JP2849325B2 - ４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の合成方法 - Google Patents
４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の合成方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧降下剤などの医薬
品中間体として有用な４−ハロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール化合物を提供するものである。４−ハ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物は、
二酸化マンガンなどを用いて酸化することにより、前記
医薬品等の中間体として有用な４−ハロ−５−ホルミル
イミダゾール化合物に変換される。
品中間体として有用な４−ハロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール化合物を提供するものである。４−ハ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物は、
二酸化マンガンなどを用いて酸化することにより、前記
医薬品等の中間体として有用な４−ハロ−５−ホルミル
イミダゾール化合物に変換される。
【０００２】
【従来の技術】４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール化合物を合成するには、原料として５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール化合物を用い、これにＮ
−クロロこはく酸イミド等のハロゲン化剤を反応させ、
イミダゾール環の４位をハロゲン化する方法が知られて
いる。例えば、特公昭６３−６４４２８号公報には、前
記の方法により合成される２位がｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、ｍ−ブト
キシフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシ
フェニル基及びｐ−クロロフェニル基を有する４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物が開
示されており、また特開昭６３−２３８６８号公報に
は、２位がｎ−ヘプチル基及びメトキシエチル基を持つ
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化
合物が開示されている。
ミダゾール化合物を合成するには、原料として５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール化合物を用い、これにＮ
−クロロこはく酸イミド等のハロゲン化剤を反応させ、
イミダゾール環の４位をハロゲン化する方法が知られて
いる。例えば、特公昭６３−６４４２８号公報には、前
記の方法により合成される２位がｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、ｍ−ブト
キシフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシ
フェニル基及びｐ−クロロフェニル基を有する４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物が開
示されており、また特開昭６３−２３８６８号公報に
は、２位がｎ−ヘプチル基及びメトキシエチル基を持つ
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化
合物が開示されている。
【０００３】前記の方法で原料として用いられる５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物は、液体アン
モニア中においてイミノエステル化合物とジヒドロキシ
アセトンとを反応させる方法あるいは５−ホルミルイミ
ダゾール化合物を水素化ほう素ナトリウムなどを用いて
還元する方法によって製造されるが、前者の方法では原
料の取扱いが困難なことから反応装置が複雑になり、且
つその収率が低いので製造コストが高いものであり、後
者の方法では原料の５−ホルミルイミダゾール化合物が
高価であるため、いずれにしても原料として５−（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール化合物を用いて、４−ハロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物を合成
する方法は実践的でない。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物は、液体アン
モニア中においてイミノエステル化合物とジヒドロキシ
アセトンとを反応させる方法あるいは５−ホルミルイミ
ダゾール化合物を水素化ほう素ナトリウムなどを用いて
還元する方法によって製造されるが、前者の方法では原
料の取扱いが困難なことから反応装置が複雑になり、且
つその収率が低いので製造コストが高いものであり、後
者の方法では原料の５−ホルミルイミダゾール化合物が
高価であるため、いずれにしても原料として５−（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール化合物を用いて、４−ハロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物を合成
する方法は実践的でない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、原料
としてイミダゾール化合物とホルムアルデヒドを反応さ
せて容易に得られる４，５−ビス（ヒドロキシメチル）
イミダゾール化合物を用い、４−ハロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール化合物を安価に量産しうる方法
を提供することにある。
としてイミダゾール化合物とホルムアルデヒドを反応さ
せて容易に得られる４，５−ビス（ヒドロキシメチル）
イミダゾール化合物を用い、４−ハロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール化合物を安価に量産しうる方法
を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な事情に鑑み種々の試験研究を重ねた結果、意外にも
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物
とハロゲン化剤を反応させることにより、化３で示され
る４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化
合物が得られることを見い出し、本発明を完遂するに至
った。
な事情に鑑み種々の試験研究を重ねた結果、意外にも
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物
とハロゲン化剤を反応させることにより、化３で示され
る４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化
合物が得られることを見い出し、本発明を完遂するに至
った。
【０００６】
【化３】
【０００７】（但し、式中Ｒは水素原子、アルキル基、
アリール基あるいはアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を
表す。） 本発明の実施に当たっては、４，５−ビス（ヒドロキシ
メチル）イミダゾール化合物を有機溶剤あるいは水に溶
解し、この溶液を０〜１００℃の温度、好ましくは２０
〜５０℃の温度に保持し、この溶液中にハロゲン化剤を
加えて１〜２４時間、好ましくは２〜５時間反応させた
のち、反応液を濃縮し、濃縮物を常法により精製するこ
とにより、目的物の４−ハロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール化合物が得られる。この反応を式で表
せば次のとおりである。
アリール基あるいはアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を
表す。） 本発明の実施に当たっては、４，５−ビス（ヒドロキシ
メチル）イミダゾール化合物を有機溶剤あるいは水に溶
解し、この溶液を０〜１００℃の温度、好ましくは２０
〜５０℃の温度に保持し、この溶液中にハロゲン化剤を
加えて１〜２４時間、好ましくは２〜５時間反応させた
のち、反応液を濃縮し、濃縮物を常法により精製するこ
とにより、目的物の４−ハロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール化合物が得られる。この反応を式で表
せば次のとおりである。
【０００８】
【化４】
【０００９】（但し、式中Ｒ及びＸは前記と同じであ
る。） 本発明方法の実施に当たって、４−ハロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール化合物を精製するには、目的
物が水に対して難溶あるいは不溶の４−ハロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール化合物である場合は、得
られた反応生成物を水で洗浄し、さらに適当な溶剤を用
いて再結晶して純品を得ることができ、逆に水に対して
可溶の化合物の場合は、得られた反応生成物をカラムク
ロマトグラフィーに付したのち、さらに適当な溶剤から
再結晶して純品を得ることができる。
る。） 本発明方法の実施に当たって、４−ハロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール化合物を精製するには、目的
物が水に対して難溶あるいは不溶の４−ハロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール化合物である場合は、得
られた反応生成物を水で洗浄し、さらに適当な溶剤を用
いて再結晶して純品を得ることができ、逆に水に対して
可溶の化合物の場合は、得られた反応生成物をカラムク
ロマトグラフィーに付したのち、さらに適当な溶剤から
再結晶して純品を得ることができる。
【００１０】本発明方法の実施に当たって、ハロゲン化
剤を反応系に加える方法としては、一括投入してもよい
が、好ましくは分割投入あるいは滴下する方法が好まし
い。また原料４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾール化合物の２位置換基の分子量が少ないものほど反
応温度は低くなり、且つ反応時間を短くすることができ
る。また、逆に２位置換基の分子量が多くなるほど反応
性が低下するので、反応温度を高くするかあるいは反応
時間を長くする必要がある。
剤を反応系に加える方法としては、一括投入してもよい
が、好ましくは分割投入あるいは滴下する方法が好まし
い。また原料４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾール化合物の２位置換基の分子量が少ないものほど反
応温度は低くなり、且つ反応時間を短くすることができ
る。また、逆に２位置換基の分子量が多くなるほど反応
性が低下するので、反応温度を高くするかあるいは反応
時間を長くする必要がある。
【００１１】本発明方法の実施において原料として用い
られる４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール
化合物は、イミダゾール化合物と２倍モルのホルムアル
デヒドを、アルコール類などの有機溶媒あるいは水媒中
において水酸化ナトリウム等のアルカリ触媒の存在下で
反応させることにより製造することができる。この反応
を式で表せば次のとおり。
られる４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール
化合物は、イミダゾール化合物と２倍モルのホルムアル
デヒドを、アルコール類などの有機溶媒あるいは水媒中
において水酸化ナトリウム等のアルカリ触媒の存在下で
反応させることにより製造することができる。この反応
を式で表せば次のとおり。
【００１２】
【化５】
【００１３】（但し、式中Ｒは前記と同じである。） 本発明方法の実施に適する代表的な４，５−ビス（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール化合物としては、４，５−
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−メチル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
エチル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ル、２−プロピル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）
イミダゾール、２−イソプロピル−４，５−ビス（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール、２−ブチル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ペンチル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
ヘキシル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ール、２−ヘプチル−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール、２−オクチル−４，５−ビス（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール、２−ノニル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ウンデシル
−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２
−ヘプタデシル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール、２−フェニル−４，５−ビス（ヒドロキシ
メチル）イミダゾール、２−パラトルイル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ベンジル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
（１−フェニルエチル）−４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール等が挙げられる。
ロキシメチル）イミダゾール化合物としては、４，５−
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−メチル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
エチル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ル、２−プロピル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）
イミダゾール、２−イソプロピル−４，５−ビス（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール、２−ブチル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ペンチル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
ヘキシル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ール、２−ヘプチル−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール、２−オクチル−４，５−ビス（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール、２−ノニル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ウンデシル
−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２
−ヘプタデシル−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール、２−フェニル−４，５−ビス（ヒドロキシ
メチル）イミダゾール、２−パラトルイル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ベンジル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−
（１−フェニルエチル）−４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール等が挙げられる。
【００１４】本発明方法の実施において用いられるハロ
ゲン化剤の代表的なものとしては、Ｎ−クロロこはく酸
イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のＮ−ハロカルボ
ン酸イミド類、Ｎ−ハロカルボン酸アミド類、トリクロ
ロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、ジクロ
ロイソシアヌル酸、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウ
ム、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、ジクロロイソシ
アヌル酸カルシウム、ジクロロイソシアヌル酸マグネシ
ウムあるいはこれらの水和物等のハロゲン化イソシアヌ
ル酸類、塩素、臭素、次亜塩素酸ナトリウム等の次亜塩
素酸アルカリ金属塩及び次亜塩素酸カルシウム等の次亜
塩素酸アルカリ土類金属塩などであり、その使用量は原
料４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合
物１当量に対して０．５〜１．５倍当量、好ましくは
０．８〜１．２倍当量である。
ゲン化剤の代表的なものとしては、Ｎ−クロロこはく酸
イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のＮ−ハロカルボ
ン酸イミド類、Ｎ−ハロカルボン酸アミド類、トリクロ
ロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、ジクロ
ロイソシアヌル酸、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウ
ム、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、ジクロロイソシ
アヌル酸カルシウム、ジクロロイソシアヌル酸マグネシ
ウムあるいはこれらの水和物等のハロゲン化イソシアヌ
ル酸類、塩素、臭素、次亜塩素酸ナトリウム等の次亜塩
素酸アルカリ金属塩及び次亜塩素酸カルシウム等の次亜
塩素酸アルカリ土類金属塩などであり、その使用量は原
料４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合
物１当量に対して０．５〜１．５倍当量、好ましくは
０．８〜１．２倍当量である。
【００１５】ハロゲン化剤の使用量が、原料４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物１当量に対
して、０．５倍当量未満の場合は未反応の原料が多く残
り、逆に１．５倍当量を超える場合は４，５−ジハロイ
ミダゾール化合物の生成が多くなるので好ましくない。
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物１当量に対
して、０．５倍当量未満の場合は未反応の原料が多く残
り、逆に１．５倍当量を超える場合は４，５−ジハロイ
ミダゾール化合物の生成が多くなるので好ましくない。
【００１６】本発明方法の実施において用いられる溶剤
としては、水でも差し支えないが、原料の４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物を溶解し、且
つＮ−クロロこはく酸イミドなどのハロゲン化剤と反応
しない有機溶媒が好適である。代表的な有機溶剤として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類並び
に塩化メチレン、クロロホルム等の塩素化炭化水素類が
挙げられる。
としては、水でも差し支えないが、原料の４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物を溶解し、且
つＮ−クロロこはく酸イミドなどのハロゲン化剤と反応
しない有機溶媒が好適である。代表的な有機溶剤として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類並び
に塩化メチレン、クロロホルム等の塩素化炭化水素類が
挙げられる。
【００１７】また、本発明方法に合成される４−クロロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物のう
ち、２−メチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール、２−エチル−４−クロロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール、、２−イソプロピル−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール及
び２−ウンデシル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールは、従来合成の試みが行われていない
新規な化合物であり、これら４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール化合物の物性は、次に示すと
おりであった。
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物のう
ち、２−メチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール、２−エチル−４−クロロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール、、２−イソプロピル−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール及
び２−ウンデシル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールは、従来合成の試みが行われていない
新規な化合物であり、これら４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール化合物の物性は、次に示すと
おりであった。
【００１８】２−メチル−４−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール
シメチル）イミダゾール
【００１９】
【化６】
【００２０】無色粉末。融点：１６６〜１６７℃ ＴＬＣ（シリカ−アセトン）：Ｒｆ０．４２ ＩＲ(KBr):ν3100,1600,1527,1414,1366,1244,1230,121
7,1110,1038,1023,1008,784 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.47(s,2H),2.29(s,3H) ＭＳ：m/e 146( M+ ）
7,1110,1038,1023,1008,784 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.47(s,2H),2.29(s,3H) ＭＳ：m/e 146( M+ ）
【００２１】２−エチル−４−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール
シメチル）イミダゾール
【００２２】
【化７】
【００２３】無色結晶。融点：１３４〜１３６℃ ＴＬＣ（シリカ−アセトン）：Ｒｆ０．６９ ＩＲ(KBr):ν3080,1600,1516,1450,1430,1392,1355,132
3,1272,1240,1220,1110,1067,1010, 960, 850, 774, 71
0, 680 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.49(s,2H),2.65(q,2H,J
=8Hz),1.25(t,3H,J=8Hz) ＭＳ：m/e 160( M+ ）
3,1272,1240,1220,1110,1067,1010, 960, 850, 774, 71
0, 680 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.49(s,2H),2.65(q,2H,J
=8Hz),1.25(t,3H,J=8Hz) ＭＳ：m/e 160( M+ ）
【００２４】２−イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール
ドロキシメチル）イミダゾール
【００２５】
【化８】
【００２６】無色結晶。融点：１７０〜１７６℃ ＴＬＣ（シリカ−アセトン）：Ｒｆ０．７２ ＩＲ(KBr):ν2980,1600,1514,1450,1395,1366,1327,130
5,1265,1244,1220,1160,1105,1094,1010, 840, 767, 72
5 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.48(s,2H),2.95(m,1H),
1.27(d,6H,J=7Hz) ＭＳ：m/e 174( M+ ）
5,1265,1244,1220,1160,1105,1094,1010, 840, 767, 72
5 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.48(s,2H),2.95(m,1H),
1.27(d,6H,J=7Hz) ＭＳ：m/e 174( M+ ）
【００２７】２−ウンデシル−４−クロロ−５−（ヒド
ロキシメチル）イミダゾール
ロキシメチル）イミダゾール
【００２８】
【化９】
【００２９】無色結晶。融点：１０３〜１１４℃ ＴＬＣ（シリカ−酢酸エチル）：Ｒｆ０．５６ ＩＲ(KBr):ν3140,3090,2920,2860,1600,1520,1470,145
5,1425,1234,1110, 998,850, 796, 712 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.47(s,2H),2.61(t,2H,J
=8Hz),1.59(m,2H),1.28(br.s,16H),0.89(t,3H,J=6Hz) ＭＳ：m/e 286( M+ ）
5,1425,1234,1110, 998,850, 796, 712 cm-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.47(s,2H),2.61(t,2H,J
=8Hz),1.59(m,2H),1.28(br.s,16H),0.89(t,3H,J=6Hz) ＭＳ：m/e 286( M+ ）
【００３０】
【実施例】以下、実施例によって、本発明を具体的に説
明する。 （実施例１）２−ブチル−４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール１．９１ｇ（10.4ミリモル）、エタ
ノール１００ml及び１，４−ジオキサン４０mlからなる
溶液に、室温下においてＮ−クロロこはく酸イミド１．
４５ｇ（10.9ミリモル）を加え、１８時間攪拌して反応
させたのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生
成物を水で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて再結
晶したところ、淡黄色鱗片状結晶の２−ブチル−４−ク
ロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール１．００
ｇ（収率51％）が得られた。さらにアセトニトリルを用
いて再結晶して、乳白色結晶状の純品を得た。
明する。 （実施例１）２−ブチル−４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール１．９１ｇ（10.4ミリモル）、エタ
ノール１００ml及び１，４−ジオキサン４０mlからなる
溶液に、室温下においてＮ−クロロこはく酸イミド１．
４５ｇ（10.9ミリモル）を加え、１８時間攪拌して反応
させたのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生
成物を水で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて再結
晶したところ、淡黄色鱗片状結晶の２−ブチル−４−ク
ロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール１．００
ｇ（収率51％）が得られた。さらにアセトニトリルを用
いて再結晶して、乳白色結晶状の純品を得た。
【００３１】得られた２−ブチル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾールのＴＬＣ及びスペク
トルは次に示すとおりであった。 乳白色結晶。融点：１４１〜１４７℃ ＴＬＣ（シリカ−アセトン）：Ｒｆ０．７３ ＩＲ(KBr):ν2975,1598,1524,1456,1392,1355,1304,128
4,1269,1240,1222,1106,1023, 860, 800, 726, 715 cm
-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.48(s,2H),2.62(t,2H,J
=7Hz),1.82〜1.16(m,4H),0.94(t,3H,J=6Hz) ＭＳ：m/e 188( M+ ）
（ヒドロキシメチル）イミダゾールのＴＬＣ及びスペク
トルは次に示すとおりであった。 乳白色結晶。融点：１４１〜１４７℃ ＴＬＣ（シリカ−アセトン）：Ｒｆ０．７３ ＩＲ(KBr):ν2975,1598,1524,1456,1392,1355,1304,128
4,1269,1240,1222,1106,1023, 860, 800, 726, 715 cm
-1 ＮＭＲ(d4 −メタノール）：δ4.48(s,2H),2.62(t,2H,J
=7Hz),1.82〜1.16(m,4H),0.94(t,3H,J=6Hz) ＭＳ：m/e 188( M+ ）
【００３２】（実施例２）２−メチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．８７ｇ（27.2ミ
リモル）及び水５０mlからなる溶液に、室温下にて攪拌
しながらＮ−クロロこはく酸イミド３．８６ｇ(28.9 ミ
リモル）を少量ずつ約４０分間かけて加え、同じ温度に
て２０時間攪拌したのち、炭酸ナトリウムを加えてアル
カリ性とし、減圧下に水を留去した。得られた反応生成
物をエタノールを用いて抽出し、抽出液を減圧下に乾固
した。この乾固物をさらにアセトンを用いて抽出し、抽
出液を減圧下に乾固したところ、黄色油状物が得られ、
この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−
アセトン）に付したところ、黄褐色結晶の２−メチル−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール
２．４ｇ（収率60.2％）が得られた。さらにアセトニト
リルを用いて２回再結晶して、無色粉末状の純品を得
た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトルは、前記の２−
メチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾールの物性に示された値と同じであった。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．８７ｇ（27.2ミ
リモル）及び水５０mlからなる溶液に、室温下にて攪拌
しながらＮ−クロロこはく酸イミド３．８６ｇ(28.9 ミ
リモル）を少量ずつ約４０分間かけて加え、同じ温度に
て２０時間攪拌したのち、炭酸ナトリウムを加えてアル
カリ性とし、減圧下に水を留去した。得られた反応生成
物をエタノールを用いて抽出し、抽出液を減圧下に乾固
した。この乾固物をさらにアセトンを用いて抽出し、抽
出液を減圧下に乾固したところ、黄色油状物が得られ、
この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−
アセトン）に付したところ、黄褐色結晶の２−メチル−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール
２．４ｇ（収率60.2％）が得られた。さらにアセトニト
リルを用いて２回再結晶して、無色粉末状の純品を得
た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトルは、前記の２−
メチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾールの物性に示された値と同じであった。
【００３３】（実施例３）２−エチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．０６ｇ（13.2ミ
リモル）、エタノール１００ml及び１，４−ジオキサン
４０mlからなる溶液に、室温下にて攪拌しながらＮ−ク
ロロこはく酸イミド１．７６ｇ(13.2 ミリモル）を少量
ずつ約１１分間かけて加え、同じ温度にて３時間攪拌
し、さらに５０℃の温度にして３０分間攪拌を続けた。
反応終了後、減圧下に溶剤を留去して得られる黄色油状
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−アセト
ン）に付し、得られた流出分を減圧下に乾固した。乾固
物をアセトニトリルを用いて３回再結晶したところ、無
色結晶の２−エチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール０．８２ｇ（収率39.0％）が得られ
た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトルは、前記の２−
エチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾールの物性に示された値と同じであった。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．０６ｇ（13.2ミ
リモル）、エタノール１００ml及び１，４−ジオキサン
４０mlからなる溶液に、室温下にて攪拌しながらＮ−ク
ロロこはく酸イミド１．７６ｇ(13.2 ミリモル）を少量
ずつ約１１分間かけて加え、同じ温度にて３時間攪拌
し、さらに５０℃の温度にして３０分間攪拌を続けた。
反応終了後、減圧下に溶剤を留去して得られる黄色油状
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−アセト
ン）に付し、得られた流出分を減圧下に乾固した。乾固
物をアセトニトリルを用いて３回再結晶したところ、無
色結晶の２−エチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール０．８２ｇ（収率39.0％）が得られ
た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトルは、前記の２−
エチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾールの物性に示された値と同じであった。
【００３４】（実施例４）２−イソプロピル−４，５−
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．４７ｇ（2
0.4ミリモル）及びエタノール２２０mlからなる溶液に
液温４０〜４５℃の温度で攪拌しながらＮ−クロロこは
く酸イミド２．８１ｇ（21ミリモル）を少量ずつ約２５
分間かけて加え、同じ温度にて２時間攪拌して反応させ
たのち、減圧下にエタノールを留去した。得られた反応
生成物を水で洗浄したところ、淡黄色粉末状結晶の２−
イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾール１．６９ｇ（収率47.4％）が得られた。さ
らにアセトニトリルを用いて２回再結晶して、無色結晶
状の純品を得た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトル
は、前記の２−イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒド
ロキシメチル）イミダゾールの物性に示された値と同じ
であった。
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．４７ｇ（2
0.4ミリモル）及びエタノール２２０mlからなる溶液に
液温４０〜４５℃の温度で攪拌しながらＮ−クロロこは
く酸イミド２．８１ｇ（21ミリモル）を少量ずつ約２５
分間かけて加え、同じ温度にて２時間攪拌して反応させ
たのち、減圧下にエタノールを留去した。得られた反応
生成物を水で洗浄したところ、淡黄色粉末状結晶の２−
イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾール１．６９ｇ（収率47.4％）が得られた。さ
らにアセトニトリルを用いて２回再結晶して、無色結晶
状の純品を得た。この化合物のＴＬＣ及びスペクトル
は、前記の２−イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒド
ロキシメチル）イミダゾールの物性に示された値と同じ
であった。
【００３５】（実施例５）２−ウンデシル−４，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．１５ｇ（ 7.6
ミリモル）及びエタノール２００mlからなる溶液に液温
４０〜４５℃の温度で攪拌しながらＮ−クロロこはく酸
イミド１．１０ｇ(8.3ミリモル）を少量ずつ約２３分間
かけて加え、同じ温度にて２時間攪拌して反応させたの
ち、減圧下にエタノールを留去した。得られた反応生成
物を水で洗浄したのち、アセトンを用いて再結晶して、
クリーム色微結晶の２−ウンデシル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール１．１６ｇ（収率5
3.1％）を得た。さらにアセトニトリルを用いて２回再
結晶して、無色結晶状の純品を得た。この化合物のＴＬ
Ｃ及びスペクトルは、前記の２−ウンデシル−４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの物性に示
された値と同じであった。
ス（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．１５ｇ（ 7.6
ミリモル）及びエタノール２００mlからなる溶液に液温
４０〜４５℃の温度で攪拌しながらＮ−クロロこはく酸
イミド１．１０ｇ(8.3ミリモル）を少量ずつ約２３分間
かけて加え、同じ温度にて２時間攪拌して反応させたの
ち、減圧下にエタノールを留去した。得られた反応生成
物を水で洗浄したのち、アセトンを用いて再結晶して、
クリーム色微結晶の２−ウンデシル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール１．１６ｇ（収率5
3.1％）を得た。さらにアセトニトリルを用いて２回再
結晶して、無色結晶状の純品を得た。この化合物のＴＬ
Ｃ及びスペクトルは、前記の２−ウンデシル−４−クロ
ロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの物性に示
された値と同じであった。
【００３６】（実施例６）２−エチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．０３ｇ（13ミリ
モル）、エタノール１００ml及び１，４−ジオキサン４
０mlからなる溶液に室温下にて攪拌しながらトリクロロ
イソシアヌル酸１．５３ｇ(6.6ミリモル）を少量ずつ約
１０分間かけて加え、同じ温度にて１時間攪拌したの
ち、減圧下に溶剤を留去し、反応生成物をエタノールを
用いて抽出し、抽出液を減圧下に乾固した。この乾固物
をさらにアセトンを用いて抽出し、抽出液を濃縮したの
ちカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−アセトン）
に付し、さらに流出物を濃縮してアセトニトリルを用い
て再結晶したところ、２−エチル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．７８ｇ（収率3
7.4％）が得られた。ＴＬＣ及びスペクトルを測定した
ところ、実施例３と同様であった。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．０３ｇ（13ミリ
モル）、エタノール１００ml及び１，４−ジオキサン４
０mlからなる溶液に室温下にて攪拌しながらトリクロロ
イソシアヌル酸１．５３ｇ(6.6ミリモル）を少量ずつ約
１０分間かけて加え、同じ温度にて１時間攪拌したの
ち、減圧下に溶剤を留去し、反応生成物をエタノールを
用いて抽出し、抽出液を減圧下に乾固した。この乾固物
をさらにアセトンを用いて抽出し、抽出液を濃縮したの
ちカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−アセトン）
に付し、さらに流出物を濃縮してアセトニトリルを用い
て再結晶したところ、２−エチル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．７８ｇ（収率3
7.4％）が得られた。ＴＬＣ及びスペクトルを測定した
ところ、実施例３と同様であった。
【００３７】（実施例７）２−エチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．５３ｇ（16.2ミ
リモル）及び水５０mlからなる溶液に室温下にて攪拌し
ながら９．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１１．５ｇ
(15 ミリモル）を滴下した。滴下終了後、室温下１時間
攪拌を続けたのち、ドライアイスを加えて中和し、減圧
下に乾固した。乾固物をエタノール抽出し、抽出液を減
圧下に乾固し、乾固物をアセトンを用いて抽出した。抽
出残渣として原料の２−エチル−４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール１．４８ｇを回収し、抽出液
は減圧下に濃縮したのちカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル−アセトン）に付し、２−エチル−４−クロロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．４６ｇ
（消費した原料に対する収率43.0％）を得た。ＴＬＣ及
びスペクトルを測定したところ、実施例３と同様であっ
た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．５３ｇ（16.2ミ
リモル）及び水５０mlからなる溶液に室温下にて攪拌し
ながら９．７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１１．５ｇ
(15 ミリモル）を滴下した。滴下終了後、室温下１時間
攪拌を続けたのち、ドライアイスを加えて中和し、減圧
下に乾固した。乾固物をエタノール抽出し、抽出液を減
圧下に乾固し、乾固物をアセトンを用いて抽出した。抽
出残渣として原料の２−エチル−４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール１．４８ｇを回収し、抽出液
は減圧下に濃縮したのちカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル−アセトン）に付し、２−エチル−４−クロロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．４６ｇ
（消費した原料に対する収率43.0％）を得た。ＴＬＣ及
びスペクトルを測定したところ、実施例３と同様であっ
た。
【００３８】（実施例８）２−イソプロピル−４，５−
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．５２ｇ（1
4.8ミリモル）及びエタノール２００mlからなる溶液を
４０℃の温度に保持し、攪拌しながら４．２％塩素−四
塩化炭素溶液２６．３ｇ(15.6 ミリモル）を滴下した。
滴下終了後、４０℃の温度にて１時間攪拌を続けたの
ち、減圧下に溶剤を留去した。残渣の褐色オイルを水に
溶解したのち、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性と
し、再び減圧乾固した。得られた乾固物をエタノール抽
出して抽出液を減圧下に乾固し、乾固物を冷水を用いて
抽出した。抽出残渣として原料の２−イソプロピル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．７
１ｇを回収し、抽出液は減圧下に乾固したのちカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル−アセトン）に付し、２
−イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール０．５６ｇ（消費した原料に対する収
率30.3％）を得た。さらにアセトニトリルを用いて精製
し、ＴＬＣ及びスペクトルを測定したところ実施例４と
同様であった。
ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール２．５２ｇ（1
4.8ミリモル）及びエタノール２００mlからなる溶液を
４０℃の温度に保持し、攪拌しながら４．２％塩素−四
塩化炭素溶液２６．３ｇ(15.6 ミリモル）を滴下した。
滴下終了後、４０℃の温度にて１時間攪拌を続けたの
ち、減圧下に溶剤を留去した。残渣の褐色オイルを水に
溶解したのち、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性と
し、再び減圧乾固した。得られた乾固物をエタノール抽
出して抽出液を減圧下に乾固し、乾固物を冷水を用いて
抽出した。抽出残渣として原料の２−イソプロピル−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾール０．７
１ｇを回収し、抽出液は減圧下に乾固したのちカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル−アセトン）に付し、２
−イソプロピル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール０．５６ｇ（消費した原料に対する収
率30.3％）を得た。さらにアセトニトリルを用いて精製
し、ＴＬＣ及びスペクトルを測定したところ実施例４と
同様であった。
【００３９】（実施例９）２−ブチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20ミリ
モル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlからな
る溶液を液温４０〜４５℃の温度に保持し、攪拌してい
るこの溶液にジクロロイソシアヌル酸ナトリウム２．４
ｇ（10.9ミリモル）を添加し、さらに液温４０〜６０℃
において、２時間攪拌を続けた。得られた反応溶液を冷
却し、反応溶液を濾過して不純物を濾別し、この濾液を
減圧濃縮して溶媒を留去した。得られた反応生成物を水
で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて２回再結晶し
て２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾールの淡黄色結晶１．６０ｇ（収率42.5％）を
得た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20ミリ
モル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlからな
る溶液を液温４０〜４５℃の温度に保持し、攪拌してい
るこの溶液にジクロロイソシアヌル酸ナトリウム２．４
ｇ（10.9ミリモル）を添加し、さらに液温４０〜６０℃
において、２時間攪拌を続けた。得られた反応溶液を冷
却し、反応溶液を濾過して不純物を濾別し、この濾液を
減圧濃縮して溶媒を留去した。得られた反応生成物を水
で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて２回再結晶し
て２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）
イミダゾールの淡黄色結晶１．６０ｇ（収率42.5％）を
得た。
【００４０】（実施例10）２−ブチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20ミリ
モル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlからな
る溶液を液温４０〜４５℃の温度に保持し、攪拌してい
るこの溶液にジクロロイソシアヌル酸ナトリウム・２水
和物２．５６ｇ（10ミリモル）を添加し、さらに液温５
０〜６０℃において、３時間攪拌を続けた。得られた反
応溶液を冷却し、反応溶液を濾過して不純物を濾別し、
この濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。得られた反応
生成物を水で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて２
回再結晶して２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾールの淡黄色結晶１．９０ｇ（収率
50％）を得た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20ミリ
モル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlからな
る溶液を液温４０〜４５℃の温度に保持し、攪拌してい
るこの溶液にジクロロイソシアヌル酸ナトリウム・２水
和物２．５６ｇ（10ミリモル）を添加し、さらに液温５
０〜６０℃において、３時間攪拌を続けた。得られた反
応溶液を冷却し、反応溶液を濾過して不純物を濾別し、
この濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。得られた反応
生成物を水で洗浄したのち、アセトニトリルを用いて２
回再結晶して２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾールの淡黄色結晶１．９０ｇ（収率
50％）を得た。
【００４１】（実施例11）２−ブチル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20.0ミ
リモル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlから
なる溶液を液温４5〜５０℃の温度に保持し、攪拌しな
がらＮ−ブロモこはく酸イミド３．５６ｇ（20ミリモ
ル）を加え、同じ温度において30分間攪拌して反応させ
たのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生成物
を水洗したのち、アセトニトリルを用いて再結晶して、
淡黄色鱗片状結晶の２−ブチル−４−ブロモ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール２．３６ｇ（収率51％）
を得た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．６８ｇ（20.0ミ
リモル）、エタノール４０ml及びジオキサン１５mlから
なる溶液を液温４5〜５０℃の温度に保持し、攪拌しな
がらＮ−ブロモこはく酸イミド３．５６ｇ（20ミリモ
ル）を加え、同じ温度において30分間攪拌して反応させ
たのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生成物
を水洗したのち、アセトニトリルを用いて再結晶して、
淡黄色鱗片状結晶の２−ブチル−４−ブロモ−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール２．３６ｇ（収率51％）
を得た。
【００４２】（実施例12）２−ベンジル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール４．３６ｇ（20ミリ
モル）、メトキシエタノール８０ml及びジオキサン３０
mlからなる溶液を液温４5 〜５０℃の温度に保持し、攪
拌しながらＮ−ブロモこはく酸イミド３．５６ｇ（20ミ
リモル）を加え、同じ温度において24時間攪拌して反応
させたのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生
成物を水洗したのち、アセトニトリルを用いて再結晶し
たところ、２−ベンジル−４−ブロモ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール２．１ｇ（収率39％）を得た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール４．３６ｇ（20ミリ
モル）、メトキシエタノール８０ml及びジオキサン３０
mlからなる溶液を液温４5 〜５０℃の温度に保持し、攪
拌しながらＮ−ブロモこはく酸イミド３．５６ｇ（20ミ
リモル）を加え、同じ温度において24時間攪拌して反応
させたのち、減圧下に溶剤を留去した。得られた反応生
成物を水洗したのち、アセトニトリルを用いて再結晶し
たところ、２−ベンジル−４−ブロモ−５−（ヒドロキ
シメチル）イミダゾール２．１ｇ（収率39％）を得た。
【００４３】（実施例13）２−フェニル−４，５−ビス
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．２６ｇ（16ミリ
モル）、メトキシエタノール２４ml及びジオキサン３７
mlからなる溶液を液温５０℃の温度に保持し、攪拌しな
がらＮ−クロロこはく酸イミド２．３４ｇ（17.5ミリモ
ル）を加え、同じ温度において24時間攪拌して反応させ
たのち、反応液を減圧下に濃縮した。得られた反応生成
物を水洗したのち、プロピルアルコールを用いて再結晶
し、２−フェニル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール１．０ｇ（収率30％）を得た。
（ヒドロキシメチル）イミダゾール３．２６ｇ（16ミリ
モル）、メトキシエタノール２４ml及びジオキサン３７
mlからなる溶液を液温５０℃の温度に保持し、攪拌しな
がらＮ−クロロこはく酸イミド２．３４ｇ（17.5ミリモ
ル）を加え、同じ温度において24時間攪拌して反応させ
たのち、反応液を減圧下に濃縮した。得られた反応生成
物を水洗したのち、プロピルアルコールを用いて再結晶
し、２−フェニル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール１．０ｇ（収率30％）を得た。
【００４４】
【発明の効果】本発明は、医薬品中間体等として有用な
４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合
物の製造工程を簡素化することができ、且つ比較的安価
でしかも取扱いが容易な原料を使用しうるので、工業的
規模の生産に好適である。
４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合
物の製造工程を簡素化することができ、且つ比較的安価
でしかも取扱いが容易な原料を使用しうるので、工業的
規模の生産に好適である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 狩野 直喜 香川県丸亀市土器町東７丁目164番地 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−501020（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開514216（ＥＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/68 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 ４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール化合物とハロゲン化剤を反応させることを特
徴とする化１で示される４−ハロ−５−（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール化合物の合成方法。 【化１】 （但し、式中Ｒは水素原子、アルキル基、アリール基あ
るいはアラルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。） - 【請求項２】 ハロゲン化剤として、Ｎ−クロロこは
く酸イミドを用いる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化剤として、塩素化イソシア
ヌル酸化合物を用いる請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 ハロゲン化剤として、ジクロロイソシ
アヌル酸ナトリウムを用いる請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3303994A JP2849325B2 (ja) | 1993-02-15 | 1994-02-03 | ４−ハロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の合成方法 |
Applications Claiming Priority (5)
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-
1994
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