JPH0379345B2

JPH0379345B2 -

Info

Publication number: JPH0379345B2
Application number: JP21477983A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-11-15
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1991-12-18
Also published as: JPS60105661A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なシアノグアニジン誘導体及び
その製造方法に関し、更に詳細には、下記式
（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（２−アミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エ
チル化合物及びその製造方法に関する。

上記式（）で表わされるシアノグアニジン誘
導体は、医薬として就中、ヒスタミンH₂−受容
体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用を示す抗潰
瘍治療剤として有用なシメチジン
（Cimetidine・一般名）の合成用中間体として使
用に供される有用な化合物である。

本発明に係る式（）で表わされるシアノグア
ニジン誘導体は、下記の反応工程図に示されるよ
うに、式（）で表わされるシステインと、式
（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−ヒドロキシエチル）−ゲアニジンとを、
塩基性縮合剤の存在下に反応させて、式（）表
わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−
（２−アミノ−２カルボニル）エチルチオ〕−エチ
ルを生成し、次いでこの化合物をケトン化するこ
とにより製造することが出来る。

上記反応に於て使用される式（）及び式
（）で表わされる原料化合物は、いずれも公知
の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入
手若しくは製造することが出来るものである。

例えば式（）で表わされるシステインは公知
のアミノ酸の一種であり、使用に際しては特に光
学活性については制限されず、また式（）で表
わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−ヒ
ドロキシエチル）−グアニジンは特開昭57−11954
号等の公報に記載されている化合物である。

本発明に係る式（）で表わされるＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−ア
セチル）エチルチオ〕−エチルの製造方法を更に
具体的に述べれば、式（）で表わされるシステ
インと、式（）で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−（２−ヒドロキシエチル）−グ
アニジンとを、有機溶媒中塩基性縮合成の存在下
に反応させ、式（）で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−カル
ボニル）エチルチオ〕−エチルを生成し次いでこ
の化合物をケトン化することにより行なわれる。

本反応に於て使用される有機溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、四塩化炭素、ジクロルメタン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどが
挙げられる。また、塩基性縮合剤としては、例え
ばアルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水素
化物などが挙げられ、これら縮合剤の反応に際し
ての使用量は特に制限されることはないが、通
常、原料化合物１モルに対して等モル乃至やや過
剰モル量使用することが好ましい。

本反応に於て中間生成物として得られる式
（）の化合物は、必要に応じて単離することな
くものまま次の反応に利用することも可能であ
る。

また、ケトン化に際してはメチルリチウムを用
いることが好ましく、前記有機溶媒中に於て、式
（）の化合物１モルに対してメチルリチウム２
モル乃至やや過剰モル量用いて反応が行なわれ
る。

本反応は２段階に進行するが、反応に於る反応
温度並びに反応時間は、使用する溶媒の種類など
により夫々異なるが、通常−10℃乃至120℃、好
ましくは室温乃至溶媒沸点付近の温度で、30分乃
至24時間の範囲で行なわれる。

反応終了後、生成した式（）で表わされるＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ
−２−アセチル）エチルチオ〕−エチルを反応混
合物中から分離・精製するには、例えば溶媒抽
出、洗浄、溶媒留去、結晶化或いはカラムクロマ
トグラフイーなどの公知の方法を適宜選択、組合
せて用いることにより容易に実施することが出来
る。

次に、本発明に係る式（）で表わされるＮ−
シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−
２−アセチル）エチルチオ〕−エチルを用いてシ
メチジンを合成する場合には、例えば、チオシア
ン酸カリウムと反応させ環化反応を行なわせし
め、次いでラネーニツケル、硝酸などの還元剤を
用いて還元反応に付すことにより達成される。

以下に実施例並びに参考例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。

実施例１Ｌ−システイン1.2ｇをメタノール50mlに溶解
し、これにＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−
ヒドロキシエチル）−グアニジン1.58ｇを加えて
室温にて攪拌し、更に攪拌下にナトリウムメチラ
ート（28％アルコール中）４mlを滴下し、２時間
反応させた。反応後、水を適量加え、10％酢酸水
溶液で中和した後、減圧下で溶媒を留去すると透
明な粘稠性物質が得られた。

これを精製することなく、ジメチルスルホキシ
ド40mlに溶解し、これにメチルリチウム0.44ｇを
加え、一昼夜氷冷下で攪拌する。反応終了後、反
応液に冷水を加え、クロロホルムにて３回抽出、
クロロホルム属を無水硫酸ナトリウムで脱水後、
濾過し、減圧下にて溶媒を留去するとＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−ア
セチル）エチルチオ〕−エチルの茶褐色固形物を
得た。このものは吸湿により粘稠物質になつた。

このものの赤外吸収スペクトルを第１図に示し
た。

実施例２エタノール50ml中に、Ｌ−システイン1.2ｇと
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−ヒドロキシ
エチル）−グアニジン1.58ｇを加え、室温にて攪
拌し溶解させた後、更にナトリウムエチラート４
mlを加えた。この混合液を攪拌下に２時間反応さ
せ、水を加え、10％酢酸水溶液で中和し、減圧下
で溶媒を留去することによりＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−カルボニ
ル）エチルチオ〕−エチルの粘調性物質を得た。

これを精製することなく、クロロホルム40mlに
溶解し、メチルリチウム0.44ｇを加えて一昼夜氷
冷下で攪拌する。反応終了後、反応液に水を加
え、クロロホルムにて２回抽出し、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濾過し、減圧下
に溶媒を留去することにより、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−〔２−（２−アミノ−２−アセ
トキシ）エタルチオ〕−エチルの茶褐色固形物を
得た。このものは吸湿により粘稠物質になつた。

このものの赤外吸収スペクトルは実施例１のも
のと一致した。

参考例（シメチジンの合成）Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−（２−ア
ミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エチル2.43
ｇとチオシアン酸カリウム1.46ｇとを、ジメチル
スルホキシド10ml中に加え、20時間煮沸した。反
応後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を充分乾燥
し、粗Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４
−メチル−１−ヒドロ−２−チオキルボニル−５
−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル｝グアニジ
ン2.5ｇを得た。次に、これをエタノール20mlと
イソプロピルアルコール15mlに溶解し、ラネーイ
ツケル触媒0.5ｇを加え、室温で８時間攪拌した。
反応後、濾過してラネーニツケルを除き、濾液を
常圧で蒸留し、エタノールを留去した。イソプロ
ピルアルコールが留出しはじめる点で蒸留を止
め、反応液をそのまま静置した。析出した結晶を
濾過、乾燥し、シメチジンの結晶1.8ｇを得た。

このものの融点は、142〜143℃で、また赤外吸
収スペクトルは、シメチジン標準品と一致した。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明生成物のI.R.チヤートである。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（２−アミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エ
チル化合物。２式（）で表わされるシステインと、式（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−ヒドロキシエチル）−グアニジンとを、塩基性
縮合剤の存在下に反応させて、式（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（２−アミノ−２−カルボニル）エチルチオ〕−
エチルを生成し、ついでこの化合物をケトン掠る
ことにより式（）で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２
−（２−アミノ−２−アセチル）エチルチオ〕−エ
チルを得ることを特徴とする、シアノグアニジン
誘導体の製造方法。