JPH06206879A - グアニン含有抗ウイルス剤の製造方法および該方法に有用なプリン塩類 - Google Patents
グアニン含有抗ウイルス剤の製造方法および該方法に有用なプリン塩類Info
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- JPH06206879A JPH06206879A JP5173013A JP17301393A JPH06206879A JP H06206879 A JPH06206879 A JP H06206879A JP 5173013 A JP5173013 A JP 5173013A JP 17301393 A JP17301393 A JP 17301393A JP H06206879 A JPH06206879 A JP H06206879A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ウイルス剤として有用なグアニン含有化合
物の製造方法およびその製造に有用な中間体であるプリ
ン塩を提供する。 【構成】 式： で示されるプリン塩を式：Ｚ1−Ｘで示される化合物と
反応させ、得られるプリン中間体を脱保護基およびＹ1
基のオキソ基への変換に付して、式：
物の製造方法およびその製造に有用な中間体であるプリ
ン塩を提供する。 【構成】 式： で示されるプリン塩を式：Ｚ1−Ｘで示される化合物と
反応させ、得られるプリン中間体を脱保護基およびＹ1
基のオキソ基への変換に付して、式：
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤として有
用なグアニン含有化合物の製造方法およびその製造に有
用な中間体であるプリン塩に関する。
用なグアニン含有化合物の製造方法およびその製造に有
用な中間体であるプリン塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】炭水化物代用基（carbohydrate surroga
te）にグアニル置換基を有する抗ウイルス剤が知られて
いる。たとえば、[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミ
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、すな
わち、式：
te）にグアニル置換基を有する抗ウイルス剤が知られて
いる。たとえば、[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミ
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、すな
わち、式：
【化２９】 で示される化合物はヘルペス単純ウイルス１型および２
型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイル
ス、ワクシニアウイルス、マウス白血病ウイルス、ヒト
免疫不全ウイルス対する活性を有する抗ウイルス剤であ
る。この抗ウイルス剤の製造方法が米国特許第５０６４
９６１号、同第５１５３３５２号および欧州特許出願第
３５８１５４号に記載されている。２−アミノ−６−ベ
ンジルオキシプリンのテトラブチルアンモニウム塩が欧
州特許出願第５５２３９号および同第４５８３６３号に
記載されている。
型、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイル
ス、ワクシニアウイルス、マウス白血病ウイルス、ヒト
免疫不全ウイルス対する活性を有する抗ウイルス剤であ
る。この抗ウイルス剤の製造方法が米国特許第５０６４
９６１号、同第５１５３３５２号および欧州特許出願第
３５８１５４号に記載されている。２−アミノ−６−ベ
ンジルオキシプリンのテトラブチルアンモニウム塩が欧
州特許出願第５５２３９号および同第４５８３６３号に
記載されている。
【０００３】
【発明の構成と効果】本発明は式(Ｉ)：
【化３０】 [式中、Ｚは炭水化物代用基である]で示される抗ウイル
ス性化合物の製造方法を提供するものである。すなわ
ち、式(ＩＩ)：
ス性化合物の製造方法を提供するものである。すなわ
ち、式(ＩＩ)：
【化３１】 で示されるプリン塩を式(ＩＩＩ)：
【化３２】 で示される化合物と反応させて、式(ＩＶ)：
【化３３】 で示されるプリンを得る。上記式中、Ｘは脱離しうる
基；Ｚ1は炭水化物代用基Ｚの保護型；Ｙ1はヨード、ブ
ロモまたはクロロ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立し
て、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルおよび
炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルであ
る。次いで、化合物(ＩＶ)を抗ウイルス剤(Ｉ)に変換す
る。
基；Ｚ1は炭水化物代用基Ｚの保護型；Ｙ1はヨード、ブ
ロモまたはクロロ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立し
て、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルおよび
炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルであ
る。次いで、化合物(ＩＶ)を抗ウイルス剤(Ｉ)に変換す
る。
【０００４】本発明の好ましい製造方法において、抗ウ
イルス剤(Ｉ)は[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ
−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]
−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンであり、
それはプリン塩(ＩＩ)を式(Ｖ)：
イルス剤(Ｉ)は[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ
−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]
−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンであり、
それはプリン塩(ＩＩ)を式(Ｖ)：
【化３４】 [式中、Ｐrotはヒドロキシ保護基である]で示されるビ
ス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロブタンと反応
させて製造される。この反応により、式(ＶＩ)：
ス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロブタンと反応
させて製造される。この反応により、式(ＶＩ)：
【化３５】 で示されるシクロブチルプリンが得られ、次いでそれを
変換して抗ウイルス剤[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−
アミノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを得
る。
変換して抗ウイルス剤[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−
アミノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンを得
る。
【０００５】ビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シク
ロブタン(Ｖ)は光学的に活性であり、置換基Ｘの相対的
立体化学は、脱離しうる基Ｘが近傍の−ＣＨ2−Ｏ−Ｐr
ot置換基に対してシスであり、２個の−ＣＨ2−Ｏ−Ｐr
ot置換基が互いにトランスであることを示すように描か
れる。本発明はまた新規プリン塩(Ｉ)をも提供するもの
である。語句「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖アルキルを意味する。語句「置換アルキ
ル」とは、炭素数１〜６のアルコキシおよびアリールか
ら選ばれる１,２または３個、好ましくは１個の置換基
を有する該炭素数１〜１０のアルキルを意味する。語句
「アリール」とは、フェニルおよび炭素数１〜６のアル
キル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードおよびフルオロから選ばれる１,２または３個、好
ましくは１個の置換基を有する置換フェニルを意味す
る。
ロブタン(Ｖ)は光学的に活性であり、置換基Ｘの相対的
立体化学は、脱離しうる基Ｘが近傍の−ＣＨ2−Ｏ−Ｐr
ot置換基に対してシスであり、２個の−ＣＨ2−Ｏ−Ｐr
ot置換基が互いにトランスであることを示すように描か
れる。本発明はまた新規プリン塩(Ｉ)をも提供するもの
である。語句「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖アルキルを意味する。語句「置換アルキ
ル」とは、炭素数１〜６のアルコキシおよびアリールか
ら選ばれる１,２または３個、好ましくは１個の置換基
を有する該炭素数１〜１０のアルキルを意味する。語句
「アリール」とは、フェニルおよび炭素数１〜６のアル
キル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードおよびフルオロから選ばれる１,２または３個、好
ましくは１個の置換基を有する置換フェニルを意味す
る。
【０００６】炭水化物代用基Ｚはグアニン基で置換する
と抗ウイルス活性を持つ環式または非環式部位を含んで
いる。適当なＺは、
と抗ウイルス活性を持つ環式または非環式部位を含んで
いる。適当なＺは、
【化３６】
【化３７】 である。
【０００７】Ｚ1はヒドロキシ基が保護されているＺを
表す。適当なヒドロキシ保護基としては、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、(トリフ
ェニルメチル)ジメチルシリル、メチルジイソプロピル
シリルおよびトリイソプロピルシリルなどの封鎖シリル
基、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルなどの置換ベ
ンジル基、式：
表す。適当なヒドロキシ保護基としては、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、(トリフ
ェニルメチル)ジメチルシリル、メチルジイソプロピル
シリルおよびトリイソプロピルシリルなどの封鎖シリル
基、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルなどの置換ベ
ンジル基、式：
【化３８】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖低級ア
ルキルまたはフェニルである）で示されるアシル基、特
にアセチルまたはベンゾイル、トリチルおよび４−モノ
メトキシトリチルまたは４，４'−ジメトキシトリチル
等の置換トリチル基が挙げられる。化合物(ＩＩＩ)にお
けるＸはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、
置換アルキルスルホニルオキシ基、好ましくはトリフル
オロメタンスルホニルオキシなどのパーフルオロアルカ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシなどのニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基お
よびフルオロスルホニルオキシなどの脱離しうる基であ
る。
ルキルまたはフェニルである）で示されるアシル基、特
にアセチルまたはベンゾイル、トリチルおよび４−モノ
メトキシトリチルまたは４，４'−ジメトキシトリチル
等の置換トリチル基が挙げられる。化合物(ＩＩＩ)にお
けるＸはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、
置換アルキルスルホニルオキシ基、好ましくはトリフル
オロメタンスルホニルオキシなどのパーフルオロアルカ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシなどのニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基お
よびフルオロスルホニルオキシなどの脱離しうる基であ
る。
【０００８】化合物(ＩＩＩ)は公知の方法あるいは次に
記載する方法に従って製造される。たとえば、ビス(２,
３−保護ヒドロキシメチル)シクロブタン(Ｖ)はビサッ
チ(Bisacchi)らの米国特許第５０６４９６１号に従って
製造できる。たとえば、Ｘがトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシなどのパーフルオロアルカンスルホニルオキ
シ基であるとき、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
などのパーフルオロアルカンスルホン酸無水物をピリジ
ンまたはトリエチルアミンなどの塩基(ピリジンが好ま
しい)の存在下、塩化メチレンまたはクロロホルムなど
の不活性溶媒(塩化メチレンが好ましい)中で、式(ＶＩ
Ｉ)：
記載する方法に従って製造される。たとえば、ビス(２,
３−保護ヒドロキシメチル)シクロブタン(Ｖ)はビサッ
チ(Bisacchi)らの米国特許第５０６４９６１号に従って
製造できる。たとえば、Ｘがトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシなどのパーフルオロアルカンスルホニルオキ
シ基であるとき、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
などのパーフルオロアルカンスルホン酸無水物をピリジ
ンまたはトリエチルアミンなどの塩基(ピリジンが好ま
しい)の存在下、塩化メチレンまたはクロロホルムなど
の不活性溶媒(塩化メチレンが好ましい)中で、式(ＶＩ
Ｉ)：
【化３９】 で示されるジ保護２,３−ヒドロキシメチルシクロブタ
ノールと反応させる。反応は約−２０℃から溶媒の沸点
の間で行うことができるが、約０℃〜室温が好ましい。
ノールと反応させる。反応は約−２０℃から溶媒の沸点
の間で行うことができるが、約０℃〜室温が好ましい。
【０００９】Ｘがｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
などのニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基であると
き、ピリジン中またはピリジンまたはトリエチルアミン
などの塩基を含有する塩化メチレンまたはクロロホルム
などの不活性有機溶媒中、シクロブタノール(ＶＩＩ)を
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシクロリドなどのニ
トロ置換ベンゼンスルホン化試薬と反応させる。Ｘがフ
ルオロスルホニルオキシであるとき、ピリジン中または
ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基を含有する
塩化メチレンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒
中、シクロブタノール(ＶＩＩ)をフルオロスルホン酸無
水物と反応させる。
などのニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基であると
き、ピリジン中またはピリジンまたはトリエチルアミン
などの塩基を含有する塩化メチレンまたはクロロホルム
などの不活性有機溶媒中、シクロブタノール(ＶＩＩ)を
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシクロリドなどのニ
トロ置換ベンゼンスルホン化試薬と反応させる。Ｘがフ
ルオロスルホニルオキシであるとき、ピリジン中または
ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基を含有する
塩化メチレンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒
中、シクロブタノール(ＶＩＩ)をフルオロスルホン酸無
水物と反応させる。
【００１０】式(ＩＩＩ)：
【化４０】 で示される化合物は式(ＶＩＩＩ)：
【化４１】 または式(ＩＸ)：
【化４２】 で示されるピランから製造できる。
【００１１】たとえば、化合物(ＶＩＩＩ)を塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルとピリジン、または塩化メタンスルホ
ニルとトリエチルアミン、またはトリフルオロメタンス
ルホン無水物とピリジンで処理することにより、Ｘがそ
れぞれｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある対応化合物(ＩＩＩ)を得る。
ルエンスルホニルとピリジン、または塩化メタンスルホ
ニルとトリエチルアミン、またはトリフルオロメタンス
ルホン無水物とピリジンで処理することにより、Ｘがそ
れぞれｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある対応化合物(ＩＩＩ)を得る。
【００１２】別法として、Ｘがｐ−トルエンスルホニル
オキシであるこれらの化合物(ＩＩＩ)は公知の方法によ
って、異性体化合物(ＩＸ)からでも製造することができ
る[Ｉ.ゲイリンカー(Galynker)らの「Tetrahedron Lett
ers」,２３,４４６１(１９８２年)参照]。たとえば、化
合物(ＩＸ)をトリフェニルホスフィンとｐ−トルエンス
ルホン酸亜鉛の存在下、アゾジカルボン酸ジエチルまた
はジイソプロピルで処理することにより、Ｘがｐ−トル
エンスルホニルオキシである化合物(ＩＩＩ)を得る。別
法として、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメ
タンスルホニルオキシであるこれらの化合物(ＩＩＩ)
は、トルエン、エーテルまたはジオキサンなどの溶媒
中、トリエチルアミン、トリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルの存在
下、化合物(ＩＸ)をそれぞれｐ−トルエンスルホン酸ま
たはメタンスルホン酸で処理することによっても製造す
ることができる。
オキシであるこれらの化合物(ＩＩＩ)は公知の方法によ
って、異性体化合物(ＩＸ)からでも製造することができ
る[Ｉ.ゲイリンカー(Galynker)らの「Tetrahedron Lett
ers」,２３,４４６１(１９８２年)参照]。たとえば、化
合物(ＩＸ)をトリフェニルホスフィンとｐ−トルエンス
ルホン酸亜鉛の存在下、アゾジカルボン酸ジエチルまた
はジイソプロピルで処理することにより、Ｘがｐ−トル
エンスルホニルオキシである化合物(ＩＩＩ)を得る。別
法として、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメ
タンスルホニルオキシであるこれらの化合物(ＩＩＩ)
は、トルエン、エーテルまたはジオキサンなどの溶媒
中、トリエチルアミン、トリフェニルホスフィンおよび
アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルの存在
下、化合物(ＩＸ)をそれぞれｐ−トルエンスルホン酸ま
たはメタンスルホン酸で処理することによっても製造す
ることができる。
【００１３】Ｘがクロロ、ブロモまたはヨードである化
合物(ＩＩＩ)は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
化合物(ＩＸ)をメチルトリフェノキシホスホニウムハラ
イドまたはメチルトリフェニルホスホニウムハライド
(すなわち塩化物、臭化物またはヨウ化物)で処理するこ
とにより製造することができる。別法として、Ｘがクロ
ロ、ブロモまたはヨードである化合物(ＩＩＩ)は、トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルまたは
ジイソプロピル、およびヨウ化メチル、臭化メチルまた
は塩化メチレンなどのハライド源を用い、公知の方法に
従って、化合物(ＩＸ)から製造することができる。たと
えば、Ｈ.ロイブネル(Loibner)らの「Helv. Chim. Act
a.」,５９,２１００(１９７６年)参照。
合物(ＩＩＩ)は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
化合物(ＩＸ)をメチルトリフェノキシホスホニウムハラ
イドまたはメチルトリフェニルホスホニウムハライド
(すなわち塩化物、臭化物またはヨウ化物)で処理するこ
とにより製造することができる。別法として、Ｘがクロ
ロ、ブロモまたはヨードである化合物(ＩＩＩ)は、トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルまたは
ジイソプロピル、およびヨウ化メチル、臭化メチルまた
は塩化メチレンなどのハライド源を用い、公知の方法に
従って、化合物(ＩＸ)から製造することができる。たと
えば、Ｈ.ロイブネル(Loibner)らの「Helv. Chim. Act
a.」,５９,２１００(１９７６年)参照。
【００１４】化合物(ＶＩＩＩ)および(ＩＸ)は公知化合
物(Ｘ)から下記のようにして製造することができる[化
合物(Ｘ)の製造については、オカベ(Okabe)らの「Tetra
hedron Letters」,３０,２２０３(１９８９年)；Ｍ.ク
ーゲルマン(Kugelman)らの「J.Chem. Soc. Perkin I」,
１１１３(１９７６年)；Ｂ.フレイザー−レイド(Fraser
-Reid)らの「J. Amer. Chem. Soc.」,９２,６６６１(１
９７０年)参照]。
物(Ｘ)から下記のようにして製造することができる[化
合物(Ｘ)の製造については、オカベ(Okabe)らの「Tetra
hedron Letters」,３０,２２０３(１９８９年)；Ｍ.ク
ーゲルマン(Kugelman)らの「J.Chem. Soc. Perkin I」,
１１１３(１９７６年)；Ｂ.フレイザー−レイド(Fraser
-Reid)らの「J. Amer. Chem. Soc.」,９２,６６６１(１
９７０年)参照]。
【化４３】
【００１５】化合物(Ｘ)を種々の公知のヒドロキシ保護
試薬で処理し、化合物(ＸＩ)を得る。ヒドロキシ保護基
がアセチルである化合物(ＸＩ)は、トリ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−グルカル、すなわち、式：
試薬で処理し、化合物(ＸＩ)を得る。ヒドロキシ保護基
がアセチルである化合物(ＸＩ)は、トリ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−グルカル、すなわち、式：
【化４４】 で示される化合物を直接還元することによっても得るこ
とができる[Ｎ.グリーンスプーン(Greenspoon)らの「J.
Org. Chem.」,５３,３７２３(１９８８年)参照]。別法
として、化合物(ＸＩ)は、テトラヒドロフランおよび／
またはジメトキシエタンなどの中性溶媒中、Ｃｕ(Ｉ)Ｂ
ｒおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)の存在下、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカルを
水素化ホウ素ナトリウムで処理することによっても製造
することができる。化合物(ＸＩ)をホウ素−テトラヒド
ロフラン錯体でヒドロホウ素化し、次いで、重炭酸ナト
リウム水溶液および３０％過酸化水素で処理して、化合
物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ)の異性体との混合物を得
る。これはシリカゲルクロマトグラフィーなどで分離で
きる。
とができる[Ｎ.グリーンスプーン(Greenspoon)らの「J.
Org. Chem.」,５３,３７２３(１９８８年)参照]。別法
として、化合物(ＸＩ)は、テトラヒドロフランおよび／
またはジメトキシエタンなどの中性溶媒中、Ｃｕ(Ｉ)Ｂ
ｒおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)の存在下、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカルを
水素化ホウ素ナトリウムで処理することによっても製造
することができる。化合物(ＸＩ)をホウ素−テトラヒド
ロフラン錯体でヒドロホウ素化し、次いで、重炭酸ナト
リウム水溶液および３０％過酸化水素で処理して、化合
物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ)の異性体との混合物を得
る。これはシリカゲルクロマトグラフィーなどで分離で
きる。
【００１６】ザーラー(Zahler)らの欧州特許出願第４５
８３６３号に、式：
８３６３号に、式：
【化４５】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。スルサー
チク(Slusarchyk)らの欧州特許出願第３５２０１３号
に、式：
チク(Slusarchyk)らの欧州特許出願第３５２０１３号
に、式：
【化４６】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。ザーラー
らの米国特許第５０５９６９０号に、式：
らの米国特許第５０５９６９０号に、式：
【化４７】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。
【００１７】レイベンスクロフト(Ravenscroft)らの米
国特許第４６５８０４４号に、式：
国特許第４６５８０４４号に、式：
【化４８】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。ボースウ
ィック(Borthwick)らの「J. Chem. Soc. Chem. Commu
n.」,６５６〜６５８頁(１９８８年)に、式：
ィック(Borthwick)らの「J. Chem. Soc. Chem. Commu
n.」,６５６〜６５８頁(１９８８年)に、式：
【化４９】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。ハンナ(H
anna)らの「J. Heterocyclic Chem.」,２５巻,１８９９
〜１９０３頁(１９８８年)に、式：
anna)らの「J. Heterocyclic Chem.」,２５巻,１８９９
〜１９０３頁(１９８８年)に、式：
【化５０】 で示される化合物(ＩＩＩ)が教示されている。
【００１８】同様に、非環式化合物(ＩＩＩ)が、マーテ
ィン(Martin)らの「ヌクレオシドとヌクレオチド」,８
巻,９２３〜９２６頁(１９８９年)；ブロンソン(Bronso
n)らの「J. Med. Chem.」,３２巻,１４５７〜１４６３
頁(１９８９年)；ハーデン(Harden)らの「J. Med. Che
m.」,３０巻,１６３６〜１６４２頁(１９８７年)および
「J. Med. Chem.」,３２巻,１７３８〜１７４３頁(１９
８９年)；およびキム(Kim)らの「J. Med. Chem.」,３３
巻,１２０７〜１２１３頁(１９９０年)および「J. Med.
Chem.」,３３巻,１７９７〜１８００頁(１９９０年)な
どの文献に教示されている。
ィン(Martin)らの「ヌクレオシドとヌクレオチド」,８
巻,９２３〜９２６頁(１９８９年)；ブロンソン(Bronso
n)らの「J. Med. Chem.」,３２巻,１４５７〜１４６３
頁(１９８９年)；ハーデン(Harden)らの「J. Med. Che
m.」,３０巻,１６３６〜１６４２頁(１９８７年)および
「J. Med. Chem.」,３２巻,１７３８〜１７４３頁(１９
８９年)；およびキム(Kim)らの「J. Med. Chem.」,３３
巻,１２０７〜１２１３頁(１９９０年)および「J. Med.
Chem.」,３３巻,１７９７〜１８００頁(１９９０年)な
どの文献に教示されている。
【００１９】プリン塩(ＩＩ)は、水とエタノールまたは
塩化メチレンなどの溶媒中、式(ＸＩＩ)：
塩化メチレンなどの溶媒中、式(ＸＩＩ)：
【化５１】 で示されるプリン化合物を式(ＸＩＩＩ)：
【化５２】 で示される化合物と反応させ、次いで、反応物から該塩
を単離して製造する。
を単離して製造する。
【００２０】Ｙ1がクロロであるプリン化合物(ＸＩＩ)
は市販のものを入手するかまたは公知の方法で製造する
ことができる。Ｙ1がブロモであるプリン(ＸＩＩ)はＲ.
Ｋ.ロビンス(Robins)らの「J. Org. Chem.」,２７,９８
(１９６２年)に記載の方法に従って製造することができ
る。Ｙ1がヨードである化合物(ＸＩＩ)はＹ1がクロロで
ある化合物(ＸＩＩ)を約１℃にてヨウ素酸水溶液で処理
することにより製造することができる。化合物(ＸＩＩ
Ｉ)は公知であり、市販のものを入手するかまたは公知
の方法で製造することができる。
は市販のものを入手するかまたは公知の方法で製造する
ことができる。Ｙ1がブロモであるプリン(ＸＩＩ)はＲ.
Ｋ.ロビンス(Robins)らの「J. Org. Chem.」,２７,９８
(１９６２年)に記載の方法に従って製造することができ
る。Ｙ1がヨードである化合物(ＸＩＩ)はＹ1がクロロで
ある化合物(ＸＩＩ)を約１℃にてヨウ素酸水溶液で処理
することにより製造することができる。化合物(ＸＩＩ
Ｉ)は公知であり、市販のものを入手するかまたは公知
の方法で製造することができる。
【００２１】プリン塩(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応
は、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、テトラ
ヒドロフランなどの中性溶媒中、約−２０℃〜１００℃
の温度で約３０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜
約１２時間行う。Ｘがトリフルオロメチルスルホニルオ
キシなどのパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基で
あるとき、使用する溶媒は塩化メチレンが好ましく、反
応は約０℃〜約３０℃で行う。Ｘがｐ−ニトロベンゼン
スルホニルオキシなどのニトロ−置換ベンゼンスルホニ
ルオキシ基であるとき、使用する溶媒はアセトニトリル
が好ましく、反応は約３０℃〜約９０℃で行う。
は、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、テトラ
ヒドロフランなどの中性溶媒中、約−２０℃〜１００℃
の温度で約３０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜
約１２時間行う。Ｘがトリフルオロメチルスルホニルオ
キシなどのパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基で
あるとき、使用する溶媒は塩化メチレンが好ましく、反
応は約０℃〜約３０℃で行う。Ｘがｐ−ニトロベンゼン
スルホニルオキシなどのニトロ−置換ベンゼンスルホニ
ルオキシ基であるとき、使用する溶媒はアセトニトリル
が好ましく、反応は約３０℃〜約９０℃で行う。
【００２２】得られる中間体(ＩＶ)をＺ1におけるヒド
ロキシ保護基の選択的除去およびＹ1基の６−オキソへ
の変換によって変換して所望の抗ウイルス剤(Ｉ)を得
る。たとえば、化合物(ＩＶ)におけるヒドロキシ保護基
がアシルであるとき、触媒作用のナトリウムメトキシド
／メタノールで処理して、式(ＸＩＶ)：
ロキシ保護基の選択的除去およびＹ1基の６−オキソへ
の変換によって変換して所望の抗ウイルス剤(Ｉ)を得
る。たとえば、化合物(ＩＶ)におけるヒドロキシ保護基
がアシルであるとき、触媒作用のナトリウムメトキシド
／メタノールで処理して、式(ＸＩＶ)：
【化５３】 で示される化合物を得る。同様に、化合物(ＩＶ)におけ
るヒドロキシ保護基が封鎖シリル基であるとき、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ素イオンで処
理して、化合物(ＸＩＶ)を得、化合物(ＩＶ)におけるヒ
ドロキシ保護基がベンジルまたは置換ベンジルであると
き、三塩化ホウ素で処理して、化合物(ＸＩＶ)を得る。
熱塩酸などを使用して化合物(ＸＩＶ)を酸加水分解し、
所望の６−オキソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。
るヒドロキシ保護基が封鎖シリル基であるとき、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ素イオンで処
理して、化合物(ＸＩＶ)を得、化合物(ＩＶ)におけるヒ
ドロキシ保護基がベンジルまたは置換ベンジルであると
き、三塩化ホウ素で処理して、化合物(ＸＩＶ)を得る。
熱塩酸などを使用して化合物(ＸＩＶ)を酸加水分解し、
所望の６−オキソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。
【００２３】別法として、ヒドロキシ保護基がアシル、
ベンジルまたは置換ベンジルである化合物(ＩＶ)を加熱
酸水溶液で処理し、Ｙ1基を６−オキソ基に選択的に変
換して、Ｚ1におけるヒドロキシ基がアシル、ベンジル
または置換ベンジルで保護された式(ＸＶ)：
ベンジルまたは置換ベンジルである化合物(ＩＶ)を加熱
酸水溶液で処理し、Ｙ1基を６−オキソ基に選択的に変
換して、Ｚ1におけるヒドロキシ基がアシル、ベンジル
または置換ベンジルで保護された式(ＸＶ)：
【化５４】 で示される化合物を得る。この反応において、保護基が
アシルであり、Ｙ1がヨードであるとき、化合物(ＩＶ)
を加熱酢酸水溶液で処理して、化合物(ＸＶ)を得る。ヒ
ドロキシ保護基がベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｙ1がクロロ、ブロモまたはヨードであるとき、化合物
(ＩＶ)を加熱塩酸水溶液で処理して、化合物(ＸＶ)を得
る。次いで、ヒドロキシ保護基を化合物(ＸＶ)から前述
の方法または他の公知の方法で除去し、所望の抗ウイル
ス剤を得る。たとえば、ヒドロキシ保護基がベンゾイル
などのアシルであるとき、水酸化ナトリウム水溶液また
はナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、所望
の最終生成物を得る。同様に、ヒドロキシ保護基がベン
ジルまたは置換ベンジルであるとき、水添分解により所
望の生成物が得られる。
アシルであり、Ｙ1がヨードであるとき、化合物(ＩＶ)
を加熱酢酸水溶液で処理して、化合物(ＸＶ)を得る。ヒ
ドロキシ保護基がベンジルまたは置換ベンジルであり、
Ｙ1がクロロ、ブロモまたはヨードであるとき、化合物
(ＩＶ)を加熱塩酸水溶液で処理して、化合物(ＸＶ)を得
る。次いで、ヒドロキシ保護基を化合物(ＸＶ)から前述
の方法または他の公知の方法で除去し、所望の抗ウイル
ス剤を得る。たとえば、ヒドロキシ保護基がベンゾイル
などのアシルであるとき、水酸化ナトリウム水溶液また
はナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、所望
の最終生成物を得る。同様に、ヒドロキシ保護基がベン
ジルまたは置換ベンジルであるとき、水添分解により所
望の生成物が得られる。
【００２４】さらに他の方法として、化合物(ＸＩＶ)ま
たは保護基がアシルであるヒドロキシ保護化合物(ＩＶ)
を過剰のナトリウムメトキシド／メタノールで還流処理
して、式(ＸＶＩ)：
たは保護基がアシルであるヒドロキシ保護化合物(ＩＶ)
を過剰のナトリウムメトキシド／メタノールで還流処理
して、式(ＸＶＩ)：
【化５５】 で示される化合物を得る。化合物(ＸＶＩ)をたとえば加
熱塩酸水溶液を用いる酸加水分解に付し、所望の６−オ
キソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。
熱塩酸水溶液を用いる酸加水分解に付し、所望の６−オ
キソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。
【００２５】別法として、ヒドロキシ保護基がアシルで
ある化合物(ＩＶ)を水酸化ナトリウムまたはカリウムな
どの水酸化物の熱水溶液で処理、あるいは塩酸などの酸
に次いで水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理して加
熱して、所望の６−オキソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。本
発明の製造方法においては、
ある化合物(ＩＶ)を水酸化ナトリウムまたはカリウムな
どの水酸化物の熱水溶液で処理、あるいは塩酸などの酸
に次いで水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理して加
熱して、所望の６−オキソ抗ウイルス剤(Ｉ)を得る。本
発明の製造方法においては、
【化５６】 が、
【化５７】 で示される化合物が好ましい。
【００２６】上記式中、Ｐrotはアセチルまたはベンゾ
イルである。Ｘはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。本
発明の製造方法で用いるのに好ましいプリン塩(Ｉ)と
は、Ｙ1がクロロまたはヨード、特にヨードであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ−ブチルであるか
またはＲ1、Ｒ2およびＲ3がエチルであり、Ｒ4がベンジ
ルである化合物である。特に、
イルである。Ｘはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。本
発明の製造方法で用いるのに好ましいプリン塩(Ｉ)と
は、Ｙ1がクロロまたはヨード、特にヨードであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ−ブチルであるか
またはＲ1、Ｒ2およびＲ3がエチルであり、Ｒ4がベンジ
ルである化合物である。特に、
【化５８】 が
【化５９】 であるとき、この好ましい製造方法は、先に述べた抗ウ
イルス剤(Ｉ)の製造方法と比較して、より穏やかな反応
条件下、より短い時間で、より高収率で行うことができ
る。
イルス剤(Ｉ)の製造方法と比較して、より穏やかな反応
条件下、より短い時間で、より高収率で行うことができ
る。
【００２７】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 実施例１ [１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,３−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン 氷浴で冷却した４７％ヨウ化水素(６１ml、１２.２ml／
g)に、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(５.０
g、２９.５ミリモル)を加える。１.５時間後、水(６１m
l)を加え、混合物を氷浴中で３０分間撹拌する。黄色固
体を濾別し、フィルターケーキを水で洗浄する。湿った
固体をビーカーに移し、ロート中の残渣を水(３０ml)で
洗浄してビーカー内へ入れる。すべての固体が溶解する
まで(ｐＨ１４)、６Ｍ水酸化ナトリウム(７ml)を撹拌し
ながら加える。溶液を酢酸(３ml)を含有する熱湯(３０m
l)に加える。混合物をさっと沸とうさせ、室温で１時間
静置する。生成物を濾別し、水で洗浄し、次いで、一夜
減圧乾燥して所望の生成物６.８８gを得る。m.ｐ.約２
４０℃(分解)。 元素分析(Ｃ5Ｈ4Ｎ5Ｉ・０.０１４Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ２２.９９；Ｈ１.５５；Ｎ２６.８１；Ｉ４
８.５７；Ｈ2Ｏ０.１０、 実測値:Ｃ２３.３２；Ｈ１.５２；Ｎ２６.７５；Ｉ４
８.１４；Ｈ2Ｏ０.０９。
する。 実施例１ [１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,３−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン 氷浴で冷却した４７％ヨウ化水素(６１ml、１２.２ml／
g)に、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(５.０
g、２９.５ミリモル)を加える。１.５時間後、水(６１m
l)を加え、混合物を氷浴中で３０分間撹拌する。黄色固
体を濾別し、フィルターケーキを水で洗浄する。湿った
固体をビーカーに移し、ロート中の残渣を水(３０ml)で
洗浄してビーカー内へ入れる。すべての固体が溶解する
まで(ｐＨ１４)、６Ｍ水酸化ナトリウム(７ml)を撹拌し
ながら加える。溶液を酢酸(３ml)を含有する熱湯(３０m
l)に加える。混合物をさっと沸とうさせ、室温で１時間
静置する。生成物を濾別し、水で洗浄し、次いで、一夜
減圧乾燥して所望の生成物６.８８gを得る。m.ｐ.約２
４０℃(分解)。 元素分析(Ｃ5Ｈ4Ｎ5Ｉ・０.０１４Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ２２.９９；Ｈ１.５５；Ｎ２６.８１；Ｉ４
８.５７；Ｈ2Ｏ０.１０、 実測値:Ｃ２３.３２；Ｈ１.５２；Ｎ２６.７５；Ｉ４
８.１４；Ｈ2Ｏ０.０９。
【００２８】ｂ)６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミ
ン,イオン(１−),トリエチル(フェニルメチル)アンモニ
ウム(１：１)塩 水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム(２４.６ml、４
３.３ミリモル、メタノール中４０重量％)を無水エタノ
ール(２２ml)中の６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミ
ン(１０.０g、３８.３ミリモル)の懸濁液に、ほとんど
全ての懸濁物が溶解するまで加える。追加の６−ヨード
−９Ｈ−プリン−２−アミン(０.４g)を加え、混合物を
１５分間撹拌する。過剰の６−ヨード−９Ｈ−プリン−
２−アミンを濾別し、無水エタノールで洗浄し、冷却器
中にエタノールが認められなくなるまで濾液を蒸発させ
る。残渣を急速に撹拌しながら、酢酸エチル(２５ml)を
一度に加える。この溶液から固体が沈澱する。追加の酢
酸エチル(１７５ml)を３０分間かけて滴下する。沈澱生
成完了後、混合物を２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、減圧乾燥して、所望の塩生成物(１５.１６g)
を得る。m.ｐ.１５６〜１５９℃(泡立つ)。 元素分析(Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｉ・０.０６５Ｈ2Ｏ・０．０２出
発物質として)： 計算値:Ｃ４７.３９；Ｈ５.５４；Ｎ１８.６３；Ｉ２
８.２２；Ｈ2Ｏ０.２６、 実測値:Ｃ４７.４５；Ｈ５.５０；Ｎ１８.８９；Ｉ２
７.９４；Ｈ2Ｏ０.２６。
ン,イオン(１−),トリエチル(フェニルメチル)アンモニ
ウム(１：１)塩 水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム(２４.６ml、４
３.３ミリモル、メタノール中４０重量％)を無水エタノ
ール(２２ml)中の６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミ
ン(１０.０g、３８.３ミリモル)の懸濁液に、ほとんど
全ての懸濁物が溶解するまで加える。追加の６−ヨード
−９Ｈ−プリン−２−アミン(０.４g)を加え、混合物を
１５分間撹拌する。過剰の６−ヨード−９Ｈ−プリン−
２−アミンを濾別し、無水エタノールで洗浄し、冷却器
中にエタノールが認められなくなるまで濾液を蒸発させ
る。残渣を急速に撹拌しながら、酢酸エチル(２５ml)を
一度に加える。この溶液から固体が沈澱する。追加の酢
酸エチル(１７５ml)を３０分間かけて滴下する。沈澱生
成完了後、混合物を２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、減圧乾燥して、所望の塩生成物(１５.１６g)
を得る。m.ｐ.１５６〜１５９℃(泡立つ)。 元素分析(Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｉ・０.０６５Ｈ2Ｏ・０．０２出
発物質として)： 計算値:Ｃ４７.３９；Ｈ５.５４；Ｎ１８.６３；Ｉ２
８.２２；Ｈ2Ｏ０.２６、 実測値:Ｃ４７.４５；Ｈ５.５０；Ｎ１８.８９；Ｉ２
７.９４；Ｈ2Ｏ０.２６。
【００２９】ｃ)[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル 無水塩化メチレン(４ml)中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物(４.０２ml、24.０ミリモル)を塩化メチレン
(３０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒドロキ
シ−１,２−シクロブタン−ジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル(６.８０g、２０.０ミリモル)およびピリ
ジン(２.５６ml、３０.０ミリモル)の溶液に、氷浴で冷
却しながら５分間かけて滴下する。２０分後、氷を加え
て反応を停止し、塩化メチレンで洗浄して分液ロートに
入れ、冷水(２×３０ml)、５％重硫酸ナトリウム(３０m
l)および水(３０ml)で洗浄する。各水性層を少量の塩化
メチレンですすぎ、それを前述の塩化メチレン層に加え
る。塩化メチレン層を撹拌しながら５分間硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。混合物を濾過し、硫酸マグネシウムを
塩化メチレンで３回洗浄する。塩化メチレン濾液の合計
量は約７５mlである(トリフルオロメタン−スルホネー
ト中０.２５Ｍ)。６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミ
ン,イオン(１-),トリエチル(フェニルメチル)アンモニ
ウム(１：１)塩(１０.４９g、２２.０ミリモル)を加
え、懸濁液を室温で撹拌する。６時間後、混合物を濾過
し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発さ
せる。残渣を水(５０ml)と酢酸エチル(１００ml)に加え
る。水性層を分離し、酢酸エチル層を水(３×５０ml)、
３０％リン酸(２×１０ml)、水(５０ml)、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液(３０ml)および食塩水(２０ml)、食塩水
(１０ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで５分
間乾燥し、活性炭(Ｄacro、微細粉)１０gを加える。混
合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、フィルター
ケーキを酢酸エチルで５回洗浄する。濾液を蒸発して、
泡状物(１１.６７g)を得る。残渣を塩化メチレン(１０m
l)と無水エタノール(１０ml)から蒸発して固体を得る。
この固体をスチームバス上で無水エタノール(８０ml、
７ml／gの泡状物)とともに加熱して２分間沸騰させる。
混合物を室温に３時間維持し、濾過し、９５％冷エタノ
ールで２回洗浄する。固体を一夜真空乾燥して、所望生
成物(８.０７g)を得る。m.p.１４８〜１４９℃、[α]D
＝−２０.５゜、ＴＬＣ(シリカゲル,酢酸エチル,Ｒｆ＝
０.６５)。 元素分析(Ｃ25Ｈ22ＩＮ5Ｏ4・０.０６Ｈ2Ｏ・０.０２Ｃ
2Ｈ5ＯＨとして)： 計算値:Ｃ５１.３８；Ｈ３.８３；Ｎ１１.９６；Ｉ２
１.６８；Ｈ2Ｏ０.１８、 実測値:Ｃ５１.１９；Ｈ３.７７；Ｎ１１.８９；Ｉ２
１.８６；Ｈ2Ｏ０.１８。
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル 無水塩化メチレン(４ml)中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物(４.０２ml、24.０ミリモル)を塩化メチレン
(３０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒドロキ
シ−１,２−シクロブタン−ジメタノール・ジベンゾエ
ートエステル(６.８０g、２０.０ミリモル)およびピリ
ジン(２.５６ml、３０.０ミリモル)の溶液に、氷浴で冷
却しながら５分間かけて滴下する。２０分後、氷を加え
て反応を停止し、塩化メチレンで洗浄して分液ロートに
入れ、冷水(２×３０ml)、５％重硫酸ナトリウム(３０m
l)および水(３０ml)で洗浄する。各水性層を少量の塩化
メチレンですすぎ、それを前述の塩化メチレン層に加え
る。塩化メチレン層を撹拌しながら５分間硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。混合物を濾過し、硫酸マグネシウムを
塩化メチレンで３回洗浄する。塩化メチレン濾液の合計
量は約７５mlである(トリフルオロメタン−スルホネー
ト中０.２５Ｍ)。６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミ
ン,イオン(１-),トリエチル(フェニルメチル)アンモニ
ウム(１：１)塩(１０.４９g、２２.０ミリモル)を加
え、懸濁液を室温で撹拌する。６時間後、混合物を濾過
し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発さ
せる。残渣を水(５０ml)と酢酸エチル(１００ml)に加え
る。水性層を分離し、酢酸エチル層を水(３×５０ml)、
３０％リン酸(２×１０ml)、水(５０ml)、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液(３０ml)および食塩水(２０ml)、食塩水
(１０ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで５分
間乾燥し、活性炭(Ｄacro、微細粉)１０gを加える。混
合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、フィルター
ケーキを酢酸エチルで５回洗浄する。濾液を蒸発して、
泡状物(１１.６７g)を得る。残渣を塩化メチレン(１０m
l)と無水エタノール(１０ml)から蒸発して固体を得る。
この固体をスチームバス上で無水エタノール(８０ml、
７ml／gの泡状物)とともに加熱して２分間沸騰させる。
混合物を室温に３時間維持し、濾過し、９５％冷エタノ
ールで２回洗浄する。固体を一夜真空乾燥して、所望生
成物(８.０７g)を得る。m.p.１４８〜１４９℃、[α]D
＝−２０.５゜、ＴＬＣ(シリカゲル,酢酸エチル,Ｒｆ＝
０.６５)。 元素分析(Ｃ25Ｈ22ＩＮ5Ｏ4・０.０６Ｈ2Ｏ・０.０２Ｃ
2Ｈ5ＯＨとして)： 計算値:Ｃ５１.３８；Ｈ３.８３；Ｎ１１.９６；Ｉ２
１.６８；Ｈ2Ｏ０.１８、 実測値:Ｃ５１.１９；Ｈ３.７７；Ｎ１１.８９；Ｉ２
１.８６；Ｈ2Ｏ０.１８。
【００３０】ｄ)[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミ
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン ナトリウムメトキシドの溶液(５.３ml、３.９モル、ナ
トリウム／メタノールから調製)をシリンジにて無水メ
タノール(４０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−
(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−
１,２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエ
ステル(８.０g、１３.７ミリモル)の懸濁液に加える。
混合物を１.５時間還流する。溶液を１ＮＨＣｌ(１０.
１ml)で中和してｐＨ７にする。メタノールを蒸発して
[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノールを含有する反応混合物を得る。この水性混
合物を水で洗浄(２×８ml)して分液ロートに入れ、濃塩
酸(３.６ml、４３.９ミリモル)で酸性化して約ｐＨ０.
５にする。混合物を塩化メチレン(３×１５ml)で洗浄し
てメチルベンゾエートを除去し、水性層を２,３分間回
転蒸発していくらかの残留塩化メチレンを除去する。水
性層を９５゜油浴で３時間加熱する。水酸化ナトリウム
(１０.６ml、４Ｎ)を加えてｐＨ７に調節する。急速に
結晶が形成される。混合物を室温までゆっくりと放置冷
却する。室温で一夜静置後、混合物を０℃で１時間冷却
し、濾過し、次いで冷水で洗浄する。湿潤生成物を水３
５mlで洗浄して２５０mlフラスコに入れる。混合物を加
熱して沸騰させ、水(３０ml)を加えてすべての生成物を
溶解する。溶液を室温で３時間、０℃で１時間保持す
る。結晶を濾過し、冷水で洗浄し、五酸化リン上で減圧
乾燥して所望生成物(３.４g)を得る。m.p.約２９０℃
(分解)、[α]D＝−２４.４゜(ｃ＝１,ジメチルスルホキ
シド)，＋２５．３°(ｃ＝１，０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム）、ＴＬＣ(シリカゲル,テトラヒドロフラン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム＝６：３：１,Ｒｆ＝０.４
５)。 元素分析(Ｃ11Ｈ15ＩＮ5Ｏ3・１.０４Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ４６.５１；Ｈ６.０６；Ｎ２４.６５；Ｈ2Ｏ
６.６０、 実測値:Ｃ４６.７１；Ｈ６.０２；Ｎ２４.８８；Ｈ2Ｏ
６.６２。
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン ナトリウムメトキシドの溶液(５.３ml、３.９モル、ナ
トリウム／メタノールから調製)をシリンジにて無水メ
タノール(４０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−
(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−
１,２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエ
ステル(８.０g、１３.７ミリモル)の懸濁液に加える。
混合物を１.５時間還流する。溶液を１ＮＨＣｌ(１０.
１ml)で中和してｐＨ７にする。メタノールを蒸発して
[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノールを含有する反応混合物を得る。この水性混
合物を水で洗浄(２×８ml)して分液ロートに入れ、濃塩
酸(３.６ml、４３.９ミリモル)で酸性化して約ｐＨ０.
５にする。混合物を塩化メチレン(３×１５ml)で洗浄し
てメチルベンゾエートを除去し、水性層を２,３分間回
転蒸発していくらかの残留塩化メチレンを除去する。水
性層を９５゜油浴で３時間加熱する。水酸化ナトリウム
(１０.６ml、４Ｎ)を加えてｐＨ７に調節する。急速に
結晶が形成される。混合物を室温までゆっくりと放置冷
却する。室温で一夜静置後、混合物を０℃で１時間冷却
し、濾過し、次いで冷水で洗浄する。湿潤生成物を水３
５mlで洗浄して２５０mlフラスコに入れる。混合物を加
熱して沸騰させ、水(３０ml)を加えてすべての生成物を
溶解する。溶液を室温で３時間、０℃で１時間保持す
る。結晶を濾過し、冷水で洗浄し、五酸化リン上で減圧
乾燥して所望生成物(３.４g)を得る。m.p.約２９０℃
(分解)、[α]D＝−２４.４゜(ｃ＝１,ジメチルスルホキ
シド)，＋２５．３°(ｃ＝１，０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム）、ＴＬＣ(シリカゲル,テトラヒドロフラン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム＝６：３：１,Ｒｆ＝０.４
５)。 元素分析(Ｃ11Ｈ15ＩＮ5Ｏ3・１.０４Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ４６.５１；Ｈ６.０６；Ｎ２４.６５；Ｈ2Ｏ
６.６０、 実測値:Ｃ４６.７１；Ｈ６.０２；Ｎ２４.８８；Ｈ2Ｏ
６.６２。
【００３１】実施例２ [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステルの製造 ａ)６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１
−),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩 乳鉢と乳棒ですり潰した６−ヨード−９Ｈ−プリン−２
−アミン(１３３g、５１０ミリモル)を１.５リットルジ
クロロメタンで洗浄して２リットルポットに入れる。水
性水酸化テトラブチルアンモニウム(１.５３Ｍ、３３３
ml、５１０ミリモル)を加え、混合物を機械的に３０分
間撹拌する。次いで、混合物をセライトで濾過し、塩化
メチレンで５回洗浄し、塩化メチレン層を分離し、乾燥
(ＭｇＳＯ４)し、蒸発する。残渣をトルエン(３００ml)
から蒸発する。残渣に酢酸エチル１リットルを加え、短
時間加熱して２相混合物を形成する。この混合物を室温
で３０分間機械的に撹拌する。得られる結晶を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、一夜減圧乾燥して生成物(２１３.
５g)を得る。この物質(２０g)を五酸化リン上で５０℃
でさらに一夜減圧乾燥して６−ヨード−９Ｈ−プリン−
２−アミン,(１−),テトラブチルアンモニウム(１：１)
塩を得る。m.p.１１４〜１１６℃。 元素分析(Ｃ5Ｈ3ＩＮ5・Ｃ16Ｈ36Ｎ・０.１３Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値:Ｃ４９.９６；Ｈ７.８４；Ｎ１６.６５；Ｉ２
５.１４；Ｈ2Ｏ０.４６、 実測値:Ｃ５０.１７；Ｈ７.９１；Ｎ１６.８６；Ｉ２
５.３３；Ｈ2Ｏ０.４８。
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステルの製造 ａ)６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１
−),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩 乳鉢と乳棒ですり潰した６−ヨード−９Ｈ−プリン−２
−アミン(１３３g、５１０ミリモル)を１.５リットルジ
クロロメタンで洗浄して２リットルポットに入れる。水
性水酸化テトラブチルアンモニウム(１.５３Ｍ、３３３
ml、５１０ミリモル)を加え、混合物を機械的に３０分
間撹拌する。次いで、混合物をセライトで濾過し、塩化
メチレンで５回洗浄し、塩化メチレン層を分離し、乾燥
(ＭｇＳＯ４)し、蒸発する。残渣をトルエン(３００ml)
から蒸発する。残渣に酢酸エチル１リットルを加え、短
時間加熱して２相混合物を形成する。この混合物を室温
で３０分間機械的に撹拌する。得られる結晶を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、一夜減圧乾燥して生成物(２１３.
５g)を得る。この物質(２０g)を五酸化リン上で５０℃
でさらに一夜減圧乾燥して６−ヨード−９Ｈ−プリン−
２−アミン,(１−),テトラブチルアンモニウム(１：１)
塩を得る。m.p.１１４〜１１６℃。 元素分析(Ｃ5Ｈ3ＩＮ5・Ｃ16Ｈ36Ｎ・０.１３Ｈ2Ｏとし
て)： 計算値:Ｃ４９.９６；Ｈ７.８４；Ｎ１６.６５；Ｉ２
５.１４；Ｈ2Ｏ０.４６、 実測値:Ｃ５０.１７；Ｈ７.９１；Ｎ１６.８６；Ｉ２
５.３３；Ｈ2Ｏ０.４８。
【００３２】ｂ)[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル [１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒドロキシ−１,２−
シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル
(３.４０g、１０.０ミリモル)を塩化メチレン(１５ml)
に溶解し、氷浴で冷却する。ピリジン(１.２８ml、１
５.０ミリモル)を加える。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物(２.０１ml、１２.０ミリモル)をシリンジにて
滴下ロート中の塩化メチレン(３ml)に加える。該トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を冷反応混合物に
５分間かけて滴下する。２５分後に２０℃以下の温度で
反応が完了する。反応混合物に氷を加えて反応を停止
し、塩化メチレンで１００mlに希釈する。有機層を各２
５mlの氷水(２回)、冷５％重硫酸ナトリウムおよび氷水
で洗浄する。各有機層を塩化メチレン(２ml)で逆洗浄す
る。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過後、氷浴上で溶液を完全に蒸発して流動性のオイルを
得る。
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル [１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒドロキシ−１,２−
シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル
(３.４０g、１０.０ミリモル)を塩化メチレン(１５ml)
に溶解し、氷浴で冷却する。ピリジン(１.２８ml、１
５.０ミリモル)を加える。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物(２.０１ml、１２.０ミリモル)をシリンジにて
滴下ロート中の塩化メチレン(３ml)に加える。該トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を冷反応混合物に
５分間かけて滴下する。２５分後に２０℃以下の温度で
反応が完了する。反応混合物に氷を加えて反応を停止
し、塩化メチレンで１００mlに希釈する。有機層を各２
５mlの氷水(２回)、冷５％重硫酸ナトリウムおよび氷水
で洗浄する。各有機層を塩化メチレン(２ml)で逆洗浄す
る。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過後、氷浴上で溶液を完全に蒸発して流動性のオイルを
得る。
【００３３】６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,
(１−),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩(６.０２
g、１２ミリモル、５０℃にて五酸化リン上減圧乾燥、
０.１３Ｍ％水分)を塩化メチレン(７ml)に溶解し、氷浴
で冷却する。上記トリフルオロメタンスルホニルオキシ
物質を塩化メチレン(５×１ml)で洗浄して、この溶液に
加える。３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温
で一夜撹拌する。沈殿が形成される。塩化メチレンを蒸
発し、残渣をスチームバスで短時間加熱して、酢酸エチ
ル(５０ml)に加える。混合物をトルエン(５０ml)で希釈
し、３０％リン酸(２５および１０ml)と水(６×１５０m
l)で洗浄する。次いで、有機層を５％重炭酸ナトリウム
(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、次いで、乾燥
(硫酸マグネシウム)する。無水溶液に活性炭(Ｄacro、
５g)を加え、３０分間撹拌し、セライトで濾過する。フ
ィルターケーキを酢酸エチル(５×１０ml)で洗浄する。
濾液を蒸発して粗生成物(５.５１g)を得る。
(１−),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩(６.０２
g、１２ミリモル、５０℃にて五酸化リン上減圧乾燥、
０.１３Ｍ％水分)を塩化メチレン(７ml)に溶解し、氷浴
で冷却する。上記トリフルオロメタンスルホニルオキシ
物質を塩化メチレン(５×１ml)で洗浄して、この溶液に
加える。３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温
で一夜撹拌する。沈殿が形成される。塩化メチレンを蒸
発し、残渣をスチームバスで短時間加熱して、酢酸エチ
ル(５０ml)に加える。混合物をトルエン(５０ml)で希釈
し、３０％リン酸(２５および１０ml)と水(６×１５０m
l)で洗浄する。次いで、有機層を５％重炭酸ナトリウム
(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、次いで、乾燥
(硫酸マグネシウム)する。無水溶液に活性炭(Ｄacro、
５g)を加え、３０分間撹拌し、セライトで濾過する。フ
ィルターケーキを酢酸エチル(５×１０ml)で洗浄する。
濾液を蒸発して粗生成物(５.５１g)を得る。
【００３４】残渣を無水エタノール(９０ml)とともにス
チームバス上で加熱して沸騰させる。加熱により油状物
として形成した生成物が沸騰混合物中で結晶化する。熱
混合物を室温まで放冷し、４時間静置し、０℃で一夜保
持する。結晶を濾過し、９５％冷エタノール(２×２０m
l)で洗浄し、減圧乾燥して物質(４.４３g)を得る。m.p.
１４８〜１４９℃。この物質(１.０g)を塩化メチレン
(３ml)に溶解し、無水エタノール(１０ml)で希釈する。
溶液が濁るまで減圧乾燥する。それをスチームバス上で
短時間加熱し、室温で２時間保持する。０℃で一夜保持
し、生成物を濾過し、９５％冷エタノールで２回洗浄
し、減圧乾燥して所望生成物(０.９４６g)を得る。m.p.
１４９〜１５０℃、[α]D＝−２０.５゜(ｃ＝１，クロ
ロホルム）、ＴＬＣ(シリカゲル,エタノール,Ｒｆ＝０.５
９)。 元素分析(Ｃ25Ｈ22ＩＮ5Ｏ4・０.１３Ｈ2Ｏ・０.１５Ｃ
2Ｈ5ＯＨとして)： 計算値:Ｃ５１.２８；Ｈ３.９４；Ｎ１１.８２；Ｉ２
１.４１；Ｈ2Ｏ０.４、 実測値:Ｃ５１.４６；Ｈ３.７５；Ｎ１１.７６；Ｉ２
１.０９；Ｈ2Ｏ０.４。
チームバス上で加熱して沸騰させる。加熱により油状物
として形成した生成物が沸騰混合物中で結晶化する。熱
混合物を室温まで放冷し、４時間静置し、０℃で一夜保
持する。結晶を濾過し、９５％冷エタノール(２×２０m
l)で洗浄し、減圧乾燥して物質(４.４３g)を得る。m.p.
１４８〜１４９℃。この物質(１.０g)を塩化メチレン
(３ml)に溶解し、無水エタノール(１０ml)で希釈する。
溶液が濁るまで減圧乾燥する。それをスチームバス上で
短時間加熱し、室温で２時間保持する。０℃で一夜保持
し、生成物を濾過し、９５％冷エタノールで２回洗浄
し、減圧乾燥して所望生成物(０.９４６g)を得る。m.p.
１４９〜１５０℃、[α]D＝−２０.５゜(ｃ＝１，クロ
ロホルム）、ＴＬＣ(シリカゲル,エタノール,Ｒｆ＝０.５
９)。 元素分析(Ｃ25Ｈ22ＩＮ5Ｏ4・０.１３Ｈ2Ｏ・０.１５Ｃ
2Ｈ5ＯＨとして)： 計算値:Ｃ５１.２８；Ｈ３.９４；Ｎ１１.８２；Ｉ２
１.４１；Ｈ2Ｏ０.４、 実測値:Ｃ５１.４６；Ｈ３.７５；Ｎ１１.７６；Ｉ２
１.０９；Ｈ2Ｏ０.４。
【００３５】実施例３ [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−メ
トキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタ
ンジメタノールの製造 この中間体の分析的に純粋なサンプルを以下のようにし
て製造する。メタノール(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２
β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリ
ン−９−イル)−１,２−シクロブタンジメタノール・ジ
ベンゾエートエステル(２.９１５g、５ミリモル)および
ナトリウムメトキシド(０.３５ml、メタノール中４.６
３Ｍ、１.６２ミリモル)の懸濁液を窒素下、室温で撹拌
する。３.５時間後、透明溶液を得る。４.５時間後、ナ
トリウムメトキシド(１.５ml、メタノール中４.６３
Ｍ、６.９ミリモル)を加え、混合物を６５℃で５時間加
熱する。混合物を室温まで冷却し、酢酸を加える(０.４
８g、８ミリモル、電極で測定したｐＨは約８.５であ
り、湿潤ｐＨ試験紙では約５である)。溶媒を減圧蒸発
し、残渣をアセトン(１５ml)中で加熱し、濾過する。不
溶性の物質をアセトンで洗浄する。溶媒を濾液から除去
し、残渣をヘキサン(５ml)で３回洗浄する。不溶性部分
を熱アセトン(１５ml)で再溶解する。生成物が析出す
る。氷浴中で一夜静置後、固体を濾過し、アセトン(５m
l)で洗浄し、五酸化リン上で３時間減圧乾燥して粗生成
物(１.０４g)を得る。２日後、生成物の第２クロップ
(０.２３６g)を母液から得る。これらの２つのクロップ
を合わせ、不純生成物１.２３６gを熱酢酸エチル(１５m
l)に溶解する。シリカゲル(ＥＭ−６０,６０g)を加え、
溶媒を回転蒸発して除去する。この吸着した物質を次い
でシリカゲルカラム(約２５×２５０mm)に装填し、酢酸
エチル(１００ml)、１０％エタノール／酢酸エチル(１
７００ml)および２０％エタノール／酢酸エチル(１１０
０ml)で連続的に溶離する。ＴＬＣ均質物質画分を合わ
せ、溶媒を除去して所望生成物(０.７g)を得る。固体を
アセトン(１５ml)中で加熱し、次いで、室温で７時間静
置する。生成物を濾過紙、アセトンで洗浄し、五酸化リ
ン上で１５時間減圧乾燥して所望生成物(０.５５g)を得
る。m.p.１４４〜１４５℃、[α]D＝−２１.４゜(ｃ＝
１,ジメチルスルホキシド)、ＴＬＣ(シリカゲル,エタノ
ール：ヘキサン＝１：１,Ｒｆ＝０.５)。 元素分析(Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ3として)： 計算値:Ｃ５１.６１；Ｈ６.１３；Ｎ２５.０７、 実測値:Ｃ５１.５２；Ｈ６.０７；Ｎ２５.２８。
トキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタ
ンジメタノールの製造 この中間体の分析的に純粋なサンプルを以下のようにし
て製造する。メタノール(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２
β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリ
ン−９−イル)−１,２−シクロブタンジメタノール・ジ
ベンゾエートエステル(２.９１５g、５ミリモル)および
ナトリウムメトキシド(０.３５ml、メタノール中４.６
３Ｍ、１.６２ミリモル)の懸濁液を窒素下、室温で撹拌
する。３.５時間後、透明溶液を得る。４.５時間後、ナ
トリウムメトキシド(１.５ml、メタノール中４.６３
Ｍ、６.９ミリモル)を加え、混合物を６５℃で５時間加
熱する。混合物を室温まで冷却し、酢酸を加える(０.４
８g、８ミリモル、電極で測定したｐＨは約８.５であ
り、湿潤ｐＨ試験紙では約５である)。溶媒を減圧蒸発
し、残渣をアセトン(１５ml)中で加熱し、濾過する。不
溶性の物質をアセトンで洗浄する。溶媒を濾液から除去
し、残渣をヘキサン(５ml)で３回洗浄する。不溶性部分
を熱アセトン(１５ml)で再溶解する。生成物が析出す
る。氷浴中で一夜静置後、固体を濾過し、アセトン(５m
l)で洗浄し、五酸化リン上で３時間減圧乾燥して粗生成
物(１.０４g)を得る。２日後、生成物の第２クロップ
(０.２３６g)を母液から得る。これらの２つのクロップ
を合わせ、不純生成物１.２３６gを熱酢酸エチル(１５m
l)に溶解する。シリカゲル(ＥＭ−６０,６０g)を加え、
溶媒を回転蒸発して除去する。この吸着した物質を次い
でシリカゲルカラム(約２５×２５０mm)に装填し、酢酸
エチル(１００ml)、１０％エタノール／酢酸エチル(１
７００ml)および２０％エタノール／酢酸エチル(１１０
０ml)で連続的に溶離する。ＴＬＣ均質物質画分を合わ
せ、溶媒を除去して所望生成物(０.７g)を得る。固体を
アセトン(１５ml)中で加熱し、次いで、室温で７時間静
置する。生成物を濾過紙、アセトンで洗浄し、五酸化リ
ン上で１５時間減圧乾燥して所望生成物(０.５５g)を得
る。m.p.１４４〜１４５℃、[α]D＝−２１.４゜(ｃ＝
１,ジメチルスルホキシド)、ＴＬＣ(シリカゲル,エタノ
ール：ヘキサン＝１：１,Ｒｆ＝０.５)。 元素分析(Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ3として)： 計算値:Ｃ５１.６１；Ｈ６.１３；Ｎ２５.０７、 実測値:Ｃ５１.５２；Ｈ６.０７；Ｎ２５.２８。
【００３６】実施例４ [１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,３−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン
(１-),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩 水酸化テトラブチルアンモニウム(１.５３Ｍ、２.５m
l、３.８３ミリモル)の水溶液を塩化メチレン(４０ml)
中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(１.６９
g、１０ミリモル)のスラリーに周囲温度で滴下する。１
０分後、２相溶液を焼結ガラスロートを通して吸引濾過
して少量の不溶性固体を除去する。濾液を分液ロートに
移し、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過する。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル(２０ml)
でトリチュレートし、濾過する。生成物を五酸化リン上
で周囲温度で５時間減圧乾燥して所望生成物(３.４１g)
を得る。m.p.８９℃以上。 元素分析(Ｃ21Ｈ39Ｎ6Ｃｌ・０.６５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５９.６６；Ｈ９.６１；Ｎ１９.８８；Ｃｌ
８.３９；Ｈ2Ｏ２.７９、 実測値:Ｃ５９.２２；Ｈ９.８８；Ｎ１９.８６；Ｃｌ
８.７４；Ｈ2Ｏ２.７７。
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン
(１-),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩 水酸化テトラブチルアンモニウム(１.５３Ｍ、２.５m
l、３.８３ミリモル)の水溶液を塩化メチレン(４０ml)
中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(１.６９
g、１０ミリモル)のスラリーに周囲温度で滴下する。１
０分後、２相溶液を焼結ガラスロートを通して吸引濾過
して少量の不溶性固体を除去する。濾液を分液ロートに
移し、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過する。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル(２０ml)
でトリチュレートし、濾過する。生成物を五酸化リン上
で周囲温度で５時間減圧乾燥して所望生成物(３.４１g)
を得る。m.p.８９℃以上。 元素分析(Ｃ21Ｈ39Ｎ6Ｃｌ・０.６５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５９.６６；Ｈ９.６１；Ｎ１９.８８；Ｃｌ
８.３９；Ｈ2Ｏ２.７９、 実測値:Ｃ５９.２２；Ｈ９.８８；Ｎ１９.８６；Ｃｌ
８.７４；Ｈ2Ｏ２.７７。
【００３７】ｂ)[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−
アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル 無水塩化メチレン(１０ml)中のトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(５.９７ml、３５.５ミリモル)を塩化メチ
レン(４５ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒド
ロキシ−１,２−シクロブタン−ジメタノール・ジベン
ゾエートエステル(１０.０６g、２９.６ミリモル)およ
びピリジン(３.７ml、４４.４ミリモル)の溶液に、氷浴
で冷却しながら５分間かけて滴下する。２０分後、氷を
加えて反応を停止し、塩化メチレンで洗浄して分液ロー
トに入れ、冷水(２×１００ml)、５％重硫酸ナトリウム
(１５０ml)および氷水(１００ml)で洗浄する。各水性層
を塩化メチレン(１０ml)で洗浄し、それを前述の塩化メ
チレン層に加える。僅かに着色し、濁った塩化メチレン
層を撹拌しながら２０分間硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過してほとんど透明の溶液を得る。溶媒を蒸発して２
５mlにし、次いで、溶液を無水塩化メチレンで希釈して
１０１mlにし、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化
合物の０.２９モル溶液を得る。溶液をアルゴン下、−
２０℃にて硫酸マグネシウム上に保持する。６−クロロ
−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１-),テトラブチ
ルアンモニウム(１：１)塩(２.４７g、６ミリモル)を上
記トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物(１７.２
ml、塩化メチレン中０.２９Ｍ、５ミリモル)に加え、懸
濁液を室温で撹拌する。６時間後、反応フラスコを−２
０℃に一夜保持する。室温まで暖めた後、混合物を濾過
する。濾液にベイカーシリカゲル(６０〜２００メッシ
ュ、１０ml)を加え、溶媒を減圧除去する。固体をシリ
カゲルカラム(２５×２６０mm、２５％酢酸エチル／ヘ
キサンで調製)に装填する。生成物を２５％、５０％お
よび７５％酢酸エチル／ヘキサン(各１００ml)ならびに
酢酸エチル(３００ml)で連続的に溶離し、５０ml画分を
集める。画分９〜１２(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチ
ル、Ｒｆ＝０.５６)を合わせ、蒸発して所望生成物(１.
５４g)を得る。
アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル 無水塩化メチレン(１０ml)中のトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(５.９７ml、３５.５ミリモル)を塩化メチ
レン(４５ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−ヒド
ロキシ−１,２−シクロブタン−ジメタノール・ジベン
ゾエートエステル(１０.０６g、２９.６ミリモル)およ
びピリジン(３.７ml、４４.４ミリモル)の溶液に、氷浴
で冷却しながら５分間かけて滴下する。２０分後、氷を
加えて反応を停止し、塩化メチレンで洗浄して分液ロー
トに入れ、冷水(２×１００ml)、５％重硫酸ナトリウム
(１５０ml)および氷水(１００ml)で洗浄する。各水性層
を塩化メチレン(１０ml)で洗浄し、それを前述の塩化メ
チレン層に加える。僅かに着色し、濁った塩化メチレン
層を撹拌しながら２０分間硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過してほとんど透明の溶液を得る。溶媒を蒸発して２
５mlにし、次いで、溶液を無水塩化メチレンで希釈して
１０１mlにし、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化
合物の０.２９モル溶液を得る。溶液をアルゴン下、−
２０℃にて硫酸マグネシウム上に保持する。６−クロロ
−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１-),テトラブチ
ルアンモニウム(１：１)塩(２.４７g、６ミリモル)を上
記トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物(１７.２
ml、塩化メチレン中０.２９Ｍ、５ミリモル)に加え、懸
濁液を室温で撹拌する。６時間後、反応フラスコを−２
０℃に一夜保持する。室温まで暖めた後、混合物を濾過
する。濾液にベイカーシリカゲル(６０〜２００メッシ
ュ、１０ml)を加え、溶媒を減圧除去する。固体をシリ
カゲルカラム(２５×２６０mm、２５％酢酸エチル／ヘ
キサンで調製)に装填する。生成物を２５％、５０％お
よび７５％酢酸エチル／ヘキサン(各１００ml)ならびに
酢酸エチル(３００ml)で連続的に溶離し、５０ml画分を
集める。画分９〜１２(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチ
ル、Ｒｆ＝０.５６)を合わせ、蒸発して所望生成物(１.
５４g)を得る。
【００３８】ｃ)[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−
アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール ナトリウムメトキシドの溶液(０.３９Ｍメタノール溶
液、０.０８１ml、０.３２ミリモル)をシリンジにて無
水メタノール(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−
３−(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル)−１,２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエー
トエステル(１.５４g、３.１４ミリモル）の懸濁液に加
える。室温で２時間撹拌後、混合物を−２０℃で２日間
保持する。さらに室温で２時間撹拌するうちに生成物は
結晶化する。混合物を０℃で３時間静置する。固体を濾
過紙、冷メタノールで洗浄し、減圧乾燥して所望生成物
（０.５２g)を得る。m.p.１９８〜２０１℃、ＴＬＣ(シ
リカゲル,エタノール：酢酸エチル＝１：９,Ｒｆ＝０.
４９)。 元素分析(Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2として)： 計算値:Ｃ４６.４３；Ｈ４.９９；Ｎ２４.６１；Ｃｌ１
２.４６;Ｈ2Ｏ０.３０、 実測値:Ｃ４６.８１；Ｈ５.０１；Ｎ２４.２４；Ｃｌ１
２.５４；Ｈ2Ｏ０.３６。
アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール ナトリウムメトキシドの溶液(０.３９Ｍメタノール溶
液、０.０８１ml、０.３２ミリモル)をシリンジにて無
水メタノール(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−
３−(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル)−１,２−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエー
トエステル(１.５４g、３.１４ミリモル）の懸濁液に加
える。室温で２時間撹拌後、混合物を−２０℃で２日間
保持する。さらに室温で２時間撹拌するうちに生成物は
結晶化する。混合物を０℃で３時間静置する。固体を濾
過紙、冷メタノールで洗浄し、減圧乾燥して所望生成物
（０.５２g)を得る。m.p.１９８〜２０１℃、ＴＬＣ(シ
リカゲル,エタノール：酢酸エチル＝１：９,Ｒｆ＝０.
４９)。 元素分析(Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2として)： 計算値:Ｃ４６.４３；Ｈ４.９９；Ｎ２４.６１；Ｃｌ１
２.４６;Ｈ2Ｏ０.３０、 実測値:Ｃ４６.８１；Ｈ５.０１；Ｎ２４.２４；Ｃｌ１
２.５４；Ｈ2Ｏ０.３６。
【００３９】ｄ)[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミ
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノールと２ＮＨＣｌの混合物を窒素下、９５℃で
加熱する。１時間後、混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム
(約０.６ml)で中和し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム
２,３滴でｐＨを約８にする。濃厚な白色沈殿が形成す
る。混合物を氷浴上で約１.５時間撹拌し、濾過紙、氷
冷水(２ml)で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥して所望
生成物を得る。
ノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノールと２ＮＨＣｌの混合物を窒素下、９５℃で
加熱する。１時間後、混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム
(約０.６ml)で中和し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム
２,３滴でｐＨを約８にする。濃厚な白色沈殿が形成す
る。混合物を氷浴上で約１.５時間撹拌し、濾過紙、氷
冷水(２ml)で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥して所望
生成物を得る。
【００４０】実施例５ [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステルの製造 ａ)[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−[[(４−ニトロフェ
ニル)スルホニル]オキシ]−１,２−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル 塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル(５.９g、２４.０ミ
リモル)をピリジン(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３
β)]−３−ヒドロキシ−１,２−シクロブタンジメタノ
ール・ジベンゾエートエステル(６.８g、２０.０ミリモ
ル)の溶液に加える。室温で一夜撹拌後、水(８ml)を加
え、混合物を１時間撹拌する。ピリジンを蒸発して残渣
を酢酸エチル(１５０ml)で処理する。混合物を水、１％
塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム、水および食塩水で連
続的に洗浄する。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、活
性炭とともに１５分間撹拌し、セライトで濾過する。溶
媒を蒸発して、粗生成物(８.７g)を得る。この粗固体を
エーテル(２５ml)でトリチュレートし、次いで、１時間
撹拌する。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾
燥して[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−[[(４−ニトロ
フェニル)スルホニル]オキシ]−１,２−シクロブタンジ
メタノール・ジベンゾエートエステル(７.８９g)を得
る。m.p.１００〜１０１℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ23ＮＯ9Ｓ・０.１１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５９.１９；Ｈ４.４４；Ｎ２.６５；Ｓ６.０
８；Ｈ2Ｏ０.３９、 実測値:Ｃ５９.１７；Ｈ４.０２；Ｎ２.６１；Ｓ６.１
９；Ｈ2Ｏ０.３９。
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステルの製造 ａ)[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−[[(４−ニトロフェ
ニル)スルホニル]オキシ]−１,２−シクロブタンジメタ
ノール・ジベンゾエートエステル 塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル(５.９g、２４.０ミ
リモル)をピリジン(２０ml)中の[１Ｓ−(１α,２β,３
β)]−３−ヒドロキシ−１,２−シクロブタンジメタノ
ール・ジベンゾエートエステル(６.８g、２０.０ミリモ
ル)の溶液に加える。室温で一夜撹拌後、水(８ml)を加
え、混合物を１時間撹拌する。ピリジンを蒸発して残渣
を酢酸エチル(１５０ml)で処理する。混合物を水、１％
塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム、水および食塩水で連
続的に洗浄する。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、活
性炭とともに１５分間撹拌し、セライトで濾過する。溶
媒を蒸発して、粗生成物(８.７g)を得る。この粗固体を
エーテル(２５ml)でトリチュレートし、次いで、１時間
撹拌する。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾
燥して[１Ｓ−(１α,２β,３β)]−３−[[(４−ニトロ
フェニル)スルホニル]オキシ]−１,２−シクロブタンジ
メタノール・ジベンゾエートエステル(７.８９g)を得
る。m.p.１００〜１０１℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ23ＮＯ9Ｓ・０.１１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５９.１９；Ｈ４.４４；Ｎ２.６５；Ｓ６.０
８；Ｈ2Ｏ０.３９、 実測値:Ｃ５９.１７；Ｈ４.０２；Ｎ２.６１；Ｓ６.１
９；Ｈ2Ｏ０.３９。
【００４１】ｂ)[１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル ６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１-),
トリエチル(フェニルメチル)アンモニウム(１：１)塩
(４.９７g、１１.０ミリモル)をアセトニトリル(２０m
l)中のａ項の生成物(５.２５g、１０.０ミリモル)に加
え、混合物を８.５時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣
を酢酸エチル(２００ml)に加える。溶液を水(４×２０
０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を蒸
発する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー(２５×２００mmカラム)で精製する。生成物を各
５００mlの１０％,３０％,６０％および８０％酢酸エチ
ル／ヘキサン、次いで酢酸エチル(５００ml)で連続的に
溶離する。生成物含有画分を合わせ、蒸発して所望生成
物(３.７３g)を得る。
アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２
−シクロブタンジメタノール・ジベンゾエートエステル ６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イオン(１-),
トリエチル(フェニルメチル)アンモニウム(１：１)塩
(４.９７g、１１.０ミリモル)をアセトニトリル(２０m
l)中のａ項の生成物(５.２５g、１０.０ミリモル)に加
え、混合物を８.５時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣
を酢酸エチル(２００ml)に加える。溶液を水(４×２０
０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を蒸
発する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー(２５×２００mmカラム)で精製する。生成物を各
５００mlの１０％,３０％,６０％および８０％酢酸エチ
ル／ヘキサン、次いで酢酸エチル(５００ml)で連続的に
溶離する。生成物含有画分を合わせ、蒸発して所望生成
物(３.７３g)を得る。
【００４２】実施例６ [１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,３−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,
３−ビス[(ベンゾイルオキシ)メチル]シクロブチル]−
１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステル(１.７５５g、
３.０ミリモル)および５７％水性酢酸の混合物を窒素雰
囲気下、１００℃に加熱する。４.５時間後、溶液を冷
却し、重炭酸ナトリウム(２５２mg、３.０ミリモル)で
処理する。溶媒を回転蒸発器で蒸発し、残渣を１時間減
圧乾燥する。固体を水(１０ml)で処理し、濾過し、水で
洗浄する。生成物を一夜減圧乾燥する。固体を水性重炭
酸ナトリウム(１０ml)でスラリーにする。４５分間撹拌
後、固体を濾過し、五酸化リン上で減圧乾燥して粗生成
物(１.４g)を得る。粗生成物の酢酸エチル溶液をシリカ
ゲルカラム(２００ml、ヘキサンで調製)に装填する。カ
ラムを酢酸エチル(１００ml)、１０％メタノール／酢酸
エチル(１.５l)および５０％メタノール／酢酸エチル
(５００ml)で連続的に溶離する。カラムの黄色バンドが
溶離開始すると同時に画分(各約３５ml)を集める。画分
３〜１７から生成物(１.１g)を明黄色固体として得る。
酢酸エチルから結晶化し、次いで、アセトン／水から再
結晶して分析用サンプルを得、純生成物を得る。m.p.１
６０〜１６１℃、[α]D＝−１１.５゜(ｃ＝１,ジメチル
ホルムアミド)、ＴＬＣ(シリカゲル,メタノール：塩化
メチレン＝１：９,Ｒｆ＝０.４３)。 元素分析(Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ5・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.２３；Ｈ５.０１；Ｎ１４.５２；Ｈ2Ｏ
１.８７、 実測値:Ｃ６２.００；Ｈ４.６８；Ｎ１４.５６；Ｈ2Ｏ
１.５９。
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒド
ロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,
３−ビス[(ベンゾイルオキシ)メチル]シクロブチル]−
１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン [１Ｓ−(１α,２β,３α)]−３−(２−アミノ−６−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル)−１,２−シクロブタン
ジメタノール・ジベンゾエートエステル(１.７５５g、
３.０ミリモル)および５７％水性酢酸の混合物を窒素雰
囲気下、１００℃に加熱する。４.５時間後、溶液を冷
却し、重炭酸ナトリウム(２５２mg、３.０ミリモル)で
処理する。溶媒を回転蒸発器で蒸発し、残渣を１時間減
圧乾燥する。固体を水(１０ml)で処理し、濾過し、水で
洗浄する。生成物を一夜減圧乾燥する。固体を水性重炭
酸ナトリウム(１０ml)でスラリーにする。４５分間撹拌
後、固体を濾過し、五酸化リン上で減圧乾燥して粗生成
物(１.４g)を得る。粗生成物の酢酸エチル溶液をシリカ
ゲルカラム(２００ml、ヘキサンで調製)に装填する。カ
ラムを酢酸エチル(１００ml)、１０％メタノール／酢酸
エチル(１.５l)および５０％メタノール／酢酸エチル
(５００ml)で連続的に溶離する。カラムの黄色バンドが
溶離開始すると同時に画分(各約３５ml)を集める。画分
３〜１７から生成物(１.１g)を明黄色固体として得る。
酢酸エチルから結晶化し、次いで、アセトン／水から再
結晶して分析用サンプルを得、純生成物を得る。m.p.１
６０〜１６１℃、[α]D＝−１１.５゜(ｃ＝１,ジメチル
ホルムアミド)、ＴＬＣ(シリカゲル,メタノール：塩化
メチレン＝１：９,Ｒｆ＝０.４３)。 元素分析(Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ5・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.２３；Ｈ５.０１；Ｎ１４.５２；Ｈ2Ｏ
１.８７、 実測値:Ｃ６２.００；Ｈ４.６８；Ｎ１４.５６；Ｈ2Ｏ
１.５９。
【００４３】ｂ)[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミ
ノ−９−[２,３−ビス[(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 水酸化ナトリウム水溶液(１ml、１Ｎ)中のａ項の生成物
(９５mg、０.２ミリモル)の懸濁液をアルゴン下、油浴
にて１００℃で加熱する。３時間後、混合物を室温まで
冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にする。酸性化中
に安息香酸が一部晶出する。混合物を塩化メチレン(３
×２ml)で洗浄して該安息香酸を除去する。１Ｎ水酸化
ナトリウムで水性層のｐＨを６に調節する。水溶液(総
容積約７ml)を回転蒸発器で約４mlまで濃縮する。生成
物が蒸発中に晶出する。フラスコを氷浴で冷却する。３
時間後、生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、五酸化リン
上で減圧乾燥して所望生成物(４８mg)を白色結晶で得
る。m.p.２８０゜以上(分解)。
ノ−９−[２,３−ビス[(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン 水酸化ナトリウム水溶液(１ml、１Ｎ)中のａ項の生成物
(９５mg、０.２ミリモル)の懸濁液をアルゴン下、油浴
にて１００℃で加熱する。３時間後、混合物を室温まで
冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ３にする。酸性化中
に安息香酸が一部晶出する。混合物を塩化メチレン(３
×２ml)で洗浄して該安息香酸を除去する。１Ｎ水酸化
ナトリウムで水性層のｐＨを６に調節する。水溶液(総
容積約７ml)を回転蒸発器で約４mlまで濃縮する。生成
物が蒸発中に晶出する。フラスコを氷浴で冷却する。３
時間後、生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、五酸化リン
上で減圧乾燥して所望生成物(４８mg)を白色結晶で得
る。m.p.２８０゜以上(分解)。
【００４４】別法として、所望の最終生成物が次の方法
でも製造される。メタノール性ナトリウムメトキシド
(２ml、０.２Ｍ)中のａ項の生成物(９５mg、０.２ミリ
モル)の懸濁液をアルゴン下、油浴上で還流する。２.５
時間後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発する。残
渣を１Ｎ塩酸(１.５ml)で処理する。混合物を塩化メチ
レン(３×２ml)で洗浄してメチルベンゾエートを除去す
る。水性層のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで６に調節す
る。２,３分以内に生成物が晶出する。フラスコを氷浴
で冷却する。３時間後、生成物を濾過し、氷冷水で洗浄
し、五酸化リン上で一夜乾燥して生成物(４２mg)を淡黄
色結晶で得る。m.p.２７５゜(分解)。
でも製造される。メタノール性ナトリウムメトキシド
(２ml、０.２Ｍ)中のａ項の生成物(９５mg、０.２ミリ
モル)の懸濁液をアルゴン下、油浴上で還流する。２.５
時間後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発する。残
渣を１Ｎ塩酸(１.５ml)で処理する。混合物を塩化メチ
レン(３×２ml)で洗浄してメチルベンゾエートを除去す
る。水性層のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで６に調節す
る。２,３分以内に生成物が晶出する。フラスコを氷浴
で冷却する。３時間後、生成物を濾過し、氷冷水で洗浄
し、五酸化リン上で一夜乾燥して生成物(４２mg)を淡黄
色結晶で得る。m.p.２７５゜(分解)。
【００４５】実施例７ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミノ−１,９−ジヒ
ドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒド
ロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−６Ｈ−プリ
ン−６−オンの製造 ａ)(２Ｒ−トランス)−３−(アセチルオキシ)−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール・アセテート
(エステル) 無水テトラヒドロフラン(２２６ml)および１,２−ジメ
トキシエタン(１１３ml)中の水素化ホウ素ナトリウム
(３.１４g、８３.０ミリモル)の懸濁液を１.５時間還流
する。冷却後、臭化銅(Ｉ)(２９７mg、２.０７ミリモ
ル)を加え、混合物を２時間還流する。このスラリー
に、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル(１１.３０g、
４１.５３ミリモル)とテトラキス(トリフェニル−ホス
フィン)パラジウム(０)(２.３９g、２.０７６ミリモル)
を室温にて加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次い
で、５０℃で５時間加熱する。次いで、反応混合物を室
温まで冷却し、０℃にて飽和重炭酸ナトリウム(１１ml)
および３０％過酸化水素(２２ml)で処理する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥して減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(５％〜
１０％)−ヘキサン(０.１％トリエチルアミン含有)で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て標記化合物(２.１８g、１０.１８ミリモル)を白色固
体で得る。
ドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒド
ロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−６Ｈ−プリ
ン−６−オンの製造 ａ)(２Ｒ−トランス)−３−(アセチルオキシ)−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール・アセテート
(エステル) 無水テトラヒドロフラン(２２６ml)および１,２−ジメ
トキシエタン(１１３ml)中の水素化ホウ素ナトリウム
(３.１４g、８３.０ミリモル)の懸濁液を１.５時間還流
する。冷却後、臭化銅(Ｉ)(２９７mg、２.０７ミリモ
ル)を加え、混合物を２時間還流する。このスラリー
に、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル(１１.３０g、
４１.５３ミリモル)とテトラキス(トリフェニル−ホス
フィン)パラジウム(０)(２.３９g、２.０７６ミリモル)
を室温にて加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次い
で、５０℃で５時間加熱する。次いで、反応混合物を室
温まで冷却し、０℃にて飽和重炭酸ナトリウム(１１ml)
および３０％過酸化水素(２２ml)で処理する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥して減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(５％〜
１０％)−ヘキサン(０.１％トリエチルアミン含有)で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て標記化合物(２.１８g、１０.１８ミリモル)を白色固
体で得る。
【００４６】ｂ)[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(ア
セチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３,５−ジオール・３−アセテート １.０Ｍホウ素ーテトラヒドロフラン錯体(９.５９ml、
９.５９ミリモル)をａ項の生成物(２.０５５g、９.５９
ミリモル)の無水テトラヒドロフラン溶液に窒素下、０
℃にて滴下する。２.５時間後、混合物を０〜５℃にて
飽和重炭酸ナトリウム(９ml)および３０％過酸化水素
(４.３ml)で処理し、２時間撹拌する。反応混合物を０
℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで
洗浄し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル(５０％,
７５％)−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して、標記化合物(０.６５４g、
Ｒｆ＝０.４４)を無色油状物で得、エピマーアルコール
である[２Ｒ−(２α,３β,５α)]−２−[(アセチルオキ
シ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオ
ール・３−アセテート(０.３２５g、Ｒｆ＝０.３４)を
白色結晶固体で得る。
セチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３,５−ジオール・３−アセテート １.０Ｍホウ素ーテトラヒドロフラン錯体(９.５９ml、
９.５９ミリモル)をａ項の生成物(２.０５５g、９.５９
ミリモル)の無水テトラヒドロフラン溶液に窒素下、０
℃にて滴下する。２.５時間後、混合物を０〜５℃にて
飽和重炭酸ナトリウム(９ml)および３０％過酸化水素
(４.３ml)で処理し、２時間撹拌する。反応混合物を０
℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで
洗浄し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル(５０％,
７５％)−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して、標記化合物(０.６５４g、
Ｒｆ＝０.４４)を無色油状物で得、エピマーアルコール
である[２Ｒ−(２α,３β,５α)]−２−[(アセチルオキ
シ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオ
ール・３−アセテート(０.３２５g、Ｒｆ＝０.３４)を
白色結晶固体で得る。
【００４７】ｃ)[２Ｒ−(２α,３β,５α)]−３−[(ア
セチルオキシ)−５−(２−アミノー６ーヨード−９Ｈ−
プリン−９−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
メタノール・アセテート(エステル) 塩化メチレン(１２ml)中の６−ヨード−２−アミノプリ
ン(１.２１g、４.６３７ミリモル)の混合物に１.５Ｍ水
酸化テトラ(ｎ−ブチル)アンモニウム(２.７ml、４.０
５ミリモル)を室温にて加える。反応混合物を１０分間
撹拌し、揮発物を減圧除去する。白色残渣に塩化メチレ
ン(１２ml)を加え、得られる溶液を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、次いで、濾液を減圧濃縮して６−ヨ
ード−２−アミノプリンのテトラ(ｎ−ブチル)アンモニ
ウム塩を白色残渣として得る。塩化メチレン(１２ml)中
の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート(０.６３３g、２.７２ミリモル)の溶
液に、撹拌しながらピリジン(０.３３ml、４.０９ミリ
モル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.
５０４ml、３.０ミリモル)を−２０℃にて加える。反応
物を室温まで暖める。混合物を塩化メチレンで希釈し、
１０％硫酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄す
る。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮して粗トリフル
オロメタンスルホニル生成物を暗桃色油状物で得る。塩
化メチレン(４ml)中のこのトリフルオロメタンスルホニ
ル生成物の溶液を塩化メチレン(１０ml)中の６−ヨード
−２−アミノプリンのテトラ(ｎ−ブチル)アンモニウム
塩の混合物に加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。
混合物減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(１２０ml)およ
び水(１２０ml)に溶解し、ＡＧ−ＭＰ５０カチオン樹脂
(ナトリウム＋型、３０g)で２時間処理し、セライトで
濾過する。粗生成物を酢酸エチル(５０％,７５％,１０
０)−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに
て精製し、標記化合物(０.５８７g、１.２３５ミリモ
ル)を泡状黄色固体で得る。
セチルオキシ)−５−(２−アミノー６ーヨード−９Ｈ−
プリン−９−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
メタノール・アセテート(エステル) 塩化メチレン(１２ml)中の６−ヨード−２−アミノプリ
ン(１.２１g、４.６３７ミリモル)の混合物に１.５Ｍ水
酸化テトラ(ｎ−ブチル)アンモニウム(２.７ml、４.０
５ミリモル)を室温にて加える。反応混合物を１０分間
撹拌し、揮発物を減圧除去する。白色残渣に塩化メチレ
ン(１２ml)を加え、得られる溶液を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、次いで、濾液を減圧濃縮して６−ヨ
ード−２−アミノプリンのテトラ(ｎ−ブチル)アンモニ
ウム塩を白色残渣として得る。塩化メチレン(１２ml)中
の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート(０.６３３g、２.７２ミリモル)の溶
液に、撹拌しながらピリジン(０.３３ml、４.０９ミリ
モル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.
５０４ml、３.０ミリモル)を−２０℃にて加える。反応
物を室温まで暖める。混合物を塩化メチレンで希釈し、
１０％硫酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄す
る。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮して粗トリフル
オロメタンスルホニル生成物を暗桃色油状物で得る。塩
化メチレン(４ml)中のこのトリフルオロメタンスルホニ
ル生成物の溶液を塩化メチレン(１０ml)中の６−ヨード
−２−アミノプリンのテトラ(ｎ−ブチル)アンモニウム
塩の混合物に加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。
混合物減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(１２０ml)およ
び水(１２０ml)に溶解し、ＡＧ−ＭＰ５０カチオン樹脂
(ナトリウム＋型、３０g)で２時間処理し、セライトで
濾過する。粗生成物を酢酸エチル(５０％,７５％,１０
０)−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに
て精製し、標記化合物(０.５８７g、１.２３５ミリモ
ル)を泡状黄色固体で得る。
【００４８】ｄ)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミ
ノ−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロ
キシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル]−６Ｈ−プリン−６−オン ナトリウムメトキシド(０.４３Ｍ、４.２２ml)の溶液を
メタノール(５ml)中のｃ項の生成物(０.５８g、１.２ミ
リモル)の溶液に加える。混合物を室温で４５分間撹拌
し、次いで５時間還流する。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸
(１.４ml)を加えて混合物のｐＨを７.０に調節し、減圧
濃縮する。残渣にさらに１Ｎ塩酸(２.５ml)を加え、混
合物を５０℃で１８時間、次いで、８５℃で３時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、３Ｎ
水酸化ナトリウム(０.８ml)を加えてｐＨを７.０に調節
する。混合物を減圧濃縮し、残渣を連続勾配(水〜２５
％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ−２０カラム
に付し、黄色残渣を得る。この粗生成物を塩化メチレン
でトリチュレートし、熱湯から再結晶し、活性炭で処理
して標記化合物(４８mg)を白色結晶で得る。[α]D＝−
３.４６゜(ｃ＝０.０８６６,ジメチルスルホキシド)。1 ＨＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１０.５
７(ｓ,１Ｈ,−ＮＨ)；(ｓ,１Ｈ,Ｃ８Ｈ)；６.４７(ｓ,
２Ｈ,−ＮＨ2)；４.９２(ｄ,Ｊ＝５.２８Ｈｚ,１Ｈ)；
４.６７〜４.６２(ｔ,Ｊ＝５.８６Ｈｚ,１Ｈ)；４.５２
(ｓ,１Ｈ)；４.０６(ｄ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ,１Ｈ)；３.８
３〜３.７８(ｄｄ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ、１２.３Ｈｚ,１
Ｈ)；３.６６(ｍ,１Ｈ)；３.５(ｍ,１Ｈ)；３.１６(ｍ,
１Ｈ)；２.５１(ｍ,１Ｈ)；２.２０(ｍ,１Ｈ)；１.８５
〜１.７９(ｍ,１Ｈ)。 Ｉ.Ｒ.(ＫＢｒペレット)：３４３５,３１９４,２６４
８,２９０３,１６９７,１６３９,１６０６,１３９８,１
１８０,１０６６cm-1。 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０.３６Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ４５.９０；Ｈ５.５１；Ｎ２４.３３、 実測値:Ｃ４６.０７；Ｈ５.０６；Ｎ２４.１６。
ノ−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロ
キシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル]−６Ｈ−プリン−６−オン ナトリウムメトキシド(０.４３Ｍ、４.２２ml)の溶液を
メタノール(５ml)中のｃ項の生成物(０.５８g、１.２ミ
リモル)の溶液に加える。混合物を室温で４５分間撹拌
し、次いで５時間還流する。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸
(１.４ml)を加えて混合物のｐＨを７.０に調節し、減圧
濃縮する。残渣にさらに１Ｎ塩酸(２.５ml)を加え、混
合物を５０℃で１８時間、次いで、８５℃で３時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、３Ｎ
水酸化ナトリウム(０.８ml)を加えてｐＨを７.０に調節
する。混合物を減圧濃縮し、残渣を連続勾配(水〜２５
％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ−２０カラム
に付し、黄色残渣を得る。この粗生成物を塩化メチレン
でトリチュレートし、熱湯から再結晶し、活性炭で処理
して標記化合物(４８mg)を白色結晶で得る。[α]D＝−
３.４６゜(ｃ＝０.０８６６,ジメチルスルホキシド)。1 ＨＮＭＲ(２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１０.５
７(ｓ,１Ｈ,−ＮＨ)；(ｓ,１Ｈ,Ｃ８Ｈ)；６.４７(ｓ,
２Ｈ,−ＮＨ2)；４.９２(ｄ,Ｊ＝５.２８Ｈｚ,１Ｈ)；
４.６７〜４.６２(ｔ,Ｊ＝５.８６Ｈｚ,１Ｈ)；４.５２
(ｓ,１Ｈ)；４.０６(ｄ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ,１Ｈ)；３.８
３〜３.７８(ｄｄ,Ｊ＝２.３４Ｈｚ、１２.３Ｈｚ,１
Ｈ)；３.６６(ｍ,１Ｈ)；３.５(ｍ,１Ｈ)；３.１６(ｍ,
１Ｈ)；２.５１(ｍ,１Ｈ)；２.２０(ｍ,１Ｈ)；１.８５
〜１.７９(ｍ,１Ｈ)。 Ｉ.Ｒ.(ＫＢｒペレット)：３４３５,３１９４,２６４
８,２９０３,１６９７,１６３９,１６０６,１３９８,１
１８０,１０６６cm-1。 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０.３６Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ４５.９０；Ｈ５.５１；Ｎ２４.３３、 実測値:Ｃ４６.０７；Ｈ５.０６；Ｎ２４.１６。
【００４９】実施例８ [３Ｓ−(３α,４β,５α)]−２−アミノ−１,９−ジヒ
ドロ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス(ヒドロキシメ
チル)−３−フラニル]−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)[３Ｓ−(３α,４β,５α)]−６−ヨード−９−[テト
ラヒドロ−４,５−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−
３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン 無水ジメチルホルムアミド(６００ml)中の[３Ｒ−(３
α,４α,５β)]−テトラヒドロ−４,５−ビス[(フェニ
ルメトキシ)メチル]−３−フラノール・４−メチルベン
センスルホン酸エステル(５４.２４g、１１２.５ミリモ
ル、米国特許第５０５９６９０号の実施例１の記載に従
って調製)と６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イ
オン(１-),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩(８９.
１g、１７７.５ミリモル)の混合物を窒素下、８５〜９
５℃で１２時間加熱する。黄色溶液を水(１.５リット
ル)と酢酸エチル(１.５リットル)に分配する。有機層を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して油状物(６６g)を
得る。クロマトグラフィー(シリカゲル(Ｋ−５０)５リ
ットル、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１)に付して生成
物(３１.２g)(Ｒｆ＝０.４２,酢酸エチル／ヘキサン＝
２／１)を得る。静置して結晶生成物を得る。m.p.８４
〜８６℃。
ドロ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス(ヒドロキシメ
チル)−３−フラニル]−６Ｈ−プリン−６−オンの製造 ａ)[３Ｓ−(３α,４β,５α)]−６−ヨード−９−[テト
ラヒドロ−４,５−ビス[(フェニルメトキシ)メチル]−
３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン 無水ジメチルホルムアミド(６００ml)中の[３Ｒ−(３
α,４α,５β)]−テトラヒドロ−４,５−ビス[(フェニ
ルメトキシ)メチル]−３−フラノール・４−メチルベン
センスルホン酸エステル(５４.２４g、１１２.５ミリモ
ル、米国特許第５０５９６９０号の実施例１の記載に従
って調製)と６−ヨード−９Ｈ−プリン−２−アミン,イ
オン(１-),テトラブチルアンモニウム(１：１)塩(８９.
１g、１７７.５ミリモル)の混合物を窒素下、８５〜９
５℃で１２時間加熱する。黄色溶液を水(１.５リット
ル)と酢酸エチル(１.５リットル)に分配する。有機層を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して油状物(６６g)を
得る。クロマトグラフィー(シリカゲル(Ｋ−５０)５リ
ットル、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１)に付して生成
物(３１.２g)(Ｒｆ＝０.４２,酢酸エチル／ヘキサン＝
２／１)を得る。静置して結晶生成物を得る。m.p.８４
〜８６℃。
【００５０】ｂ)[３Ｓ−(３α,４β,５α)]−６−メト
キシ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス[(フェニルメト
キシ)メチル]−３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−ア
ミン 温メタノール(５００ml)中のａ項の生成物(３１.２g、
５４.６４ミリモル)の溶液を１０％水酸化ナトリウム
(５０ml)で一度に処理し、スチームコーンで１時間加熱
する。１０％塩酸(４５ml)でｐＨを７に調節し、混合物
を蒸発してガム状物にする。これを酢酸エチルと水に分
配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して生成
物(２４.９g)を泡状物で得る。ＴＬＣ(シリカゲル；酢
酸エチル)Ｒｆ＝０.５７。
キシ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス[(フェニルメト
キシ)メチル]−３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−ア
ミン 温メタノール(５００ml)中のａ項の生成物(３１.２g、
５４.６４ミリモル)の溶液を１０％水酸化ナトリウム
(５０ml)で一度に処理し、スチームコーンで１時間加熱
する。１０％塩酸(４５ml)でｐＨを７に調節し、混合物
を蒸発してガム状物にする。これを酢酸エチルと水に分
配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して生成
物(２４.９g)を泡状物で得る。ＴＬＣ(シリカゲル；酢
酸エチル)Ｒｆ＝０.５７。
【００５１】ｃ)[３Ｓ−(３α,４β,５α)]−６−メト
キシ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス(ヒドロキシメ
チル)−３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン ｂ項の生成物全部を９５％メタノール(８００ml)に加
え、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒(２０g)、次い
で、シクロヘキセン(４００ml)を加える。混合物を８５
〜９０℃で２時間還流する。触媒をセライトで濾過し、
フィルターケーキをメタノール(３００ml)で洗浄する。
濾液を蒸発して生成物(１７.８g)を油状物で得る。ＴＬ
Ｃ(シリカゲル；クロロホルム：メタノール：水酸化ア
ンモニウム＝６：３：１)Ｒｆ＝０.７５。
キシ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビス(ヒドロキシメ
チル)−３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン ｂ項の生成物全部を９５％メタノール(８００ml)に加
え、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒(２０g)、次い
で、シクロヘキセン(４００ml)を加える。混合物を８５
〜９０℃で２時間還流する。触媒をセライトで濾過し、
フィルターケーキをメタノール(３００ml)で洗浄する。
濾液を蒸発して生成物(１７.８g)を油状物で得る。ＴＬ
Ｃ(シリカゲル；クロロホルム：メタノール：水酸化ア
ンモニウム＝６：３：１)Ｒｆ＝０.７５。
【００５２】ｄ)[３Ｓ−(３α,４β,５α)]−２−アミ
ノ−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビ
ス(ヒドロキシメチル)−３−フラニル]−６Ｈ−プリン
−６−オン ｃ項の粗生成物全部を１Ｎ塩酸(２００ml)に溶解し、窒
素下、７０〜７５℃で１０時間加熱する。得られる溶液
を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過する。濾液を
濃水酸化アンモニウム(２０ml)を加えて約ｐＨ８の塩基
性にする。得られる白色スラリーをホットプレートで溶
解するまで加熱し、次いで、２時間かけて室温まで冷却
する。固体を濾過し、水(７５ml)で洗浄し、できるだけ
乾燥し、フィルターケーキをアセトニトリル(２００m
l)、最後にエーテル(２００ml)で洗浄する。減圧乾燥し
て固体(１１.６g)(m.p.２４０〜２４５℃)を得る。これ
は通電クロマトグラフィーにより純度９９％であること
がわかる。この物質をより少量で行う工程からの生成物
(１.１g)と合わせ、熱湯(２００ml)に溶解して再結晶
し、熱いうちに素早く濾過し、氷浴で室温まで冷却す
る。固体を濾過し、冷水(１００ml)で洗浄する。五酸化
リン上で１８時間減圧乾燥し、生成物(１０.９６g)を白
色固体で得る。m.p.２７０〜２７５℃、[α]D＝−４６.
８゜(ｃ＝０.２２,ジメチルスルホキシド)。 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０.２３Ｈ2Ｏ・０.０８８Ｎ
Ｈ4Ｃｌとして)： 計算値:Ｃ４５.５４；Ｈ５.４９；Ｎ２４.５７；Ｃｌ
１.０８、 実測値:Ｃ４５.５４；Ｈ５.４０；Ｎ２４.２３；Ｃｌ
１.０８。
ノ−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−４,５−ビ
ス(ヒドロキシメチル)−３−フラニル]−６Ｈ−プリン
−６−オン ｃ項の粗生成物全部を１Ｎ塩酸(２００ml)に溶解し、窒
素下、７０〜７５℃で１０時間加熱する。得られる溶液
を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過する。濾液を
濃水酸化アンモニウム(２０ml)を加えて約ｐＨ８の塩基
性にする。得られる白色スラリーをホットプレートで溶
解するまで加熱し、次いで、２時間かけて室温まで冷却
する。固体を濾過し、水(７５ml)で洗浄し、できるだけ
乾燥し、フィルターケーキをアセトニトリル(２００m
l)、最後にエーテル(２００ml)で洗浄する。減圧乾燥し
て固体(１１.６g)(m.p.２４０〜２４５℃)を得る。これ
は通電クロマトグラフィーにより純度９９％であること
がわかる。この物質をより少量で行う工程からの生成物
(１.１g)と合わせ、熱湯(２００ml)に溶解して再結晶
し、熱いうちに素早く濾過し、氷浴で室温まで冷却す
る。固体を濾過し、冷水(１００ml)で洗浄する。五酸化
リン上で１８時間減圧乾燥し、生成物(１０.９６g)を白
色固体で得る。m.p.２７０〜２７５℃、[α]D＝−４６.
８゜(ｃ＝０.２２,ジメチルスルホキシド)。 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０.２３Ｈ2Ｏ・０.０８８Ｎ
Ｈ4Ｃｌとして)： 計算値:Ｃ４５.５４；Ｈ５.４９；Ｎ２４.５７；Ｃｌ
１.０８、 実測値:Ｃ４５.５４；Ｈ５.４０；Ｎ２４.２３；Ｃｌ
１.０８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グレゴリー・エス・ビサッチ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、タイラー・コート12133番 (72)発明者 ジョリー・ディ・ゴッドフリー・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州トレン トン、ウィックフォード・アベニュー16番 (72)発明者 トゥーミス・ミット アメリカ合衆国ニュージャージー州プレイ ンズボロ、アスペン・ドライブ1312番 (72)発明者 リチャード・エイチ・ミュラー アメリカ合衆国ニュージャージー州リンゴ ーズ、リンドバーグ・ロード66番 (72)発明者 ロバート・ザーラー アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、イースト・ウェリング・アベニュー ５番 (72)発明者 トーマス・ピー・キシック アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、シャーマン・プレイス10番
Claims (14)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｙ1はクロロ、ブロモまたはヨード；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は独立して、炭素数１〜１０の直鎖または
分枝鎖アルキルおよび炭素数１〜１０の置換直鎖または
分枝鎖アルキルから選ばれる；炭素数１〜１０の置換直
鎖または分枝鎖アルキルとは、炭素数１〜６のアルコキ
シおよびアリールから選ばれる１,２または３個の置換
基を有する該アルキル基を意味する；アリールとは、フ
ェニルおよび炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロか
ら選ばれる１,２または３個の置換基を有する置換フェ
ニルを意味する]で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｙ1がヨードおよびＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4がそれぞれｎ−ブチル；またはＹ1がヨードおよびＲ
1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれエチルであり、Ｒ4がベンジ
ル；あるいはＹ1がクロロおよびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4がｎ−ブチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式： 【化２】 で示されるシクロブチルプリンの製造方法であって、
式： 【化３】 で示されるプリン塩を式： 【化４】 で示されるビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロ
ブタンと反応させることを特徴とする製造方法[式中、
Ｐrotは封鎖シリル基、ベンジル、置換ベンジルおよび
式： 【化５】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはフェニル)で示されるアシル基から選ばれるヒ
ドロキシ保護基；Ｘはパーフルオロアルカンスルホニル
オキシ基、ニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基また
はフルオロスルホニルオキシ；Ｙ1はクロロ、ブロモま
たはヨード；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、炭素
数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルおよび炭素数１
〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる；
炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルとは、
炭素数１〜６のアルコキシおよびアリールから選ばれる
１,２または３個の置換基を有する該アルキル基を意味
する；アリールとは、フェニルおよび炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロモ、
ヨードおよびフルオロから選ばれる１,２または３個の
置換基を有する置換フェニルを意味する]。 - 【請求項４】 Ｐrotがｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、(トリフェニルメチル)ジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセ
チルおよびベンゾイルから選ばれる基；Ｘがトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシおよびフルオロスルホニルオキシ；Ｙ1がク
ロロまたはヨード；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそ
れぞれｎ−ブチルまたはＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ
エチルであり、Ｒ4がベンジルである請求項３記載の製
造方法。 - 【請求項５】 Ｐrotがベンゾイル；Ｘがトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ；Ｙ1がヨード；およびＲ1、Ｒ
2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ−ブチル；またはＰrotが
ベンゾイル；Ｘがトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ；Ｙ1がヨード；およびＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ
エチルであり、Ｒ4がベンジル；もしくはＰrotがベンゾ
イル；Ｘがトリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｙ1
がクロロ；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ
−ブチル；またはＰrotがベンゾイル；Ｘがｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ；Ｙ1がヨード；およびＲ1、
Ｒ2およびＲ3がそれぞれエチルであり、Ｒ4がベンジル
である請求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】 ａ)式： 【化６】 で示されるプリン塩を式： 【化７】 で示されるビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロ
ブタンと反応させて、式： 【化８】 で示されるシクロブチルプリンを得、[式中、Ｐrotは封
鎖シリル基、ベンジル、置換ベンジルおよび式： 【化９】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはフェニル)で示されるアシル基から選ばれるヒ
ドロキシ保護基；Ｘはパーフルオロアルカンスルホニル
オキシ基、ニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基また
はフルオロスルホニルオキシ；Ｙ1はクロロ、ブロモま
たはヨード；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、炭素
数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルおよび炭素数１
〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる；
炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルとは、
炭素数１〜６のアルコキシおよびアリールから選ばれる
１,２または３個の置換基を有する該アルキル基を意味
する；アリールとは、フェニルおよび炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロモ、
ヨードおよびフルオロから選ばれる１,２または３個の
置換基を有する置換フェニルを意味する] ｂ)ａ項の生成物のヒドロキシ保護基を除去し、式： 【化１０】 で示されるシクロブチルプリンを得、 ｃ)ｂ項の生成物におけるＹ1置換基を６−オキソ置換基
に変換し、該生成物を反応混合物から分離することを特
徴とする抗ウイルス剤である[１Ｒ−(１α,２β,３α)]
−２−アミノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロブチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オ
ンの製造方法。 - 【請求項７】 Ｐrotが封鎖シリル基であり、ステップ
ｂにおいてａ項の生成物をフッ化物イオンで処理し、ス
テップｃにおいて酸加水分解する；もしくはＰrotがベ
ンジルまたは置換ベンジルであり、ステップｂにおいて
ａ項の生成物を三塩化ホウ素で処理し、ステップｃにお
いて酸加水分解する；またはＰrotがアセチルまたはベ
ンゾイルであり、ステップｂにおいてａ項の生成物を触
媒作用のナトリウムメトキシド／メタノールで処理し、
ステップｃにおいて酸加水分解することを特徴とする請
求項６記載の製造方法。 - 【請求項８】 ａ)式： 【化１１】 で示されるプリン塩を式： 【化１２】 で示されるビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロ
ブタンと反応させて、式： 【化１３】 で示されるシクロブチルプリンを得、[式中、Ｐrotはベ
ンジル、置換ベンジルおよび式： 【化１４】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはフェニル)で示されるアシル基から選ばれるヒ
ドロキシ保護基；Ｘはパーフルオロアルカンスルホニル
オキシ基、ニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基また
はフルオロスルホニルオキシ；Ｙ1はクロロ、ブロモま
たはヨード；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、炭素
数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキルおよび炭素数１
〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる；
炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖アルキルとは、
炭素数１〜６のアルコキシおよびアリールから選ばれる
１,２または３個の置換基を有する該アルキル基を意味
する；アリールとは、フェニルおよび炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロモ、
ヨードおよびフルオロから選ばれる１,２または３個の
置換基を有する置換フェニルを意味する] ｂ)ａ項の生成物におけるＹ1置換基を６−オキソ置換基
に変換し、 ｃ)ｂ項の生成物のヒドロキシ保護基を除去し、次い
で、その生成物を反応混合物から分離することを特徴と
する抗ウイルス剤である[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２
−アミノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
ブチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの
製造方法。 - 【請求項９】 Ｐrotがベンゾイル；Ｙ1がヨード；Ｘが
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が
それぞれｎ−ブチルまたはＲ1、Ｒ2およびＲ3がエチル
であり、Ｒ4がベンジル；ステップｂにおいてａ項の生
成物を加熱酢酸水溶液と反応させ；ステップｃにおいて
ｂ項の生成物を水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウ
ムメトキシド／メタノールと反応させる；またはＰrot
がベンジルまたは置換ベンジル；Ｙ1がクロロ、ブロモ
またはヨード；Ｘがｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ−ブチルまたはＲ1、Ｒ
2およびＲ3がエチルであり、Ｒ4がベンジル；ステップ
ｂにおいてａ項の生成物を塩酸水溶液と反応させ；ステ
ップｃにおいてｂ項の生成物を水添分解することを特徴
とする請求項８記載の製造方法。 - 【請求項１０】 ａ)式： 【化１５】 で示されるプリン塩を式： 【化１６】 で示されるビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロ
ブタンと反応させて、式： 【化１７】 で示されるシクロブチルプリンを得、[式中、Ｐrotは
式： 【化１８】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはフェニル)で示されるアシル基；Ｘはパーフル
オロアルカンスルホニルオキシ基、ニトロ置換ベンゼン
スルホニルオキシ基またはフルオロスルホニルオキシ；
Ｙ1はクロロ、ブロモまたはヨード；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は独立して、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
アルキルおよび炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖
アルキルから選ばれる；炭素数１〜１０の置換直鎖また
は分枝鎖アルキルとは、炭素数１〜６のアルコキシおよ
びアリールから選ばれる１,２または３個の置換基を有
する該アルキル基を意味する；アリールとは、フェニル
および炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロから選ば
れる１,２または３個の置換基を有する置換フェニルを
意味する] ｂ)ａ項の生成物のヒドロキシ保護基を除去し、Ｙ1置換
基を６−メトキシ置換基に変換し、 ｃ)ｂ項の生成物における６−メトキシ置換基を６−オ
キソ置換基に変換し、次いで、その生成物を反応混合物
から分離することを特徴とする抗ウイルス剤である[１
Ｒ−(１α,２β,３α)]−２−アミノ−９−[２,３−ビ
ス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−１,９−ジヒドロ
−６Ｈ−プリン−６−オンの製造方法。 - 【請求項１１】 Ｐrotがベンゾイル；Ｘがｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれｎ
−ブチルまたはＲ1、Ｒ2およびＲ3がエチルであり、Ｒ4
がベンジル；Ｙ1がヨード；ステップｂにおいてａ項の
生成物を過剰のナトリウムメトキシド／メタノールと反
応させ；ステップｃにおいてｂ項の生成物を加熱塩酸水
溶液で加水分解することを特徴とする請求項１０記載の
製造方法。 - 【請求項１２】 ａ)式： 【化１９】 で示されるプリン塩を式： 【化２０】 で示されるビス(２,３−保護ヒドロキシメチル)シクロ
ブタンと反応させて、式： 【化２１】 で示されるシクロブチルプリンを得、[式中、Ｐrotは
式： 【化２２】 (ここで、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはフェニル)で示されるアシル基；Ｘはパーフル
オロアルカンスルホニルオキシ基、ニトロ置換ベンゼン
スルホニルオキシ基またはフルオロスルホニルオキシ；
Ｙ1はクロロ、ブロモまたはヨード；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は独立して、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
アルキルおよび炭素数１〜１０の置換直鎖または分枝鎖
アルキルから選ばれる；炭素数１〜１０の置換直鎖また
は分枝鎖アルキルとは、炭素数１〜６のアルコキシおよ
びアリールから選ばれる１,２または３個の置換基を有
する該アルキル基を意味する；アリールとは、フェニル
および炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロから選ば
れる１,２または３個の置換基を有する置換フェニルを
意味する] ｂ)ａ項の生成物を水酸化ナトリウム水溶液または水酸
化カリウム水溶液で処理するか、あるいはａ項の生成物
を塩酸などの酸、次いで水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムで処理して加熱することにより、保護基を除去
し、さらにＹ1置換基を６−オキソ置換基に変換し、 ｃ)その生成物を反応混合物から分離することを特徴と
する抗ウイルス剤である[１Ｒ−(１α,２β,３α)]−２
−アミノ−９−[２,３−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
ブチル]−１,９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの
製造方法。 - 【請求項１３】 式： 【化２３】 で示される化合物の製造方法であって、式： 【化２４】 で示されるプリン塩を式： 【化２５】 で示される化合物と反応させることを特徴とする製造方
法[式中、Ｙ1はクロロ、ブロモまたはヨード；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖アルキルおよび炭素数１〜１０の置換直鎖
または分枝鎖アルキルから選ばれる； Ｘはクロロ、ブ
ロモ、ヨード、アリールスルホニルオキシ基、アルキル
スルホニルオキシ基、置換アルキルスルホニルオキシ
基、ニトロ置換ベンゼンスルホニルオキシ基およびフル
オロスルホニルオキシから選ばれる脱離しうる基、およ
びＺ1は炭水化物代用基Ｚのヒドロキシ保護型である]。 - 【請求項１４】 Ｚが式： 【化２６】 【化２７】 [Ｚ1はヒドロキシ置換基が封鎖シリル基、ベンジル、置
換ベンジル、式： 【化２８】 (式中、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
またはフェニル)で示されるアシル基、トリチルおよび
置換トリチルから選ばれる基で保護されたＺを表す]か
ら選ばれる請求項１３記載の製造方法。
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