JPS6029397B2 - １，３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシルの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１・３ービス（テトラハイドロー２ーフラニル
）−５ーフルオロウラシルの新規な製造方法に関する。

本発明の化合物は低議性の抗腫場剤、抗ビールス剤とし
てとくに有用である。従来本発明化合物の製造法として
は、例えば２・４−ピス（トリメチルシリル）一５ーフ
ルオロウラシルと２ーアシロキシテトラハイドロフラン
をルイス酸の存在下で反応させる方法が知られている。

しかしこの方法では原料となる２・４ービス（トリメチ
ルシリル）一５ーフルオロウラシルが湿気の存在下ある
いは酸性等の条件下で非常に不安定であり、しかもこれ
を合成するには高価なへキサメチルジシラザンやトリメ
チルシリルクロリドを必要とするなどの欠点を有する。
更にこの方法は最終目的物を得るまでの工程が長く工業
的に望ましい方法であると言い難い。本発明者はこのよ
うな欠点を簾消するため種々検討を重ねた結果安定な１
一（テトラハイドロー２−フラニル）−５ーフルオロウ
ラシルを原料として一段階で目的化合物を製造すること
のできる非常にすぐれた方法の開発に成功した。すなわ
ち本発明は１−（テトラハイドロー２−フラニル）５ー
フルオロウラシルと一般式〔式中Ｒはハロゲン原子、炭
素数１〜１０のアシロキシ基又は炭素数１〜１０のアル
コキシ基を示す〕で表わされる２−置換テトラハイドロ
フランを反応させることを特徴とする式で表わされる１
・３−ビス（テトラハイドロー２−フラニル）−５−フ
ルオロウラシルの製造方法に係る。

本発明においては出発物質として非常に安定な１−（テ
トラハイドロー２−フラニル）一５−フルオロウラシル
と２一置換テトラハイドロフランを無溶媒または適当な
溶媒中で適当な存在下に反応させて簡単にしかも高収率
で１・３ービス（テトラハイドロー２ーフラニル）−５
−フルオロウラシルカミ２得られる。

本発明の一方の出発物質である１一（テトラハイドロー
２−フラニル）一５ーフルオロウラシルは公知の化合物
であり、容易に入手可能な化合物である。

本発明のもう一方の出発物質である２−置換テトラハイ
ドロフランも公知の化合物であり、前記一般式において
Ｒが塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、アセト
キシ基、プロピオニロキシ基、ベンゾィロキシ基のよう
な炭素数１から１０までのアシロキシ基又はメトキシ基
、ェトキシ基、ィソブロポキシ基、ｔ−ブトキシ基のよ
うな炭素数１から１０までのアルコキシ基である化合物
が挙げられるが反応性、安定性、操作の容易さ等から２
ークロロテトラハイドロフラン、２−アセトキシテトラ
ハイドロフラン、２−ペンゾイロキシテトラハイドロフ
ラン及び２一ｔープトキシテトラハィドロフランが望ま
しい。

２一置換テトラハイドロフランの使用量は広範囲にわた
って決定できるが普通は１−（テトラハイドロー２−フ
ラニル）−５ーフルオロウラシル１モルに対して２−置
換テトラハイドロフランを約１〜４モル、好ましくは約
１〜２モル使用するのが望ましい。

本発明の反応は無溶媒でも進行するが一般的に溶媒を使
用する方が望ましい。本発明に使用できる溶媒としては
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ニトロ
メタン、アセトニトリル、ピリジン、トリェチルアミン
等が挙げられ、特にジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジンが望ましい。本発明に使用できる
触媒としてはョウ化ナトリウム、ョウ化カリウム等のア
ルカリ金属ハラィド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属の炭酸塩及び塩化アルミニウム、塩化第
二錫、五塩化アンチモン、三弗化ホウ素エチルエーテル
、四塩化チタン等のルイス酸等が挙げられ、中でもアル
カリ金属ハラィド、アルカリ金属の炭酸塩、更にアルカ
リ金属ハラィドとアルカリ金属の炭酸塩の併用が好まし
い。これら触媒は広範囲にわたって使用できるが、１−
（テトラハイドロー２−フラニル）−５−フルオロウラ
シル１モルに対して前記触媒を通常約０．０１〜４モル
、好ましくは約０．１〜２モル使用するのがよい。反応
温度は通常０℃から２５０ｑ０で好ましくは室温から１
５０ｏｏで行われる。反応の経過は薄クロマトグラフィ
ーで追跡することができる。本発明化合物は通常公知の
方法により容易に精製可能で、例えば反応終了後反応液
を減圧濃縮し残澄に水、クロロホルムを加えてクロロホ
ルム層を分取し濃縮する。務澄を再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等で精製する。以下に実施例を挙げて本発
明を説明する。

実施例 １ １一（テトラハイドロー２ーフラニル）一５−フルオロ
ウラシル１０夕、２−ペンゾイロキシテトラハィドロフ
ラン１１．５夕、炭酸カリウム６．９夕をジメチルホル
ムアミド１００必中に加えて４．５時間１２０００で加
熱する。

反応終了後減圧濃縮し、残澄に水４０の‘を加えてクロ
ロホルム３０の‘で３回抽出する。クロロホルム層を濃
縮し、残澄を８０％エタノールより再結晶し、１・３ー
ビス（テトラハイドロー２ーフラニル）−５−フルオロ
ウラシル９．５夕（７０％）を得る。ｍｐｌｌｌ〜１１
２．５００ 元素分析 Ｃ，２日，５ＦＮ２０４としてＨＣＮ 計算値（％） ５．９４５３．３３１０．３７測定値（
％） ６．００５３．２９１０．３７実施例 ２１一（
テトラハイドロー２−フラニル）−５−フルオロウラシ
ル１０夕、２ーアセトキシテトラハイドロフラン９．７
夕をピリジン８０必中に加えて７時間還流する。

反応終了後減圧濃縮し残溝に希炭酸ナトリウム水溶液５
０の‘を加えて、クロロホルム４０柵で３回抽出する。
クロロホルム層を分取、水洗し無水硫酸ナトリウムで脱
水後濃縮する。残澄をエタノールより再結晶して１・３
ービス（テトラハイドロー２一フラニル）一５ーフルオ
ロウラシル９．０夕（６６．７％）を得る。ｍｐｌｌｌ
〜１１〆○ 実施例 ３ １一（テトラハイドロー２ーフラニル）一５ーフルオロ
ウラシル１０夕、２ーアセトキシテトラハイドロフラン
７．８夕、炭酸カリウム５．６夕、ョウ化カリウム３．
３夕をジメチルホルムアミド１２０凧【中に加えて３．
虫時間８０〜９０００で加熱する。

反応終了後反応液を炉過し、炉液を減圧濃縮し、残澄に
水５０の‘を加えてクロロホルム５０机で３回抽出する
。クロロホルム層を分取し、水洗、無水硫酸ナトリウム
で脱水後濃縮する。残澄をクロロホルム：エタノールが
１０／１（ＶノＶ）の展開溶媒でシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーを行ない１・３−ビス（テトラハイドロ
ー２ーフラニル）−５ーフルオロウラシル１３．１夕（
９７％）を得る。ｍＰＩＩＩ．５〜１１３００実施例
４ １一（テトラハイドロー２−フラニル）一５ーフルオロ
ウラシル１０夕、２一ｔーブトキシテトラハィドロフラ
ン１４夕、ヨウ化ナトリウム１１夕をジメチルホルムア
ミド１００必中に加えて５時間、１２０℃で加熱する。

反応終了後減圧濃縮し、残糟に希炭酸ナトリウム水溶液
４０の【を加えてクロロホルム４０の‘で３回抽出する
。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで脱水後
濃縮する。残澄をエタノールより再結晶して１・３−ビ
ス（テトラハイドロー２ーフラニル）一５ーフルオロウ
ラシル８．１９（６０％）を得る。ｍｐｌｌｌ．５〜１
１２．ｙｏ 実施例 ５ １−（テトラハイドロー２ーフラニル）一５ーフルオロ
ウラシル１０夕、２ークロルテトラハイドロフラン６．
４夕、炭酸カリウム８．３夕をジメチルホルムアミド１
１０必中に加えて４時間、５０〜６０こ０で加熱する。

反応終了後反応液を炉遇し炉液を減圧濃縮し、残澄に希
炭酸ナトリウム水溶液４０叫を加えてクロロホルム３０
の‘で３回抽出する。クロロホルム層を分取し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮する。残漁をエタノ
ールより再結晶して１．３−ビス（テトラハイドロー２
ーフラニル）一５ーフルオロウラシル８．９夕（６５．
９％）を得る。ｍｐｌｌｌ〜１１２．５ｑｏ 実施例 ６ １一（テトラハイドロー２ーフラニル）一５ーフルオロ
ウラシル１０夕、２ーアセトキシテトラハイドロフラン
６．５夕、塩化アルミニウム２夕をジメチルアセトアミ
ド９０の【中に加えて５．５時間、７０〜８０ｑｏで加
温する。

反応終了後、減圧濃縮し、残澄に希炭酸ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ８．５〜９．５にし、クロロホルム６０
の‘で３回抽出する。クロロホルム層を分取、水洗し、
無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮する。残盗をエタノ
ールより再結晶して１・３ービス（テトラハイドロー２
ーフラニル）一５−フルオロウラシル７．２夕（５６．
３％）を得る。ｍｐｌｌｌ〜１１２０。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１−（テトラハイドロ−２−フラニル）−
   ５−フルオロウラシルと一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 〔式中Ｒはハロゲン原子、炭素数１〜１０のアシロキシ
   基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す〕で表わさ
   れる２−置換テトラハイドロフランを反応させることを
   特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラ
   ニル）−５−フルオロウラシルの製造方法。