JPS6025428B2 - ４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４−（ヒド。 キシメチル）イミダゾール化合物の製法、さらに詳しく
は、液体アンモニア中アルカリ金属またはカルシウムを
用い、反応中または反応の仕上げにプロトン源を加えて
４一ィミダゾールカルボン酸ヱステルを還元する４一（
ヒドロキシメチル）ィミダゾール化合物の改良製造法に
関する。４−（ヒドロキシメチル）ィミダゾール化合物
は４−ィミダゾールカルボン酸ェステルを水素化リチウ
ムアルミニウムで還元して製造できるが、この方法は、
ことに大規模な４一（ヒドロキシメチル）ィミダゾール
化合物の製造では費用がかかる。 タ マム シ〔Ｔａｍａｍ瓜ｈｉ、Ｊ，Ｐｈａｒｍ，Ｓ
Ｍ，Ｊａｐａｎ、５３巻、６鼠〜６筋頁（１攻り年）、
Ｃ．Ａ２８巻、２００４９（１９３仏王）〕は種々の方
法により２ーメチルイミダゾール−４・５ージカルボン
酸およびそのェステルを還元する試みが失敗したことを
報告している。 該５ーモノクロリドでは、錫および塩酸による還元で２
ーメチル−５ーヒドロキシメチルィミダゾール−４ーカ
ルボン酸が得られる。異項環系が液体アンモニア中の金
属により、バーチ（Ｂｉｒｃｈ）型の反応を介して還元
されることは公知である。例えば、レマーズら〔Ｒｅｍ
ｅｒｓｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．、
８９巻、５５１３〜５５１４頁（１９６７年）〕は、イ
ンドールおよびキノリン環が液体アンモニア中、リチウ
ムおよびメタノールを用いて還元されることを報告して
いる。また、オブライエンら〔〇Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．、４６０９〜４６１１頁（
１９６世王）〕は、インドールおよびカルバゾール環は
、アルコールの存在下、液体アンモニア中の金属により
還元できるが、ピロール環は還元できないことを報告し
ている。本発明の方法によれば、液体アンモニア中、ア
ルカリ金属またはカルシウムおよび添加ブロトン源を用
いることにより、４一ィミダゾールカルボン酸ェステル
のカルボン酸ェステル基は、該イミダゾール環が還元さ
れることなく選択的にヒドロキシメチルに還元される。
このイミダゾールカルボン酸ェステルの還元に用いる物
質は安価であり、該ヒドロキシメチルィミダゾールが高
純度、すなわち、少なくとも純度９０％以上で、高収率
で得られるので、本発明の方法、ことにアルカリ金属、
すなわち、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを用い
る方法は、非常に有用である。 本発明の方法はつぎの式： 〔式中、Ｒは水素または炭素数１〜４の低級アルキル、
好ましくは、メチル；Ｒは炭素数１〜４の低級ァルキル
、好ましくは、メチルまたはエチルを意味する〕で表わ
すことができる。 この方法によれば、４一ィミダゾールカルボン酸の低級
アルキルェステルを、液体アンモニア中アルカリ金属ま
たはカルシウムおよび添加プロトン源を用いて還元して
４一（ヒドロキシメチル）イミダゾールが得られる。 好ましくは、アルカリ金属、もっとも好ましくは、ナト
リウムまたはリチウムを用いる。該ェステルの１当量に
つき、４当量のアルカリ金属または２当量のカルシウム
が必要である。好ましくは、アルカリ金属は４当量より
、またはカルシウムは２当量より、わずかに過剰存在さ
せる。本発明の方法では、用いる４−ィミダゾールカル
ボン酸のエステルは特に限定するものではない。 ェステルを謙導するにはアルコールが安価であるので低
級アルキルヱステルが有利である。他のェステル、例え
ば、置換ァルキルェステルまたは４一イミダゾールカル
ボン酸ペンジルェステルのようなアラルキルエステルを
用いることができるが、あまり有利ではない。本発明の
方法に必要なプロトン源は水素イオンを生ずる物質であ
る。 遊離のヒド。キシメチルィミダゾール化合物を得るには
ェステル１当量にっき、全部で３当量のプロトンが必要
である。これらは反応中、反応の仕上げまたは両方で加
えることができる。本発明の方法で用いる添加プロトン
源は、非常に都合のよいことには、市販の物質である。
′必要な３当量のプロトンのうちの２当
量を供Ｖ給するために、好ましくは、炭素数１〜６、さ
らに好ましくは、２〜４の低級アルカノールまたは、好
ましくは、炭素数５〜６のシクロアルカノ−ルがもっと
も都合よく用いられる。 反応混合液中には、ェステル１当量につき、約２当量ま
でのいずれの量のアルコールを存在させることができる
。さらに多量を用いることもできるが、水素ガスの形成
により、アルカリ金属またはアルカリ士金属の急速な損
失を招く。別法として、仕上げの期間では、２当量以上
のアルコールを加えることができる。これらのアルコー
ルの代りに、反応中に還元されない、ｐＫａ１６〜３ふ
好ましくは、１６〜１８の化合物を、当初の２当量のプ
ロトンを供Ｖ給するために用いることもできる。例えば
、アルコールのような添加プロトン源を反応の仕上げま
で加えない場合、当初、溶媒のアンモニアがプロトンを
供給する。アルコール添加後、仕上げにおいて、ェステ
ル１当量につき、４当量のプロトンが、水、硫酸アンモ
ニウム、酢酸または、好ましくは、塩化アンモニウムの
ような、ヒドロキシメチルイミダゾールより酸性のプロ
トン源から与えられる。 この４当量のうち、３当量は、先に形成された２当量の
アルコキシド（または他の塩基）と、還元中、ィミダゾ
ールェステルから形成された１当量のアルコキシドを中
和するために供競給される。第４当量目は、この時点で
存在するヒド。キシメチルィミダゾールアニオンに対し
て最後の１当量のプロトンを供給する。ィミダゾールア
ルコールを酸付加塩として単離することが所望の場合は
、塩化水素のような適当な強酸から第５当量目のプロト
ンを供Ｖ給する必要がある。本発明の方法で用いる金属
は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのよ
うなアルカリ金属またはカルシウムのようなアルカリ土
金属である。 しかし、大規模製造用の経済的観点および工程の取扱や
すさの観点から、ナトリウムまたはリチウムが好ましい
。この反応は、アンモニア溶液または混合液の沸点以下
、好ましくは、約一２５〜一７０つ０、さらに好ましく
は、約一３５〜一５０ｑｏの温度範囲で行なう。 別法として、アンモニアが液状を保持する圧力下、高温
度で反応を行なうことができる。本発明の方法では、液
体アンモニアに金属を溶解し、この溶液にィミダゾール
カルボン酸ェステルおよびアルコールを添加することが
好ましい。 好ましくは、該ェステルおよびアルコールを別々に、も
しくは、あらかじめ混合して同時に、または、さらに好
ましくは、アルコールを加え、ついで直ちにェステルを
加える。この後者の方法はことに、大規模な製造に有利
である。まずアルコールを加え、ついでェステルを加え
る場合、メタノールのような低級アルカノールよりも、
ｔ−ブタ／ール、ｎ−ブタノールのような酸性の少ない
アルコールを用いることが好ましい。好ましくは、この
アルカリ性反応混合液を、例えば、アルコールを加えて
急冷し（ｑ雌ｎｃｈ）、ついで、塩化アンモニウムのよ
うなより酸性のプロトン源を加え、アンモニアを蒸発さ
せて仕上げる。 猿過し、濃縮して、式

〔０〕の４−（ヒドロキシメチル
）ィミダゾール化合物を含有する残笹を得る。別法とし
て、水を加えて急冷することができる。 ついで式

〔０〕の４一（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ルを、ｎーブ夕／ール、ｎ−ペンタノール、好ましくは
、ｔープタノールのような炭素数３〜６のアルコ−ルで
抽出する。抽出液からアルコールを蒸発させて４一（ヒ
ドロキシメチル）ィミダゾールを含有する残総を得る。
４−（ヒドロキシメチル）ィミダゾール化合物は、仕上
げの期間に酸で処理して、酸付加塩、好ましくは、塩酸
塩として単機することが好ましい。 例えば、塩化水素で処理し、ィソプロパノールのような
適当な溶媒または、好ましくは、ィソプロパノールーア
セトンーエチルエーテルのような溶媒混合液から結晶さ
せる。４−（ヒドロキシメチル）ィミダゾールは、薬効
を有する化合物、ことに、ヒスタミン日２一括抗剤、例
えば、ＮＨメチル−Ｎ′−〔２−（（５−Ｒ−４ーイミ
ダゾリル）メチルチオ）エチル〕チオウレアおよびＮー
シアノ−Ｎ′ーメチル−Ｎ″一〔２一（（５一Ｒ−４ー
イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン化合物
製造の中間体として有用である。 ヒスタミン日２−桔抗剤は、ブラックら〔Ｂｌａｃｋ
ｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２３６巻、斑５頁（１９７
２王）〕が記載するごとき、メピラミンのような抗ヒス
タミン剤で遮断されないが、ブリムアミドで遮断される
ヒスタミン受容体と定義できるヒスタミン日２一受容体
で作用する。ヒスタミン日２−受容体の遮断は、抗ヒス
タミン剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作用を抑
制するのに有用である。例えばトヒスタミン日２−措抗
剤は胃酸分泌抑制剤として有用である。Ｎ−メチル一Ｎ
′一〔２一（（５一Ｒ一４−イミダゾリル）メチルチオ
）エチル）チオウレアは、式

〔０〕の５一Ｒ−４一（ヒ
ドロキシメチル）ィミダゾールをシステアミンと反応さ
せ、ついで得られた５−Ｒ−４−〔（２−アミノエチル
）チオメチル〕ィミダゾールをィソチオシアン酸メチル
と反応させて製造される。 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（（５−Ｒ−
４−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンは
、式

〔０〕の５一Ｒ−４一（ヒドロキシメチル）ィミダ
ゾールをシステアミンと反応させ、ついで得られた５−
Ｒ−４一〔（２ーアミ／エチル）チオメチル〕イミダゾ
ールをＮーシアノ−Ｎ′・Ｓ−ジメチルィソチオウレア
と反応させるか、この５一Ｒ一４〔（２ーアミノエチル
）チオメチル〕イミダゾールをＮ−シアノイミドジチオ
炭酸ジメチルと反応させ、得られたＮ−シアノーＮ′一
〔２−（（５一Ｒ一４ーイミダゾリル）メチルチオ）エ
チル〕−Ｓ−メチルイソチオウレアをメチルァミンと反
応させて製造される。 これらの、式〔Ｄ〕の４一（ヒドロキシメチル）ィミダ
ゾールから製造されるチオウレアおよびシァノグァニジ
ン化合物は英国特許第１３斑１６９号および米国特許第
３９５０３３３号および第３９５０３＄号に記載されて
いる。 これらのチオウレアおよびシアノグアニジン化合物の前
記製造法においては、好ましくは、該４−（ヒドロキシ
メチル）ィミダゾールを、塩酸塩のような酸付加塩の形
で用いる。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。 これらの実施例において、収率な単離した粗生成物のも
のを示す。特に断わらない限り、これらの生成物は少な
くとも純度９０％以上である。これらの方法による不純
物の主なものは塩化アンモニウムであり、通常、約１〜
７％（重量％）の範囲で存在する。好ましい方法を行な
えば、５−Ｒ−ィミダゾールー４ーカルボン酸は約１％
またはそれ以下の範囲で存在するが、ェステルのアルカ
リ金属またはカルシウムーアンモニアへの添加順序を逆
にすると（実施例４）、２５〜５０％にも達する。いず
れの場合も、ィミダゾール環が還元されたことはなり）
つた。純度のもっとも高い生成物が所望の場合、． こ
とに、大量の５−Ｒーィミダゾ−ルー４−カルボン酸が
存在する場合は、実施例２および４の仕上げ工程が好ま
しい。実施例 １ オーバーヘッド・スターラ−および窒素導入管を備えた
２タフラスコに無水アンモニア６００地を入れる。 アンモニアの集積（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を助け、反
応混／１合液を冷却するためにドライアイス−アセトン
冷却浴を付す。アンモニアが集積した後、ナトリウム３
３夕（１．４３５モル）を少量づつ加え、溶解して深青
色とする。この溶液にｔ−ブタノール２５の【（０．２
６６モル）を加える。５ーメチルー４−ィミダゾールカ
ルポン酸エチルェステル５０夕（０．３２モル）を滴下
する。 ェステルを添加後、この青色の溶液を５分間縄拝し、メ
タノール１００の‘を滴下する。数のとを加えると青色
は消える。塩化アンモニウム７８夕（１．４５８モル）
を少量づつ加える。アン‐Ｅニアを蒸発させ、残澄にィ
ソブロパノール７００机を加え、この混合液を激しく楓
拝しながら３０分間還流させる。この混合液を４０ｏｏ
に冷却し、塩化水素ガスでｐＨ約１の酸性とする。水１
０の‘を加え、１この混合液を５０午０で３０分間損拝
する。混合液を櫨過し、フィルター・ケーキを温ィソプ
ロパノール（４０〜５０午０）２００の‘で洗練する。
この溶液を１００の‘に濃縮し、アセトン４００の【お
よびエーテル１００の‘で稀釈する。生成物を集め、乾
燥し、４−（ヒドロキシメチル）一５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩船．０夕（９６％）を得る。実施例 ２ 前記実施例１の方法の別法として、４一（ヒドロキシメ
チル）−５ーメチルイミダゾールは、つぎの方法によっ
て塩基として単離できる。 前記実施例１の方法において、アンモニアを蒸発させて
除去した後、残経にィソプロパノール７００泌を加え、
激しく縄拝しながら３０分間還流させ、得られた混合液
を猿過し、真空下で蒸発させてィソプロパノールを除去
し、残澄として４−（ヒドロキシメチル）一５−メチル
イミダゾールを得る。 実施例 ３ オーバーヘッド・スターラーおよび窒素導入管を備えた
１２そのフラスコにアンモニア６夕を入れる。 アンモニアの集積を助け、反応中冷却するためにドライ
アイスーアセトン冷却俗を付す。アンＪモニアが集積し
た後、ナトリウム３３５夕（１５．２３モル）を少量づ
っ加え、アンモニアに溶解させて深青色の溶液を得る。
このナトリウムほ添加には約１８分を要する。５−メチ
ル一４−イミダゾールカルボン酸エチルェステル５００
夕（３．２５モル）を乾Ｊ燥エタノール４００泌に加え
、湿潤粉末を得る。 この湿潤粉末を注意しながら、約３畔了を要してナトリ
ウムーァンモニァ溶液に加える。添加完了後、メタノー
ル１夕を注意して加える。塩化アンモニウム８１０夕（
１５．２８モル）を注意して加える（青色２が消えた後
は速やかに加えることができる）。塩化アンモニウムを
添加後、冷水加熱俗を用いてアンモニアを蒸発させる。
混合液の容量が減少したら、加熱格を加溢する。ほぼ全
てのアンモニアが除去されたら、混合液を真空下、蒸気
で加熱して２痕跡のアンモニアを除去する。アンモニア
の除去には７〜１虫時間を要する。残澄にィソプロパノ
ール６そを加え、激しく櫨拝しながら１時間還流させる
。ついで水１００の‘を加え、１び分間蝿梓を続ける。
ついで混合液を約４０ｏ０に冷却し、塩化水素ガ３スで
酸性とし、櫨遇する。フィルターケーキを熱ィソプロパ
ノールで洗練し、猿液と合し、約１〆に濃縮し、アセト
ン４〆およびエチルエーテル２〆を加える。生成物を集
め、真空下、６０ｑｏで乾燥して４−（ヒドロキシメチ
ル）−５−メチルイミ３ダゾール・塩酸塩を得る。収率
９７％実施例 ４ ５−メチル−４−ィミダゾールカルポン酸エチルェステ
ル３．０夕（０．０２モル）および無水エタノール１０
の‘の懸濁液を、ドライアイス冷却器を付けた２００私
フラスコ中、ドライアイス温度で縄拝し、アンモニア６
０〜８０奴‘を加える（エタノールの代りにｔ−プタノ
ール１０の【を用いてもよいＬ「ｒナトリウム（キシレ
ンより）の小片を１５〜２比片を要して加える。 添加中、この溶液は透明となり、ついで、青色が１分間
持続し、溶液は混濁する。これには、２．２〜２．７夕
のナトリウムを要し、２０〜３の片の反応時間が必要で
ある。アンモニアを蒸発させ、水５０の【および固体の
塩化ナトリウムを加える。この水性溶液をｔーブタノー
ル４０の【づつで数回抽出する。抽出の間、塩化ナトリ
ウムを加える。アルコール層を蒸発させ、残澄中に存在
する４一（ヒドロキシメチル）一５−メチルイミダゾー
ルを、エタノールおよびイソプロパノールで処理し、こ
の冷溶液に塩化水素ガスを通して塩酸塩に変える。 ４一（ヒドロキシメチル）−５−メチルイミダゾール・
塩酸塩１．６夕（５５％）を猿取する。 実施例 ５ 前記実施例１の方法により、５ーメチル−４一ィミダゾ
ールカルボン酸エチルェステルの代りに、４−イミダゾ
ールカルボン酸のエチルェステルを用いて４一（ヒドロ
キシメチル）イミダゾールを得る。 また、前記実施例１の方法により、５−エチル−４−イ
ミダゾールカルボン酸エチルェステルを還元して５ーェ
チル−４一（ヒドロキシメチル）イミダゾールを、また
、同様に、５ーィソプロピルー４一ィミダゾールカルボ
ン酸エチルェステルを還元して４−（ヒドロキシメチル
）−５−ィソプロピルィミダゾールを得る。 実施例 ６ オーハーヘッド・スターラーおよび窒素導入管を備えた
１タフラスコに無水アンモニア３００の上を入れる。 カルシウム２６．０夕（０．６６モル）、ついでｔーブ
タノール１２．５の【（０．１２２モル）を加え、さら
に、５ーメチル−４一イミダゾールカルボン酸エチルェ
ステル２５．０夕（０．１６モル）を２０分間を要して
滴下する。反応混合液を５分間縄押し、ついでメタノー
ル５０の‘に急冷する。塩化アンモニウム４０．０夕（
０．７４モル）およびイソプロパノール４００の【を加
え、蒸留してアンモニアを除去する。塩化水素ガスを加
えてｐＨを約１とし、固体を猿去する。猿液を６０私に
濃縮し、アセトン３００Ｍを加える。生成物を猿取し、
乾燥し、４一（ヒドロキシメチル）一５ーメチルィミダ
ゾール・塩酸塩２４夕（擬％）を得る。実施例 ７ オーバーヘッド・スターラーおよび窒素導入管を備えた
２タフラスコに無水アンモニア７００の【を入れる。 カルシウム２９．０（０．７２３モル）を注意して少量
づつ加える。ｔ−ブタノール２５の‘（０．２６６モル
）を一気に加え、ついで、５−メチル−４一ィミダゾー
ルカルボン酸エチルェステル５０夕（０．３２モル）を
３び分を要して少量づっ加える。この青色溶液を４０分
溜拝し、メタノール１２０奴を滴下する。塩化アンモニ
ウム８０．０夕（１．４８モル）およびイソプロパノー
ル８００私を加え、アンモニアを除去する。塩化水素ガ
スを加え（ｐＨ約１）、団体を櫨去する。横液を１００
泌に濃縮し、アセトン５００の‘を加える。生成物を集
め、４−ヒドロキシメチル−５−メチルィミダゾール・
塩酸塩２３．０（純度６５％、収率３０％）を得る。実
施例 ８ ２そのフラスコにオーバーヘッド・スターラ−および窒
素導入管を備え付ける。 ドライアイスーァセトン格で冷却しながら約５００瓜【
の液体アンモニアをフラスコに入れる。金属リチウム６
．３夕（０．８９５モル、約２５％過剰）を液体アンモ
ニアに溶解し、青色の溶液を得る。冷却し、燈拝しなが
ら、５ーメチル−４−ィミダゾールカルボン酸エチルェ
ステル２７．５８夕（０．１７９モル）をごく少量づつ
加える。ェステル添加後、溶液は青色を残しており、５
分間燈枠する。この青色溶液にメタノール６０Ｍを滴下
して冷却する。ついで注意して粉末シュウ酸４１夕（０
．４５モル）を加える。熱水浴上でアンモニアを蒸発さ
せて濃厚なスラリーを得、これをィソブロパノール５０
０私にとる。この混合液を６０〜７５ｑｏで０．５時間
加熱し、冷却し、猿過する。蝿液を塩化水素ガスでｐＨ
Ｉの酸性とし、再度櫨遇する。この猿液を濃縮して濃厚
なスラリーとし、アセトンで稀釈する。生成物を集め、
乾燥し、４一（ヒドロキシメチル）−５ーメチルイミダ
ゾール・塩酸塩２０．７夕（７８％）を得る。実施例
９５クフラスコにオ−バーヘツド・スターラーを付け、
窒素で満す。 この容器に外部冷却することなく無水液体アンモニア２
．７夕を入れる。アンモニアを集積させた後、ナトリウ
ム１１２夕（４．８７モル）を少量づつ加える。ナトリ
ウムが溶解後ゆっくりと輝洋を開始し、５ーメチル−４
ーィミダゾールカルボン酸エチルェステル１５０夕（０
．９７４モル、０．５夕の錠剤にしたもの）を２タづつ
、２５〜３明度間隔で加える。添加中、温度は約一２８
午０にとどまる。ェステル添加後、この溶液は青色を残
している。メタノール３００の‘を注意して滴下し、青
色を消す（メタノール添加後、青色が消えない場合、消
えるまで蝿拝を続ける）。メタノール添加後、注意して
塩化アンモニウム２６５夕（４．９７モル、ナトリウム
の約２％過剰）を少量づっ加える。塩化アンモニウム添
加につづいて、アンモニアを蒸発させ、濃厚なスラリ−
を得る。容器壁溢は５ぴ０を越えてはならない。ィソプ
ロパノール２．１そを加え、この混合液を７５ｑｏに加
溢しながら激しく楓拝する。ついで、この混合液を塩化
水素ガスで酸性（解約１）とし、水３０の‘を加える。
この混合液を１８分間蝿拝し、４０〜５０００に冷却し
、櫨過する。残澄を温ィソプロパノール３００の【で２
回洗液する。櫨液および洗液を濃縮してほぼ乾燥（濃厚
スラリー）させ、アセトン約１．５そで稀釈する。生成
物を集め、乾燥させて、４−（ヒドロキシメチル）−５
ーメチルィミダゾール・塩酸塩１２５．８夕（８７％）
を得る。実施例 １０ ５そのフラスコにオーバーヘッド・スターラーを備え付
け、窒素で流す。 この容器に外部冷却することなく無水液体アンモニア２
．３夕を入れる。アンモニアが集積した後、ナトリウム
９７夕（４．２２モル、２５％過剰）を少塁づつ加える
。ナトリウムが落籍したら、擬伴を開始し、５−メチル
−４−ィミダゾールカルボン酸エチルェステル１３０夕
（０．８４４モル、０．５夕の錠剤にしたもの）を２タ
づつ、約３硯皆、間で加える。ェステルを添加後、この
青色溶液を５分間縄拝する。ｎープロパノール２６０の
‘を注意して滴下し、青色を消す（ｎ−プロパノールの
添加中に青色が消えない場合、消えるまで鍵梓を続ける
）。塩化アンモニウム２３２夕（４．私モル、ナトリウ
ム２％過剰）を注意して、２０〜３０分を要して少量づ
っ加える。得られたアンモニア混合液を蒸発させて濃厚
なスラリーとする。容器壁温は５ぴＣを越えてはならな
い。ついで、ｎープロパノール２．０〆を加え、この混
合液を約１０分間加熱還流させて残ったアンモニアの大
部分を追い出す。この混合液を濃塩酸ｐＨ約１の酸性と
し、約４０℃に冷却しながら１５分間網梓する。混合液
を猿過し、フィルター・ケーキを温ｎープロパノール３
００の‘（約４ぴ○）で２回洗糠する。猿液を減圧下で
３００の‘に濃縮し、この混合液を約２０℃で１幼時間
放置する。生成物を集め、乾燥し、４−（ヒドロキシメ
チル）一５−メチルイミダゾール・塩酸塩９０．０夕（
７２％）を得る。実施例 １１ 窒素導入管およびオーバーヘッド・スターラ−を付けた
１その三口フラスコに液体アンモニア６００叫を入れる
。 窒素雰囲気下、金属ナトリウム１８夕を液体アンモニア
に溶解し、５−メチル−４−ィミダゾールカルボン酸エ
チルェステル３０．２夕を少量づつ、２５分間を要して
加える。この反応混合液は淡青色のままである。塩化ア
ンモニウム４３．４夕を青色が消えるまで注意しながら
少量づつ加える。添加速度を早め、アンモニアを還流さ
せる。添加完了後、ィソプロパノール４００地を加え、
混合液を１．虫時間還流させる。この懸濁液を冷却し、
塩化水素ガスで酸性とする。猿液を濃縮してスラリーと
し、アセトンで稀釈する。生成物をバキューム・オーブ
ン中で乾燥し、４−（ヒドロキシメチル）−５ーメチル
ィミダゾール・塩酸塩２３．２夕を得る。参考例 １ ４−ヒドロキシメチルー５ーメチルイミダゾール・塩酸
塩３０．０夕およびシステアミン塩酸塩２３．０夕の酢
酸２００叫中溶液を１０時間加熱還流させる。 １５〜２００Ｃに冷却し、結晶した固体を集め、ィソプ
ロパノールで洗総し、４ーメチルー５−〔（２−アミノ
ェチル）チオメチル〕ィミダゾール・ジ塩酸塩を得る。 融点１８９〜１９〆○炭酸カリウム７．７５夕を、４−
メチル−５−〔（２ーアミノエチル）チオメチル〕イミ
ダゾール・ジ塩酸塩１４．６夕の水１２０磁中溶液に加
える。 この溶液を室温で１５分間保持し、ィソチオシアン酸メ
チル５．１５夕を加える。３び分間加熱還流させた後、
溶液をゆっくりと５℃に冷却する。 生成物を集め、水から再結晶させてＮーメチル−Ｎ′−
〔２−（（５ーメチルー４ーイミダゾリル）メチルチオ
）エチル〕チオウレアを得る。融点１５０〜１５２℃参
考例 ２ 【ａ１ ４ーメチルー５一〔（２ーアミノエチル）チオ
メチル〕イミダゾール１７．０夕およびＮーシアノーＮ
′・Ｓージメチルイソチオウレア１１．２夕のアセトニ
リル５００肌中溶液を２懇意間加熱還流させる。 濃縮後、残澄をシリカゲル上、アセトニトリルを溶機液
としてクロマグラフィーに付し、得られた生成物をアセ
トニトリルーェ−７ルから再結晶させてＮーシアノ−Ｎ
′−メチル一Ｎ″一〔２−（（５ーメチルー４ーイミダ
ゾｌｊル）メチルチオ）エチル〕グアニジンを得る。融
点１４１〜１４〆○（ｂ｝ ４ーメチルー５−〔（２−
アミ／エチル）チオメチル〕ィミダゾール２３．４夕の
エタノール溶液を燈拝しなが室温で、Ｎーシアノィミド
ジチオ炭酸ジメチル２０．０９のェタ／ール溶液にゆっ
くりと加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 液体アンモニア中、アルカリ金属またはカルシウム
   と添加プロトン源を用いて式：▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｒは低級アルキ
   ルを意味する〕で示される４−イミダゾールカルボン酸
   エステルを還元することを特徴とする式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記と同じである〕 で示される４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合
   物の製法。 ２ 添加プロトン源が該エステルとアルカリ金属または
   カルシウムおよび液体アンモニアとの反応の間中存在す
   る特許請求の範囲第１項の製法。 ３ 該４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを酸付加
   塩として単離する特許請求の範囲第１項の製法。 ４ 液体アンモニア中、ナトリウムを用い、添加プロト
   ン源が低級アルカノールまたはシクロアルカノールであ
   る特許請求の範囲第１項の製法。 ５ ５−メチル−４−イミダゾールカルボン酸低級アル
   キルエステルおよび低級アルカノールを液体アンモニア
   中、ナトリウムに加える特許請求の範囲第４項の製法。 ６ 該４−イミダゾールカルボン酸エステル１当量につ
   き、少なくとも４当量のアルカリ金属または２当量のカ
   ルシウムを存在させる特許請求の範囲第１項の製法。７
   アルカリ金属を用いる特許請求の範囲第１項の製法。 ８ アルカリ金属がナトリウムである特許請求の範囲第
   ７項の製法。 ９ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項の製法。 １０ Ｒ′がメチルまたはエチルである特許請求の範囲
   第９項の製法。 １１ 液体アンモニア中、ナトリウムを用い、添加プロ
   トン源が低級アルカノールまたはシクロアルカノールで
   ある特許請求の範囲第１０項の製法。