KR900001220B1 - 이소헥사이드 뉴클레오사이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 세포증식 억제제 및 바이러스 억제제로서 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 이소헥사이드 뉴클레오사이드, 및 그의 무기산 또는 유기산과의 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, 환 시스텐과 치환체 사이의 결합은 위치면에서 엔도-또는 엑소-사이클릭일 수 있고 : R은 수소 ; 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수 2 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 지방족 아실 라디칼, 특히 아세틸 라디칼; 방향족 아실 라디칼, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 벤조일 라디칼(여기서, 치환제는 할로겐, 저급 알킬 그룹 또는 니트로 그룹일 수 있다), 특히 벤조일, 톨루일, 클로로벤조일 또는 니트로벤조일 라디칼; 벤질 라디칼 ; 또는 포스페이트 라디칼이며 ; B는 질소-함유 헤테로 사이클릭 라디칼로부터 선택된, 특히 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 유기염기 라디칼, 바람직하게는 5- 및 6-원 질소-함유 헤테로 사이클릭 라디칼, 특히 피리미딘, 트리아진, 트리아졸 및 이미다졸 유도체, 더욱 특히 하기 일반식(II)의 우라실, 일반식(III)의 시토신, 일반식(IV)
[상기식에서, R1은 수소 ; 할로겐 라디칼; 또는 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고 ; R2는 3- 또는 5-위치에 존재하며, 수도, 알콕시카보닐 라디칼 COOR3(여기서, R3탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다),
카복스아미드 라디칼 CO-NH2, 티오카복스아미드 라디칼 CS-NH2또는 시아노 라디칼 CN이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 아미노 라디칼 NH2, 카복스아미드 라디칼 CONH2, 티오카복스아미드 라디칼 CS-NH2, 또는 시아노 라디칼 CN이고; 상기 각각의 경우에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다].
이소헥사이드계 화합물은 약 100년전부터 알려져 왔다. 대표적인 예로서 하기 문헌에 기술된 이소만니드가 있다[참조:A.Fauconnier, Bull. Soc. Chim. France 41, 119(1884)]. 이 화합물은 그 후에 알려지게된 이소소르비드와 마찬가지로 이뇨 작용이 있다[참조 : Proc. Soc. exp. Biol. Med. 119,39(1965), 및 미합중국 특허 제2,143,324호]. 그 이후 다수의 유도체가 약물학적 활성이 있는 것으로 인식되었다. 이들중 이소소르비드 2,5-디니트레이트가 수년간 시판되어 왔으며, 그 얼마후에 이소소르미브 5-모노니트레이트가 관상혈관계 질환 치료제로서 주목받았다.
독일연방공화국 공개 공보 제2,221,080호는 협심증의 치료에 사용될 수 있는 이소소르비드의 모노니트레이트 에스테르에 관한 것이며, 이는 또한 선행기술에 속한다. 영국 특허 명세서 제1,027,891호에는 혈관확장 작용이 있는 이소헥사이드의 니코틴산 에스테르가 기술되어 있다. 근육 이완 작용을 갖는 이소헥사이드 에테르는 대표적인 미합중국 특허 제4,169,152호에 기술되어 있다. 심혈관계에 대한 작용을 갖는 0-치환된 이소헥사이드 모노니트레이트는 독일연방공화국 공개공보 제3,028,289호의 대상화합물이다. 독일연방공화국 공개 공보 제3,248,584호에는 심혈관계에 대한 작용을 갖는 이소헥사이드의 아실 유도체가 기술되어 있다. 마지막으로, 독일연방공화국 공개 공보 제3,421,072호는 심혈관계 활성 및 진경 및 진해 활성 모두를 갖는 이소헥사이드 유도체에 관한 것이다.
이러한 이소헥사이드 유도체 뿐 아니라, 2- 또는 5- 위치의 산소가 임의 치환된 아미노 그룹으로 치환된, 약물학적 작용이 있는 여러 가지 데옥시 화합물이 공지되어 있다. 이들은 실제적 의미에서는 이소헥사이드가 아니라, 여기에서는 완전을 위해 언급하고자 한다[참조 J. Indian Chem. 16B. 153(1978), 독일연방공화국 공개공보 제3,028,272호, 제3,028,273호, 제3,028,288호 및 제3,028,340호].
최종적으로, 유리 하이드록실 그룹 또는 치환된 하이드록실 그룹을 함유하지 않는 화합물도, 특히 다음 문헌에 따라 제조되어 왔으며, 문헌에는 최면 작용이 있는 2, 5-디아지도-2, 5-디데옥시 유도체가 언급되어 있다[참조: Carbohydr. Res. 85, 259(1980) 및 독일연방공화국 공개 공보 제3,109,532호].
본 발명에 따른 이소헥사이드 유도체는, 첫번째로 구조적 특징으로서 산소-함유 헤테로 사이클릭 라디칼과의 뉴클레오사이드 결합을 함유한다는 점에서 상기 언급한 화
본 발명의 화합물은 상기 일반식(I)의 신규한 이소헥사이드 뉴클레오사이드 및 그의 무기 또는 유기산부가염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
본 명세서에서 달리 언급되지 않는한, 저급 알킬 그룹은 탄소수 6까지의 그룹을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R이 수소 또는 포스페이트 라디칼이고 ; B는 일반식(II)의 우라실, 일반식(III)의 시토신, 일반식(IV)의 이소시토신[일반식(II), (III) 및 (IV)에서, R1은 각각의 경우에 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 알릴, 에티닐, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 브로모비닐, 요오도비닐 또는 트리플루오로메틸이다]. 구조식(V)의 5-아자시토신, 일반식(VI)의 트리아졸(여기서, R2는 카복스아미드 라디칼, 메톡시카보닐 라디칼 또는 에톡시카보닐 라디칼이다), 또는 일반식(VII)의 이미다졸(여기서, 치환체 R4및 R5중의 하나는 아미노 라디칼 NH2이고, 다른 하나는 카복스아미드 라디칼 CO-NH2또는 시아노 라디칼 CN이다)인 일반식(I)의 이소헥사이드 뉴클레오사이드, 및 경우에 따라서는 무기산 및 유기산, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 산과의 염이다.
이소헥사이드로는 서로 약 120℃의 각을 이루며 시스-결합된, 거의 편평한 두
상기식(Ia)에서, 2- 및 5- 위치의 두개의 환 치환체는 엔도-위치로 존재하고; R
통상적으로, 이소소르비트 유도체의 엑소- 위치는 표시된 위치 2이고, 엔도-위치는 표시된 위치 5이다. 이와는 대조적으로, 이소만니드 및 이소아이디드 유도체에서 위치 2 및 5 사이의 구별을 가능하지 않다. 이소헥사이드의 입체 화학은 하기 문헌에 간단히 요약되어 있다[참조 : J. A. Mills in Advances in Carbohydrate Chemistry 10, 1-53(1965), 및 L. Hough and A. C. Richardson in Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2nd edition Volume 1. F. Elservier, 1967, pages 51-55].
본 명세서에서 선택된 명칭 이소헥사이드 이외에, 명칭 1, 4 : 3, 6-디안히아드로-헥사이트, 1, 4 : 3, 6-디안하이드로-헥시톨 및 이소헥시톨을 기본 환 시스템에 사용할 수도 있다. 체계적인 명명법에 따르면, 화학물은 2, 6-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-4,8-디올로 지칭되는 가교 환 시스템, 및 헥사이드로푸로[3,2-b]푸란-3,6-디올로 지칭되는 융합 시스템으로서 표시된다. 따라서, 상기한 명칭중의 하나를 본 발명에 따른 화합물에 사용할 수도 있다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 이소헥사이드 뉴클레오사이드는 원칙적으로 이러한 화합물에 대해 적절한 어떠한 방법으로나 합성할 수 있다. 이러한 가능한 방법중의 하나는, 예를 들어, 다음 반응식으로 도시된다:
[반응식]
이 반응식에 따르면, 본 발명의 화합물은 R6가 뉴클레오사이드 화학 분야에서 통상적인 보호 그룹중의 하나를 나타내며, 특히 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 지방족 아실 라디칼, 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 아실 라디칼, 특히 아세틸 라디칼을 나타내거나, 방향족 아실 라디칼, 바람직하게는 비치환되거나 치환된 벤조일 라디칼(여기에서 치환체는 할로겐, 저급 알킬 그룹 또는 니트로 그룹일 수 있다), 특히 벤조일, 톨루일, 클로로벤조일 또는 니트로벤조일 라디칼을 나타내거나 벤질 라디칼을 나타내는 일반식(VIII)의 일치환된 이소헥사이드를, R6는 상기 언급한 의미를 가지며 A는 이탈 그룹 또는 이탈 원자를 나타내는데, 할로겐 라디칼, 특히 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 나타내거나, 아실옥시 라디칼을 나타내는(여기에서 ＂아실＂이란 표현은 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 저급 지방족 아실 그룹, 바람직하게는 아세틸 그룹을 포함한다) 일반식(IX)의 화합물로 전환시킴으로써 그 자체가 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
이러한 반응은 그 자체가 공지된 방식으로 수행할 수 있다. A가 할로겐 라디칼을 나타내는 경우에는, 일반식(VIII)의 화합물은 할로게노메틸화 반응시키는데, 이 반응
A가 아실옥시 라디칼을 나타내는 일반식(IX)의 화합물은 상응하는 할로게노메틸 유도체로 부터, 알카리 금속 아실레이트와의 반응에 의해 그 자체가 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 사용가능한 알칼리 금속 아실레이트는 주로 나트륨 아실레이트 및 칼륨 아실레이트, 바람직하게는 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트이다. 여기에서는 통상적으로, 1 내지 24시간의 반응시간에 걸쳐 -50 내지 +50, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온의 온도에서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸 설폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드, 설포란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매를 사용한다.
출발물질로 사용된 일반식(VIII)의 화합물은 대부분의 경우에 공지되어 있거나, 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 한편, 일반식(IX)의 화합물은 신규의 중간체이다. 이들 신규한 중간체중 몇 가지의 예로서 다음 화합물들이 언급될 수 있다 :
공정의 후속 과정에서, R6및 A가 상기 정의한 의미를 갖는 일반식(IX)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로, 일반식 B-H(XI)의 질소-함유 헤테로 사이클릭 염기(여기에서 B는 상기 언급한 의미를 갖는다)와 반응시키거나, 이들 질소-함유 헤테로사이클릭 염기의 보호된 유도체[여기에서 유도체는 일반식(XI)의 염기를 뉴클레오사이드 화학분야에서 통상적인 보호 그룹, 예를들어 지방족 또는 방향족 아실 라디칼, 특히 아세틸 또는 벤조일 라디칼과 반응시켜 수득될 수 있는 유도체로 이해된다]와 반응시키거나, 이들 질소-함유 헤테로사이클릭 염기의 실릴화 유도체[여기에서 실릴화 유도체는 일반식(XI)의 염기를 트리알킬실릴할라이드, 특히 트리메틸실릴 클로라이드, 또는 헥사알킬-디실라잔, 특히 헥사메틸-디실라잔, 또는 이들 두가지의 혼합물과 반응시킴으로써 수득되는 것으로 이해되며, 이러한 실릴화 유도체는 전문가에서 친숙한 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 경우에는 예외없이 모두 공지의 화합물이다]와 반응시키거나, 이들 질＂＂6
이들 모든 경우에, 반응은 반응물을 화학량적양으로 사용하거나 하나의 반응물을 과량으로 사용하며, 임의로는 반응에 적합한 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 사용가능한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 트리클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 설포란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 이황화탄소, 사염화탄소 및 니트로메탄이 있다. 경우에 따라, 실릴화 염기와의 반응은 루이스산의 존재하에서 수행할 수도 있다. 이러한 목적에 적합한 산의 예로는 사염화 규소, 사염화 주석, 사염화 티탄, 염화 아연 및 삼불화 붕소가 있다. 유리 헤테로 사이클릭 염기와의 반응에는 3급 아민을 첨가하는 것이 유익할 수 있다. 사용 가능한 3급 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 트리이소프로필아민과 같은 트리-저급 알킬아민, 휴니히(Hunig) 염기 또는 비치환되거나 치환된 헤테로 사이클린 아민(예, 피리딘, 4-디메틸아미노피린딘, 퀴놀린 등)이다. 반응시간 및 반응온도는 특정 방법에 따라 선택되며 광범위하게 변화시킬 수 있다.
매우 일반적으로, 뉴클레로사이드 결합의 연결을 허용하는 모든 방법이 화합물(IX)를 (X)로 전환시키는데 사용될 수 있다. 이러한 형태의 층분한 방법 및 변형방법이 이용될 수 있으며 이들은 전문가에게 친숙하다. 예를들어, 이들 방법중 일부는 다음과 같은 명칭으로 문헌에 기술되어 있다 : 힐버트-죤슨(Hilbert-Johnson)반응, 쾨니히스-노르(Koenigs-Knorr) 합성법, 실릴화 방법, 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 촉매화된 실릴 방법, 용융 방법, 및 상기 방법들의 상응하는 변형방법.
이와 관련하여 검토되어야 하는 문헌으로는 특히 다음과 같은 것이 있다 : Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, Volume I, page 95 et seq., Academic,1974, Nucleosid Analogues, page 35 et seq., Plenum Press, 1979 및 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volume IV, L, page 125 et seq., Elsevier 1980.
이러한 방법으로 수득되는, R6및 B가 상기 정의한 의미를 갖는 일반식(X)의 화합물은 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물중 일부, 특히 R이 수소 및 포스페이트 라디칼 이외의 나머지 정의된 모든 라디칼을 나타내는 화합물을 나타낸다. 이들은 통상의 방법으로 분리하고 정제할 수 있다. 경우에 따라, 이들은 계속해서 일반식(I)의 화합물로, 및 경우에 따라 무기 및 유기산과의 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)에서 R이 수소를 나타내는 경우에 이러한 전환 반응보호그룹 R6를 제거함으로써 수행된다. R6가 지방족 또는 방향족 아실 라디칼을 나타내는 경우에, 이는 뉴클레오사이드 보호그룹 화학 분야에서의 공지된 방법에 의해, 예를들면 암모니아/메탄6
R이 포스페이트 라디칼을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법에 의해 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 통상적인 인산화제, 예를들면 옥시삼염화인과 반응시켜 제조할 수 있다.
마찬가지로 본 발명의 대상에 속하는 염은 무기산과의 염 및 유기산과의 염 모두로 이해되며, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산과의 염이다. 이들 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 타트레이트, 락테이트, 시트레이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 나프탈렌설포네이트가 있다.
신규 화합물의 이들 염 및 그밖의 염, 예를 들면 피크레이트는 경우에 따라 또한, 유리 염기를 염으로 전환시키고 이를 분리하여, 경우에 따라 이를 재결정화시키거나 다른 방식으로 정제한 후, 정제된 염으로부터 다시 염기를 유리시킴으로써 유리 염기를 정제하는데 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 특징적으로, 선행 기술의 이소헥사이드 유도체중 어느것에 의해서도 나타나지 않은 약리학적 작용 프로필을 나타낸다. 이들은 낮
본 발명에 따른 화합물은 이러한 목적을 위해 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 적절한 투여방식으로는 예를 들면, 경구, 직장내, 비내, 국소(구강내, 설하 및 안과용 포함), 질내, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외를 포함) 및 경피투여가 있다.
투여되는 약제는 0.1 내지 99.9%의 함량으로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 투여량은 당면한 목적, 투여방법, 질병의 중증도 및 치료하는 의사의 평가에 따라 달라진다. 투여량은 일반적으로 1일 1회 또는 수회, 체중 kg당 0.1 내지 300mg, 바람직하게는 체중 kg당 1 내지 50mg의 범위이고, 단일 용량으로 또는 다중용량으로 투여할 수 있다. 실제로는, 1일 1 내지 250mg의 단위용량을 일회 또는 수회 투여하는 것이 적절할 것이다.
사용 가능한 약제학적 투여형태는 상기에서 언급한 투여방식에 친숙한 모든제형, 예를들면, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제, 현탁제, 액제, 주사제 및 경피시스템이다. 고체, 반고체 또는 액체 부형제 또는 희석제가 이들 약제학적 재형의 제조에 사용될 수 있다. 이들 부형제 및 희석제에는 교정제(correactant), 결합제, 윤활제, 유화제 등이 포함된다. 이러한 성분의 예로는 전분(예 : 감자전분 및 국물전분), 당류(예 : 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 소르비톨), 셀룰로오즈(예 : 결정성 셀룰로오즈, 메틸 셀룰
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 사용한 약제 제형의 몇가지 예는 다음과 같다:
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된다.
실시예중의 약어는 다음 의미를 갖는다.
MW=분자량
m.p.=융점(보정되지 않음)
decomp.=분해
[α]D 20=20℃, 나트륨 D라인에서의 선광도
선광도 값에 대해서는 괄호안에 측정한 용액의 농도(예를들면 C=1은 1g/100ml
[실시예 1]
2-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
메틸렌 클로라이드 120ml 중의 5-O-(4-톨루일)-이소소르비드(유럽 특허 제67,946호) 66g과 파라포름알데히드 15g의 현탁액을 0℃에서 냉각시키면서 염화수소로 포화시켜 용액을 수득한다. 용액을 0 내지 5℃에서 15 내지 20시간 동안 정치시키고, 분리된 물을 제거하고 용액을 염화 칼슘상에서 건조시킨다. 여과하여 농축시킨 후, 오일을 수득한 다음, 이 용액을 연마하여 결정화시킨다. 조수득향 85g 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수한 생성물을 수득한다.
융점 : 85내지 87℃
[α]D 20: +63(C=2, 메틸렌클로라이드)
C15H17ClO5분자량 : 312.76
b. 2-O-(우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-우라실 12.8g
(우라실을 과량의 헥사메틸디실라잔과 함께, 암모니아 발생이 완결될때까지 비등시킨 다음 진공중에서 증류하여 제조) 및 조-2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g을 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 용액을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지 (약2시간), 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 가능한한 진공중에 농축시키고 시럽상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨다.
수득량 : 12.7g
융 점 : 134℃
[α]D 20: +59.8(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C19H20N2O7분자량 : 388.39
c. 2-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 11.65g을 메탄올 160ml에 현탁시킨다. 30% 메탄올성 나트륨 메틸레이트 용액 9ml를 가한 다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(약 2시간), 실온에서 교반한다. 앰버라이트(Amberlite) IR-120(H+, 메탄올-세척) 90ml를 가하여 용액을 중화시키고, 이온 교환제를 흡인 여과한 다음 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 가열하에 메탄올 50ml에 용해시키고, 용액을 냉각시켜 결정을 수득한 다음, 이 결정을 흡인여과하고 메탄올 및 에테르로 세척한 후 진공중에서 건조시킨다.
수득량 : 6.1g
융 점 : 161℃
[α]D 20: +41(C=1, 물)
C11H14N2O6분자량 : 270.25
[실시예 2]
2-O-(5-플루오로우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-플루오로우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실 13.7g[5-플루오로우라실과 헥사메틸디실라잔을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.4g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml중, 실온에서 교반한다. 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인되자마자(약 4 내지 5시간), 혼합물을 가능한한 진공중에서 농축시키고, 잔류하는 포움(foam)을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 용액 및 물로 처리한 다음, 실시예 1b에 기술된 바와 같이, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 흡인여과한후, 용액을 진공중에서 다시 농축시키고 조생성물 18.3g을 포움으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
C19H19FN2O7분자량 : 406.38
b. 2-O-(5-플루오로우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
조 2-O-(5-플루오로우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 18.3g, 메탄올 240ml 및 30% 나트륨 메틸레이트 용액 13.5ml의 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응이 완결되면(박층 크로마트그라피로 확인, 약 1시간후), 메탄올-습윤 앰버라이트+
수득량 : 3g
융 점 : 133 내지 135℃
[α]D 20: +38(C=1, 물)
C11F13FN2NO6분자량 : 288.23
[실시예 3]
2-O-(5-브로모우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-브로모우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-브로모우라실 16.8g [5-브로모우라실과 핵사메틸디실라잔을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g [실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 용액을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지 (약 20-시간), 실온에서 교반한다. 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 중탄산 나트륨 용액과 함께 교반하고, 물로 세척한 후, 맑은 용액을 수득한 다음, 이 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공중에서 농축시킨다. 이렇게 하여 수득된 조표제화합물의 포움(27.8g)을 직접 다음 반응에 사용한다.
C19H19BrN2O7분자량 : 467.30
b. 2-O-(5-브로모우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
30% 나트륨 메틸레이트 용액 15ml를 조 2-O-(5-브로모우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 27.8 및 메탄올 270ml에 가한다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될때까지 (약 1시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 120ml로 중화시키고 흡인여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류하는 시럽을 메탄올 150ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 잠시후, 침전물이 분리된다. 침전물을 흡인여과하고 95%의 순수한 수성 메탄올로 부터 재결정화시킨다.
수득량 : 17g
융 점 : 169℃
[α]D 20: +35.5(C=1, 물)
C11H13BrN2O6분자량 : 349.16
[실시예 4]
2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-요오드우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오도우라실 19.1g [실시예 1b와 유사한 방법으로 5-요오드우라실과 헥사메틸디실라잔을 사용하여 제조]과 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.4g [실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해
C19H19IN2O7분자량 : 514.29
b. 2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
메탄올 160ml중의 2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 15.4g을 30% 나트륨 메틸레이트 용액 9ml와 함께, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지 (약2시간), 교반한다. 메탄올-세척된 앰버라이트 IR-120(H+)90ml로 중화시킨후, 교환제를 흡인여과하고, 여액을 진공중에서 증발시킨 다음 반-고체 잔류물을 메탄올 및 에테르와 함께 교반한다. 고체를 흡인여과하고 활성 목탄을 사용하여 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.8g
융 점 : 148 내지 149℃
[α]D 20: +30(C=1, 물)
C11H13IN2O6분자량 : 396.15
[실시예 5]
2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
[방법 1]
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸우라실 13.5g [메틸우라실과 헥사메틸디실라잔을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 가한다. 혼합물을, 맑은 용액이 수득될 때까지, 교반하고, 반응이 완결될때까지 (박층 크로마토그라피로 확인, 약 4시간), 정치시킨다. 그후에, 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 조 2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 시럽을 메탄올 100ml에 용해시키고, 용액을 다시 농축시킨 다음 잔류물을 메탄올 275ml에 용해시킨다. 30% 나트륨 메틸레이트 용액 15ml를 가한 후, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될때까지(약 2시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-습윤) 20ml를 가하여 통상적인 방법으로 중화시킨 다음, 여과하여, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 오일상 생성물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고 상등액을 제거한 다음, 시럽상 잔류물을 따뜻한 에탄올 30ml 용해시킨다. 용액을 0℃로 점진적으로 냉각시키고 분리된 침전물을 흡인여과한 다음 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 6g
융 점 : 132 내지 133℃
[α]D 20: +39(C=1, 물)
C12H16N2O6분자량 : 284.27
[방법 2]
a. 2-O-클로로메틸-5-O-(2-니트로벤조일)-이소소르비드
5-O-(2-니트로벤조일)-이소소르비드[starch/starke 36,170(1984)]100g 및 파라포름알데히드 20.4g을 메틸렌 클로라이드 200ml에 현탁시키고, 염화수소를 현탁액이 포화될 때까지, 0℃에서 통과시킨다. 혼합물을 0 내지 2℃에서 4일간 정치시킨 후, 분리된 물을 제거하고 유기상을 염화칼슘상에서 건조시킨 다음 가능한한 진공중에서 농축시킨다. 시럽상 조생성물은 이 형태로 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 125g
C14H14CINO7분자량 : 343.73
b. 2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(2-니트로벤조일)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸우라실 13.5g[5-메틸-우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(2-니트로벤조일)-이소소르비드 19g을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 (5시간), 무수 클로로포름 50ml중 실온에서 교반한다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 증류한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 100ml와 함께 1 내지 2시간동안 교반한 다음, 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 에탄올로 부터 재결정화 시킨다.
수득량 : 17g
융 점 : 169 내지 170℃
[α]D 20: +30.3(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C19H19N3O9분자량 : 433.39
c. 2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
메탄올 150ml에 현탁된 2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(2-니트로벤조일)-이소소르비드 15g을 통상적인 방법으로 30% 나트륨 메틸레이트 용액 10ml과 반응시킨다(1시간동안, 박층 크로마토그라피로 확인). 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올 세척) 100ml로 중화시키고 여과한 후, 여액을 진공중에서 증발시키고 반고체 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.5g
물질적 데이타는 방법 1에 따라 제조된 생성물의 데이타와 동일하다.
[방법 3]
a. 5-O-(4-클로로벤조일)-이소소르비드
4-클로로벤조일 클로라이드 270g을 피리딘 1l중의 이소소르비드 146g의 용액에 15 내지 20℃에서 냉각시키면서 적가한다. 이어서 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지, 20 내지 25℃에서 교반을 계속한다. 혼합물의 휘발성 성분을 가능한한 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 1l에 용해시킨 다음, 이 용액을 계속해서 2N 황산, 중탄산나트륨 포화용액 및 물 각각 1l로 진탕시키면서 추출한다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 고체 잔류물을 수득한 다음, 이것을 에테르와 함께 교반하고 흡인여과한다. 수득한 조생성물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 정제한다.
수득량 : 70g
융 점 : 155 내지 156℃
[α]D 20: +34.5(C=1, 메틸렌 클로라이드)
C13H13CIO5분자량 : 284.70
b. 5-O-(4-클로로벤조일)-2-O-클로로메틸-이소소르비드
메틸렌 클로라이드 150ml중의 5-O-(4-클로로벤조일)-이소소르비드 68.4g과 파라포름알데히드 15.21g의 현탁액을 0℃에서 염화수소로 포화시켜 용액을 수득한다. 용액을 0 내지 2℃에서 15 내지 20시간동안 정치시킨 다음, 분리된 물을 제거하고, 혼합물을 염화칼슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 시럽상 조 생성물을 연마하여 결정화시킨다.
수득량 : 78.8g ·이것을 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 형태의 화합물을 수득할 수 있다.
융점 : 66 내지 69℃
[α]D 20: +35(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C14H14Cl14분자량 : 333.18
c. 5-O-(4-클로로벤조일)-2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2, 4-비스(트리메틸실릴)-5-에틸우라실 19.8g [5-메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 5-O-(4-클로로벤조일)-2-O-클로로메틸-이소소르비드 24.5g을 클로로포름 100ml에 용해시킨 다음, 용액을, 반응이 완결될 때까지 (박층 크로마토그라피로 확인, 18시간), 실온에서 정치시킨다. 용액을 상기 방법 2의 b항에
수득량 : 22.4g
융 점 : 75 내지 80℃
[α]D 20: +51(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C19H19ClN2O7분자량 : 422.83
d. 2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
5-O-(4-클로로벤조일)-2-O-(5-에틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드 11.2g 및 30% 나트륨 메틸렌이트 용액 10ml를 메탄올 100ml중에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 상기 방법 2의 c항에 기술된 바와 같이 후처리한다. 메탄올로부터 재결정화시킨 후, 생성물 5.6g이 분리된다. 생성물의 물리적 데이타는 방법 1에 의해 수득된 물질의 데이터와 동일하다.
[실시예 6]
2-O-(5-에틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-에틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-O-에틸우라실 14.2g [5-에틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 15.6g [실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 반응시킨다. 3.5시간 후, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인된다.
수득량 : 13.5g
융 점 : 134℃
[α]D 20: +68(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C21H24N2O7분자량 : 416.44
b. 2-O-(5-에틸우라실 -1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-에틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 12.5g을 메탄올 160ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 9ml를 가한 다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 톨루일 라디칼이 완전히 분리되었음이 확인될 때까지 (2시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 메탄올 -세척된 앰버라이트 IR-120(H+) 70ml로 통상적인 방법으로 중화시키고 여과한 다음, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 오일상 잔류물을 물 50ml에 용해시킨 다음, 용액을, 박층 크로마토그라피로 메틸 4-톨루일레이트의 부재가 확인될 때까지, 에테르로 수회 추출한다. 추가로 물 50ml를 가하고, 용액을 동결건조시켜 생성물 6g을 수득한다.
융점 : 48 내지 60℃
[α]D 20: +38(C=1, 물)
C13H18N2O6· 0.5H2O 분자량 : 307.31
[실시예 7]
2-O-(5-이소부틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-이소부틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-이소부틸우라실 15.6g [암모니아의 발생이 완결된 때까지 5-이소부틸우라실 8.4g을 촉매량의 황산암노늄을 가하면서 과량의 헥사메틸디실라잔과 함께 비등시키고, 과량의 헥사메틸디실라잔을 증류한 다음, 혼합물을 진공중 90℃에서 1 내지 2시간동안 가스 제거하여 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 용액을, 박층 크로마토그라피로 모든 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 (약 20시간), 실온에서 반응시킨다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 증류하고 시럽상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 다음, 용액을 더 이상 이산화탄소가 발생하지 않을 때까지 중탄산나트륨 포화용액 100ml와 함께 교반한다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 진공중에서 농축시킨다. 유리상 잔류물을 70% 수성 메탄올로부터 재결정화 시킨다.
수득량 : 17.3g
융 점 : 169 내지 170℃
[α]D 20: +45.3(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C23H28N2O7분자량 : 444.49
b. 2-O-(5-이소부틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(이소부틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 15g을 메탄올 125ml에 현탁시킨다. 30% 나트륨 메틸레이트 용액 10ml를 가한 후, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 (1시간), 실온에서 교반한다. 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척 80ml를 가하고, 혼합물을 습기 지시제 종이(moistindicator paper)로 중화반응이 나타났음이 확인될 때까지 교반하고, 이어서 교환제를 여과한 다음, 여액을 진공중에서 상당한 정도로 농축시킨다. 오일상 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 완전히 교반하고, 상등액을 제거한 다음, 생성물을 컬럼(실리카겔, 이동상 : 클로로포름 : 메탄올 9 : 1) 상에서 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을 동결건조시켜 무정형 분말을 수득한다 :
수득량 : 6g
융 점 : 53 내지 62℃
[α]D 20: +34.5(C=1, 물)
C15H22N2O6.0.25 H2O 분자량 : 330.86
[실시예 8]
2-O-(5-n-헥실우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-n-헥실우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-n-헥실우라실 17g [5-n-헥실우라실 9.8g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 가한다. 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음을 확인한다. (약 1시간). 혼합물을 가능한한 진공중에서 농축시킨 다음, 유기상 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 용액을 냉장고속에서 밤새 정치시킨후, 침전된 생성물을 흡인여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척한다.
수득량 : 19g
융 점 : 104 내지 106℃
[α]D 20: +48(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C25H32N2O7분자량 : 472.55
b. 2-O-(5-n-헥실우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-헥실우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드18.5g, 메탄올 100ml 및 30% 나트륨 메틸레이트 용액 12.5ml를, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지(1시간), 실온에서 교반한다. 앰버라이트 IR-120 (H+, 메탄올-세척) 100ml를 가하여 혼합물을 중화시키고, 교환제를 여과한 다음, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 오일상 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 (이동상 : 에틸 아세테이
수득량 : 3.5g
융 점 : 약 50 내지 55℃
[α]D 20: +29.5(C=2, 메틸렌 클로라이드)
C17H26N2O6·0.5H2O 분자량 : 363.42
[실시예 9]
2-O-(5-하이드록시메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-하이드록시메틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-하이드록시메틸우라실 18g[5-하이드록시메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법을 제조]과 조 2-O-클로로페닐-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 용액을, 반응이 완결될 때까지(2시간, 박층 크로마토그라피로 확인), 실온에서 정치시킨다. 혼합물을 농축시켜 시럽을 수득한 다음, 이것을 메탄올 75ml에 용해시키면, 결정화가 일어난다. 결정을 흡인여과한 다음, 조생성물을 80% 무수 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 13g
융 점 : 192 내지 193℃
[α]D 20: +49.3(C=2, 디메틸포름아미드)
C20H22N2O8분자량 : 418.41
b. 2-O-(5-하이드록시메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-하이드록시메틸우라실-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.7g을 메탄올 220ml에 용해시키고, 이어서 30% 나트륨 메틸레이트 용액 120ml를 가한 다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 트란스 에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 (2.5시간), 교반한다. 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-습윤) 120ml로 중화시킨 후, 혼합물을 비점까지 가열하고, 교환기를 뜨겁게 흡인여과하고, 이어서 뜨거운 메탄올 150ml로 세척한 다음, 여액을 합하여 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 흡인여과한 다음, 80% 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.7g
융 점 : 177 내지 178℃
[α]D 20: +36.5(C=1, 물)
C12H16N2O7분자량 : 300.27
[실시예10]
2-O-(5-트리플루오로메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을, 무수 클로로포름 50ml에 용해된 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-트리플루오로메틸우라실 16.2g[5-트리플루오로메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]에 가한다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지+
수득량 : 4.8g
융 점 : 155 내지 158℃
[α]D 20: +55(C=1, 메탄올)
C12H13F3N2O6분자량 : 338.25
[실시예 11]
2-O-[E-5-(2-브로모비닐)-우라실-1-일-메틸]-이소소르비드
a. 2-O-[E-5-(2-브로모비닐)-우라실-1-일-메틸]-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-[E-5-(2-브로모비닐)-우라실] 18.1g [E-5-(2-브로모비밀)-우라실 10.85g을 사용하여 실시예 1a와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 반응 과정을 박층 크로마토그라피를 사용하여 모니터(monitor)한다. 반응이 완결되자마자(약 7시간), 용매를 진공중에서 증발시킨 다음, 시럽상 잔류물을 메탄올 50ml와 함께 교반한다. 잠시후, 결정화가 일어난다. 결정을 흡인여과한 다음, 조생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 14g
융 점 : 117 내지 120℃
[α]D 20: +42(C=1, 메틸렌 클로라이드)
C21H21BrN2O7분자량 : 493.33
b. 2-O-[E-5-(2-브로모비닐)-우라실-1-일-메틸]-이소소르비드
2-O-[E-5-(2-브로모비닐)-우라실-1-일-메틸]-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 14g을 메탄올200ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 9ml를 가한다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 보호그룹이 완전히 분리되었음이 확인될때까지(1시간), 교반한다. 혼합물을 메탄올-세척된 앰버라이트 IR-120(H+)90ml를 사용하여 통상적인 방법으로 중화시키고, 이온 교환제를 여과한 다음, 여액을 가능한한 진공중에서 농축시킨다. 부분 결정성 잔류물을, 모두 분말이 될때까지 디에틸 에테르와 함께 교반한 다음, 분말을 흡인여과한다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 4.6g
융점 : 141내지 141.5℃
[α]D 20: +34.5(C=0.33, 물)
C13H15BrN2O6분자량 : 375.19
[실시예 12]
2-O-(시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2,4-비스-(트리메틸실릴)-시토신 12.8g[시토신 5.6g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g[실시예 1a에서 제조]을 가한다. 박층 크로마토그라피로 반응이 완결(3시간)되었음을 확인한후, 잔류물을 진공중에서 농축시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨 포화용액100ml와 함께 1시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하여 농축시킨 후, 이렇게 하여 수득한 고체를 물과 함께 교반한다. 고체를 흡인여과하고 진공하 40℃에서 건조시킨다.
조 생성물을 80% 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 8.5g
융점 : 214 내지 215℃(분해)
[α]D 20: +68.5(C=2, 디메틸포름아미드)
C19H21N3O6분자량: 387.40
b. 2-O-(시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
메탄올 220ml에 현탁된 2-O-(시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 15.5g에 30% 나트륨 메틸레이트용액 12ml를 가한다. 일시적으로 용액이 형성된후, 곧 다시 침전물로 분리된다. 30분후, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음을 확인한다. 혼합물을 빙초산 4ml로 중화시키고 1시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시킨 후 흡연여과하고, 잔류물을 에탄올 및 디에틸에테르로 세척한다. 조 생성물을 80% 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 8g
융점 : 255 내지 256℃ (분해)
[α]D 20: +47.5(C=1, 물)
C11H15N3O5분자량 : 269.26
[실시예 13]
2-O-(5-플루오로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-플루오로시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로시토신 13.7g[5-플루오로시토신 6.5g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨다. 잠시후 침전물이 분리되기 시작한다. 반응이 완결되면(20시간후, 박층 크로마토그라피
수득량 : 12.4g
융점 : 237.5 내지 238℃
[α]D 20: +56(C=2, 디메틸포름아미드)
C19H20FN3O6분자량 : 405.39
b. 2-O-(5-플루오로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-플루오르시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 12.15g과 30% 나트륨 메틸레이트용액 9ml를, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(45분), 메탄올 165ml에서 교반한다. 혼합물을 빙초산 3ml로 중화시키고 침전된 고체를 흡인여과한 후 80% 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 4.7g
융점 : 250 내지 251℃ (분해)
[α]D 20: +39.5 (C=1, 물)
C11H14FN3O5분자량 : 287.26
생성물을 메탄올성 염산에 융해시킨후 디에틸 에테르로 침전시켜 염산염을 수득한다.
융점 : 189℃ (분해)
[α]D 20: +32 (C=1, 물)
C11H14FN3O5·HCl 분자량 : 323.72
[실시예 14]
2-O-(5-클로로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 5-O-벤조일-2-O-클로로메틸-이소소르비드
5-O-벤조일-이소소르비드[Carbohydr. Res.39,358(1975)] 89.5g을 메틸린 클로라디드 165ml에 용해시키고, 파라포름알데히드 21.5g을 가한 후 혼합물을 0℃에서 염화수소로 포화시킨다. 혼합물을 0 내지 2℃에서 18 내지 20시간 동안 정치시키고 분리된 물을 제거한후, 메틸렌 클로라이드 용액을 염화칼슘상에서 건조시킨 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 점성 오일로서 수득된 조 생성물은 이러한 형태로 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 112g
C14H15ClO5분자량 : 298.73
b. 5-O-벤조일-2-O-(5-클로로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-클로로시토신 14.5g[5-클로로시토신 7.3g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 5-O-벤조일-2-O- 클로로메틸-이소소르비드 16g을 (무수)클로로포름 50ml에 용해시키고, 용액을, 반응이 완결될때까지(18시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 시럽상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨후, 용액을 1시간 동안 중탄산나트륨용액 100ml와 함께
수득량 : 4.6g
융점 : 199 내지 201℃
[α]D 20: +62 (C=1, 메틸렌 클로라이드)
C18H18ClN3O6분자량 : 407.82
c. 2-O-(5-클로로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
메탄올 100ml에 현탁된 5-O-벤조일-2-O-(5-클로로시토신-1-일-메틸)-이소소르비드 9g을 실온에서 1시간동안 30% 나트륨 메틸레이트 용액 4ml와 함께 교반하고, 박층 크로마토그라피로 벤조일그룹이 완전히 분리되었음을 확인한다. 혼합물을 앰버라이트 IR-20(H+,메탄올-세척) 40ml와 함께 교반함으로써 중화시키고 여과한후, 여액을 진공중에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.4g
융점 : 214℃
[α]D 20: +49.5 (C=1, 물)
C11H14ClN3O5분자량 : 303.71
[실시예 15]
2-O-(5-요오드시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-요오드시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오드시토신 19g[5-요오드시토신 11.85g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]를 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g[실시예 1a에서 제조]을 가한 후, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(2시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 유리상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 후, 이 용액을 중탄산나트륨 포화용액 100ml와 함께 1시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 가능한한 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 9.1g
융점 : 190 내지 191℃ (분해)
[α]D 20: +42.5 (C=2, 메틸렌 클로라이드)
C19H20IN3O6분자량 : 513.30
b. 2-O-(5-요오드시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-요오드시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 10.3g을 메탄올 110ml에 현탁시킨다. 30% 나트륨메틸레이드용액 6ml를 적가한 후, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(30분), 교반한다. 혼합물을 빙초산 2ml로 중화시키고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 방치한 후, 침전된 조 생성물을 흡인 여과하고, 활성목탄을 첨가하면서 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 4.3g
융점 : 181.℃ (분해)
[α]D 20: +32(C=1, 물)
C11H14IN3O5분자량 : 395.17
[실시예 16]
2-O-(이소시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(이소시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-이소시토신 12.8g[이소시토신 5.6g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16g[실시예 1a에서 제조]를 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(2시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨후, 용액을 중탄산나트륨 용액 100ml와 함께 1시간 동안 교반하고 유기상을 분리시킨 다음, 가능한한 진공중에서 농축시키고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.2g
융점 : 223 내지 225℃ (분해)
[α]D 20: +53.5 (C=2, 디메틸포름아미드)
C19H21N3O6분자량 : 387.40
b. 2-O-(이소시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(이소시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 5.2g과 30% 나+
수득량 : 2.3g
융점 : 192 내지 193℃ (분해)
[α]D 20: +45.5 (C=1, 물)
C11H15N3O5분자량 : 269.26
[실시예 17]
2-O-(5-메틸이소시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-메틸이소시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸-이소시토신 27g[5-메틸이소시토신 12.5g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시키고, 조-2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 33g[실시예 1에서 제조]을 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(15시간), 교반하고, 진공중에서 농축시킨후, 오일상 잔류물을 메탄올로 부터 재결정화시킨다.
수득량 : 18.3g
융점 : 165 내지 166℃
[α]D 20: +56.5 (C=2, 디메틸포름아미드)
C20H23N3O6분자량 : 401.43
b. 2-O-(5-메틸이소시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
메탄올 200ml에 현탁된 2-O-(5-메틸이소시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 18.3g을 30% 나트륨 메틸레이트 용액 15ml와 함께, 모든 물질이 용해되고 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(1시간), 실온에서 교반한다. 메탄올-세척된 앰버라이트 IR-120(H+) 150ml를 가하고, 혼합물을, 용액이 중성이 될때까지, 교반한후, 교환제를 흡인여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 왁스상 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 6.2g
융점 : 197 내지 198℃
[α]D 20: +42.5 (C =1, 물)
C12H17N3O5분자량 : 283.29
[실시예 18]
2-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 및 2-O-(5-메톡시-카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-
메틸 1, 2, 4-트리아졸-3-카복실레이트의 조 트리메틸실릴 유도체 20g[메틸 1, 2, 4-트리아졸-3-카복실레이트 12.7g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 33g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시키고, 용액을 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(20시간), 실온에서 반응시킨다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 유리상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨 용액 100ml와 함께 1시간 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리시킨 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)하여 정제하면, 2개의 이성체의 분할이 동시에 일어난다.
생성된 분획을 증발시켜 2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드를 수득한다[수득량 : 9.9g; 융점 138 내지 139℃ ; [α]D 20: +53 (C=2, 메틸렌 클로라이드)]. 또한, 2-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 7.8g도 분리된다[융점 : 110℃; [α]D 20: +48 (C=2, 메틸렌 클로라이드)].
C19H21N3O7분자량 : 403.40
b. 2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
30% 나트륨 메틸레이드 용액 6ml를, 메탄올 110ml에 용해된 2-O-(3-메톡시카+
수득량 : 2.6g
융점 : 109 내지 110℃
[α]D 20: +40.5 (C=1, 물)
C11H15N3O6분자량 : 285.26
[실시예 19]
2-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 8g[실시예 18a에서 제조]을 메탄올 110ml에 용해시키고, 용액을 박층 크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될때까지, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 3ml와 함께 교반한다. 혼합물을 Amberlite IR-120(H+, 메탄올-세척) 30ml를 가해 중화시키고, 교환제를 여과한후, 여액을 진공중에서 상당한 정도까지 농축시킨 다음 생성된 오일을 디에틸에테르 100ml와 함께 교반하면 결정화가 발생한다. 조 생성물을 메탄올/디에틸에테르로 재결정화시킨다.
수득량 : 3g
융점 : 106℃
[α]D 20: +37.5 (C=1, 물)
C11H15N3O6분자량 : 285.26
[실시예 20]
2-O-(3-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
[방법 1]
2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 8g[실시예 18a에서 제조]을 메탄올 60ml에 현탁시키고, 암모니아 7.5g을 20 내지 25℃에서 냉각시키면서 통과시키면 용액이 생성된다. 약 22시간후에, 침전물이 분리되기 시작한다. 27 내지 30시간 후에, 침전물을 흡인여과하고 메탄올 및 디에틸 에테르로 세정한다. 조 생성물을 90% 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.7g
융점 : 173℃
[α]D 20: +38 ( C=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[방법 2]
a. 2-O-아세톡시메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 39g[실시예 1a에서 제조]을 N, N-디메틸포름아미드 400ml에 용해시키고, 무수 나트륨 아세테이트 19g을 가한다.
[α]D 20: +37 (C=2, 메틸렌 클로라이드)
C17H20O7분자량 : 336.35
b. 2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2-O-아세톡시메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 33.3g을 140℃로 가온한 다음, 생성된 용액에 메틸 1, 2, 4-트리아졸-3-카복실레이트 12.5g 및 이어서 비스-(4-니트로페닐)포스페이트 0.27g을 교반하면서 가한다. 진공(Vaccum)을 적용하고, 형성된 아세트산을 증류한다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고 유리상 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 8.5g. 생성물의 데이타는 실시예 18a에 기술된 화합물의 데이타와 동일하다.
c. 2-O-(3-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 6.8g을 방법 1에서 기술한 바와 같이 메탄올성 암모니아와 반응시킨다. 수득량 :
[실시예 21]
2-O-(5-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
암모니아 9.5g을 메탄올 75ml중의 2-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 10g[실시예 18a에서 제조]의 용액에 20 내지 25℃에서 통과시킨다. 혼합물을 실온에서 2일간 정치시킨후, 결정성 생성물을 분리시키고 흡인여과한 다음 90% 수성 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 4.4g
융점 : 158 내지 159℃
[α]D 20: +41 (C=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 22]
a. 2-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-아자시토신 25.6g[5-아자시토신 11.2g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]을 1, 2-디클로로에탄 100ml에 용해시킨다. 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 33g[실시예 1a에서 제조] 및 이어서 사염화주석 8ml을 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 모든 반응이 완료되었음이 확인될때까지 (3 내지 4시간), 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 포화용액 300ml를 서서히 적가한다. 가스 발생이 완결되자마자, 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산
수득량 : 6.4g
융점 : 212 내지 213℃
[α]D 20: +65 ( C=1, 메틸렌 클로라이드)
C18H20N4O6분자량 : 388.39
b. 2-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 6.4g을 메탄올 100ml에 현탁시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 6ml를 적가한 다음 혼합물을 실온에서 교반한다. 약 2시간 후에, 용액이 생성되고, 그로부터 5분 후에 고체 침전물이 생성된다. 이때 박층 크로마토그라피로 확인한 결과 트란스에스테르화 반응이 완결되었다. 혼합물을 빙초산 2.3ml를 가하여 중화시키고 0℃까지 냉각시킨 다음 흡인여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척한 후, 진공중 40℃에서 건조시킨다.
수득량 : 2.8g
융점 : 195℃
[α]D 20: +41.8 (C =2, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 23]
2-O-(5-아미노-4-카바모일-이미다졸-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(5-아미노-4-카바모일-이미다졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
5-아미노이미다졸-4-카복스아미드 12.6g을 아세토니트릴 750ml에 용해시키고, 트리에틸아민 44ml 및 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 62g [실시예 1a에서 제조]을 차례로 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지 (약 3시간), 실온에서 교반한다. 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과하고 여액을 가능한한 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 400ml에 용해시키고 용액을 물 400ml로 진탕시키면서 추출한다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 20% 수성 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물을 분리시킨다.
수득량 : 5.7g
융점 : 142 내지 143℃
[α]D 20: +34.5 (C=1, 메틸렌 클로라이드)
C19H22N4O6분자량 : 402.42
b. 2-O-(5-아미노-5-카바모일-이미다졸-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(5-아미노-4-카바모일-이미다졸-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 7.4g을 메탄올 200ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이드 용액 6ml를 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(2시간), 교반하고, 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 6ml와 함께 교반하여 중화시킨다음 여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 2.1g
융점 : 130 내지 132℃
[α]D 20: +36.5 (C=1, 물)
C11H16N4O5분자량 : 284.28
[실시예 24]
5-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
[방법 1]
a. 2-O-(4-톨루일)-이소소르비드
5-O-아세틸-이소소르비드[Carbohydr. Res. 2,122(1996)] 188g을 메틸렌 클로라이드 500ml와 피리딘 160ml의 혼합물에 용해시킨다. 4-톨루일 클로라이드 170g을 내부 온도 20℃에서 약 30분에 걸쳐 얼음으로 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지(1-2시간), 동일 온도에서 교반하고, 반응 혼합물을 빙수 2 에 부은 다음, 계속해서 30분 동안 교반하고, 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화용액, 냉회황산, 중탄산나트륨 용액 및 마지막으로 물로 연속해서 세척한다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과한다. 진공중에서 농축시켜 5-O-아세틸-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 305g을 비결정성 왁스상 생성물로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용한다.
조 생성물 276g을 에탄올 2.3l에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 5ml를 가한다음, 혼합물을 교반하면서 10℃로 냉각시킨다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 모두가 반응되었음이 확인될때까지(2시간), 이 온도에서 교반한 다음, 빙초산 2ml를
수득량 : 139.5g
융점 : 74℃
[α]D 20: +65 (C=2, 메틸렌 클로라이드)
C14H16O5분자량 : 264.28
b. 5-O-클로로메틸-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 119g 및 파라포름알데히드 27g을 메틸렌 클로라이드 220ml에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음 염화수소로 포화시킨다(약 2시간 동안). 수득한 용액을 0 내지 2℃에서 15 내지 20시간 동안 정치시키고, 반응수를 분리하고, 메틸렌 클로라이드 용액을 염화칼슘 및 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하여 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류하는 오일을 연마하여 결정화시킨다. 조 생성물을 더 이상 정제하지 않고서 사용한다.
수득량 : 144g
이 물질은 메틸렌 클로라이드/M -헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 형태로 수득할 수 있다.
융 점 : 100 내지 102℃
[α]D 20: +157 (C=2, 메틸렌 클로라이드)
C15H17ClO5분자량 : 312.76
c. 5-O-(5-요오드우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오드우라실 19.1g[5-요오드우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 제조]과 조 5-O-클로로메틸-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g을 무수 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 용액을 박층 크로마토그라피로 반응이 완료되었음이 확인될때까지(18시간), 실온에서 반응시킨다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨 포화용액 100ml와 함께 1시간 동안 교반하여 추출하고, 분리한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 여과하고 증발시켜 조 생성물 5-O-(요오드-우라실-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 25.3g을 수득한 다음, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
조 생성물을 메탄올 300ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 15ml를 가한다음, 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완료 되었음이 확인될때까지(2시간), 실온에서 정치시킨다. 이온 교환제(메탄올-세척된 앰버라이트 IR-120, H+형태) 150ml로 중화시키고 여과한후, 여액을 진공중에서 증발시켜 시럽을 수득하는데, 이 시럽은 서서히 완전하게 결정화된다. 물로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 6.5g
융점 : 169 내지 170℃
[α]D 20: +52 (C=1, 물)
C11H13IN2O6분자량 : 396.15
[방법 2]
a. 2-O-아세틸-5-O-클로로메틸-이소소르비드
메틸렌 클로라이드 120ml중의 2-O-아세틸-이소소르비드 47g과 파라포름알데히드 15g의 현탁액을 0℃에서 염화수소로 포화시킨 다음 생성된 용액을 0℃에서 15내지 20시간 동안 정지시킨다. 분리된 물을 제거하고 유기상을 염화칼슘상에서 건조시킨 다음 가능한한 진공중에서 농축시킨다. 비결정성 오일이 수득된다.
수득량 : 59.6g
조 화합물은 이 형태로 다음 반응에 더 사용한다.
C9H13ClO5분자량 : 236.66
b. 5-O-(5-요오드우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오드우라실 19.1g[5-요오드우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-아세틸-5-O-클로로메틸-이소소르비드 12.4g을 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음, 용액을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지 실온에서 교반한다. 그 후 혼합물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시킨다. 메탄올 50ml 및 이어서 이온 교환제 도웩스(Dowex) 1×2(OH-, 메탄올-세척) 20ml를 가한다. 혼합물을 15분동 교반하고, 교환제를 여과한 다음, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 무정형 조 2-O-아세틸-5-O-(5-요오드우라실-1-일-메틸)-이소소르비드(19.5g)를 암모니아로 포화된 메탄올 200ml중 0℃에서 용해시키고 용액을 0℃에서 24시간 동안 정치시킨다. 박층 크로마토그라피로
수득량 : 6.6g ; 생성물의 데이타는 방법 1에따라 제조된 화합물의 데이타와 동일하다.
[실시예 25]
5-O-(3-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 5-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 및 5-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 3-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드
메틸 1, 2, 4-트리아졸-3-카복실레이트의 조 트리메틸실릴 유도체 20g[1, 2, 4-트리아졸-3-카복실레이트 12.7g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 5-O - 클로롤메틸-2-O -(4-톨루일)-이소소르비드 34g[실시예 24의 방법 1b에서 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시킨다음, 용액을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될때까지, 실온에서 18 내지 20시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 시럽상 잔류물을 메틸렌 클로라이디 200ml에 용해시키고, 메탄올 20ml 및 중탄산나트륨 포화용액 200ml을 가한다음, 혼합물을, 가스 발생이 종결될 때 까지 교반한다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면 ; 이성체가 동시에 분할된다. 적절한 분획들을 농축시켜 5-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아
수득량 : 16.1g
융점 : 88 내지 89℃
[α]D 20: +113 (C =2, 메틸렌 클로라이드)
오일상 5-O-(5-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 8.8g을 수득한다.
C19H21N3O7분자량 : 403.40
b. 5-O-(3-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-이소소르비드
5-O-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 12.1g을 메탄올을 90ml에 용해시킨 다음, 암모니아 11.5g을 최고 온도 25℃에서 통과시킨다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음 형성된 침전을 흡인여과한다. 조 5-O-(3-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 7.7g이 분리되는데, 이를 직접 다음 반응에 사용한다.
화합물을 메탄올 200ml에 현탁시키고, 30% 나트륨 메탈레이트 용액 10ml를 가한 다음, 혼합물을 트란스에스테르화 반응이 완결될 때까지(1시간, 박층 크로마토그라피로 확인), 실온에서 교반한다. 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 100ml로 중화시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시킨 다음, 고체 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고 흡인여과한 다음 생성물을 진공중에서 건조시킨다.
수득량 : 4.1g
융점 : 145 내지 147℃
[α]D 20: +80 (C=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 26]
5-O-(5-카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-메틸)-이소소르비드
5-O-(5-메톡시카바모일-1, 2, 4-트리아졸-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 8.1g[실시예 25a에서 제조]을 메탄올 60ml에 용해시키고, 암모니아 7.7g을 20 내지 25℃에서 통과시킨다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 정치시킨 다음 휘발성 성분을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.5g
융점 : 132 내지 133℃
[α]D 20: +72 (C=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 27]
5-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 5-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드
조 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-아자시토신 25.6g[5-아자시토신 11.2g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]을 1, 2-디클로로에탄 300ml에 용해시킨다. 사염화 주석 8ml 및 조 5-O-클로로메틸-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 33g[실시예 24
적당한 분획을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.2g
융점 : 215 내지 218℃
[α]D 20: +56 (C =0.5, 메틸렌 클로라이드)
C18H20N8O6분자량 : 388.39
b. 5-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-이소소르비드
5-O-(5-아자시토신-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 5.2g을 메탄올 100ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이트 용액 5ml를 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 실온에서 교반한 다음, 이온 교환제 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 50ml를 가하여 중화시키고, 여과하고, 여액을 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 1.8g
융점 : 160 내지 160℃
[α]D 20: +60(C=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 28]
5-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-벤질-5-O-클로로메틸-이소소르비드
메틸렌 클로라이드 120ml중의 2-O-벤질-이소소르비드(미합중국 특허 제 4,169,152호) 56.9g과 파라포름알데히드 15.6g의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음 이 온도에서 염화수소로 포화시킨다. 생성된 용액을 0 내지 2℃에서 15 내지 20시간 동안 정치시키고, 분리된 물을 제거한 다음, 유기상을 염화칼슘 및 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류하는 점성 오일을 조 생성물로서 더 반응시킨다.
수득량 : 70g
C14H17ClO4분자량 : 284.74
b. 2-O-벤질-5-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-우라실 25.8g[우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시키고, 조 2-O-벤질-5-O-클로로메틸-이소소르비드 28.5g을 가한 다음, 용액을, 반응이 완결될 때까지(3시간, 박층 크로마토그라피로 확인) 실온에서 교반한다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 증발시키고, 잔
수득량 : 25.6g
[α]D 20: +58(c=2, 메틸렌 클로라이드)
C18H20N2O6분자량 : 360.38
c. 5-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-벤질-5-O-(우라실-1-일-메틸)-이소소르비드 11g을 메탄올 150ml에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(5%) 2g을 가한 다음, 혼합물을 통상 압력하 실온에서 수소화시킨다. 수소의 도입이 완결되자마자 촉매를 여과한 다음 여액을 진공중에서 농축 건고시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.3g
융점 : 136 내지 137℃
[α]D 20: +65(c=2, 물)
C11H14N2O6분자량 : 270.25
[실시예 29]
2-O-(3-카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드
a. 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소만니드
2-O-벤조일-이소만니드(독일연방공화국 특허 제3,123,719호) 175.2g 및 파라포름알데히드 42.5g을 메틸렌 클로라이드 350ml에 현탁시키고, 현탁액이 포화될 때까지 0℃에서 염화수소를 통과시킨다. 혼합물을 0 내지 2℃에서 18 내지 20시간 동안 정치시킨 후, 분리된 반응수를 제거하고, 혼합물을 염화칼슘 및 이어서 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 가능한 한 진공중에서 농축시킨다. 결정화되지 않는 점성오일이 수득된다. 조 화합물은 이 형태로 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 218g
C14H15ClO5분자량 : 298.73
b. 2-O-벤조일-5-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드 및 2-O-벤조일-5-O-(5-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드
메틸 1,2,4,-트리아졸-3-카복실레이트의 조 트리메틸실릴 화합물 20g[메틸 1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 12.7g을 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소만니드 31g을 무수 클로로포름 100ml에 용해시키고, 용액을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지(17시간), 실온에서 정치시킨다. 약간 흐린 부분을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시키고, 시럽을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 용액 50ml 및 이어서 물 100ml와 함께 2시간 동안 교반하여 추출한 다음 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 95 : 5)하여 정제하는데; 이때 두개의 이성체가 분리된다. 에탄올로부터 재결정화 시킨후, 2-O-벤조일-5-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드를 고체로서 수득한다.
수득량 : 8.1g
융점 : 125 내지 126℃
[α]D 20: +113.8(c=2, 메틸렌 클로라이드)
또한, 2-O-벤조일-5-O-(5-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드가 점성 오일로서 분리된다.
수득량 : 12.4g
[α]D 20: +98.5(c=2, 메틸렌 클로라이드)
C18H19N3O7분자량 : 389.38
c. 2-O-(3-카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드
2-O-벤조일-5-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메탄)-이소만니드 7.5g을 메탄올 70ml에 현탁시키고, 암모니아 7.2g을 최고온도 25℃에서 통과시키면, 용액이 서서히 형성된다. 혼합물을, 반응이 완결될 때까지(박층 크로마토그라피로 확인, 16시간), 실온에서 정치시키고, 진공중에서 농축 건고시킨다. 고체 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 4.1g
융점 : 135.5 내지 137.5℃
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 30]
2-O-(5-카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드
2-O-벤조일-5-O-(5-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소만니드 11g[실시예 29b에서 제조]을 메탄올 80ml에 용해시키고, 암모니아 10.5g을 최고온도 25℃에서 통과시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 18 내지 20시간 동안 정치시킨다. 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음을 확인한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 고체를 메탄올로부터 재결정시킨다.
수득량 : 3.8g
융점 : 144 내지 145℃
[α]D 20: +93.5(c=2, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 31]
2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소만니드
a. 2-O-벤조일-5-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소만니드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오도우라실 19.1g[5-요오도우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소만니드 31g[실시예 29a에서 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시킨 다음, 용액을, 반응이 완결될 때까지(5일 후, 박층 크로마토그라피로 확인), 실온에서 정치시킨다. 휘발성 성분을 진공중에서 증발시키고, 잔류하는 시럽을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨 용액 50ml와 함께 2시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하여 농축시킨 후, 점성 오일을 수득하여, 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)하여 정제한다. 적절한 분획을 진공중에서 증발시키고 톨루엔으로부터
수득량 : 10.7g
융점 : 150 내지 152℃
[α]D 20: +110.8(c=2, 메틸렌 클로라이드)
C18H17IN2O7분자량 : 500.26
b. 2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소만니드
메탄올 100ml에 현탁된 2-O-벤조일-5-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소만니드 9.5g을 용액 및 완전한 트란스 에스테르화 반응이 발생할 때까지(1시간, 박층 크로마토그라피로 확인), 30% 나트륨 메틸레이트 용액 5ml와 함께 교반한다. 혼합물을 메탄올-세척된 이온 교환제(앰버라이트 IR-120, H+) 50ml를 가하여 중화시키고, 여과한 다음, 여액을 진공중에서 증발시키고, 유리상 잔류물을 뜨거운 이소프로판올에 용해시킨다. 냉각시켜 무정형 침전물을 분리한 다음, 여과하고, 고체를 물에 용해시킨 후 용액을 동결 건조시킨다.
수득량 : 5g
융점 : 60 내지 80℃
[α]D 20: +62.5(c=2, 물)
C11H13IN2O8분자량 : 396.15
[실시예 32]
2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소아이디드
a. 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소아이디드
150ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁된 2-O-벤조일-이소아이디드[Carboh.Res.64,135(1978)] 62.5g 및 파라포름알데히드 15.2g을 0℃에서 염화수소로 포화시킨다. 혼합물을 0 내지 2℃에서 18 내지 20시간 동안 정치시키고, 형성된 물을 분리시키고, 혼합물을 염화칼슘 및 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 가능한 한 진공중에서 농축시킨다. 오일을 수득하여, 이 형태로 더 반응시킨다.
수득량 : 70.6g
C14H15ClO5분자량 : 298.73
b. 2-O-벤조일-5-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소아이디드
무수 클로로포름 100ml중의 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-요오도우라실 38.2g[5-요오도우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소아이디드 30g을 박층 크로마그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지(20시간), 실온에서 교반한다. 모든 휘발성 성분을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 500ml와 함께 교반하여 추출한다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여, 여액을 진공중에서 농축시킨 다음 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 39.1g
융점 : 80 내지 85℃
[α]D 20: +33.8(c=2, 메틸렌 클로라이드)
C18H17IN2O7분자량 : 500.26
c. 2-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소아이디드
2-O-벤조일-5-O-(5-요오도우라실-1-일-메틸)-이소아이디드 36.7g을 메탄올 300ml 용해시킨 다음, 나트륨 메틸레이트 20ml를 가한다. 혼합물을, 박층 크마토그라피로 모두 반응되었음이 확인될 때까지(15분), 교반한 다음, 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 200ml를 사용하여, 중화시키고, 교환제를 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨 다음 잔류물을 90% 수성메탄올로부터 재결정시킨다.
수득량 : 17.5g
융점 : 115 내지 117℃
[α]D 20: +22.5(c=1, 메탄올)
C11H13IN2O6·H2O 분자량 : 414.17
[실시예 33]
2-O-(카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드
a. 2-O-벤조일-5-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드 및 2-O-벤조일-5-O-(5-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트의 조 트리메틸실릴 화합물 20g[메틸
수득량 : 7.2g
융점 : 90 내지 90.5℃
[α]D 20: +44.8(c=2, 메틸렌 클로라이드)
2-O-벤조일-5-O-(3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드도 또한 오일로서 수득된다.
수득량 : 14.3g
[α]D 20: +17.3(c=2, 메틸렌 클로라이드)
C18H19N3O7분자량 : 389.38
b. 2-O-(3-카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드
메탄올 100ml중의
수득량 : 5.3g
융점 : 192.5 내지 193℃
[α]D 20: +7(c=1, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 34]
2-O-(5-카바모일-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드
2-O-벤조일-5-O-(5-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-이소아이디드 7g을 메탄올 50ml에 현탁시킨 다음, 암모니아를, 현탁액이 포화될 때까지, 최고온도 25℃에서 통과시킨다. 2일 후, 박층 크로마토그라피로 모두가 반응되었음이 확인된다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 4 : 1)하여 정제한다. 적절한 분획을 농축시키고 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.1g
융점 : 126 내지 126.5℃
[α]D 20: +16.5(c=2, 물)
C10H14N4O5분자량 : 270.25
[실시예 35]
2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드-5-모노포스포르산
2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드 11g[실시예 5에서 제조]을 아세토니트릴 40ml에 현탁시키고, 옥시삼염화인 11ml를 가한후 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 아세토니트릴 10ml중의 피리딘 3ml의 용액을 최고온도 10℃에서 가하고, 혼합물을 서서히 실온에서 가온되게 한다. 17 내지 18℃에서 용액이 생성된다. 박층크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인되자마자 (30분), 반응혼합물을 빙수 1l에 붓고 활성 목탄(카보라핀 P) 110g을 가한후, 박층 크로마토그라피로, 모든 자외선 흡수성분이 목탄에 결합되었음이 확인될 때까지 교반한다. 활성 목탄을 흡인여과한 다음, 클로라이드 및 포스페이트로부터 유리될 때까지 물로 세척한다. 용출시료가 더 이상 자외선을 흡수하지 않음이 확인될 때까지 3% 수성-메탄올성 암모니아(물/메탄올 9 : 1)를 총 2 내지 31로 사용하여 용출시킨다. 용출액을 합하여 가능한 한 진공중에서 농축시키고, 잔류하는 시럽을 90% 수성 메탄올에 용해시킨후, 생성물을 에탄올로 침전시킨다. 순수한 표제 화합물이 결정성디암모늄 염으로서 수득된다.
수득량 : 7g
융점 : 100℃(분해)
[α]D 20: +29 (C=1, 물)
C12H23N4O9P분자량 : 398.32
[실시예 36]
2-O-(4-하이드록시-1H-피리딘-2-온-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 2-O-(4-하이드록시-1H-피리딘-2-온-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴옥시)-피리딘 12.8g[4-하이드록시-2-피리돈과 헥사메틸디실라잔을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-클로로메틸-5-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.5g[실시예 1a에서 제조]을 무수 클로로포름 100ml에 용해시킨 다음, 이 용액을 박층크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 (4시간), 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 용액을 다시 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)하여 정제한후 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 10.5g
융점 : 100 내지 101℃ (분해)
[α]D 20: +48.5 (C=1, 메탄올)
C20H21NO7분자량 : 387.40
b. 2-O-(4-하이드록시-1H-피리딘-2-온-1-일-메틸)-이소소르비드
2-O-(4-하이드록시-1H-피리딘-2-온-1-일-메틸)-5-O-(4-톨루일)-이소소르+
수득량 : 2.8g
융점 : 178 내지 179℃
[α]D 20: +43.5 (C=1, 물)
C12H15NO6분자량 : 269.26
[실시예 37]
5-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
a. 5-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸우라실 13.6g[5-메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]을 무수 클로로포름 50ml에 용해시키고, 조 5-O-클로로메틸-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 16.3g[실시예 24의 방법 1b에서 제조]을 가한다. 혼합물을, 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지(4시간) 교반한 다음, 혼합물을 진공중에서 농축시켜 시럽을 만든후, 시럽을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, 이 용액을, 가스 발생이 종결될 때까지 중탄산나트륨 포화 용액 20ml로 교반한다. 유기상을 분리하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 가능한 한 다시 농축시킨다. 조 생성물 19g을 수득하여 정제하지 않고서 다음
C20H22N2O7분자량 : 402.41
b. 5-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소소르비드
조 5-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-2-O-(4-톨루일)-이소소르비드 19g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 30% 나트륨 메틸레이드 용액 5ml를 가한다. 박층 크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때까지(1.5시간), 혼합물을 교반하고, 이온 교환제(앰버라이트 IR-120, H+, 메탄올-세척) 50ml를 가하여 중화시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 오일상 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 9 : 1)하여 정제한다. 상응하는 분획을 농축시키고, 물로 용해시킨 다음 동결건조시켜 유리상 생성물을 수득한다.
수득량 : 2.6g
융점 : 48 내지 55℃
[α]D 20: +69.5 (C=1, 물)
C12H16N2O60.5 H2O 분자량 : 293. 28
[실시예 38]
2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소만니드
2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸우라실 11.3g[5-메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-벤조일-5-O-클로로메틸-이소만니드 13.3g[실시예 29a에서 제조]을, 박층크로마토그라피로 반응이 완결되었음이 확인될 때
30% 나트륨 메틸레이트 용액 8ml를 가하고, 박층크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될 때까지 혼합물을 교반한 다음, 혼합물을 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-습윤) 80ml로 중화시키고 교환제를 흡인 여과하여 제거한다. 여액을 진공중에서 농축시키고 유리상 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(이동상 : 클로로포름/메탄올 9 : 2)하여 정제한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 수득한다.
수득량 : 4.5g
융점 : 141 내지 142.5℃
[α]D 20: +92 (C=1, 물)
C12H16N2O6분자량 : 284.27
[실시예 39]
2-O-(5-메틸우라실-1-일-메틸)-이소아이디드
무수 클로로포름 50ml에 용해된 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-메틸우라실 8.5g[5-메틸우라실을 사용하여 실시예 1b와 유사한 방법으로 제조]과 조 2-O-벤조일-
30% 나트륨 메틸레이트 용액 6ml를 가한후, 박층 크로마토그라피로 트란스에스테르화 반응이 완결되었음이 확인될때까지(30분), 혼합물을 교반한다. 혼합물을 앰버라이트 IR-120(H+, 메탄올-세척) 60ml 함께 교반하여 중화시키고 여과한후, 여액을 가능한 한 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 5.3g
융점 : 163 내지 165℃
[α]D 20: +16 (C=1, 물)
C12H16N2O6분자량 : 284.27
Claims (13)
- 일반식(IX)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물을 반응시키고, 필요한 경우, 보호그룹 R6를 제거하고, 필요한 경우, 인산화제와 반응시켜 R이 포스페이트인 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서 R은 수소; 탄소수 2 내지 5의 지방족 아실; 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 니트로에 의해 임의 치환된 방향족 아실; 벤질, 또는 포스페이트이고, B는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭 방향족 그룹이며, R6는 보호그룹이며, A는 이탈그룹 또는 원자이다. - 제1항에 있어서, B가 피리미딘, 트리아진, 트리아졸 또는 이미다졸의 유도체임
- 제1항에 있어서, B가 일반식(II)의 우라실, 일반식(III)의 시토신, 일반식(IV)의 이소시토신, 구조식(V)의 5-아자시토신, 일반식(VI)의 트리아졸, 또는 일반식 (VII)의 이미다졸임을 특징으로 하는 방법.
상기식에서, R1수소; 할로겐; 또는 각각 하이드록실 또는 할로겐에 의해 임의 치환된, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R2는 3- 또는 5-위치에 존재하며 수소, 알콕시카보닐 COOR3(여기에서 R3는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다), 카복스아미드, 티오카복스아미드 또는 시아노이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며 수소, 아미노, 카복스아미드, 티오카복스아미드 또는 시아노이다. - 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R6가 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 지방족 아실, 또는 방향족 아실 또는 벤질임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐 또는 아실옥시임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 인산화제가 옥시삼염화인임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R이 수소 또는 포스페이트임을 특징으로
- 제4항에 있어서, A가 할로겐 또는 아실옥시임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 인산화제가 옥시삼염화인임을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 인산화제가 옥시삼염화인임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, R이 수소 또는 포스페이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서. A가 수소 또는 포스페이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, R이 수소 또는 포스페이트임을 특징으로 하는 방법.
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