KR820000785B1

KR820000785B1 - 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법

Info

Publication number: KR820000785B1
Application number: KR7701623A
Authority: KR
Inventors: 미쓰기 야스모또; 즁이찌 야마시따; 이찌로 야마와끼; 슈우이찌 우에다; 사다오 하시모또; 다까시 스즈에
Original assignee: 고바야시 유끼오; 다이호 야꾸힝 고오교 가부시기 가이샤
Priority date: 1977-07-12
Filing date: 1977-07-12
Publication date: 1982-05-10

Abstract

내용 없음.

Description

1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법

본 발명은 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로 우라실을 간단하게 고수율로 수득할 수 있는 제조법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 수득되는 화합물은 의약품으로서 유용한 물질로써 항종양제 및 항비루스제로서 공지되어 있다. 본 발명은 이와 같은 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 공업적으로 용이하게 또한 저렴하게 제조하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 (Ⅰ) (1) 5-플루오로우라실과 하기 일반식

으로 표시되는 2-치환테트라하이드로푸란을 축합시켜 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 및 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 혼합물을 얻고, (2)(a) 상기 혼합물을 그대로 혹은 (b) 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 분리 수득하여 얻어지는 잔사를, (3) 가수분해하여 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실로 변환시키는 것을 특징으로 하는 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법 및 (Ⅱ) 1,3-비스테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법에 관한 것이다.

(상기 식에서, R는 할로겐원자, 탄소수 1내지 10의 아실록시기 또는 탄소수 1내지 10의 알콕시기를 나타낸다.)

본 발명의 반응을 도시하면 다음과 같다.

본 발명에 있어서는 출발 원료로서 유리한 안전성이 높은 5-플라오로우라실(Ⅱ)과 2-치환테트라하이드로푸란(Ⅰ)을 무용매 또는 적당한 용매중에서 촉매의 존재하에 반응시켜 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실(Ⅲ)(이하, 간단히 모노체라고 하는 수가 있음)과 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실(Ⅳ)(이하, 간단히 비스체라고 할 수도 있음)의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 그대로 또는 일단 모노체를 분리한후 가수분해함으로써 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 목적으로 하는 모노체로 변화시킬수가 있으며, 또한 고수율로서 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 간단히 제조할 수가 있다.

본 발명에서 사용되는 출발물질인 2-치환 테트라하이드로 푸란(Ⅰ)은 공지의 화합물인바, 구체예로서는 식(Ⅰ)에 있어서, R이 염소원자, 브롬원자와 같은 할로겐원자, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 벤조일옥시기와 같은 탄소수 1내지 10까지의 아실옥시기 또는 메톡시기, 에톡시가, 이소프로폭시기 t-부톡시기와 같은 탄소수 1내지 10까지의 알콕시기인 화합물을 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 또 하나의 출발 물질인 5-플루오로우라실(Ⅱ)도 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 화합물이다.

본 발명에 있어서는 화합물(Ⅰ)과 화합물(Ⅱ)의 반응은 후자에 대하여 전자를 과잉량 사용하여 실행할 수 있다. 그리고, 공업적으로는 후자 1몰에 대하여 전자를 약 1.2∼3몰 사용하는 것이 유리하다.

본 발명의 축합 반응에서는 용매가 반드시 필요한 것은 아니지만, 일반적으로 용매를 사용하는 편이 바람직하다. 본 발명의 축합 반응에 사용되는 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴, 피리딘, 트리에탈아민 등이 있고, 특히 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 피리딘 등은 5-플루오로우라실을 용해함으로 바람직하다.

본 발명의 축합 반응은 상기 용매 중에서 알칼리 금속 할라이드, 암칼리 금속의 탄산염 혹은 루이스산 등의 촉매의 존재하에서 반응시키면 반응시간이 단축되고 더우기 수율도 향상된다. 알칼리금속 할라이드 또는 알칼리 금속의 탄산염 혹은 이들 양자를 병용하는 것이 특히 바람직한 일이다. 알칼리 금속 할라이드로서는 요오드화나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 나트륨 등을 들수 있고, 알칼리 금속의 탄산염으로는 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등을 들 수 있으며, 또 루이스산으로는 염화 알루미늄, 염화 제이주석, 삼불화 붕소에틸에테르, 오염화안티몬, 사염화티탄 등이 예시된다. 이들 촉매는 광범위에 걸쳐 사용되는데, 5-플루오로우라실 1몰에 대하여 통상 0.01내지 6몰, 바람직하게는 0.1내지 3몰 사용하는 것이 좋다. 축합반응은 0내지 250℃의 범위에서 시행되는데, 실온 내지 180℃의 범위 내가 반응 온도에서 바람직하다. 반응 생성물은 부생하는 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실이 공존된 채로 이것을 감압 농축하고 잔사에 염산, 황산 등의 광산 혹은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 가성 알칼리 등의 수용액을 가하여 중화시켜 약산성으로 한후 클로로포름 추출을 시행하고 농축후 얻어진 잔사를 메타놀, 에타놀, 디옥신, 아세톤 등의 수화용매 및 물에 용해 또는 현탁하고, 이것을 그대로 중성 혹은 산성 또는 알칼리성으로 하여 0 내지 100℃에서 가수분해함으로써 3위치의 N에 결합된 테트라하이드로푸라닐 기만을 특히적으로 탈리시킬 수 있으므로 용이하게 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실으로 변환시킬 수도 있다.

또한, 반응 생성물을 상기한 바와 같이 중화후 우선 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 분리, 수득하여 얻어지는 잔사를 상기한 바와 같이 가수분해하여 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 목적으로하는 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실으로 변환시킬 수도 있다.

상기 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 분리, 수득은 상법에 따라서, 예를들면 재결정법이나 실리카겔 컬럼, 크로마토그라피 등의 공지의 분리 수단에 의하여 행할 수 있다.

전기 가수분해는 중성, 산성, 알칼리성의 어느 조건하에도 가능하다. 산성화제로서는 염산, 황산, 인산등의 무기산, 개미산, 초산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 수산등의 유기산, 알칼리성화제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염이나 암모니아, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기를 예시할 수 있다. 전술한 가수분해 반응은 중성 조건하에서는 반응온도를 높이고 반응 시간을 길게할 필요가 있다. 또한, 본 발명의 목적 화합물인 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실은 산성 조건하보다도 알칼리성 조건하에 있어서 안정하기 때문에 알칼리성 조건하에 가수분해를 시행하는 것이 바람직하다.

1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실은 통상 공지의 방법에 의하여 정제가 가능하고 예를들어 반응 종료후 감압농축하여 추출하는 결정을 여취함으로써 용이하게 분리된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 설명하겠다.

[실시예 1]

5-플루오로우라실 6.5g, 2-아세톡시테트라하이드로푸란 9.8g, 탄산칼륨 3.8g및 요오드나트륨 4.0g을 디메틸 포름아미드 80ml중에 가하여 90℃로 3시간 가열한다.

반응 종료후, 감압 농축하여 잔사에 물 150ml를 가하여 실온에서 2시간, pH 10내지 12로 교반한다. 반응 도중, 반응액이 pH 10이하로 되면 포화 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10내지 12로 한다. 반응 종료후, 묽은 염산으로 pH 4내지 5로 하고, 클로로포름 50ml로 3회 추출한다. 클로로포름층을 분취하고 잔사를 에타놀에서 재결정함으로써 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 9.3g(93％)을 얻는다. 융점 166 내지 167℃

원소분석치 : C₈H₉FN₂O₃

계산치 H 4.53％ C 48.00％ N 13.99％

측정치 4.44 47.79 14.00

[실시예 2]

5-플루오로우라실 6.5g, 2-아세톡시테트라하이드로푸란 13g, 탄산칼륨 6.9g을 이메틸포름아미드 90ml중에 가하여 10시간동안 100내지 120℃로 가열한다. 반응 종료후, 반응액을 여과하여 여액을 감압 농축하고, 잔사에 묽은 염산을 가하여 약 산성으로 한 다음 클로로포름 40ml로 3회 추출한다. 클로로포름층을 농축하여 얻어진 잔사에 50％함수 메타놀 100ml를 가하여 60내지 70℃로 2시간 동안 pH4내지 4.5로 유지하면서 초산을 가한다. 반응 종료후 용액을 약 50ml 농축하고 석출하는 결정을 에타놀에서 재결정함으로써 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 8.8g(88％)을 얻는다. 융점 165 내지 166℃

[실시예 3]

5-플루오로우라실 6.5g, 2-아세톡시테트라하이드로푸란 19.5g, 탄산칼륨 4.2g 및 옥화나트륨 4.5g을 디메틸포름 아미드 100ml중에 가하여 3.5시간동안 90℃로 가열한다. 반응 종료후, 반응액을 여과하여 여액을 감압농축하여 잔사에 물 40ml를 가하여 클로로포름 40ml로 3회 추출한다. 클로로포름층을 분취하여 수세 후 무수황산나트륨으로 탈수한다. 클로로포름층을 농축하고 잔사를 클로로포름 : 에타놀이 10 : 1(v/v)인 전개 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 시행하여 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 12.9g(95.6％)을 얻는다. 융점 110 내지 111℃

원소분석치 : C₁₂H₁₅FN₂O₄

계산치 H 5.94％ C 53.33％ N 10.37％

측정치 5.81 53.21 10.59

1,3-비스-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 4g을 50％ 함수 메타놀 40ml중에 가하여 70내지 80℃로 13시간 반응을 시행한다. 반응 종료후, 반응 액을 액 l5ml로 농축 냉각한다. 석출되는 결정을 여취함으로써 백색인 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 2.7g(91.2％)을 얻는다.

융점 165 내지 166℃

[실시예 4]

실시예 3에서 얻은 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 4g을 50％ 함수 에타놀 30ml중에 가하여 60내지 70℃의 온도하에 2시간 동안 초산으로 조정하면서 pH 4내지 4.5로 유지시킨다. 반응 종료후, 용액을 역 l5ml로 농축하여 석출되는 결정을 여타놀에서 재결정함으로써 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 2.6g(87.8％)을 얻는다. 융점 165.5 내지 166.5℃

[실시예 5]

실시예 3에서 얻은 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 4g을 물 30ml중에 가하여 실온하에 2시간동안 20％ 탄산나트륨으로 조정하면서 pH 10내지 12로 유지한다. 반응 종료후, 묽은 염산으로 pH 4내지 5로 하고 클로로포름 15ml로 3회 추출한다. 클로로포름층을 농축하고 잔사를 에타놀에서 재결정함으로써 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 2.8g(94.5％)을 얻는다. 융점 165 내지 166℃.

Claims

5-플루오로우라실과 하기 일반식으로 표시되는 2-치환 테트라하이드로푸란을 축합시켜 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실 및 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 혼합물을 얻은후, 상기 혼합물을 그대로 혹은 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 분리 수득하여 얻어지는 잔사를 가수분해하여 1,3-비스(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실을 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실로 변환시키는 것을 특징으로 하는 1-(테트라하이드로-2-푸라닐)-5-플루오로우라실의 제조법.

상기 식에서, R는 할로겐원자, 탄소수 1내지 10의 아실옥시기 또는 탄소수 1내지 10의 알콕시기를 나타낸다.