JPS62270586A - イソヘキシドヌクレオシドおよびその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明〕 本発明は新規なイソへキシドヌクレオシＰ、その製造方
法ならびに薬剤としての、特に細胞増殖抑制剤及びウィ
ルス増殖抑制剤としてのその用途に関する。

イソベキシト９類の化合物は約１００年前から公知−ｒ
、６ル。：ｒ−イ、　７７　ウコ＝　−／ｌ／　（Ａ、
Ｆａｕｃｏｎｎｉｅｒ）のブ＃　、　：／　り、　ｆム
、　７　ランス（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。

Ｆ’ｒａｎｃθ）４１巻、１１９頁（１８８４）は最初
の代表的な例としてイソマンニドを述べている。これは
後に知られるようになったイソソルビト棲同様に、利尿
作用を特徴とする〔例えば、ブロク、ツク、イクスプ、
パイオル、メ）、　（Ｐｒｏａ、Ｓｏｃ、ｅｘｐ、Ｂｉ
ｏｘ。

Ｍｅｔｌ、　）　１１９巻、３９頁（１９６５）及び米
国特許第２，１４３，３２４号参照）。その後、多くの
誘導体が薬理的に活性だと認められている。これらの中
テ、イソソルビド２，５−ジニトレートは数年曲からイ
ソソルビビ５−モノニトレートは少し前から冠動脈治療
薬として重版されている。

狭心症の治療に用いられる、イソソルビト９モノニトレ
ート・エステルに関する西ドイツ公開明細書画２．２２
１，０８０号も先行技術に属する。英国特許明細書簡１
，０２７，８９１号は血管拡張性を有するイソヘキシビ
のニコチン酸エステルヲ述べている。

特に米国特許第４−．１６９，１５２号では筋肉弛緩作
用含有するイソヘキシド・エーテルが挙げられている。

心血管系に対する作用を有する〇−置置換イソ上キシド
モノニトレートは西ト９イツ公開明細書第３，０２８，
２８９号の対象である。西ト９イツ公開明細書第３，２
４８，５８４号は心血管系への作用を有するイソヘキシ
ドのアシル誘導体を述べている。最後に、西ドイツ公開
明細書画３，４２１，０７２号はイソへキシＰ誘導体に
関し、この誘導体が心血管活性と鎮痙・鎮咳活性の両方
含有すると主張している。

これらのイソヘキシビ誘導体と同様に、２−または５−
位置の酸素が任意に置換したアミノ基に代えられた。薬
理作用を有するデオキシ化合物も公知である。これらの
化合物は実際的な意味でもはやイソヘキシｒではないが
、念のためにここに拳げろ。ジエイ・インジアン・ケム
（Ｊ、ＣｌｎｄｉａｎＣｈｅｍ、　）　１６　Ｂ巻、１
５３頁（１９７８）、西ドイツ公開明細書画３，０２８
，２７２号、西ト９イツ公開明細書第３，０２８，２７
３号、西ト９イツ公開明細書第３．０２８，２８８号と
西ｒイツ公開明細間第３．０２８，３４０号参照。

最後に、遊離ヒビロキシル基または置換ヒドロキシル基
をもはや含まない化合物も、特にカーボヒト９０．レス
（ｃｃｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、　）　８５巻、２５９
頁（１９８０）及び、催眠作用を有する２、５−ジアジ
ｒ−２．ｓ−ジデオキシ誘導体乞挙げている西ドイツ公
開明細書画３，１０９，５３２号に従って、製造されて
いる。

本発明によるイソへキシｒ誘導体は、構造％徴として酸
素含有複素環ラジカルとのヌクレオシド９結合な初めて
含むという点ですでに述べたこれらの化合物の全てとは
構造的に異なる。このような化合物は新規である。本発
明の物質が新規の有効な薬理学的性質をさらに特徴とす
ることは予想されなかった。いうまでもないことだが、
すでに述べたイソヘキシドのいずれもここに開示する化
合物に匹敵し得るような作用スイクトルを有さない。

従って、本発明は次の一般式Ｉ： 〔式中、環系と置換基との間の結合は適切な位置で環内
性または環外性のいずれかであり、Ｒは水嵩、炭素数２
〜５好ましくは炭素数２〜３の直鎮または分枝鎖アシル
ラジカル、特にアセチルラジカル、芳香族アシルラジカ
ル、好ましくは非置換または置換ベンゾイルラジカル（
置換基は〕・ロゲン、低級アルキル基またはニトロ基で
あり得る）。

特にベンゾイル、トルイル、クロロベンゾイルまたはニ
トロベンゾイルラジカルを意味し、Ｂは窒素官有複素環
ラジカル、特にペテロ原子２個以上を含む窒素含有複素
環ラジカルから成る群から、好ましくは５員または６員
察素複素環ラジカルから成る群から、特に好ましくはピ
リミジン、トリアジン、トリアゾール及びイミダゾール
誘導体特に （α）次の一般式■： 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲンラジカル、または任意に
七ドロキシル基もしくは１個以上のハロゲンによって置
換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル２ジカルを意味する（ハロゲ
ンなる表現は各場合にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を表す）〕を有するウラシル： （Ａ）　　次の一般式■： 〔式中、Ｒ１は上記の意味を有する〕 を有するシトシン； （ｃ）次の一般式■： ■ 〔式中、Ｒ１は上記の意味を有する〕 を有する〕を有するイソシトシン； （ｄ）　　次式■： を有する５−アザシトシン； （−）　　次の一般式■： 〔式中、置換基Ｒ２け３−位置または５−位置を占め、
水素、アルコキシカルボニルラジカルＣＯＯＲ３（Ｒ３
は水素、炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキルを意
味する）、カルボキサミド９ラジカルＣｏ　−ＮＨ２、
チオカルボキザミト９ラジカル０８−ＮＨ２、またはシ
アノラジカルの意味を有する〕を有するトリアゾール； （ｆ）次の一般式■： 〔式中、置換基Ｒ４とＲ１１は同一もしくは異なる基で
あり、水素、アはノラジカルＮＨ２、カルボキサミドラ
ジカルＣｏ　−ＮＨ２、チオカルボキサｉト９ラジカル
Ｃ３−ＮＨ２またはシアノラジカルＣＮを意味する〕 を有するイミダゾール から成る系列から選択した有機塩基ラジカルを表す〕 を有する新規なイソへキシドヌクレオシド９ならびに、
適当である場合には、一般式Ｉの化合物と無機酸及び有
機酸、好ましくは薬剤学的に受容できる酸との塩に関す
る。

他の指定しないかぎり、低級アルキル基は炭素数６まで
のアルキル基を意味する。

好ましい実施態様によると、一般式■のイソへキシドヌ
クレオシドはＲラジカルとして水素、またはホスフェー
トラジカルを含み、Ｂラジカルとして一般式Ｈのウラシ
ル、一般式■のシトシン、一般式■の〕を有するイソシ
トシン（各場合に　Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、インチル、
ヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒト９０キシエチル、ビ
ニル、アリル、エチニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
、ブロモビニル、ヨードビニルまたはトリフルオロメチ
ルを表す）、または式Ｖの５−アザシトシン、一般式■
のトリアゾール（Ｒ２はカルボキサミドラジカル、メト
キシカルボニルラジカルまたはエトキシカルボニルラジ
カルを表す）、ま穴は一般式■のイばダゾール（置換基
Ｒ４とＲ５の一方がアミノラジカルＮＨ２を意味し、他
方がカルボキサミド９ラジカルＣｏ−ＮＨ２またはシア
ノラジカルＯＮを意味する）を含む、また適当な場合に
は、無機酸及び有機酸による、好ましくは薬剤学的に受
容できる酸によるその塩をも含む。

イソヘキシト９は互いに約１２０度の角度をなす、２個
すンス結合した、殆んど平たいテトラヒドロフラン環か
ら成る。テトラヒト９０フラン環の各々はヒドロキシル
基な有する。この基は環系に対するその配位に依存して
エンド配置またはエキソ配置を占め得る。従って、本発
明による一般式Ｉの化合物には４異性体形が存在し、特
に次の一般式： 〔式中、２−位置と５−位置の２個の環置換基はエンド
３配置を占め、ＲとＢは上記の意味を有する〕 を有するイソマンニドヌクレオシド。

次の一般式■ｈ： 〔式中、２−位置と５−位置の２個の環置換基はエキソ
配置を占め、ＲとＢは上記の意味を有する〕 を有するインイシド９ヌクレオシド９、次の一般式Ｉｃ
と工ｄ： 〔式中、各場合に２−位置と５−位置の２個の環置換基
の一方はエンド配置を占め、他方はエキソ配置を占める
、ＲとＢは上記の意味を有する〕を有するイソマンニド
ヌクレオシドが存在する。

慣例によって、イソイジド誘導体のエキソ配置は２配置
と呼ばれ、エンド配置は５配置と呼ばれる。これとは対
照的に、イソマンニ）″誘導体とイソイジド誘導体では
配置２と５の間を区別することが不可能である。イソヘ
キシドの立体化学の簡単な要約はジエイ、エイ、ミルズ
（Ｊ、Ａ、Ｍｉｌｓ）のアトパンセス　イＸ　カーボハ
イビレート　ケミストリー　（Ａｄｖａｎａｓｓ　ｉｎ
　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）１
０巻１〜５３頁（１９６５）と、エル。ホウフ（Ｌ。

Ｈｏｕｇｈ）とエイ、シー、リチャート１ソｙ（Ａ、Ｃ
。

Ｒｌｏｈａｒｄｓｏｎ）のロット９ス　ケミストＪ−オ
プ〕二ボン　コン／Ｒ？　ｙ　ｈ７各（Ｒｏｄｄ；　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　（３ａｒｂｏｎＣｏｍｐａｕ
ｎｄｓ　）　、第２版、１巻、　エフ　、　エルセヴイ
ール（Ｆ。

Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）（１９６７）　＃　！５１〜５５頁
に記載されている。

ここで選択したイソヘキシト９という名称と同様に、１
，４：３，６−ジアンヒドローヘキジト、１．４：３．
６−ジアンヒドロへキシトールとイソへキシトールとい
う名称もこの基本的環系に用いられる。

系統的な命名法によると、この化合物は２．６−シオキ
サビシクロ（３，３，０１オクタン−４，８−ジオール
なる名称を有する架橋環系として、またへキサヒト９０
フロ（３，２−ｂ〕フ２ン−３，６−ジオールなる名称
を有する融合系として示される。従って、上記名称の１
つを本発明による化合物に用いることもできる。

本発明はまた、一般式■の化合物の製造法に関する。こ
こに述べるイソベキシト９ヌクレオシｒは原則として、
これらの化合物に適した方法によって合成することがで
きる。このような可能性の１つな次式の例によって示す
： この式によると、本発明による化合物は一般式■の一置
換イソヘキシド（Ｒ６はヌクレオシド化学で通例の保画
基の１つを表し、特に炭素数２〜５好ましくは炭素数２
〜３の直鎖または分枝鎖脂肪族アシルラジカル、特にア
セチルラジカルを表す、または芳香族ラジカル、好まし
くは非置換もしくは置換ベンゾイルラジカル（置換基は
ハロゲン、低級アルキル基またけニトロ基であり得る）
、特にベンゾイル、トルイル、クロロベンゾイルまたは
ニトロベンゾイルラジカルを表す、またはペンジルラジ
カルを表す〕を一般式■の化合物〔Ｒは上記の意味を有
し、Ａはり〉留基もしくは残留原子を表し、ハロゲンラ
ジカル、特に塩素、臭累もしくはヨウ素ラジカルを表す
、またはアシルオキシラジカルを表す、アシルなる表現
は炭素数２〜５の低級直鎖もしくは分枝脂肪族アシル基
を言み、好ましくはアセチル基である〕に転化すること
によって、それ自体公知の方法で得られる。

このような反応はそれ自体公知の方法で実施される。一
般式■の化合物は、Ａがハロゲンラジカルを意味する場
合に、通常ホルムアルデヒド９とハロゲン化水素によっ
て行われるハロゲノメチル化を受ける。この場合にホル
ムアルデヒド９は水溶液としてまたは固体のポリマー形
として用いられる。

ハロゲン化水素も無水形として−ｊ：たけ水溶液形とし
て用いられる。選択した方法に依存して、水、メチレン
クロリド９．ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、テトラヒト０ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エンもしくはキシレン。

または上記溶媒の混合物のような、適当な溶媒が用いら
れる。反応温度は０．１〜２４時間の反応時間にわたっ
て、−５０℃〜＋５０℃の範囲内、好ましくは一１０℃
へ室温の範囲内である。成る一定のハロゲノメチル化合
物も自然他のハロゲノメチル化合物に転化し得る。従っ
て、例えば、クロロメチル化合物は公知の方法によって
ブロモメチル化合物またはヨードメチル化合物に容易に
転化し得る。

一般式■の化合物（Ａはアシルオキシラジカル２表す）
は、対応するハロゲノメチル誘導体からアルカリ金属ア
シレートとの反応によって、それ自体公知の方法で得ら
れる。可能なアルカリ金属アシレートは主として、ナト
リウム及びカリウムのアシレートであり、好ましくは酢
酸ナトリウムと酢酸カリウムである。この場合に、１〜
２４時間の反応時間にわたって一５０℃〜＋５０℃、好
ましくは一１０°−室温の範囲内の温度において、ジメ
チルホルムアミド９、ジメチルアセトアミｒ、ジメチル
スルホキシド９、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スル
ホラン、テトラヒト９０フラン、ジオキサン、アセトニ
トリル及びアセトンのような溶媒が通常用いられる。

出発物質として用いる一般式■の化合物は大ていの場合
に公知である。または公知の方法によって製造すること
ができる。他方では５一般式■の化合物は新規な中間体
である。次にこのような新規な中間体の例を挙げる：５
−０−アセチルー２−〇−クロ日メテルーイソソルビド
、２−０−アセテルー５−０−クロロメチルーイソソル
ビト９゜５−０−アセチル−２−０−クロロメチルーイ
ソマンニ）”、５−０−アセチル−２−０−クロロメチ
ル−イソイジド９．５−ｏ−−、”ンゾ・イル−２−０
−クロロメチルーイソソルピビ、２−０−−！ンゾイル
ー５−０−クロロメチルーイソソルビト０．５＋　Ｑ　
−、！ンゾイル〜２−ｏ−クロロメチル−イソマンニド
９．５−Ｑ’−−！ンゾイルー２−０−クロロメチル−
イソイジド’、５−Ｏ−（４−クロロインジイル）−２
−０−クロｐメチルーイソソルビト″、２−０−　（４
−クロロベンシイ／Ｉ／）　−５−０−クロロメチルー
イソソルビド、５−Ｏ−（４−クロ四ヘンソイル）−２
−０−クロロメチル−インマンニド、５−Ｏ−（４−ク
ロロインジイル）−２−〇−クロロメチルーイソイジド
”、２−０−クロロメチル−５−０−（４−トルイル）
−イソソルビト９．５−０−クロロメチル−２−０−（
４−トルイル）−イソソルビト”、２−ｏ−クロロメチ
ル−５−０−（４−）ルイル）−イソマンニド、２−〇
−クロロメチルー５−０−（４−）ルイル）−イソイジ
ー１２−０−クロロメチル−５−〇−（２−ニトロベン
ゾイル）−イソソルビド、５−０−クロロメチル−２−
０−（２−ニトロベンゾイル）−イソソルビト”、２−
０−クロロメチル−５−０−（２−二トロベンゾイル）
−４ソマンニ）’、２−０−クロロメチルー５−０−（
２−ニトロベンゾイル）−イソイジド３．２−Ｏ−ベン
ジル−５−〇−クロロメチルーイソソルビド、５−０−
ベンジル−２−ｏ−クロロメチルーイソソルビト９．５
−０−はフジルー２−〇−クロロメチルーイソマンニ）
”、５−０−ベンジル−２−〇−クロロメチルーイソイ
ジｒ、２−０−アセトキシメチル−５−０−アセチルー
イソソルビド、５−０−アセトキシメチル−２−０−ア
セチルーイソソルビ（”、２−０−アセトキシメチル−
５−０−アセチルーイソマンニ）ｌ”、２−０−アセト
キシメチル−５−０−アセチル−イソイジド、２−０−
アセトキシメチル−５−Ｏ−はンゾイルーイソソルビト
９．５−０−アセトキシメチル−２−０−ペンゾイルー
インソルビト９．２−０−アセトキシメチル−５−０−
ベンゾイル−イソマンニド９．２−〇−アセトキシメチ
ルー５−０−ベンゾイル−イソイジド、２−０−アセト
キシメチ／Ｉ／−５−０−（４−クロロベンゾイル）−
イソソルビド、５−０−アセトキシメチル−２−０−（
４−クロロはンゾイル）−イソンルビト”、２−ｏ−ア
セトキシメチル−５−０−（４−りｐロベンゾイル）−
イソマンニド９．２−ｏ−アセトキシメチル−５−〇−
（４−クロロベンゾイル）−イソイソ）”、２−０−ア
セトキシメチル−５−０（４−トルイル）−イソソルビ
ド、５−０−アセトキシメチル−２−０−（４−１ルイ
ル）−イソソルビト９．２−〇−アセトキシメチルー５
−０−（４−）ルイ’ｉ）−イソマンニド、２−Ｏ−ア
セトキシメチル−５−０−（４−）ルイル）−イソイソ
）ｌ’、２−０−アセトキシメチル−５−０−（２−ニ
トロベンゾイル）−イソソルビｈ”、５−０−アセトキ
シメチル−２−０−（２−ニトロベンゾイル）−イソソ
ルビト９．２−０−アセトキシメチル−５−ｏ−（２−
二トロベンゾイル）−イソマンニ（（Ｔ、ｚ−Ｑ−アセ
トキシメチル−５，−０−（２−二トロベンゾイル）−
イソイ：）ｒ、２−０−アセトキシメチル−５−Ｏ−ペ
ンジルーイソソルビド、５−０−アセトキシメチル−２
−０−ペンジルーイソソルビ）”、２−０−アセトキシ
ノナルー５−０−ペンジルーイソマンニビ及び２−０−
アセトキシメチル−５−０−ベンジルイソイジド９であ
る。

製造法の次の過程では、一般式■の化合物（Ｒ６とＡは
上記の意味を有する）は、一般式ＸＩ　Ｂ−Ｈ（Ｂは上
記の意味を有する）の窒素含有複素環式塩基と反応させ
ることによって、またはこのような複素環式塩基の保護
された誘導体（これは一般式Ｘの塩基と、ヌクレオシＰ
化学で通例の保鏝基、例えば脂肪族もしくは芳香族アシ
ルラジカル、特にアセチルまたはベンゾイルラジカルと
の反応によって得られる誘導体の意味である）と反応さ
せることによって、またはこのような複素環式塩基のシ
リル化誘導体（これは一般式Ｘの塩基と、トリアルキル
シリルハライＰ１特にトリメチルシリルクロリｔ−”、
またはヘキサアルキルジシラザン、特にヘキサメチルジ
シラザンとの反応によって。

またはこの両者の混合物との反応によって得られる誘導
体を意味し、このようなシリル化誘導体は専門家が熟知
の方法によって製造され、この場合には例外なく公知の
化合物である）と反応させることによって、またはこの
ような窒素含有複索環式塩基の金属塩（この金属塩は一
般に重金属塩として、好ましくは銀塩、水銀塩として理
解される。

この塩基の金属塩はこのようなものとして用いるか、ま
たはその場で有利に製造する、この製造は無機酸または
有機酸の対応金屑塩、特に重金属塩、好ましくは例えば
炭酸銀、酸化水銀、塩化水銀、酢酸水銀、臭化水銀また
はシアン化水銀のような銀塩または水銀塩の化学量論°
Ｌｔまたは触媒量を加えることによって実施される）と
反応させることによって、またはこのような窒素含有複
素環式塩基のアルコキシ訪導体（「アルコ千シ」とは一
般に、低級アルコキシ基、特にメトキシ基及びエトキシ
基（（意味する）と反応させることによって、一般式Ｘ
の化合物（Ｒ６とＢは上記の急味促有する）にそれ自体
公知の方法で転化させる。

これらの全ての場合に、反応は適当な場合には反応に適
した溶媒の存在下で化学」ｌ肋骨の反応物または過剰燵
の反応物によって行われる。可能な溶媒の例をよメチレ
ンクロリド１、ジクロロメタン、シクロ四エタン、クロ
ロホルム、トリクロロエタン、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミノ、ス
ルホラン、はンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、二値化炭ネ、四基化炭素、およびニトロメタンで
ある。シリル化塩基との反応を、適当な場合には、ルイ
ス酸の存在下で実施することもできる。このために適当
なルイス酸の例は四塩化ケイ素、四塩化スズ、四塩化チ
タン、塩化亜鉛と三臭化ホウ素である。遊離な複素環式
塩基との反応のために第三アミノを加えることが有利で
ある。可能な第三アミノの例は２例えばトリメチルアミ
ノ、トリエチルアミノおよびトリイソプロピルアミノの
ようなトリ（低級アルキル）アミノ；ヒーーリッヒ（Ｈ
ｕｎｉｇ）塩基、非置換または置換複素環式アミノ、例
えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン
等である。反応時間と反応温度は特定の方法に従って選
択するが、広い範囲内で変動し得る。

化合物■から化合物Ｘへの転化にはヌクレオシド結合を
結合させる全ての方法をごく一般的に用いることができ
る。充分な方法とこのタイプの方法の変形は当業者が熟
知するものである。例えば、このような方法の幾つかは
下記の名称で文献に記載されている：ヒルパートージョ
ンソン（Ｈｌｌｂｅｒｔ−ｊｏｈｕｓｏｎ）反応、ケー
二ｙヒークノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−ＫＨｏｒｒ）合成
、シリル化方法、フリーデル−クラフト（Ｉ’ｒｉｃｄ
ｅ１−Ｃｒａｆｔｓ）触媒作用シリル化方法、溶融方法
、および上記方法の対応する変形。

これに関する参考文献は、特に、ベーシックプリンシプ
ル　イン　ニエークレイク　アシド　ケミストＵ−１：
　（、Ｂａ５ｉａ　Ｐｒ１ｎｃｉｐ１．ｅｓ　ｉｎ　Ｉ
’Ｊｕｃｌｅｉｃ　ＡｃｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１巻
、９５頁以下参照、アカデミツク・ゾｖｘ　（ＡＯａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）１９７４　；ヌクレオシド・ア
ナログ、Ｘ　（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　Ａｎａｌｏｇｕ
ｅｓ）　３５頁以下参照、ブレニウム　プレス（Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　１９７９　；およびロット９ス
　ケミストリー　オプ　カーボン　コンノウンビス（Ｒ
ｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　■巻、Ｌ、１２５頁以下参照、
エルセヴイール（Ｅ１θθｖｉｅｒ）　１９　ｓ　ｏに
存在する。

この方法によって得られた一般式Ｘの化合物（ＲｅとＢ
は上記の意味を有する）は、本発明による一般式■の化
合物の幾つか、特にＲが水素とホスフェートラジカル以
外の全ての上記意味を有するような化合物を表す。この
ような化合物は通常の方法によって単離、精製すること
ができる。望ましい場合には、このような化合物を次に
一般式Ｉの化合物に転化することができ、適当な場合に
は無機酸もしくは有機酸、好ましくは薬剤学的に受容で
きる酸によって塩に転化することができる。

一般式■のＲが水素を意味する場合には、この転化は保
護基Ｒ６を分離することによって行われる。

Ｒ６が脂肪族または芳香族アシル基である場合には、ヌ
クレオシド化学で周知の方法によって、例えばアンモニ
ア／メタノール、ナトリウムメチラートまたはカリウム
メチラート／メタノール、または塩基性イオン交換体／
メタノール乞用いるエステル交換反応によってこの基を
除去することができる。Ｒ６がはンジルラジカルである
場合には、このラジカルを同様に公知の方法によって１
例えば触媒水素化または触媒転移水素化によって、また
は三臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルによる処
置によって分離することができる。

一般式■の化合物（Ｒはホスフェートラジカルを意味す
る）は、一般式Ｉの化合物（Ｒは水素を表す）を通常の
ホスホリル化剤（例えば、オキシ三塩化リン）と反応さ
せることによって、それ自体公知の方法で製造すること
ができる。

同様に本発明の対象である塩は無機酸による塩と有機酸
による塩の両方であると理解されるが、好ましくは薬剤
学的に受容できる酸の塩である。

このような塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、リ
ンコ酸塩マレイン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、サリチル酸塩。

メタンスルホン酸塩、／−！ンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、及ヒナフタレンスルホン酸塩である
。

新規化合物の上記塩およびその他の塩（例えばピクリン
酸塩）を用いて、適当な場合には、遊離塩基を精製する
仁とができる、すなわち遊離塩基を塩に転化し、この塩
を分離し、適当な場合には再結晶しまたは他の方法で精
製した後、この精製塩から塩基を再び放出させることが
できる。

本発明による一般式■の化合物は、すでに開示されてい
るイソヘキシド誘導体のいずれによっても今までに示さ
れたことのないような薬理学的プロフィルを特徴とする
。これらは低毒性であるとともに、細胞増殖抑制性、ウ
ィルス抑制性、酵素阻害性および免疫刺激性を有するた
め、特に細胞増殖抑制剤、ウィルス増殖抑制剤および免
疫刺激剤として用いることができる。従って、本発明は
ここに述べた一般式Ｉの化合物の、特に癌およびウィル
ス性疾患の予防と治療用薬剤および免疫系の障害を除く
ための薬剤としての用途に関する。

本発明による化合物はこの目的のために通常の方法で投
与することができる。適当な投与形には、例えば経口、
直腸、鼻腔、局所（頬面、舌下、眼を含む）、膣、非経
口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下および硬膜
外を含む）投与ならびに径皮投与がある。

投与される薬剤は本発明による化合物’ｋ　０．１〜９
９．９重世％の含量で含み得る。用量は意図された予定
用途、投与方法、疾患の重症度、治療医の判断に依存す
る。用量は通常、体重１　ｋｇにつき０．１〜３００■
を１日１回または数回の範囲内であり、好ましくは１〜
５０■／体重ｋ１７″″Ｃあり、これを単回または数回
投与することができる。実際に、１〜２５０　ｍｇ単位
用量を１日１回または数回投与することが適当に思われ
る。

可能な剤形は上記投与に関して専門家が熟知している全
ての調合形であり、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、座薬、懸濁剤、液剤、注入可能な製剤及び経皮系
である。このような剤形を製造するために、固体、半固
体または液体の賦形剤または希釈剤を用いることができ
る。このような賦形剤と希釈剤は矯味剤、結合剤、滑剤
、乳化剤等を含む。このような作用剤の例はジャガイモ
殿粉および穀物殿粉のような殿粉、ラクトース、スクロ
ース、グルコース、マンニトールおよびソルビトールの
ような糖、結晶性セルロース、メチルセルロース、カル
シウムカルボキシメチルセルロースおよびヒト９０キシ
プロピルセルロースのようなセルロース、リン酸カリウ
ム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムおよびタルクのよ
うな無機物質、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、脂肪酸グリセリドと脂肪酸ソルビタンエステ
ルのような界面活性剤、スクロースの脂肪酸エステル、
ポリグリセロール等である。

本発明による一般式■の化合物を用いる薬剤の幾つかの
例を下記に示す： 錠剤： 本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００７Ｂ１＠
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　２００／ｌノ
？殿粉　　　　　　　５０■ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　５１７９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４■軟膏： 本発明の化合物　　　　　　　　　　　０□５１！グリ
セロール　　　　　　　　　　　　１５．Ｏ＃Ｍａｃｒ
ｏｇｏｌ　３００　　　　　　　　　　２０．ＯＪｉ’
ポリエチレングリコール１５００　　　　　６４．５．
９次の実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例中の略号は次の意味を有する： ＭＷ＝分子社 ｍ、ｐ、−融点（補正せず） ｄθｃｏｍｐ、　＝分解 〔α〕２０−２０℃、すトリウムＤラインにおける旋光
度 旋光度の後のカッコ内には、測定溶液の濃度（例えばｃ
−１は１ｇ／溶液１００　ｒｎｌ；　’Ｙ意味する）と
特定各課な記載する。

実施例　１ ２−ｏ−（ウラシル−１−イル−メチル）−イソソルビ
ドα、２−Ｏ−クロルメチル−５−０−（４−）ルイル
）−イソソルビド ５−Ｏ−（４−トルイル）−イソソルビト９（６６ｇ　
、　欧州％ｉ　６７，９６４　）およびバラホルムアル
デヒド”（１５，９）の塩化メチレン（１２０ｍＪ）懸
濁液を０℃に冷却し女がら塩化水素で飽和すると溶液が
得られる。その溶液を０〜５℃で１５−２０時間静置し
、分離し友水を除き、塩化カルシウムで乾燥する。

濾過して濃縮すると油状物が得られ、これをこすると結
晶化する（粗収量８５ｇ）。塩化メチレン／ルーヘキサ
ンから再結晶化すると分析」二純粋な生成物［ｒｎ、ｐ
、　８５−８７℃；〔α〕ろ０＋６３（ｃ−２，塩化メ
チレン）］が得られる。

Ｃ１５Ｈ１，ＣＩＯ５ＭＷ３１２．７６Ｃ２−０−（ウ
ラシル−１−イル−メチル）−５−０−（４−）ルイル
）−イソソルビト９ （ウラシルを過剰のへキサメチルジシラザンとアンモニ
アの発生が終了するまで煮沸し、次に真空蒸留して合成
した）２，４−ビス−（トリメチルシリル）−ウラシル
（１２，８Ｆ）および粗製２−０−クロルメチル−５−
０−（４−）ルイル）−イソソルビト”（１６ｇ）’？
無水クロロホルム（５０＊／）に溶解し、薄層クロマト
グラムで反応の完了が確認できるまでその溶液を室温で
攪拌する（約２時間）。

反応混合物を真空下でできるだけ濃縮し、シロップ状残
留物を塩化メチレン（１００＊／）に溶解する。

重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液（１００耐）を添加し
、その混合物をガスの発生が終了するまで激しく攪拌す
る。有機層を分離し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過してＦ液を濃縮するとシロップが得られ、こ
れをメタノール（５０＋＋＋／）から再結晶化すると生
成物（１２，７Ｆ　ｌ　ｍ、ｐ。１３４℃；〔α〕２０
＋５９．８（ｃ＝２１ｉ化メチレン）〕が得られる。

Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０７　　ＭＷ　　３８８．３９０．２
−０−Ｃウラシル−１−イル−メチル）−イソソルビド ２−ｏ−（ウラシル−１−イル−メチル）−５−〇−（
４−トルイル）−イソソルピト”（１１，６Ｐｌ）をメ
タノール（１６０＊／）に懸濁する。３０％ナトリウム
メトキシド３メタノール溶液（９ｍＡ’）’Ｌ添加し、
その混合物を薄層クロマトグラムで反応の完了が示され
るまで（約２時間）室温で攪拌する。その溶液にアンバ
ーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）工Ｒ−１２０（Ｈ＋、
メタノール洗浄）（９０ｍｌ）ｋ添加して中和し、イオ
ン交換樹脂を吸引濾過して炉液を真空下で濃縮する。残
留物なメタノール（５０ｍｌ）に加熱しながら溶解し、
その溶液を確動すると結晶が得られ、吸引濾過してメタ
ノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する。

収ｚ：　ａｔｇ：ｍ−ｐ、ｔ６１℃；〔α〕、％’＋、
ｕ（ｃ＝ｔ、水）。

Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０８　　　）Ｊ＃２７ｏ、２５実施例
　２ ２−Ｏ−（５−フルオロウラシル−１−イル−メチル）
−イソソルビビ α、２−Ｏ−（５−フルオロウラシル−１−イル−メチ
ル）−５−ｏ−（４−トルイル）−イソソルビド （実施例１ｂと同様にして５−フルオロウラシルおよび
ヘキサメチルジシラザンから合成しｆｃ、）２．４−ヒ
ス−（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシル（１
３，７，９）および（実施例１αの）粗製２−０−り四
ルメチル−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト”
（１６，４，９）を無水クロ目ホルム（５０ｔｎｌ）中
、室温で攪拌する。薄層クロマトグラムが反応の完了を
示したら（４−５時間）直ちに、その混合物を真空下で
できるだけ濃縮し、残留する泡状物を塩化メチレン（１
００１１１／りに溶解し、その溶液を実施例１ｂＫ記述
したように重炭酸ナトリウム溶液および水で処理して硫
酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を吸引濾過した後、
溶液を再び真空下で濃縮すると粗製生成物（１８，３９
’）が泡状物として得られる。これは精製せずに次の反
応に用いる。

Ｃ，、Ｈｌ、Ｆ’Ｎ２０□ＭＷ　　４０６．：３　ｓＡ
、２−Ｏ−（５−フルオロウラシル−１−イル−メチル
）−イソソルビド 粗製２−Ｏ−（５−フルオロウラシル−１−イル−メチ
ル）−５−０−（４−トルイル）−イソソルビト責１８
．３ｇ）、メタノール（２４０ｍｌ）および３０％ナト
リウムメトキシド９溶液（１３，５ｄ）の混合物を室温
で攪拌する。（薄層クロマトグラムにより）反応が終了
（約１時間後）した後、メタノール湿潤アンバーライト
エＲ−１２０（Ｈ＋、１３５ｍ１りでその混合物を中和
して濾過し、炉液を真空下で留去する。ガラス状残留物
ケシリカゲルクロマトグラフィー（移動層、酢酸エチル
／メタノール９：１）で精製する。泡状物が得られ、水
に溶解して凍結乾燥する。

収量：　３ｙ；ｍ、ｐ、１３３−１３５℃ｓ　Ｃａ〕ｐ
）０＋３８　（ｃ＝１　、水）Ｃ１１Ｈ１３”Ｎ２Ｏ３
ＭＷ２８８．３３実施例　３ ２−０−　（５−フロムウラシル−１−イル−メチル）
−イソソルビト９ ４．２−Ｏ−（５−ブロムウラシル−１−イル−メチル
）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト９（実施
例１ｈに従って５−）日ムウラシルおよびヘキサメチル
ジシラザンから合成しｆｃ）２．４−ビス−（トリメチ
ルシリル）−ｓ−ブロムウラシル（１６，８９）および
（実施例１αの）粗製２−０−クロルメチル−１５−０
−（４−１ルイル）−イソツルビ）’（１６ｆＩ）を無
水クロロホルムに溶解して、その溶液を薄層クロマトグ
ラムで反応の完了が確認されるまで（約２０時間）室温
で攪拌する。真空下で濃縮した後、残留物を塩化メチレ
ン（１００１Ｒ１）に溶解し、その溶液を重炭酸ナトリ
ウム溶液と攪拌して水洗すると透明な溶液が得られ、こ
れを硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮
する。泡状物として得られた粗製表題化合物（２７，８
１ｉ）を直接次の反応に用いる。

ＣｌｇＨｌｇＢｒＮ２０７　　ＭＷ　　４６７．３０ｈ
、　　２−Ｏ−（５−ブロムウラシル−１−イル−メチ
ル）イソソルビド 粗製２−Ｏ−（５−ブロムウラシル−１−イル−メチル
）−５−０−（４−トルイル）−イソツルビｒｃ２７．
ｓ９）のメタノール（２７０ｍ１）溶液に３０％ナトリ
ウムメトキシド９溶液（１５ｍ１）を添加し。

その混合物を薄層クロマトグラムがエステル化の完了を
示すまで（約１時間）室温で攪拌する。その混合物をア
ミノ（−ライトエＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄；
１２０ｍ１）で中和し、吸引濾過してろ液なＸ９下で濃
縮する。残ったシロップをメタノール（１５０ｍ／）に
溶解し、その溶液を００に冷却する。

しばらくすると、沈殿が分離する。沈殿を吸引濾過して
９５％メタノール水溶液から再結晶化する。

収量：　ｌ　７１　ｓ　ｍ、Ｔ’−１６９℃；〔α几０
　＋　３５．５　（ｃ−１、水）、。

Ｃ１ＩＨ１３Ｂボｐ、　　ＭＷ　　３４９．１６実施例
　４ ２−Ｏ−（５−ヨードウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルビド α、　　２−Ｏ−（５−ヨード０クラシル−ニーイル−
メチル）−５−０−（４−トルイル）−イソツルビー（
実施例１ｂと同様にして５−ヨードウラシルおよびヘキ
サメチルジシラザンから合成した）２，４−ビス−（ト
リメチルシリル）　−５−１ｐｔシル（１９，１９）お
よび（実施例１αの）２−０−クロルメチル−５−０−
（４−）ルイル）−イソソルビド（１６４、ｐ）ｙａｌ
−無水クロ四ホルムＣ５０ｍ１）に溶解し、その溶液を
反応が完了するまで（薄層クロマトグラムによる、約２
０時間）静置する。全ての揮発性成分を真空下で留去し
、ガラス状残留物をアセトン（１００ｄ）に溶解して、
その溶液を活性炭で透明化し、得られた溶液を水（１，
５１）にゆっくｐ滴加する。分離した無定形沈殿を吸引
濾過して水洗し、真空下４０’で乾燥する。収量：粗製
生成物２３．８１！（これを次の反応に用いる）。

Ｃ１，Ｈｌ、ｌＮ２Ｏ，ＭＷ５１４．２９６、　２−Ｏ
−（５−ヨード９ウラシル−１−イル−メチル）−イソ
ソルビト９ ２−０−　（５−ヨード９クラシ／ｌ／　−１−イル−
メチル）−５−０−（４−）ルイル）−イソツルビ　　
ｔド（１５，４，！ｉ’）ノメタ’　　”（１６０ｍ／
）を３０％ナトリウムメトキシド溶液（９ｄ）と薄層ク
ロマトグラムが反応の完了を示すまで（約２時間）攪拌
する。

メタノール洗浄アンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋；９
０−）で中和した後、その交換樹脂を吸引濾過し、Ｆ液
を真空下で留去して半固形残留物をメタノールおよびエ
ーテルと壇拌する。その固形物を吸引濾過して、活性炭
を加えたメタノールカムら再結晶化すル・収ｌｉｔ　：
　５−８　ｇ；　ｍ−ｐ−１４８−１４９℃ばα：ｌ　
ＢＱ＋３０（０−１，水）。

Ｃ１１Ｈ１３ｌＮ２Ｏ６ＭＷ　　３９６．１５実施例　
５ ２−０〜（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルピド 方法ｌ （実施例１ｂと同様にして５−メチルウラシルおよびヘ
キサメチルジシラザンから合成した）２，４−ビス−（
トリメモルシリル）−５−メチルウラシル（１３，５Ｉ
りを無水クロロホルム（５０肩１）Ｋ溶解し、（実施例
］αの）粗製２−０−クロルメチル−５−０−（４−）
ルイル）−イソソルビト責１６．５ｇ）を添加する４、
透明な溶液が得られるまでその混合物を攪拌し、反応が
完了するまで（薄層クロマトグラムによる、約４時間）
静置する。その後、真空下１濃縮し、粗製２−０−　（
５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−５−０−（
４−トルイル）−イソソルピドのシロップにメタノール
（１００ｇ７／）に溶解し、その溶液を再び濃縮し、残
留物ケメタノール（２７５ν）に溶解する。３０％ナト
リウムメトキシド９溶液（１５ｍＡ’）を添加し、その
混合物をエステル化が完了するまで（薄層クロマトグラ
ムによる、約２時間）室温で攪拌する。その混合物をア
ンバーライトエＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール湿潤；１
２０に／）の添加と−う通常の方法で中和して濾過し、
炉液を真空下で濃縮する。油状生成物をジエチルエーテ
ルと攪拌し、エーテルをデカントしてシロップ状残留物
を温エタノール（３０ｍｌ）に溶解する。その溶液を徐
々に０℃に冷却し、分離した沈殿物を吸引濾過してメタ
ノールから再結晶化する。収Ｗｒ、　：　６　、！ｉ’
　；　ｍ、ｐ、　１３２−１３３℃：〔α〕Ｄ＋３９（
ｃ−１，水）。

Ｃｌ２Ｈ２６Ｎ２０６　　’読２８４・２７方法２ α、　２−Ｏ−クロルメチル−５−ｏ−（２−二トロは
ンゾイル）−イソソルビド ５−Ｏ−（２−ニトロベンソイル）−イソソルビｒ（１
，ｏｏｌ　Ｃスル−チ／スタルケ（Ｓ　ｔ　ａ　ｒ　ｏ
　ｈ　／５ｔａｒｋａ）３６，１７０（１９８４）：）
　おＬびパラホルムアルデヒ）”（２０，４，９）’ｅ
塩化メチレン（２００ｍＪ）に懸濁し、塩化水素を０℃
で飽和するまで懸濁液に通じる。混合物を０〜２℃で４
日間静置した後、分離した水を除去し、有機層を塩化カ
ルシウムで乾燥して、真空下でできるだけ濃縮する。シ
ロップ状の粗製生成物はこのまま次に反応に用いる。

収量：　１２５ｇ・ Ｃ１Ｃ１４Ｈ１４ＣＩＮＯ７３４３，７３Ａ、　　２−
Ｏ−（５−メチ／Ｉ／！／ヲシルー１−イルーメチル）
−５−０−（２−二トロベンゾイル）−イソソルビド （実施例１ｈと同様にして５−メチルウラシルから合成
した）２．４−ビス−（トリメチルシリル）−５−１チ
ル’ｙラシル（１３，５１）　およＵｍｌＡ２−０−ク
ロルメチル−５−０−（２−ニトロベンソイル）−イソ
ソルビト°（１９ｇ）を無水クロロホルム（５０Ｍｌ）
中、薄層クロマトグラムで反応が完了するまで（５時間
）室温で攪拌する。全ての揮発性成分を真空下で留去し
虎後、残留物を塩化メチレン（１００ＷＬｇ）に溶解し
、その溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｔＬ
ｌ）と１−２時間攪拌して有機層ケ分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過して留去し、残留物をエタノール
から再結晶化する。

収量：　　１７ｇ；ｍ、ｐ。１６９−１７０℃；〔α〕
０モ３０．３（ｃ−２１増化メチレン）。

ＣＩ　９ＨＩ　ｏＮｓｏｇ　　ＭＷ　　４３３．３９Ｃ
，２−Ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）
−イソソルビト９ メタノール（１５０ｒｎｌ）に懸濁した２−Ｏ−（５−
メチルウラシル−１−イル−メチル）−５−０−（２−
ニトロベンソイル）〜イソソルビト°（１５１Ｆ）を３
０％ナトリウムメトキシ溶液（１０Ｉｌｌ）と（薄層ク
ロマトグラムにより、１時間）通常の方法で反応させる
。アンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄
；１００ｍＪ）で中和して濾過した後、Ｆ液を真空下で
留去して半固形残留物をメタノールから再結晶化する。

収量：ｓ、５ｙ；物理的データは方法１に従って合成さ
れた生成物のものと同一である。

方法３ α、　　５−Ｏ−（４−クロルベンゾイル）−イソソル
ビト９４−クロルベンゾイルクロリ）’　（２７０＆）
をイソソルビト”　（ｘ４ｅ、９）のピリジン（１１）
溶液を１５−２０℃に冷却しながら滴加する。薄層クロ
マトグラムによシ反応が終了するまで攪拌を２０−２５
℃で継続する。その混合物の揮発性成分を真空下ででき
るだけ留去し、残留物を塩化メチレン（１Ｎ）に溶解し
、この溶液を２Ｎ硫酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液およ
び水苔１１と連続して振盪して抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濾過し、Ｘ９下で餞縮すると固形残留物
が、得られ、これを二一チルと攪拌して吸引濾過する。

粗製生成物ントルエンから再結晶して精製する。収量：
　７０ｇ；ｍ、ｐ。

１５５−１５６℃；〔α）２０＋　３４．５　ＣＣ−１
，、塩化メチレン）。

Ｃ１３Ｈ，３Ｃ１０，ＭＷ　　２Ｂ４．７０ｂ。　５−
０−　（４−クロルベンゾイル）−２−０−クロルメチ
ルーイソソルビト５ ５−０’−（４−クロルベンゾイル）−イソソルビｌ”
（６８，４＆）およびパラホルムアルデヒド（１５，２
ｇ）の塩化メチレン（１５０ゴ）！濁液に塩化水素をＣ
で飽和させると溶液が得られる。その溶液な〇−２℃で
１５−２０時間靜静上、分離した水を除去し、混合物を
塩化カルシウムで乾燥して濾過した後、Ｆ液ン真空下で
濃縮する。シロップ状の粗製生成物をこすると結晶化す
る。収ｉニアｓ、ｓＬ塩化メチレン／ｒＬ−へキサンか
ら再結晶化すると純粋な型で化合物が得られる。ｍ、ｐ
。６６−６９℃；（Ｑ）２０＋　３５　（、Ｃ＝　２　
ｅ塩化メチレン）。

ｃ１４■■ｌ　４Ｃ１１！２０５ＭＷ　３３３．１８ｃ
、　　５−Ｏ−（ａ−クロルベンゾイル）−２−０−（
５−メテルウラシル−１−イル−メチル）−イソソルビ
ド（実施例１ｂと同様にして５−メチルウラシルから合
成し＆）２．４−ビス−（トリメチルシリル）−５−メ
チルウラシル（１９，８ｇ）および粗製５−〇−（４−
クロルベンゾイル）−２−ｏ−クロルメチルーイソソル
ビ）”　（２４，５，！ｉ＋）　’＆ジクロロルム（１
００Ｈｇ）に溶解し、（′＃層クりマトダラムを調べて
）反応が完了するまで（１８時間）その溶液を室温に静
置する。その溶液を方法２ｂに記述したように処理し、
泡状の粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移
動層クロロホルム／メタノール、９：１）で精製する。

反応生成物が白色無定形物として得られる。収量：　２
２．４９：ｍ−ｐ。７５−８０℃；〔α）２０＋５１　
（ｃ−２、塩化メチレン）。

Ｃ，、Ｈ，、（ＪＮ２０７ＭＷ　　４２２．８３ｄ、　
２−Ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルビト９ ５−０−　（４−クロルベンゾイル）−２−ｏ−（５−
メチル−ウラシル−１−イル−メチル）−イソソルビド
（１１，２ｇ）および３０％ナトリウムメトキシド３溶
液（１０ｍ／）をメタノール（１００ｍ／）中で１時間
攪拌し、その混合物を方法２Ｃに記述されたように処理
する。メタノールから再結晶化した後、生成物（５，６
／　）が単離される；物理的データは方法１で得られた
物質のものと同一である）。

実施例　６ ２−Ｏ−（５−エチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルビト９ α、　　２−Ｏ−（５−エチルウラシル−１−イル−メ
チル）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルピド（実
施例１ｈＫ従って５−エチルウラシルから合成した）　
２．４−ヒス−（トリメチルシリル）−５−エチルウラ
シル（１４，２ｇ）および実施例１ａの）粗！ｌＪ２−
０−クロルメチル−５−０−（４−トルイル）−イソソ
ルビＰ（１ｓ、６１を無水クロロホルム（５０肩ｌ）に
溶解し、その溶液を室温で反応させる。３．５時間後、
薄１φクロマトダラムは反応の完了を示す。その混合物
を真空下で、できるだけ濃縮し、残留した泡状物を塩化
メチレン（１０（ｍ！’）に溶解し、この溶液を重炭酸
ナトリウム飽和溶液（１００１１１／）と６０分間激し
く攪拌する。有機層を分離し、水洗して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、直溝した後、ρ液を真空下で濃縮する。ガ
ラス状残留物をメタノールに溶解し、その溶液を室温で
数時間静置すると結晶化する。結晶を吸引濾過してメタ
ノールで洗浄する。収ｆｉ　：　１３．４５１！　；　
ｍ、ｐ、１３４℃；〔α〕２０す６８（ｃ＝＝２　＋：
’Ｊｉ化メチレン）。

Ｃ２Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０７　４１６．４４６、　２−Ｏ
−（５−エチルウラシル−１−イル−メチル）イソソル
ビト９ ２−Ｏ−（５−エチルウラシル−１−イル−メチル）−
５−０−（４−トルイル）−イソソルビト’（１２，５
ｇ）をメタノール（１６０ｘＪ）に溶解し、３０％ナト
リウムメトキシＶ溶液（９ゴ）な添加した後、その混合
物を薄層クロマトグラムがトルイル基の児全な脱離を示
すまで（２時間）室温で攪拌する。その混合物をメタノ
ール洗浄アンバーライトエＲ−１２０（Ｈ＋；　７０肩
ｌ）という通常の方法で中和して濾過し、Ｅ液を真空下
で４縮する。油状残留物を水（５０ｄ）に溶解し、薄層
クロマトグラムがメチル４−トｖイレイトの欠除を示す
まで、その溶液を数回エーテルで抽出する。更に水（５
０ｍＪ）を添加し、その溶液を凍結乾燥すると生成物（
６９）が得られる。ｍ、１）、４８−６０℃ｙ　（α〕
３’＋３ｓ（ｃ−１，水）。

０１３Ｈ，８Ｎ２０６−０．５Ｈ２０ＭＷ　３０７．３
１実施例　７ ２−Ｏ−（５−イソブチルウラシル−１−イル−メチル
）−イソソルビト１ α。　２−Ｏ−（５−イソブチルウラシル−１−イル−
メチル）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト９ 〔５−イソブチルウラシル（８，４１りと過ｌｌのへキ
サメチルジシラザンに触媒量の硫酸アンモニウムを添加
してアンモニアの発生が終了するまで煮沸し、過剰のへ
キサメチルジシラザンを留去し、混合物を真空下９０℃
で１−２時間脱気して合成した〕粗製２．４−ビス−（
トリメチルシリル）−５−イソブチルウラシル（１５，
６１１）および（実施例１ａの）粗製２−ｏ−クロルメ
チル−５−０−（４−トルイル）−イソソルビト”（１
６，５，９）を無水クロロホルムに溶解し、その溶液を
薄層クロマトグラムで全ての反応物が反応するまで（約
２０時間）室温に静置する。全ての揮発性成分を真空下
で留去し、シロップ状残留物を塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、その溶液をもはや二酸化炭素が発生しな
くなるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０伽ｔ）と攪
拌する。有機層を分離し、水洗して真空下で濃縮する。

ガラス状残留物を７０％メタノール水溶液から再結晶化
する。収量：　１７．３ｇ　；　ｍ、ｐ、１６ｇ　−１
７０℃；〔α］　　＋４５．３　（ｃ−２＋塩化メチレ
ン）。

Ｃ２３ｆ（ｃ２３ｆ（２８Ｎ２０７．４９６、　２−Ｏ
−（５−イソブチルウラシル−１−イル−メチル）−イ
ソソルビト９　　　　　・２−０−　（ｆソブチルウラ
シル−１−イル−メチル）−５−０−（４−）ルイル）
−イソソルビド（１１）をメタノール（１２５ｍｌ）に
懸濁する。３０％ナトリウムメトキシド９溶液（１０ｍ
１）を添加した後、混合物を薄層クロマトグラムでエス
テル化の完了が確認されるまで（１時間）室温で攪拌す
る。

アンバー２イトエＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄；
８０ｍ１）を添加し、湿度指示紙が中性反応を示すまで
混合物を攪拌し、交換樹脂を濾過してＦ液を真空下で、
できるだけ濃縮する。油状残留物をジエチルエーテルと
よく攪拌し、エーテルをデカントして生成物をカラム（
シリカゲル、移動層クロロホルム／メタノール９：１）
で精製する。目的化合物を含む分画を留去し、残留物を
水に溶解して、凍結乾燥すると無定形粉末（６Ｉりが得
られる；ｍ、ｐ、　５３−６２℃；〔α：］Ｄ＋３４．
５（ｃ−１，水）。

Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２０６−０．２５Ｈ２０ＭＷ　　３３０
．８６実施例　８ ２−Ｏ−（５−ｎ−へキシルウラシル−１−イル−メチ
ル）−イソソルビト９ α、　　２−ｏ−（５−ｒｔ−へキシルウラシル−１−
イル−メチル）−５−０−（４−）ルイル）−イソソル
ビト９ 〔実施例７ａと同様にして５−ｎ−ヘキシルウラシル（
９，８１１）から合成した〕粗製２，４−ビス−（トリ
メチルシリル）−５−ｎ−ヘキシクラシルを無水クロロ
ホルム（５０ａｖ／）に溶解し、（実施例１ａの）粗製
２−０−クロルメチル−５−０−（４−トルイル）−イ
ソソルビト’（１６，５，９）を添加する。

薄層クロマトグラフィーにより反応の終了を調べる（約
１時間）。混合物を真空下で、できるだけ濃縮し、ガラ
ス状残留物をジエチルエーテルに溶解する。その溶液を
一晩冷蔵庫内に静置した後、沈殿した生成物を吸引濾過
してジエチルエーテルで洗浄する。収ｉ：　１（１：ｍ
、ｐ、１０４−１０６℃；（ａ　：］Ｄ０＋　４ｓ　（
ｃ−２、塩化メチレン）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２０７ＭＷ４７
２・５５ｂ、２−Ｏ−（５−ＦＬ−へキシルウラシル−
１−イル−メチル）−イソソルビト９ ２−Ｏ−（５−ｎ−へキシルウラシル−１−イル−メチ
ル）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルピド（１８
，５１ｊ）、メタノール（１００ｉｄ）および３０％ナ
トリウムメトキシド９溶液（１２，５ｍ１）を薄層クロ
マトグラムが反応の完了を示すまで（１時間）攪拌する
。その混合物にアンバー２イトエＲ−１２０（Ｈ＋、メ
タノール洗浄；１ｏｏｄ）を添加して中和し、交換樹脂
を濾過してＦ液を真空下で濃縮する。

油伏残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動層酢
酸エチル）で精製する。相当する分画な濃縮するとろう
状の生成物として純粋な表題化合物（３，５９）が得ら
れる；　ｍａｐ＋約５０−５５℃；〔α］ｏ＋２９．５
ＣＣ＝２．塩化メチレン）。

Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２０８・０゜５Ｈ２０ＭＷ　３６３．４
２実施例　９ ２−Ｏ−（５−ヒドロキシメチルウラシル−１−イに一
メチル）−イソソルビト９ ４．２−Ｏ−（５−ヒドロキシメチルウラシル−１−イ
ル−メチル）−５−０−（４−１ルイル）−イソソルビ
ド （実施例１ｈと同様にして５−ヒドロキシメチルウラシ
ルから合成した）２．４−ビス−（トリメチルシリル）
−ヒドロキシメチルウラシル（１８Ｌ）および（実施例
１ａの）粗製２−０−クロルメチル−５−０−（４−）
ルイル）−イソソルビビ（１６ｇ）を無水クロロホルム
（５０Ｗ１／）に溶解し、（薄層クロマトグラムによシ
）反応が完了するまで（２時間）その溶液を室温に静置
する。その混合物を濃縮するとシロップが得られ、これ
をメタノール（７５Ｗ／）溶解して結晶化させる。結晶
を吸引濾過し、粗製生成物を８０％メタノール水溶液か
ら再結晶化する。収量：　１３ｇ；ｍ、ｐ、１９２−１
９３℃；〔α］ｏ＋４９．３　（ｃ−２１ジメチルホル
ムアミド９）　。

０２０Ｈ２２Ｎ２０８　　　ＭＷ　　４１８．４１６．
２−Ｏ−（５−ヒドロキシメチルウラシル−１−イル−
メチル）−イソソルビト９ ２−Ｏ−（５−ヒドロキシメチルウラシル−１−イル−
メチル）−５−０−（４−トルイル）−イソソルビト”
（１６，７９）をメタノール（２２０罰）Ｋ溶解し、３
０％ナトリウムメトキシド１溶液（１２ｍ１）を添加し
て、その混合物を薄層クロマトグラムがエステル化の完
了を示すまで（２，５時間）攪拌する。アンバーライト
比−１２０（Ｈ＋、メタノール湿潤：１２０ｍ１）で中
和した後、その混合物を沸点まで加熱し、交換樹脂を加
熱吸引濾過して、熱メタノール（１５０Ｎ／）で洗浄し
、濾過を一緒にしてＯ−５℃に冷却する。沈殿した固形
物を吸引濾過して８０％メタノール水溶液から再結晶化
する。収量：５．７．Ｓ’；ｍ、￥１．１７７−１７８
℃；〔α］　、）　＋　３６．５　（ｃ−ｔ　。

水）。

Ｃｌ２Ｈ，６１’Ｊ２０．　　ＭＷ　　３００．２７実
絢例　１０ ２−０−（５−）リフルオロメチルウラシル−１−イル
−メチル）−イソソルビｒ （実施例１αの）粗製２−０−クロルメチル−５−，０
−（４−４ルイル）−イソソルビド（１６，５，！ｉ’
）を無水クロロホルム（５０ｒｔｔｌ）に溶解した（実
施例１ｂと同様にして５−トリフルオロメチルウラシル
から合成し７？１２，４−ビス−（トリメチルシリル）
−５−トリフルオロメチルウラシル（１６，２，＋７）
に添加し、その混合物を薄層クロマトグラムで反応の完
了が確認されるまで（４８時間）室温で反応させる。そ
の混合物を真空下で濃縮し、ガラス状残留物を塩化メチ
レン（１００Ｎ／）に溶解して、この溶液を重炭酸す）
　ＩＪウム飽和水溶液（１００Ｎ／りと２時間攪拌し、
有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥する。その有
機層を濾過し、真空下で濃縮して粗製２−０−　（５−
トリフルオロメチルウラシル−１−イル−メチル）−５
−０−（４−）ルイル）−イソソルビト９残留物をメタ
ノール（２２５ｗｔ１）に溶解する。３０％ナトリウム
メトキシド９溶液（１５＋＋ｙｌ）を添加した後、その
混合物を薄層クロマトグラムでエステル化が完了するま
で室温で攪拌し、その混合物をアンバーライト比Ｒ−１
２０（Ｈ＋、メタノール洗浄、”　２００ａｌ）により
中和して一過し、そのＰ液を真空下で濃縮する。その粗
製物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動層酢酸エチ
ル）で精製する。目的生成物を含む分画を一緒にして濃
縮する。結晶性残留物は分析上線枠である。収量：４、
ｓｇ；ｍ、ｐ、１５５−１５８℃；〔α〕＋５５（ｃ−
＝ｌｌメタノール）。

Ｃｌ２Ｈ１，Ｆ３Ｎ２０６ＭＷ３３８．２５実施例　　
１１ ２−０−（Ｅ−５−（２−ブロムビニル）−ウラシル−
１−イルーメチル〕−イソソルビド ｄ、　　２−０−［［−５−（２−ブｔｌｉＡビニル）
−ウラシル−１−イル−メチル］−５−０−（４−）ル
イル）−イソソルビト９ 〔実施例７αと同様にしてＥ−５−（２−ブロムビニル
）−ウラシル（１０，８５ｇ）から合成した〕イ■製２
，４−ビス−（トリメチルシリル）−ＣＥ−５−（２−
７’ロムビニルトウラシル）（１８１，ｌおよび（実施
例１ａの）判１製２−０−クロルメチル−５−０−（、
ｉ−トルイル）−イソソルビト″’（１６，５ｇ）を無
水クロロホルムに溶解し、反応の経過を薄層クロマトグ
ラフイーを用いて観察する。反応が完了するやいなや（
約７時間）、躊媒を真空下で留去し、シロップ状残留物
をメタノール（５０罰）に溶解する。しばらくすると、
結晶化が起こる。

結晶な吸引濾過して和製生成物をメタノールから再結晶
ｆヒする。収量：　１４ｇ；ｍ、Ｔ１．１１７−１２０
’Ｃ：Ｃａ〕２０＋４２（ｃ−１、塩化メチレン）。

Ｃ２ｔ　Ｈ２ｔ　ＢｒＮ２０７　　Ｍｗ４９３．３３ｂ
、　　２−０−［Ｋ−５−（２−ブロムビニル）−ウラ
シル−１−イルーメチル］−イソソルピビ２−０−［：
Ｅ−５−（２−ブロムビニル）−ウラシル−１−イル−
メチル］−５−０−（４−トルイル）−イソソルビト’
Ｃ１４９）をメタノール（２００ｍ１）に溶解し、３０
％ナトリウムメトキシド溶液（９Ｉｎ／’）を添加して
、その混合物を薄層クロマトグラムで保護基が完全に分
離したと示されるまで（１時間）攪拌する。その混合物
を通常の方法であるメタノール洗浄アンバーライトＩＲ
−１２０（ｆ（’−；　９０ｎｔｌ）で中和し、イオン
交換樹脂を濾過してＰ液を貞ｚｐ下でできるだけ濃縮す
る。一部結晶性の残゛昭物を全てが粉末になるまでジエ
チルエーテルと攪拌し、その、粉末を吸引Ｐ遇する。そ
の和製生成物をメタノールから再結晶化する。収量：　
４．６！ｉ　；　ｍ、ｐ、　１４１−１４１．５℃、’
［ａ１Ｄ÷３４．５　（ｃ＝０．３３　、水）。

Ｃ４３Ｈ１５ＢｒＮ２０６　　　Ｍ’ｉＶ　３７５．１
９実施例　１２ ２−０−（シトシン−１−イル−メチル）−イソソルビ
ト９ ａ、　　２−０−（シトシン−１−イル−メチル）−５
−０−（４４ルイル）−イソソルビド 〔実施例７αと同様にしてシトシン（５，６Ｆ　）から
合成した〕粗製２．４−ビス−（トリメチルシリル）−
シー・シン（１２，８ｇ）を無水クロロポルム（５０ｍ
１）　Ｋ溶解し、（実施例１ａ））相Ｍ２−０−クロル
メチル−５−０−（４−１−ルイル）−イソソルビ）”
（１６ＩＩ）を添加する。薄層クロマトグラムで反応の
完了が確認されたら直ちに（３時間）、その混合物な真
空下で４縮し、残留物ケ゛塩化メチレン（１００ａｔ）
に溶解してその溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１
００ゴ）と１時間攪拌し、汀機層を分離して濃縮し、得
られた固形物を水と攪拌する。その固形物を吸引濾過し
て真壁下４０’Ｃで乾燥する。その粗製生成物を８０％
メタノール水溶液がら再結晶化する。収Ｍ　：　８．５
１　ｐ　ｍ、ｐ−２１４−２１５℃（分解）；〔α）２
０＋６８．５　（ｃ−２、ジメチルホルムアミ　ト″）
　。

Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３０６　　　ＭＷ３８７．４０ｂ、２−
０−（シトシン−１−イル−メチル）−イソソルビド ３０％ナトリウムメトキシド９溶液（１２ｘｔｌ）を２
−０−（シトシン−１−イル−メチル）−５−〇−（４
−トルイル）−イソソルビト’（１５，５１９）のメタ
ノール（２２０ｍ、ｌ）懸濁液に添加する。−瞬溶液に
なりた後、すぐに沈殿が分離する。３０分後、薄層クロ
マトグラムは反応の完了を示ず。氷酢酸Ｃ４１ｎｌ）を
添加して混合物を中和し、０−５℃で１時間冷却して吸
引濾過し、残留物をエタノールおよびジエチルエーテル
で洗浄する。その粗製生成物を８０％メタノール水溶液
から再結晶化する。収量：８１１；　ｍ、ｐ、２５５−
２５６℃（分解）　ｔ　（ａ〕＋４７．５（ｃ＝１　、
水）。

Ｃ１、Ｈｌ、Ｎ３０５ＭＷ　２６９．２６実施例　１３ ２−０−　（５−フルオロシトシン−１−イル−メチル
）−イソソルビド α、２−Ｏ−（５−フルオロシトシン−１−イル−メチ
ル）−５−０−（４−トルーイル）−イソソルビビ〔実
施例７αと同様にして５−フルオロシトシン（６，５ｇ
）刀）ら合成した〕粗製２．４−ビス−（トリメチルシ
リル）−５−フルオロシトシン（１３，７ｌＩ）および
（実施例１ａの）粗製２−ｏ−クロルメチル−５−０−
（４−）ルイル）−イソソルビト”（１’６．５ｇ）を
無水クロロホルム（５０ｉ／）に溶解する。しばらくす
ると、沈殿が分離しはじめる。全てが反応したら（薄層
クロマトグラムによると２０時間後）、全ての揮発性成
分を真空下で留去し、残留物をメタノールから再結晶化
する。収量：　１２．１　：　ｍ、ｐ。

２３７．５−２３８℃；〔α〕ｏト５６（ｃ−２，ジメ
チルホルムアオト９）。

Ｃ１，Ｈ２ｏＦ’Ｎ３０ｓ　　　ＭＷ　４０５．３９６
、　２−Ｏ−（５−フルオロシトシン−１−イル−メチ
ル）−イソソルビト９ ２−０−　（５−フルオロシトシン−１−イル−メチル
）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト”（ｘ２
．ｔ５９）および３０％ナトリウムメトキシド溶液Ｃ９
ｙｔｌ）を薄層クロマトグラムが反応の完了を示すまで
（４５分）メタノール（１６５ｍ１）中で攪拌する。そ
の混合物を氷酢酸（３＋＋＋ｊ）で中和し、沈殿した固
形物を吸引濾過して８０％メタノールから再結晶化する
。収ｆｔ　：　４．７ｇ；ｍ、ｐ、２５０−２５１℃（
分解）、〔α］ｏ＋３９．５　（ｃ−１１水）。

Ｃ１ＩＨ，４ｆｆ３０５ＭＷ２８７．２６メタノール性
塩酸に溶解してジエチルエーテルで沈殿させると塩酸塩
が得られる。ｍ、ｐ、１１３９℃（分解）、〔α］ｏ＋
３２（ｃ＝１１水）。

Ｃ１１Ｈ１４ＦＩＮ３０５・ＨＣＩＭＷ　３２３．７２
実施例　１４ ２−０−（５−クロルシトシン−１−イル−メチル）−
イソソルビ１−” α、　　５−ｏ−インシイルー２−〇−クロルメチルー
イソソルビト９ ５−０−ペンゾイルーイソソルピト３〔カルボヒトレイ
トリサーチ（ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｓｓ、）３９，
３５８（１９７５）　ｍｌ　（８９，５，！ｉｌＸ’塩
化メチレン（１６５ｄ）に溶解し、バラホルムアルデヒ
ド”　（２１，５Ｆ　）を添加してその混合物を０℃で
塩化水素で飽和する。その混合物を０−２℃で１８−２
０時間静置し、反応して分離した水を除き、その塩化メ
チレン溶液を塩化カルシウム、次に硫酸マグネシウムで
乾燥して濾過し、Ｆ液を真空下で濃縮する。粘性油状物
として得られた粗製生成物はこの状態で次の反応に用い
る。収量：１１２９゜ Ｃｘ＋Ｈｔ５（Ｊ！０５　　　　ＭＷ　２９８．７３ｂ
、５−０−Ａ！ンゾイルー２−Ｏ−（５−クロルシトシ
ン−１−イル 〔実施例７ａと同様にして５−クロルシトシンＣ７，３
９＞から合成した〕粗製２，４−ビス−（トリメチルシ
リル）−５−クロルシトシン（１４，５ｇ）および粗製
５−０−ベンゾイル−２−〇−クロルメチルーイソソル
ビト”Ｃ１６ｇ）を無水クロロホルム（５０ｍ６）に溶
解し、反応が終了するまで（１８時間）。

その溶液を室温で攪拌する。その混合物を真空下で留去
し、シロップ状残留物を塩化メチレン（１０〇−）に溶
解し、その溶液を重炭酸す）　ＩＪウム溶液（１００ｄ
）と１時間攪拌し、有機層を分離してできるだけ濃縮す
る。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（
移動層クロロホルム／メタノール５：１）で精製する。

収量：　４．６ｇ；ｍ、ｐ、　１９９−２０１℃：〔α
〕る０＋６２（ｃ−１、塩化メチレン）。

Ｃ１８Ｈ１Ｃ１３Ｈ１８ＣＩＮ３０６．８２０、　２−
Ｏ−（５−クロルシトシン−１−イル−メチル）−イソ
ソルビト９ ５−０−はンゾイル−２−０−（５−クロルシトシン−
１−イル−メチル）−イソソルビｖｃ９ｇ＞をメタノー
ル（１００ｍｌ）に懸濁し、３０％ナトリウムメトキシ
ド溶液Ｃ４ｍ１＞と室温で１時間攪拌する；薄層クロマ
トグラムはベンゾイル基が完全に分離したことを示す。

その混合物をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋、メタ
ノール洗浄；４ｏｍＪ）と攪拌して中和し、沖過して炉
液を真空下で濃縮して乾燥させる。その残留物をエタノ
ールから再結晶化する。収量：　３．４ｇ；ｍ、ｐ、　
２１４℃；〔α几０＋４９．５（ｃ−１，水）。

Ｃ，ｌＨ，４Ｃ１！Ｎ３０．　　　　ＭＷ３０３．７１
実施例　１５ ２−０−（５−ヨーｒシトシンー１−イルーメチル）−
イソソルビド ｉｚ、　　２−Ｏ−（５−ヨード１シトシン−１−イル
−メチル）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト
９〔実施例７αと同様にして５−ヨードシトシン（１１
，８５，９）から合成した〕粗製２，４−ビス−（トリ
メチルシリル）−５−ヨードシトシンＣＩ９９）を無水
クロロホルム（５０ｍＡりに溶解し、（実施例１ｉの）
粗製２−ｏ−クロルメチル−５−０−（４−トルイル）
−イソソルビト責ｘｅｇ）を添加し、その混合物を薄層
クロマトグラムが反応の完了を示すまで（２時間）室温
で攪拌する。その混合物を真空下で濃縮し、ガラス状残
留物を塩化メチレン（１００ｍりに溶解し、この溶液を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍ／）と１時間攪
拌する。有機層を分離し、真空下でできるだけ濃縮する
。残留物をメタノールから再結晶化する。収け：９．１
ｇ＊ｍ、ｐ、　１９０−１９１℃（分解）、〔αＩＤ　
＋４２．５　ＣＣ＝２、塩化メチレン〕。

Ｃ，、ｆ（２ｏＩＮ３０６ＭＷ５１３．３０６、　２−
Ｏ−（５−ヨードシトシン−１−イル−メチル）−イソ
ソルビド ２−Ｏ−（５−ヨード３シトシン−１−イル−メチル）
−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビ）”　（１０
，３ｌＩ）をメタ／−／’　（１１０＋＋＋ｇ）に懸？
蜀する。

３０％ナトリウムメトキシド溶液（６ｍ／）を滴加し、
その混合物を薄層クロマトグラムで反応の完了が観察さ
れるまで（３０分）攪拌する。その混合物を木酢Ｍ　（
２ｒｎｉ）で中和し、０−５℃に１時間保持して沈殿し
た粗製生成物を吸引沖過し、活性炭を添加したメタノー
ルから再結晶化する。収ｉ：４．３．９；ｍ、ｐ、　１
８１℃（分解）；〔α几０モ３２（（、！−１１水）。

Ｃ１，Ｈ１４工Ｎ３０．　　　　ＭＷ３９５．１７実施
例　１６ ２−０−（ｆソシトシ／−１−イル−メチル）−イソソ
ルビト９ α、　　２−０−（ｆソシトシン−１−イル−メチル）
−５−Ｏ−（４−）ルイル）−イソソルビド〔実施例７
ａと同様にしてイソシトシン（５，６ｇ　）から合成し
た〕粗製２．４−ビス−（トリメチルシリル）−イソシ
トシン（１２，８Ｆ）および（実施例１αの）粗製２−
０−クロルメチル−５−０−（４−トルイル）−イソソ
ルビド（ｘｓｇ）を無水クロロホルムに溶解して、薄層
クロマトグラムで反応の完了が観察されるまで（２時間
）室温で攪拌する。

その混合物を真空下で留去し、残留物を塩化メチレン（
１００ｍ／）に溶解して、その溶液を重炭酸ナトリウム
溶液（１０（ｍＡりと１時間撹拌し、有機層を分離して
、できるだけ濃縮して、残留物をメタノールから再結晶
化する。収量：　５．２Ｆ　；　ｍ、ｐ。２２３−２２
５℃（分解）；〔α〕ろ’　＋５３．５　（ｃ−２、ジ
メチルホルムアミド勺。

Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３０６　　　　ＭＷ３８７．４０ｂ。　
２−０−（ｆソシトシン−１−イル−メチル）−イソソ
ルビト９ ２−０−（ｆソシトシン−１−イル−メチル）−５−０
−（４−４ルイル）−イソソルビト”　（５，２ｇ）お
よび３０％ナトリウムメトキシド溶液Ｃ４ｍ１）を薄層
クロマトグラムによりトルイル基の脱離が終了するまで
（１時間）メタノール（７０！ＩＬｌ）中で攪拌する。

その混合物にメタノール洗浄イオン交換樹脂（アンバー
ライトエＲ−１２０、Ｈ＋ｓ　４０ｍ１）を添加して中
和し、交換樹脂を沖過し、Ｆ液をＸ空下で留去して固形
残留物をエタノールから結晶化する。収ｆｔ：　２．３
９；ｍ、ｐ、１９２−１９３℃（分解）；［Ｑ）Ｄ　＋
４５．５　（ｃ＝ｌ　、水）。

Ｃ１１ＨＩ　５Ｎ３０１１　　　ＭＷ　２６９．２６実
施例　１７ ２−０−　（５−メチルイソシトシン−１−イル−メチ
ル）−イソソルビト９ ａ、　　２−Ｏ−（５−メチルイソシトシン−１−イル
−メチル）−５−０−（４−トルイル）−イソソルビド 〔実施例７ａと同様にして５−メチルイソシトシｙ（１
２，５Ｉｉ）カラ合成Ｌ＆Ｅ！１１製２，４−ビス−（
トリメチルシリル）−５−メチル−イソシトシン＜２７
９）を無水クロロホルム（１００ｍｌ）Ｋ溶解し、（実
施例１αの）粗製２−０−クロルメチル−５−〇−（４
−トルイル）−イソソルビド（３３，９）を添加する。

その混合物を薄層クロマトグラムで反応の完了が観察さ
れるまで（１５時間）攪拌し、真空下で濃縮して油状残
留物をメタノールから再結晶化する。収量：　１８．３
．ｆ；ｌＺ＋、ｐ、１６５−１６６℃；〔α）８０モ５
６．５（ｃ＝２．ジメチルホルムアミド）。

Ｃ２０ＨＣ２０Ｈ２３ＭＷ　４０１．４３ｈ、　　２−
Ｏ−（５−メチルイソシトシン−１−イル）−イソソル
ビビ ２−Ｏ−（５−メチルイソシトシン−］−］イルーメチ
ル−５−０−（４−）ルイル）−イソツルヒト”（１８
，３ｇ）をメタノ−／’（２００ｍ／）に懸濁して。

３０％ナトリウムメトキシド溶液（１５ｍ／）と全てが
溶解して薄層クロマトグラムが反応の完了を示すまで（
１時間）室温で攪拌する。メタノール洗浄アンツマ−ラ
イトＩＲ−１２０（Ｈ＋；１５０ｍｅ）添加し、溶液が
中性になるまで攪拌し、交換樹脂を吸引濾過してＰ液を
真空下で留去する。ろう状残留物をメタノールから再結
晶化する。収量：　６．２＃　；　ｍ、ｐ。

１９７−１９８℃；〔α］る０＋４２．５　（ｃ−１、
水）。

Ｃｌ２Ｈ１，Ｎ３０．　　　　ＭＷ２８３．２９実施例
　１８ ２−ｏ〜（３−メトキシカルボニル−１，２，４−）リ
アゾル−１−イル−メチル）−イソツルヒト９α。　２
−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル−メチル）−５−０−（４−トルイル）
−イソツルヒトおよび２−Ｏ−（５−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−）　Ｕアゾルー１−イル−メチル）−
５−０−（４−１ルイル〕−イソツルヒト９ 〔実施例７αと同様にして１．２．４〜トリアゾール−
３−カルボン酸メチル（１２，７＆　＞ｉｈら合成した
〕１．２．４−）リアゾール−３−カルボン酸メチルの
粗製トリメチルシリル誘導体（２０，９）および（実施
例１αの）粗製２−０−クロルメチル−５−〇−（４−
トルイル）−イソツルヒト”（３３Ｆ）を無水クロロホ
ルム（１００ｄ）に溶解し、その溶液な薄層クロマトグ
ラムで反応の終了乞確認するまで（２０時間）室温で反
応させる。その？ａ合物を真空下で留去し、ガラス状残
留物を塩化メチレン（２００ｍ／）に溶解して、その溶
液を重炭酸ナトリウム溶液（１００ａりと１時間攪拌し
、環化メチレン層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（移動層クロロホルム／メタノール９：１）で精
製して、２種類の異性体の分離を同時に行なう。相当す
る分画を留去すると２−Ｏ−（３−メトキシカルボニル
−１，２，４，−）リアゾル−１−イル−メチル）−５
−０−（４−トルイル）−イソツルヒト９が得られる。

収量：　９．９ｇ；ｍ、１）、１３８−１３９℃；〔６
３名０＋−５３（ｃ−２，塩化メチレン）。更に２−Ｏ
−（５−メトキシカルボニル−１，２，４−ト！Ｊアゾ
ルー１−イルーメチ、ル）−５−ｏ−（４−）ルイル）
−イソツルヒトｊ（７，８ｇ）も単離される；　ｍ、ｐ
ｓ１１０℃；［：ａ］ｐ＋４８（ｃ−２，塩化メチレン
）。

Ｃ１９Ｈ２，Ｎ３０７ｈ４Ｗａ０３・４０６、　２−Ｏ
−（３−メトキシカルボニル−１，２，４−）リアゾル
−１〜イル−メチル）−イソツルヒト２−０（３−メト
キシカルボニル−１，２，４−トリアゾル−１−イル−
メチル）−５−０−（４−トルイル）−イソツルヒト（
８ｇ）のメタノール（１１０ｒＸ／）溶液に３０％ナト
リウムメトキシド溶液（６＋！／）を添加し、その混合
物を薄層クロマトグラムで反応の完了が確認されるまで
（１時間）室温で攪拌する。その混合物をアンバーライ
）工Ｒ−１２０（Ｈ＋＊メタノール洗浄ｓ　６０ｔｎｌ
）と撹拌して中和し、交換樹脂を吸引濾過して、ろ液を
真空下で濃縮し、油状残留物をメタノール／エーテルか
ら再結晶化する。収量：　２．６．！ｉ’　；ｍ５ｐ−
１０９−１１０℃；〔α：］Ｄ＋　４０．５　（ｃ−１
＋水）。

Ｃ１，Ｈ，５Ｎ３０６Ｍｗ　２８５．２６実施例　】９ ２−Ｏ−（５−メトキシカルボニル−１，２，４−）リ
アゾル−１−イル−メチル）−イソツルヒト９（実施例
１８αで合成した）２−０−（５−メトキシカルボニル
−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル−５−０
−（４−）ルイル）−イソツルヒト”（８，９）をメタ
ノール（１１０ｔｎ／りに溶解し、その溶液を薄層クロ
マトグラムにより、エステル化が終了したと確認される
まで３０％ナトリウムメトキシド溶液（３ｍ／りと攪拌
する。その混合物にアンバーライトエＲ−１２０ＣＨ”
、メタ、／−＃洗浄；３゜ｒｎｌ）を添力１ルで中和し
、交換樹脂を痙過して炉液を真空下でできるだけ濃縮し
、生成した油状物をジエチルエーテル（１００ｄ）と攪
拌すると結晶化が起こる。粗製生成物をメタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶化する。収ｉｔ　：　３．！
７；ｍ、ｐ、１０６℃；〔α〕乙０＋３７．５　（ｃ＝
１．水）。

Ｃ１１Ｈ１Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３０６．２６実施例　２０ ２−０−（３−カルバモイル−１，２，４−）リアゾル
−Ｉ−イル−メチル）−イソソルビド 方法１ （実施例１８αで合成した）２−０−（３−メトキシカ
ルボニル−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル
）−５−０−（４−）ルイル）−イソソルビ）”（８，
９）をメタノール（６（ｌｘ／）に懸濁し、２０−２５
℃に冷却しながらアンモニア（７，５Ｆ）を通じると溶
液になる。約２２時間後、沈殿が分離しはじめる。２７
−３０時間後、その沈殿を吸引濾過してメタノールおよ
びジエチルエーテルで洗浄する。その粗製生成物を９０
％メタノール溶液から再結晶化する。収量：　３．７Ｉ
！；ｍ、ｐ、１７３℃；〔α〕０＋３８（ｃ”’１：水
）。

Ｃ１ｏＨ１４Ｎ４０５ＭＷ２７０．２５方法２ α、　２−０−アセトキシメチル−５−０−（４−）ル
ルイル）−イソソルビト３ （実施例１αの）２−０−クロルメチル−５−０−（４
−）ルイル）−イソソルビト”（３’ｌ）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミ）”　（４００ｍ＃）に溶解して無水
酢酸す）　ＩＪウム（１９，Ｒ）を添加する。その混合
物な室温で２日間攪拌し、真空下でできるだけ濃縮して
、残留物を塩化メチレン（５００ｍＪ）に溶解し、溶解
しない部分を吸引濾過してｌＩ５液を水（５００ｒｎｅ
）で２回洗浄する。有機層を分離し硫酸マグネシウムで
乾燥する。濾過して真空下で留去した後、粘性油状物が
得られ、これはしばらくすると結晶化する。この化合物
を粗製物として次の反応に用いる。収量：３６．７．９
．分析で純粋な生成物はメタノール／水２：１からの再
結晶化により得られる。ｍ、１）、６１．−６４℃；〔
α几０＋３７　（ｃ＝２ｍ塩化メチレン）。

０１７Ｈ２ｏＯ，ＭＷ３３６．３５ ｂ、　　２−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−１，２，
４，−トリアゾル−１−イル−メチル）−５−０−（４
−）ルイＡ／　）−イソソルビｌ−” ２−０−アセトキシメチル−５−０−、（４−トルイル
）−イソソルビト”（３３，９）を１４０℃に温め、１
．２．４−）リアゾール−３−カルボン酸メチル＜　１
２．５　ｇ　）次ｖｃ　ヒス−（４−ニトロフェニル）
ホスフェイ）（０，２７ｇ）をその生成した溶融物に攪
拌しながら添加する。真空にして生成した酢酸を留去す
る。１時間後、その混合物な冷却してガラス伏残留物を
メタノールから再結晶化する。収量：８．５ｇ。生成物
のデータは実施例１８αに記述された化合物のものと同
一である。

ｆ？、　　２−Ｏ−（３−カルバモイル−１，２，４−
）リアゾル−１−イル−メチル）−イソソルビト９２−
Ｏ−（３−メトキシカルボニル−１，，２，４−トリア
ゾル−１−イル−メチル）−５−０−（４−トルイル）
−イソソルビト？（６，８ｇ）’を方法ｌで記述したよ
うなメタノール性アンモニアと反応させる。収［：　２
．０．９．化合物のデータは方法１に記述された物質の
ものと同一である。

実姉例　２１ ２−０−（５−カルバモイル−１，２，４−）リアゾル
−１−イル−メチル）イソソルビド （実、部側１８αの）２−０−（５−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−１−リアゾル−１−イル−メチル）−
５−０−（４−トルイル）−イソソルピ）”（１０ｇ）
のメタノール（７５ｄ）溶液に２０−２５℃でアンモニ
ア（９，５１１）な通じる。混合物を２日間室温で静置
した後、結晶性生成物が分離し、吸引沖過して９０％メ
タノール水溶液から再結晶化する。収ｉ　：　４．４ｆ
Ｉ；ｍ、ｐ、　１５８−１５９℃：　（α）Ｂ０＋　４
１　（ｃ−１、水）。

０、ｏＨ，４Ｎ４０５ＭＷ２７０．２５実施例　２２ ２−０−（５−アザシトシン−１−イルーメチル〕−イ
ソソルビト９ α、　　２−Ｏ−（５−アザシトシン−１−イル−メチ
ル）−５−０−（４−トルイル）−イソソルビト９〔実
施例７αと同様にして５−アザシトシン（１１，２９）
　＞ら合成した〕粗Ｍ２，４−ビス−（トリメチルシリ
ル〕−５−アザシトシン（２５，６ｇ）を１．２−ジク
ロルエタン（Ｉ　Ｑ　０ｙｄ）に溶解する。（実施例１
αの）粗Ｍ２−０−クロルメチル−５−０−（４−トル
イル）−イソソルビ）”（，３３，！７）次に四塩化す
ず（８：ｉｔ！　）を添ＩＪＩする。その混合物を薄層
クロマトグラムにより全てが反応したと確認されるまで
（３−４時！’ｊｊｌ　）室温で撹拌し、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液（３００ｍＪ）をゆっくり滴加する。ガ
スの発生が終了したら（°ｕちに、有機層を分離して水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で橢縮する。

ガラス状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〇移動
層クロロホルム／メタノール３：１）で精製する。収量
：　６．４ｇ；ｍ、ｐ、２１２−２１３℃＋　（ｃｒ〕
５０＋６５（ｃ−１，塩化メチレン）。

Ｃ】８Ｈ８Ｈ２ＯＮ４０６３８８．３９６、　２−Ｏ−
（５−アザシトシン−１−イル−メチル）−イソソルビ
ト９ ２−Ｏ−（５−アザシトシン−１−イル−メチル）−５
−０−（４−）ルイル）−イソソルビト９（６，４−１
ｉ＋）をメタノール（１００罰）に懸濁して、３０％す
Ｆリウムメトキシド（６ｍｌ）を滴加してその混合物を
室温で攪拌する。約２０分後、清液になり、更に５分後
に固形物が沈殿する。この時点で、薄層クロマトグラム
によれば、エステル化は完了している。その混合物に氷
酢酸（２，３ｍｅ）を添加して中和し、０℃に冷却して
吸引濾過し、残留物をメタノールで洗浄して真空下４０
℃で乾燥する。収ｊｔ　：　２．８　ｆ！　；　ｍ、ｐ
、１９５℃；〔α）Ｄ　　＋４１．８（ｃ−２１水）。

Ｃ１ｏＩイ１４Ｎ４０５　　　　ＭＷ　２７０．２５実
施例　２３ ２−０−（５−アミノ−４−カルバモイル−イミダブル
ー１−イル−メチル）−イソソルビト３α、　　２−Ｏ
−（５−アミノ−４−カルバモイルーイきダシルー１−
イル−メチル）−５−〇−（４−トルイル）−イソソル
ビト９ ５−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド（１２
，６９）Ｙアセトニトリル（７５０ｍ、１４）に溶解し
、トリエチルアミノ（４４ｍ１）および（実施例Ｉα）
）粗製２−ｏ−クロルメチル−５−０−（４−トルイル
）−イソソルビＶ＜６２ｕＱ）を連続的に添加する。そ
の混合物を薄層クロマトグラムで反応の完了が確認され
るまで（約３時間）室温で攪拌する。

トリエチルアンモニウムクロリドを濾過して炉液を真空
下でできるだけ濃縮する。残留物を塩化メチレン（４０
０＋ａ／）に溶屏して、その溶液を水（４００訳／）で
洗浄する。有機層を濃縮して残留物を２０％メタノール
水溶液から再結晶化すると表題化合物が単離される。収
−！ｉ：　５．ｒｙ：ｍ−ｐ、１４２−１４３℃；〔α
）、　＋３４．５　（ｃ−Ｌ　＃塩化メチレン〕。

Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０６　　　　ＭＷ４０２．４２ｂ、　
　２−α（５−アミノ−４−カルノくモイル−イミダゾ
ルー１−イル−メチル）−イソソルビド２−Ｏ−（５−
アミノ−４−カルバモイル−イミダゾルー１−イル−メ
チル）−５−０−（４−トルイル）−イソソルビｒ（７
，４，！ｉ’）をメタノール（２００ｍｅ）に溶解し、
３０％ナトリウムメトキシド溶液（６ｍｌ）を添加する
。その混合物を薄層クロマトグラムにより全てが反応し
たと確認されるまで（２’Ｆ？ｎＪ］）　ａｔ拌シー　
７　ン’　　ｙイトエＲ−１２０（Ｈ＋＊メタノール洗
浄；６０ｄ）攪拌して中和し、濾過して炉液を真空下で
濃縮する。その残留物をイソプロパツールから再結晶化
する。収量：　２ｙｔ　ｌ　；　ｍ、ｐ。

１３０−１３２℃；〔α］ｏ＋−３６，５（ｅ−１、水
）。

Ｃ１１ＨＩ　６Ｎ４０５　　　ＭＷ　２８４．２８実施
例　２４ ５−０−　（５−ヨードウラシル−１−イル−メチル）
−イソソルピト９ 方法１： α、　　２−Ｏ−（４−１ルイル）−イソソルビド５−
〇−アセチル−イソソルビット”　（（ｃａｒｂｏｈｙ
ｄｖ。

Ｒｅθ、２，１２２（１９６６））（１８８ｇ）を塩化
メチレン（５０１）ｘ／）とピリジン（１６０！／Ｌ／
）の混合液に溶解する。

氷冷しながら内部温度２０℃で４−トルイルクロリｒ（
１７０ｇ）を約３０分間で滴加する。その混合物を薄層
クロマトグラムが反応の完了を示すまで（１−２時間）
２０℃で攪拌し、その反応混合物を氷水（２１）に注ぎ
込み、３０分間攪拌して有機層紛離し、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液、冷却硫酸、再び重炭酸ナトリウム溶液お
よび最後に水という順で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、Ｐ遇する。真空下で濃縮すると結晶化しないろ
う状生成物として５−０−アセチル−２−０−（４−）
ルイル）−イソソルビト”（３０５ｇ）が得られ、これ
を直接法の反応に用いる　： 粗製生成物（２７６ｇ）エタノール（２，３Ｊ　）に溶
解し、３０％ナトリウムメトキシド溶ｉｆｆｌ（５ｍ／
）を添加して、その混合物を攪拌しながら１０℃に冷却
する。その混合物を薄層クロマトグラムにより全てが反
応したことが確認されるまで（２時間）この温度で攪拌
し、氷酢酸Ｃ２４１）を添加して中和し、揮発性成分を
真空下で留去する。残ったシロップをトルエン／石油エ
ーテルから再結晶化する。収ｆ　：　１３９．５ｆ９；
ｍ、ｐ、　７４℃：（（２〕８０＋６５（ｃ−２＋塩化
メチレン）。

Ｃ１４Ｈ１６０５ＭＷ　２６４．２８ Ａ、５−Ｑ−クロルメチル−２−０−（４−）ルイル）
−イソソルビド ２−０−　（４−トルイル）−イソソルビト責１１９９
）およびバラホルムアルデヒＬ”（２ｉ）’！ａ？塩化
メチレン（２２０ｍ／）に懸濁し、その懸濁液を０℃に
冷冷し、塩化水素で飽和させる（約２時間）。こうして
得られた溶液を０−２℃で１５−２０時間静置し１反応
水を分離して、その塩化メチレン溶液を塩化カルシウム
および硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、その炉液
を真空下で濃縮する。残留した油状物をこすると結晶化
する。その粗製生成物は更に精製はせずに用いる。収量
：１４４Ｌ塩化メチレン／ｎ−ヘキサンからの再結晶化
により純粋な形で得られる。

ｍ−Ｔ１．１００−１０２℃；〔α〕Ｄ　＋１５７（ｃ
＝２．塩化メチレン）。　、 ”ｌ　５Ｈ１□ＣＩＯ５ＭＷ　３１２．７６ｃ、　５−
ｏ−（５−ヨード９ウラシル−１−イル−メチル）−イ
ソソルビド （実施例１ｂと同様にして５−ヨード９ウラシルから合
成した）２，４−ビス−（トリメチルシリル）−５−ヨ
ードウラシル（１９，１ｇ）および粗製５−〇−クロル
メチルー２−０−（４−トルイル）−イソソルビト９を
無水クロロホルム（５０ａ＋Ａ’）に溶解し、その溶液
を薄層クロマトグラムが反応の児了ケ示すまで（１８時
間）室温で反応させる。その混合物を真空下で濃縮し、
残留物乞塩化メチ７・ン（１００ｄ）に溶解して重炭酸
ナトリウム飽和水溶液（１００１ｎｌ）と１時間攪拌し
て洗浄し１分離して硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
して溶媒を留去すると粗製生成物の５−０−（ヨード９
ウラシル−１−イル−メチル）−２−０−（４−トルイ
ル）−イソソルビビ（２３，５，９’　）が得られ、こ
れを直接次の反応に用いる： その粗製生成物なメタノール（３００ｍ／りに溶解し、
３０％ナトリウムメトキシド９溶液（１５ｎｌ）を添加
してその混合物を薄層クロマトグラムで反応の完了が智
察されるまで（２時間）室温に静置させる。イオン交換
樹脂（メタノール洗浄アミノζ−ライトＩＲ−１２０，
１（＋型；１５０晟ｌ）で中和して濾過し、ｐ液を真空
下で留去するとシロップが得られ、これは徐々に全て結
晶化する。純粋な表題化合物は水からの再結晶化で得ら
れる。収ｔ：６．５．ｐ；ｍ、ｐ、　１６９−１７０℃
；〔α〕ｏ＋５２（ｃ＝１．水）。

Ｃ１，Ｈｘｓ工Ｎ２０ａ　　　　ＭＷ３９６．１５方法
２： α、　　２−０−７セチルー５−０−クロルメチルーイ
ソソルビト９ ２−０−アセチルーイソソルビド（４７ｇ）およびパラ
ホルムアルデヒド（１５ｇ）の塩化メチレン（１２０ゴ
）懸濁液を０℃で塩化水素飽和にし、生成する溶液な０
℃で１５−２０時間静置する。分離する水を除き、有機
層を塩化カルシウムで乾燥して真空下でできるだけ濃縮
する。結晶化しない油状物が得られる。収量：５９．６
ｇ。粗製化合物をこの７状態で次の反応に用いる。

Ｃ，Ｈ，、ＣＩＯ５ＭＷ　２３６．６６Ａ、　　５−Ｏ
−（５−ヨード９ウラシル−１−イル−メチル）イソソ
ルビド （実施例１ｂと同様にして５−ヨードウラシルから合成
した）２，４−ビス−（トリメチルシリル）−５−ヨー
ド９ウラシル（１９，１ｇ）および粗製２−〇−アセチ
ルー５−〇−クロルメチルーイソソルビト”（１２，４
９）をクロロホルム（５０）ｌｌｌ）に溶解し、その溶
液を薄層クロマトグラムにより反応の終了が確認される
まで、室温で攪拌する。その後、その混合物乞ＪＫ−空
下で濃縮して残留物を塩化メチレン（５０ｎｌ）に溶解
する。それにメタノール（５０＋＋＋Ｊ）次いでイオン
交換樹力旨ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　Ｉ　Ｘ２（ｏ
ｎ−、メタノール洗浄＊　２０耐）’ｆ添加する。その
混合物を１５分間情押して、交換樹脂を濾過し、炉液乞
真空下で鎖網する。無定形の粗製２−ｏ−アセテルー５
−０−（５−ヨードウラシル−１−イル−メチル）−イ
ソソルビ）−”（１９，５，！？）’＆０℃でアンモニ
アを飽和したメタノール（２００ａりに溶解シ、その溶
液な０℃で２４時間攪拌すると、薄層クロマトグラムは
反応の完了χ示す。全ての揮発性生成分を貞苧下で留去
し、残留物を再びメタノールに溶解して、その溶液を再
びできるだけ留去する。

ガラス状の粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（移動層酢酸エチル）で精製して適切な分画を濃縮して
残留物を水から再結晶化する。収量；６．６９：生成物
のデータは方法１によって合成した化合物のものと同一
である。

実施例　２５ ５−０−　（３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル−メチル）−イソソルビト９ α、５−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−１，２，４−
１−リアゾル−１−イル−メチル）−２−０−（４−ト
ルイル）−イソソルビドおよび５−Ｏ−（５−メトギシ
力ルボニルー１．２．４−１リアゾル−１−イル−メチ
ル）−２−０−（４−）ルイル）−イソソルビビ〔実施
例７αと同様にして１，２．４−　）リアゾール−３−
カルボン酸メチ／ｌ／（１２，７Ｊ？　）から合成した
〕１．２．４−）リアゾール−３−カルボン酸メチルの
粗製トリメチルシリル誘導体（２０ｇ）を（実施例２４
の方法１ｈで合成した）粗製５−０−クロルメチル−２
−０−（４−）ルイル）−イソソルビト！（３ｉ）と−
緒に無水クロロホルム（１００ゴ）に溶解し、その溶液
ン薄層りロマトダラムが反応の完了を示すまで、室温で
１８−２０時間靜装置る。

その混合物を真壁下で濃縮して、シロップ状残留物ン塩
化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、メタノール（２０
ｍＪ）および重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液（２００
ゴ）を添加して、ガスの発生が終了するまでその混合物
な攪拌する。ａ機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
して真空下で濃縮する。その１．１１製虫成勺勿をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーでＭＭする；異性体も
同時に分離する。５−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−
１，２，４−トＩＪアゾルー１−イルーメチル）−２−
０−（４−）ルイル）−イソソルビドは適当な分画な濃
縮すると得られる。

収ｉ＋：：　　１６．１！ｉ’　　；ｍ、ｐ、　　８８
−８９　℃：　　Ｃα〕’Ａ０　　＋１１３（ｃ＝２．
塩化メチレン）。

油ｔの５−０−　（５−メトキシカルボニル−１゜２．
４−）リアゾル−１−イル−メチル）−２−。

−（４−）ルイル）−イソソルビド（８，８ｇ＞も得ら
れる。

Ｃ，、Ｈ２□Ｎ３０２ＭＷ４０３．４０Ａ、５−Ｏ−（
３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾル−１−イル
−メチル）−イソソルビＶ ５−０−（３−メトキシカルボニル−１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−２−０−（４−トルイル
）−イソソルビト”（１２，１ｇ）をメタノール（９０
ｙｌ）に溶解し、最高２５℃までの温度でアンモニア（
１１，５，９）を通じる。その混合物を室温で２０時間
攪拌し、０−５℃に冷却して生成する沈殿を吸引濾過す
る。粗製の５−Ｏ−（３−カルバモイル−１，２，４−
）リアゾル−１−イル−メチル）−２−０−（４−トル
イル）−イソソルビｙ＜７．ｒｇ）が単離され、直接次
の反応に用いる：その化合物をメタノール（２００＋＋
＋／）に懸濁し、３０％ナトリウムメトキシビ溶液（１
０ｄ）を添加して、その混合物？耳層りロマトダラムで
エステル化の完了が確認されるまで（１時間）攪拌する
。

アンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄；
１００ｒｎｌ）で中和した後、溶媒を真空下で留去（７
、固形残留物をジエチルエーテルと攪拌して、吸引濾過
し、生成物を真空下で乾燥する。収量：　４．Ｉ　Ｆ／
　ｒｍ−ｐ、１４５−１４７℃；〔α〕ｏ　十８０（ｃ
＝１１水）。

ＣＩｏＨｘ　４Ｎ４０５　　　ＭＷ　２７　Ｑ、２５実
施例　２６ ５−０−（５−カルバモイル−１，２，４７）リアゾル
ー１−イル−メチル）−イソソルビビ （実権例２５αで合成した）５−０−（５−メトキシカ
ルボニル−１，２，４−４リアゾル−１−イル−メチル
）　−２−０−（４−トルイル）−イソソルビビ（ｓ、
ｘｇ）をメタノール（６０１ｎｌ）に溶解して、２０２
５℃でアンモニア（７，７９）ン通じる。その混合物を
室温で・１日間静置した後、揮発性成分を真空下で留去
して残留物をメタノールから再結晶化する。収−１）ｔ
：　３．５ｆｉ；ｍ、ｐ、１３２−１３３℃；（α）８
０＋７２（ｃ−１，水）。

Ｃｌ０Ｈ１４Ｎ４０５　　　ＭＷ　２７０・２５実施例
　２７ ５−０”（５−アザシトクン−１−イルーメナル〕−イ
ソソルビビ ａ、　　５−Ｏ−（５−アザシトシン−１−イル−メチ
ル）−２−０−（４−）ルイル）−イソソルビト１〔実
施例７αと同様にして５−アザシトシン（１１，２９）
から合成した〕粗製２，４−ビス−（トリメチルシリル
）−５−アザシトシン（２５，６９）を１．２−ジクロ
ルエタン（３００７Ｉｌｌ）に溶解する。四塩化すず（
８ｍｅ）　３．−よび（実施例２４の方法１ｈで合成し
た〕粗製５−０−クロルメチル−２−０−（４−トルイ
ル）−イソソルビト”（３３９）を添加する。その混合
物を全てが溶解するまで攪拌して、薄層クロマトグラム
で反応が完了するまで（１８時間）静置する。重炭酸す
）　ＩＪウム飽飽水水溶液３００ｘ／）を滴加して、そ
の混合物なガスの発生が終了するまで攪拌する。有機層
を分離して真空下でできるだけ濃縮し、残留する粗製生
成物馨シリカゲルクロマトグラフィー（移動層クロロホ
ルム／メタノール９：１）でｆｊｔ製する。適当な分画
を真空下で濃縮し、残留物をイソプロパツールから再結
晶化する。収量：　５．２ｇ；ｍ、ｐ、２１５−２１８
℃：〔α）ｐ＋５６（ｃ＝０．５．塩化メチレン）。

Ｃ１８Ｈ２ＯＮ４０６　　　ＭＷ　３８８．３９ｂ。　
５−Ｏ−（５−アザシトシン−１−イル−メチル）−イ
ソソルビド ５−Ｏ−（５−アザシトシン−１−イル−メチル）−２
−０−（４−）ルイル）−イソソルビト９＜　５．２　
ｇ　）をメタノール（１００Ｗｌｌ）に溶解し、３０％
ナトリウムメトキシド１溶液（５ｘ／）を添加する。そ
の混合物を薄層クロマトグラムがエステル化の完了を示
すまで室温で攪拌し、イオン交換樹脂アンバーライトエ
Ｒ−１２０（Ｈ＋ｖメタノール洗浄；５０ゴ）を添加し
て中和して濾過し、炉液を真空下で留去して乾燥する。

その残留物をエタノールから再結晶化する。収量：　１
．８＃；ｍ、ｐ、　１６０−１６２℃；〔α］、　＋６
０（ｃ−１、水）。

Ｃｌ０Ｈ１４Ｎ４０５　　　ＭＷ　２７０・２５実施例
　２８ ５−ｏ−（ウラシル−１−イル−メチル）−イソソルビ
ト９ α、　２−０−はフジルー５−０−クロルメチルーイソ
ソルビト３ ２−０−ペンジルーイソソルビト９（米国特許第４．１
６９，１５２号；５６．９．ｌおよびバラホルムアルデ
ヒ）’（１５，６，９）の塩化メチレン（１２０ｄ）懸
濁液を０℃に冷却し、塩化水素で飽和する。生成した溶
液をＯ−２℃で１５−２０時間靜静置、分離した水を除
いて有機層を塩化カルシウムおよび硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過してろ液な真空下で濃縮する。残留する粘
性油状物を粗製生成物として次の反応に用いる。収量”
、７０１１゜Ｃ１４Ｈ，７ＣＩＯ４ＭＷ　２８４．７４
６、２−Ｑ−ベンジル−５−０−（ウラシル−１−イル
−メチル）−イソソルビド （実施例１ｂと同様にしてウラシルから合成した）２．
４−ビス−（トリメチルシリル）−ウラシル（２５，８
，９）を無水クロロホルム（１００虎ｌ）に溶解し、粗
製２−０−ベンジル−５−Ｏ−クロルメチルーイソソル
ビｒＢｓ、５１を添加して、その溶液を薄層クロマトグ
ラムにより反応が完了するまで（３時間）室温で攪拌す
る。全ての揮発性成分を真空下で留去し、残留物を塩化
メチレン（１００ｘ／）に溶解してその溶液を重炭酸す
）　ＩＪＪウム和水溶液（１００ｘ／）とガスの発生が
終了するまで攪拌し、下層を分離して濃縮し、残留した
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動層クロロ
ホルム／メタノール９：１）で精製する。結晶化しない
樹脂として純粋な化合物が得られる。収量：２５．６＃
；〔α］ｏ　＋５８（ｃ＝２．塩化メチレン）。

Ｃｘ５ＨｚｏＮｚＯｓ　　　ＭＷ　　３６０．３８ｃ、
　　５−０−（ウラシル−１−イル−メチル）−イソソ
ルビド ２−０−ベンジル−５−ｏ−（ウラシル−１−イル−メ
チル）−イソソルビト”（１１ｇ）をメタノール（１５
０ｍ／）に溶解し、ノラジウム／炭素（５％；２Ｆ）を
添加してその混合物を大気圧下、室温で水素添加する。

水素の吸収が終了したら直ちに触媒を濾過し、戸液を真
空下で濃縮して乾燥する。

残留物をメタノールから再結晶化する。収量：３．３９
；ｍ、Ｔ］、１３６−１３７℃：〔α〕ｏ＋６５（ｃ−
２゜水）。

Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０６　　　　ＭＷ２７０．２５実施例
　２９ ２−０−（３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾル
−１−イル−メチル）−イソマンニｒ α、　　２−Ｑ−−Ｓンゾイルー５−０−クロルメチル
−イソマンニド ２−ｏ−ベンゾイル−イソマンニド″’（）”イソ特許
第３，１２３，７１９号；１７５．２．ｌｉ’）および
バラホルムアルデヒドｊ（４２，５！７）を塩化メチレ
ン（３５０ｕｔ）に懸濁し、その懸濁液が飽和するまで
塩化水素馨０℃で通じる。その混合物を０−２℃で１８
−２０時間静置した後、分離した反応水を除き、その混
合物を塩化カルシウム次に硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過してＦ液を真空下でできるだけ濃縮する。

結晶化しない粘性油状物が得られる。その粗製化合物を
この状態で次の反応に用いる。収量：２１８Ｃ，４Ｈ２
５ＣｌＯ５ＭＷ　２９８．７３ｈ、　　２−Ｑ−ベンゾ
イル−５−０−（３−メトキシカルボニル−１，２，４
−）リアゾル−１−イル−メチル）−イソマンニドおよ
び２−　Ｑ　−ｄンゾイルー５−Ｏ−（５−メトキシカ
ルボニル−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル
）−イソマンニド〔実施例７αと同様にして１，２．４
−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１２，７Ｆ）
から合成した〕１．２．４−　）　ＩＪアゾール−３−
カルボン酸メチルの粗製トリメチルシリル化合物（２０
９）および粗製２−０−はンゾイルー５−０−クロルメ
チルーイソマンニ）＊（３１ｆｉ）を無水クロロホルム
（１００ｍ／）に溶解し、その溶液を薄層クロマトグラ
ムで反応の完了が観察されるまで（１７時間）室温に静
置する。わずかな曇りを濾過して除き、炉液を真空下で
留去し、シロップを塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解
してその溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ、ｌ）と
２時間攪拌して洗浄し次に水洗（１００ｕｔ）　Ｌ、て
真空下で留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（移動層クロロホルム／メタノール９５：５）で精
製する；２種類の異性体も同時に分離される。

２−０−ベンゾイル−５−ｏ−（３−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−イ
ソマンニドはエタノールからの再結晶化の後、固形物と
して得られる。収量：　８．１１／　；　ｍ、ｐ。

１２５−１２６℃；〔α易０＋１１３．８（ｃ−２、塩
化メチレン）。

更に２−０−インシイルー５−Ｏ−（５−メトキシカル
ボニル−１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）
−イソマンニド９が粘性油状物として単離される。収け
：ｘ２．４Ｌ（αＩＢＯ＋ｇ　８．５　（ｃ−２＋塩化
メチレン）。

Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２０６　　　　ＭＷ３８９，３８０、　
２−Ｏ−（３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾル
−１−イル−メチル）−イソマンニド ２−０−インシイルー５−０−　（３−メトキシカルボ
ニル−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチ／Ｉ／
）−イソマンニ）（７，５１Ｉ）なメタノール（７０ｍ
ｌ）に懸濁して、最高２５℃までの温度でアンモニア（
７，１）を通じると徐々に溶液となる。その混合物ケ薄
層りロマトダラムにより反応が完了するまで（１６時間
）室温で静置して真空下で濃縮して乾燥する。固形残留
物をエタノールから再結晶化する。収ｉｔ　：　４．１
．９；ｍ、ｐ、　１３５．５−１３７．５℃；〔０１２
名＋−１０４（ｃ−２，水〕。

Ｃｌ０Ｈ１４’４０５　　　　ＭＷ２７０．２５実施例
　３０ ２−０−（５−カルバモイル−１，２，４−）リアゾル
−１−イル−メチル）−イソマンニド （実施例２９ｈで合成した）−２−ｏ−ベンシイ（ト） ルー５−Ｏ−（５−メトキシカルボニル−１，２，４−
）　ＩＪアゾルー】−イル−メチル）−イソマンニド“
（１１，！ｉ’）をメタノール（８０ｍ／りに溶解し、
最高２５℃までの温度でアンモニア（１０，５９）　’
ｒ通じる。

その混合物Ｙ２Ｏ−２５℃で１８−２０時間静サナる。

薄層クロマトグラムは反応の完了な示す。その混合物を
真空下で濃縮して固形物をメタノールから再結晶化する
。収゛量：　３．ｓｇ：ｍ−ｐ−１４４−１４５℃；〔
α］Ｄ＋９３．５（ｃ＝２．水）。

Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４ｏ５ＭＷ　２７０．２５実施例　３１ ２−０−（５−ヨードウラシル−１−イル−メチル）−
イソマンニド９ ｒ。　２−０−ベンゾイル−５−０−（５−ヨード３ウ
ラシル−１−イル−メチル）−（ソマンニド（実施例１
ｈと同様にして５−ヨードウラシルから合成した）２．
４−ビス−（トリメチルシリル）−５−ヨード９ウラシ
ル（１９ｇ）および（実施例２９ａの）粗！！２−０−
ベンゾイル−５−０−クロルメチルーイソマンニ）”　
（３１，Ｐ）　＆ｍ水、’ロロホルム（１００＋＋＋ｌ
）Ｋ溶解し、その溶液を薄層クロマトグラムで全部が反
応するまで（５日後）室温に静置する。揮発性成分？真
空下で留去し、残留したシロップを塩化メチレン（１０
０コ）に溶解してその溶液を重炭酸ナトリウム溶液（Ｆ
ｉＯ＋ａｌ）と２時間攪拌する。有機層？分離して濃縮
した後粘性油状物が得られ、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（移動層クロロホルム／メタノール９：１）で精製
する。１な分画な真空下で留去してトルエンから再結晶
化する。収量：　１０．７１ｉ１；ｍ、ｐ、　１５０−
１５２℃；〔α〕Ｖ÷１１０．８（ｃ−２，塩化メチレ
ン）。

Ｃｌ８Ｈ，７ＩＮ２０７ＭＷ　　５００．２６ｂ、　　
２−Ｏ−（５−ヨード９ウラシル−１−イル−メチル）
イソマンニド ２−０−ベンゾイル−５−０−（５−ヨード９ウラシル
−１−イル−メチル）−イソマンニｌ−１’（９，５１
１）なメタノール（１００ｍ、ｌ）に懸濁し薄層クロマ
トグラムにより溶液化およびエステル化が完了するまで
（１時間）３０％ナトリウムメトキシド”溶液Ｃ５ｍ、
ｌ）と攪拌する。その混合物にメタノール洗浄イオン交
換樹脂（アンバーライトエＲ−１２０、Ｈｆ；５Ｏｍｌ
）を添加して中和して濾過し、ｐ液を真空下で留去して
ガラス状残留物な熱イソプロパツールに溶解する。冷却
すると無定形沈殿が分離し、これを濾過して、その固形
物？水に溶解し、その溶液な凍結乾燥する。収量：　５
９；ｍ、ｐ、　　６０−８０℃；〔α］２０＋６２．５
　（ｃ−２、水）。

Ｃ，、Ｈ，３ＩＮ２０６ＭＷ３９６．１５実施例　３２ ２−０−　（５−ヨードウラシル−１−イル−メチル）
−イソイソｒ α、２−、Ｑ−インシイルー５−０−クロルメチル−イ
ソイジド９ ２−０−ベンゾイル−イソイジド”　Ｃ（ｃａｒｂｏｈ
ｙａｒ。

Ｒｅｓ、６４．１３５（１９７８）］（６２，５＃）お
よび、ｚラホルムアルデヒ）”　（１５，２１）　ｋｍ
化メチレン（１５０１１Ｌｌ）に懸濁して、０℃で塩化
水素で飽和する。その混合物な０−２℃で１８−２０時
間靜静置、生成する水を除き、その混合物乞塩化カルシ
ウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、ｒ液を
真空（１（’）１） 下でできるだけ濃縮すると、油状物が得られ、この状態
で次の反応に用いる。収量ニア０．６！ｉ’。

ｃ、４Ｈ，、ＣｅＯ５ＭＷ　　２９８．７３ａ、　　２
−ｏ−インシイルー５−ｏ−（５−ヨード９ウラシル−
１−イル−メチル）−イソイ：）Ｖ（実施例１ｂと同様
にして５−ヨートウ２シルから合成した）２．４−ビス
−（トリメチルシリル）−５−ヨードウラシル（３８，
２ｇ　）および粗製２−。

−ベンゾイル−５−０−クロルメチル−イソイジド”（
３０ｇ）の無水クロロホルム（１００ｍ１）溶液を薄層
クロマトグラムが反応の完了を示すまで（２０時間）室
温で攪拌する。全ての揮発性成分を真空下で留去し、残
留物な塩化メチレン（１００ｉｌ）に溶解して、その溶
液な重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｚ／）と攪拌し
て洗浄する。有機層な硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、炉液な真空下で濃縮して残留物？イソプロ・ぞノー
ルから再結晶化する。収ｔ：　３９．１　ｇ；ｍ−ｐ−
８Ｏ−ｓ５℃；Ｃα］　Ｂ０＋　３３．８（ｃ−２ｒｊ
温化メチレン）。

Ｃｌ８Ｈ１７エＮ２０□　　　ＭＷ　　５００．２６Ｃ
８，２−Ｏ−（５−ヨード９ウラシル−１−イル−メチ
ル）−イソシト ２−ｏ−インシイルー５−Ｏ−（５−ヨード９ウラシル
−１−イル−メチル）−イソイジド蛍３６，７．９１メ
タノール（３００ｍ／）に溶解してナトリウムメトキシ
ド責２０友／りを添加する。その混仔物？薄層りロマト
ダラムにより全部が反応するまで（１５分）攪拌し、ア
ンバーライトエＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄；２
００Ｉｘｌ）で中和して交換樹脂な１戸遇し、ｐ液を真
空下で濃縮して残留物ン９０％メタノール水溶液から再
結晶化する。収ｉ：１７．５１！；ｍ、ｐ。１１５−１
１７℃；〔α］ｏ＋２２．５（ｃ＝１　＋メタノール）
。

ｃ１１Ｈ１３工”２０６・Ｈ２ＯＭＷ　４１４．１７実
施例　３３ ２−０−（カルバモイル−１，２，４，−トリアゾル−
１−イル−メチル）−イソイジド ａ、　２−０−はンゾイル−５−ｏ−（３−メトキシカ
ルボニル−１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル
）−イソイジド９および２−ｏ−、’ンゾイルー５−Ｏ
−（５−メトキシカルボニル−１，２，４−）リアゾル
−１−イル−メチル）−イソイジド９〔実施例７αと同
杼にして１，２．４−）リアゾール−３−カルボン酸メ
チル（１２，７，９）から合成した〕１．２．４−）リ
アゾール−３−カルボン酸メチルのＭ［ｊＪ　ｌ−リメ
チルシリル化合物（２０９）および（実施例３２αの）
粗製２−　Ｑ　−−！ンゾイルー５−〇−クロルメチル
−イソイジド”（３０ｇ）を無水クロロホルム（１００
ｍｅ）中で薄層クロマトグラムで反応の完了が＝められ
るまで（２０時間）攪拌する。その混合物ケ真空下で濃
縮し、残留物な塩化メチレン（！　Ｏ０ｒａｌ）に溶解
し、その溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍ／
）と２時間攪拌して洗浄し、塩化メチレンＮＹ分離して
８２下ででへるだけ留去する。残留した枯性油状物なシ
リカゲルクロマトグラフィー（移動層クロロホルム／メ
タノール９：１）でｔｎ製し、２種類の異性体も同時に
分離される。

２−ｏ−インシイルー５−Ｏ−（５−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル）−イ
ソイジド９は結晶性生成物として得られる。

（１（Ｍ） 収量：　７．２１　；ｍ、Ｉ）、９０−９０．５℃：〔
α〕、＋４４．８（ｃ＝２．塩化メチレン）。

２−０−ベンゾイル−５−０−（３−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−）　リアゾル−１−・イル−メチル）
−イソイジドも油伏物として得られる。収量：ｉ４．３
Ｌ（α］、ｊ０＋＋　７．３　（ｃ＝２　、塩化メチレ
ン）。

Ｃｌ８Ｈ１，Ｎ、Ｏ□　　　ＭＶｉ　３　Ｂ　９．３８
ｂ、　　２−Ｏ−（３−カルバモイル−１，２，４−）
リアゾル−１−イル−メチル）−イソイジド ２−〇−堅ノンシイルー５−０−（３−メトキシカルボ
ニル−１，、２，４，−）リアゾル−１−イル−メチル
）−イソイジド（１４Ｆ）のメタノール（１００ｍｌ）
溶液を最高２５℃までの温度でアンモニアで飽和し、そ
の混合物ｔｆ薄出出クロマトグラム反応の完了な示すま
で（２日）室温で静置する。揮発性成分な真空下で留去
して約５０ｔｎ、ｌにし、沈殿した固形物を吸引ｒ′Ｊ
：ｉ、ｉＭ　してメタノールから再結晶化する収量：　
５．：ｌ；ｍ、ｐ、１９２．５−１９３℃；〔ａ〕ろ０
＋７（ｃ−１１水）。

Ｃ１ｏＨ１４Ｎ４０５ＭＷ２７０．２５実施例　３４ ２−０−（５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾル
−１−イル−メチル）−イソイジド９ ２−ｏ−ベンゾイル−５−ｏ−（５−メトキシカルボニ
ル−１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル）−イ
ソイジド（７ｙ）なメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、
最高２５℃までの温度でアンモニアな懸濁液に飽和する
まで通じる。２日後にはＮ層りロマトグラムで全てが反
応した。その混合物を濃縮し、残留物なシリカゲルクロ
マトグラフィー（移動層クロロホルム／メタノール４：
１）で精製する。

適当な分画を濃縮して、その粗製生成物なエタノールか
ら再結晶化する。収量：　３．１ｇ；ｍ、ｐ、　１２６
−１２６．５℃；〔α〕ｏ＋１６．５　（ｃ−２、水）
。

Ｃ，。Ｈ１４Ｎ４０５ＭＷ２７０．２５実施例　３５ ２−０−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルビト９−５−モノリン酸 （実施例５の）２−〇−（５−メチルウラシル−１−イ
ル−メチル）−イソソルビド＜１１１１）ｋアセトニト
リル（４０ｉｊ）に懸濁し、オキシ塩化リン（１１ｉｊ
）＆添加して、その混合物を５−１０℃に冷却する。ピ
リジン（３ｄ）のアセトニトリル（１０ｍｇ）溶液を最
高１０℃までの温度で添加し、その混合物なゆっくり室
温に温める。１７−１８℃で溶液になる。薄層クロマト
グラムが反応の完了？示したら（３０分）直ちに、反応
混合物を氷水（１１）に注ぎ、活性炭〔カルボラライｙ
　（ｃａｒｂｏｒ＋ａｆｆｉｎ）Ｐ；１１０ｇ］ｋ添加
しその混合物な薄層クロマトグラムにより全てのＵｖ吸
収成分が炭素に結合するまで攪拌する。活性炭な吸引濾
過し、塩化物やリン酸塩がなくなるまで水洗する。溶離
は溶出試料がもはや（ｆｆ吸収な示さなくなるまで全体
で２〜３ｇの３％メタノール性アンモニア水溶液で実施
する。溶出液な一緒にして真空下でできるだけ濃縮し、
残留したシロップを９０％メタノール水溶液に溶解して
生成物なエタノールで沈殿させる。

結晶性ジアンモニウム塩として純粋な表題化合物が得ら
れる。収量：７夕；ｍ、ｐ、）１１０℃（分解）；〔α
〕。＋２９　（ｃ−１、水）。

Ｃ１□Ｈ２３Ｎ４０．Ｐ　　　ＭＷ　３９８．３２実施
例　３６ ２−０−（４−ヒビロキシーＩＨ−ピリジンー２−オン
−１−イル−メチル）−イソソルピド α、　　２−Ｏ−（４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピリジン−
２−オン−１−イル−メチル）−５−０−（４−）ルイ
ル）−イソソルビド （実施９Ｕ１ｂと同様にして４−ヒドロキシ−２−ピリ
ドンおよびヘキサメチルジシラザンから合成した）２．
４−ビス−（トリメチルシリロキシ）−ピリジン（１２
゜［’）および（実施例１α）の粗製２−Ｏ−クロルメ
チル−５−○−（４−トルイル）−イソソルビビ（１６
，５Ｆ　）　ｋ無水クロロホルム（１００７＋！／）に
溶解し、その溶液を薄層クロマトグラムが反応の児了？
示゛ｒまで（４時間）室温で攪拌する。

その混合物を真空下で濃縮して残留物をメタノールに浴
解し、その溶液ぞ再び濃縮し、粗製生成物なシリカゲル
クロマトグフフィ−（移動／？ｉＪクロロホルム／メタ
ノール９：１）で精製し、生成物な酢酸エチルから再結
晶化する。収−ｆＪＪ　：　１０．５１／　：　ｍ−ｐ
。

（１０Ｂ） １００−１０１℃（分解）；〔α〕８０＋　４８．５　
（ｃ＝１　＋メタノール）。

Ｃ２ｏＨ２□Ｎｏ７ＭＷ　３８７．４０６、　２−Ｏ−
（４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピリジン−２−オン−１−イ
ル−メチル）−イソソルビド２−Ｏ−（４−ヒト９０キ
シ−ＩＨ−ピリジン−２−オン−１−イル−メチル）−
５−０−（４−）ルイル）−イソソルビト”　（６，７
９）および３０％ナトリウムメトキシド９溶液Ｃ４ｔｔ
ｔｌ）をメタノール（５０ｉｊ）に溶解し、その溶液を
薄層クロマトグラムによりエステル化が完了するまで（
１時間）攪拌する。

その混合物にメタノール洗浄アンバーライ）　ＩＲ−１
２０（Ｈ＋；４０ｉｊ）を添加して中和し、交換樹脂な
吸引濾過してＦ液ケ真空下で濃縮して乾燥する。

残留物なエタノールから再結晶化する。収量：２．８９
；ｍ、Ｔ１．１７Ｂ−１７９℃；〔α〕ｐ　＋　４３．
５　（ｃ＝　１　＃水）。

Ｃ１□ｆ（、、Ｎｏ６ＭＷ　２６９．２６実施例　３７ ５−０−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソソルビド α、　　５−Ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メ
チル）−２−０−（４−）ルイル）−イソソルビド（実
施例１ｂと同様にして５−メチルウラシルから合成した
）２．３−ビス−（トリメチルシリル）−５−メチルウ
ラシル（１３，６，９）＆ｉ水ジクロロホルム５０ｍｇ
）Ｋ溶解し、（実施例２４の方法１ｈの）粗製５−０−
クロルメチル−２−０−（４−トルイル）−イソソルビ
ド（１６，３Ｆ　）を添加する。その混合物な薄層クロ
マトグラムで反応の完了が観察されるまで（４時間）攪
拌し、真空下で濃縮するとシロップが得られ、これな塩
化メチレン（５０ｆ１１１りに溶解して、その溶液ケ重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｇ）とガスの発生が
終了するまで攪拌する。有機ＩＩＩな分離して真空下で
濃縮する。残留物をメタノールに溶解して再びできるだ
け留去する。

粗製生成物（１９ｇ）が得られ、これは精製しないで次
の反応に用いる。

Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２０７　　　ＭＷ　４０２．４１ｂ、　
　５−ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）
−イソソルビド 粗製５−Ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル
）−２−０−（４−）ルイル）−イソソルビドなメタノ
ール（５０ｄ）に溶解して、３０％ナトリウムメトキシ
ド溶液（５ｍ／）を添加する。その混合物な薄層クロマ
トグラムが反応の完了な示すまで（１，５時間）攪拌し
、イオン交換樹脂（アンバーライ）　工Ｒ−１２０、Ｈ
”、メタノール湿潤；５０ｍ／？）Ｑ添加して中和し、
濾過して炉液を真空下で濃縮する。

油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動層ク
ロロホルム／メタノール９：１〕で精製する。

相当する分画な濃縮するとガラス状生成物が得られ、こ
れな水に溶解して凍結乾燥する。収量：２．６ｇ；ｍ、
ｐ、４８−５５℃；〔α）ＡＯ÷６９．５（ｃ−１，水
）。

Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２０ｓ　・０．５　Ｈ２ＯＭＷ　２９３
．２８実施例　３８ ２−０−　（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）
−イソマンニド （実施例１ｈと同様にして５−メチルウラシルから合成
しｆ／：、）２．３−ビス−（トリメチルシリル）−５
−メチルウラシル（１１，：ｌ）および（実施例２９α
の）粗製２−０−−？ンゾイルー５−０−クロルメチル
ーイソマンニ）”（１３，３，！ｉ’）を無水クロロボ
ルム（５０ｍＡ’）中で薄層クロマトグラムで反応の完
了が観察されるまで攪拌する。その混合物を真空下で濃
縮して残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した後
、その溶液な重炭酸す）　ＩＪウム飽飽水水溶液２０ｍ
ｌ）と１時間攪拌して洗浄し、有機層なメタノールに溶
解し、その溶液を再び濃縮して粗製２−〇−ベンゾイル
ー５−ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）
−イソマンニド９の残留物なメタノール（５０ｍ／）に
溶解する。

３０％ナトリウムメ）７＋シｒ溶液（８ｍ１）　ｋ添加
し、その混合物を薄層クロマトグラムがエステル化の完
了を示すまで攪拌し、その混合物なアンバーライトＩＦ
ｊ　−１２０（Ｈ＋、メタノール湿潤；８０ｍ／）で中
和して交換樹脂を吸引濾過する。ろ液な真空下で濃縮し
、ガラス状の粗製生成物なシリカゲルクロマトグラフィ
ー（移動層クロロホルｈθタノール９：２）で精製する
。酢酸エチルから再結晶化すると純粋な表題化合物が得
られる。収１ｉ：４．５Ｐ；ｍ、ｐ、　１４１−１４２
．５℃；〔α〕ｇＯ＋　９２　（ｃ−１，、水）。

ｃ、２Ｈ１６Ｎρ６ＭＷ２８４．２７ 実癩例　３９ ２−０−（５−メチルウラシル−１−イル−メチル）−
イソイジド （実施例１ｂと同様にして５−メチルウラシルから合成
した〕２，４−ビス−（トリメチルシリル）−５−メチ
ルウラシル（８，５９）および（実施例３２αの）粗製
２−〇−ベンゾイルー５−０−クロムメチルイソイジＦ
’（９，１）’＆無水クロロホルム（５０−）に溶解し
て薄層クロマトグラムが反応の完了な示すまで（１５時
間）室温で攪拌する。その混合物を真空下で濃縮し、残
留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を
重炭酸ナトリウム溶液（２０耐）とガスの発生が終了す
るまで攪拌し、有機層を分離して真空下で濃縮し、次に
残留物なメタノールと留去して粗製２　＋　Ｑ　−−？
ンゾイルー５−Ｏ−（５−メチルウラシル−１−イル−
メチル）−イソイジド９ケメタノール（１００ｍ／）に
溶解する。

３０％ナトリウムメトキシド９溶液Ｃ６ｒｎｌ）　　を
添加し死後、その混合物ケ薄層りロマトダラムでエステ
ル化の完了が観察されるまで（３０分）攪拌する。

アンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋、メタノール洗浄；
６゜罰）と攪拌して中和し、濾過して、瀘液な真空下で
できるだけ濃縮する。残留物な酢酸エチルから再結晶化
する。収量：　５．３Ｆ；ｍ、ｐ、１６３−１６５℃；
〔α〕后’＋１６（ｃ−１，水）。

Ｃ１□Ｈ１６Ｎ２０６ＭＷ　２８４．２７［−；

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、環系と置換基との間の結合は環内性または環外
   性のいずれかであり；Ｒは水素、炭素数２〜５の直鎖ま
   たは分枝鎖脂肪族アシル基、ハロゲン、低級アルキルも
   しくはニトロによって任意に置換した芳香族アシル基、
   ベンジル基またはホスフェート基であり、Ｂは５員また
   は６員の窒素含有複素環式基である〕を有するイソヘキ
   シドヌクレオシドまたは薬剤学的に受容できるその酸付
   加塩。
2. （２）Ｂがピリミジン、トリアジン、トリアゾールまた
   はイミダゾール誘導体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）Ｂを次の要素： （α）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、または各々が任意に
   ヒドロキシルもしくはハロゲンによって置換されている
   炭素数１〜６のアルキル、アルケニルもしくはアルキニ
   ルである〕 を有するウラシル； （ｂ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼　III 〔式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する〕 を有するシトシン； （ｃ）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼　IV 〔式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する〕 を有するイソシトシン； （ｄ）次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ を有する５−アザシトシン； （ｅ）次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼　VI 〔式中、Ｒ＾２は３−位または５−位に位置し、水素、
   アルコキシカルボニルＣＯＯＲ＾３（Ｒ＾３は炭素数１
   〜５のアルキルである）、カルボ キサミド、チオカルボキサミドまたはシア ノを意味する〕 を有するトリアゾール；及び （ｆ）次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼　VII 〔式中、Ｒ＾４とＲ＾５は同一または異なる基であり、
   水素、アミノ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、
   またはシアノを意味する〕 を有するイミダゾール から成る群から選択する特許請求の範囲第１項記載の化
   合物または薬剤学的に受容できるその酸付加塩。
4. （４）次式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ 〔式中、ＲとＢは特許請求の範囲第１項で定義した通り
   である〕 を有するイソマンニド化合物である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
5. （５）次式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ 〔式中、ＲとＢは特許請求の範囲第１項に定義した通り
   である〕 を有するイソイジド化合物である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
6. （６）次式 I ｃまたはＩｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ　▲数式、
   化学式、表等があります▼　 I ｄ 〔式中、ＲとＢは特許請求の範囲第１項に定義した通り
   である〕 を有するイソソルビド化合物である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
7. （７）Ｒが水素またはホスフェートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
8. （８）Ｒが水素またはホスフェートであり、Ｂが特許請
   求の範囲第３項で定義した通りであり、Ｒ＾１は水素、
   メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
   ソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒ
   ドロキシエチル、ビニル、アリル、エチニル、フッ素、
   塩素、臭素、ヨウ素、ブロモビニル、ヨードビニルまた
   はトリフルオロメチルであり、Ｒ＾２はカルボキサミド
   、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり
   、Ｒ＾４とＲ＾５の一方がアミノであり、他方がカルボ
   キサミドまたはシアノである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。
9. （９）特許請求の範囲第１項で定義した式 I の化合物
   の薬剤学的有効量と薬剤学的に受容できるキャリヤとを
   含むウィルス性疾患の予防または治療のための組成物。