid) verwendet. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan. Die Bedingungen für die Reduktionsreaktion können abhängig von der Art des verwendeten Reduktionsmittels geeignet ausgewählt werden. Wenn beispielsweise das Reduktionsmittel eine Mischung aus Zinn(II)chlorid mit Salzsäure ist, kann die Reaktion vorteilhaft bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für etwa 0,5 bis 70 Stunden durchgeführt werden. Die Menge des Reduktionsmittels ist mindestens 1 mol, gewöhnlich 1 bis 5 mol pro Mol des Ausgangsstoffs.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkenylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Oxidation in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkylgruppe mit zwei Hydroxylgruppen als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung (1) mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines Co-Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel. Als in der Reaktion mit einem Oxidationsmittel verwendetes Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon anführen. Beispiele für das Co-Oxidationsmittel sind N-Oxide organischer Amine, wie Pyridin-N-oxid, N-Ethyldiisopropylamin-N-oxid, 4-Methylmorpholin-N-oxid, Trimethylamin-N-oxid, Triethylamin-N-oxid und dergleichen. Das Oxidationsmittel kann beispielsweise Osmiumtetroxid sein. Die geeignete verwendete Menge des Oxidationsmittels ist gewöhnlich 1 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Reaktion wird bei –20 bis 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C, durchgeführt und läuft im allgemeinen in etwa 1 bis 15 Stunden vollständig ab.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkenylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Oxidation in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkanoylgruppen-substituierten Niederalkylgruppe oder mindestens einer Niederalkanoylgruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel davon nennen. Beispiele für das Oxidationsmittel sind Ozon und Osmiumtetroxid-natriummetaperiodat. Die Reaktion wird bei 20 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 00 bis 100°C durchgeführt und verläuft in etwa 1 bis 20 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Formylgruppen-substituierten Niederalkylgruppe als Substituenten am Phenyl sind, können R¹ oder R³ durch Reduktion in eine Phenylgruppe mit mindestens eine Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reduktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie sie in der Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Hydrids als Reduktionsmittel für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe sind, verwendet wird.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Nitrilgruppe oder mindestens einer Carbamoylgruppe als Substituenten am Phenylring ist oder eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit ein bis zwei Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom, mit mindestens einer Nitrilgruppe oder mindestens einer Carbamoylgruppe als Substituenten sind, dann können R¹ oder R³ durch Hydrolyse in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Carboxygruppe als Substituenten am Phenylring oder in eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit ein bis zwei Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom, mit mindestens einer Carboxylgruppe als Substituenten überführt werden. Die Hydrolysereaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Hydrolysereaktion für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Alkoxycarbonylgruppe sind, verwendet wird.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Gruppe der Formel
(A und l sind dieselben wie oben; R^8a bedeutet eine Niederalkanoylgruppe; R^9a bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkanoylgruppe, eine Amino-niederalkylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann, oder eine Piperidinyl-niederalkylgruppe) als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Hydrolyse in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Gruppe der Formel -(A)_l-NH-R^9a (A, l und R^9a sind wie oben definiert) als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Hydrolysereaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Hydrolysereaktion für Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Alkoxycarbonylgruppe sind, angewandt werden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkenylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Reduktion in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkylgruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reduktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reduktionsreaktion durch katalytische Hydrierung für Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxygruppe sind, verwendet werden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Carboxylierung in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe und mindestens einer Carboxylgruppe am Phenylring überführt werden. Die Carboxylierungsreaktion kann durch Umsetzen der Verbindung (1) mit Kohlendioxid in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; Ketone, wie Methylethylketon, Aceton und dergleichen; Wasser; Pyridin; und Glycerin. Die Reaktion wird gewöhnlich unter dem 1- bis 10-fachen Atmosphärendruck bei 100 bis 250°C, vorzugsweise bei etwa 100 bis 200°C, durchgeführt und verläuft in etwa 1 bis 20 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe sind, dann können R¹ oder R³ durch Nitrierung in einer Phenylgruppe mit mindestens einer Nitrogruppe am Phenylring überführt werden. Die Nitrierungsreaktion wird unter denselben Bedingungen durchgeführt, wie sie gewöhnlich in der Nitrierung für aromatische Verbindungen verwendet werden, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrierungsmittels in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure. Beispiele für das Nitrierungsmittel sind rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, gemischte Säure (eine Mischung aus Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid mit Salpetersäure) und eine Mischung aus Schwefelsäure-Alkalimetallnitrat (z.B. Kaliumnitrat, Natriumnitrat). Die geeignete verwendete Menge des Nitrierungsmittels ist mindestens 1 mol pro Mol der Ausgangsverbindung und ist gewöhnlich in grossem Überschuss, relativ zur Ausgangsverbindung. Die Reaktion wird vorteilhaft bei etwa 0°C bis Raumtemperatur für 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Carboxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (32) R³²Y (32)(R³² bedeutet eine Alkylgruppe, eine Phenyl-niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe), in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Gruppe -COOR³² (R³² ist wie oben definiert) als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reaktion zwischen der Verbindung (1l) und der Verbindung (19) in Reaktionsschema 14 verwendet werden.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkenylgruppe mit Halogenatomen als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Niederalkinylgruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen. Beispiele für die basische Verbindung sind Alkyl- oder Aryllithium und Lithiumamide, wie Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist –80 bis 100°C, vorzugsweise etwa –80 bis 70°C. Die Reaktion verläuft in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Formylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch eine Reaktion mit Hydroxylamino-O-sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Cyanogruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Das Lösungsmittel kann dasselbe sein wie es in der Reaktion zwischen der Verbindung (1l) und der Verbindung (19) im Reaktionsschema 14 verwendet wird. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 70°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 10 Stunden vollständig ab. Die geeignete verwendete Menge der Hydroxylamin-O-sulfonsäure ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogenatom als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Halogenierung in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann durch Umsetzung mit einem Niederalkylsiloxan, wie Hexamethyldisiloxan oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen. Beispiele für die basische Verbindung sind Alkyl- oder Aryllithium und Lithiumamide, wie Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist –80 bis 100°C, vorzugsweise etwa –80 bis 70°C, und die Reaktion läuft in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig ab. Die geeignete verwendete Menge des Niederalkylsiloxans ist mindestens 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Formylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, dann können R¹ oder R³ durch Oxidation in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Carboxygruppe am Phenylring überführt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Hexamethylphosphorsäuretriamid; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Pyridin; und gemischte Lösungsmittel davon. Als Oxidationsmittel lassen sich beispielsweise Persäuren (z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, o-Carbonylperbenzoesäure), Wasserstoffperoxid, Natriummetaperiodat, Dichromsäure, Dichromate (z.B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat), Permangansäure, Permanganate (z.B. Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat), Bleisalze (z.B. Bleitetraacetat) und Silberoxid nennen. Die geeignete verwendete Menge des Oxidationsmittels ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs. Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 50°C, durchgeführt und läuft in etwa 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig ab.
• Wenn in Verbindung (1) R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Hydroxylgruppe als Substituenten am Phenylring sind, können R¹ oder R³ durch eine Reaktion mit einem Tri-niederalkylhalogensilan in eine Phenylgruppe mit mindestens einer Tri-niederalkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe als Substituenten am Phenylring überführt werden.

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann eines der in der Reaktion zwischen der Verbindung (1l) und der Verbindung (19) in Reaktionsschema 14 verwendeten sein.
Beispiele für die basische Verbindung sind organische Basen, wie Imidazol und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei –20 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 100°C, durchgeführt und ist in etwa 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig.
Die geeignete verwendete Menge des Tri-niederalkyl-halogensilans ist mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs. REAKTIONSSCHEMA 19
(worin R¹, R² und X wie oben sind. R²⁶ bedeutet eine Niederalkylgruppe).
Die Reduktion der Verbindung (1u) wird vorzugsweise mittels einer Reduktion unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels durchgeführt. Als Hydrid-Reduktionsmittel lassen sich beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Diboran nennen. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels ist gewöhnlich mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 15 mol, pro Mol des Ausgangsstoffs. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich bei etwa –60 bis 150°C, vorzugsweise bei –30 bis 100°C, für etwa 1 bis 20 Stunden, gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme) oder einem gemischten Lösungsmittel davon durchgeführt. Wenn Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet wird, wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Diglyme oder dergleichen verwendet. REAKTIONSSCHEMA 20
{worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind. R²⁷ bezeichnet eine Gruppe der Formel
(R¹⁰ und n sind wie oben definiert; R²⁹ bedeutet eine Formylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe) oder eine Gruppe der Formel
[die Gruppe
bedeutet eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit ein bis zwei Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom; R²⁰ kann ein bis drei Substituenten haben, ausgewählt aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel
(A ist wie oben defniert). R²³ und R²⁴, die gleich oder verschieden sein können, bezeichnen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; R²³ und R²⁴ sowie das Stickstoffatom, das an sie gebunden ist, können zusammen mit oder ohne weitere Stickstoff- oder Sauerstoffatome einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben); einer Cyanogruppe, einer Niederalkylgruppe mit Hydroxylgruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-niederalkoxycarbonylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann. R³¹ bedeutet eine Formylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe. p bedeutet 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2.] R²⁸ bezeichnet eine Gruppe der Formel
(R¹⁰ und n sind wie oben definiert) oder eine Gruppe der Formel
(die Gruppe
R³⁰ und p sind wie oben definiert)}.
Die Reduktion der Verbindung (1x) oder der Verbindung (1z) kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reduktion, die unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels für die Verbindung (1) durchgeführt wurde, worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe ist, verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 21:
[worin R¹, R², R³, X, R³⁰, p und
wie oben definiert sind; R³¹ bedeutet eine Gruppe der Formel
(R²³ und R²⁴ sind wie oben definiert) oder eine Amino-niederalkoxygruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten haben kann].
Die Reaktion zwischen der Verbindung (1D) und der Verbindung (31) kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reaktion zwischen der Verbindung (6) und der Verbindung (4) in Reaktionsschema 3 verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 22:
(worin R¹, R², X, R³⁰, p, R²³, R²⁴ und
wie oben definiert sind).
Die Reduktion der Verbindung (1F) oder (1H) kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reduktionsreaktion für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe ist, verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 23:
worin R¹, R², X, p und R³⁰ wie oben definiert sind. R³², R³³ und R³⁴ bezeichnen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe. Die Bindung zwischen den 2- und 3-Positionen in der Verbindung (1K) oder (1M) bezeichnet eine Einfach- oder eine Doppelbindung].
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1J) oder (1L) in eine Verbindung (1K) bzw. (1M) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges derjenigen sein, die in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) in Reaktionsschema 1 verwendet werden. Beispiele für den Katalysator sind Metallverbindungen, wie Pd(OAc)₂ + Cu(OAc)₂·H₂O und dergleichen, und Halogenide, wie KI + I₂ und dergleichen. Die geeignete verwendete Menge des Katalysators ist gewöhnlich 0,1 bis 1 mol pro Mol der Verbindung (1J) oder (1L). Wenn ein Halogenid verwendet wird, wird es gewöhnlich in einer Menge von 0,005 bis 3 mol pro Mol der Verbindung (1J) oder (1L) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 250°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200°C, durchgeführt und läuft gewöhnlich in etwa 5 bis 40 Stunden vollständig ab. Wenn eine Metallverbindung als Katalysator verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in einer Sauerstoffatmosphäre durchgeführt. Wenn R³² eine Niederalkylgruppe bedeutet, bezeichnet die Bindung zwischen den 2- und 3-Positionen der Verbindung (1K) eine Einfachbindung. REAKTIONSSCHEMA 24:
(worin R¹, R², R³, X und Y wie oben definiert sind; R³⁵ und R³⁶ bezeichnen jeweils die Gruppe R³⁰ von oben). Die Reaktion zwischen der Verbindung (1W) und der Verbindung (32) und die Reaktion zwischen der Verbindung (1P) und der Verbindung (32) kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reaktion zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) im Reaktionsschema (1) verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 25:
[worin R¹, R², R³, X, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind; R³⁷ eine Gruppe der Formel
(R¹⁰ und n sind wie oben definiert) oder eine Gruppe der Formel

R³⁰ und p sind wie oben definiert) bedeutet; R³⁸ eine Gruppe der Formel
(R¹⁰, R⁸, R⁹ und n sind wie oben definiert) oder eine Gruppe der Formel
(R³⁰, R²³, R²⁴,
und p sind wie oben definiert)) bedeutet].
Wenn in der obigen Reaktion R³⁰ der Verbindung (1R) oder (1T) eine Gruppe der Formel
bezeichnet, reagiert die Verbindung (1R) oder (1T) mit der Verbindung (19); wenn R³⁷ eine Gruppe der Formel
bezeichnet, reagiert die Verbindung (1R) oder (1T) mit der Verbindung (33).
Die Reaktion zwischen der Verbindung (1R) oder (1T) und der Verbindung (19) oder (33) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Essigsäure; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme und dergleichen; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Beispiele für das Reduktionsverfahren sind ein Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure oder eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, und ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwendung eines Katalysators für die katalytische Reduktion, wie Palladiummohr, Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Platinmohr, Raney-Nickel oder dergleichen. Wenn Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet wird, ist die geeignete Reaktionstemperatur gewöhnlich Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise etwa 50 bis 150°C, und die Reaktion ist in etwa 1 bis 10 Stunden vollständig. Die geeignete verwendete Menge der Ameisensäure ist ein grosser Überschuss relativ zu der Verbindung (1R) oder (1T). Wenn ein Hydrid-Reduktionsmittel verwendet wird, ist die geeignete Reaktionstemperatur gewöhnlich –30 bis 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis 70°C, und die Reaktion läuft in etwa 30 Minuten bis 20 Stunden vollständig ab. Die geeignete Menge des Reduktionsmittels ist gewöhnlich 1 bis 20 mol, vorzugsweise 1 bis 15 mol, pro Mol der Verbindung (1R) oder (1T). Insbesondere wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, einen Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme oder dergleichen, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, als Lösungsmittel zu verwenden. Wenn ein Katalysator für die katalytische Reduktion verwendet wird, wird die Reaktion in einer Wasserstoffatmosphäre gewöhnlich von Normaldruck bis 20 atm, vorzugsweise Normaldruck bis 10 atm, gewöhnlich bei –30 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 60°C, durchgeführt. Die geeignete Menge des verwendeten Katalysators ist gewöhnlich 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung (1R) oder (1T). Die geeignete verwendete Menge der Verbindung (19) oder (33) ist gewöhnlich 1 mol pro Mol der Verbindung (1R) oder (1T), vorzugsweise eine äquimolare bis zu einer grossen Überschussmenge, relativ zur Verbindung (1R) oder (1T). REAKTIONSSCHEMA 26:
(worin R¹, R², R³, R¹⁰, n und X wie oben definiert sind; R³⁹ eine Niederalkanoylgruppe bedeutet; R⁴⁰ eine Niederalkenylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkenylgruppe, eine Carboxy-substituierte Niederalkenylgruppe oder eine Niederalkenylgruppe mit Halogenatomen bedeutet; und R⁴¹ für eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkylgruppe oder eine Carboxy-substituierte Niederalkylgruppe steht).
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1V) oder (1Y) in eine Verbindung (1W) oder (1Z) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wittig-Reagenses und einer basischen Verbindung durchgeführt.
Als Wittig-Reagens lassen sich beispielsweise Phosphorverbindungen mit der allgemeinen Formel (A) (R⁴²)₃P-CH-R⁴³Y^– (A(worin R⁴² eine Phenylgruppe bezeichnet und R⁴³ eine Niederalkylgruppe, die eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Halogenatom als Substituenten haben kann, bezeichnet und Y wie oben definiert ist) und Phosphorverbindungen mit der allgemeinen Formel (B)
(worin R⁴⁴ eine Niederalkoxygruppe bezeichnet und R⁴⁵ eine Niederalkylgruppe bezeichnet) nennen. Beispiele für die basische Verbindung sind anorganische Basen, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen; metallische Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen und Lithiumamide, wie Methyllithium, n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges sein, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt und als Beispiele können Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Heptan, Cyclohexan und dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel, wie Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen; und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; genannt werden. Die geeignete Reaktionstemperatur ist gewöhnlich –80 bis 150°C, vorzugsweise etwa –80 bis 120°C, und die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig.
Wenn die Gruppe R⁴⁰ der Verbindung (1W) oder (1Z) eine andere Gruppe als eine Niederalkenylgruppe ist, die ein Halogenatom hat, kann die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1W) oder (1Z) in eine Verbindung (1X) bzw. (1aa) unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der Reduktionsreaktion durch katalytische Hydrierung für Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine 5- bis 15-gliedrige monocyclische, bicyclische oder tricyclische heterocyclische Restgruppe mit mindestens einer dem Stickstoffatom des heterocyclischen Rings benachbarten Oxogruppe ist, verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 27:
(worin R¹, R², R³, X,
R³⁰ und p wie oben sind).
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1bb) und (1cc) in eine Verbindung (1cc) bzw. (1ff) kann unter Erwärmen mit Anilin und Schwefel in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei 100 bis 250°C, vorzugsweise bei etwa 100 bis 200°C, durchgeführt und läuft in etwa 1 bis 20 Stunden vollständig ab.
Die verwendeten Mengen Anilin und Schwefel sind jeweils gewöhnlich 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der Verbindung (1bb) oder (1ee).
Die Reaktion zur Überführung der Verbindung (1cc) und (1ff) in eine Verbindung (1dd) bzw. (1gg) kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der obigen Hydrolysereaktion für die Verbindung (1), worin R¹ oder R³ eine Phenylgruppe mit mindestens einer Alkoxycarbonylgruppe sind, verwendet werden.
Die so im jeweiligen Schritt erhaltenen Produkte können mit gewöhnlichen Mitteln getrennt und aufgereinigt werden. Beispiele für das Mittel zur Trennung sind Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisation, Säulenchromatografie und präparative Dünnschichtchromatografie.
Selbstverständlich schliessen die erfindungsgemässen Verbindungen Stereoisomere und optische Isomere ein.
Die erfindungsgemässen Oxazolderivate mit der allgemeinen Formel (1) können leicht in Säureadditionssalze überführt werden, indem man pharmazeutisch akzeptable Salze auf diese Derivate einwirken lässt. Die Säureadditionssalze sind ebenso in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Als Säuren lassen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, und auch organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und dergleichen nennen.
Von den erfindungsgemässen Thiazol- oder Oxazolderivaten mit der allgemeinen Formel (1) können diejenigen Verbindungen mit Säuregruppen leicht in ihre entsprechenden Salze überführt werden, indem man eine pharmazeutisch akzeptable basische Verbindung auf die Verbindungen einwirken lässt. Als basische Verbindung lassen sich beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat anführen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im allgemeinen in Form gewöhnlicher pharmazeutischer Zubereitungen verwendet. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden hergestellt unter Verwendung gewöhnlich verwendeter Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, wie Füllstoffen, Volumenstoffen, Bindemitteln, Anfeuchtern, Zerfallshilfsmitteln, Tensiden, Gleitmitteln und dergleichen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können abhängig vom Zweck des Heilmittels in unterschiedlichen Formen verwendet werden und typische Formen schliessen Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien, Kapseln, Zäpfchen, Injektionen (Lösungen, Suspensionen usw.), Salben usw. ein. Bei der Herstellung von Tabletten können unterschiedliche, herkömmlich im Fachgebiet bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für die Träger sind Hilfsstoffe, wie Lactose, Weisszucker, Natriumchlorid, Traubenzucker, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dergleichen; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Traubenzuckerlösung, Stärkelösung, Gelierlösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen; Zerfallshilfsmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, gepulverter Agar, gepulvertes Laminaran, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke, Lactose und dergleichen; Zerfallshemmstoffe, wie Weisszucker, Stearin, Kakaobutter, hydriertes Öl und dergleichen; Adsorptionspromotoren, wie quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat und dergleichen; Anfeuchter, wie Glycerin, Stärke und dergleichen; Adsorbenzien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dergleichen; und Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglykol und dergleichen. Die Tabletten können gegebenenfalls in Form gewöhnlicher beschichteter Tabletten, wie beispielsweise zuckerbeschichteter Tabletten, Tabletten mit enterischer Beschichtung oder filmbeschichteter Tabletten oder in Form von Doppelschicht- oder Mehrschichttabletten hergestellt werden. Bei der Herstellung von Pillen können unterschiedliche, im Fachgebiet herkömmlich bekannte Träger verwendet werden. Beispiele für die Träger sind Hilfsstoffe, wie Traubenzucker, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin, Talk und dergleichen; Bindemittel, wie beispielsweise gepulvertes Akaziaharz, gepulvertes Tragacanthharz, Gelatine, Ethanol und dergleichen; und Zerfallshilfsmittel, wie Laminaran, Agar und dergleichen. Bei der Herstellung von Zäpfchen können unterschiedliche, herkömmlich im Fachgebiet verwendete Träger verwendet werden. Beispiele für die Träger sind Polyethylenglykol, Kakaobutter, ein höherer Alkohol, ein Ester eines höheren Alkohols, Gelatine und ein halbsynthetisches Glycerid. Bei der Herstellung von Injektionen (Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) werden diese sterilisiert und vorzugsweise gegenüber Blut isotonisch gemacht. Bei der Herstellung dieser Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können sämtliche im Fachgebiet herkömmlich verwendete Verdünnungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, wässrige Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester. In diesem Fall können die Injektionen Natriumchlorid, Traubenzucker oder Glycerin in einer ausreichenden Menge enthalten, um die Injektionen isotonisch zu machen, und können weiterhin einen Lösungsvermittler, eine Pufferlösung, ein schmerzlinderndes Mittel usw. enthalten, die alle üblicherweise verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können fernerhin gegebenenfalls einen Farbstoff, ein Konservierungsmittel, einen Duftstoff, einen Aromastoff, einen Süssstoff und andere Arzneimittel enthalten. Bei der Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen können unterschiedliche, herkömmlich im Fachgebiet bekannte Verdünnungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise weisses Petrolatum, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglykol, Silicon, Bentonit und dergleichen.
Die Menge der erfindungsgemässen Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines ihrer Salze, die in einer pharmazeutischen Zubereitung enthalten ist, ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich geeignet ausgewählt werden, vorzugsweise beträgt sie jedoch 1 bis 70 Gew.-% in der pharmazeutischen Zubereitung.
Das Verfahren zur Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung ist nicht besonders beschränkt. Die pharmazeutische Zubereitung kann mit unterschiedlichen Verfahren verabreicht werden, abhängig von der Form der Zubereitung, dem Alter, Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten, dem Grad des Krankheitszustands des Patienten usw. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion, Granalien oder Kapseln oral verabreicht. Eine Injektionslösung wird intravenös allein oder unter Zumischung einer gewöhnlichen Hilfslösung von Traubenzucker, Aminosäure oder dergleichen verabreicht oder sie wird gegebenenfalls allein intramuskulär, intradermal, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Zäpfchen werden intrarektal verabreicht.
Die Dosis der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung wird geeignet ausgewählt, abhängig vom Verabreichungsverfahren, dem Alter, Geschlecht und anderen Zuständen des Patienten, dem Grad des Krankheitszustandes des Patienten usw., vorzugsweise beträgt sie jedoch gewöhnlich etwa 0,2 bis 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bezogen auf die Menge des Wirkstoffs, d.h. der vorliegenden Verbindung (1).
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele, Beispiele, Herstellungsbeispiele und pharmakologische Tests beschrieben.
REFERENZBEISPIEL 1
25 g 3,4-Dimethoxybenzonitril und 23 g Thioacetamid wurden in 120 ml 10% Salzsäure-DMF aufgelöst. Die Lösung wurde für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösung wurde ferner für 5 Stunden auf 130°C erhitzt und so eine Reaktion durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mit 100 ml Diethylether gewaschen. In ähnlicher Weise wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Es wurde aus Methanol umkristallisiert und so 18,7 g 3,4-Dimethoxythiobenzamid als hellbraune säulenförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 170 bis 175°C (Zersetzung)
NMR (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, brs), 7,38 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,63 (1H, d, J = 2,2 Hz).
REFERENZBEISPIEL 2
500 mg 3,4,5-Trimethoxybenzamid wurden in 15 ml Benzol suspendiert. Hierzu wurden 526 mg Phosphorpentasulfid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Erhitzen refluxiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Zum Rückstand wurden 5 ml 10% Natriumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der erhaltene Feststoff mit kleinen Mengen Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet und so 330 mg 3,4,5-Trimethoxythiobenzamid als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 184°C
REFERENZBEISPIEL 3
4 g 3',5'-Diacetyloxyacetophenon wurden in 75 ml Schwefelkohlenstoff suspendiert. Eine Lösung von 0,90 ml in 25 ml Schwefelkohlenstoff aufgelöstem Brom wurde bei Raumtemperatur in etwa 1 Stunde zugetropft. Während dem Zutropfen wurde das System gelegentlich auf etwa 50°C erhitzt und jedesmal wenn die Reaktion ansprang, wurde das System zurück auf Raumtemperatur gebracht und gerührt. Nach Beendigung des Zutropfens wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und so 5,53 g 3',5'-Diacetyloxy-2-bromacetophenon als braune Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 61 bis 62°C
REFERENZBEISPIEL 4
5,47 g Chloracetylchlorid wurden in 20 ml Dichlormethan aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden hierzu 6,46 g fein gemörsertes Aluminiumchlorid zugegeben. Es wurde für 30 Minuten gerührt. Hierzu wurden 2 g 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on gegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Eiskühlung und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und so 3,03 g 6-α-Chloracetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-on erhalten.
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,55 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,65–7,45 (3H, m), 10,76 (1H, s).
REFERENZBEISPIEL 5
2 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure wurden in 80 ml Methanol aufgelöst. 600 mg Natriummethoxid wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml DMF aufgelöst. Hierzu wurden 2,56 g 6-α-Chloracetyl-3,4-dihydrocarbostyril gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 140°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und so 4,8 g 6-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril als weisses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 215 bis 216°C
REFERENZBEISPIEL 6
3,6 g 6-α-Aminoacetyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid wurde in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Hierzu wurden 7 ml Triethylamin und 2,8 mg 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und so 2,6 g 6-[2-(3,4-Dimethoxybenzoylamino)acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril als weisse nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 246 bis 247°C
REFERENZBEISPIELE 7 BIS 38
Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 oder 2 verwendet wurden.
REFERENZBEISPIELE 39 BIS 60
Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in den Referenzbeispielen 3 oder 4 verwendet wurden.
REFERENZBEISPIEL 61
1,5 g 1,3-Dichloraceton und 2,3 g 3,4-Dimethoxythiobenzamid wurden in 100 ml Ethanol suspendiert. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde die Suspension für 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie auf gereinigt und so 1,86 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-chlormethylthiazol als farbloses viskoses Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,74 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz).
REFERENZBEISPIELE 62 BIS 70
Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 oder 2 verwendet wurden.
REFERENZBEISPIEL 71 BIS 74
Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 oder 4 verwendet wurden.
REFERENZBEISPIELE 75 BIS 77
Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in den Referenzbeispielen 1 oder 2 verwendet wurden.
REFERENZBEISPIELE 78 BIS 97
Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie im Referenzbeispiel 3 oder 4 verwendet wurden.

NMR¹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 78
NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,65 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,98–8,16 (5H, m)
NMR²⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 79
NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,06 (3H, s), 4,57 (2H, s), 8,91 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,98 (1H, t, J = 1,9 Hz), 9,05 (1H, t, J = 1,9 Hz)
NMR³⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 80
NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,00 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,76 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 1,1 Hz, J = 8,0 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,1 Hz, J = 8,0 Hz)
NMR⁴⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 81
NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,88 (3H, s), 4,52 (2H, s), 5,62 (2H, brs), 8,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 Hz)
NMR⁵⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 82
NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,45 (2H, s), 7,65 (1H, m), 7,67 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,28 (1H, m)
NMR⁶⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 83
NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,27 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,43 (2H, s), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, s)
NMR⁷⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 84
NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,34 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,89 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,43 (1H, m)
NMR⁸⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 85
NMR (CDCl₃) δ ppm: 2,39 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,46 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,6 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz)
NMR⁹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 86
NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,94 (3H, s), 4,54 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,11 (1H, s)
NMR¹⁰⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 87
NMR (CDCl₃) δ ppm: 4,00 (3H, s), 4,64 (2H, s), 8,76 (2H, d, J = 2,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,50 (1H, brs)
NMR¹¹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 93
NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,67 (3H, s), 5,73 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz)
NMR¹²⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 96
NMR (CDCl₃) δ ppm: 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,71 (1H, m), 10,48 (1H, brs)
NMR¹³⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 97
NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 5,04 (2H, s), 7,56 (1H, brs), 8,10–8,39 (3H, m)
REFERENZBEISPIELE 98 BIS 115
Die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie im Referenzbeispiel 3 oder 4 verwendet wurden.
NMR-Daten der Verbindungen der Referenzbeispiele 98 bis 102, 105 bis 113 und 115.
NMR¹⁴⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 98
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,59 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,90 (1H, s), 8,25 (1H, s), 11,12 (1H, s)
NMR¹⁵⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 99
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,33 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,40 (1H, s)
NMR¹⁶⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 100
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,00 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,98 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,7 Hz), 11,66 (1H, s)
NMR¹⁷⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 101
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,06 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,74 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 6,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 6,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,04 (1H, s)
NMR¹⁸⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 102
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,99 (3H, s), 4,75 (2H, s), 7,00 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,43 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz)
NMR¹⁹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 104
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,92 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 3,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 3,3 Hz), 9,90 (1H, brs)
NMR²⁰⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 105
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,95 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,7 Hz)
NMR²¹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 106
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 8,21 (2H, m)
NMR²²⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 107
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,0 Hz)
NMR²³⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 108
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,10 (3H, s), 4,92 (2H, s), 9,41–10,01 (3H, m)
NMR²⁴⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 109
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,05 (2H, s), 8,20 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 5,0 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 1,6 Hz), 9,01 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 5,0 Hz)
NMR²⁵⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 110
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,73 (3H, s), 5,03 (2H, s), 8,17 (1H, brs), 8,26 (1H, brs), 8,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz)
NMR²⁶⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 111
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,01 (3H, s), 4,88 (2H, s), 8,15 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 8,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 9,13 (1H, m)
NMR²⁷⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 112
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,78 (2H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 9,55 (1H, d, J = 1,9 Hz)
NMR²⁸⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 113
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,77 (3H, s), 5,08 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,25 (1H, s), 8,96 (1H, d, J = 5,7 Hz)
NMR²⁹⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 114
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,11 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,60 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,9 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz)
NMR³⁰⁾ Verbindung von Referenzbeispiel 115
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (3H, s), 2,87 (3H, s), 5,20 (2H, s), 8,09 (1H, brs), 8,42 (1H, brs), 9,01 (1H, s)
BEISPIEL 1
In 20 ml Methanol wurden 367 mg 3',4'-Dihydroxy-2-chloracetophenon und 430 mg 3,4-Dimethoxythiobenzamid suspendiert. Die Suspension wurde für 3 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Der getrocknet Stoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und so 160 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-hydrochlorid als gelbe nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
BEISPIELE 2 BIS 65
Die in den Tabellen 8 und 9 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet wurden.
TABELLE 8
TABELLE 9
BEISPIEL 66
In 25 ml Essigsäure wurden 2 g 6-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril aufgelöst. Hierzu wurden 2 g Ammoniumacetat gegeben. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden unter Erwärmen gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohlenstoff behandelt und dann umkristallisiert und so 120 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)oxazol als hellbraune nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 191 bis 192°C.
BEISPIEL 67
500 mg 6-[2-(3,4-Dimethoxybenzoylamino)acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 2,4-Bis (4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons's Reagens) wurden jeweils in gepulvertem Zustand miteinander vermischt. Die Mischung wurde bei 200°C unter Erwärmen gerührt. Nach 3 Stunden war die Reaktion vollständig. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatografie (Dichlormethan/Methanol = 49:1 V/V) unterworfen. Ein aus dem Eluat erhaltener Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und so 98 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als weisses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 235 bis 236°C.
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 36 und 38 bis 64 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 67 verwendet wurden.
BEISPIEL 68
In 50 ml Tetrahydrofuran wurden 103 mg Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Hierzu wurde in kleinen Portionen 1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 90°C unter Erwärmen gerührt. 0,3 ml Wasser wurden unter Eiskühlung zugegeben, die Mischung gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Aktivkohlenstoff behandelt und dann mit methanolischer Salzsäure in ein Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wurde aus Ethanol umkristallisiert und so 465 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)thiazol-hydrochlorid als hellbraunes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 156 bis 158°C.
BEISPIEL 69
In 4 ml Essigsäure und 2 ml Bromwasserstoffsäure wurden 500 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol suspendiert. Die Suspension wurde für 6 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert und so 67 mg 2-(3,4- Dihydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 255 bis 258°C (Zersetzung).
BEISPIEL 70
In 20 ml DMF wurden 0,57 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-6-yl)thiazol aufgelöst. 0,065 g 60%-iges Natriumhydrid wurden unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. 0,18 ml Methyliodid wurden zugesetzt und die Mischung bei 0°C bis Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf konzentriert und mit Wasser vermischt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden aus DMF-Wasser umkristallisiert und so 0,32 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-6-yl)thiazol als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 143,5 bis 144°C.
Die Verbindungen der Beispiele 5, 8, 10, 12, 23, 24, 30, 31,32, 39 und 57 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 verwendet wurden.
BEISPIEL 71
In 10 ml Pyridin wurde 1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)thiazol suspendiert. Hierzu wurden bei 0°C 0,44 g Benzoylchlorid zugegeben und die Mischung für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und mit Ethanol und Wasser in dieser Reihenfolge vermischt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und so 0,7 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)thiazol als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 152,5 bis 153,5°C.
BEISPIEL 72
In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 300 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-amino-4-hydroxyphenyl)thiazol aufgelöst. Hierzu wurden bei Raumtemperatur 0,46 ml Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. 100 mg Phosgen wurden eingeblasen und die erhaltene Mischung für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und danach die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und so 50 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-benzoxazol-2-on-5-yl)thiazol als weisses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 271 bis 272°C.
BEISPIEL 73
In 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wurde 1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)thiazol aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit Wasser vermischt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methanol wurden 0,31 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)thiazol als farblose nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 147,5 bis 148,5°C.
Die Verbindungen der Beispiele 20, 25 und 26 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 73 verwendet wurden.
BEISPIEL 74
2,05 g 2-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol wurden in 20 ml einer 10%-igen Kaliumhydroxidlösung und 50 ml Ethanol suspendiert. Die Suspension wurde 5 Stunden refluxiert. Ethanol wurde durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Salzsäure vermischt und so angesäuert (pH 1). Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert und so 0,70 g 2-(4-Carboxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazoh als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 300°C oder darüber.
BEISPIEL 75
In 20 ml Oxalylchlorid wurden 0,62 g 2-(4-Carboxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol suspendiert. Die Suspension wurde unter Erwärmen für 1 Stunde refluxiert. Oxalylchlorid wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Eiskühlung in Aceton suspendiert. Hierzu wurde Ammoniakwasser gegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser vermischt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert und so 0,29 g 2-(4-Carbamoylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 300°C oder darüber.
BEISPIEL 76
In 150 ml Chloroform-Ethanol wurden 3,40 g 2-(3-Methoxy-4-methylthiophenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol suspendiert. Hierzu wurden unter Eiskühlung 1,97 g m-Chlorperbenzoesäure (80%) in kleinen Portionen gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Eine wässrige Natriumcarbonatlösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid umkristallisiert und so 0,50 g 2-(3-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als hellgelbe nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 264 bis 265°C.
BEISPIEL 77
In 100 ml Chloroform-Ethanol wurden 2,9 g 2-(3-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol suspendiert. Unter Eiskühlung wurden 1,72 g m-Chlorperbenzoesäure (80%) in kleinen Portionen zugegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergab 0,50 g 2-(3-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als weisses Pulver.
Schmelzpunkt: 284 bis 286°C.
BEISPIEL 78
In 6 ml Chloroform wurden 100 mg 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol aufgelöst. Bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 99:1) auf gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, und so 52 mg 2-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-hydroxymethyl]-4-(3,4-dihydroxycarbostyril-6-yl)thiazol als hellbraune prismatische Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 188 bis 189°C.
BEISPIEL 79
In 50 ml Essigsäure wurden 2 g 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydroxycarbostyril-6-yl)thiazol suspendiert. 1,2 g CrO₃ wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 70 bis 80°C für 3 Stunden gerührt. Dann wurden 2 g aktiviertes Magnesiumsilicat [Florisil (Handelsname), hergestellt von Wako Pure Chemical Industry, Ltd.] zugegeben und die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Chloroform-Methanol (4:1)-Mischung suspendiert. Die Suspension wurde filtriert. Das Lösungsmittel im Filtrat wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 199:1) auf gereinigt und dann aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert und so 300 mg 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol als hellbraune nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 249 bis 251°C.
BEISPIELE 80 bis 113
Die in der folgenden Tabelle 10 gezeigten Verbindungen wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe in den selben Verfahren wie in den Beispielen 1 und 67 verwendet wurden.
TABELLE 10
BEISPIEL 114
5,9 g 4-(3,5-Dinitrophenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)triazol und eine Lösung aus 24,4 g Zinn(II)chloriddihydrat, aufgelöst in 90 ml konzentrierter Salzsäure, wurden bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert und so 3,73 g 4-(3,5- Diaminophenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazoldihydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 198 bis 200°C
Hellgelbes Pulver
Die Verbindungen der Beispiele 93 und 98 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 114 verwendet wurden.
BEISPIEL 115
In 25 ml Ethanol wurden 0,5 g 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol, 1 g Paraformaldehyd und 0,5 g N-Methylpiperazin suspendiert. Die Suspension wurde für 8 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels der Destillation unter verringertem Druck unterworfen. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 49:1 V/V) auf gereinigt und in 10 ml Ethanol aufgelöst. 0,5 ml Chlorwasserstoffgas-gesättigtes Ethanol wurden hinzugegeben und die Mischung stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert und so 0,2 g 4-[4-Hydroxy-3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)phenyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-trihydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 178 bis 190°C
Gelbes Pulver
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,83–3,82 (3H, brs), 3,28–3,82 (8H, m), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52–7,68 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,0 Hz).
BEISPIEL 116
20 ml einer Dimethylformamidlösung, die 1,5 g 4-(3-Methoxy-5-carboxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol, 0,4 g N-Methylpiperazin und 0,7 g Diethylcyanophosphonat enthielt, wurde unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 0,6 ml Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 80 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser vermischt. Die Phasen wurden getrennt und die Dichlormethanschicht wurde mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 200:3 V/V) aufgereinigt und dann in Ethylacetat aufgelöst. Zur Lösung wurde Salzsäure-Ethanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert und so 1,2 g 4-[3-Methoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)phenyl-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol-hydrochlorid erhalten.
Weisses Pulver
Schmelzpunkt: 185 bis 186°C
Die Verbindungen der Beispiele 54 und 112 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 116 verwendet wurden.
BEISPIEL 117
In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 0,4 g 4-[3-Methoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)phenyl-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol aufgelöst. Hierzu wurden in kleinen Portionen 32 mg Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0°C und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,05 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 0,1 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 99:1 V/V) auf gereinigt und in Ethylacetat aufgelöst. Salzsäure-Ethanol wurde hinzugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert und so 40 mg 4-[3-Methoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)phenyl]-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol-dihydrochlorid erhalten.
Weisses Pulver
Schmelzpunkt: 212 bis 214°C
Die Verbindung von Beispiel 107 wurde erhalten, indem die Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 117 verwendet wurden.
BEISPIEL 118
Eine Lösung aus 1 g 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol und 636 mg Morpholin, aufgelöst in 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylsulfoxid, wurde für 2 bis 3,5 Stunden unter Erwärmen bei 150°C refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde der Vakuumdestillation unterworfen. Der Rückstand wurde zu Eiswasser gegeben und eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Die Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie auf gereinigt und aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und so 1,03 g 4-(4-Morpholino-3-nitrophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol erhalten.
Orangefarbene nadelförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 119 bis 120°C
Die Verbindungen der Beispiele 90, 92, 96 und 97 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 118 verwendet wurden.
BEISPIEL 119
In 10 ml Dimethylformamid wurden 860 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-chlormethylthiazol und 320 mg N-Methylpiperazin aufgelöst. 130 mg Natriumhydrid wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst. Zur Lösung wurde Chlorwasserstoffgas-gesättigtes Ethanol gegeben und die Mischung stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert und so 820 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(4-methylpiperazinylmethyl)thiazol erhalten.
Schmelzpunkt: 188 bis 210°C (Zersetzung)
Hellbraunes Pulver
Die Verbindungen der Beispiele 107, 110 und 113 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 119 verwendet wurden.
BEISPIEL 120
60 ml einer Tetrahydrofuranlösung eines Grignard-Reagenses, das aus 2,4 g 1-Brom-3,4-dimethoxybenzol hergestellt war, wurden unter Eiskühlung gerührt. Hierzu wurden 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-formylthiazol gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Aceton = 99:1 V/V) auf gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert und so 2,2 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]thiazol erhalten.
Schmelzpunkt: 122 bis 123°C
Hellbraunes Pulver
BEISPIEL 121
In 20 ml Chloroform wurden 150 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]thiazol aufgelöst. 1 g Mangandioxid wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und so 98 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3,4-diethoxybenzoyl)thiazol erhalten.
Schmelzpunkt: 128 bis 129°C
Weisses Pulver
Die Verbindung von Beispiel 61 wurde erhalten, indem die Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 121 verwendet wurden.
BEISPIEL 122
4,2 ml n-Butyllithium wurden bei –50°C unter Rühren in kleinen Portionen zu einer Suspension von 2,6 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, wieder auf –50°C abgekühlt und danach mit 12 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 2 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-formylthiazol vermischt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur und für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat wurden zur Extraktion und Phasentrennung zugegeben. Die Lösungsmittelschicht wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie auf gereinigt und so 2 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-styrilthiazol als 1:1-Mischung der cis- und trans-Form erhalten.
Schmelzpunkt: 94 bis 95°C
Hellgelbes Pulver
Die Verbindungen des Beispiels 64 wurde erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 122 verwendet wurden.
BEISPIEL 123
Die Verbindungen der Beispiele 100, 107, 108 und 109 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 verwendet wurden.
BEISPIEL 124
Die Verbindungen der Beispiele 92, 93, 94, 100, 105, 106, 107, 108, 109 und 111 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 verwendet wurden.
BEISPIEL 125
Die Verbindungen der Beispiele 94, 101 und 102 wurden erhalten, indem die entsprechenden Ausgangsstoffe im gleichen Verfahren wie in Beispiel 146 verwendet wurden.
TABELLE 11
BEISPIEL 126
In 10 ml Dimethylformamid wurden 1 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl)thiazol und 0,35 g Kaliumcarbonat suspendiert. Die Suspension wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,46 g Methylbromacetat wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert und so 1,1 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-methoxycarbonylmethoxy-3-methoxycarbonylphenyl)thiazol erhalten.
Farblose nadelförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 96 bis 97°C
Mit demselben Verfahren wie in Beispiel 352 wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2 bis 32, 33, 35 bis 37, 39 bis 42, 46, 49, 52, 55, 58, 59 bis 61, 62 bis 63, 64, 65, 80 bis 86 und 88 bis 113 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 127
1,2 g Ethyliodid und 1,5 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 1,2 g 2-(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Chloroform und 40 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde mit 10% Salzsäure angesäuert und die Phasentrennung durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/n-Hexan = 3:1) auf gereinigt und so 400 mg 2-(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)-4-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,35–1,60 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,10–4,30 (4H, m), 5,73 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,48–7,65 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,3 Hz)
Mit demselben Verfahren wie in Beispiel 127 wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 32, 33, 35 bis 37, 39, 42, 46, 49, 52, 55, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 80, 86 und 88 bis 113 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIELE 128 BIS 130
Die in Tabelle 12 gezeigten Verbindungen wurden mit denselben Verfahren wie in Beispiel 1 und Beispiel 67 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden. TABELLE 12

NMR⁵⁶⁾: (DMSO-d₆) δ: 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,13 (4H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 7,58 (2H, m), 7,71 (1H, s), 12,10 (1H, brs)
BEISPIEL 131
Die Verbindung des Beispiels 128 wurde mit demselben Verfahren wie in Beispiel 74 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 132
Die Verbindungen der Beispiele 128 bis 130 wurden mit demselben Verfahren wie in Beispiel 127 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
Die in Tabelle 13 gezeigten Verbindungen der Beispiele 133 bis 146 wurden mit denselben Verfahren wie in Beispiel 1 und Beispiel 67 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 147
94 mg Natriumborhydrid wurden bei 0°C zu einer Lösung von 540 mg 4-[2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-thiazol]-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsende wurde die Reaktionsmischung auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat vermischt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert und so 300 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)thiazol erhalten.
Hellbraunes Pulver
Schmelzpunkt: 81,2 bis 83,6°C
BEISPIEL 148
In 5 ml Dimethylformamid wurden 600 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-methoxymethoxyphenyl)-thiazol aufgelöst. Hierzu wurden 56 mg Natriumhydrid und 290 mg 1-Bromnonan gegeben. Die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Zum Rückstand wurden 80 ml Dichlormethan und 30 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben und die Phasentrennung durchgeführt. Der Dichlormethananteil wurde mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen. Aus der Dichlormethanschicht wurden 340 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)- 4-(3-nonyloxycarbonyl-4-methoxymethoxyphenyl)thiazol als farblose ölige Substanz erhalten.
Eigenschaften: NMR⁶¹⁾
Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 148 wurden die Verbindungen der Beispiele 135, 138 und 141 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 149
In einem gemischten Lösungsmittel aus 2 ml Dimethylformamid und 0,2 ml Wasser wurden 200 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-chlormethylthiazol, 73 mg 2-Acetylpyrrol, 200 mg Natriumiodid und 200 mg Natriumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand wurden 30 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser gegeben und die Phasentrennung durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und so 60 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-acetyl-1-pyrrolyl)methylthiazol als weisse nadelförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 123 bis 124°C
BEISPIEL 150
In 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 1 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-methoxycarbonyl-4-trifluormethyl-sulfonyloxyphenyl)thiazol und 0,73 g 1-(2-Aminoethyl)-piperidin aufgelöst. Die Mischung wurde für 5 Stunden bei 80°C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 40 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegeben und die Phasentrennung durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 49:1 V/V) aufgereinigt und in Diethylether aufgelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure-Methanol vermischt und so ein Hydrochlorid erhalten. Das Hydrochlorid wurde aus Diethylether umkristallisiert und so 330 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-{3-methoxycarbonyl-4-[2-(1-piperidinyl)ethylamino]phenyl}thiazol-dihydrochlorid als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 93 bis 94°C
Die Verbindung des Beispiels 137 wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 150 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 151
In 20 ml Ethanol wurden 340 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-nonyloxycarbonyl-4-methoxymethoxyphenyl)thiazol aufgelöst. Hierzu wurden 2 ml 10% Salzsäure gegeben und die Mischung für 20 Minuten refluxiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Zum Rückstand wurden 40 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser gegeben und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und so 245 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-nonyloxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)-thiazol als weisses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 67 bis 68°C
Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 461 wurde die Verbindung des Beispiels 144 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 152
In einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml Methanol und 5 ml Wasser wurden 1 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-allylphenyl)thiazol, 50 mg Palladiumacetat [Pd(OAc)2] und 230 mg Kupferacetat [Cu(OAc)₂·H₂O] suspendiert. Die Suspension wurde für 6 Stunden bei 50°C in einer Sauerstoffatmosphäre gerührt. Es wurden noch weitere 50 mg Palladiumacetat zugesetzt. Nach 10 Stunden wurden noch einmal 50 mg Palladiumacetat zugegeben. Nach 14 Stunden, als keine festen Ausgangsstoffe in der Reaktionsmischung mehr sichtbar waren, wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Hexan = 1:1 V/V) aufgereinigt und aus Methanol-Dichlormethan umkristallisiert und so 230 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-methyl-7-methoxycarbonyl-5-benzofuryl)thiazol erhalten.
Hellbraun, prismatisch
Schmelzpunkt: 144 bis 145°C
NMR⁶²⁾
BEISPIEL 153
In 15 ml Ethanol wurden 220 mg 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxycarbonyl-4-methoxymethoxy-5-acetylmethylphenyl)thiazol aufgelöst. Hierzu wurde 1 ml 10%-ige Salzsäure gegeben und die Mischung für 2 Stunden unter Erwärmen refluxiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Zum Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben und eine Phasentrennung durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 99:1 V/V) aufgereinigt und aus einem gemischten n-Hexan-Ethylacetat-Lösungsmittel umkristallisiert und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-hydroxy-5-acetylmethyl)thiazol als weisses Pulver erhalten.
Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 153 wurden die Verbindungen der Beispiele 133, 136, 137 und 144 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
BEISPIEL 154
In 40 ml o-Dichlorbenzol wurden unter Erwärmen 2 g 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[3-carboxy-4-hydroxy-5-(2-methyl-2-propenyl)phenyl]thiazol aufgelöst. Hierzu wurden etwa 10 mg Iod und 1,5 g Kaliumiodid (in einem Mörser verrieben) gegeben und die Mischung unter Erwärmen für 14 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser vermischt und eine Phasentrennung durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit 30 ml Ethylacetat vermischt. Die Mischung wurde mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan) auf gereinigt und aus Diisopropylether umkristallisiert und so 1 g 2-[(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2,2-dimethyl-7-carboxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)thiazol als weisse pulverförmige Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 106 bis 107°C
Die in Tabelle 14 gezeigten Verbindungen der Beispiele 155 bis 156 wurden mit den gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 und Beispiel 67 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.
NMR-Daten der Verbindungen von Beispiel 146 (NMR⁶²)
NMR⁶²⁾: Verbindung von Beispiel 146
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (3H, d, J = 0,9 Hz), 4,04 (3H, s) 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 Hz)
BEISPIEL 157
Die folgenden Verbindungen wurden mit den gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 und 74 erhalten, indem entsprechende Ausgangsstoffe verwendet wurden.

• 5-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)pyrazin und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(5-carboxy-2-pyrazyl)thiazol erhalten.
• 4-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)pyrimidin und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-carboxy-2-pyrimidyl)thiazol erhalten.
• 5-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)pyrimidin und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(5-carboxy-2-pyrimidyl)thiazol erhalten.
• 6-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)pyrazin und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(6-carboxy-2-pyrazyl)thiazol erhalten.
• 4-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)pyrrol und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-carboxy-2-pyrrolyl)thiazol erhalten.
• 4-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)furan und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-carboxy-2-furyl)thiazol erhalten.
• 5-Ethoxycarbonyl-3-(α-bromacetyl)furan und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(5-carboxy-3-furyl)thiazol erhalten.
• 4-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)thiophen und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-carboxy-3-thienyl)thiazol erhalten.
• 5-Ethoxycarbonyl-3-(α-bromacetyl)thiophen und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(5-carboxy-3-thienyl)thiazol erhalten.
• 5-Ethoxycarbonyl-2-(α-bromacetyl)thiazol und 3,4-Diethoxythiobenzamid wurden der gleichen Reaktion wie in Beispiel 1 und danach der gleichen Hydrolyse wie in Beispiel 74 unterworfen und so 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(5-carboxy-2-thiazolyl)thiazol erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
Die obigen Komponenten in den obigen Mengen enthaltende Tabletten wurden nach einem gewöhnlichen Verfahren hergestellt.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
Die obigen Parabenverbindungen, sowie das Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden bei 80°C unter Rühren in dem destillierten Wasser von oben aufgelöst. Die Lösung wurde auf 40°C abgekühlt. Darin wurden die erfindungsgemässe Verbindung, das Polyethylenglykol und das Polyoxyethylensorbitanmonooleat in dieser Reihenfolge aufgelöst. Das destillierte Wasser für Injektionen wurde zur Lösung gegeben, um ein gewünschtes Endvolumen zu erhalten. Die resultierende Lösung wurde durch ein geeignetes Filterpapier filtriert und sterilisiert. 1 ml der so hergestellten Lösung wurde jeweils in eine Ampulle eingefüllt und so eine Injektionslösung hergestellt.
PHARMAKOLOGISCHE TESTS:
Die pharmakologischen Tests für die erfindungsgemässen Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren durchgeführt.
(1) Aktivität für die Hemmung der Bildung des Superoxidradikals (O₂ ^–) in humanen neutrophilen Leukozyten:
Humane neutrophile Leukozyten wurden nach dem Verfahren von M. Markert et al. (Methods of Enzymology, Bd. 105; Seiten 358 bis 365, 1984) hergestellt. Das heisst, von einem gesunden Erwachsenen erhaltenes und mit einem Antikoagulierungsverfahren behandeltes, Ganzblut wurde einer dextranhypotonischen Behandlung unterworfen, um Leukozytenzellen zu erhalten. Die Leukozytenzellen wurden dann einer Dichtegradienten-Ultrazentrifugation nach Ficoll-Paque unterworfen und so eine neutrophile Leukozytenfraktion erhalten.
Die O₂ ^–-Bildung wurde mit dem Ferricytochrom C-Verfahren gemäss dem Verfahren von B. N. Cronstein et al. [Journal of Experimental Medicine, Bd. 158, Seiten 1160 bis 1177 (1983)] untersucht. Das heisst, 1 × 10^–6 neutrophile Leukozytenzellen wurden bei 37°C in Gegenwart von 1,3 mg/ml Ferricytochrom C und 5 μg/ml Cytochalasin B in einer HEPES-gepufferten Hank's Lösung (pH 7,4) mit 3 × 10^–7 M N-Formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanin (FMLP) stimuliert; die Menge Ferrocytochrom C, die durch 4-minütige Reduktion gebildet wurde, wurde unter Verwendung eines Spektrophotometers durch Messung einer Absorbanz bei einer Wellenlänge von 550 nm bestimmt; eine Absorbanz in Gegenwart von 25,1 μg/ml Superoxiddismutase (SOD) wurde ebenso gemessen; die Differenz der zwei Absorbanzen wurde als die Menge des gebildeten Superoxidradikals (O₂ ^–) angesehen. Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst; die Lösung wurde vor dem Zusatz des FMLP zu neutrophilen Leukozyten gegeben; dann wurden die neutrophilen Leukozyten bei 37°C vorinkubiert. Unter Verwendung der Menge des gebildeten Superoxidradikals (O₂ ^–), wenn die Testverbindungslösung zugesetzt wurde, und der Menge des gebildeten Superoxidradikals (O₂ ^–), wenn nur das Lösungsmittel (DMSO) zugesetzt wurde, wurde ein Hemmverhältnis (%) berechnet und die Aktivität für die Hemmung der Superoxidradikal (O₂ ^–)-Bildung wurde als 50% Hemmkonzentration (IC₅₀) ausgedrückt.
Testverbindungen:

1. 2-(3-Pyridyl)-4-phenylthiazol-1/4-Eisen(II)chloridsalz
2. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-phenylthiazol
3. 2,4-Di(3-pyridyl)thiazol
4. 2-(3-Pyridyl)-4-methyl-5-ethoxycarbonylthiazolhydrochlorid
5. 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
6. 2-(2-Pyridon-3-yl)-4-phenylthiazol
7. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
8. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-hydrochlorid
9. 2-(4-Pyridyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazolhydrochlorid
10. 2-(3-Thienyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
11. 2-(2-Thienyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
12. 2-(4-Oxo-1,4-dihydrochinolin-3-yl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
13. 2-(Pyrazin-2-yl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
14. 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol-hydrobromid
15. 2-(Carbostyril-3-yl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
16. 2-(Pyrrol-2-yl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
17. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-6-yl)thiazol
18. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-hydroxy-4-pentyloxyphenyl)thiazol
19. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol
20. 2-Phenyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-hydrochlorid
21. 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-hydrochlorid
22. 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol
23. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(carbostyril-6-yl)thiazol
24. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
25. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxyindol-5-yl)thiazol
26. 2-(3,4-Dihydrocarbostyril-6-yl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-hydrochlorid
27. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)thiazol
28. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)thiazol-hydrochlorid
29. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxobenzimidazol-5-yl)thiazol
30. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-oxo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)thiazol
31. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(10-acetylphenothiazin-2-yl)thiazol
32. 2,4-Di(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol
33. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-acetylamino-4-hydroxyphenyl)thiazol
34. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-7-yl)thiazol
35. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxobenzothiazol-6-yl)thiazol
36. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxobenzoxazol-5-yl)thiazol
37. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-amino-4-hydroxyphenyl)thiazol-dihydrochlorid
38. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-7-yl)thiazol
39. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,5-dihydroxyphenyl)thiazol
40. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2,5-dihydroxyphenyl)thiazol
41. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2,6-dihydroxyphenyl)thiazol
42. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxo-3-methylbenzothiazol-6-yl)thiazol
43. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-nitro-4-acetylaminophenyl)thiazol
44. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazol-5-yl)thiazol
45. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol
46. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-nitro-4-chlorphenyl)thiazol
47. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
48. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,4-diacetylaminophenyl)thiazol
49. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxo-3-methylbenzoxazol-5-yl)thiazol
50. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-nitrophenyl)thiazol
51. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,5-diamino-4-hydroxyphenyl)thiazol
52. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3,5-dinitro-4-hydroxyphenyl)thiazol
53. 2-(3-Methoxy-4-methylthiophenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
54. 2-(3-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
55. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxobenzoxazol-6-yl)thiazol
56. 2-(3-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)thiazol-1/3 FeCl₂-Salz
57. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)thiazol
58. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
59. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)thiazol
60. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-pyridyl)thiazolhydrochlorid
61. 4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
62. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazo
63. 4-(4-Hydroxysulfonyloxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol
64. 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
65. 4-(3-Acetylamino-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
66. 4-(4-Hydroxy-3-aminophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol-dihydrochlorid
67. 4-(4-Cyanophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
68. 4-(3,4-Dihydroxycarbostyril-6-yl)-2-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)thiazol
69. 4-(4-Amidinophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazolhydrochlorid
70. 4-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol
71. 4-(3,5-Diaminophenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazoldihydrochlorid
72. 4-(4-Aminophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazolhydrochlorid
73. 4-[1-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
74. 4-[4-Methoxy-3-(4-ethyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)thiazol-trihydrochlorid
75. 4-(4-Chlorphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
76. 4-(3,4-Diacetyloxyphenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol
77. Methyl-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl]phenylβ-D-glucopyranosiduronat
78. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[4-(2,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyloxy)phenyl]thiazol
79. 4-(3,5-Diacetyloxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
80. 4-(4-Hydroxy-3-methoxycarbonylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
81. 4-(4-Methoxycarbonylmethoxy-3-methoxycarbonylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
82. 4-(4-Hydroxy-3-carbamoylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
83. 4-(3-Carboxy-4-hydroxy-5-allylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
84. 4-{3-Carboxy-4-hydroxy-5-(2-methyl-2-propenyl)phenyl}-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
85. 4-(3-Carboxy-4-hydroxy-5-methylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
86. 4-(3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)-2-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)thiazol
87. 4-(3-Carboxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
88. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)thiazol
89. 4-(3-Amino-4-hydroxy-5-methoxycarbonylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
90. 4-(3-Carboxy-4-hydroxy-5-propylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
91. 4-(3-Carboxy-6-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
92. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol
93. 4-(3-Carboxy-4-hydroxy-5-isobutylphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
94. 3-{3-Carboxy-4-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)phenyl}-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
95. 4-(3-Carboxy-4-amino-6-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
96. 4-(3-Carboxy-4-aminophenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
97. 4-(3-Carboxy-4-acetyloxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
98. 4-(3-Ethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
99. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)-5-methylthiazol
100. 4-(3-Carboxy-4,6-dihydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
101. 4-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-6-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
102. 4-(3-Methoxycarbonyl-5-amino-6-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
103. 4-(3-Carboxy-5-allyl-6-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
104. 4-(3-Carboxy-6-hydroxyphenyl)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)thiazol
105. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)thiazol (eine Verbindung, die im Beispiel 3 der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971 erwähnt wird)
106. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenylthiazol (eine in Beispiel 2 der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971 erwähnte Verbindung)
107. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylthiazol (eine in Beispiel 4 der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971 erwähnte Verbindung)
108. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-2-benzylthiazol (eine in Beispiel 9 der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971 erwähnte Verbindung)
109. 4-(3-Carboxyphenyl)-2-(4-chlorphenyl)thiazol (eine Verbindung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971)
110. 4-(3-Carboxy-5-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol (eine Verbindung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971)
111. 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-dibutoxyphenyl)thiazol (eine Verbindung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971)
112. 4-(3-Carboxy-6-methoxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol (eine Verbindung der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15935/1971)
113. 4-(2-Hydroxy-3-amino-5-carboxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol-hydrochlorid
114. 4-(2-Hydroxy-3-propyl-5-carboxyphenyl)-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
115. 4-(6-Carboxy-2-pyridyl-2-(3,4-diethoxyphenyl)thiazol
116. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-phenylthiazol
117. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-{3-methoxycarbonyl-4-[2-(1-piperidinyl)ethylamino]phenyl}thiazol-dihydrochlorid
118. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[4-hydroxy-3-(2-dimethylaminoethoxycarbonyl)phenyl]thiazol-trihydrochlorid
119. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-carboxy-5-pyrrolyl)thiazol
120. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-hydroxy-3-n-nonyloxycarbonylphenyl)thiazol
121. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-methoxycarbonyl-5-furyl)thiazol
122. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-carboxy-5-furyl)thiazol
123. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-dimethylaminocarbonyl-6-pyridyl)thiazol
124. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-acetyl-1-pyrrolyl)methylthiazol
125. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)thiazol
126. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-hydroxy-5-ethylphenyl)thiazol
127. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-hydroxymethyl-6-pyrrolidyl)thiazol
128. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl)-6-pyridyl]thiazol
129. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-carboxy-5-thienyl)thiazol
130. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-methyl-7-carboxy-5-benzofuryl)thiazol
131. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-ethoxycarbonyl-2-thiazolyl)thiazol
132. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-carboxy-2-thiazolyl)thiazol
133. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)thiazol
134. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(4-ethoxy-3-carboxyphenyl)thiazol
135. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-5-pyridyl)thiazol-hydrochlorid
136. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-n-butoxycarbonyl-4-n-butoxyphenyl)thiazol
137. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-n-butoxyphenyl)thiazol
138. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-n-propoxyphenyl)thiazol
139. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2,2-dimethyl-7-carboxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)thiazol
140. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-[3-carboxy-4-hydroxy-5-(1-propenyl)phenyl]thiazol
141. 2-(3,4-diethoxyphenyl)-4-(2-methyl-3-carboxy-5-pyridyl)thiazol
142. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-hydroxy-5-formylphenyl)thiazol
143. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-6-pyridyl)thiazol
144. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(2-carboxy-5-pyridyl)thiazol
145. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-hydroxy-5-bromphenyl)thiazol
146. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-dimethylaminophenyl)thiazol
147. 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-(3-carboxy-4-hydroxy-5-vinylphenyl)thiazol

Tabelle 15 zeigt die Resultate. In Tabelle 16 sind die Resultate der Vergleichstests zwischen den erfindungsgemässen Verbindungen (Testverbindungen Nr. 62, 87, 88, 91, 92 und 104) und Verbindungen des Standes der Technik angegeben.

Claims

Thiazolderivat, repräsentiert durch die allgemeine Formel (1):
{worin: R¹ steht für eine Phenylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 bis 5 Gruppen tragen kann, ausgewählt aus den Gruppen bestehend aus einer Alkoxygruppe, einer Tri-C_1-6-alkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-6-Alkenyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Phenylgruppe, gegebenenfalls aufweisend eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Thiazolylgruppe, mit, als Substituenten am Thiazolylring, einer Phenylgruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe am Phenylring haben kann, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkylsulfinylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Gruppe der Formel
(worin A steht für eine C_1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe
Q repräsentiert 0 oder 1; R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden voneinander sein können, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-niederalkyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten haben kann, oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; weiterhin können R⁸ und R⁹ sowie das benachbarte, daran gebundene Stickstoffatom, zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe trägt gegebenenfalls eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten), einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, die 1 bis 4 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe, einer Hydroxylgruppen- oder C_1-6-Alkanoyloxygruppen-substituierten C_1-6-Alkylgruppe und einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Amidinogruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer Carboxy-substituierten Alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer C_1-6-Alkoxy-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxylgruppen, einer C_2-6-Alkenylgruppe, einer Aminothiocarbonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, einer Aminocarbonylthiogruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen kann, einer C_1-6-Alkanoyl- substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Gruppe der Formel:
(R²¹ und R²², die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), einer Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-6-Alkinylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxy-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten Alkenylgruppe, einer Carboxy-substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, einer C_1-6-Alkyl-sulfonyloxy-Gruppe, gegebenenfalls tragend ein Halogenatom, einer C_1-6-Alkoxy-substituierten C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_2-6-Alkenylgruppe mit Halogenatomen und einer Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe, einer Phenylgruppe mit einer C_1-3-Alkylendioxygruppe; einer heterocyclischen Restgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidinyl, Pyridyl, Thienyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Carbostyryl und 3,4-Dihydrocarbostyryl [besagte heterocyclische Restgruppe trägt gegebenenfalls 1 bis 3 Substituentengruppen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel:
(A und l sind dieselben wie oben definiert; R²³ und R²⁴, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, weiterhin können R²³ und R²⁴, wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen), einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxylgruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen kann]; einer C_1-6-Alkylgruppe; einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; einer 2,3-Dihydroindenylgruppe, die eine Oxogruppe und/oder eine Hydroxylgruppe als Substituent(en) tragen kann; einer Phenyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituent am Phenylring, oder eine Hydroxylgruppe als Substituent an der C_1-6-Alkylgruppe tragend; einer Benzoylgruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, einer Phenyl-C_2-6-alkenyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann, einer Piperazinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe am Piperazinring tragen kann; oder einer Adamantylgruppe; R² repräsentiert ein Wasserstoffatom; R³ repräsentiert eine heterocyclische Restgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Carbostyryl, 3,4-Dihydrocarbostyryl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Indolinyl, Benzoimidazolyl, Benzooxazolyl, Phenothiazinyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzo[b]furyl, Thiazolyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl und 6,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin [besagte heterocyclische Restgruppe kann 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel:
(A ist dasselbe wie oben definiert; R²³ und R²⁴, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe; weiterhin können R²³ und R²⁴ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen), einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxygruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen kann, tragen]; oder einer Gruppe der Formel
[worin A und l dieselben wie oben sind; R^8F und R^9F, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; weiterhin können R^8F und R^9F wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen; R^4F repräsentiert eine Alkoxygruppe; eine Tri-C_1-6-alkylgruppen-substituierte Silyloxygruppe; eine C_1-6-Alkylgruppe; eine C_2-6-Alkenyloxygruppe; eine Niederalkylthiogruppe; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls eine Gruppe tragend, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Thiazolylgruppe mit, als Substituent am Thiazolylring, einer Phenylgruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe am Phenylring, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe; eine C_1-6-Alkylsulfinylgruppe; eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe; ein Halogenatom; eine Nitrogruppe; eine Gruppe der Formel:
(worin A steht für eine C_1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe
l repräsentiert 0 oder 1; R⁸ und R⁹ können dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden und sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituent, oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, weiterhin können R⁸ und R⁹ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen); eine C_1-6-Alkanoylgruppe; eine C_1-6-Alkanoyloxygruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe; eine Cyanogruppe; eine Tetrahydropyranyloxygruppe, gegebenenfalls tragend 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe, einer Hydroxylgruppen- oder C_1-6-Alkanoyloxygruppen-substituierten C_1-6-Alkylgruppe und einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe; eine Amidinogruppe, eine Hydroxysulfonyloxygruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierte C_1-6-Alkoxygruppe; eine Carboxy-substituierte C_1-6-Alkoxygruppe; eine Mercaptogruppe, eine C_1-6-Alkoxy-substituierte C_1-6-Alkoxygruppe; eine C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxylgruppen; eine C_2-6-Alkenylgruppe; eine Aminothiocarbonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten; eine Aminocarbonylthiogruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten; eine C_1-6- Alkanoyl-substituierte C_1-6-Alkylgruppe; eine Carboxygruppe; eine Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten; eine Gruppe der Formel:
(R²¹ und R²², die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe; eine C_2-6-Alkinylgruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierte C_1-6-Alkylgruppe; eine Carboxy-substituierte C_1-6-Alkylgruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierte Alkenylgruppe; eine Carboxy-substituierte C_2-6-Alkenylgruppe; eine Amino-C_1-6-alkoxy-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, eine Amino-C_1-6-alkoxy-substituierte C_1-6-Alkylgruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten; eine Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-substituierte C_1-6-Alkylgruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, eine C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend ein Halogenatom; oder eine C_1-6-Alkoxy-substituierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; m repräsentiert 0, 1 oder 2]; unter der Bedingung, dass R¹ keine Pyridylgruppe mit einer Oxogruppe ist} oder ein Salz davon, unter der Bedingung, dass, wenn R³ eine Tetrahydrochinolingruppe ist, die eine Alkylgruppe am Stickstoffatom tragen kann, dann sollte R¹ keine Gruppe der folgenden Formel sein:
(worin R^CC eine Hydroxylgruppe oder eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe ist; R^AA und R^BB, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, sind Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen, die durch eine Carboxylgruppe substituiert sein können) oder sollte keine Julolidin- oder Tetrahydrochinolingruppe, die eine Alkylgruppe am Stickstoffatom tragen kann, sein; dass, wenn R¹ eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, R³ keine unsubstituierte 2-Pyrazinylgruppe ist; und dass R³ keine unsubstituierte Thienylgruppe ist.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 5 Substituenten am Phenylring tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Alkoxygruppe, einer Tri-C_1-6-alkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-6-Alkenyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Phenylgruppe, gegebenenfalls tragend eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Thiazolylgruppe mit, als Substituent am Thiazolylring, einer Phenylgruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe am Phenylring tragen kann, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfinylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Gruppe der Formel:
[worin A eine Niederalkylengruppe oder eine Gruppe
repräsentiert; l repräsentiert 0 oder 1; R⁸ und R⁹ die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituent, oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, weiterhin können R⁸ und R⁹ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagter 5- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring kann eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen), einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, gegebenenfalls tragend 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe, einer Hydroxylgruppe- oder C_1-6-Alkanoyloxygruppe-substituierten C_1-6-Alkylgruppe und einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Amidinogruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer Carboxy-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer C_1-6-Alkoxy-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxygruppen, einer C_2-6-Alkenylgruppe, einer Aminothiocarbonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, einer Aminocarbonylthiogruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, einer C_1-6-Alkanoyl-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Gruppe der Formel:
(R²¹ und R²², die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), einer Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-6-Alkinylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxy-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, einer Carboxy-substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkoxy-substituierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe mit Halogenatomen und eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe; einer Phenylgruppe mit einer C_1-3-Alkylendioxygruppe oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 1, worin R¹ eine heterocyclische Restgruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Pyridyl, Thienyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Carbostyryl und 3,4-Dihydrocarbostyryl [besagte heterocyclische Restgruppe kann 1 bis 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel:
(A ist dasselbe wie oben definiert; R²³ und R²⁴, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, weiterhin können R²³ und R²⁴ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen), einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxygruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen kann] oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 1, worin R¹ steht für eine C_1-6-Alkylgruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; eine Carbamoyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, gegebenenfalls tragend eine Oxogruppe und/oder eine Hydroxylgruppe als Substituent(en); eine Phenyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring, oder eine Hydroxylgruppe als Substituenten an der C_1-6-Alkylgruppe; eine Benzoylgruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann; eine Phenyl-C_2-6-alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring; eine Piperazinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe am Piperazinring; oder eine Adamantylgruppe, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 2, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 Alkoxygruppen oder/und Hydroxylgruppen tragen kann, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 5, worin R¹ ein Phenylring ist, der 1 bis 3 C_1-6-Alkoxygruppen tragen kann, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 1, worin R³ eine Gruppe der folgenden Formel repräsentiert:
(worin A, l und m dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert; R^8F und R^9F, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-C_1-6-Alkylgruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; weiterhin können R^8F und R^9F wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen); R^4F ist dasselbe wie in Anspruch 1 definiert, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 7, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls tragend 1 bis 5 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Alkoxygruppe, einer Tri-C_1-6-alkylgruppen-substituierten Silyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-6-Alkenyloxygruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Phenylgruppe, gegebenenfalls tragend eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Thiazolylgruppe mit als Substituenten am Thiazolylring einer Phenylgruppe, die eine C_1-6-Alkoxygruppe am Phenylring tragen kann, einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfinylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Gruppe der Formel:
(worin A eine Niederalkylengruppe oder eine Gruppe
repräsentiert; P repräsentiert 0 oder 1; R⁸ und R⁹, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkanoylgruppe, eine Amino-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten; oder eine Piperidinyl-C_1-6-alkyl- Gruppe, weiterhin können R⁸ und R⁹ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe trägt gegebenenfalls eine C_1-6-Alkanoylgruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten), einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, gegebenenfalls tragend 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe, einer Hydroxylgruppen- oder C_1-6-Alkanoyloxygruppen-substituierten C_1-6-Alkylgruppe und einer C_1-6-Alkanoyloxygruppe, einer Amidinogruppe, einer Hydroxysulfonyloxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer Carboxy-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer C_1-6-Alkoxy-substituierten C_1-6-Alkoxygruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxygruppen, einer C_2-6-Alkenylgruppe, einer Aminothiocarbonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, einer Aminocarbonylthiogruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten, einer C_1-6-Alkanoyl-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxygruppe, einer Gruppe der Formel:
(R²¹ und R²², die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe), einer Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C_2-6-Alkinylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer Carboxy-substituierten C_1-6-Alkylgruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonyl-substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, einer C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, gegebenenfalls tragend ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkoxy-substituierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe mit Halogenatomen und eine Phenyl-C_1-6-alkoxy-Gruppe; einer Phenylgruppe mit einer C_1-3-Alkylendioxygruppe, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 7, worin R¹ eine heterocyclische Restgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Pyridyl, Thienyl, 1,4-Dihydrochinolyl, Benzothiazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Carbostyryl und 3,4-Dihydrocarbostyryl [besagte heterocyclische Restgruppe kann 1 bis 3 Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxogruppe, einer Alkylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer C_1-6-Alkanoylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxygruppe, einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-6-Alkylthiogruppe, einer Gruppe der Formel:
(A ist dasselbe wie oben definiert; R²³ und R²⁴, die dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können, repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, weiterhin können R²³ und R²⁴ wie auch das daran gebundene benachbarte Stickstoffatom zusammen mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige, gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; besagte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann eine C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten tragen), einer Cyanogruppe, einer C_1-6-Alkylgruppe mit Hydroxygruppen, einer Phenylaminothiocarbonylgruppe und einer Amino-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe mit einer C_1-6-Alkylgruppe als Substituenten] oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 7, worin R¹ steht für eine C_1-6-Alkylgruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; eine Carbamoyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, gegebenenfalls tragend eine Oxogruppe oder/und eine Hydroxylgruppe als Substituent(en); eine Phenyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring, oder eine Hydroxylgruppe als Substituenten an der C_1-6-Alkylgruppe; eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring; eine Phenyl-C_2-6-alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring; eine Piperazinyl-C_1-6-alkyl-Gruppe, gegebenenfalls tragend eine C_1-6-Alkylgruppe am Piperazinring; oder eine Adamantylgruppe, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 8, worin R¹ eine Phenylgruppe, gegebenenfalls tragend 1 bis 3 Alkoxygruppen oder/und Hydroxylgruppen, ist, oder ein Salz davon.
Thiazolderivat gemäss Anspruch 11, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 C_1-6-Alkoxygruppen tragen kann, oder ein Salz davon.
Verfahren zur Herstellung eines Thiazolderivats, das repräsentiert wird durch die allgemeine Formel (1) in Anspruch 1 (worin R¹, R² und R³ in der Formel (1) dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert); oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (2):
(worin R² und R³ dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert; und Y ist ein Halogenatom), mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3)
(worin R¹ dasselbe ist wie in Anspruch 1 definiert, X ist ein Schwefelatom), in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzen.
Verfahren zur Herstellung eines Thiazolderivats, das dargestellt wird durch die allgemeine Formel (1) in Anspruch 1 (worin R¹, R² und R³ in der Formel (1) dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert); oder ein Salz davon; umfassend das Umsetzen einer Verbindung, die dargestellt wird durch die allgemeine Formel (6):
(worin R² und R³ dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), mit einer Verbindung, die dargestellt wird durch die allgemeine Formel (4): R¹-COOH (4)(worin R¹ dasselbe ist wie in Anspruch 1 definiert), unter Bildung einer durch die allgemeine Formel (7) repräsentierten Verbindung:
(worin R¹, R² und R³ dieselben sind wie in Anspruch 1 definiert), und anschliessendes Umsetzen der Verbindung (7) in lösungsmittelfreiem Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Sulfurisierungsmittels, wie etwa 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphethan-2,4-disulfid (Lawessons' Reagens), Phosphorpentasulfid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein Thiazolderivat oder ein Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.