JPS609036B2 - ウラシル誘導体の製法 - Google Patents
ウラシル誘導体の製法Info
- Publication number
- JPS609036B2 JPS609036B2 JP52104800A JP10480077A JPS609036B2 JP S609036 B2 JPS609036 B2 JP S609036B2 JP 52104800 A JP52104800 A JP 52104800A JP 10480077 A JP10480077 A JP 10480077A JP S609036 B2 JPS609036 B2 JP S609036B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mol
- fluorouracil
- dimethyldichlorosilane
- tetrahydrofuryl
- reaction
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、制癌剤として有用な１−（２ーテトラヒドロ
フリル）一５−フルオロウラシルおよびその合成用中間
体として利用しうる１−（２−テトラヒドロフリル）−
ウラシルの新規な、かつ簡便な製造法に関する。
フリル）一５−フルオロウラシルおよびその合成用中間
体として利用しうる１−（２−テトラヒドロフリル）−
ウラシルの新規な、かつ簡便な製造法に関する。
従来ウラシルまたは５ーフルオロウラシル（以下ウラシ
ル類と略記する）と２・３−ジヒドロフランとを反応さ
せて、１−（２ーテトラヒド０フリル）ーウラシルまた
は１−（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラ
シルを得る方法としては、川ウラシル類を２・４−ビス
トリアルキルシリル譲導体としたのち、酸触媒の存在下
に２・３ージヒドロフランと反応させる方法（袴開昭５
２一５９１７４持関昭５２一４２総７、持関昭５２−７
１４８０および特開昭５２−４８６７７）、‘２ーウラ
シル類を２・４ービストリアルキルシリル誘導体とした
のち、ハロゲン又はアルカリ金属ョウ化物の存在下に２
・３ージヒドロフランと反応させる方法（特関昭５２−
５９１ね、特開昭５２−５９１７５および特開昭５２一
４８６７６）、‘３１ウラシル類を２・４一ビストリメ
チルシリル誘導体としたのち、第３級ァミンの塩の存在
下に２・３ージヒドロフランと反応させる方法（持開昭
５２−３１０７９）、｛４’トリメチルクロルシランと
第３級アミンの存在下に５−フルオロウラシルと２・３
ージヒドロフランを反応させる方法（特関昭５２−７級
聡７）、【５’５−フルオロウラシルと２・３−ジヒド
ロフランとを加圧下に加熱反応させる方法（特開昭５２
一般１磯）などが知られている。
ル類と略記する）と２・３−ジヒドロフランとを反応さ
せて、１−（２ーテトラヒド０フリル）ーウラシルまた
は１−（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラ
シルを得る方法としては、川ウラシル類を２・４−ビス
トリアルキルシリル譲導体としたのち、酸触媒の存在下
に２・３ージヒドロフランと反応させる方法（袴開昭５
２一５９１７４持関昭５２一４２総７、持関昭５２−７
１４８０および特開昭５２−４８６７７）、‘２ーウラ
シル類を２・４ービストリアルキルシリル誘導体とした
のち、ハロゲン又はアルカリ金属ョウ化物の存在下に２
・３ージヒドロフランと反応させる方法（特関昭５２−
５９１ね、特開昭５２−５９１７５および特開昭５２一
４８６７６）、‘３１ウラシル類を２・４一ビストリメ
チルシリル誘導体としたのち、第３級ァミンの塩の存在
下に２・３ージヒドロフランと反応させる方法（持開昭
５２−３１０７９）、｛４’トリメチルクロルシランと
第３級アミンの存在下に５−フルオロウラシルと２・３
ージヒドロフランを反応させる方法（特関昭５２−７級
聡７）、【５’５−フルオロウラシルと２・３−ジヒド
ロフランとを加圧下に加熱反応させる方法（特開昭５２
一般１磯）などが知られている。
しかしながら｛５ーの方法においては高温高圧下に反応
させるために特殊な装鷹を必要とし、かつ危険を伴う。
○｝、【２｝および｛３｝の方法においてはトリメチル
クロルシランとかへキサメチルジシラザンのような高価
なシリル化剤を必要とし、かつ中間体の２・４ービス（
トリアルキルシリル）ーウラシル類は不安定であるため
、とりあつかし、に注意を必要とする。また反応はおお
むね加熱条件下でないと良好な結果を得られない。■の
方法においては、５−フルオロウラシル１モルに対して
トリメチルクロルシラン約２モルを使用することが必要
である。
させるために特殊な装鷹を必要とし、かつ危険を伴う。
○｝、【２｝および｛３｝の方法においてはトリメチル
クロルシランとかへキサメチルジシラザンのような高価
なシリル化剤を必要とし、かつ中間体の２・４ービス（
トリアルキルシリル）ーウラシル類は不安定であるため
、とりあつかし、に注意を必要とする。また反応はおお
むね加熱条件下でないと良好な結果を得られない。■の
方法においては、５−フルオロウラシル１モルに対して
トリメチルクロルシラン約２モルを使用することが必要
である。
本発明者らは高価なシリル化剤を節約する目的で、この
分野では従来使用されたことのないジメチルジクロルシ
ランを使用したところ、ウラシル類１モルに対してジメ
チルジクロルシランを予想の半量の約１／２モルを使用
すれば充分であり、しかも１モル使用した場合よりも目
的物が高収率でえられることを発見した。本発明者らは
さらにジメチルジクロルシランの節約を試みたところ、
驚くべきことにウラシル類１モルに対してジメチルジク
ロルシラン約１／４モルを使用するのみで、約１／２モ
ル使用した場合と同程度の高収率で目的物がえられると
いう、予期せざる新発見を得た。本発明は、これらの新
発見にもとづいて完成されたもので、前記ゥラシル類と
２０３−ジヒドロフランとを、ウラシル類１モルに対し
て約０．２なし、し約０．５モルのジメチルジクロルシ
ランおよび第３級アミンの存在下に反応させることを特
徴とする、１−（２−テトラヒドロフリル）−ウラシル
または１−（２−テトラヒドロフリル）−５ーフルオロ
ウラシルの製造法である。
分野では従来使用されたことのないジメチルジクロルシ
ランを使用したところ、ウラシル類１モルに対してジメ
チルジクロルシランを予想の半量の約１／２モルを使用
すれば充分であり、しかも１モル使用した場合よりも目
的物が高収率でえられることを発見した。本発明者らは
さらにジメチルジクロルシランの節約を試みたところ、
驚くべきことにウラシル類１モルに対してジメチルジク
ロルシラン約１／４モルを使用するのみで、約１／２モ
ル使用した場合と同程度の高収率で目的物がえられると
いう、予期せざる新発見を得た。本発明は、これらの新
発見にもとづいて完成されたもので、前記ゥラシル類と
２０３−ジヒドロフランとを、ウラシル類１モルに対し
て約０．２なし、し約０．５モルのジメチルジクロルシ
ランおよび第３級アミンの存在下に反応させることを特
徴とする、１−（２−テトラヒドロフリル）−ウラシル
または１−（２−テトラヒドロフリル）−５ーフルオロ
ウラシルの製造法である。
このように本発明の方法は目的物質が高収率で得られる
ばかりでなく、ジメチルジクロルシランおよび第３級ア
ミンの使用が非常に少量ですむため経済的に有利であり
、そのほか通常室温で反応が円滑に進行し、ことさらに
冷却および加熱をする必要がないため操作および反応装
置が簡単でよく、また一工程反応であることなど従来法
に比して工業的に非常に有利な方法である。
ばかりでなく、ジメチルジクロルシランおよび第３級ア
ミンの使用が非常に少量ですむため経済的に有利であり
、そのほか通常室温で反応が円滑に進行し、ことさらに
冷却および加熱をする必要がないため操作および反応装
置が簡単でよく、また一工程反応であることなど従来法
に比して工業的に非常に有利な方法である。
本発明の方法においては、ウラシル類と２・３−ジヒド
。
。
フランとをジメチルジクロルシランおよび第３級ァミン
の存在下に反応させる。第３級アミンとしては、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピベリジン、ピリジン
などを使用しうる。ジメチルジクロルシランの使用量は
ウラシル類１モルに対して約０．２なし、し約０．３モ
ルが好適で、これより少ないと反応速度が遅くなり、収
率が下がる。これより多くてもよいが経済的に不利を伴
い、０．５モルまでが適当である。第３級アミンの使用
量はジメチルジクロルシラン１モルに対して通常は約０
．５なし、し約１モルであって、これより少ないと反応
速度が遅くなり、収率が下がる。また、これより多いと
同様に収率が下がるので適当ではない。２０３ージヒド
ロフランの使用量は相当広範囲で変えることができるが
、収率、経済性を考慮すれば「ウラシル類１モルに対し
、約１．０なし、し約１．５モルの範囲で使用するのが
好ましい。
の存在下に反応させる。第３級アミンとしては、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピベリジン、ピリジン
などを使用しうる。ジメチルジクロルシランの使用量は
ウラシル類１モルに対して約０．２なし、し約０．３モ
ルが好適で、これより少ないと反応速度が遅くなり、収
率が下がる。これより多くてもよいが経済的に不利を伴
い、０．５モルまでが適当である。第３級アミンの使用
量はジメチルジクロルシラン１モルに対して通常は約０
．５なし、し約１モルであって、これより少ないと反応
速度が遅くなり、収率が下がる。また、これより多いと
同様に収率が下がるので適当ではない。２０３ージヒド
ロフランの使用量は相当広範囲で変えることができるが
、収率、経済性を考慮すれば「ウラシル類１モルに対し
、約１．０なし、し約１．５モルの範囲で使用するのが
好ましい。
本反応は、通常室温で無水有機溶媒中で実施できるが、
所望により適宜加熱下に実施してもよい。溶媒としては
、たとえばジクロルメタン、１・２ージクロルエタン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼンなど
の非プロトン性有機溶媒を使用しうる。反応時間は反応
温度により多少異なるが、室温で４ないし６時間で十分
である。このようにして得られる反応混合物は、そのま
までしあるいは所望ならば溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム「炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムあるいは水
酸化カリウムなどで中和したのち、ジクロルメタンある
いはクロロホルムのような有機溶媒を用いて、抽出およ
び濃縮処理を行ない、得られる残査を再結晶して目的物
質を採取することができる。
所望により適宜加熱下に実施してもよい。溶媒としては
、たとえばジクロルメタン、１・２ージクロルエタン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼンなど
の非プロトン性有機溶媒を使用しうる。反応時間は反応
温度により多少異なるが、室温で４ないし６時間で十分
である。このようにして得られる反応混合物は、そのま
までしあるいは所望ならば溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム「炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムあるいは水
酸化カリウムなどで中和したのち、ジクロルメタンある
いはクロロホルムのような有機溶媒を用いて、抽出およ
び濃縮処理を行ない、得られる残査を再結晶して目的物
質を採取することができる。
以下実施例をあげて本発明を説明するが、これは本発明
を限定するものではない。
を限定するものではない。
実施例 １
５−フルオ。
ウラシル１３夕（０．１モル）、２−３ージヒドロフラ
ン８４夕（０．１２モル）およびジメチルジクロルシラ
ン３．２夕（０．０２５モル）をジクロルメタン１３０
汎‘中に加え、さらにトリェチルアミン２．５夕（０．
０２５モル）を加えて室温で蝿拝した。反応が進行する
に従って反応混合物はほとんど透明となった。６時間後
、１０％炭酸水素ナトＩＪウム水溶液５０の上中に加え
、ＩＮ塩酸でｐＨ約７まで中和した。
ン８４夕（０．１２モル）およびジメチルジクロルシラ
ン３．２夕（０．０２５モル）をジクロルメタン１３０
汎‘中に加え、さらにトリェチルアミン２．５夕（０．
０２５モル）を加えて室温で蝿拝した。反応が進行する
に従って反応混合物はほとんど透明となった。６時間後
、１０％炭酸水素ナトＩＪウム水溶液５０の上中に加え
、ＩＮ塩酸でｐＨ約７まで中和した。
分離したジク。ルメタン層を分取し、水層をジクロルメ
タン５０私により２回抽出したものを前のジクロルメタ
ン層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒
を留去し、残査をエタノールより再結晶して１一（２ー
テトラヒドロフリル）−５−フルオロゥラシル１７．８
夕を得た。収率８９％。融点１６５〜１６が○。本品は
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エ
チル）で単一のＵＶ吸収スポットを与える。
タン５０私により２回抽出したものを前のジクロルメタ
ン層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒
を留去し、残査をエタノールより再結晶して１一（２ー
テトラヒドロフリル）−５−フルオロゥラシル１７．８
夕を得た。収率８９％。融点１６５〜１６が○。本品は
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エ
チル）で単一のＵＶ吸収スポットを与える。
さらにＩＲ、ＮＭ旧およびＵＶ吸収スペクトルを測定し
、標品に一致することを確認した。実施例 ２実施例１
において、ジメチルジク。
、標品に一致することを確認した。実施例 ２実施例１
において、ジメチルジク。
ルシラン３．８７夕（０．０３モル）およびトリエチル
アミン１．５夕（０．０１５モル）を用い、その他は同
様の操作を行なつて、１一（２ーテトラヒドロフリル）
一５ーフルオロウラシル１７．４夕を得た。収率８７％
。融点１６５〜１６げ０。実施例 ３ ５ーフルオロウラシル１３夕（０．１モル）、２・３−
ジヒドロフラン８４夕（０．１２モル）およびジメチル
ジクロルシラン２．＄夕（０．０２モル）をジメチルホ
ルムアミド１００の‘に溶解し、さらにトリヱチルアミ
ン１夕（０．０１モル）を加えて室温で６時間瀦梓した
。
アミン１．５夕（０．０１５モル）を用い、その他は同
様の操作を行なつて、１一（２ーテトラヒドロフリル）
一５ーフルオロウラシル１７．４夕を得た。収率８７％
。融点１６５〜１６げ０。実施例 ３ ５ーフルオロウラシル１３夕（０．１モル）、２・３−
ジヒドロフラン８４夕（０．１２モル）およびジメチル
ジクロルシラン２．＄夕（０．０２モル）をジメチルホ
ルムアミド１００の‘に溶解し、さらにトリヱチルアミ
ン１夕（０．０１モル）を加えて室温で６時間瀦梓した
。
反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残査に１０％炭酸水素
ナトリウム５０肌とジクロルメタン１５０机を加え、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨ約７まで中和した。ジクロルメタン層を分
取し、水層をジクロルメタン５０の‘により２回抽出し
たものを前のジクロルメタン層と合わせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残査をエタノー
ルより再結晶して１一（２ーテトラヒドロフリル）−５
ーフルオロウラシル１７．６夕を得た。収率斑％。融点
１６５〜１６６００。実施例 ４ 実施例１において、トリェチルアミン２．５夕の代わり
‘こピリジン１．６夕（０．０２モル）を用いて同様に
操作を行ない、１一（２−テトラヒドロフリル）−５ー
フルオロウラシル１７夕を得た。
ナトリウム５０肌とジクロルメタン１５０机を加え、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨ約７まで中和した。ジクロルメタン層を分
取し、水層をジクロルメタン５０の‘により２回抽出し
たものを前のジクロルメタン層と合わせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残査をエタノー
ルより再結晶して１一（２ーテトラヒドロフリル）−５
ーフルオロウラシル１７．６夕を得た。収率斑％。融点
１６５〜１６６００。実施例 ４ 実施例１において、トリェチルアミン２．５夕の代わり
‘こピリジン１．６夕（０．０２モル）を用いて同様に
操作を行ない、１一（２−テトラヒドロフリル）−５ー
フルオロウラシル１７夕を得た。
収率８５％。融点１６５〜１６６℃。実施例 ５
実施例３において、ジメチルジクロルシラン７．１夕（
０．０５５モル）およびトリエチルアミン５．０５夕（
０．０５モル）を用いて同様に操作を行ない、１−（２
ーテトラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル１７．
０夕を得た。
０．０５５モル）およびトリエチルアミン５．０５夕（
０．０５モル）を用いて同様に操作を行ない、１−（２
ーテトラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル１７．
０夕を得た。
収率８５％。融点１６５〜１６６０〇〇比較例 １
実施例３において、ジメチルジクロルシラン７．１夕（
０．０５５モル）およびトリエチルアミン１．２６夕（
０．０１２５モル）を用いて同様に操作を行ない、１一
（２ーテトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル８
．４夕を得た。
０．０５５モル）およびトリエチルアミン１．２６夕（
０．０１２５モル）を用いて同様に操作を行ない、１一
（２ーテトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル８
．４夕を得た。
収率４２％。融点１６５〜１６６０○。比較例 ２実施
例３において、ジメチルジクロルシラン１９．４夕（０
．１５モル）およびトリエチルアミン３０．３夕（０．
３モル）を用いて同様に操作を行ない、１一（２−テト
ラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル７．６９を得
た。
例３において、ジメチルジクロルシラン１９．４夕（０
．１５モル）およびトリエチルアミン３０．３夕（０．
３モル）を用いて同様に操作を行ない、１一（２−テト
ラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル７．６９を得
た。
収率斑％。融点１６５〜１６６℃。比較例 ３
実施例１において、ジメチルジクロルシラン１．２９夕
（０．０１モル）およびトリエチルアミン１夕（０．０
１モル）を用いて同様に操作を行ない、１一（２ーテト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル５．２夕を得
た。
（０．０１モル）およびトリエチルアミン１夕（０．０
１モル）を用いて同様に操作を行ない、１一（２ーテト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル５．２夕を得
た。
Claims (1)
- １ ５−フルオロウラシルと２・３−ジヒドロフランと
を、５−フルオロウラシル１モルに対して約０．２ない
し０．５モルのジメチルジクロルシランおよび第３級ア
ミンの存在下に反応させることを特徴とする、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52104800A JPS609036B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | ウラシル誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52104800A JPS609036B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | ウラシル誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5441882A JPS5441882A (en) | 1979-04-03 |
| JPS609036B2 true JPS609036B2 (ja) | 1985-03-07 |
Family
ID=14390505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52104800A Expired JPS609036B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | ウラシル誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS609036B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5798143A (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-18 | Victor Co Of Japan Ltd | Base body of detection type for variation in electrostatic capacity value |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5278887A (en) * | 1975-12-25 | 1977-07-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of n-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
-
1977
- 1977-09-02 JP JP52104800A patent/JPS609036B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5278887A (en) * | 1975-12-25 | 1977-07-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Synthesis of n-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5441882A (en) | 1979-04-03 |
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