JP4075342B2 - ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールである５−アルキル−４−カルボン酸エステル−１，２，３−トリアゾール（化合物２）の製法としては、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１３，５８９頁（１９７６）に、テトロール酸メチルとトリメチルシリルアジドを反応させて５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成する方法が記載されている。また、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９６，８０２頁（１９６３）には、β−ジメチルアミノクロトン酸メチルとトシルアジドを反応させて５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを合成する方法が記載されている。さらにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，１，７頁（１９７４）には、α，β−不飽和ニトロカルボン酸エチルエステルおよびナトリウムアジドから５−置換−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを合成する方法が記載されている。
しかし、これらのアジ化物を用いる方法では、アジ化物が爆発性を持つため、安全性が問題であり、合成、分離、精製が複雑となる上、製造の管理は容易でなく、工業的製造方法として好ましくない。このように従来技術では安全性に問題があり、工業的製造方法として問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬、農薬等の中間体として有用な５−アルキル−４−カルボン酸エステル−１，２，３−トリアゾールの安全かつ簡便な工業的製造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次式（１）で示される３−アシルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エステル誘導体を縮合剤と反応させて、
【化３】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義である。〕
次式（２）で示される５−アルキル−４−カルボン酸エステル−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造方法に関する。
【０００５】
【化４】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同義である。〕
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の上記式（１）および（２）で示される化合物中のＲ^１およびＲ^２は炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わす。アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基（各異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。なお、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なっても良い。
Ｒ^３は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わす。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基（各異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
【０００７】
本発明で用いられる化合物（１）は、以下に示すように、化合物（３）と化合物（４）を無溶媒もしくは溶媒中、必要により酸の存在下、反応させることによって製造することができる。
【０００８】
【化５】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同義である。〕
【０００９】
原料化合物（３）は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，１１６（１９８２）に記載の方法等に準じて、対応するアセト酢酸誘導体をニトロソ化することによって製造することができる。
原料化合物（４）は、市販のものを使用できるが、例えばＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，６４，４０４（１９０１）に記載の合成法に従って、対応するエステルとヒドラジンを反応させることにより得ることもできる。
【００１０】
化合物（１）の合成で用いる溶媒としては、この反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン溶媒類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルなどの脂肪族エステル類、水及びそれらの混合溶媒などを挙げることができる。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調製するが、化合物（３）１ｇに対して０〜１００ｇ、好ましくは０〜５０ｇである。
【００１１】
化合物（１）の製造に用いる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸類、パラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸類、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸などが挙げられるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸類であり、特に好ましくは酢酸である。
酸の使用量は化合物（３）１ｍｏｌに対し、０．００５〜２０ｍｏｌである。
【００１２】
反応温度は使用する溶媒の沸点以下で行う限り特に限定されないが、通常−３０〜１１０℃であり、好ましくは−２０〜６０℃である。
反応圧力は加圧又は減圧状態でも良く特に制限されないが、大気圧が好ましい。
反応時間は、前記濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜２４時間である。
生成した化合物（１）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して得ることができる。
【００１３】
化合物（２）は、前記方法で得られた化合物（１）を縮合剤と反応させて製造することができる。
縮合剤としては特に限定されないが、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、クロロスルホン酸などの脱水作用を有する無機ハロゲン化物、硫酸、フッ化水素酸、リン酸（メタリン酸、ポリリン酸など）などの脱水作用を有する無機酸、無水酢酸、無水フタル酸などの酸無水物、五酸化ニリン、リン酸ホウ素などを挙げる事ができる。縮合剤の使用量は３−アシルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エステル誘導体（化合物（１））１ｍｏｌに対して、０．２〜５０ｍｏｌであり、好ましくは０．５〜１０ｍｏｌである。
【００１４】
本発明の反応では無溶媒でも良いが、溶媒を使用しても良い。溶媒としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン溶媒類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、アセトン、メチルイソプロピルケトンなどの脂肪族ケトン類及びそれらの混合溶媒などを挙げることができるが、好ましくは塩素化炭化水素類であり、特に好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンである。
溶媒の使用量は、反応液の攪拌性等により適宜調節するが、化合物（１）１ｇに対して、好ましくは０〜１００ｇ、特に好ましくは０〜５０ｇである。
【００１５】
反応温度は使用する溶媒の沸点以下で反応を行う限り特に限定されないが、通常０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜１２０℃である。
反応圧力は加圧又は減圧状態でも良く特に制限されないが、大気圧が好ましい。
反応時間は、前記濃度、温度によって変化するが、通常０．５〜２４時間である。
生成した化合物（２）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して単離することができる。
【００１６】
単離後、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析及び赤外線吸収スペクトル分析にて化合物（２）のトリアゾール環の窒素原子上にアシル基が残っていることが確認された場合（以下、この化合物を化合物（５）と称する。）、低級脂肪族アルコールと反応させる事により、このアシル基を除く事が出来る。
【００１７】
【化６】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同義である。〕
【００１８】
低級脂肪族アルコールとしては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコールを挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメタノール、エタノールである。
【００１９】
低級脂肪族アルコールの使用量は、化合物（５）１ｇに対して、好ましくは０．０１〜１００ｍｌであり、更に好ましくは０．１〜５０ｍｌである。
【００２０】
反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜８０℃である。本反応は発熱反応であるので、反応温度を調節しながら、低級脂肪族アルコールを滴下して反応を進行させることが好ましい。
【００２１】
反応時間は、通常５分〜８時間であり、好ましくは１０分〜４時間である。
生成した化合物（２）は、常法（カラムクロマトグラフィー、再結晶など）にて分離、精製して単離することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて具体的に説明する。なお、以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
[参考例]
３−アセチルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチルエステルの合成攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、アセト酢酸メチル１１．６１ｇ（０．１０ｍｏｌ）及びメタノール３５ｇを加え、これに氷冷下で酢酸１０．２１ｇ（０．１７ｍｏｌ）及びメタノール３５ｇの混合溶液を５分かけて滴下した。次に反応液を40℃まで昇温させ、これに亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム７．３１ｇ（０．１０６ｍｏｌ）を水１１．２ｇに溶解）を１時間かけて滴下した。さらに４０℃で２時間反応させた後、反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールを除去した。この濃縮液に水７０ｍｌを加え、ジエチルエーテル７０ｍｌで抽出した。得られた有機層を水５４ｍｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４を用いて脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮したところ、３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチルが１４．９７ｇ（ＨＰＬＣ純度９４％、収率９７．０％）得られた。
次に攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、上記方法にて得られた３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチル１．５４ｇ（純分１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とアセトヒドラジド０．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）さらに１，２−ジクロロエタン１０ｇを加え、室温にて６時間反応させた。反応液を減圧濾過し、濾物を真空乾燥したところ、３−アセチルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチルエステルの無色粉末が１．７４ｇ（ＨＰＬＣ純度８６％、収率７４．０％（３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチル基準））得られた。得られた３−アセチルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
^１H-NMR（CDCl3、δ(ppm)）；2.03(3H,s)、2.03(3H,s)、3.75(3H,s)、
10.6〜10.9(1H,br) 、11.9〜12.3(1H,br)
【００２４】
[実施例]
５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、３−アセチルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸メチルエステル１．０１ｇ（５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン１０ｇを加え、氷冷下で塩化チオニル１．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応液を１時間還流（内温８３℃）させた後、室温まで放冷した。これにメタノール１０ｍｌを加えて室温で３０分ほど攪拌した。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルが０．７０ｇ（反応収率：９９．２％）生成していた。さらに反応液を減圧下、濃縮乾固させ、メタノールにて再結晶したところ、５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの淡褐色結晶を０．５８ｇ（単離収率：８２．２％）得た。
得られた５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
^１H-NMR（CDCl3、δ(ppm)）；2.56(3H,s)、3.94(3H,s)、14.66〜15.18(1H,br)
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、３−アシルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エステル誘導体を縮合剤と反応させることにより、医薬、農薬等の中間体として有用な４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの安全かつ簡便で生産性の良い工業的製造方法を提供することができる。

Claims (2)

1. 次式（１）で示される３−アシルヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノブタン酸エステル誘導体を縮合剤と反応させることを特徴とする、
   

   

   〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わし、Ｒ^３は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わす。〕
   次式（２）で示される４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わす。〕
2. 縮合剤が脱水作用を有する無機ハロゲン化物、脱水作用を有する無機酸、酸無水物、五酸化ニリン、又はリン酸ホウ素である請求項１記載の４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法。