JPS6360969A - イミダゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なシメチ
ジン（Ｃｆｅｔｉｄｉｎｅ　％　Ｎ−シアノ−Ｎ’−メ
チル−Ｎ“−（２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン）ある
いはシメチジン関連誘導体の新規な製造方法に関するも
のである。

〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、発明の効果〕

従来、シメチジンあるいはシメチジン関連誘導体の製造
方法についてはいくつかの提案がなされている（例えば
、特開昭４９−７５５７４号公報、特開昭５１−１２５
０７４号公報等）が、これらの諸法では高価なイミダゾ
ール誘導体を出発原料として用い、かつ多段階の反応を
経る製造方法であるためコストが高（つく欠点を有して
いた。

本発明は、従来法における上記欠点を解消したイミダゾ
ール誘導体の新規な製造方法を提供するものであり、そ
の特徴とするところは、安価でかつ高収率で得られる原
料に最終段階でイミダゾール環を形成させることによっ
て経済的にシメチジンあるいはシメチジン関連誘導体を
得ることができるよう改良した点にある。

〔発明の構成〕

即ち、本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１は低
級アルキル基を示す。〕 で表されるハロケトン誘導体と式（ｎ）、〔式中、Ｒ２
は低級アルキル基、了り−ル基あるいはアロイル基を示
す。〕で表わされるイミド酸誘導体およびアンモニウム
塩あるいは液体アンモニアを反応させて式（ＩＩＩ）、 −ＣＮ 〜 〔式中、Ｒ１は前記に同じである。〕で表わされるイミ
ダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミダゾール誘
導体の製造方法をその要旨とする。

本発明に係る式（１）で表わされるハロケトン誘導体中
、Ｒ１に用いられる低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基等を例示するこ
とができ、特に好ましくはメチル基である。式（１）で
表わされるハロケトン誘導体は、例えば本出願人による
本願発明と同日付の特許出願「シアノグアニジン誘導体
及びその製造法」に記載の方法に従゛いあるいは該方法
に準じて安価かつ高収率で得ることができる。また、式
（ｎ）で表わされるイミド酸誘導体中、Ｒ２に用いられ
る低級アルキル基としては、メチル基、エチル４、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−
ブチル基、イソブチル基等を例示することができ、アリ
ール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、
ニトロフェニル基、クロロフェニル基、メトキシフェニ
ル基等を例示することができ、アロイル基としてはベン
ゾイル基、トルオイル基、キシロイル基、ニトロベンゾ
イル基、クロロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基等
を例示することができる。これらの内ではＲ２で低級ア
ルキル基又は了り−ル基であるものが好ましい。

また、該イミド酸誘導体は、例えば、アンゲバンテｌヘ
ミ−（ＡｎｇｅｗａｎｔｅＣｈｅｍｉｅ）　７９巻、５
３１頁、１９６７年の方法あるいは西ドイツ特許９４８
，９７３号の方法に従い塩酸塩の如き塩の形で容易に合
成することができる。本願発明で用いる該イミド酸誘導
体は式（Ｉ）のへロケトン誘導体およびアンモニウム塩
と反応させる場合においては、前記該イミド酸誘導体塩
を中和して遊離の状態で用いるのが好ましい。該イミド
酸誘導体の中和には、例えば炭酸カリウム、重炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩基あるいはトリメ
チルアミン、トリエチルアミンの如き有機塩基を用いる
ことができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
である。該イミド酸誘導体は前記該イミド酸誘導体の中
和によって一旦単離したのち本願発明に供することがで
きるが、本願発明で用いる同一反応容器内において該イ
ミド酸誘導体塩および中和に用いる塩基を共存させて、
該イミド酸誘導体を単離することなく式（１）のハロケ
トン誘導体およびアンモニウム塩と反応させるのが好ま
しい。該イミド酸誘導体塩の中和に用いる塩基の量は該
イミド酸誘導体塩１モルに対し０．８ないし３．０モル
、好ましくは１．０〜１．５モルである。

また本願発明で用いられるアンモニウム塩としては、例
えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、安息香酸
アンモニウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム
等を用いることができ、特に好ましくはギ酸アンモニウ
ム叉は酢酸アンモニウムの如き脂肪族アンモニウムであ
る。

式（ｎ）で表わされるイミド酸誘導体の使用量は通常式
（１）のハロケトン誘導体１モルに対し０．８〜１００
モルであり、好ましくは１〜２０モルである。また、ア
ンモニウム塩の使用量は通常式（Ｉ）のハロケトン誘導
体１モルに対し０．８〜１００モルであり、好ましくは
１ないし２０モルである。また、液体アンモニアを使用
する場合では、通常式（１）のハロケトン誘導体１重量
部に対し、■ないし１００重量部、好ましくは３ないし
５０重量部用いることができる。

本発明においては、溶媒を使用しなくても行うことがで
きるが、アンモニウム塩を用いる場合には特に溶媒を用
いることが好ましい。この場合の溶媒としては、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、ホルムアミド、アセトアミド、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどが好ましい。これらの溶媒の使
用量は通常一般式（Ｉ）のハロケトン誘導体１重量部に
たいし０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量
部である。

反応温度は通常Ｏ℃〜１５０℃、好ましくは４０℃ない
し１００℃である。反応時間は通常０．１ないし１０時
間、好ましくは０．３時間ないし５時間である。

反応後、目的物である式（ＩＩＩ）で表わされるイミダ
ゾール誘導体を得るには、反応混合物中の溶媒を留去後
、再結晶あるいはクロマトグラフィーなど通常用いられ
る一般的な精製手段を採用することができる。

〔実施例〕

以下、本発明の方法を実施例によって具体的に説明する
。

実施例１ Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
’−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニジン２．６３ｇ（１０
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
　１０ｍＺに溶かしたのち、ホルムイミド酸エチル塩酸
塩１０．９６ｇ（１００ミリモル）、無水炭酸カリウム
１３．８２ｇ（１００ミリモル）およびギ酸アンモニウ
ム６．３１ｇ（１００ミリモル）を加え、８０℃で２時
間攪拌した。

反応混合物中のＤＭＦを減圧留去したのち、残渣にアセ
トニトリル５−を加え濾過した。濾液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒アセトニトリル）にて
精製し、次いでイソプロパツールから再結晶すると目的
とするＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン）（シメチジン）が０．５３ｇ得
られた（収率２１％）。

実施例２〜４ 実施例１においてホルムイミド酸エチルエステル塩酸塩
の代りに表１記載のイミド酸誘導体を用いる以外は実施
例１と同様の方法で反応を行ったところ、シメチジンが
表１記載の収率で得られた。

表　　　　１ 実施例５〜７ 実施例１においてギ酸アンモニウムの代りに表２記載の
アンモニウム塩を用いる以外は実施例１と同様の方法で
反応を行ったところ、シメチジンが表２の収率で得られ
た。

表　　　　２ 実施例８〜１０ 実施例１においてＤＭＦの代りに表３記載の溶媒を用い
る以外は実施例１と同様の方法で反応を行ったところ、
シメチジンが表３記載の収率で得られた。

表　　　　３ 実施例１１ Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
’−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン２．６３ｇ　（１
０ミリモル）、ホルムイミド酸エチルエステル塩酸塩１
０．９６ｇ（１００ミリモル）および液体アンモニア２
０ｍ１をオートクレーブに入れ５０℃で３時間反応させ
た。

液体アンモニアを蒸発させたのち、アセトニトリル５ｄ
を加え濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒アセトニトリル）にて精製し、次いで
イソプロパツールから再結晶すると目的とするシメチジ
ンが０．１３ｇ得られた（収率５％）。

実施例１２ ホルムアミド４．５ｇ（１００ミリモル）の無水エチル
エーテル１０〇−溶液の中へ塩化ベンゾイル１４．１ｇ
（１００ミリモル）を２５℃で１０分間かけて滴下し、
さらに４時間攪拌して、ホルムイミド酸−安息香を調製
した。エチルエーテルを留去したのち、Ｎ−（２−クロ
ロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ’−シアノ−Ｎ
＃−メチルグアニジン２．６３ｇ（１０ミリモル）のＤ
ＭＦ溶液（１０＠１）　、無水炭酸カリウム１３．８２
ｇ（１００ミリモル）およびギ酸アンモニウム６．３１
ｇ（１００ミリモル）を加え８０℃で２時間攪拌した。

反応混合物中のＤＭＦを減圧留去したのち、残渣にアセ
トニトリル５−を加え濾過した。濾液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒アセトニトリル）にて
精製し、次いでイソプロパツールから再結晶すると目的
とするシメチジンが０．３８ｇ得られた（収率１５％）
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示 し、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるハロケトン誘導体と式（II）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２は低級アルキル基、アリール基あるいは
   アロイル基を示す。〕で表わされ るイミド酸誘導体およびアンモニウム塩あ ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１は前記に同じである。〕で表わされるイ
   ミダゾール誘導体を得ることを特 徴とするイミダゾール誘導体の製造方法。