JP4123606B2 - 4,5−ジクロロ−6−(α−フルオロアルキル)ピリミジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体(特開平5−230036号公報、特開平6−25187号公報、特開平6−116247号公報、特開平6−247939号公報、特開平7−258223号公報に記載)の合成中間体として重要な4,5−ジクロロ−6−(α−フルオロアルキル)ピリミジンの製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
特開平5−194417号公報、特開平6−25187号公報、特開平6−116247号公報、特開平6−247939号公報などに記載の製造方法は、次に示すように、4,5−ジクロロ−6−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジンをジエチルアミノサルファートリフルオライドと反応させて4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンを得ている。
【0003】
【化3】
【0004】
しかし、この製法は、4,5−ジクロロ−6−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジンの合成が煩雑であり、さらに、フルオロ化剤のジエチルアミノサルファートリフルオライドが非常に高価なことで工業的な製法には適さない。
【0005】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、殺虫剤の合成中間体として重要な4,5−ジクロロ−1−(α−フルオロアルキル)ピリミジンを、6−(α−フルオロアルキル)−4−ピリミドンから1段階の反応で,安価に,かつ収率良く工業的に製造するための新規な製造方法を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、殺虫剤の合成中間体として重要な4,5−ジクロロ−1−(α−フルオロアルキル)ピリミジンを、6−(α−フルオロアルキル)−4−ピリミドンから1段階の反応で,安価に,かつ収率良く工業的に製造できることを見い出して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次式(1):
【0007】
【化4】
【0008】
(式中、R1はアルキル基を表し、R2は水素原子又はアルキル基を表す。)
で示される6−(α−フルオロアルキル)−4−ピリミドンを触媒存在下に塩化スルフリルと反応させることを特徴とする
次式(2):
【0009】
【化5】
【0010】
(式中、R1及びR2は、前記と同義である。)
で示される4,5−ジクロロ−6−(α−フルオロアルキル)ピリミジンの製造方法に関するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
原料化合物である式(1)で示される6−(α−フルオロアルキル)−4−ピリミドン〔化合物(1)〕及び目的化合物である前記の式(2)で示される4,5−ジクロロ−6−(α−フルオロアルキル)ピリミジン〔化合物(2)〕におけるR1及びR2は、次の通りである。
R1としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
R1におけるアルキル基としては、炭素原子数が1〜10個、好ましくは1〜4個のものである。
R2としては、水素原子、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
R2におけるアルキル基としては、炭素原子数が1〜10個、好ましくは1〜4個のものであり、さらに好ましくはメチル基である。
【0012】
本発明で使用する原料の化合物(1)は、次に示すように、対応する2−フルオロカルボン酸エステルとカルボン酸エステルとから、4−フルオロ−3−オキソカルボン酸エステルを得た後、ホルムアミジンで環化して得ることができる。
【0013】
【化6】
【0014】
(式中、R1及びR2は、前記と同義である。R3及びR4は、アルキル基を表す。)
2−フルオロカルボン酸エステルを得る方法としては、例えば、Tetrahedron Lett.,1993,293、TetrahedronやAsymmetry,1994,981に記載の方法を挙げることができる。
2−フルオロカルボン酸エステルとカルボン酸エステルとから、4−フルオロ−3−オキソカルボン酸エステルを得る方法としては、例えば、特願平9−342342号公報に記載の方法を挙げることができる。
4−フルオロ−3−オキソカルボン酸エステルをホルムアミジンで環化する方法としては、例えば、特願平10−055174号公報に記載の方法を挙げることができる。
本発明に用いる塩化スルフリルの使用量は化合物(1)に対して1.8倍モル以上であるが、好ましくは2.0〜10.0倍モルである。
本発明に使用する触媒にはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド等のホルムアミド類が挙げられる。
【0015】
触媒の使用量は、化合物(1)に対して0.5倍モル以上であるが、好ましくは1倍モル以上である。
本発明の化合物(2)の合成において、溶媒は使用しても使用しなくても良いが、溶媒を使用する場合は、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、化合物(1)に対して0〜50倍容量であるのが良く、更に好ましくは2〜20倍量である。
【0016】
本発明の化合物(2)の合成において、使用される反応温度は−20〜150℃であるが、好ましくは−5〜100℃が良い。
本発明の化合物(2)の合成における反応時間は濃度、温度、使用量によって変化するが、通常0.5〜20時間で終了する。
以上のようにして製造された目的化合物(2)は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【0017】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものでない。
【0018】
実施例1〔4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンの合成〕
6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドン1.42gをジクロロメタン14mlに懸濁した溶液にN,N−ジメチルホルムアミド2.92gを加え、冷却しながら塩化スルフリル3.37gを2〜4℃で滴下した後、0〜4℃で2時間反応させ、さらに2時間加熱還流(44℃)した。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが1.80g生成していた(収率92.3%)。有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが0.76g得られた。
・沸点:84〜88℃/5mmHg
・質量分析値:CI−MS m/e=195(m+1)
・1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)
1.66〜1.78(3H,dd)、5.89〜6.14(1H,dq)、
8.92(1H,s)
【0019】
実施例2〔4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンの合成〕
6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドン1.42gをジクロロメタン14mlに懸濁した溶液にN,N−ジメチルホルムアミド2.19gを加えて加熱還流(44℃)しながら塩化スルフリル3.37gを20分で滴下した後、さらに2時間加熱還流(44℃)した。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが1.74g生成していた(収率89.2%)。
【0020】
実施例3〔4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンの合成〕
6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドン1.42gをクロロベンゼン7.5mlに懸濁した溶液に塩化スルフリル1.35gを加えて60℃で30分撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド2.92gを加え、さらに塩化スルフリル2.02gを加えて60℃で1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが1.76g生成していた(収率90.5%)。
【0021】
実施例4〔4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンの合成〕
6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドン1.42gをクロロベンゼン7.5mlに懸濁した溶液に塩化スルフリル1.35gを加えて80℃で30分撹拌した後、内温を40℃まで下げ、N,N−ジメチルホルムアミド2.92gと塩化スルフリル2.15gを加えて40℃で2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが1.78g生成していた(収率91.1%)。
【0022】
実施例5〔4,5−ジクロロ−6−(2−フルオロ−2−プロピル)ピリミジンの合成〕
6−(2−フルオロ−2−プロピル)−4−ピリミドン3.12gをジクロロメタン15mlに懸濁した溶液にN,N−ジメチルホルムアミド5.85gを加え、冷却しながら塩化スルフリル6.75gを1〜5℃で滴下した後、1〜5℃で2時間反応させ、さらに2時間加熱還流(44℃)した。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(2−フルオロ−2−プロピル)ピリミジンが3.75g生成していた(収率89.5%)。有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジンが3.14g得られた。
・沸点:56〜57℃/2mmHg
・質量分析値:CI−MS m/e=209(m+1)
・1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)
1.79(6H,dd)、8.81(1H,s)
【0023】
実施例6〔4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロ−1−ペンチル)ピリミジンの合成〕
6−(1−フルオロ−1−ペンチル)−4−ピリミドン2.76gをジクロロメタン15mlに懸濁した溶液にN,N−ジメチルホルムアミド4.39gを加え、冷却しながら塩化スルフリル5.06gを0〜5℃で滴下した後、1〜5℃で2時間反応させ、さらに2時間加熱還流(44℃)した。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロ−1−ペンチル)ピリミジンが3.13g生成していた(収率88.0%)。有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、4,5−ジクロロ−6−(1−フルオロ−1−ペンチル)ピリミジンが2.65g得られた。
・沸点:81〜82℃/1.5mmHg
・質量分析値:CI−MS m/e=237(m+1)
・1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)
0.94(3H,t)、1.35〜1.62(4H,m)、
1.85〜2.12(2H,m)、5.77〜5.92(1H,dq)、
8.92(1H,s)
【0024】
参考例1〔4−フルオロ−3−オキソペンタン酸メチルエステルの合成〕
62.8%水素化ナトリウム1.31gをテトラヒドロフラン10mlに懸濁させた溶液に2−フルオロプロピオン酸メチル2.00gと酢酸メチル2.10gの混合溶液を10分で滴下した後、30〜35℃で4時間加熱した。反応終了後室温に冷却し、1N−塩酸で中和して、分液し、有機層をガスクロマトグラフィー内部標準法で定量すると4−フルオロ−3−オキソペンタン酸メチルエステルが2.57g生成していた(収率92%)。この有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると4−フルオロ−3−オキソペンタン酸メチルエステルが2.03g得られた。
・沸点:80〜81℃/24〜25mmHg
・質量分析値:CI−MS m/e=149(m+1)
・1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)
1.47〜1.60(3H,m)、3.66〜3.67(1.7H,d)、
3.76〜3.77(3H,d)、4.87〜5.12(1H,m)、
5.33(0.15H,s)、11.80〜12.00(0.15H,bs)
1H−NMR分析ではケト−エノールフォームが存在する。
【0025】
参考例2〔6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドンの合成〕
4−フルオロ−3−オキソペンタン酸メチルエステル9.33gをメタノール115mlに溶解した溶液に28%ナトリウムメチラート・メタノール溶液36.5gとホルムアミジン酢酸塩9.84gを室温下に順時加え、40℃で12時間加熱撹拌した。さらにホルムアミジン酢酸塩0.66gを追加し、50℃で2時間加熱撹拌した後、10℃以下に冷却し、濃硫酸9.51gと水8.5gの混合物を添加した。50℃で30分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドンが7.99g生成していた(収率89.2%)。濾液を減圧下に濃縮後、濃縮液を40mlの2−プロパノールで再結晶し、6−(1−フルオロエチル)−4−ピリミドンを5.82g得た。
・融点:170〜171.5℃
・質量分析値:CI−MS m/e=143(m+1)
・1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)
1.60〜1.67(3H,dd)、5.34〜5.47(1H,dq)、
6.62〜6.63(1H,t)、8.13(1H,s)、13.3(1H,bs)
【0026】
【発明の効果】
本発明により、殺虫剤の合成中間体として重要な4,5−ジハロ−1−(α−ハロアルキル)ピリミジンを、6−(α−ハロアルキル)−4−ピリミドンから1段階の反応で,安価に,かつ収率良く工業的に製造することができる。
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