JPS5925381A - 新規なフエニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （１） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルキルＭはカ
ルボキシル基．カルバモイル基，ヒドロキシアミノカル
ボニル基又は低級アルコキシカルＪεニル晶を、Ａ及び
Ｂは水素原子，低級アルキル又はアリール基を意味する
〕で表わされる新規なフェニル酸誘導体に関するもので
ある。

前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は文献未
載の新規化合物であり、鎮痛作用，抗炎症作用．解熱作
用（抗血栓作用及び抗アレルギー作用）等の薬理作用を
有し、産業上有用な化合物びＢの低級アルキル基はメチ
ル基，エチルｌ，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基又はイソブチル基を、Ｍの低級アルコキシカ
ルボニル基はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基又はイソブトキ
シカルボニル基を、Ａ及びＢのアリール基は水素、塩素
、臭素、弗素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイ
ソブチル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、　　ｎ　−プロポキシ暴、イソプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基又はイソブトキシ基等の如き低級アルコキシ
基、水酸基、アミノ基、又はニトロ基が１乃至３個置換
しているフェニル基を意味する。

従来の非ステロイド系抗炎膨剤の開発方向は強力な効果
を求めインドメタシンやステロイド剤に匹敵するか若し
くはこれらを凌ぐ薬物を期待する方向、又はより安全性
の高い薬物で抗炎症作用。

鎮痛作用及び解熱作用等の総合的な臨床効果を期待する
方向の何れかに区別されている。これに加えて、近年は
アレルギー性疾患である自己免疫疾患に優れた効果を示
す免疫間４′＆剤の開発も増加しつつある。以上の開発
状況を鑑み、本発明壱′等は抗炎症作用に加え抗アレル
ギー作用を有し且つ安全性のｊ口Ｉい薬物を求め、一連
の新規なフェニル酢酸誘導体を合成し、薬理作用を検討
しノコ結果、前記一般式（１）で表わされる化合物に優
れた効果を見い出し本発明を完成した。

以−トに薬理デークを示し、本発明を説明する。

列挙する。

薬理実験１　　ラットにお番ノるカラゲニン足浮腫に対
する作用 体重１４０〜１６０ｇのライスクー系ｈＪＬラットを１
群６匹として、１８時間の絶食下に使用した６０．５％
トラガン］・漿生理食塩水に懸濁した試験化合物を経口
投Ｊゾし、１時間後に足跡」ζに１％カラゲニン水溶液
０．１％ｍｌ／５ｉｔｅを注射した。鉤うゲニン注射前
の定容積に対するカラゲニン注射後３時間目の定容積か
ら足浮腫率を求め次式により抑制率を求めノこ。

対照群の　−試験化合物 浮腫率　　　の浮腫率 浮腫率（％）＝　　　　　　　　　　　　　ｘＬＯ０対
照群の浮腫率 結果を次表に示す。

峠危険性１％で対照群に対して浮腫率番こよる有意差が
あることを示す。

薬理実験２　　ラ・ノドにおける受身Ａｒｔｈｕｓ反１
ノ芯に対する作用 体重１３５〜１５５ｇのウィスター系雄う・ノドを１郡
６匹用いて、　Ｄｅｎｋ　ｅ、ｔ　ａｌの方法（Ｚ、　
Ｉｍｍｕｎｉｔａｅｔｓｆｏｒｓｃｈ、、　１３８．１
６９　（１９６９）を応用して試験した。すなわち、１
８時間の絶食を施したう・ノドに抗ＢＳＡウサギ血清（
沈降抗体価　３２倍）の１０％溶液０．３ｍｌを尾静脈
より注射して感作した。感作３０分後、０．０２５％牛
血清アルブミン（ＢＳＡ）ｙ８液を０，１ｍｌ　／個体
右後肢足随に皮下注射し誘発を行なった。

誘発前の定容積に対する誘発後３時間目の定容積から足
浮腫率を求め、次式により抑制率を求めた。試験化合物
は０．５％トラガント漿生理食塩水に懸濁し、ＢＳ八へ
発１時間前に経口投与した。

結果を次表に示す。

”危険性１％で対照部に対して浮腫率による有意差があ
ることを示す。

薬理実験３　　マウスの急性毒性 体重２０〜２２ｇのｄｄＹ系雄マウスを１郡５匹として
用いた。マウスに０．５％トラガント漿生理食塩水に！
！！！濁した試験化合物を経口投与後、１週間観察した
死亡率を求めた。

結果を次表に示す。

１）観察期間　１週間 上記の薬理実験データより本発明の化合物は優れた薬理
作用を有し、且つ毒性も少なく医薬品として産業上有用
な化合物である。

以下に本発明に係る化合物の代表的なものを列記する。

３−（チアゾール−２−イル）−２−ハイドロキシフェ
ニル酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル
酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−２−エトキシフェニル
酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−２−ｎ−プロポキシフ
ェニル酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシフ
ェニル酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−ｎ−ブトキシフェニル
酢酸 ３−（チアゾール−２−イル）−２−イソブトキシフェ
ニル酢酸 ２−メトキシ−３−（メチルチアゾール−２−イル）フ
ェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（エチルチアゾール−２−イル）フ
ェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−ｎ−プロピルチアゾール−２
−イル）フェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−イソプロビルチアヅール−２
−・イル）フェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−ｎ−プチルヂアヅールー２−
イル）フェニル！）酸 ２−メｌ−ギシー３−（４−イソブチルチアヅールー２
−イル）フェニル酢酸 ２−メ！−キシ−３−（４，５−ジメチルチアゾール−
２−イル）フェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４，５−ジフェニルチアゾール−
２−イル）フェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−フェニルチルチアゾール−２
−イル）フェニル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−Ｔ）−フルオロフェニルチア
ゾール−２−イル）フェニル酢酸２−メトキシ−３−（
４−ｐ−クロルフェニルチアゾール−２−イル）フェニ
ル酢酸 ２−メトキシ−３−（４−ｐ−ブロムフェニルチアゾー
ル−２−イル）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（２−デアゾリル）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル
）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（４−エチルチアゾール−２−イル
）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（４，５−ジメチルチアゾール−２
−イル）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（４，５−ジフェニルチアゾール−
２−イル）フェニル酢酸 ４−メトキシ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イ
ル）フェニル酢酸 ４−メトギシー３−（４−フェニル−５−メチルチアゾ
ール−２−イル）フェニル酢酸５−（２−チアゾリル）
−２−メトキシフェニル酢酸 ５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−メトキ
シフェニル酢酸 ５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−
メ１−４−ジフェニル酢酸 ５−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−メト
キシフェニル酢酸 ５−（４−ｐ−フルオｔコフェニルチアヅールー２−イ
ル）−２−メトキシフェニル酢酸５−（４−フェニル−
５−メチルチアゾール−２−イル）−２−メＩ・キシフ
ェニル酢酸］−（３−（２−チアゾリル）−２−メ！・
キシフェニル」プロピオン酸 １−　（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）＝２
−フェニル〕プロピオン酸 １−（３−（７１，５−ジメチルチアゾール−２−イル
）フェニル〕プロピオンｔ１９ １−　（３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）フ
ェニル〕プロピオン酸 １−　（３＝　（４−ｐ−フールオロフェニルチアヅ−
ＩＬ／−２−イル）フェニル〕プロピオン酸次に本発明
に係る化合物の製造法について述べる。本発明の化合物
は下記に記載する方法によって収率よく得ることができ
るが、これらの製造法は一例にすぎず当然他の化学的類
似法によっても製造できるものである。

尚、一般式（ＩＩ）、　　（Ｖｌ）で表わされる出発原
料は一般的に知られた公知の方法、例えばＧ、シュバル
ツ、オーガニソクシンテシズ、３８３３２ページ（１９
５５）　　（Ｇ、　ｓｃｈｗａｒｚ、　ｏｒｇ、　５ｙ
ｎｔｈ、、　ｍ３３２　　（１９５５）　’）　　、　
Ｒ，トレイブ、ガゼソタチミカイタリアナ、８１巻７７
３ページ（１９５１）　　（Ｒ，Ｔｒａｖｅ。

Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　１ｔａｌ、　　８１７７３　
（１９５１）　）　、日特公昭４６−２６５３等に例示
された方法によって容易に合成することができる。

製造法１ （ＴＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩｒ）
ＡＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
八　　　　　　　　Ｂ（■）　　　　　　　　　　　　
（１）一般式（ＩＩ）（式中、Ａ及びＢは前記と同じ意
味を有する）で表わされる化合物をアセトン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリアム。

トリエチルアミン等の塩基の存在下にアリル化して（Ｖ
ｌ）　　（、式中、Ａ及びＢは前記と同し意味する）を
得る。次いで無溶媒又はジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン等の高沸点溶媒中、１００〜３００“Ｃ好ましく
は２００〜２５０°Ｃにて２〜１０時間加熱してクライ
ゼン転位を行ない、更に、アセトン、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の
塩基の存在下、ヨウ化メチル。

ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルあるいはジメチル
硫酸でアルキル化を行ない（■）（式中、Ｒ，Ａ及びＢ
は前記と同じ意味を有する）を得る。

次いで水−酢酸の混合溶媒中、過マンガン酸塩。

クロム酸塩等の酸化剤で酸化を行ない（Ｉ）（式中、Ｒ
２，Ａ及びＢは前記と同じ意味を有する）を得る。

製造法２ Ｂ 一般式（■）（式中、Ａ及びＢは前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を二硫化炭素。

ニトロベンゼン等の溶媒中、塩化アルミニウムの存在下
にアシル化し、更に、アセトン、ジメチルボルムアミド
等の溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基
の存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化
アルキル硫酸でアルキル化を行ない（Ｖ）（式中、Ｒ，
Ａ及びＢは前記と同じ意味を有する）を得る。次いでイ
オウ及びモルホリンと無溶媒又はキシレン等の高沸点溶
媒中１００〜２００　’Ｃ１好ましくば１２０〜１６０
°Ｃにて１０〜４０時間加熱してウィルゲロソト反応を
行ない、その後加水分解して（Ｉ）（式中、Ｒ，Ａ及び
Ｂは前記と同じ意味を有する）を得る。

製造法３ Ｒ２ 一般式（■）（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）
で表わされる化合物とα−クロルアセトン。

α−クロルアセトフェノン等のα−ハロゲノカルブニル
誘導体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の溶媒中５０〜１３０°Ｃにて１〜１０
時間加熱して（■）（式中、Ｒ，Ａ及びＢは前記と同じ
意味を有する）を得る。更に加水分解して（Ｉ）（式中
、Ｒ２、Ａ及びＢは前記と同じ意味を有する）を得る。

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが
、勿論本発明はこれら実ＭＧ　（ｐＨＩの化合４勿のみ
に限定されるものではなし１゜ 実施例１ ２−（２−チアゾリル）　−６−（２−プロペニル）７
ニリ一ル１４ｇを酢ｆｌＪ１００ｍｌ　、　７１（２５
０ｍｌ及びアセトン２５０ｍ　ｌのｔ見合溶媒Ｇこ加え
たｉ＆　１ｆｆｉマンソＪ゛ン１衰カリウ１．４０ｇを
徐々に加える。室ンａＡ　Ｌこて５　ｌｌ！ｊ　ｌ＋ｉ
１１髭１！トシた後、生成した二酸化マンカ゛ンを１１
故過し、次いで瀘１１ｋを減圧濃縮すると３−（１−’
Ｊ−ア・〕゛ＩＪル）−２−メトキシフェニル酢１５．
５　ｇ　ヲｆ”４ル。

この物質のｂｌ・１；点及び赤外吸収スペクト１１番よ
φこの通りであった。

１７ｒｌｒ　　　　　　　点；１６６〜１６９°Ｃ赤外
わＡ吸収スペクトル：　ｖｃｏ　１７０５ｃｍ実施例２ ３７（２−チアゾリル）−４−メトキシアセ１〜フニノ
ン１１．６ｇ　、　イオウ０．１２ｇ及びモル、ｌ　ｌ
ツノ０．４ｇを１４０°Ｃにて８時間加熱したｉ友、１
０％７１り１役化ナトリウム１００ｍ１を加え、更に５
時間加ｐ４５　Ｗ流する。次いで、塩酸で弱酸性にした
後、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗、乾燥させた後
、溶媒を留去すると淡黄色の結晶が得られる。これを酢
酸エチルエステル−ｎ−へキサン混合溶媒から再結晶す
ると針状晶の３−（２−チアゾリル）−４−メトキシフ
ェニル酢酸５．２ｇを得る。

この物質の融点及び赤外吸収スペクトルは次の通りであ
った。

融　　　　　　　　　　点＝１０３〜１０５°Ｃ赤外線
吸収スペクトル：　ｖｃｏ　１７００ｃｍ参考例１ ２−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェノール１
７．７ｇ　、アリルプロミド１３．３ｇ及び炭酸カリウ
ム１５．２ｇをアセトン１００ｍ１に加え、４時間加熱
還流した後、水３０（１ｍ　Ｉを加えバーチルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥ざ・Ｕた後溶媒
を留去すると淡黄色の油状物が得られる。これをジエチ
ルアニリン１００ｍ１に加え３時間加熱還流した後、水
３００ｍ１を加えエーテルで抽出する。

水洗、乾燥したｉ多溶媒を留去すると、２−　（４−メ
チルチアゾール−２−イル）−６−（２−プロペニル）
フェノール１７．３ｇをｉυる。更に、この物質１５ｇ
をアセトン１００ｍ１中炭酸カリウム１５．３ｇ及びジ
メチル硫酸１３．９ｇと共に４時間加熱還流した後、水
２００ｍ　ｌを加えエーテルで抽出する。次いで抽出液
を水６Ｌ、乾燥した後、溶媒を留去すると、２−（４−
メチルチアゾール−２−イル）−６−（２−プロペニル
）アニソール１４．５ｇヲｔｌる。

この物質の沸点及び赤外吸収スペクトルは次の通りであ
った。

ｄｌｌ　　　　　　　点：　１０６〜１０８°Ｃ／　１
ｍｍ１１ｇ赤外線吸収スペクトルＮＣ＝ＣＩ　Ｇ　１０
ｃｍ参考例２ ２−（２−チアゾリル）フェノール１７．７ｇ、　ｉｐ
化テアセチル８ｇび塩化アルミニウム１５ｇを二硫化炭
素１５０ｍ１に加えた後、室温にて５時間攪拌をつづけ
る。次いで水１００ｍ１を加え有機層を分取した後、水
洗、乾燥さ・ｕ°溶媒を留去すると３−（２−チアゾリ
ル）−４−ハイドロキシアセ１〜フェノン８．２ｇをｉ
υる。更に、この物質８．２ｇ、炭酸カリウム８．３ｇ
及びジメチル硫酸７．５ｇをアセトン１００ｍ１に加え
３時間加熱還流した後、水２００ｍ　ｌを加えエーテル
で抽出する。次いで抽出液を水洗。

乾燥した後溶媒を留去すると３−（２−チアゾリル）−
４−メトキシアセトフェノン７．９ｇを得る。

この物質の融点及び赤外吸収スペクトルは次の通りであ
った。

融　　　　　　　　　　点：１３３〜１３６℃赤外線吸
収スペクトル’　ｖｃｏ　１６６５ｃｍ以下、実施例１
，２と同様の方法で一ト記の実施例３〜６の化合物を得
た。

実施例３ ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２＝メトキ
シフエニル酢酸 融　　　　　　　　　　点＝１２６〜１２７°Ｃ赤外線
吸収スペクトル’　ｖｃｏ　１７１５ｃｍ１実施例４ ３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−メト
キシフェニル酢酸 融　　　　　　　　　　点；　　１９１〜１９４°Ｃ実
施例５ ３−（４−ｐ−フルオロフェニルチアソール−２−イル
）−２−メトキシフェニル酢酸Ｍ１１　　　　　　　点
：１９２〜１９５°Ｃ赤外線吸収スペク１−ル’　ｖｃ
ｏ　１７４０ｃｍ実施例６ ３−（４−ｐ−プロムフェニルチアヅールー２−イル）
−２−メトキシフェニル酢酸 融　　　　　　　　　　点：１８９〜１９２°Ｃ赤外線
吸収スペク１〜ル’　ｖｃｏ　１７１０ｃｍ第１頁の続
き ０発　明　者　斎田勝 佐賀県三養基郡基山町大字小倉 ８５５の７５ ０発　明　者　中村邦裕 鳥栖市田代大官町８３３の１ ０発　明　者　溝口威伸 鳥栖市神辺町１５８７の２ ０発　明　者　青木哲雄 佐賀県三養基郡基山町太字小倉 ６６８の２ ］士続ネｎＴ　Ｔｉ１Ｅ書　（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年　特許願第１１４４９６号 ２、　発明の名称 新規なフェニル酢酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　佐１１Ｈ４鳥栖市Ｕｊ代大官町４０１３番地４
、　補正命令の１」イ（ｊ 昭和５７年　９ＪＪ９１ヨ　　　− （昭和５７年　９月２８１発送） 明卯１沓全文のタイプ印書による浄書 （内容に倹史なし） 手続ネ７１７正書（自発） 昭和５８年９月Ｇ 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　　特許願第１１４４９６号２、　発明の名
称 新規なフェニル酢酸誘導体 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、補正命令の日付　　　自発 Ｇこよる６１世のものノ甲、ｌ−６己の８１止を、μ瞥
を丁。

（１１明細Ｗ（昭和５７年ＩＯ月２７日付手続補正書（
方式）による浄書のもの）中、「３、発明の詳細な説明
」の欄、第２頁下から第６行目より第５行目にかげての
１解熱作用（抗血栓作用及び抗アレルギー作用）」とあ
るを、「解熱作用、抗血栓作用及び抗アレルギー作用Ｊ
と訂正する。

（２）同書、第４頁上から第１０行目よの「列挙する。

」を削除する。

（３）同書、第５頁の表中、「抑制率」とあるを、「抑
制率 （％）」と訂正する。

（４）同書、第６頁」二から第１行目の「対照群」とあ
るを、「対照群」と訂正する。

（５）同書、第６頁下から第２行目の次に、「　　　　
　　　対照群　　　試験化合物の浮腫率一群の浮腫率 抑制率（％）＝　　　　　　　　　　　　　ｘｌｏＯ対
照群の浮腫率　　　　　　」 を挿入する。

（６）同書、第７頁下から第４行目の「対照群」とある
を、「対照群」と訂正する。

（７）同書、第１７頁下から第８行目より第７行目にか
けての「α−ハロゲノカルブニル誘導体」とあるを、「
α−ハロゲノカルボニル誘誘導体表訂正する。

（８）同書、第１８頁上から第４行目より第５行目にか
けてのｒ２−（２−チアゾリル）−６−（２−プロペニ
ル）アニソール」とあるを、ｒ２−　（２−チアゾリル
）　−６−（２−プロペニル）アニソール」と訂正する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式〇） １ （Ｉ） 〔式中、　ｌ＆びＲ２は水素原子、低級アルキル基を、
   Ｍはカルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシアミ
   ノカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を、Ａ
   及びＢは水素原子、低級アルキル基又はアリール基を意
   味する〕で表わされるフェニル酢酸誘導体。