JPS6056708B2

JPS6056708B2 - イミダゾ−ル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS6056708B2
Application number: JP56190160A
Authority: JP
Inventors: 智彦米村
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-11-27
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1985-12-11
Also published as: JPS5892664A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイミダゾール誘導体の製造方法に関し、更に詳
細には式（１）で表わされるＮ−シアノーＮ″−メチル
ーＮ″−〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチルコグアニジンの新規な製造方法に関す
る。

本発明の方法により製造される式（１）で表わされる化
合物は、一般名をシメチジンといい、ヒスタミンＨ２一
受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用を示し、医薬
として就中、抗潰瘍治療剤として有用なものである。

従来より、当該化合物を製造する方法としては、例えば
１イミダゾリル誘導体を、塩基性条件下にてメルカプタ
ンと反応させる方法（特開昭５１−１２５０７４号）。

２イミダゾリル誘導体を、イソチオウレア或いはイソシ
アネートと反応させる方法（特開昭４７一４２６６１号
、同４９−７５５７４号）８イソチオウレアを強塩基の
存在下、シアナアドと反応させる方法（特開昭５１−５
４５６１号）などが知られている。

しかしながら、これら公知の方法は例えば原料化合物の
不安定性、反応条件の困難性と共に収率も必ずしも満足
するものではなく、好ましい方法とはいえない。

そこで本発明者は、上記の欠点を解決すべく種種研究し
た結果、入手が容易な原料化合物を用いて、経済的に安
価な方法で収率よく式（１）で表わされる本発明の目的
化合物を得ることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は式（■）で表わされるＮ−メチルーＮ゛−〔２−（（４−メチル
ー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン
を、不活性有機溶媒中有機酸の存在下にてシアン化ハロ
ゲンと反応させて式（１）で表わされるＮ−シアノーＮ
″−メチルーＮ″−ー〔２−（（４−メチルー５−イミ
ダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（シメチジ
ン）を製造する方法に関するものである。

本発明の出発物質として使用される式（■）で表わされ
る化合物は、以下に示す反応工程を経て製造される。

先ず公知化合物である４−クロルメチルー５ーメチルイ
ミダゾール（Ｖ）を出発物質として用い、このものをア
ルカリ性溶媒中にてチオ尿素と反応させ４−メルカプト
メチルー５−メチルイミダゾール（■）とし、次いでナ
トリウムエトキシドの存在下でジクロルエタンと反応さ
せ、４−メチルー５−〔（２−クロルエチル）チオメチ
ル〕イミダゾール（■）を得る。

引続きこの化合物を、アルコール性溶媒中にてメチルグ
アニジンと反応させることにより式（■）の化合物を製
造することが出来る。上記の反応により得られる本発明
の原料化合物は、極めて容易に且つ安価な物質を使用し
て製造することが出来るので利用価値も高いものと考え
られる。次に、本発明に於ける目的化合物である式（１
）で表わされる化合物を製造するには、式（■）で表わ
される化合物を、不活性有機溶媒中有機酸の存在下にて
シアン化ハロゲンと反応させることにより容易に製造す
ることが出来る。

本反応に於ける一方の反応物質であるシアン化ハロゲン
としては、シアン化ブロム、シアン化クロルが特に都合
が良い。本反応は、通常不活性有機溶媒中有機酸の存在
下にて行われるが、不活性有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスファミド、アセトニトリルなどが用いら
れる。

又、有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸などが適宜
迩択組合せて用いられる。本発明に於いては、式（■）
で表わされる化合物１モルに対しシアン化ハロゲン１〜
５モル程度使用することができ、又、有機酸の使用量と
しては０．５〜２モル程度が好ましい。

反応温度は、１０〜１２０℃、通常室温から溶媒の還流
温度で行うことが好ましい。反応終了後、目的物質を反
応混合物より分離、精製するには何ら格別な方法を用い
る必要はなく、かかる目的の為に通常用いられる周知の
手段、例えば溶媒抽出、洗浄、結晶化或いはカラムクロ
マトグラフィーなどにより容易に達成することが出来る
。

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１Ｎ−メチルーＮ″−〔２−（（４−メチルー５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（式（■）の
製造方法４−メチルー５−〔（２−クロルエチル）チオ
メチル〕イミダゾール１０．０ｙをエタノール４００ｍ
１に溶解し、室温下攪拌しながらメチルグアニジン１０
．０ｙを加える。

この溶液を約３時間加熱還流した後、減圧下に濃縮し、
生成物をシリカゲル６０ｇのカラムを用いエタノールを
展開溶出液としてカラムクロマトグラフィーを行い、エ
タノールで再結晶することにより、Ｎ−メチルーＮ″−
〔２一（（４−メチルー５−イミダゾリル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン６．７ｙを得た。実施例２Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ″″−〔２−（（４−メ
チルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニ
ジン（１）の製造方法。

Ｎ−メチルーＮ″−〔２−（（４−メチルー５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン５．０ｆをア
セトニトルｌ月００ｍ１に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸２．０ｙ１シアン化ブロム２．０ｙを攪拌下に加え
た。

この反応液を約５時間加熱還流した後、減圧下に濃縮し
、生成物をシリカゲル６０ｙのカラムを用い、アセトニ
トリルーエタノール（容積比１．１）を展開溶出液とし
てカラムクロマトグラフィーを行い、エタノールで再結
晶することによりＮ−シアノーＮ″−メチルーＮ２−〔
２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕グアニジンを得た。このものの融点は１３９．
５〜．１４７Ｃであり、元素分析値は以下の通りであつ
た。ＣｌＯＨｌ６Ｎ６Ｓとして実施例３Ｎ−シアノーＮ″−メチルーＮ１−〔２−（（４一メチ
ルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ンの製造方法Ｎ−メチルーＮ″一〔２−（（４−メチル
ー５一イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン
５．０ｙをエタノール５０ｍ１に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸１．５ｆ１シアン化ブロム４．０ｆを添加し
て約４時間加熱還流する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる
Ｎ−メチル−Ｎ′−〔２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンを、不活性有
機溶媒中有機酸の存在下にてシアン化ハロゲンと反応さ
せることを特徴とする、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされ
るＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニ
ジンの製造方法。２式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされ
る４−メチル−５−〔（２−クロルエチル）チオメチル
〕イミダゾールにメチルグアニジンを反応させ、式（I
I）▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わさ
れるＮ−メチルーＮ′−〔２−〔〔４−メチル−５−イ
ミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンを得、次
いでこの化合物を不活性有機溶媒中有機酸の存在下にて
シアン化ハロゲンと反応させることを特徴とする、式（
I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わ
されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グ
アニジンの製造方法。