JPH0586943B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用
なシメチジン（Cimetidine、Ｎ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジ
ン）あるいはシメチジン関連誘導体の新規な製造
方法に関するものである。 〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、
発明の効果〕 従来、シメチジンあるいはシメチジン関連誘導
体の製造方法についてはいくつかの提案がなされ
ている（例えば、特開昭49−75574号公報、特開
昭51−125074号公報等）が、これらの諸法では高
価なイミダゾール誘導体を出発原料として用い、
かつ多段階の反応を経る製造方法であるためコス
トが高くつく欠点を有していた。 本発明は、従来法における上記欠点を解消した
イミダゾール誘導体の新規な製造方法を提供する
ものであり、その特徴とするところは、安価でか
つ高収率で得られる原料に最終段階でイミダゾー
ル環を形成させることによつて経済的にシメチジ
ンあるいはシメチジン関連誘導体を得ることがで
きるよう改良した点にある。 〔発明の構成〕 即ち、本発明は、一般式（）

〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示し、R¹は低級アルキル基を示す。〕

で表されるハロケトン誘導体と式（）、

【式】 〔式中、R²は低級アルキル基、アリール基ある
いはアロイル基を示す。〕で表わされるイミド酸
誘導体およびアンモニウム塩あるいは液体アンモ
ニアを反応させて式（）、

【式】 〔式中、R¹は前記に同じである。〕で表わされる
イミダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミ
ダゾール誘導体の製造方法をその要旨とする。 本発明に係る式（）で表わされるハロケトン
誘導体中、R¹に用いられる低級アルキル基とし
てはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イ
ソブチル基等を例示することができ、特に好まし
くはメチル基である。式（）で表わされるハロ
ケトン誘導体は、一般式

〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である。〕

で示されるメチルビニルケトン誘導体と 一般式

〔式中、R¹は低級アルキル基である。〕

で示されるメルカプトアニジン誘導体とをメタノ
ール、エタノール等の有機溶媒中、−20〜50℃で
反応させることにより合成される。 なお、このハロケトン誘導体は、特許出願「シ
アノグアニジン誘導体及びその製造法」〔特願昭
61−203640号（特開昭63−60963号）〕に記載され
ている。また、式（）で表わされるイミド酸誘
導体中、R²に用いられる低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イ
ソブチル基等を例示することができ、アリール基
としては、フエニル基、トリル基、キシリル基、
ニトロフエニル基、クロロフエニル基、メトキシ
フエニル基等を例示することができ、アロイル基
としてはベンゾイル基、トルオイル基、キシロイ
ル基、ニトロベンゾイル基、クロロベンゾイル
基、メトキシベンゾイル基等を例示することがで
きる。これらの内ではR²で低級アルキル基又は
アリール基であるものが好ましい。また、該イミ
ド酸誘導体は、例えば、アンゲバンテ・ヘミー
（Angewante Chemie）79巻、531頁、1967年の
方法あるいは西ドイツ特許948973号の方法に従い
塩酸塩の如き塩の形で容易に合成することができ
る。本願発明で用いる該イミド酸誘導体は式
（）のハロケトン誘導体およびアンモニウム塩
と反応させる場合においては、前記該イミド酸誘
導体塩を中和して遊離の状態で用いるのが好まし
い。該イミド酸誘導体の中和には、例えば炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ムの如き無機塩基あるいはトリメチルアミン、ト
リエチルアミンの如き有機塩基を用いることがで
き、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムで
ある。該イミド酸誘導体は前記該イミド酸誘導体
の中和によつて一旦単離したのち本願発明に供す
ることができるが、本願発明で用いる同一反応容
器内において該イミド酸誘導体塩および中和に用
いる塩基を共存させて、該イミド酸誘導体を単離
することなく式（）のハロケトン誘導体および
アンモニウム塩と反応させるのが好ましい。該イ
ミド酸誘導体塩の中和に用いる塩基の量は該イミ
ド酸誘導体塩１モルに対し0.8ないし3.0モル、好
ましくは1.0〜1.5モルである。 また本願発明で用いられるアンモニウム塩とし
ては、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニ
ウム、安息香酸アンモニウム、炭酸アンモニウ
ム、重炭酸アンモニウム等を用いることができ、
特に好ましくはギ酸アンモニウム又は酢酸アンモ
ニウムの如き脂肪族アンモニウムである。 式（）で表わされるイミド酸誘導体の使用量
は通常式（）のハロケトン誘導体１モルに対し
0.8〜100モルであり、好ましくは１〜20モルであ
る。また、アンモニウム塩の使用量は通常式
（）のハロケトン誘導体１モルに対し0.8〜100
モルであり、好ましくは１ないし20モルである。
また、液体アンモニアを使用する場合では、通常
式（）のハロケトン誘導体１重量部に対し、１
ないし100重量部、好ましくは３ないし50重量部
用いることができる。 本発明においては、溶媒を使用しなくても行う
ことができるが、アンモニウム塩を用いる場合に
は特に溶媒を用いることが好ましい。この場合の
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、ホルムア
ミド、アセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどが好ましい。これらの溶媒の使用量は
通常一般式（）のハロケトン誘導体１重量部に
たいし0.5〜100重量部、好ましくは１〜50重量部
である。反応温度は通常０℃〜150℃、好ましく
は40℃ないし100℃である。反応時間は通常0.1な
いし10時間、好ましくは0.3時間ないし５時間で
ある。反応後、目的物である式（）で表わされ
るイミダゾール誘導体を得るには、反応混合物中
の溶媒を留去後、再結晶あるいはクロマトグラフ
イーなど通常用いられる一般的な精製手段を採用
することができる。 〔実施例〕 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン2.63g（10ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（DMF）10mlに溶かしたのち、ホルムイ
ミド酸エチル塩酸塩10.96g（100ミリモル）、無水
炭酸カリウム13.82g（100ミリモル）およびギ酸ア
ンモニウム6.31g（100ミリモル）を加え、80℃で
２時間撹拌した。反応混合物中のDMFを減圧留
去したのち、残渣にアセトニトリル５mlを加え濾
過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒アセトニトリル）にて精製し、次
いでイソプロパノールから再結晶すると目的とす
るＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ｝エチル〕グアニジン）（シメチジン）が0.53g
得られた（収率21％）。 実施例 ２〜４ 実施例１においてホルムイミド酸エチルエステ
ル塩酸塩の代りに表１記載のイミド酸誘導体を用
いる以外は実施例１と同様の方法で反応を行つた
ところ、シメチジンが表１記載の収率で得られ
た。

【表】 実施例 ５〜７ 実施例１においてギ酸アンモニウムの代りに表
２記載のアンモニウム塩を用いる以外は実施例１
と同様の方法で反応を行つたところ、シメチジン
が表２の収率で得られた。

【表】 実施例 ８〜10 実施例１においてDMFの代りに表３記載の溶
媒を用いる以外は実施例１と同様の方法で反応を
行つたところ、シメチジンが表３記載の収率で得
られた。

【表】 実施例 11 Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン2.63g（10ミリモル）、ホルムイミド酸エチルエ
ステル塩酸塩10.96g（100ミリモル）および液体ア
ンモニア20mlをオートクレープに入れ50℃で３時
間反応させた。液体アンモニアを蒸発させたの
ち、アセトニトリル５mlを加え濾過した。濾液を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒
アセトニトリル）にて精製し、次いでイソプロパ
ノールから再結晶すると目的とするシメチジンが
0.13g得られた（収率５％）。 実施例 12 ホルムアミド4.5g（100ミリモル）の無水エチル
エーテル100ml溶液の中へ塩化ベンゾイル14.1g
（100ミリモル）を25℃で10分間かけて滴下し、さ
らに４時間撹拌して、ホルムイミド酸−安息香酸
混合無水物塩酸塩

【式】 を調製した。エチルエーテルを留去したのち、Ｎ
−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エ
チル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジン
2.63g（10ミリモル）のDMF溶液（10ml）、無水炭
酸カリウム13.82g（100ミリモル）およびギ酸アン
モニウム6.31g（100ミリモル）を加え80℃で２時
間撹拌した。反応混合物中のDMFを減圧留去し
たのち、残渣にアセトニトリル５mlを加え濾過し
た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒アセトニトリル）にて精製し、次いで
イソプロパノールから再結晶すると目的とするシ
メチジンが0.38g得られた（収率15％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）、 【化】 〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示し、
   R¹は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるハロケトン誘導体と式（）、 【式】 〔式中、R²は低級アルキル基、アリール基ある
   いはアロイル基を示す。〕で表わされるイミド酸
   誘導体およびアンモニウム塩あるいは液体アンモ
   ニアを反応させて式（）、 【化】 〔式中、R¹は前記に同じである。〕で表わされる
   イミダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミ
   ダゾール誘導体の製造方法。