JPS6257635B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血中脂質、糖低下作用を有する新規チ
アゾリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本
発明は一般式 〔式中、R¹は水素原子、アルキル基、シクロアル
キル基、フエニルアルキル基、フエニル基、ピリ
ジル基または

【式】（ただしR³、R⁴は同一 または異なつて低級アルキル基を示すかまたは
R³とR⁴が直接もしくは窒素原子、酸素原子、イ
オウ原子から選ばれたヘテロ原子を介して結合
し、R³、R⁴に隣接する窒素原子とともに飽和の
５または６員環を形成していてもよい）で表わさ
れる基を示す。R²は結合手または低級アルキレ
ン基を示す。R¹が水素原子またはアルキル基で
あるときL¹、L²は同一または異なつて低級アル
キル基を示すかまたはL¹とL²が結合してアルキ
レン基を形成していてもよい。またR¹が水素原
子、アルキル基のいずれでもないときはL¹、L²
は上記定義の他その一方または双方が水素原子で
あつてもよい〕で表わされるチアゾリジン誘導体
に関する。 前記一般式（）中、R¹で示されるアルキル
基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなど直鎖状または分枝状の炭素数
１〜10のものが、シクロアルキル基としてはたと
えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のもの
が、フエニルアルキル基としてはたとえばベンジ
ル、フエネチルなど炭素数７〜11のものがあげら
れる。R¹が

【式】であるとき、R³、R⁴で示 される低級アルキル基としてはたとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ルなど炭素数１〜４のものが、またR³とR⁴が結
合し

【式】で５または６員の異項環基を形成 しているとき、その異項環基としてはたとえばピ
ペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ
など窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれ
たヘテロ原子を介して結合したものがあげられ
る。R²で示される低級アルキレン基としてはた
とえばメチレン、エチレン、トリメチレンなど炭
素数１〜３のものがあげられる。またR²で示さ
れる結合手は化学構造式において「−」、「・」な
どで示されるものをいい、R²が結合手であると
き一般式（）の化合物は下記一般式（）で表
わされる。 すなわちR²が結合手のときはその両どなりの
原子が直接結合していることを意味する。L¹、
L²で示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル、エチルなど炭素数１〜３のものがあげら
れる。またL¹とL²が結合して形成されるアルキ
レン基は式−（CH₂）_o−〔式中ｎは２〜６の整数で
ある〕で示される基を意味する。前記R¹で示さ
れるシクロアルキル基、フエニルアルキル基、フ
エニル基、ピリジル基、

【式】で示される異 項環基は環の任意の位置に１〜３個の置換基を有
していてもよく、その置換基としてはたとえばメ
チル、エチルなどの低級アルキル基、たとえばメ
トキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、たと
えばクロル、ブロムなどのハロゲン原子、水酸基
などがあげられる。またたとえばメチレンジオキ
シ基など式−Ｏ−（CH₂）_n−Ｏ−〔式中ｍは１〜３
の整数である〕で示されるアルキレンジオキシ基
が環上の隣接する２個の炭素原子と結合して別の
環を形成していてもよい。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は常
法により種々の塩を形成させることができる。た
とえばR¹で示される異項環基が三級窒素原子を
含むとき、またR¹が

【式】で表わされる基 を示すときは、たとえば塩酸、硫酸、酢酸、蓚酸
などの酸塩を形成させることができる。またR¹
がその中に三級窒素を含まないときはたとえばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩などのカチオンとの塩を形成させること
ができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）の具体例と
してはたとえばつぎの化合物があげられる。

【表】

【表】 本発明のチアゾリジン誘導体（）は糖尿病自
然発症マウスKKAyの血糖および血中のトリグリ
セライドを低下せしめる作用を有し、人の高脂血
症、糖尿病およびそれらの合併症の治療に有用で
あることが期待される。投与方法は、たとえば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的
に用いられるほか注射剤、坐剤、ペレツトなどと
して非経口的に投与することができる。高脂血症
治療剤として用いる場合は成人１人につき通常１
日50mg〜１ｇを経口的または非経口的に、また糖
尿病治療剤としては成人１人につき通常１日10mg
〜１ｇを経口非経口的に投与することができる。 本発明のチアゾリジン誘導体（）はたとえば
つぎのようにして製造することができる。すなわ
ち一般式 〔式中、R¹、R²、L¹およびL²は前記と同意義であ
り、Ｘはクロル、ブロムなどのハロゲン原子を、
Ｚはメトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ
基、水酸基で表わされる基を示す。〕で表わされ
るα−ハロゲノカルボン酸類とチオ尿素を反応さ
せて一般式 〔式中、R¹、R²、L¹およびL²は前記と同意義であ
る〕で表わされる２−イミノチアゾリジン誘導体
を得、ついでこれを加水分解することにより一般
式（）で表わされるチアゾリジン誘導体（）
を得ることができる。 α−ハロゲノカルボン酸類（）とチオ尿素と
の反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類の他アセト
ン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチ
ルホルムアミドなどがあげられる。原料の接触割
合は特に限定されないが通常α−ハロゲノカルボ
ン酸類（）に対して当モルよりやゝ過剰のチオ
尿素を使用するのがよい。好ましくはα−ハロゲ
ノカルボン酸類（）１モルに対し、１〜２モル
である。反応温度、反応時間などの反応条件は用
いられる原料、溶媒などにより異るが通常反応は
溶媒の沸点もしくは100〜130℃で数時間〜十数時
間行なわれる。このようにして難溶性のイミノ体
（）を得ることができる。このイミノ体（）
は単離したのちまたは単離することなくつぎの加
水分解工程に付される。 加水分解工程はイミノ体（）を適当な溶媒中
（たとえばスルホラン、水など）鉱酸の存在下加
熱することにより行なわれる。酸の添加量は通常
α−ハロゲノカルボン酸類（）１モルに対し
0.1〜10モル、好ましくは0.2〜３モル、水の添加
量はα−ハロゲノカルボン酸（）１モルに対し
通常大過剰量である。加熱時間は通常数時間〜十
数時間である。 このようにして得られるチアゾリジン誘導体
（）は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマト
グラフイーなどにより単離精製することができ
る。 なお本発明に係る化合物（）を製造する際に
原料として用いられるα−ハロゲノカルボン酸類
（）はたとえば相当するアニリン類をジアゾ化
し、ついでメーヤワイン アリレイシヨン（Me
−erwein Arylation）を行うことにより製造する
ことができる。 以下に参考例、実施例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。 参考例 ２−シクロヘキシルメチルオキシ−５−ニトロ
ピリジン16ｇをメタノール200mlにとかし、10％
Pd−Ｃを加え室温、１気圧で接触還元する。触
媒を別後液を減圧下に濃縮し、残留する油状
物をアセトン30mlとメタノール70mlの混液にとか
す。濃塩酸22.6mlを加え、０℃に冷却し、亜硝酸
ナトリウム5.6ｇの水10ml溶液を５℃以下で滴加
する。５℃で20分かきまぜた後アクリル酸メチル
42.7mlを加え、反応液を20℃に加温する。酸化第
一銅１ｇを少量ずつ加えると窒素ガスが発生し、
反応液は40℃近くまで上昇する。30〜35℃で１時
間かくはん後、減圧下に溶媒を留去し、アンモニ
ア水を加えてアルカリ性とした後、水を加えて酢
酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（MgSO₄）後、
酢酸エチルを留去し、残留する油状物はシリカゲ
ル160ｇを用いてカラムクロマトグラフイーを行
う。シクロヘキサン−酢酸エチル10：１で溶出
し、２−クロロ−３−（２−シクロヘキシルメチ
ルオキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチルを
油状物として10ｇ得る。（47.4％） IR（液膜）ν^ｃｍ−１ _ｎａｘ1750、1610、1490、1290 NMR δppm（CDCl₃）0.9〜2.02（11H、ｍ）、
3.22（2H、ｍ）、3.77（3H、ｓ）、4.10（2H、
ｄ）、4.42（1H、ｔ）、6.72（1H、ｄ）、7.48
（1H、ｑ）、8.03（1H、ｄ） 実施例 １ ２−クロロ−３−（２−シクロヘキシルメチル
オキシ−５−ピリジル）プロピオン酸メチル10ｇ
とチオ尿素2.9ｇをｎ−ブタノール100mlにとか
し、110℃に17時間加熱、冷後溶媒を留去し、残
留物をエタノールから再結晶すると分解点205−
210℃の２−イミノ−５−（２−シクロヘキシルメ
チルオキシ−５−ピリジルメチル）チアゾリジン
−４−オン６ｇが得られる。 この結晶を2N−塩酸100mlにとかし110℃で４
時間煮沸し、減圧下塩酸を留去する。生じた結晶
をエタノールから再結晶すると3.9ｇの５−（２−
シクロヘキシルメチルオキシ−５−ピリジルメチ
ル）チアゾリジン−２・４−ジオン（化合物No.
）の塩酸塩が得られる。融点126−127℃ 実施例 ２ ２−クロロ−３−〔２−（２−ジ−ｎ−ブチルア
ミノエチルオキシ）−５−ピリジル〕プロピオン
酸メチル2.7ｇをｎ−ブタノール30mlにとかし、
チオ尿素0.85ｇを加え100−110℃で6.5時間加熱
する。減圧下にｎ−ブタノールを留去し、残留物
を2N−塩酸30mlにとかし、100℃で更に16時間加
熱する。冷却後炭酸水素ナトリウム液で中和し酢
酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（Na₂SO₄）後酢
酸エチルを留去する。残留油状物はシリカゲル60
ｇを用いてカラムクロマトグラフイーを行い、ク
ロロホルム−メタノール30：１で溶出する。 得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから
再結晶すると1.7ｇの５−〔２−（２−ジ−ｎ−ブ
チルアミノエチルオキシ）−５−ピリジルメチ
ル〕チアゾリジン−２・４−ジオン（化合物No.
）が得られる。融点100−101℃ 実施例 ３ 実施例１または２と同様な方法で化合物No.−
を得た。

【表】 実験例 糖尿病自然発症マウスにおける血糖および血漿
トリグリセライド低下作用 生物試験法 CE−２固型飼料で飼育した糖尿病自然発症マ
ウスKKAyの雄９週令を用いた。KKAyマウスを
予め３日間CE−２粉末飼料で飼育し慣らした後
血糖値により群分けした（各群５匹）。各検体の
0.1％（または0.02％）を含むCE−２粉末を自由
摂取で４日間与えたのち、眼窩静脈叢より採血
し、血中グルコース及び血漿トリグリセライド
（TG）レベルを測定した。血中グルコースはグル
コースオキシダーゼ法、TGはフレツチヤー
（Fletcher）法によりそれぞれ測定した。各作用
強度は対照群に対する低下率（％）で示し、有意
差をｔ検定により判定した。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子、アルキル基、シクロアル
   キル基、フエニルアルキル基、フエニル基、ピリ
   ジル基または【式】（ただしR³、R⁴は同一 または異なつてアルキル基を示すかまたはR³と
   R⁴が直接もしくは窒素原子、酸素原子、イオウ
   原子から選ばれたヘテロ原子を介して結合し、
   R³、R⁴に隣接する窒素原子とともに飽和の５ま
   たは６員環を形成していてもよい）で表される基
   を示す。R²は結合手または低級アルキレン基を
   示す。R¹が水素原子またはアルキル基であると
   きL¹、L²は同一または異なつて低級アルキル基
   を示すかまたはL¹とL²が結合してアルキレン基
   を形成していてもよい。またR¹が水素原子、ア
   ルキル基のいずれでもないときはL¹、L²は上記
   定義の他に水素原子であつてもよい］で表わされ
   るチアゾリジン誘導体。